RU2595238C1 - Method of treating subacute venous thrombosis of various localisations - Google Patents

Abstract

FIELD: medicine.

SUBSTANCE: invention refers to treating subacute venous thrombosis of various localisations. Dabigatran "Paradaksa" drug is administered in an individually selected dose, which is defined as providing level of thrombin time of 100-200 seconds 2 hours after administration. Treatment is carried out for 2-4 months, maintaining specified level of thrombin time. Then treatment switches to a preventive dose which provides thrombin time 50-100 seconds.

EFFECT: method provides effective treatment of subacute venous thrombosis of various localisations, including resistance to anticoagulant therapy, carried out using other existing methods, owing to individual selection of effective doses.

1 cl, 1 tbl, 2 ex

Description

Изобретение относится к медицине, а именно к коагулологии, и может быть использовано в лечении подострых венозных тромбозов различной локализации при резистентности к проводимой адекватной антикоагулянтной терапии.The invention relates to medicine, namely to coagulology, and can be used in the treatment of subacute venous thrombosis of various localization with resistance to adequate anticoagulant therapy.

Острые тромбозы глубоких вен и тромбофлебиты поверхностных вен нижних конечностей являются распространенными заболеваниями и встречаются у 10-20% населения [1]. При этом частота тромбозов глубоких вен (ТГВ) составляет от 50 до 160 случаев на 100 тыс. населения [2, 3]. Наиболее опасным осложнением тромбоза глубоких вен, несущим угрозу летального исхода, является тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА). ТЭЛА встречается приблизительно в 10% случаев ТГВ, при этом у 20% больных в течение последующих двух лет развивается рецидив заболевания либо тяжелые формы ХВН. У 300 больных на 100 тысяч популяции ранее перенесенные венозные тромбозы служат причиной развития трофических язв нижних конечностей. Такие состояния требуют обязательного назначения антитромботической терапии. Наиболее эффективным способом лечения тромбозов глубоких вен, независимо от локализации, признана антикоагулянтная терапия. При отсутствии противопоказаний она показана всем больным ТГВ. Ее использование возможно в качестве самостоятельного метода лечения при неэмболоопасных видах флеботромбоза, предотвращая формирование флотирующих тромбов, она выступает в качестве действенной меры профилактики ТЭЛА. Исход ТГВ в плане развития рецидива и основных осложнений напрямую зависит от сроков диагностики и начала адекватной антикоагулянтной терапии, от длительности ее проведения [4, 5, 6, 7].Acute deep vein thrombosis and thrombophlebitis of the superficial veins of the lower extremities are common diseases and occur in 10-20% of the population [1]. Moreover, the frequency of deep vein thrombosis (DVT) is from 50 to 160 cases per 100 thousand people [2, 3]. The most dangerous complication of deep vein thrombosis, which is fatal, is pulmonary thromboembolism (PE). Pulmonary embolism occurs in approximately 10% of DVT cases, with 20% of patients developing a relapse of the disease or severe CVI over the next two years. In 300 patients per 100 thousand population, previously transferred venous thromboses cause the development of trophic ulcers of the lower extremities. Such conditions require the mandatory appointment of antithrombotic therapy. The most effective way to treat deep vein thrombosis, regardless of location, is recognized as anticoagulant therapy. In the absence of contraindications, it is indicated for all patients with DVT. Its use is possible as an independent method of treatment for non-embolic-hazardous types of phlebothrombosis, preventing the formation of floating thrombi, it acts as an effective measure for the prevention of pulmonary embolism. The outcome of DVT in terms of the development of relapse and major complications directly depends on the timing of diagnosis and the start of adequate anticoagulant therapy, on the duration of its implementation [4, 5, 6, 7].

Известно, что при тромбозе глубоких вен в лечении применяют прямые антикоагулянты: нефракционированный гепарин (НФГ) или низкомолекулярные гепарины (НМГ) в течение периода острого тромбоза с последующим переходом на антикоагулянты непрямого действия (АНД) в лечебных дозах. Общая продолжительность лечения антикоагулянтами зависит от наличия и характера факторов, предрасполагающих к рецидиву заболевания, наличия венозных тромбоэмболических осложнений в анамнезе, распространенности поражения. Она должна составлять не менее 3-6 мес, а при наличии генетической тромбофии применяется в течение всей жизни (Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений. - М.: Медиа Сфера, стр. 32. Источник информации - официальный сайт Ассоциации флебологов России www.phlebo-union.ru и Журнал "Флебология", том 4, выпуск 2, N1, 2010 год, стр. 32).It is known that for deep vein thrombosis, direct anticoagulants are used in treatment: unfractionated heparin (UFH) or low molecular weight heparins (NMH) during the period of acute thrombosis, followed by transition to anticoagulants of indirect action (AED) in therapeutic doses. The total duration of anticoagulant treatment depends on the presence and nature of factors predisposing to relapse, the presence of venous thromboembolic complications in the anamnesis, and the prevalence of the lesion. It should be at least 3-6 months, and in the presence of genetic thrombophia is used throughout life (Russian clinical guidelines for the diagnosis, treatment and prevention of venous thromboembolic complications. - M .: Media Sphere, p. 32. Information source - official site Association of Phlebologists of Russia www.phlebo-union.ru and the Journal "Phlebology", Volume 4, Issue 2, N1, 2010, p. 32).

Наиболее близким к предлагаемому является способ лечения подострых тромбозов различной локализации, включающий проведение антикоагулянтной терапии с начальной дозой препарата, определение целевого уровня показателя эффективности антикоагулянтного действия препарата, подбор индивидуальной лечебной дозы на фоне значений целевого уровня и ее коррекцией в сторону увеличения или уменьшения в случае отклонения целевого уровня, с последующим переходом на профилактические дозы («Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике тромбоэмболических осложнений», журнал «Флебология», том 4, выпуск 2, №1, 2010 год, стр. 32).Closest to the proposed one is a method of treating subacute thrombosis of various localization, including conducting anticoagulant therapy with an initial dose of the drug, determining the target level of the effectiveness indicator of the anticoagulant effect of the drug, selecting an individual therapeutic dose against the background of the target level and its correction in the direction of increase or decrease in case of deviation target level, followed by a transition to prophylactic doses (“Russian clinical diagnostic recommendations, treated july and prevention of thromboembolic complications ”, the journal“ Phlebology ”, Volume 4, Issue 2, No. 1, 2010, p. 32).

В данном способе терапию проводят с помощью непрямого антикоагулянта, нарушающего синтез витамин-К-зависимых факторов свертывания - варфарина. Согласно этому способу осуществляют выбор объема антикоагулянтной терапии у больных различными формами ТГВ нижних конечностей. Индивидуальную, эффективную дозу АДН подбирают таким образом, чтобы поддерживать целевой уровень MHO в пределах от 2,0 до 3,0. При этом лечение начинают с минимальных доз, а затем продолжают лечение с использованием индивидуально установленной дозы под контролем целевого уровня, коррекцией дозы в сторону увеличения или уменьшения до достижения максимального результата с последующим переходом на профилактические дозы.In this method, therapy is carried out using an indirect anticoagulant that disrupts the synthesis of vitamin K-dependent coagulation factors - warfarin. According to this method, the volume of anticoagulant therapy in patients with various forms of DVT of the lower extremities is selected. An individual, effective dose of ADN is selected in such a way as to maintain the target level of MHO in the range from 2.0 to 3.0. In this case, treatment is started with minimal doses, and then treatment is continued using an individually set dose under the control of the target level, dose adjustment in the direction of increasing or decreasing to achieve the maximum result with the subsequent transition to preventive doses.

Основным недостатком как первого, так и второго способов лечения подострых венозных тромбозов различной локализации является неадекватность лечения.The main disadvantage of both the first and second methods of treatment of subacute venous thrombosis of various localization is the inadequacy of treatment.

Так, например, даже при соблюдении всех рекомендаций наблюдается различная реакция пациентов на антикоагулянтную терапию, вплоть до парадоксальной в виде прогрессирования тромботического процесса или отсутствия достижения реканализации вен. Это объясняется тем, что большинство антикоагулянтов как прямого действия, инактивирующих фактор Ха (НМГ, нефракционированный гепарин, фондопаринукс, ривароксабан (Ксарелто), так и непрямых антикоагулянтов, нарушающих синтез витамин-К-зависимых факторов свертывания (варфарин и др.), не воздействуют на уже сформированный тромб, а лишь предотвращают образование новых, при этом растворение тромбов осуществляется за счет собственной системы фибринолиза. Применение антикоагулянтов не гарантирует от прогрессирования тромботического процесса или формирования резистентных форм тромбозов с последующим развитием ПТФС [7]. Неадекватное лечение приводит к развитию декомпенсированных форм ХВН. Неполноценная реабилитация нарушает социальную адаптацию пациентов. Хронические заболевания вен (ХЗВ) сохраняют за собой статус важной медико-социальной проблемы, не только затрагивающей интересы врачей и организаторов здравоохранения, но и влияющей на глобальную экономику развитых стран [7].So, for example, even if all the recommendations are followed, a different reaction of patients to anticoagulant therapy is observed, up to the paradoxical one in the form of progression of the thrombotic process or the absence of achieving recanalization of veins. This is because most anticoagulants, both of direct action and inactivating factor Xa (LMWH, unfractionated heparin, fondoparinux, rivaroxaban (Xarelto), and indirect anticoagulants that interfere with the synthesis of vitamin K-dependent coagulation factors (warfarin, etc.), do not to an already formed thrombus, they only prevent the formation of new ones, while the dissolution of blood clots is carried out through its own fibrinolysis system.The use of anticoagulants does not guarantee the progression of a thrombotic process or the formation of resistant forms of thrombosis with the subsequent development of PTFS [7]. Inadequate treatment leads to the development of decompensated forms of CVI. Inadequate rehabilitation disrupts the social adaptation of patients. Chronic venous disease (CVD) retains the status of an important medical and social problem, not only affecting interests doctors and health organizers, but also affecting the global economy of developed countries [7].

В последнее время в мире наблюдается активная тенденция к применению в клинической практике новых пероральных антикоагулянтов: синтетического ингибитора фактора Ха - Ксарелто (ривароксабан) и прямых ингибиторов тромбина - Прадакса (дабигатран), эффективность которых доказана в ряде клинических исследований.Recently, there has been an active tendency in the world to use new oral anticoagulants in clinical practice: a synthetic factor Xa - Xarelto inhibitor (rivaroxaban) and direct thrombin - Pradax inhibitors (dabigatran), the effectiveness of which has been proven in a number of clinical studies.

Известен способ лечения подострых венозных тромбозов различной локализации с использованием дабигатрана (пат. РФ №2530645, кл. A61K 31/4439, публ. 2014 г.). Однако в данном техническом решении использование препарата происходит по прямому назначению, в качестве антикоагулянта для лечения тромбозов, а не на фоне резистентности к другой антикоагулянтной терапии. Отсутствует подбор индивидуальной дозы для лечения и контроль в процессе лечения, что существенно снижает его эффективность.A known method of treating subacute venous thrombosis of various localization using dabigatran (US Pat. RF No. 2530645, class A61K 31/4439, publ. 2014). However, in this technical solution, the use of the drug is for its intended purpose, as an anticoagulant for the treatment of thrombosis, and not against the background of resistance to other anticoagulant therapy. There is no selection of an individual dose for treatment and control in the treatment process, which significantly reduces its effectiveness.

Дабигатран - непептидный высокоспецифичный ингибитор тромбина. Он взаимодействует как со свободным тромбином, так и с тромбином, связанным с тромбом, обратимо связываясь с активным центром молекулы. Пик концентрации и пик антикоагулянтного действия наступают уже через 30-120 минут. Время полужизни (Т½) после однократного приема составляет 8 часов и 12-17 часов - при регулярном применении [8, 9].Dabigatran is a nonpeptide, highly specific thrombin inhibitor. It interacts with both free thrombin and thrombin associated with a thrombus, reversibly binding to the active center of the molecule. The peak concentration and peak anticoagulant action occur within 30-120 minutes. The half-life (T½) after a single dose is 8 hours and 12-17 hours with regular use [8, 9].

В условиях эксперимента было доказано, что дабигатран значительно снижает образование и генерацию тромбина, снижает уровень TAFI (ингибитора фибринолиза, активируемого тромбином) и тем самым значительно ускоряет лизис сгустка, а также, влияя на тромбин, фиксированный в сгустках, дабигатран в клинически значимых концентрациях снижает активацию фибринстабилизирующего фактора XIII и усиливает восприимчивость плазменных сгустков к t-PA-индуцированному лизису (t-PA - тканевой активатор плазминогена). Таким образом, фибринолитическое действие дабигатрана осуществляется внутри сгустка путем трех механизмов: уменьшения ингибирующего влияния на фибринолиз (ТАФИ - зависимый механизм), ослабления стабилизации (укрепления) сгустка, снижая активность фактора XIII и активируя взаимодействие t-PA с плазминогеном (ТАФИ-независимый механизм) [9].Under the conditions of the experiment, it was proved that dabigatran significantly reduces the formation and generation of thrombin, reduces the level of TAFI (an inhibitor of fibrinolysis activated by thrombin) and thereby significantly accelerates clot lysis, and also, by influencing thrombin fixed in clots, dabigatran in clinically significant concentrations reduces activation of fibrin-stabilizing factor XIII and enhances the susceptibility of plasma clots to t-PA-induced lysis (t-PA is a tissue plasminogen activator). Thus, the fibrinolytic effect of dabigatran is carried out inside the clot by three mechanisms: reducing the inhibitory effect on fibrinolysis (TAFI - dependent mechanism), weakening the stabilization (strengthening) of the clot, reducing the activity of factor XIII and activating the interaction of t-PA with plasminogen (TAFI-independent mechanism) [9].

Дабигатран создавался как препарат, не требующий лабораторного контроля в связи с высокой предсказуемостью его антикоагулянтного эффекта и низким риском кровотечений. Тем не менее, существуют ситуации, когда такой контроль необходим. К ним относятся угрожающие жизни кровотечения, включая внутричерепные кровоизлияния, кровотечения из расширенных вен пищевода при тромбозах портальной системы при передозировке препарата. У каждого пациента существует индивидуальная чувствительность к препарату, что важно не только для профилактики кровотечений, но и для подбора достаточной лечебной (а не профилактической) дозы.Dabigatran was created as a drug that does not require laboratory control due to the high predictability of its anticoagulant effect and low risk of bleeding. However, there are situations where such control is necessary. These include life-threatening bleeding, including intracranial hemorrhage, bleeding from dilated veins of the esophagus with thrombosis of the portal system with an overdose of the drug. Each patient has an individual sensitivity to the drug, which is important not only for the prevention of bleeding, but also for the selection of a sufficient therapeutic (rather than preventive) dose.

В соответствии с этим авторами поставлена задача, направленная на расширение возможностей способа за счет применения его в особо сложных ситуациях при резистентности к терапии другими антикоагулянтами. Это достигается путем использования препарата дабигатрана «Прадакса», усиливающего тромболитический эндогенный потенциал в индивидуально подобранных дозировках и контроля за адекватностью проводимой терапии.In accordance with this, the authors set a task aimed at expanding the capabilities of the method by applying it in particularly difficult situations with resistance to therapy with other anticoagulants. This is achieved by using the drug Pradax dabigatran, which enhances the thrombolytic endogenous potential in individually selected dosages and controls the adequacy of the therapy.

В качестве прототипа нами выбран способ лечения подострых венозных тромбозов различной локализации, опубликованный в журнале «Флебология», том 4, выпуск 2, №1, 2010 г., стр. 32. Данное техническое решение имеет наибольшее количество сходных существенных признаков с предложенным способом.As a prototype, we have chosen a method for the treatment of subacute venous thromboses of various localization, published in the journal “Phlebology”, volume 4, issue 2, No. 1, 2010, page 32. This technical solution has the greatest number of similar essential features with the proposed method.

Задача, поставленная авторами, достигается тем, что в способе лечения подострых венозных тромбозов различной локализации, включающем проведение антикоагулянтной терапии с начальной дозой препарата, определение целевого уровня показателя эффективности антикоагулянтного действия препарата, подбор индивидуальной лечебной дозы на фоне значений целевого уровня, продолжение лечения с подобранной дозой под контролем целевого уровня и ее коррекцией в сторону увеличения или уменьшения, в случае отклонения целевого уровня, с последующим переходом на профилактические дозы, предложено в качестве антикоагулянта использовать дабигатран «Прадакса», а в качестве показателя эффективности антикоагулянтного действия препарата - тромбиновое время, целевой уровень которого, определенный через 2 часа после приема начальной лечебной дозы препарата в количестве 220-3000 мг в сутки, составляет 100-200 сек, лечение с подобранной дозой осуществляют в течение 2-4 месяцев, поддерживая при этом тромбиновое время на целевом уровне 100-200 сек, а при переходе на профилактические дозы 110-220 мг, тромбиновое время поддерживают на уровне 50-100 сек.The task set by the authors is achieved by the fact that in the method of treating subacute venous thrombosis of various localization, including anticoagulant therapy with an initial dose of the drug, determining the target level of the effectiveness of the anticoagulant effect of the drug, selecting an individual therapeutic dose against the background of the target level, continuing treatment with the selected dose under the control of the target level and its correction in the direction of increase or decrease, in case of deviation of the target level, followed by taking prophylactic doses, it was proposed to use Pradax dabigatran as an anticoagulant, and thrombin time, the target level of which is determined 2 hours after taking the initial therapeutic dose of the drug in the amount of 220-3000 mg per day, is used as an anticoagulant is 100-200 sec, treatment with the selected dose is carried out for 2-4 months, while maintaining the thrombin time at the target level of 100-200 sec, and when switching to prophylactic doses of 110-220 mg, thrombin The burden is kept at 50-100 seconds.

В качестве показателя эффективности антикоагулянтного действия дабигатрана «Прадакса» выбрано тромбиновое время. Тромбиновое время является особенно чувствительным тестом для определения действия препарата. Оно прямо пропорционально концентрации дабигатрана в плазме. Но и этот тест имеет свои ограничения. Он улавливает даже минимальные концентрации дабигатрана, но при высокой концентрации препарата в крови (свыше 600 нг/мл) длительность образования сгустка в кювете коагулометра становится столь долгой, что превышает верхний предел возможности определения [10].Thrombin time was chosen as an indicator of the effectiveness of the anticoagulant action of Pradax dabigatran. Thrombin time is a particularly sensitive test to determine the effect of the drug. It is directly proportional to the concentration of dabigatran in plasma. But this test has its limitations. It captures even the minimum concentrations of dabigatran, but with a high concentration of the drug in the blood (over 600 ng / ml), the duration of the formation of a clot in the coagulometer cell becomes so long that it exceeds the upper limit of determination [10].

В процессе исследования дабигатрана было установлено, что пик концентрации и пик его антикоагулянтного действия наступают уже через 30-120 минут.During the study of dabigatran, it was found that the peak concentration and the peak of its anticoagulant action occur within 30-120 minutes.

В этой связи, с целью стандартизации, предложено тромбиновое время определять через 2 часа после приема препарата. Эмпирически установлено, что при приеме лечебной дозы препарата 220-300 мг в сутки, через 2 часа показатель целевого уровня тромбинового времени составляет 100-200 сек. Именно при этом значении показателя проявляется максимальный тромболитический эффект дабигатрана, через 2-4 месяца лечения. При показателе тромбинового времени менее 100 сек, снижается тромболитический эффект дабигатрана, а при показателе выше 200 секунд повышается угроза геморрагический осложнений.In this regard, in order to standardize, it is proposed that thrombin time be determined 2 hours after taking the drug. It is empirically established that when taking a therapeutic dose of 220-300 mg per day, after 2 hours, the indicator of the target level of thrombin time is 100-200 sec. It is with this value of the indicator that the maximum thrombolytic effect of dabigatran appears after 2-4 months of treatment. With an indicator of thrombin time of less than 100 seconds, the thrombolytic effect of dabigatran decreases, and with an indicator above 200 seconds, the risk of hemorrhagic complications increases.

В таблице 1 представлены сравнительные данные результатов лечения с помощью известных способов и предложенного способа лечения.Table 1 presents comparative data on the results of treatment using known methods and the proposed method of treatment.

Как видно из табл. 1, лечение антикоагулянтами до назначения препарата дабигатрана (Прадакса) было неэффективно либо приводило к прогрессированию тромбоза, применения препарата «Прадакса» в профилактических дозах не достаточно для регрессии тромбозов, при применении дозы выше заявленной отмечались геморрагические осложнения. В заявляемом способе применение препарата «Прадакса» в лечебных дозах 220-300 мг не вызывает геморрагических осложнений и приводит к хорошей или полной реканализации тромбированных вен. Осуществление способа показано на конкретных примерах.As can be seen from the table. 1, treatment with anticoagulants before prescribing dabigatran (Pradax) was ineffective or led to progression of thrombosis, the use of Pradax in prophylactic doses is not sufficient for regression of thrombosis, hemorrhagic complications were noted when applying the dose higher than stated. In the claimed method, the use of the drug "Pradax" in therapeutic doses of 220-300 mg does not cause hemorrhagic complications and leads to good or complete recanalization of thrombosed veins. The implementation of the method is shown in specific examples.

Пример 1. Пациент Я.А., 38 лет, МОExample 1. Patient Y. A., 38 years old, MO

У пациента в мае 2014 г. состоялся острый тромбоз глубоких вен левой голени (суральные вены, подколенная вена, поверхностная бедренная вена). После проведенного лечения острого тромбоза низкомолекулярным гепарином - клексаном, был назначен варфарин с подбором дозы по показателю MHO, скорректированная доза составила 5 мг, MHO поддерживалось от 1,8-2,5, через 2 месяца в июле 2014 г на фоне терапии варфарином состоялся окклюзионный ЗББВ слева, при увеличении дозы варфарина до 7,5 мг увеличился показатель MHO до 4,5, возникло геморрагическое осложнение - гематурия, что потребовало возвращения на прежние дозы варфарина. Через 1 месяц в августе 2014 г. появились боли в правой нижней конечности, по данным УЗДГ вен нижних конечностей состоялся окклюзионный тромбоз ЗББВ, МБВ справа.In May 2014, a patient had acute deep vein thrombosis of the left leg (sural veins, popliteal vein, superficial femoral vein). After the treatment of acute thrombosis with low molecular weight heparin - clexane, warfarin was prescribed with a dose selection according to the MHO indicator, the adjusted dose was 5 mg, the MHO was maintained from 1.8-2.5, 2 months later, in July 2014, occlusal therapy was performed during warfarin therapy ZBBV on the left, with an increase in the dose of warfarin to 7.5 mg, the MHO indicator increased to 4.5, a hemorrhagic complication occurred - hematuria, which required a return to the previous dose of warfarin. After 1 month in August 2014, pain appeared in the right lower limb; according to the ultrasound data of the veins of the lower extremities, occlusive thrombosis of CBBV and MBB on the right took place.

При обследовании у пациента была выявлена генетическая тромбофилия: мутация протромбина F II 20210 GA (het).Examination of the patient revealed genetic thrombophilia: mutation of prothrombin F II 20 210 GA (het).

УЗДГ вен нижних конечностей от 15.08.2014 г. - Частичная реканализация глубоких вен левой нижней конечности, отсутствие динамики в венах правой нижней конечности.UZDG of the veins of the lower extremities from 08/15/2014 - Partial recanalization of the deep veins of the left lower limb, lack of dynamics in the veins of the right lower limb.

Учитывая неэффективность терапии варфарином, пациенту был назначен препарат Ривароксабан (ксарелто) 20 мг в день.Given the ineffectiveness of warfarin therapy, the patient was prescribed Rivaroxaban (Xarelto) 20 mg per day.

Через 2 месяца лечения препаратом Ксарелто проведено исследование УЗДГ вен от 22.10.2014 г. - данных за ретромбоз не получено, сохранялась без динамики частичная реканализация вен левой нижней конечности, отмечалась начальная реканализация в венах правой голени. Учитывая слабую динамику по тромбозу, пациент был переведен на препарат дабигатрана (Прадакса) по 150 мг × 2 раза в день. Был проведен контроль тромбинового времени свертывания через 7 дней от начала приема препарата (анализ проводился через 2 часа после приема дабигатрана (Прадакса), тромбиновое время составило 140 сек). Через месяц приема Прадаксы по данным УЗДГ вен нижних конечностей отмечалась хорошая реканализация вен правой и левой нижних конечностей. Через 2 месяца - хорошая реканализация вен левой нижней конечности, полная реканалация вен справа.After 2 months of treatment with Xarelto, an ultrasound scan of veins was conducted on 10/22/2014 - data for retrombosis were not obtained, partial recanalization of veins of the left lower extremity was preserved without dynamics, initial recanalization in the veins of the right lower leg was noted. Given the weak dynamics of thrombosis, the patient was transferred to the drug dabigatran (Pradax) 150 mg × 2 times a day. The thrombin clotting time was monitored 7 days after the start of the drug (the analysis was performed 2 hours after taking dabigatran (Pradax), the thrombin time was 140 seconds). After a month of taking Pradaxa according to the ultrasound scan of the veins of the lower extremities, good recanalization of the veins of the right and left lower extremities was noted. After 2 months - good recanalization of the veins of the left lower limb, complete recanalization of the veins on the right.

Пациент был переведен на профилактическую дозу дабигатрана (Прадакса) - 110 мг × 2 раза в день, контрольное исследование тромбинового времени составило 80 сек.The patient was transferred to a prophylactic dose of dabigatran (Pradax) - 110 mg × 2 times a day, a control study of thrombin time was 80 seconds.

Таким образом, у пациента на фоне адекватной терапии варфарином возник рецидив тромбоза, слабая реканализация вен, при увеличении дозы - геморрагическое осложнение, при применении препарата Ксарелто - отсутствие динамики по тромбозу. Применение препарата дабигатрана (Прадакса) в подобранной лечебной дозе через 2 месяца привело к хорошей реканализации вен нижних конечностей слева и к полной реканализации вен справа, при переводе пациента на профилактическую дозу сохранялась положительная динамика.Thus, the patient against the background of adequate warfarin therapy experienced a relapse of thrombosis, weak recanalization of the veins, with an increase in the dose - hemorrhagic complication, with the use of the drug Xarelto - the absence of dynamics in thrombosis. The use of the drug dabigatran (Pradax) in the selected therapeutic dose after 2 months led to good recanalization of the veins of the lower extremities on the left and to complete recanalization of the veins on the right, while the patient was transferred to the prophylactic dose, the positive dynamics remained.

Пример 2Example 2

Пациентка А.Л., 26 лет, г. Москва.Patient A.L., 26 years old, Moscow.

У пациентки в августе 2012 г. на фоне приема комбинированного орального контрацептива состоялся окклюзионный илеофеморальный флеботромбоз справа. Был назначен низкомолекулярный гепарин клексан 80 мг × 2 раза в день, через 3 недели затем пациентка переведена на вафарин 3 таб., MHO составило 2,2-2,8.In August 2012, a patient on the background of taking a combined oral contraceptive had an occlusive ileofemoral phlebothrombosis on the right. Low molecular weight heparin clexane 80 mg × 2 times a day was prescribed, after 3 weeks the patient was then transferred to wafarin 3 tablets, MHO was 2.2-2.8.

В семье у отца и родного брата тромбозы. При исследовании на генетическую тромбофилию выявлен ген фактора V Лейден (гетерозигота). Через 2 месяца лечения варфарином у пациентки не отмечалась положительная динамика по УЗДГ век нижних конечностей. 12.10.2012 г. УЗДГ вен - реканализация подвздошной вены, поверхностной бедренной и глубокой бедренной вены - 10%, подколенной вены - 20%, сохраняется окклюзия ЗББВ и суральных вен.The family has a father and sibling thrombosis. A genetic thrombophilia study revealed the factor V Leiden gene (heterozygous). After 2 months of treatment with warfarin, the patient did not show a positive dynamics in ultrasound of the lower limb eyelids. October 12, 2012 UZDG of veins - recanalization of the iliac vein, superficial femoral and deep femoral veins - 10%, popliteal veins - 20%, occlusion of STDs and sural veins remains.

Пациентка была переведена на прием дабигатрана «Прадакса» 150 мг × 2 раза в день. Проведен контроль тромбинового времени свертывания через 7 дней от начала применения препарата, через 2 часа после приема Прадаксы тромбиновое время составило 250 сек, доза препарата была снижена до 110 мг + 150 мг в день под контролем тромбинового времени, показатель составил 180 сек.The patient was transferred to receive Pradax dabigatran 150 mg × 2 times a day. The thrombin clotting time was monitored 7 days after the drug was started, 2 hours after taking Pradaxa, the thrombin time was 250 seconds, the dose was reduced to 110 mg + 150 mg per day under the control of thrombin time, the indicator was 180 seconds.

Через 2 месяца применения Прадаксы отмечена положительная динамика по УЗДГ вен нижних конечностей. Данные от 15.11.2012 г - реканализация подвздошной вены, поверхностной бедренной и глубокой бедренной вены - 60%-70%, подколенной вены - 100%, ЗББВ и суральных вен - 70-80%. Пациентке продолжена терапия прежней дозой препарата Прадаксы. Через 2 месяца при контрольном исследовании УЗДГ вен нижних конечностей существенной динамики не отмечено и пациентка переведена на поддерживающую дозу препарата 110 мг × 2 раза в день, тромбиновое время составило 90 сек.After 2 months of using Pradaxa, a positive dynamics in ultrasound of the veins of the lower extremities was noted. Data from 11/15/2012 - recanalization of the iliac vein, superficial femoral and deep femoral veins - 60% -70%, popliteal veins - 100%, STDs and sural veins - 70-80%. The patient continued therapy with the previous dose of Pradaxa. After 2 months, during the control study of ultrasound of the veins of the lower extremities, there was no significant dynamics and the patient was transferred to a maintenance dose of 110 mg × 2 times a day, the thrombin time was 90 seconds.

Использование данного способа на практике обеспечит возможность лечения подострых венозных тромбозов различной локализации при резистентности к проводимой антикоагулянтной терапии, а также при лечении тромбозов с возможностью возникновения внутричерепного кровоизлияния, кровотечения из расширенных вен пищевода при тромбозах портальной системы, при передозировке препарата. При этом лечение проводят с индивидуально подобранными дозировками, под постоянным контролем адекватности проводимой терапии, что существенно повысит его эффективность.Using this method in practice will provide the possibility of treating subacute venous thrombosis of various localization with resistance to ongoing anticoagulant therapy, as well as in the treatment of thrombosis with the possibility of intracranial hemorrhage, bleeding from dilated veins of the esophagus with thrombosis of the portal system, with an overdose of the drug. In this case, the treatment is carried out with individually selected dosages, under constant monitoring of the adequacy of the therapy, which will significantly increase its effectiveness.

ЛИТЕРАТУРАLITERATURE

1. Widmer L.K., Stahelin H.B., Nissen С. et al. Venen-, Arterienkrankheiten, koronare Herzkrankheite bei Berufstatigen: epidemiologische Untersuchung. BaslerStudiel-III 1981; 1959-1978.1. Widmer L.K., Stahelin H. B., Nissen C. et al. Venen-, Arterienkrankheiten, koronare Herzkrankheite bei Berufstatigen: epidemiologische Untersuchung. BaslerStudiel-III 1981; 1959-1978.

2. Silverstein M.D., Heit J.A., Mohr D.N., Petterson T.M., OTallon W.M., Melton L.J. 3rd. Trends in the incidence of deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a 25-year population-based study // Arch Intern Med. 1998; Mar 23; 158: 6: 585-93.2. Silverstein M.D., Heit J.A., Mohr D.N., Petterson T.M., OTallon W.M., Melton L.J. 3rd. Trends in the incidence of deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a 25-year population-based study // Arch Intern Med. 1998; Mar 23; 158: 6: 585-93.

3. Nordstrom M., Lindblad В., Bergqvist D., Kjelstrom T. A prospective study of the incidence of deep-vein thrombosis within a defined urban population // J Intern Med. 1992; 232: 155-60.3. Nordstrom M., Lindblad B., Bergqvist D., Kjelstrom T. A prospective study of the incidence of deep-vein thrombosis within a defined urban population // J Intern Med. 1992; 232: 155-60.

4. Buller H.R., Agnelli G., Hull R.D., Hyers T.M., Prins M.H., Raskob G.E. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy // Chest. 2004; 126: 401S-28S.4. Buller H.R., Agnelli G., Hull R. D., Hyers T.M., Prins M.H., Raskob G.E. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy // Chest. 2004; 126: 401S-28S.

5. Баркаган З.С. Очерки антитромботической фармакопрофилактики и терапии. - М.: Ньюдиамед, 2000. - 148 с. - стр. 49.5. Barkagan Z.S. Essays on antithrombotic pharmacoprophylaxis and therapy. - M .: Newdiamed, 2000 .-- 148 p. - p. 49.

6. Леонтьев С.Г., Золотухин И.А., Селиверстов Е.И., Андрияшкин В.В., Петухов Е.Б. Амбулаторное лечение тромбозов глубоких вен нижних конечностей. - Флебология, 2009, №4, т. 3, стр. 41-44.6. Leontiev S.G., Zolotukhin I.A., Seliverstov E.I., Andriyashkin V.V., Petukhov E.B. Outpatient treatment of deep vein thrombosis of the lower extremities. - Phlebology, 2009, No. 4, t. 3, pp. 41-44.

7. Савельев B.C., Кириенко А.И., Богачев В.Ю. Хронические заболевания вен в Российской Федерации. Результаты международной исследовательской программы VEIN CONSULT - Флебология, 2010; №3, т. 4, стр. 9-12.7. Savelyev B.C., Kirienko A.I., Bogachev V.Yu. Chronic vein diseases in the Russian Federation. Results of the international research program VEIN CONSULT - Phlebology, 2010; No. 3, t. 4, p. 9-12.

8. W. Wienen, J.M. Stassen, H. Priepke, U.J. Ries and Hauel. Antithrombotic and anticoagulant effects of thrombin ingibitor dabigatran, and its oral prodrug, dabigatran etexilate, in a rabbit model of venous thrombosis // Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2007, V. 5, P. 1237-1242.8. W. Wienen, J.M. Stassen, H. Priepke, U.J. Ries and Hauel. Antithrombotic and anticoagulant effects of thrombin ingibitor dabigatran, and its oral prodrug, dabigatran etexilate, in a rabbit model of venous thrombosis // Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2007, V. 5, P. 1237-1242.

9. C.T. Ammollo, F. Semeraro, F. Incampo, N. Semeraro and Collucci. Dabigatran enhances clot susceptibility to fibrinolysis by mechaninsms dependent of thrombinactivatable fibrinolysis ingibitor // Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2010, V. 8 P. 790-798.9. C.T. Ammollo, F. Semeraro, F. Incampo, N. Semeraro and Collucci. Dabigatran enhances clot susceptibility to fibrinolysis by mechaninsms dependent of thrombinactivatable fibrinolysis ingibitor // Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2010, V. 8 P. 790-798.

10. Затейщиков Д.А., Зотова И.В. Дабигатран: перспективы клинического применения // Журнал «Фарматека», 2011. №15.10. Zateyshchikov D.A., Zotova I.V. Dabigatran: prospects for clinical use // Farmateka Magazine, 2011. No. 15.

11. Пат. РФ №2530645, кл. A61K 31/4439, публ. 2014 г.11. Pat. RF №2530645, class A61K 31/4439 publ. 2014 year

12. Журнал "Флебология", том 4, выпуск 2, №1, 2010 г., стр. 32.12. The journal "Phlebology", volume 4, issue 2, No. 1, 2010, p. 32.

Claims (1)

Способ лечения подострых венозных тромбозов различной локализации, включающий проведение антикоагулянтной терапии с начальной дозой препарата, определение целевого уровня показателя эффективности антикоагулянтного действия препарата, подбор индивидуальной лечебной дозы на фоне значений целевого уровня, продолжение лечения с подобранной дозой под контролем целевого уровня и ее коррекцией в сторону увеличения или уменьшения в случае отклонения целевого уровня, с последующим переходом на профилактические дозы, отличающийся тем, что в качестве антикоагулянта используют дабигатран «Прадакса», а в качестве показателя эффективности антикоагулянтного действия препарата - тромбиновое время, целевой уровень которого, определенный через 2 часа после приема начальной лечебной дозы препарата в количестве 220-300 мг в сутки, составляет 100-200 сек, лечение с подобранной терапевтической дозой осуществляют в течение 2-4 месяцев, поддерживая при этом тромбиновое временя на целевом уровне 100-200 сек, а при переходе на профилактические дозы 110-220 мг в сутки тромбиновое время поддерживают на уровне 50-100 сек. A method of treating subacute venous thrombosis of various localization, including conducting anticoagulant therapy with an initial dose of the drug, determining the target level of the effectiveness indicator of the anticoagulant action of the drug, selecting an individual therapeutic dose against the background of the target level, continuing treatment with a selected dose under the control of the target level and correcting it to the side increase or decrease in case of deviation of the target level, with the subsequent transition to preventive doses, characterized in that Pradaxa dabigatran is used as an anticoagulant, and thrombin time is used as an indicator of the effectiveness of the anticoagulant effect of the drug, the target level of which is determined 2 hours after taking the initial therapeutic dose of the drug in the amount of 220-300 mg per day, is 100-200 sec, treatment with the selected therapeutic dose is carried out for 2-4 months, while maintaining the thrombin time at the target level of 100-200 seconds, and when switching to preventive doses of 110-220 mg per day, the thrombin time is maintained at level 50-100 sec.