RU2587716C2

RU2587716C2 - Stable pharmaceutical composition based on actinomycin d for injections

Info

Publication number: RU2587716C2
Application number: RU2014100921/15A
Authority: RU
Inventors: Борис Игоревич Круглый; Александр Иванович Тюляев; Галина Викторовна Сукоян
Original assignee: Борис Игоревич Круглый; Александр Иванович Тюляев; Галина Викторовна Сукоян
Priority date: 2014-01-14
Filing date: 2014-01-14
Publication date: 2016-06-20
Also published as: RU2014100921A

Abstract

FIELD: medicine; pharmaceuticals.

SUBSTANCE: invention relates to medicine, chemical and pharmaceutical industry, namely to compounds having anticancer activity, and concerns obtaining an injectable dosage form of actinomycin D. Described is the pharmaceutical formulation for injections in the form of a solution which contains actinomycin D dissolved in 0.2 % sodium hydroxide or a phosphate buffer with pH 6.5-7.5 as an active ingredient and carbohydratethe as an auxiliary substance, selected from mannitol and dextrose, and water for injections in quantities specified in the patent claim. Invention extends the range of liquid forms of actinomycin D-based preparations for injections.

EFFECT: disclosed formulation is stable and is prepared without adding stabilisers such as metabisulphite, sodium bisulphite, Trilon B.

3 cl, 1 tbl, 5 ex

Description

Изобретение относится к медицине, химико-фармацевтической промышленности, а именно к соединениям, обладающим противоопухолевой активностью, и касается получения инъекционной лекарственной формы природных олигопептидногетероциклических антибиотиков, продуцируемых различными «плесневыми» актиномицинами, в частности актиномицина Д [1-5]. Актиномицин выделяют из продуктов жизнедеятельности Actinomyces parvullus и используют в основном в качестве противоопухолевого средства. Дактиномицин (актиномицин Д) входит в схемы лечения опухоли Вильмса (в сочетании с радиотерапией) [6-8], рабдомиосаркомы (в комбинации с винкристином/винкристином и циклофосфамидом) [9-13], метастатической хориокарциномы, неметастатической хориокарциномы, метастатической несеминоматозной карциномы яичек [4, 14-15], саркомы Юнга (в составе комплексной терапии) [16-18], гроздевидной саркомы (в сочетании с лучевой терапией) [19] и других видов злокачественных опухолей у детей и взрослых [4, 15, 20-22].The invention relates to medicine, the pharmaceutical industry, and in particular to compounds with antitumor activity, and for the production of an injectable dosage form of natural oligopeptide heterocyclic antibiotics produced by various “mold” actinomycins, in particular actinomycin D [1-5]. Actinomycin is isolated from the vital products of Actinomyces parvullus and is used mainly as an antitumor agent. Dactinomycin (actinomycin D) is part of the treatment regimen for Wilms tumor (in combination with radiotherapy) [6-8], rhabdomyosarcoma (in combination with vincristine / vincristine and cyclophosphamide) [9-13], metastatic choriocarcinoma, non-metastatic choriocarcinoma, metastases, metastases [4, 14-15], Jung's sarcomas (as part of complex therapy) [16-18], cluster-shaped sarcomas (in combination with radiation therapy) [19] and other types of malignant tumors in children and adults [4, 15, 20- 22].

Применение актиномицинов позволяет значительно повысить эффективность комплексной терапии опухолей [4, 15, 23], а также остеоартритов [24].The use of actinomycins can significantly increase the effectiveness of complex therapy of tumors [4, 15, 23], as well as osteoarthritis [24].

Актиномицин Д впервые был запатентован в Германии (патент N 1172680) в качестве хромопептидного антибиотика с потенциальной антиканцерной активностью для некоторых видов раковых опухолей, в частности раковой опухоли Wilm′s, желудочной хориокарциномы и саркомы Kaposi. Механизм цитотоксического действия актиномицинов и антрациклиновых противоопухолевых антибиотиков обусловлен главным образом ингибированием выработки нуклеиновых кислот посредством интеркаляции между парами азотистых оснований, нарушением процесса вторичной спирализации дезоксирибонуклеиновой кислоты за счет взаимодействия с ДНК-топоизомеразой II и связыванием с липидами, входящими в состав клеточных мембран. Показано, что актиномицин Д в субмикромолярных концентрациях сильно ингибирует ДНК-зависимый синтез РНК и в меньшей степени синтез ДНК. Предполагается, что в основе цитотоксического механизма лежит ингибирование активности РНК-полимеразы [25-30]. Все это обусловливает высокую антимитотическую активность на фоне низкой избирательности действия. Актиномицины, как и антрациклины, оказывают иммунодепрессивное, а именно - миелосупрессивное влияние и антибактериальный эффект, однако в качестве антимикробных средств они используются редко.Actinomycin D was first patented in Germany (patent N 1172680) as a chromopeptide antibiotic with potential anticancer activity for some types of cancerous tumors, in particular cancer Wilm's, gastric choriocarcinoma and Kaposi sarcoma. The mechanism of the cytotoxic effect of actinomycins and anthracycline antitumor antibiotics is mainly due to inhibition of nucleic acid production by intercalation between pairs of nitrogen bases, disruption of the secondary helixing of deoxyribonucleic acid due to interaction with DNA topoisomerase II and binding to lipids that make up the cell membranes. It has been shown that actinomycin D at submicromolar concentrations strongly inhibits DNA-dependent RNA synthesis and, to a lesser extent, DNA synthesis. It is assumed that the inhibition of the activity of RNA polymerase is the basis of the cytotoxic mechanism [25-30]. All this leads to high antimitotic activity against the background of low selectivity of action. Actinomycins, like anthracyclines, have an immunosuppressive effect, namely, myelosuppressive effect and antibacterial effect, however, they are rarely used as antimicrobial agents.

Наиболее широко известный препарат Дактиномина производства фирмы Рекордати (Recordati)., Inc. (Cosmegen for injection (dactinomycin for injection) prescribing information. Whitehouse Station, NJ; 2005 Jun) [3] выпускается в форме лиофилизированного порошка для инъекций и содержит 1,0 мг или 0,5 мг дактиномицина и 200 мг маннитола. Известен патент на дактиномицин в комбинации с циклодекстринами и маннитолом (US 6048845 A Pharmaceutical formulation, 2000) в лиофилизированной форме.The most widely known drug is Dactinomine manufactured by Recordati., Inc. (Cosmegen for injection (dactinomycin for injection) prescribing information. Whitehouse Station, NJ; 2005 Jun) [3] is available in the form of a lyophilized powder for injection and contains 1.0 mg or 0.5 mg of dactinomycin and 200 mg of mannitol. A patent is known for dactinomycin in combination with cyclodextrins and mannitol (US 6048845 A Pharmaceutical formulation, 2000) in lyophilized form.

Из анализа приведенных выше информационных материалов закономерно формулируется цель настоящего изобретения, а именно: создание стабильного фармацевтического состава на основе субстанций дактиномицина, позволяющего снизить риск нарушения качества производимого лекарственного средства, повысить стабильность при хранении и значительно снизить риск контаминации при разведении лиофильного порошка непосредственно перед употреблением, как в случае Cosmegen (Dactinomycin, Injection, Merck & Company, NDA 50-682/S-020 3/19/03 3/26/03 Cosmegen (Dactinomycin) Injection, Merck & Company, NDA 50-682/S-019) и его аналогов.From the analysis of the above information materials, the purpose of the present invention is formulated naturally, namely: the creation of a stable pharmaceutical composition based on dactinomycin substances, which can reduce the risk of impaired quality of the manufactured drug, increase storage stability and significantly reduce the risk of contamination when diluting lyophilic powder immediately before use, as in the case of Cosmegen (Dactinomycin, Injection, Merck & Company, NDA 50-682 / S-020 3/19/03 3/26/03 Cosmegen (Dactinomycin) Injection, Merck & Company, NDA 50-682 / S-019) and e of analogues.

Известна инъекционная лекарственная форма противоопухолевого антибиотика актиномицинового ряда Дактиномицина (Cosmegen®), способ получения которой включает приготовление раствора дактиномицина 500 мкг/20 мг и маннитола в 1 мл, стерилизующую фильтрацию, розлив во флаконы и лиофилизацию раствора во флаконах [Cosmegen for injection. FDA Access data. FDA application no 050682]. Этот препарат является близким по составу и достигаемому результату, в котором для обеспечения стабильности дактиномицина при хранении препарата добавляют криопротектор (маннитол), затем разливают во флаконы или ампулы и лиофилизируют (Cosmegen for injection. FDA Access data. FDA application no 050682). Препарат представляет собой лиофилизированный порошок для приготовления инъекционного раствора. Непосредственно перед применением его растворяют и готовят раствор для инъекций.Known injectable dosage form of the antitumor antibiotic of the actinomycin series Dactinomycin (Cosmegen®), the method of preparation of which involves preparing a solution of dactinomycin 500 μg / 20 mg and mannitol in 1 ml, sterilizing filtration, filling into bottles and lyophilization of the solution in bottles [Cosmegen for injection. FDA Access data. FDA application no 050682]. This preparation is similar in composition and achieved result, in which to ensure the stability of dactinomycin during storage of the drug, a cryoprotectant (mannitol) is added, then it is poured into vials or ampoules and lyophilized (Cosmegen for injection. FDA Access data. FDA application no. 050682). The drug is a lyophilized powder for the preparation of an injection solution. Immediately before use, it is dissolved and a solution for injection is prepared.

Однако производство лиофилизированного препарата представляет собой дорогостоящий процесс. Кроме того, существует необходимость приготовления раствора препарата непосредственно перед введением, что усложняет работу медицинского персонала в асептических условиях. Данная форма препарата неудобна для больных. При вскрытии ампулы часто в препарат попадает стекло, тяжело разводить препарат перед употреблением водой, трудно его дозировать. Разведенный препарат должен быть сразу использован и не может храниться, а при назначении его маленьким детям значительная часть его просто выбрасывается. Лиофильное высушивание снижает лечебно-профилактическую активность препарата и значительно удорожает производство. Вышеизложенные причины обусловили выполнение настоящей работы по созданию жидкой формы препарата Дактиномицина. Исключение процесса лиофильного высушивания исключает необходимость растворения препарата перед введением и устраняет нарушения необходимых условий стерильности для инъекционных лекарственных форм.However, the production of a lyophilized preparation is an expensive process. In addition, there is a need to prepare a solution of the drug immediately before administration, which complicates the work of medical personnel in aseptic conditions. This form of the drug is inconvenient for patients. When opening the ampoule, glass often gets into the drug, it is difficult to dilute the drug before drinking water, it is difficult to dose it. A diluted drug should be immediately used and cannot be stored, and when prescribed to young children, a significant part of it is simply thrown away. Freeze drying reduces the therapeutic and prophylactic activity of the drug and significantly increases the cost of production. The above reasons led to the implementation of this work to create a liquid form of the drug Dactinomycin. The exclusion of the freeze drying process eliminates the need to dissolve the drug before administration and eliminates the violation of the necessary sterility conditions for injectable dosage forms.

Наиболее близким аналогом (прототип) к заявленному изобретению является препарат Акномид Д® (№ ЛП-002036 2013-04-01 от Адиком ООО (Россия), производитель Брынцалов-А (Россия)), представляющий собой раствор для внутривенного введения и перфузии 0,5 мг/мл, содержащий 0,5 мг Дактиномицина и вспомогательное вещество Реополиглюкин, раствор для инфузий (10% раствор декстрана с молекулярной массой от 3000 до 4000, в изотоническом растворе натрия хлорида) - до 1 мл. Срок хранения препарата Акномид®, согласно Инструкции, составляет 3 года.The closest analogue (prototype) to the claimed invention is the drug Aknomid D® (No. LP-002036 2013-04-01 from Adikom LLC (Russia), manufacturer Bryntsalov-A (Russia), which is a solution for intravenous administration and perfusion 0, 5 mg / ml containing 0.5 mg of dactinomycin and excipient Reopoliglukin, solution for infusion (10% dextran solution with a molecular weight of 3000 to 4000, in an isotonic sodium chloride solution) - up to 1 ml. The shelf life of the drug Aknomid®, according to the instructions, is 3 years.

Задачей настоящего изобретения является расширение ассортимента жидких форм препаратов для инъекций на основе Актиномицина Д, обладающих стабильным фармацевтическим составом.The objective of the present invention is to expand the range of liquid forms of injectable preparations based on Actinomycin D having a stable pharmaceutical composition.

Технический результат, достигаемый при осуществлении изобретения, заключается в реализации указанного назначения путем создания фармацевтического состава для инъекций в форме раствора, который содержит в качестве активного ингредиента растворенный в 0,2% натрия гидроксида (повышающий рН щелочной раствор) или фосфатном буфере с рН 6,5-7,5 актиномицин Д, в качестве вспомогательного вещества - углевод, выбранный из маннитола и декстрозы, и воду для инъекций при следующем соотношении компонентов, мас.%:The technical result achieved by carrying out the invention is to achieve the indicated purpose by creating a pharmaceutical composition for injection in the form of a solution that contains as an active ingredient dissolved in 0.2% sodium hydroxide (increases the pH of the alkaline solution) or phosphate buffer with a pH of 6, 5-7.5 actinomycin D, as an auxiliary substance - a carbohydrate selected from mannitol and dextrose, and water for injection in the following ratio, wt.%:

актиномицин Д actinomycin D 0,02-0,50.02-0.5 маннитол или декстрозаmannitol or dextrose 2,0-20,02.0-20.0 вода для инъекцийwater for injections остальноеrest

В результате осуществления изобретения удается: As a result of the invention, it is possible to:

1) получить стабильную фармацевтическую жидкую форму Дактиномицина для инъекций, которая по стабильности, сохранению фармацевтической активности и токсикологическим свойствам не уступает прототипу и существующим на рынке лиофилизатам Дактиномицина, с упрощенной технологией производства, исключающей процедуру лиофильного высушивания и процедуру растворения препарата перед введением;1) to obtain a stable pharmaceutical liquid form of Dactinomycin for injection, which is not inferior in stability, preservation of pharmaceutical activity and toxicological properties to the prototype and Dactinomycin lyophilisates on the market, with a simplified production technology that excludes freeze drying and dissolution of the drug before administration;

2) снизить энергетические и трудовые затраты и в конечном итоге снизить себестоимость препарата при его изготовлении;2) reduce energy and labor costs and ultimately reduce the cost of the drug in its manufacture;

3) повысить хранимоспособность (сроки сохранения активности и стерильности) по сравнению с жидкими формами препаратов Дактиномицина.3) to increase storage capacity (terms of preservation of activity and sterility) in comparison with liquid forms of Dactinomycin preparations.

В качестве углевода предлагается использовать маннитол или 10% раствор декстрозы (декстрана) с молекулярной массой 3000-4000 в изотоническом растворе натрия хлорида.It is proposed to use mannitol or a 10% solution of dextrose (dextran) with a molecular weight of 3000-4000 in an isotonic solution of sodium chloride as a carbohydrate.

Предлагаемое соотношение компонентов является оптимальным, найдено экспериментально и обеспечивает улучшение параметров стабильности препарата (стабильное качество в течение 3-х и более лет) по сравнению с прототипом (Акномид Д®) с сохранением терапевтического действия, а также улучшение цветности раствора.The proposed ratio of the components is optimal, found experimentally and provides an improvement in the stability parameters of the drug (stable quality for 3 years or more) compared with the prototype (Aknomid D®) while maintaining the therapeutic effect, as well as improving the color of the solution.

Описанный технический результат достигается системой технологических решений и созданием экономичной технологии получения инъекционных препаратов высокого качества, отвечающей требованиям Государственной Фармакопеи РФ XI и XII изданий, к стерильным инъекционным препаратам. Заявленный состав получают следующими приемами: в реактор вместимостью 10 л наливают 9,5 л воды для инъекций и добавляют концентрированный фосфатный буфер при постоянном перемешивании и контроле рН. Добавление фосфатного буфера прекращают при установлении рН 6,5-7,5, который (водородный показатель) стабильно поддерживается в продолжение 5 мин. Возможно введение в раствор вместо фосфатного буфера щелочного агента, в качестве которого используется 0,2%-ный раствор натрия гидроксида (едкого натрия) до значения рН 7,0-8,0. Не отключая мешалку, добавляют предварительно взвешенное необходимое количество углевода и тщательно перемешивают. Производят контрольное измерение рН. Затем при постоянном перемешивании загружают небольшими порциями субстанцию Дактиномицина, предварительно взвешенную в соответствие с ее количеством в готовой лекарственной форме. Если рН находится в пределах 5,5-7,5, открывают вентиль подачи стерильного азота в реактор и барботируют в продолжение 30 мин. Затем доводят объем раствора в реакторе до 10 л, корректируют рН, перемешивают и барботируют азотом до полного растворения углевода. После растворения проводят стерилизующую фильтрацию полученного раствора в асептических условиях, дозированно разливают в ампулы (или флаконы) и запаивают (закупоривают крышками типа «флип-топ»).The described technical result is achieved by a system of technological solutions and the creation of an economical technology for the production of high-quality injection drugs that meets the requirements of the State Pharmacopoeia of the Russian Federation XI and XII editions for sterile injectable drugs. The claimed composition is obtained in the following ways: 9.5 liters of water for injection are poured into a reactor with a capacity of 10 l and concentrated phosphate buffer is added with constant stirring and pH control. The addition of phosphate buffer is stopped at a pH of 6.5-7.5, which (pH) is stably maintained for 5 minutes. It is possible to introduce an alkaline agent into the solution instead of a phosphate buffer, which is used as a 0.2% solution of sodium hydroxide (caustic sodium) to a pH of 7.0-8.0. Without disconnecting the mixer, add the pre-weighed necessary amount of carbohydrate and mix thoroughly. A control pH measurement is performed. Then, with constant stirring, the substance Dactinomycin, previously weighed in accordance with its quantity in the finished dosage form, is loaded in small portions. If the pH is in the range of 5.5-7.5, the valve for supplying sterile nitrogen to the reactor is opened and sparged for 30 minutes. Then the volume of the solution in the reactor was adjusted to 10 L, the pH was adjusted, stirred and nitrogen was sparged until the carbohydrate was completely dissolved. After dissolution, sterilized filtration of the resulting solution is carried out under aseptic conditions, dosed into ampoules (or vials) and sealed (sealed with flip-top caps).

Полученный фармацевтический состав для инъекций представляет собой прозрачную жидкость желтовато-оранжевого цвета. Препарат стерилен, апирогенен, нетоксичен, имеет рН 5,5-7,5 и удовлетворяет условиям подлинности по соотношению интенсивностей поглощения (Е): Е₂₄₀/Е₄₄₅ в пределах 1,3-1,5.The resulting pharmaceutical composition for injection is a clear yellowish-orange liquid. The drug is sterile, pyrogen-free, non-toxic, has a pH of 5.5-7.5 and meets the conditions of authenticity in the ratio of absorption intensities (E): E ₂₄₀ / E ₄₄₅ in the range of 1.3-1.5.

Полученный раствор хранили в течение 3 лет при температуре не выше 15°С (таблица 1).The resulting solution was stored for 3 years at a temperature not exceeding 15 ° C (table 1).

Сравнительные испытания в течение срока годности хранения разработанного стабильного фармацевтического состава жидкой формы и лиофилизированной лекарственной формы Дактиномицина (Cosmegen®, Merck) показали, что разработанный стабильный фармацевтический состав для инъекций дактиномицина Д стабилен при хранении и по качественным показателям (включая количественное содержание дактиномицина Д) не отличается от лиофилизированной формы препарата Дактиномицина - Cosmegen®, Merck. Полученную жидкую форму можно хранить в продолжение 3,5 лет по данным стабильности на день подачи изобретения.Comparative tests during the shelf life of the developed stable pharmaceutical composition of the liquid form and the lyophilized dosage form of Dactinomycin (Cosmegen®, Merck) showed that the developed stable pharmaceutical composition for injection of dactinomycin D is stable during storage and in terms of quality (including the quantitative content of dactinomycin D) is not differs from the lyophilized form of the drug Dactinomycin - Cosmegen®, Merck. The resulting liquid form can be stored for 3.5 years according to stability data on the day of filing of the invention.

Примечание: испытания проведены на флаконах с исходным содержанием дактиномицина 0,5 мг/мл; представлены средние данные трехсерий препаратов; ГФ XII - Государственная Фармакопея РФ, XII издание, с. - страница.Note: tests were carried out on vials with an initial dactinomycin content of 0.5 mg / ml; presents the average data of three series of drugs; GF XII - State Pharmacopoeia of the Russian Federation, XII edition, p. - page.

Здесь следует отметить, что в отличие от раствора для внутривенного введения и перфузии Дактиномина Д (Акномид Д®, производитель ЗАО «Брынцалов-А», Россия, спектр поглощения 0,0025% раствора разработанного фармацевтического состава в области длин волн 200-550 нм в кювете толщиной слоя 10 мм имеет пики максимумов поглощения при длине волны 240+/-1 нм и 445+/-1 нм, а соотношение интенсивностей пиков при длине волны 240+/-1 нм к интенсивности поглощения при 445 нм составляет от 1,30 до 1,50, а также рН в интервале 5,5-7,5 (таблица 1).It should be noted here that, in contrast to the solution for intravenous administration and perfusion of Dactinomine D (Aknomid D®, manufacturer CJSC Bryntsalov-A, Russia, the absorption spectrum of a 0.0025% solution of the developed pharmaceutical composition in the wavelength range of 200-550 nm in a cell with a layer thickness of 10 mm has peaks of absorption maxima at a wavelength of 240 +/- 1 nm and 445 +/- 1 nm, and the ratio of peak intensities at a wavelength of 240 +/- 1 nm to absorption intensity at 445 nm is from 1.30 to 1.50, as well as a pH in the range of 5.5-7.5 (table 1).

Достижение стабильного поддержания соотношения интенсивности пиков и отсутствие их смещения в разработанном фармацевтическом составе - жидкой лекарственной форме Дактиномицина подтверждает достижение стабильности при хранении разработанной лекарственной формы без изменения конформационного состояния Дактиномицина, с одной стороны, и по показателям количественного определения и подлинности соответствует монографиям на лиофилизат Дактиномицина, представленным в U.S. Pharmacopeia 29 (Фармакопея США) в соответствие со стандартом USP Dactinomycin RS.The achievement of stable maintenance of the peak intensity ratio and the absence of their displacement in the developed pharmaceutical composition - the liquid dosage form of Dactinomycin confirms the achievement of stability during storage of the developed dosage form without changing the conformational state of Dactinomycin, on the one hand, and in terms of quantification and authenticity corresponds to monographs on Dactinomycin lyophilisate, represented in US Pharmacopeia 29 (United States Pharmacopeia) in accordance with USP Dactinomycin RS.

Приведенные отличительные признаки фармацевтического состава в литературе не описаны, а их влияние на достижение технического результата не следует из известного уровня знаний в области технологии производства существующих лекарственных препаратов Дактиномицина и, следовательно, удовлетворяет критериям «новизна» и «изобретательский уровень».The above distinguishing features of the pharmaceutical composition are not described in the literature, and their influence on the achievement of a technical result does not follow from a known level of knowledge in the field of production technology of existing drugs Dactinomycin and, therefore, meets the criteria of "novelty" and "inventive step".

Поставленная задача решается введением в состав препарата углевода (например, маннит, мальтоза и т.д.), который в качестве консерванта и стабилизатора обеспечивает устойчивость (стабильность) жидкого препарата при хранении, если предварительно Дактиномицин растворен в буферном растворе с рН 6,5-7,5. Исключение процесса лиофильного высушивания устраняет необходимость растворения препарата перед введением, позволяет упростить технологию производства лекарственной формы, снизить энергетические и трудовые затраты и в конечном счете снизить себестоимость препарата.The problem is solved by introducing a carbohydrate (for example, mannitol, maltose, etc.) into the preparation, which, as a preservative and stabilizer, ensures the stability (stability) of the liquid preparation during storage if Dactinomycin is previously dissolved in a buffer solution with a pH of 6.5- 7.5. The exclusion of freeze-drying process eliminates the need to dissolve the drug before administration, simplifies the production technology of the dosage form, reduce energy and labor costs and ultimately reduce the cost of the drug.

Примеры фармацевтического состава Дактиномицина для инъекционного раствора, предназначенного для внутривенного введения и инфузий.Examples of the pharmaceutical composition of dactinomycin for injection intended for intravenous administration and infusion.

Пример 1. Раствор Дактиномицина для инъекций или инфузий готовят следующим образом. В реактор вместимостью 9,0 л заливают воду для инъекций и доводят фосфатным буфером до рН 6,8-7,2 и добавляют 200,0 г маннита при постоянном перемешивании и под контролем рН раствора. После полного растворения маннита при постоянном перемешивании загружают небольшими порциями субстанцию Дактиномицина в количестве 5,00 г. Если рН получившегося раствора находится в пределах 5,5-7,5, открывают вентиль подачи стерильного азота в реактор и барботируют в продолжение 30 мин. Затем доводят объем раствора в реакторе до 10 л, корректируют рН, перемешивают и барботируют азотом до полного растворения субстанции Дактиномицина. Полученный раствор пропускают через стерилизирующий фильтр с диаметром 0,22 мкм. В асептических условиях проводят розлив в ампулы (флаконы) и запаивают (закупоривают) и помещают их в кассеты. Конечная концентрация Дактиномицина в ампуле 0,5 мг/мл (0,05%), маннита 20 мг/мл (2,0%). Затем производят маркировку и переносят в контурные ячейки и коробки.Example 1. A solution of dactinomycin for injection or infusion is prepared as follows. Water for injection is poured into a reactor with a capacity of 9.0 L and adjusted with a phosphate buffer to a pH of 6.8-7.2, and 200.0 g of mannitol is added with constant stirring and under control of the pH of the solution. After complete dissolution of mannitol with constant stirring, the substance Dactinomycin is loaded in small portions in an amount of 5.00 g. If the pH of the resulting solution is in the range of 5.5-7.5, the valve for supplying sterile nitrogen to the reactor is opened and sparged for 30 minutes. Then the volume of the solution in the reactor was adjusted to 10 L, the pH was adjusted, stirred and nitrogen was bubbled until the substance Dactinomycin was completely dissolved. The resulting solution was passed through a sterilizing filter with a diameter of 0.22 μm. Under aseptic conditions, they are filled into ampoules (bottles) and sealed (sealed) and placed in cassettes. The final concentration of dactinomycin in an ampoule is 0.5 mg / ml (0.05%), mannitol 20 mg / ml (2.0%). Then marking is carried out and transferred to the contour cells and boxes.

Через 3 года полученный фармацевтический состав в ампулах удовлетворял условиям подлинности, имел рН в пределах 5,5-7,5 и содержал 0,5 мг/мл Дактиномицина.After 3 years, the resulting pharmaceutical composition in ampoules met the conditions of authenticity, had a pH in the range of 5.5-7.5 and contained 0.5 mg / ml of dactinomycin.

Пример 2. Раствор Дактиномицина для инъекций или инфузий готовят следующим образом. В реакторе вместимостью 10,0 л предварительно готовят 10% раствор декстрана с молекулярной массой от 3000 до 4000 с добавлением хлорида натрия и воды для инъекций до получения изотонического раствора. рН раствора доводят до рН 6,5-7,5 0,2% раствором гидроксида натрия при постоянном перемешивании и под контролем рН раствора. После полного растворения при постоянном перемешивании загружают небольшими порциями субстанцию Дактиномицина в количестве 5,00 г. Если рН находится в пределах 5,5-7,5, то открывают вентиль подачи стерильного азота в реактор и барботируют в продолжение 30 мин. Затем доводят объем раствора в реакторе до 10 л, корректируют рН, перемешивают и барботируют азотом до полного растворения субстанции Дактиномицина. Полученный раствор пропускают через стерилизирующий фильтр с диаметром 0,22 мкм. В асептических условиях проводят розлив в ампулы (флаконы) и запаивают (закупоривают) и помещают их в кассеты. Конечная концентрация Дактиномицина в ампуле 0,5 мг/мл (0,05%). Затем производят маркировку и переносят в контурные ячейки и коробки.Example 2. A solution of dactinomycin for injection or infusion is prepared as follows. In a reactor with a capacity of 10.0 l, a 10% dextran solution with a molecular weight of from 3000 to 4000 with the addition of sodium chloride and water for injection is preliminarily prepared until an isotonic solution is obtained. The pH of the solution is adjusted to pH 6.5-7.5 with a 0.2% sodium hydroxide solution with constant stirring and under the control of the pH of the solution. After complete dissolution, with constant stirring, the substance Dactinomycin is loaded in small portions in an amount of 5.00 g. If the pH is in the range of 5.5-7.5, the valve for supplying sterile nitrogen to the reactor is opened and sparged for 30 minutes. Then the volume of the solution in the reactor was adjusted to 10 L, the pH was adjusted, stirred and nitrogen was bubbled until the substance Dactinomycin was completely dissolved. The resulting solution was passed through a sterilizing filter with a diameter of 0.22 μm. Under aseptic conditions, they are filled into ampoules (bottles) and sealed (sealed) and placed in cassettes. The final concentration of dactinomycin in an ampoule is 0.5 mg / ml (0.05%). Then marking is carried out and transferred to the contour cells and boxes.

Полученный фармацевтический состав для инъекций представляет собой прозрачную жидкость желтовато-оранжевого цвета. Препарат стерилен, апирогенен, нетоксичен, имеет рН 5,5-7,5 и имеет соотношение Е₂₄₀/Е₄₄₅ в пределах 1,3-1,5.The resulting pharmaceutical composition for injection is a clear yellowish-orange liquid. The drug is sterile, pyrogen-free, non-toxic, has a pH of 5.5-7.5 and has a ratio of E ₂₄₀ / E ₄₄₅ in the range of 1.3-1.5.

Пример 3. Раствор Дактиномицина для инъекций или инфузий готовят следующим образом. В реактор вместимостью 9,0 л заливают воду для инъекций, доводят фосфатным буфером до рН 6,5-7,5 и добавляют 800 г маннита при постоянном перемешивании и под контролем рН раствора. После полного растворения при постоянном перемешивании загружают небольшими порциями субстанцию Дактиномицина в количестве 15,00 г. Если рН находится в пределах 5,5-7,5, открывают вентиль подачи стерильного азота в реактор и барботируют в продолжение 30 мин. Затем доводят объем раствора в реакторе до 10 л, корректируют рН, перемешивают и барботируют азотом до полного растворения субстанции Дактиномицина. Полученный раствор пропускают через стерилизирующий фильтр с диаметром 0,22 мкм. В асептических условиях проводят розлив в ампулы (флаконы) и запаивают (закупоривают) и помещают их в кассеты. Конечная концентрация Дактиномицина в ампуле 1,5 мг/мл (0,15%), маннита 80 мг/мл (8,0%). Затем производят маркировку и переносят в контурные ячейки и коробки.Example 3. A solution of dactinomycin for injection or infusion is prepared as follows. Water for injection is poured into a reactor with a capacity of 9.0 L, adjusted with a phosphate buffer to a pH of 6.5-7.5, and 800 g of mannitol are added with constant stirring and under control of the pH of the solution. After complete dissolution, with constant stirring, the substance Dactinomycin in a quantity of 15.00 g is loaded in small portions. If the pH is in the range of 5.5-7.5, the valve for supplying sterile nitrogen to the reactor is opened and sparged for 30 minutes. Then the volume of the solution in the reactor was adjusted to 10 L, the pH was adjusted, stirred and nitrogen was bubbled until the substance Dactinomycin was completely dissolved. The resulting solution was passed through a sterilizing filter with a diameter of 0.22 μm. Under aseptic conditions, they are filled into ampoules (bottles) and sealed (sealed) and placed in cassettes. The final concentration of dactinomycin in the ampoule is 1.5 mg / ml (0.15%), mannitol 80 mg / ml (8.0%). Then marking is carried out and transferred to the contour cells and boxes.

Полученный фармацевтический состав для инъекций представляет собой прозрачную жидкость желтовато-оранжевого цвета. Препарат стерилен, апирогенен, нетоксичен, имеет рН 5,5-7,5 и удовлетворяет условиям подлинности по соотношению интенсивностей пиков поглощения (Е) раствора: Е₂₄₀/Е₄₄₅ в пределах 1,3-1,5.The resulting pharmaceutical composition for injection is a clear yellowish-orange liquid. The preparation is sterile, pyrogen-free, non-toxic, has a pH of 5.5-7.5 and meets the conditions of authenticity in terms of the ratio of the intensities of the absorption peaks (E) of the solution: E ₂₄₀ / E ₄₄₅ in the range 1.3-1.5.

Через 3 года полученный фармацевтический состав в ампулах удовлетворял условиям подлинности, имел рН в пределах 5,5-7,5 и содержал 1,5 мг/мл Дактиномицина.After 3 years, the resulting pharmaceutical composition in ampoules met the conditions of authenticity, had a pH in the range of 5.5-7.5 and contained 1.5 mg / ml of dactinomycin.

Пример 4. Раствор Дактиномицина для инъекций или инфузий готовят следующим образом. В реакторе вместимостью 10,0 л предварительно готовят 20% раствор маннита с добавлением хлорида натрия и воды для инъекций до получения изотонического раствора. рН раствора доводят до рН 6,8-7,2 0,2% раствором гидроксида натрия при постоянном перемешивании и под контролем рН раствора. После полного растворения при постоянном перемешивании загружают небольшими порциями субстанцию Дактиномицина в количестве 2,00 г. Если рН находится в пределах 5,5-7,5, то открывают вентиль подачи стерильного азота в реактор и барботируют в продолжение 30 мин. Затем доводят объем раствора в реакторе до 10 л, корректируют рН, перемешивают и барботируют азотом до полного растворения субстанции Дактиномицина. Полученный раствор пропускают через стерилизирующий фильтр с диаметром 0,22 мкм. В асептических условиях проводят розлив в ампулы (флаконы) и запаивают (закупоривают) и помещают их в кассеты. Конечная концентрация Дактиномицина в ампуле 0,2 мг/мл (0,02%). Затем производят маркировку и переносят в контурные ячейки и коробки.Example 4. A solution of dactinomycin for injection or infusion is prepared as follows. In a reactor with a capacity of 10.0 l, a 20% mannitol solution with the addition of sodium chloride and water for injection is preliminarily prepared until an isotonic solution is obtained. The pH of the solution is adjusted to a pH of 6.8-7.2 with a 0.2% sodium hydroxide solution with constant stirring and under the control of the pH of the solution. After complete dissolution, with constant stirring, the substance Dactinomycin in a quantity of 2.00 g is loaded in small portions. If the pH is in the range of 5.5-7.5, the valve for supplying sterile nitrogen to the reactor is opened and sparged for 30 minutes. Then the volume of the solution in the reactor was adjusted to 10 L, the pH was adjusted, stirred and nitrogen was bubbled until the substance Dactinomycin was completely dissolved. The resulting solution was passed through a sterilizing filter with a diameter of 0.22 μm. Under aseptic conditions, they are filled into ampoules (bottles) and sealed (sealed) and placed in cassettes. The final concentration of dactinomycin in an ampoule is 0.2 mg / ml (0.02%). Then marking is carried out and transferred to the contour cells and boxes.

Через 3 года полученный фармацевтический состав в ампулах удовлетворял условиям подлинности, имел рН в пределах 5,5-7,5 и содержал 0,2 мг/мл. Дактиномицина.After 3 years, the resulting pharmaceutical composition in ampoules met the conditions of authenticity, had a pH in the range of 5.5-7.5 and contained 0.2 mg / ml. Dactinomycin.

Пример 5. Раствор Дактиномицина для инъекций или инфузий готовят следующим образом. В реакторе вместимостью 10,0 л предварительно готовят 20% раствор декстрозы с добавлением хлорида натрия и воды для инъекций до получения изотонического раствора. рН раствора доводят до рН 6,8-7,2 0,2% раствором гидроксида натрия при постоянном перемешивании и под контролем рН раствора. После полного растворения при постоянном перемешивании загружают небольшими порциями субстанцию Дактиномицина в количестве 50,00 г. Если рН находится в пределах 5,5-7,5, то открывают вентиль подачи стерильного азота в реактор и барботируют в продолжение 30 мин. Затем доводят объем раствора в реакторе до 10 л, корректируют рН, перемешивают и барботируют азотом до полного растворения субстанции Дактиномицина. Полученный раствор пропускают через стерилизирующий фильтр с диаметром 0,22 мкм. В асептических условиях проводят розлив в ампулы (флаконы) и запаивают (закупоривают) и помещают их в кассеты. Конечная концентрация Дактиномицина в ампуле 0,05 мг/мл (0,5%), декстрозы 20 мг/мл. Затем производят маркировку и переносят в контурные ячейки и коробки.Example 5. A solution of dactinomycin for injection or infusion is prepared as follows. In a reactor with a capacity of 10.0 l, a 20% dextrose solution with sodium chloride and water for injection is preliminarily prepared until an isotonic solution is obtained. The pH of the solution is adjusted to a pH of 6.8-7.2 with a 0.2% sodium hydroxide solution with constant stirring and under the control of the pH of the solution. After complete dissolution, with constant stirring, the substance Dactinomycin in the amount of 50.00 g is loaded in small portions. If the pH is in the range of 5.5-7.5, the valve for supplying sterile nitrogen to the reactor is opened and sparged for 30 minutes. Then the volume of the solution in the reactor was adjusted to 10 L, the pH was adjusted, stirred and nitrogen was bubbled until the substance Dactinomycin was completely dissolved. The resulting solution was passed through a sterilizing filter with a diameter of 0.22 μm. Under aseptic conditions, they are filled into ampoules (bottles) and sealed (sealed) and placed in cassettes. The final concentration of dactinomycin in an ampoule is 0.05 mg / ml (0.5%), dextrose 20 mg / ml. Then marking is carried out and transferred to the contour cells and boxes.

Через 3 года полученный фармацевтический состав в ампулах удовлетворял условиям подлинности, имел рН в пределах 5,5-7,5 и содержал 0,05 мг/мл, Дактиномицина.After 3 years, the obtained pharmaceutical composition in ampoules met the conditions of authenticity, had a pH in the range of 5.5-7.5 and contained 0.05 mg / ml, Dactinomycin.

Таким образом, разработанный фармацевтический состав обладает высокой стабильностью при хранении в течение 3,5 лет (данные на момент подачи изобретения), позволяет сохранить удовлетворение препарата критериям подлинности: соотношению интенсивностей пиков поглощения (Е) раствора: Е₂₄₀/Е₄₄₅ в пределах 1,3-1,5; исключить проведение процедуры растворения субстанции непосредственно перед употреблением, как в случае лиофилизированных форм Дактиномицинов, упростить технологию производства лекарственной формы путем исключения процедуры лиофильного высушивания и значительного снижения энергозатрат производственного процесса, что в конечном итоге позволяет значительно сократить себестоимость препарата, не снижая качества и хранимоспособности жидкой инъекционной формы Дактиномицина по сравнению с существующими лиофилизатами данного лекарственного средства.Thus, the developed pharmaceutical composition has high storage stability for 3.5 years (data at the time of filing of the invention), allows you to maintain the satisfaction of the drug with the criteria of authenticity: the ratio of the intensities of the absorption peaks (E) of the solution: E ₂₄₀ / E ₄₄₅ within 1, 3-1.5; to exclude the procedure of dissolving the substance immediately before use, as in the case of lyophilized forms of Dactinomycin, to simplify the production technology of the dosage form by eliminating the freeze-drying procedure and significantly reduce the energy consumption of the production process, which ultimately allows you to significantly reduce the cost of the drug without reducing the quality and storage capacity of the liquid injection forms of dactinomycin compared to existing lyophilisates of this drug Tween means.

Список литературыBibliography

1. Векшин Н.Л. Биофизика ДНК-актиномициновых нанокомплексов. Пущине 2009. С. 192.1. Vekshin N.L. Biophysics of DNA actinomycin nanocomplexes. Pushchina 2009.S. 192.

2. Sobell Н.М. Actinomycin and DNA transcription. Proc Natl Acad Sci USA. 1985; 82(16):5328-31.2. Sobell N.M. Actinomycin and DNA transcription. Proc Natl Acad Sci USA. 1985; 82 (16): 5328-31.

3. Merck & Co., Inc. Cosmegen for injection (dactinomycin for injection) prescribing information. Whitehouse Station, NJ; 2005 Jun.3. Merck & Co., Inc. Cosmegen for injection (dactinomycin for injection) prescribing information. Whitehouse Station, NJ; 2005 Jun.

4. AHFS drug information 2006. McEvoy G.K., ed. Dactinomycin. Bethesda, MD: American Society of Health-System Pharmacists; 2006:1009-11.4. AHFS drug information 2006. McEvoy G.K., ed. Dactinomycin. Bethesda, MD: American Society of Health-System Pharmacists; 2006: 1009-11.

5. Chen F., Sha F., Chin K., Chou S. The nature of actinomycin D binding to d(AACCAXYG) sequence motifs. Nucleic Acids Res. 2004; 32: 271 - 277.5. Chen F., Sha F., Chin K., Chou S. The nature of actinomycin D binding to d (AACCAXYG) sequence motifs. Nucleic Acids Res. 2004; 32: 271 - 277.

6. Abd El-Aal HH, Habib EE, Mishrif MM: Wilms′tumor: the experience of the pediatric unit of Kasr El-Aini center of radiation oncology and nuclear medicine (NEMROCK). J Egypt Natl Cane Inst. 2005; 17(4):308-14.6. Abd El-Aal HH, Habib EE, Mishrif MM: Wilms′tumor: the experience of the pediatric unit of Kasr El-Aini center of radiation oncology and nuclear medicine (NEMROCK). J Egypt Natl Cane Inst. 2005; 17 (4): 308-14.

7. Malogolowkin M.H., Green D.M., Cotton С. et al. Coccia National Wilms Tumor Study Group. Treatment of Wilms tumor relapsing after initial treatment with vincristine, actinomycin D and doxorubicin. A report from the National Wilms Tumor Study (NWTS) Group. ASCO Meeting Abstracts. 2005; 23: 8507.7. Malogolowkin M.H., Green D.M., Cotton C. et al. Coccia National Wilms Tumor Study Group. Treatment of Wilms tumor relapsing after initial treatment with vincristine, actinomycin D and doxorubicin. A report from the National Wilms Tumor Study (NWTS) Group. ASCO Meeting Abstracts. 2005; 23: 8507.

8. Wilms′tumor. From: CancerNet / PDQ. Physician data query (database). Bethesda, MD: National Cancer Institute; 2001 Oct.8. Wilms′tumor. From: CancerNet / PDQ. Physician data query (database). Bethesda, MD: National Cancer Institute; 2001 Oct.

9. Childhood rhabdomyosarcoma. From: CancerNet / PDQ. Physician data query (database). Bethesda, MD: National Cancer Institute; 2001 Oct.9. Childhood rhabdomyosarcoma. From: CancerNet / PDQ. Physician data query (database). Bethesda, MD: National Cancer Institute; 2001 Oct.

10. Breitfeld P.P., Meyer W.H. Rhabdomyosarcoma: New Windows of Opportunity. Oncologist. 2005; 10: 518-527.10. Breitfeld P.P., Meyer W.H. Rhabdomyosarcoma: New Windows of Opportunity. Oncologist. 2005; 10: 518-527.

11. Lhomme C., Even C., Duvillard P. et al. Efficacy and safety of the APE (actinomycin D, cisplatin, etoposide) regimen for the management of high-risk gestational trophoblastic neoplasia. ASCO Meeting Abstracts. 2012; 30: 5028.11. Lhomme C., Even C., Duvillard P. et al. Efficacy and safety of the APE (actinomycin D, cisplatin, etoposide) regimen for the management of high-risk gestational trophoblastic neoplasia. ASCO Meeting Abstracts. 2012; 30: 5028.

12. Khatua S., Nair C.N., Ghosh K. Immune-mediated thrombocytopenia following dactinomycin therapy in a child with alveolar rhabdomyosarcoma: the unresolved issues. J Pediatr Hematol Oncol. 2004; 26(11): 777-9.12. Khatua S., Nair C.N., Ghosh K. Immune-mediated thrombocytopenia following dactinomycin therapy in a child with alveolar rhabdomyosarcoma: the unresolved issues. J Pediatr Hematol Oncol. 2004; 26 (11): 777-9.

13. Miyachi M., Kakazu N., Yagyu Sh. et al. Restoration of p53 Pathway by Nutlin-3 Induces Cell Cycle Arrest and Apoptosis in Human Rhabdomyosarcoma Cells. Clin. Cancer Res. 2009; 15: 4077-4084.13. Miyachi M., Kakazu N., Yagyu Sh. et al. Restoration of p53 Pathway by Nutlin-3 Induces Cell Cycle Arrest and Apoptosis in Human Rhabdomyosarcoma Cells. Clin. Cancer Res. 2009; 15: 4077-4084.

14. Veal G.J., Errington J., Elsworth A.M. et al. Pharmacokinetics of actinomycin D in children with cancer. AACR Meeting Abstracts. 2004; 2004: 630-631.14. Veal G.J., Errington J., Elsworth A.M. et al. Pharmacokinetics of actinomycin D in children with cancer. AACR Meeting Abstracts. 2004; 2004: 630-631.

15. Anon. Drugs of choice for cancer. Treat Guidel Med Lett. 2003; 1: 41-52.15. Anon. Drugs of choice for cancer. Treat Guidel Med Lett. 2003; 1: 41-52.

16. Palmerini E., Bertoni F., Mercuri M. et al. Six drugs induction chemotherapy for patients with localised Ewing sarcoma (ES): A pilot study. ASCO Meeting Abstracts. 2006; 24: 9537.16. Palmerini E., Bertoni F., Mercuri M. et al. Six drugs induction chemotherapy for patients with localized Ewing sarcoma (ES): A pilot study. ASCO Meeting Abstracts. 2006; 24: 9537.

17. Ewing′s family of tumors including primitive neuroectodermal tumor (PNET). From: CancerNet / PDQ. Physician data query (database). Bethesda, MD: National Cancer Institute; 2001 Oct.17. Ewing's family of tumors including primitive neuroectodermal tumor (PNET). From: CancerNet / PDQ. Physician data query (database). Bethesda, MD: National Cancer Institute; 2001 Oct.

18. Tural D., Mandel N., Dervisoglu S. et al. Extraskeletal Ewing′s Sarcoma Family of Tumors in Adults: Prognostic Factors and Clinical Outcome. Jpn. J. Clin. Oncol. 2012; 42: 420-426.18. Tural D., Mandel N., Dervisoglu S. et al. Extraskeletal Ewing′s Sarcoma Family of Tumors in Adults: Prognostic Factors and Clinical Outcome. Jpn. J. Clin. Oncol. 2012; 42: 420-426.

19. Walczak B.E., Irwin R.B. Sarcoma Chemotherapy. J. Am. Acad. Orthop. Surg. 2013; 21: 480-491.19. Walczak B.E., Irwin R.B. Sarcoma Chemotherapy. J. Am. Acad. Orthop. Surg. 2013; 21: 480-491.

20. Xu H., Krystal G.W. Actinomycin D Decreases Mcl-1 Expression and Acts Synergistically with ABT-737 against Small Cell Lung Cancer Cell Lines. Clin. Cancer Res. 2010; 16: 4392-4400.20. Xu H., Krystal G.W. Actinomycin D Decreases Mcl-1 Expression and Acts Synergistically with ABT-737 against Small Cell Lung Cancer Cell Lines. Clin. Cancer Res. 2010; 16: 4392-4400.

21. Gestational trophoblastic tumor. From: CancerNet / PDQ. Physician data query (database). Bethesda, MD: National Cancer Institute; 2001 Jun.21. Gestational trophoblastic tumor. From: CancerNet / PDQ. Physician data query (database). Bethesda, MD: National Cancer Institute; 2001 Jun.

22. Testicular cancer. From: CancerNet / PDQ. Physician data query (database). Bethesda, MD: National Cancer Institute; 2001 Aug.22. Testicular cancer. From: CancerNet / PDQ. Physician data query (database). Bethesda, MD: National Cancer Institute; 2001 Aug.

23. Lhomme C., Even C., Duvillard P. et al. Efficacy and safety of the APE (actinomycin D, cisplatin, etoposide) regimen for the management of high-risk gestational trophoblastic neoplasia. ASCO Meeting Abstracts. 2012; 30: 5028.23. Lhomme C., Even C., Duvillard P. et al. Efficacy and safety of the APE (actinomycin D, cisplatin, etoposide) regimen for the management of high-risk gestational trophoblastic neoplasia. ASCO Meeting Abstracts. 2012; 30: 5028.

24. Luo Q., Sun Y., Liu W. et al. A Novel Disease-Modifying Antirheumatic Drug, Iguratimod, Ameliorates Murine Arthritis by Blocking IL-17 Signaling, Distinct from Methotrexate and Leflunomide. J. Immunol. 2013; 191: 4969-4978.24. Luo Q., Sun Y., Liu W. et al. A Novel Disease-Modifying Antirheumatic Drug, Iguratimod, Ameliorates Murine Arthritis by Blocking IL-17 Signaling, Distinct from Methotrexate and Leflunomide. J. Immunol. 2013; 191: 4969-4978.

25. Overington J.P., Al-Lazikani В., Hopkins A.L. How many drug targets are there? Nat Rev Drug Discov. 2006;5(12): 993-6.25. Overington J.P., Al-Lazikani B., Hopkins A.L. How many drug targets are there? Nat Rev Drug Discov. 2006; 5 (12): 993-6.

26. Yang X.L., Wang A.H. Structural studies of atom-specific anticancer drugs acting on DNA. Pharmacol Ther. 1999 Sep; 83(3): 181-215.26. Yang X.L., Wang A.H. Structural studies of atom-specific anticancer drugs acting on DNA. Pharmacol Ther. 1999 Sep; 83 (3): 181-215.

27. Aliotta J.M, de Paz N., Mandy P. et al. Actinomycin D Blocks Transcription of Surfactant В mRNA in Marrow Cells Co-Cultured with Lung. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2008; 112: 2898.27. Aliotta J. M, de Paz N., Mandy P. et al. Actinomycin D Blocks Transcription of Surfactant In mRNA in Marrow Cells Co-Cultured with Lung. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2008; 112: 2898.

28. Cervantes-Gomez F., Nimmanapalli R., Gandhi V. Transcription Inhibition of Heat Shock Proteins: A Strategy for Combination of 17-Allylamino-17-Demethoxygeldanamycin and Actinomycin D. Cancer Res. 2009; 69: 3947-3954.28. Cervantes-Gomez F., Nimmanapalli R., Gandhi V. Transcription Inhibition of Heat Shock Proteins: A Strategy for Combination of 17-Allylamino-17-Demethoxygeldanamycin and Actinomycin D. Cancer Res. 2009; 69: 3947-3954.

29. Lo Y., Tseng W., Chuang С, Hou M. The structural basis of actinomycin D-binding induces nucleotide flipping out, a sharp bend and a left-handed twist in CGG triplet repeats. Nucleic Acids Res. 2013; 41: 4284-4294.29. Lo Y., Tseng W., Chuang C, Hou M. The structural basis of actinomycin D-binding induces nucleotide flipping out, a sharp bend and a left-handed twist in CGG triplet repeats. Nucleic Acids Res. 2013; 41: 4284-4294.

30. Chen R., Tsai C., Plunkett W. Transcription inhibition by Actinomycin D as a mechanism-based approach to treatment of Bcr-Abl-positive chronic myelogenous leukemia. AACR Meeting Abstracts. 2007; 2007: 3211.30. Chen R., Tsai C., Plunkett W. Transcription inhibition by Actinomycin D as a mechanism-based approach to treatment of Bcr-Abl-positive chronic myelogenous leukemia. AACR Meeting Abstracts. 2007; 2007: 3211.

Claims

1. Фармацевтический состав для инъекций в форме раствора, характеризующийся тем, что в качестве активного ингредиента содержит растворенный в 0,2% натрия гидроксида или фосфатном буфере с рН 6,5-7,5 актиномицин Д, в качестве вспомогательного вещества - углевод, выбранный из маннитола и декстрозы, и воду для инъекций при следующем соотношении компонентов, мас.%:
актиномицин Д 0,02-0,5 маннитол или декстроза 2,0-20,0 вода для инъекций остальное

1. The pharmaceutical composition for injection in the form of a solution, characterized in that the active ingredient contains actinomycin D dissolved in 0.2% sodium hydroxide or phosphate buffer with a pH of 6.5-7.5, and a selected carbohydrate as an excipient from mannitol and dextrose, and water for injection in the following ratio of components, wt.%:
actinomycin D 0.02-0.5 mannitol or dextrose 2.0-20.0 water for injections rest

2. Фармацевтический состав по п.1, отличающийся тем, что получен путем растворения актиномицина Д в буферном растворе без добавления стабилизаторов типа метабисульфита, натрия бисульфита, трилона Б.2. The pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that it is obtained by dissolving actinomycin D in a buffer solution without the addition of stabilizers such as metabisulfite, sodium bisulfite, trilon B.

3. Фармацевтический состав по п.1, отличающийся тем, что в качестве углевода используется 10% раствор декстрозы с молекулярной массой 3000-4000 в изотоническом растворе натрия хлорида. 3. The pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that the carbohydrate used is a 10% dextrose solution with a molecular weight of 3000-4000 in an isotonic sodium chloride solution.