RU2579745C2 - Твердая дисперсия толваптана и способ ее получения - Google Patents

Твердая дисперсия толваптана и способ ее получения Download PDF

Info

Publication number
RU2579745C2
RU2579745C2 RU2012157685/15A RU2012157685A RU2579745C2 RU 2579745 C2 RU2579745 C2 RU 2579745C2 RU 2012157685/15 A RU2012157685/15 A RU 2012157685/15A RU 2012157685 A RU2012157685 A RU 2012157685A RU 2579745 C2 RU2579745 C2 RU 2579745C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
solid dispersion
water
crosslinked polyvinylpyrrolidone
tolvaptan
pharmaceutical solid
Prior art date
Application number
RU2012157685/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2012157685A (ru
Inventor
Юйся У
Шуцзюнь МАО
Хао ЧЭНЬ
Original Assignee
Цзянсу Хэнжуй Медицин Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Цзянсу Хэнжуй Медицин Ко., Лтд. filed Critical Цзянсу Хэнжуй Медицин Ко., Лтд.
Publication of RU2012157685A publication Critical patent/RU2012157685A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2579745C2 publication Critical patent/RU2579745C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к медицине и представляет собой фармацевтическую твердую дисперсию, содержащую аморфный толваптан или его соли в качестве активного ингредиента и сшитый поливинилпирролидон, где соотношение толваптана или его солей и сшитого поливинилпирролидона по массе составляет 1:0,05-20. Изобретение относится также к способу получения указанной твердой дисперсии и к фармацевтической композиции, включающей указанную твердую дисперсию. Технический результат заключается в лучшей растворимости и стабильности активного ингредиента, в удобстве получения. 3 н. и 23 з.п. ф-лы, 13 пр., 3 ил., 1 табл.

Description

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к области химической фармацевтики. В изобретении раскрыта твердая дисперсия толваптана, содержащая сшитый поливинилпирролидон.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Толваптан, 7-хлор-5-гидрокси-1-[2-метил-4-(2-метилбензоиламино)бензоил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензоазепин, представленный приведенной ниже общей формулой, применяют в качестве антагониста вазопрессина.
Figure 00000001
Администрация США по пищевым продуктам и лекарственным веществам одобрила продажу толваптана (антагониста рецептора вазопрессина 2), изготавливаемого фирмой Otsuka Pharmaceutical Co. В модели сердечной недостаточности толваптан проявляет только эффект диуреза, вызывающий выделение жидкости, значимо снижает упреждающее напряжение мышцы желудочка сердца, при этом не обладая эффектом на постнагрузку мышцы желудочка сердца и почечную недостаточность. Многие клинические испытания лечения сердечной недостаточности и гипонатриемии доказали, что толваптан может уменьшать задержку жидкости и повышать концентрацию натрия в сыворотке. Толваптан может также ослаблять симптом застоя в легких, потерю массы, защищать функцию почек, и не обладает тяжелыми побочными эффектами. Доказано, что толваптан особенно полезен при лечении клинически значимой гиперволемической и нормоволемической гипонатриемии, обусловленной застойной сердечной недостаточностью, циррозом и синдромом неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНС АДГ).
Толваптан, белые кристаллы или кристаллический порошок, очень слабо растворим в воде. Поэтому неизбежно, что толваптан обладает низкой биодоступностью при введении перорально.
С целью решения этой проблемы в JP11021241A раскрыт способ получения композиции твердого препарата толваптана, включающий приведенные ниже стадии: толваптан и гидроксипропилцеллюлозу растворяют в органическом растворителе в определенном соотношении, органический растворитель удаляют посредством метода сушки распылением с получением композиции твердой дисперсии толваптана, добавляют другие фармацевтически приемлемые эксципиенты для получения конечного твердого препарата.
РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что твердая дисперсия толваптана, полученная путем смешивания толваптана и носителя, включающего сшитый поливинилпирролидон, показала лучшую растворимость и стабильность активного ингредиента, чем препарат, содержащий гидроксипропилцеллюлозу, на уровне техники. Кроме того, он более удобен для получения. Авторы изобретения также обнаружили, что добавление других водорастворимых полимеров в настоящий препарат может дополнительно улучшить скорость растворения.
Объектом настоящего изобретения является разработка новой твердой дисперсии толваптана, которая проявляет улучшенную растворимость и биодоступность, чем традиционный препарат, и способа ее получения.
Другим объектом настоящего изобретения является разработка фармацевтической композиции, содержащей твердую дисперсию толваптана, которую вводят перорально.
В одной форме осуществления настоящего изобретения предложена твердая дисперсия, содержащая аморфный толваптан или его соль в качестве активного ингредиента и сшитый поливинилпирролидон. Соотношение толваптана или его соли и поливинилпирролидона по массе находится в диапазоне 1:0,05-20, предпочтительно 1:0,1-10, более предпочтительно 2:1.
Настоящая твердая дисперсия может состоять только из активного ингредиента и сшитого поливинилпирролидона. Кроме того, может быть добавлен один или более чем один водорастворимый полимер, чтобы улучшить физические свойства настоящей дисперсии. Водорастворимые полимеры представляют собой обычные растворимые полимеры, используемые в данной области техники, которые могут быть выбраны, но не ограничены ими, из группы, включающей:
Алкилцеллюлозу, такую как метилцеллюлоза;
Гидроксиалкилцеллюлозу, такую как гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксибутилцеллюлоза;
Гидроксиалкилалкилцеллюлозу, такую как гидроксиэтилметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза;
Карбоксиалкилцеллюлозу, такую как кармелоза;
Соли щелочных металлов карбоксиалкилцеллюлозы, такие как натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы;
Карбоксиалкилалкилцеллюлозу, такую как карбоксиметилэтилцеллюлоза;
Сложные эфиры карбоксиалкилцеллюлозы;
Пектин, такой как карбоксиметиламилопектин натрий;
Производные хитина, такие как хитозан;
Полисахарид, такой как альгиновая кислота, и ее соли щелочных металлов или соли аммония, каррагинаны, галактоманнаны, трагакантовая камедь, агар, аравийская камедь, гуаровая камедь и ксантановая камедь;
Полиметакриловую кислоту и ее соли;
Полиметакриловую кислоту и ее соли, сополимер с метакрилатом, сополимер с аминоалкилметакрилатом;
Поливинилацеталь и диэтиламиноацетат;
Сахарный сурфактант, такой как дистеарат сахарозы, моно/дистеарат сукразы, монопальмитат сахарозы;
Поливиниловый спирт;
Поливинилпирролидон и сополимер поливинилпирролидона и винилацетата;
Полиалкиленоксид, такой как полиэтиленоксид и полипропиленоксид;
или сополимеры этиленоксида и пропиленоксида.
Из вышеописанных водорастворимых полимеров предпочтительными являются алкилцеллюлоза, гидроксиалкилцеллюлоза, карбоксиалкилалкилцеллюлоза или их соли щелочных металлов, Поливинилпирролидон, и более предпочтительными являются гидроксипропилметилцеллюлоза, сшитый Поливинилпирролидон. В предпочтительной форме осуществления соотношение водорастворимых полимеров и сшитого поливинилпирролидона по массе находится в диапазоне 1:5-20, более предпочтительно 1:8-15, наиболее предпочтительно 1:10.
Показано, что, поскольку водорастворимые полимеры могут улучшать свойство твердой дисперсии, для содержания этих водорастворимых полимеров ограничения отсутствуют. Специалист в данной области техники может выбрать содержание в соответствии с практическим получением. В исследовании показано, что, когда соотношение водорастворимых полимеров и сшитого поливинилпирролидона достигает 1:5-20, более предпочтительно 1:8-15, наиболее предпочтительно 1:10, получение проявляет статистически значимый эффект улучшения.
Кроме того, композиция, описанная в примерах, может наилучшим образом доказать эффект настоящего изобретения. Предпочтительная форма осуществления твердой дисперсии в настоящем изобретении представляет собой:
Ингредиент Массовая доля
Толваптан 2
Сшитый поливинилпирролидон 1
Водорастворимые полимеры 0,1
где водорастворимыми полимерами являются поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза или метилцеллюлоза, и предпочтительны поливинилпирролидон или гидроксипропилцеллюлоза.
Когда водорастворимые полимеры содержатся в композиции, твердая дисперсия может состоять только из активного ингредиента, сшитого поливинилпирролидона и водорастворимых полимеров без каких-либо других ингредиентов.
При получении твердой дисперсии аморфного толваптана сшитый поливинилпирролидон можно использовать отдельно или в комбинации с водорастворимыми полимерами в качестве носителя. Практическое получение включает приведенные ниже стадии:
(1) толваптан или его соль растворяют в органическом растворителе;
(2) Когда твердая дисперсия не содержит водорастворимые полимеры, сшитый поливинилпирролидон растворяют или диспергируют в органическом растворителе;
Когда твердая дисперсия содержит водорастворимые полимеры, сшитый поливинилпирролидон и водорастворимые полимеры можно растворять или диспергировать в органическом растворителе одновременно с получением раствора, либо в двух различных органических растворителях по отдельности с получением двух растворов. Органические растворители могут содержать воду в соответствии с лекарственным средством или носителем твердой дисперсии;
(3) Растворы лекарственного средства и носителя твердой дисперсии смешивают, и органический растворитель удаляют с получением композиции твердой дисперсии.
Чтобы получить препарат твердой дисперсии, органический растворитель может быть удален общепринятыми способами в данной области техники, такими как выпаривание, способ распылительной сушки или способ сушки в псевдоожиженном слое. Для настоящего изобретения предпочтителен способ распылительной сушки.
Можно использовать любой органический растворитель, который может легко растворять или диспергировать лекарственное средство и описанный выше носитель твердой дисперсии. Примеры органического растворителя включают низшие спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол; кетоны, такие как ацетон, бутанон; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, дихлорэтан, трихлорметан, тетрахлорид углерода и их смесь. В то же время, при необходимости можно добавлять воду. Среди них особенно предпочтительна смесь низшего спирта и галогенированных углеводородов в соотношении растворимости, перегонки. В частности, предпочтительна смесь дихлорметана и метанола или этанола. В предпочтительной форме осуществления смесь этанола и дихлорметана используют для растворения толваптана или его соли, и смесь этанола и дихлорметана используют для растворения сшитого поливинилпирролидона и водорастворимых полимеров.
Диапазон диаметров частиц аморфной твердой дисперсии по настоящему изобретению составляет 0,01-400 мкм, предпочтительно 0,1-300 мкм, более предпочтительно 1-200 мкм.
Твердая дисперсия толваптана по настоящему изобретению не проявляет эндотермического пика на кривой ДСК (дифференциальной сканирующей калориметрии) и не проявляет пика рефракции кристаллизации на порошковой рентгеновской дифрактограмме, что доказывает, что толваптан, включенный в дисперсию, присутствует в виде стабильной аморфной формы.
Кроме того, в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая твердую дисперсию по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель, эксципиент или добавку в данной области техники для перорального введения. Фармацевтическая композиция может быть получена в общепринятых лекарственных формах, таких как порошки, гранулы, таблетки, мягкие или твердые капсулы, пилюли или формы с покрытием. Например, твердую дисперсию в форме порошка или гранул можно заполнять в твердую капсулу со смазывающими агентами или другими фармацевтическими добавками, либо прессовать в таблетки с фармацевтическими добавками, затем покрывать оболочкой, используя общепринятый способ получения форм с покрытием.
Настоящий препарат можно вводить перорально в однократной дозе или в разделенной дозе.
В настоящем изобретении один или более чем один фармацевтический эксципиент можно необязательно добавлять в препарат композиции твердой дисперсии, вводимый перорально, чтобы улучшить текучесть и другие физические свойства. Фармацевтический эксципиент может быть выбран из группы, состоящей из лактозы, крахмала, натриевой соли карбоксиметилкрахмала, поливинилпирролидона, натриевой соли сшитой карбоксиметилцеллюлозы, мальтозы, декстрина, кристаллической целлюлозы, фосфата кальция, смеси бикарбоната кальция и кристаллической целлюлозы. Кроме того, можно добавлять смазывающие агенты, такие как стеариновая кислота, стеарат магния и тальк.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
Объекты и характеристики настоящего изобретения могут быть очевидны из нижеописанных графических материалов. На этих графических материалах показано:
Фиг.1: Порошковая рентгеновская дифрактограмма из Примера 1;
Фиг.2: Кривая высвобождения in vitro из Примера 1-10, Сравнительного примера 1-2;
Фиг.3: Кривая биодоступности in vitro сырьевого материала из Примера 4 и Сравнительного примера 2.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение более конкретно описано нижеследующими примерами, однако, настоящее изобретение никоим образом не ограничено этими примерами.
Пример 1
20 г толваптана добавляли к смеси дихлорметана и этанола и перемешивали, пока раствор не становился прозрачным. 10 г сшитого поливинилпирролидона добавляли к этанолу и хорошо диспергировали. Раствор толваптана и дисперсию сшитого поливинилпирролидона смешивали и высушивали распылением с получением твердой дисперсии толваптана, которая имела распределение размера частиц 1 мкм - 400 мкм и средний диаметр частицы 52 мкм.
Пример 2
20 г толваптана добавляли к смеси дихлорметана и этанола и перемешивали, пока раствор не становился прозрачным. 2 г сшитого поливинилпирролидона добавляли к этанолу и хорошо диспергировали. Раствор толваптана и дисперсию сшитого поливинилпирролидона смешивали и высушивали распылением с получением твердой дисперсии толваптана, которая имела распределение размера частиц 1 мкм - 400 мкм и средний диаметр частицы 52 мкм.
Пример 3
20 г толваптана добавляли к смеси дихлорметана и этанола и перемешивали, пока раствор не становился прозрачным. 200 г сшитого поливинилпирролидона добавляли к этанолу и хорошо диспергировали. Раствор толваптана и дисперсию сшитого поливинилпирролидона смешивали и высушивали распылением с получением твердой дисперсии толваптана, которая имела распределение размера частиц 1 мкм - 400 мкм и средний диаметр частицы 52 мкм.
Пример 4
20 г толваптана добавляли к смеси дихлорметана и этанола и перемешивали, пока раствор не становился прозрачным. 1 г сшитого поливинилпирролидона добавляли к этанолу и перемешивали, пока раствор не становился прозрачным. 10 г сшитого поливинилпирролидона добавляли к смеси дихлорметана и этанола и хорошо диспергировали. Раствор толваптана и дисперсию других ингредиентов смешивали и высушивали распылением с получением твердой дисперсии толваптана, которая имела распределение размера частиц 1 мкм - 100 мкм и средний диаметр частицы 25 мкм.
Пример 5
20 г толваптана добавляли к смеси дихлорметана и этанола и перемешивали, пока раствор не становился прозрачным. 1 г гидроксипропилметилцеллюлозы добавляли к смеси дихлорметана и этанола и перемешивали, пока раствор не становился прозрачным. 10 г сшитого поливинилпирролидона добавляли к смеси дихлорметана и этанола и хорошо диспергировали. Раствор толваптана и дисперсию других ингредиентов смешивали и высушивали распылением с получением твердой дисперсии толваптана, которая имела распределение размера частиц 1 мкм - 100 мкм и средний диаметр частицы 25 мкм.
Пример 6
20 г толваптана добавляли к смеси дихлорметана и этанола и перемешивали, пока раствор не становился прозрачным. 1 г гидроксиэтилцеллюлозы добавляли к смеси дихлорметана и этанола и перемешивали, пока раствор не становился прозрачным. 10 г сшитого поливинилпирролидона добавляли к смеси дихлорметана и этанола и хорошо диспергировали. Раствор толваптана и дисперсию других ингредиентов смешивали и высушивали распылением с получением твердой дисперсии толваптана, которая имела распределение размера частиц 1 мкм - 100 мкм и средний диаметр частицы 25 мкм.
Пример 7
20 г толваптана добавляли к смеси дихлорметана и этанола и перемешивали, пока раствор не становился прозрачным. 1 г натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы добавляли к смеси дихлорметана и этанола и перемешивали, пока раствор не становился прозрачным. 10 г сшитого поливинилпирролидона добавляли к смеси дихлорметана и этанола и хорошо диспергировали. Раствор толваптана и дисперсию других ингредиентов смешивали и высушивали распылением с получением твердой дисперсии толваптана, которая имела распределение размера частиц 1 мкм - 100 мкм и средний диаметр частицы 25 мкм.
Пример 8
20 г толваптана добавляли к смеси дихлорметана и этанола и перемешивали, пока раствор не становился прозрачным. 1 г метилцеллюлозы добавляли к смеси дихлорметана и этанола и перемешивали, пока раствор не становился прозрачным. 10 г сшитого поливинилпирролидона добавляли к смеси дихлорметана и этанола и хорошо диспергировали. Раствор толваптана и дисперсию других ингредиентов смешивали и высушивали распылением с получением твердой дисперсии толваптана, которая имела распределение размера частиц 1 мкм - 100 мкм и средний диаметр частицы 25 мкм.
Пример 9
20 г толваптана добавляли к смеси дихлорметана и этанола и перемешивали, пока раствор не становился прозрачным. 2 г сложного эфира сахарозы добавляли к смеси дихлорметана и этанола и перемешивали, пока раствор не становился прозрачным. 10 г сшитого поливинилпирролидона добавляли к смеси дихлорметана и этанола и хорошо диспергировали. Раствор толваптана и дисперсию других ингредиентов смешивали и высушивали распылением с получением твердой дисперсии толваптана, которая имела распределение размера частиц 1 мкм - 100 мкм и средний диаметр частицы 25 мкм.
Пример 10
20 г толваптана добавляли к смеси дихлорметана и этанола и перемешивали, пока раствор не становился прозрачным. 0,5 г поливинилового спирта добавляли к смеси дихлорметана и этанола и перемешивали, пока раствор не становился прозрачным. 10 г сшитого поливинилпирролидона добавляли к смеси дихлорметана и этанола и хорошо диспергировали. Раствор толваптана и дисперсию других ингредиентов смешивали и высушивали распылением с получением твердой дисперсии толваптана, которая имела распределение размера частиц 1 мкм - 100 мкм и средний диаметр частицы 25 мкм.
Сравнительный пример 1
10 г толваптана добавляли к смеси дихлорметана и этанола и перемешивали, пока раствор не становился прозрачным. Этот раствор высушивали распылением непосредственно с получением аморфного порошка толваптана, который имел распределение диаметра частиц 0,01 мкм - 200 мкм и средний диаметр частицы 28 мкм.
Сравнительный пример 2
20 г толваптана добавляли к смеси дихлорметана и этанола и перемешивали, пока раствор не становился прозрачным. Затем к этому раствору добавляли 10 г гидроксипропилцеллюлозы и хорошо диспергировали. Смесь высушивали распылением с получением твердой дисперсии толваптана, которая имела распределение диаметра частиц 1 мкм - 400 мкм и средний диаметр частицы 56 мкм.
Тест растворения
Необходимое количество (q.s.) (это количество равно 100 мг толваптана) порошка, полученного в Примере 1-10, в Сравнительных примерах, и контроля (кристаллического вещества с распределением диаметра частиц 1 - 400 мкм и средним диаметром 83 мкм) добавляли в оборудование для проведения тестов растворения. В качестве растворителя использовали 0,2% масс/об водный раствор додецилсульфата натрия. Тест растворения проводили, используя метод лопастной мешалки со скоростью вращения 100 об/мин. Образец отбирали через 5 мин, 10 мин, 15 мин, 20 мин, 30 мин, 45 мин, чтобы определить поглощение и вычислить скорость растворения.
Определение скорости растворения (%) является таким, как описано ниже:
растворяли определенное количество толваптана в метаноле; 5 мл этого раствора переносили в волюметрическую колбу на 100 мл, а затем разводили 0,2% (мас./об.) водным раствором додецилсульфата натрия с получением стандартного раствора 20 мкг/мл; поглощение стандартного раствора и раствора образца определяли при длине волны 269 нм и 330 нм. Скорость растворения можно получить на основании соотношения разности поглощения стандартного раствора и контроля к разности поглощения раствора образца и контроля. Результаты представлены в приведенной ниже таблице 1.
Таблица 1
Время (мин) 5 10 15 20 30 45
Пример 1 86,5% 90,9% 94,2% 96,3% 97,6% 99,2%
Пример 2 74,7% 80,6% 85,2% 88,5% 97,1% 98,7%
Пример 3 71,6% 76,0% 86,0% 90,5% 98,2% 99,1%
Пример 4 93,4% 96,8% 100,2% 99,6% 100,9% 101,4%
Пример 5 92,0% 95,9% 98,3% 100,4% 99,9% 99,1%
Пример 6 88,5% 90,8% 93,4% 96,5% 98,7% 99,2%
Пример 7 72,5% 77,7% 84,3% 89,5% 98,2% 98,7%
Пример 8 89,2% 95,8% 97,2% 98,6% 101,9% 100,1%
Пример 9 78,1% 81,6% 85,8% 90,7% 98,0% 99,5%
Пример 10 75,7% 82,6% 88,4% 94,2% 97,8% 100,0%
Сравнительный пример 1 15,9% 19,1% 22,2% 25,8% 30,7% 42,8%
Сравнительный пример 2 68,1% 73,5% 82,4% 88,7% 97,4% 99,8%
Результаты показывают, что:
(i) Характеристика высвобождения значительно улучшается за счет использования сшитого поливинилпирролидона в качестве носителя твердой дисперсии толваптана по сравнению с твердой дисперсией с использованием гидроксипропилцеллюлозы в качестве носителя на уровне техники, где эффект значительно улучшен. Соотношение лекарственного средства и сшитого поливинилпирролидона по массе может быть выбрано в широком диапазоне, где соотношение в диапазоне 1:0,1-10 предпочтительно, а соотношение 1:0,5 является, таким образом, отличным.
(ii) Другие водорастворимые полимеры можно использовать в качестве носителя в комбинации со сшитым поливинилпирролидоном на основе использования сшитого поливинилпирролидона в качестве носителя твердой дисперсии толваптана. После сравнения обнаружено, что, поскольку водорастворимые полимеры могут дополнительно улучшать свойства твердой дисперсии, ограничение на количество этих водорастворимых полимеров отсутствует. Когда соотношение водорастворимого полимера и сшитого поливинилпирролидона достигает 1:5-20, оно показывает статистический значимый эффект улучшения, более предпочтительно 1:10. Среди всех водорастворимых полимеров предпочтительны гидроксиэтилцеллюлоза и метилцеллюлоза, и наиболее предпочтительны гидроксипропилцеллюлоза и поливинилпирролидон.
Пример 11
Твердая дисперсия, полученная в Примере 1 18 г
Лактоза 24 г
Кукурузный крахмал 6 г
Микрокристаллическая целлюлоза 6 г
5% раствор гидроксипропилцеллюлозы q.s.
Сшитый поливинилпирролидон 3 г
Стеарат магния 0,3 г
Твердую дисперсию просеивали через сито 40 меш, просеивали через сито 80 меш. Твердую дисперсию и эксципиенты хорошо перемешивали. Для грануляции использовали 5% раствор гидроксипропилцеллюлозы, а затем высушивали путем сушки аэрацией при 50°С. Высушенные гранулы просеивали через сито 20 меш. Добавляли сшитый поливинилпирролидон и стеарат магния и хорошо перемешивали. Смесь заполняли в капсулы.
Пример 12
Твердая дисперсия, полученная в Примере 3 58 г
Лактоза 15 г
Микрокристаллическая целлюлоза 5 г
5% раствор гидроксипропилцеллюлозы q.s.
Сшитая кармелоза 3 г
Стеарат магния 0,3 г
Опадрай 1,8 г
Твердую дисперсию просеивали через сито 40 меш, просеивали через сито 80 меш. Твердую дисперсию и эксципиенты хорошо перемешивали. Для грануляции использовали 5% раствор гидроксипропилцеллюлозы, а затем высушивали путем сушки аэрацией при 50°С. Высушенные гранулы просеивали через сито 20 меш. Добавляли сшитую кармелозу и стеарат магния и хорошо перемешивали. Из смеси готовили таблетки и покрывали оболочкой.
Пример 13
Твердая дисперсия, полученная в Примере 2 95 г
Лактоза 10 г
Прежелатинизированный крахмал 2 г
Микрокристаллическая целлюлоза 2 г
5% раствор поливинилпирролидона q.s.
Низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза 5 г
Стеарат магния 0,3 г
Твердую дисперсию просеивали через сито 40 меш, просеивали через сито 80 меш. Твердую дисперсию и эксципиенты хорошо перемешивали. Для грануляции использовали 5% раствор поливинилпирролидона, а затем высушивали путем сушки аэрацией при 50°С. Высушенные гранулы просеивали через сито 20 меш. Добавляли низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу и стеарат магния и хорошо перемешивали. Из смеси готовили таблетки.

Claims (26)

1. Фармацевтическая твердая дисперсия, содержащая аморфный толваптан или его соли в качестве активного ингредиента и сшитый поливинилпирролидон, где соотношение активного ингредиента толваптана или его солей и сшитого поливинилпирролидона по массе составляет 1:0,05-20.
2. Фармацевтическая твердая дисперсия по п. 1, где соотношение активного ингредиента толваптана и сшитого поливинилпирролидона по массе составляет 1:0,1-10.
3. Фармацевтическая твердая дисперсия по п. 2, где соотношение активного ингредиента толваптана и сшитого поливинилпирролидона по массе составляет 2:1.
4. Фармацевтическая твердая дисперсия по любому из пп. 1-3, где твердая дисперсия состоит из активного ингредиента и сшитого поливинилпирролидона.
5. Фармацевтическая твердая дисперсия по любому из пп. 1-3, где твердая дисперсия дополнительно содержит водорастворимые полимеры.
6. Фармацевтическая твердая дисперсия по п. 5, где твердая дисперсия состоит из активного ингредиента, сшитого поливинилпирролидона и водорастворимых полимеров.
7. Фармацевтическая твердая дисперсия по п. 5, где водорастворимый полимер представляет собой одно или более веществ, выбранных из группы, состоящей из алкилцеллюлозы, гидроксиалкилцеллюлозы или их солей щелочных металлов, гидроксиалкилалкилцеллюлозы, карбоксиалкилцеллюлозы, карбоксиалкилалкилцеллюлозы, сложного эфира карбоксиалкилцеллюлозы, крахмала, пектина, производных хитина, полисахарида, сложного эфира сахарозы, поливинилпирролидона.
8. Фармацевтическая твердая дисперсия по п. 6, где водорастворимый полимер представляет собой одно или более веществ, выбранных из группы, состоящей из алкилцеллюлозы, гидроксиалкилцеллюлозы или их солей щелочных металлов, гидроксиалкилалкилцеллюлозы, карбоксиалкилцеллюлозы, карбоксиалкилалкилцеллюлозы, сложного эфира карбоксиалкилцеллюлозы, крахмала, пектина, производных хитина, полисахарида, сложного эфира сахарозы, поливинилпирролидона.
9. Фармацевтическая твердая дисперсия по п. 7 или 8, где водорастворимый полимер представляет собой одно или более веществ, выбранных из группы, состоящей из алкилцеллюлозы, гидроксиалкилцеллюлозы, карбоксиалкилцеллюлозы или ее соли щелочного металла, поливинилпирролидона.
10. Фармацевтическая твердая дисперсия по п. 9, где водорастворимый полимер представляет собой гидроксипропилцеллюлозу или поливинилпирролидон.
11. Фармацевтическая твердая дисперсия по п. 5, где соотношение водорастворимого полимера и сшитого поливинилпирролидона по массе составляет 1:5-20.
12. Фармацевтическая твердая дисперсия по п. 11, где соотношение водорастворимого полимера и сшитого поливинилпирролидона по массе составляет 1:8-15.
13. Фармацевтическая твердая дисперсия по п. 12, где соотношение водорастворимого полимера и сшитого поливинилпирролидона по массе составляет 1:10.
14. Фармацевтическая твердая дисперсия по любому из пп. 6-8, где соотношение водорастворимого полимера и сшитого поливинилпирролидона по массе составляет 1:5-20.
15. Фармацевтическая твердая дисперсия по п. 14, где соотношение водорастворимого полимера и сшитого поливинилпирролидона по массе составляет 1:8-15.
16. Фармацевтическая твердая дисперсия по п. 15, где соотношение водорастворимого полимера и сшитого поливинилпирролидона по массе составляет 1:10.
17. Фармацевтическая твердая дисперсия по п. 9, где соотношение водорастворимого полимера и сшитого поливинилпирролидона по массе составляет 1:5-20.
18. Фармацевтическая твердая дисперсия по п. 17, где соотношение водорастворимого полимера и сшитого поливинилпирролидона по массе составляет 1:8-15.
19. Фармацевтическая твердая дисперсия по п. 18, где соотношение водорастворимого полимера и сшитого поливинилпирролидона по массе составляет 1:10.
20. Фармацевтическая твердая дисперсия по п. 1, содержащая толваптан, сшитый поливинилпирролидон и водорастворимые полимеры в соотношении 2:1:0,1 по массе, где водорастворимые полимеры представляют собой поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу или метилцеллюлозу.
21. Фармацевтическая твердая дисперсия по п. 20, состоящая из толваптана, сшитого поливинилпирролидона и водорастворимых полимеров.
22. Способ получения фармацевтической твердой дисперсии по любому из пп. 1-21, в котором:
i) толваптан или его соли растворяют в органическом растворителе;
ii) сшитый поливинилпирролидон растворяют или диспергируют в органическом растворителе, либо сшитый поливинилпирролидон и водорастворимые полимеры растворяют или диспергируют в органическом растворителе, либо сшитый поливинилпирролидон и водорастворимые полимеры растворяют или диспергируют в органическом растворителе по отдельности, где органические растворители могут содержать воду в соответствии с необходимостью растворения и диспергирования.
iii) полученные растворы смешивают, органический растворитель удаляют с получением смеси в виде твердой дисперсии.
23. Способ по п. 22, в котором удаление органических растворителей осуществляют посредством выпаривания, распылительной сушки, сушки в псевдоожиженном слое.
24. Способ по п. 22, где органический растворитель, используемый на стадии i) или на стадии ii), выбирают из группы, включающей метанол, этанол, изопропанол, ацетон, бутанон, дихлорметан, дихлорэтан, трихлорметан и тетрахлорид углерода.
25. Способ по п. 24, где органический растворитель, используемый на стадии i), представляет собой смесь этанола и дихлорметана; и/или органический растворитель, используемый на стадии ii), представляет собой смесь этанола и дихлорметана или этанол.
26. Фармацевтическая композиция, содержащая твердую дисперсию по любому из пп. 1-21.
RU2012157685/15A 2010-06-25 2011-06-02 Твердая дисперсия толваптана и способ ее получения RU2579745C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2010102248840A CN102293734A (zh) 2010-06-25 2010-06-25 托伐普坦固体分散体及其制备方法
CN201010224884.0 2010-06-25
PCT/CN2011/075131 WO2011160541A1 (zh) 2010-06-25 2011-06-02 托伐普坦固体分散体及其制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2012157685A RU2012157685A (ru) 2014-07-27
RU2579745C2 true RU2579745C2 (ru) 2016-04-10

Family

ID=45354575

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012157685/15A RU2579745C2 (ru) 2010-06-25 2011-06-02 Твердая дисперсия толваптана и способ ее получения

Country Status (12)

Country Link
US (1) US9408915B2 (ru)
EP (1) EP2586464B1 (ru)
JP (1) JP5991968B2 (ru)
KR (1) KR101815722B1 (ru)
CN (2) CN102293734A (ru)
AU (1) AU2011269506B2 (ru)
BR (1) BR112012031882A2 (ru)
CA (1) CA2801098C (ru)
HK (1) HK1166005A1 (ru)
MX (1) MX2012014251A (ru)
RU (1) RU2579745C2 (ru)
WO (1) WO2011160541A1 (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102793706B (zh) * 2012-08-14 2018-02-06 浙江华海药业股份有限公司 托伐普坦固体分散体的制备方法
TWI660748B (zh) * 2013-03-01 2019-06-01 日商大塚製藥股份有限公司 用於口服投藥之包含非晶型托伐普坦（Ｔｏｌｖａｐｔａｎ）的懸浮液
US10610491B2 (en) 2013-09-25 2020-04-07 Dow Global Technologies Llc Composition comprising an organic liquid diluent and a specific hydroxyalkyl methylcellulose
CN107532075B (zh) * 2015-03-12 2022-03-08 赫尔克里士有限公司 包含羟乙基纤维素和交联的聚乙烯吡咯烷酮的油和气处理组合物
JP2018024628A (ja) * 2016-08-02 2018-02-15 ニプロ株式会社 トルバプタンを含む非晶質固体分散体およびその製造方法
JP6838446B2 (ja) * 2017-03-22 2021-03-03 ニプロ株式会社 トルバプタン製剤およびその製造方法
KR20200074046A (ko) * 2018-12-14 2020-06-24 명인제약주식회사 톨밥탄을 포함하는 고체분산체 제조를 위한 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
CN111888335A (zh) * 2020-08-21 2020-11-06 福安药业集团重庆礼邦药物开发有限公司 一种托伐普坦的药物固体制剂及制备方法
CN113171344B (zh) * 2021-04-12 2023-01-31 南京海纳医药科技股份有限公司 一种托伐普坦口服制剂及其制备方法
CN112972394B (zh) * 2021-04-16 2022-09-13 浙江工业大学 一种姜黄素固体分散体及其机械力制备方法
KR20230133029A (ko) 2022-03-10 2023-09-19 건양대학교산학협력단 톨밥탄을 포함하는 자가 유화 약물 전달 시스템 조성물 및 이의 제조방법

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2167649C2 (ru) * 1995-08-11 2001-05-27 Ниссан Кемикал Индастриз, Лтд. Способ получения твердой дисперсии умеренно водорастворимого лекарственного вещества (варианты) и фармацевтическая композиция
WO2005103693A2 (en) * 2004-04-27 2005-11-03 Galapagos N.V. Methods, compositions and compound assays for inhibiting amyloid-beta protein production
US20080181960A1 (en) * 2006-12-21 2008-07-31 Isp Investments, Inc. Carotenoids of enhanced bioavailability
WO2009051022A2 (en) * 2007-10-19 2009-04-23 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Matrix-type pharmaceutical solid preparation

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4210355B2 (ja) * 1997-07-03 2009-01-14 大塚製薬株式会社 固形製剤組成物
JP2001335483A (ja) * 2000-05-30 2001-12-04 Nichiko Pharmaceutical Co Ltd ニルバジピン含有製剤
ITMI20022748A1 (it) * 2002-12-23 2004-06-24 Eurand Int Dispersioni solide stabilizzate di farmaco in un carrier organico e procedimento per la loro preparazione.
PL1603553T3 (pl) * 2003-03-17 2012-04-30 Japan Tobacco Inc Kompozycje farmaceutyczne inhibitorów CETP
GB0428152D0 (en) * 2004-12-22 2005-01-26 Novartis Ag Organic compounds
GEP20125378B (en) * 2006-03-20 2012-01-10 Vertex Pharma Pharmaceutical compositions
WO2008081829A1 (ja) * 2006-12-27 2008-07-10 Astellas Pharma Inc. 難水溶性薬物の溶解性維持用アミノアルキルメタアクリレートコポリマーｅ
TWI405574B (zh) * 2007-06-21 2013-08-21 Otsuka Pharma Co Ltd 藥學固體製劑及其製造方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2167649C2 (ru) * 1995-08-11 2001-05-27 Ниссан Кемикал Индастриз, Лтд. Способ получения твердой дисперсии умеренно водорастворимого лекарственного вещества (варианты) и фармацевтическая композиция
WO2005103693A2 (en) * 2004-04-27 2005-11-03 Galapagos N.V. Methods, compositions and compound assays for inhibiting amyloid-beta protein production
US20080181960A1 (en) * 2006-12-21 2008-07-31 Isp Investments, Inc. Carotenoids of enhanced bioavailability
WO2009051022A2 (en) * 2007-10-19 2009-04-23 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Matrix-type pharmaceutical solid preparation

Also Published As

Publication number Publication date
MX2012014251A (es) 2013-01-18
WO2011160541A1 (zh) 2011-12-29
BR112012031882A2 (pt) 2016-11-08
AU2011269506B2 (en) 2015-04-09
CA2801098A1 (en) 2011-12-29
JP2013530189A (ja) 2013-07-25
HK1166005A1 (en) 2012-10-19
CN102470178B (zh) 2013-06-05
CA2801098C (en) 2018-10-30
CN102470178A (zh) 2012-05-23
KR101815722B1 (ko) 2018-01-30
US20130102588A1 (en) 2013-04-25
EP2586464A4 (en) 2014-11-26
CN102293734A (zh) 2011-12-28
AU2011269506A1 (en) 2013-01-10
KR20130094281A (ko) 2013-08-23
EP2586464A1 (en) 2013-05-01
US9408915B2 (en) 2016-08-09
RU2012157685A (ru) 2014-07-27
EP2586464B1 (en) 2018-07-25
JP5991968B2 (ja) 2016-09-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2579745C2 (ru) Твердая дисперсия толваптана и способ ее получения
RU2744432C2 (ru) Фармацевтическая композиция, включающая ингибитор янус-киназы или его фармацевтически приемлемую соль
CN103550165B (zh) 一种含有利伐沙班的药物组合物及其制备方法
EP2167046B1 (en) Pharmaceutical solid preparation comprising benzazepines and production method thereof
CN102512393A (zh) 一种托伐普坦的口腔崩解片
CN104650091A (zh) 替格瑞洛的微粉化及其晶型,以及制备方法和药物应用
WO2017032908A1 (en) Pharmaceutical composition comprising amorphous posaconazole
WO2014086857A1 (en) Oral pharmaceutical composition comprising dabigatran etexilate
WO2012159511A1 (zh) 阿齐沙坦固体分散体及其制备方法和药物组合物
CN102406622A (zh) 一种托伐普坦的固体制剂
EP2515849A1 (en) Effervescent tablet and granule formulation comprising cefixime
EA036288B1 (ru) Фармацевтические лекарственные формы
EA015440B1 (ru) Твердая лекарственная форма, содержащая полиморфную форму 1 клопидогрела гидросульфата
CN104721827A (zh) 一种难溶性抗真菌药物固体分散体及其制备方法
JP2020518611A (ja) 水溶解度及びバイオアベイラビリティが改善された組成物
JP3007387B2 (ja) 徐放性製剤用基剤粉末
TWI523842B (zh) 托伐普坦固體分散體及其製備方法
RU2007147953A (ru) Фармацевтические рецептуры микронизированного (4-хлорфенил)[4-(4-пиридилметил)-фталазин-1-ила] и его солей с немедленным высвобождением и высоким содержанием лекарственного средства
WO2020122244A1 (ja) 錠剤及びその製造方法
WO2023220109A1 (en) Glp1 pharmaceutical compositions
WO2024030098A1 (en) A tablet of tolvaptan and at least one binder processed with spray granulation
TW201247246A (en) Dronedarone solid dispersion and its preparation method

Legal Events

Date Code Title Description
HE9A Changing address for correspondence with an applicant
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20180603