RU2575844C2 - Bab triblock polymers having improved release characteristics - Google Patents
Bab triblock polymers having improved release characteristics Download PDFInfo
- Publication number
- RU2575844C2 RU2575844C2 RU2012111985/04A RU2012111985A RU2575844C2 RU 2575844 C2 RU2575844 C2 RU 2575844C2 RU 2012111985/04 A RU2012111985/04 A RU 2012111985/04A RU 2012111985 A RU2012111985 A RU 2012111985A RU 2575844 C2 RU2575844 C2 RU 2575844C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- block
- copolymer
- bab
- range
- composition
- Prior art date
Links
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 title claims description 43
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 112
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 71
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 claims abstract description 71
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 67
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 48
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 35
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract description 31
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 claims abstract description 30
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 21
- 230000002209 hydrophobic Effects 0.000 claims abstract description 20
- 229920000229 biodegradable polyester Polymers 0.000 claims abstract description 12
- 239000004622 biodegradable polyester Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 11
- 230000001747 exhibiting Effects 0.000 claims abstract description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 25
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 25
- 238000001248 thermal gelation Methods 0.000 claims description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 19
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- -1 D-lactide Chemical compound 0.000 claims description 12
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 11
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 8
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N dilactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229940088597 Hormone Drugs 0.000 claims description 7
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 7
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 claims description 4
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 3
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- AFENDNXGAFYKQO-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxybutyric acid Chemical class CCC(O)C(O)=O AFENDNXGAFYKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PHOJOSOUIAQEDH-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxypentanoic acid Chemical compound OCCCCC(O)=O PHOJOSOUIAQEDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IWHLYPDWHHPVAA-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxyhexanoic acid Chemical compound OCCCCCC(O)=O IWHLYPDWHHPVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940022769 D- LACTIC ACID Drugs 0.000 claims description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N D-lactic acid Chemical compound C[C@@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N Malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 claims description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 2
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N γ-Hydroxybutyric acid Chemical compound OCCCC(O)=O SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N γ-lactone 4-hydroxy-butyric acid Chemical compound O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OZJPLYNZGCXSJM-UHFFFAOYSA-N δ-Valerolactone Chemical compound O=C1CCCCO1 OZJPLYNZGCXSJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N ε-caprolactone Chemical compound O=C1CCCCCO1 PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 32
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 21
- 229940098773 Bovine Serum Albumin Drugs 0.000 description 14
- 108091003117 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 206010049025 Persistent generalised lymphadenopathy Diseases 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 108010084340 Gonadotropin-Releasing Hormone Proteins 0.000 description 8
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 8
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N Gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 5
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 5
- 150000002433 hydrophilic molecules Chemical class 0.000 description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 5
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 5
- 229920000428 triblock copolymer Polymers 0.000 description 5
- 102000007350 Bone Morphogenetic Proteins Human genes 0.000 description 4
- 108010007726 Bone Morphogenetic Proteins Proteins 0.000 description 4
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 4
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 4
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 4
- 102000003815 Interleukin-11 Human genes 0.000 description 4
- 108090000177 Interleukin-11 Proteins 0.000 description 4
- 229940074383 Interleukin-11 Drugs 0.000 description 4
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 4
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 4
- 102000007651 Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 4
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 101710038873 glc-1 Proteins 0.000 description 4
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 4
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002601 intratumoral Effects 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 230000002441 reversible Effects 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 4
- 229940112869 Bone morphogenetic proteins Drugs 0.000 description 3
- 102100008842 GH1 Human genes 0.000 description 3
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 3
- 229920002521 Macromolecule Polymers 0.000 description 3
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 3
- 108010008267 Nerve Growth Factors Proteins 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic Effects 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 3
- 229940100198 ALKYLATING AGENTS Drugs 0.000 description 2
- 229940100197 ANTIMETABOLITES Drugs 0.000 description 2
- 239000000275 Adrenocorticotropic Hormone Substances 0.000 description 2
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 2
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 2
- 229940064005 Antibiotic throat preparations Drugs 0.000 description 2
- 229940083879 Antibiotics FOR TREATMENT OF HEMORRHOIDS AND ANAL FISSURES FOR TOPICAL USE Drugs 0.000 description 2
- 229940042052 Antibiotics for systemic use Drugs 0.000 description 2
- 229940042786 Antitubercular Antibiotics Drugs 0.000 description 2
- 229960002756 Azacitidine Drugs 0.000 description 2
- 108060001001 BRK1 Proteins 0.000 description 2
- 210000001772 Blood Platelets Anatomy 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N Bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 2
- 102100006400 CSF2 Human genes 0.000 description 2
- 229960004015 Calcitonin Drugs 0.000 description 2
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 2
- 102400000113 Calcitonin Human genes 0.000 description 2
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N Camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N Docetaxel Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 2
- 102100010813 EGF Human genes 0.000 description 2
- 101700033006 EGF Proteins 0.000 description 2
- 108010049140 Endorphins Proteins 0.000 description 2
- 102000009025 Endorphins Human genes 0.000 description 2
- 108010092674 Enkephalins Proteins 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 229940116977 Epidermal Growth Factor Drugs 0.000 description 2
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 2
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 2
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 2
- 229960004666 Glucagon Drugs 0.000 description 2
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N Glucagonum Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 2
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 2
- 229960002913 Goserelin Drugs 0.000 description 2
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 2
- 108010026389 Gramicidin Proteins 0.000 description 2
- 229940093922 Gynecological Antibiotics Drugs 0.000 description 2
- 108010022901 Heparin Lyase Proteins 0.000 description 2
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N Imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 102000003996 Interferon beta Human genes 0.000 description 2
- 108090000467 Interferon beta Proteins 0.000 description 2
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 2
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 2
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 2
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 2
- 102100011311 KNG1 Human genes 0.000 description 2
- OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N L-Histidyl-L-seryl-L-a-aspartylglycyl-L-threonyl-L-phenylalanyl-L-threonyl-L-seryl-L-a-glutamyl-L-leucyl-L-seryl-L-arginyl-L-leucyl-L-arginyl-L-a-glutamylglycyl -L-alanyl-L-arginyl-L-leucyl-L-glutaminyl-L-arginyl-L-leucyl-L-leucyl-L-glutaminylglycyl-L-leu Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(N)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N 0.000 description 2
- 229940040129 Luteinizing Hormone Drugs 0.000 description 2
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 2
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Nitrumon Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001331 Nose Anatomy 0.000 description 2
- 102100017240 OXT Human genes 0.000 description 2
- 101710008205 OXT Proteins 0.000 description 2
- 229920000272 Oligonucleotide Polymers 0.000 description 2
- 229960001723 Oxytocin Drugs 0.000 description 2
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N Oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 2
- 108060006375 POMC Proteins 0.000 description 2
- 102100008873 POMC Human genes 0.000 description 2
- 108010079943 Pentagastrin Proteins 0.000 description 2
- ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N Pentagastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)NC(=O)CCNC(=O)OC(C)(C)C)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 108010040201 Polymyxins Proteins 0.000 description 2
- 229940041153 Polymyxins Drugs 0.000 description 2
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 2
- 229940097325 Prolactin Drugs 0.000 description 2
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 2
- 102100000775 REN Human genes 0.000 description 2
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 2
- 108010001645 Rituximab Proteins 0.000 description 2
- 102100001186 SCT Human genes 0.000 description 2
- 229960002101 Secretin Drugs 0.000 description 2
- 108010086019 Secretin Proteins 0.000 description 2
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 2
- 229960000553 Somatostatin Drugs 0.000 description 2
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 2
- 108010012944 Tetragastrin Proteins 0.000 description 2
- RGYLYUZOGHTBRF-BIHRQFPBSA-N Tetragastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 RGYLYUZOGHTBRF-BIHRQFPBSA-N 0.000 description 2
- 229940024982 Topical Antifungal Antibiotics Drugs 0.000 description 2
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N U-18,496 Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N Uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000002416 angiotensin derivative Substances 0.000 description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 2
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 description 2
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 2
- 229940045719 antineoplastic alkylating agents Nitrosoureas Drugs 0.000 description 2
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal Effects 0.000 description 2
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 2
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical class 0.000 description 2
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 2
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 2
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 2
- 229940079866 intestinal antibiotics Drugs 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 230000000670 limiting Effects 0.000 description 2
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940005935 ophthalmologic Antibiotics Drugs 0.000 description 2
- 101700057139 oxyT Proteins 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 229960000444 pentagastrin Drugs 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary Effects 0.000 description 2
- 238000007151 ring opening polymerisation reaction Methods 0.000 description 2
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 2
- 229950002350 secretin human Drugs 0.000 description 2
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating Effects 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000002459 sustained Effects 0.000 description 2
- 230000002522 swelling Effects 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 2
- 229960005486 vaccines Drugs 0.000 description 2
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 2
- ZROHGHOFXNOHSO-BNTLRKBRSA-L (1R,2R)-cyclohexane-1,2-diamine;oxalate;platinum(2+) Chemical compound [H][N]([C@@H]1CCCC[C@H]1[N]1([H])[H])([H])[Pt]11OC(=O)C(=O)O1 ZROHGHOFXNOHSO-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N (3S,6S,9S,12R,15S,18S,21S,24S,30S,33S)-30-ethyl-33-[(E,1R,2R)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,17 Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- GXYPITRJSPDNLU-UHFFFAOYSA-M (4-nitrophenyl)chloranuidylformate Chemical compound [O-]C(=O)[Cl-]C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GXYPITRJSPDNLU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MNJKVJAYSVAQLU-YOJCIBLDSA-N (4R)-4-[(2S)-2-({2-[(1S)-1-amino-2-methylbutyl]-4,5-dihydro-1,3-thiazol-5-yl}formamido)-4-methylpentanamido]-4-{[(1S)-1-{[(3S,6R,9S,12R,15S,18R,21S)-18-(3-aminopropyl)-12-benzyl-15-(butan-2-yl)-3-(carbamoylmethyl)-6-(carboxymethyl)-9-(1H-imidazol-4-ylmeth Chemical class S1C([C@@H](N)C(C)CC)=NCC1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2NC=NC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 MNJKVJAYSVAQLU-YOJCIBLDSA-N 0.000 description 1
- OMJKFYKNWZZKTK-POHAHGRESA-N (5Z)-5-(dimethylaminohydrazinylidene)imidazole-4-carboxamide Chemical compound CN(C)N\N=C1/N=CN=C1C(N)=O OMJKFYKNWZZKTK-POHAHGRESA-N 0.000 description 1
- 229920000160 (ribonucleotides)n+m Polymers 0.000 description 1
- BOZRCGLDOHDZBP-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexanoic acid;tin Chemical compound [Sn].CCCCC(CC)C(O)=O BOZRCGLDOHDZBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZSNMRSAGSSBNP-XPNPUAGNSA-N 22,23-dihydroavermectin B1a Chemical compound C1C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@@]21O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]1O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C1)[C@@H](C)\C=C\C=C/1[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\1)O)C[C@H]4C2 AZSNMRSAGSSBNP-XPNPUAGNSA-N 0.000 description 1
- DHMYGZIEILLVNR-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1-(oxolan-2-yl)pyrimidine-2,4-dione;1H-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1.O=C1NC(=O)C(F)=CN1C1OCCC1 DHMYGZIEILLVNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 5-flurouricil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N ADRIAMYCIN Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 1
- 229960003272 ASPARAGINASE Drugs 0.000 description 1
- 229940023040 Acyclovir Drugs 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N Aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003437 Aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- 229960001220 Amsacrine Drugs 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N Amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N Anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001233887 Ania Species 0.000 description 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 229960003071 Bacitracin Drugs 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Belustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010005144 Bevacizumab Proteins 0.000 description 1
- 229960001561 Bleomycin Drugs 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 210000004204 Blood Vessels Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 Bone Marrow Anatomy 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N Bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- FVLVBPDQNARYJU-KYZUINATSA-N CHEMBL1967746 Chemical compound C[C@H]1CC[C@H](NC(=O)N(CCCl)N=O)CC1 FVLVBPDQNARYJU-KYZUINATSA-N 0.000 description 1
- 229960004117 Capecitabine Drugs 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N Carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLESAACUTLOWQZ-UHFFFAOYSA-L Carboplatin Chemical compound O=C1O[Pt]([N]([H])([H])[H])([N]([H])([H])[H])OC(=O)C11CCC1 OLESAACUTLOWQZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004562 Carboplatin Drugs 0.000 description 1
- WZOZEZRFJCJXNZ-ZBFHGGJFSA-N Cefoxitin Chemical compound N([C@]1(OC)C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 WZOZEZRFJCJXNZ-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 1
- 229960002682 Cefoxitin Drugs 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 description 1
- 229960000684 Cytarabine Drugs 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytosar Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 229960000640 Dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 229960004679 Doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N EPIRUBICIN Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- 229960001904 EPIRUBICIN Drugs 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N Erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001433 Erlotinib Drugs 0.000 description 1
- 229960005420 Etoposide Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N Etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 230000036826 Excretion Effects 0.000 description 1
- RZTAMFZIAATZDJ-UHFFFAOYSA-N Felodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002949 Fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 1
- OKGNKPYIPKMGLR-ZPCKCTIPSA-N Gastrins Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CN=CN1 OKGNKPYIPKMGLR-ZPCKCTIPSA-N 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N Gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N Gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- RRAMGCGOFNQTLD-UHFFFAOYSA-N Hexamethylene diisocyanate Chemical compound O=C=NCCCCCCN=C=O RRAMGCGOFNQTLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940072221 IMMUNOGLOBULINS Drugs 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulins Proteins 0.000 description 1
- 102000018358 Immunoglobulins Human genes 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N Intaxel Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 229940047124 Interferons Drugs 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 229940047122 Interleukins Drugs 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N Irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 229960002418 Ivermectin Drugs 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 1
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 1
- 229940001447 Lactate Drugs 0.000 description 1
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N Lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N Letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008250 Leuprolide Drugs 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- 229960004338 Leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 229960004857 Mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000350 Mitotane Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N Mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001156 Mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-hydroxy-Succinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940053128 Nerve Growth Factor Drugs 0.000 description 1
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N Olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 229960001592 Paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N Pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229960002340 Pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N Pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 241000218657 Picea Species 0.000 description 1
- 229940082622 Prostaglandin cardiac therapy preparations Drugs 0.000 description 1
- 229940077717 Prostaglandin drugs for peptic ulcer and gastro-oesophageal reflux disease (GORD) Drugs 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- 102100007444 SERPINF1 Human genes 0.000 description 1
- 101710039390 SERPINF1 Proteins 0.000 description 1
- 101700082508 SPAG5 Proteins 0.000 description 1
- 102100000528 SPAG5 Human genes 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N Sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- RINCXYDBBGOEEQ-UHFFFAOYSA-N Succinic anhydride Chemical compound O=C1CCC(=O)O1 RINCXYDBBGOEEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N Sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 1
- 108060008623 TRH Proteins 0.000 description 1
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 229960001603 Tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 229940063683 Taxotere Drugs 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temodal Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005454 Thioguanine Drugs 0.000 description 1
- 102400000336 Thyrotropin-releasing hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010010691 Trastuzumab Proteins 0.000 description 1
- 229960004824 Triptorelin Drugs 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010001801 Tumor Necrosis Factor-alpha Proteins 0.000 description 1
- 206010054094 Tumour necrosis Diseases 0.000 description 1
- 229960003048 Vinblastine Drugs 0.000 description 1
- HOFQVRTUGATRFI-XQKSVPLYSA-N Vinblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 HOFQVRTUGATRFI-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 Vincristine Drugs 0.000 description 1
- MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N Ziprasidone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N acyclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- 239000000921 anthelmintic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229920003013 deoxyribonucleic acid Polymers 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 229920000359 diblock copolymer Polymers 0.000 description 1
- 125000005442 diisocyanate group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol monomethyl ether Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 229960005304 fludarabine phosphate Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940027318 hydroxyurea Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 231100000324 minimal toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 102000035365 modified proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005569 modified proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N oxane Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics Prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N protirelin Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CN=CN1 XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory Effects 0.000 description 1
- 150000004508 retinoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960003440 semustine Drugs 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 229930003347 taxol Natural products 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001131 transforming Effects 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N triptorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960000607 ziprasidone Drugs 0.000 description 1
Images
Abstract
Description
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИBACKGROUND
(a) Область техники(a) Technical Field
Изобретение относится к биологически разлагаемым и биологически поглощаемым блочным сополимерам BAB, которые демонстрируют свойства обратного теплового гелеобразования под действием повышенных температур, в частности под воздействием температуры тела в момент введения или непосредственно перед этим. Раскрываемые полимеры успешно используются, например, при парентеральном введении лекарств.The invention relates to biodegradable and bioabsorbable block copolymers of BAB, which demonstrate the properties of reverse thermal gelation under the influence of elevated temperatures, in particular under the influence of body temperature at the time of administration or immediately before. The disclosed polymers are successfully used, for example, for parenteral administration of drugs.
(b) Описание ближайших аналогов(b) Description of the closest analogues
Биологически разлагаемые блочные сополимеры, демонстрирующие обратное тепловое гелеобразование раскрыты в Патентах США №№6201072; 6117949; и 6004573, выданных Рати (Rathi) и др., и 5702717, выданном Ча (Cha) и др., каждый из которых включен в настоящий патент посредством ссылки. Эти полимерные составы существуют в виде жидкого раствора при низких температурах, затем обратимо образуют гель при физиологически значимых температурах и обеспечивают хорошие характеристики высвобождения лекарства. Эти составы включают биологически разлагаемые блочные сополимеры типа ABA или BAB, имеющие средневесовую молекулярную массу приблизительно от 2000 до 4990, а также включают приблизительно от 51 до 83 мас.% гидрофобного полимерного блока A, содержащего биологически разлагаемый сложный полиэфир и приблизительно от 17 до 49 мас.% гидрофильного полимерного блока B, состоящего из полиэтиленгликоля. В Патентах США №№7018645 и 7135190, выданных Пиао (Piao) и др., раскрываются смеси трехблочных сополимеров, демонстрирующих аналогичные свойства обратного теплового гелеобразования.Biodegradable block copolymers exhibiting reverse thermal gelation are disclosed in US Pat. Nos. 6,201,072; 6117949; and 6004573 issued by Rathi et al. and 5702717 issued by Cha et al, each of which is incorporated herein by reference. These polymer compositions exist in the form of a liquid solution at low temperatures, then reversibly form a gel at physiologically significant temperatures and provide good drug release characteristics. These compositions include biodegradable block copolymers of the ABA or BAB type having a weight average molecular weight of from about 2000 to 4990, and also include from about 51 to 83 wt.% Hydrophobic polymer block A containing a biodegradable polyester and from about 17 to 49 wt. .% hydrophilic polymer block B, consisting of polyethylene glycol. US Patent Nos. 7018645 and 7135190 to Piao et al. Disclose mixtures of three-block copolymers exhibiting similar reverse thermal gelation properties.
В Патентах Рати раскрываются блочные сополимеры BAB, обладающие свойствами обратного теплового гелеобразования. В соответствии с Патентом ′949 трехблочные сополимеры BAB были синтезированы с использованием того же самого блока B полиэтиленгликоля (ПЭГ) с любого конца (Mw=550), но с переменным содержанием поли(лактидов) и/или поли(гликолидов). ПЭГ и сополимер молочной и гликолевой кислот (PLGA) были связаны друг с другом звеньями сложного эфира, уретана или комбинации сложного эфира и уретана. Прежние блочные сополимеры BAB, описанные в патентах Рати, имели средневесовую молекулярную массу Mw в диапазоне от 2000 до 4990. В приведенной ниже таблице перечислены характеристики трехблочных сополимеров BAB, раскрытые в патентах Рати.Rati Patents disclose BAB block copolymers having reverse thermal gelling properties. According to the '949 Patent, BAB three-block copolymers were synthesized using the same polyethylene glycol (PEG) block B from either end (Mw = 550), but with a variable content of poly (lactides) and / or poly (glycolides). PEG and a copolymer of lactic and glycolic acids (PLGA) were linked to each other by ester, urethane, or a combination of ester and urethane. The former BAB block copolymers described in the Rati patents had a weight average molecular weight M w ranging from 2000 to 4990. The following table lists the characteristics of the three-block BAB copolymers disclosed in the Rati patents.
Все трехблочные сополимеры ПЭГ-PLGA-ПЭГ, перечисленные в приведенной выше таблице, обладали свойствами обратного теплового гелеобразования. Температуры перехода раствор/гель для вышеперечисленных трехблочных полимеров составляли 36, 34, 30 и 26°C соответственно. Несмотря на то, что патенты Рати демонстрировали хорошие характеристики высвобождения лекарства для трехблочных сополимеров ABA, имеющих средневесовую молекулярную массу М w в диапазоне от 2000-4990 Да, в патентах Рати не описывались характеристики высвобождения раскрытых трехблочных сополимеров BAB. Кроме того, характеристики высвобождения не были исследованы по отношению к гидрофильным соединениям. Было обнаружено, что характеристики высвобождения прежних трехблочных сополимерных составов для гидрофильных активных веществ непригодны для многих применений, связанных с контролируемым высвобождением.All three-block PEG-PLGA-PEG copolymers listed in the table above had reverse thermal gelling properties. The solution / gel transition temperatures for the above three-block polymers were 36, 34, 30, and 26 ° C, respectively. Although the Rati patents showed good drug release characteristics for ABA triblock copolymers having a weight average molecular weight M w ranging from 2000-4990 Da, the rati patents did not describe the release characteristics of the disclosed BAB triblock copolymers. In addition, release characteristics have not been investigated in relation to hydrophilic compounds. It has been found that the release characteristics of the former three-block copolymer formulations for hydrophilic active substances are unsuitable for many controlled release applications.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯSUMMARY OF THE INVENTION
Разработаны новые восстанавливаемые трехблочные сополимеры BAB, демонстрирующие свойства обратного теплового гелеобразования и обладающие улучшенными характеристиками высвобождения лекарства, в частности, для гидрофильных активных веществ. Было обнаружено, что трехблочные сополимеры BAB изобретения обладают преимуществами по отношению к трехблочным сополимерам ABA, что касается обеспечения термообратимого полимерного состава с контролируемым высвобождением, в частности к тем, которые демонстрируют желаемые характеристики высвобождения при использовании с гидрофильными активными веществами. Изобретатели также установили, что увеличение отношения количества PLG/ПЭГ и возрастание молекулярной массы блочных сополимеров BAB по отношению к известным составам блочных сополимеров BAB оказывает существенное влияние на характеристики высвобождения лекарства блочным сополимером BAB, в частности, в случае гидрофильных активных веществ. Прежняя работа по отношению к трехблочным ABA и BAB навела на мысль, что характеристики высвобождения для обоих полимеров были бы сходными, и что один и тот же диапазон трехблочных молекулярных масс был бы пригодным для трехблочных сополимеров как BAB, так и ABA. Однако изобретатели обнаружили, что диапазон трехблочной молекулярной массы для термообратимых трехблочных составов BAB отличается от того, который имел место для трехблочных сополимеров ABA.New reducible three-block BAB copolymers have been developed that demonstrate reverse thermal gelation properties and have improved drug release characteristics, in particular for hydrophilic active substances. It was found that the three-block copolymers of BAB of the invention have advantages over three-block copolymers of ABA in terms of providing a thermally reversible controlled-release polymer composition, in particular those that exhibit the desired release characteristics when used with hydrophilic active substances. The inventors also found that an increase in the ratio of the amount of PLG / PEG and an increase in the molecular weight of the BAB block copolymers with respect to the known BAB block copolymer compositions have a significant effect on the drug release characteristics of the BAB block copolymer, in particular in the case of hydrophilic active substances. Previous work with three-block ABA and BAB suggested that the release characteristics for both polymers would be similar, and that the same range of three-block molecular weights would be suitable for three-block copolymers of both BAB and ABA. However, the inventors have found that the three-block molecular weight range for thermally reversible three-block BAB formulations is different from that for the three-block ABA copolymers.
Целью изобретения является предоставление систем доставки лекарственных средств на основе трехблочных сополимеров с низкой молекулярной массой, которые являются биологически разлагаемыми, демонстрируют поведение обратного теплового гелеобразования, а именно существуют в виде жидкого раствора при низких температурах, обратимо формируют гели при физиологически значимых температурах и обеспечивают улучшенные характеристики высвобождения лекарства по отношению к прежним трехблочные сополимеры BAB и ABA.The aim of the invention is the provision of drug delivery systems based on three-block copolymers with low molecular weight, which are biodegradable, exhibit reverse thermal gelation behavior, namely exist in the form of a liquid solution at low temperatures, reversibly form gels at physiologically significant temperatures and provide improved performance drug release with respect to the former three-block copolymers of BAB and ABA.
Еще одна цель изобретения заключается в предоставлении метода для парентерального введения лекарств в биологически разлагаемой полимерной матрице, приводящего к формированию в организме гелевого депо, из которого высвобождаются лекарства, такого, чтобы полимеры демонстрировали улучшенные характеристики высвобождения лекарства по отношению к прежним трехблочным сополимерам BAB и ABA.Another objective of the invention is to provide a method for parenteral drug administration in a biodegradable polymer matrix, leading to the formation in the body of a gel depot from which drugs are released, such that the polymers exhibit improved drug release characteristics with respect to the previous three-block copolymers BAB and ABA.
Дальнейшая цель изобретения заключается в предоставлении системы доставки лекарственных средств для парентерального или внутриопухолевого введения гидрофильных и гидрофобных лекарственных средств, пептидных и белковых лекарственных средств, гормонов, генов/нуклеиновых кислот, олигонуклеотидов и противораковых веществ. Классы противораковых средств включают, например, алкилирующие средства, антиметаболиты, антибиотики, гормональные средства, средства, предотвращающие новообразование кровеносных сосудов, или нитрозомочевины.A further object of the invention is to provide a drug delivery system for parenteral or intratumoral administration of hydrophilic and hydrophobic drugs, peptide and protein drugs, hormones, genes / nucleic acids, oligonucleotides and anti-cancer substances. Classes of anti-cancer agents include, for example, alkylating agents, antimetabolites, antibiotics, hormones, anti-blood vessel neoplasms, or nitrosoureas.
Эти и другие цели могут достигаться с использованием блочного сополимера BAB, при этом указанный блочный сополимер, содержит: i) приблизительно от 60 до 85 мас.% биологически разлагаемого гидрофобного блока A, включающего биологически разлагаемый сложный полиэфир; и ii) приблизительно от 15 до 40 мас.% биологически разлагаемого гидрофильного блока B, включающего полиэтиленгликоль, в котором средневесовая молекулярная масса каждого блока B принимает значения в диапазоне от 300 до 1000 Да, в котором блочный сополимер BAB имеет молекулярную массу в диапазоне от 5000 до 8000 и способен демонстрировать свойства обратного теплового гелеобразования при образовании в водном полимерном растворе. Блочный сополимер предпочтительно имеет содержание блока A в диапазоне от 65 до 80% и содержание блока B сополимера в диапазоне от 20 до 35%, и более предпочтительно блочный сополимер имеет содержание блока A в диапазоне от 67 до 75% и содержание блока B - в диапазоне от 25 до 33%. Среднечисленная молекулярная масса Mn блочного сополимера предпочтительно принимает значения от 3800 до 5000 Да и более предпочтительно от 4000 до 4600 Да.These and other goals can be achieved using a BAB block copolymer, wherein said block copolymer contains: i) from about 60 to 85 wt.% Biodegradable hydrophobic block A, including a biodegradable polyester; and ii) from about 15 to 40 wt.% biodegradable hydrophilic block B, including polyethylene glycol, in which the weight average molecular weight of each block B is in the range of 300 to 1000 Da, in which the BAB block copolymer has a molecular weight in the range of 5000 up to 8000 and is able to demonstrate the properties of reverse thermal gelation during the formation in an aqueous polymer solution. The block copolymer preferably has a block A content in the range of 65 to 80% and a block B content of the copolymer in the range of 20 to 35%, and more preferably the block copolymer has a block A content in the range of 67 to 75% and block B content is in the range from 25 to 33%. The number average molecular weight M n of the block copolymer is preferably from 3800 to 5000 Da and more preferably from 4000 to 4600 Da.
Эти и другие цели могут достигаться с использованием водосодержащего состава блочного сополимера BAB, при этом указанный состав содержит: i) приблизительно от 60 до 85 мас.% биологически разлагаемого гидрофобного блока A, включающего биологически разлагаемый сложный полиэфир; и ii) приблизительно от 15 до 40 мас.% биологически разлагаемого гидрофильного блока B, включающего полиэтиленгликоль, в котором средневесовая молекулярная масса каждого блока B находится в диапазоне от 300 до 1000 Да; в котором состав блочного сополимера BAB имеет величину Mw в диапазоне от 5000 до 8000 и демонстрирует свойства обратного теплового гелеобразования. Блочный сополимер предпочтительно имеет содержание блока A в диапазоне от 65 до 80% и содержание блока B сополимера - в диапазоне от 20 до 35%, и более предпочтительно блочный сополимер имеет содержание блока A в диапазоне от 67 до 75% и содержание блока B в диапазоне от 25 до 33%. Среднечисленная молекулярная масса Mn блочного сополимера предпочтительно принимает значения от 3800 до 5000 Да и более предпочтительно от 4000 до 4600 Да.These and other goals can be achieved using the water-containing composition of the BAB block copolymer, wherein the composition contains: i) from about 60 to 85 wt.% Biodegradable hydrophobic block A, comprising a biodegradable polyester; and ii) from about 15 to 40 wt.% biodegradable hydrophilic block B, including polyethylene glycol, in which the weight average molecular weight of each block B is in the range from 300 to 1000 Da; in which the composition of the block copolymer BAB has a Mw value in the range from 5000 to 8000 and demonstrates the properties of reverse thermal gelation. The block copolymer preferably has a block A content in the range of 65 to 80% and the block B content of the copolymer is in the range of 20 to 35%, and more preferably the block copolymer has a block A content in the range of 67 to 75% and block B content in the range from 25 to 33%. The number average molecular weight M n of the block copolymer is preferably from 3800 to 5000 Da and more preferably from 4000 to 4600 Da.
Эти и другие цели могут быть достигнуты с использованием метода для введения, как минимум, одного лекарственного средства теплокровному животному в форме с контролируемым высвобождением, которая включает: (1) предоставление водосодержащего состава блочного сополимера BAB, содержащего: i) приблизительно от 60 до 85 мас.% биологически разлагаемого гидрофобного блока A, включающего биологически разлагаемый сложный полиэфир; и ii) приблизительно от 15 до 40 мас.% биологически разлагаемого гидрофильного блока B, включающего полиэтиленгликоль, в котором средневесовая молекулярная масса каждого блока B принимает значения в диапазоне от 300 до 1000 Да; в котором состав блочного сополимера BAB имеет значение Mw в диапазоне от 5000 до 8000 и демонстрирует свойства обратного теплового гелеобразования; и (2) введение указанного состава теплокровному животному. Блочный сополимер предпочтительно имеет содержание блока A в диапазоне от 65 до 80% и содержание блока B сополимера в диапазоне от 20 до 35%, и более предпочтительно блочный сополимер имеет содержание блока A в диапазоне от 67 до 75% и содержание блока B - в диапазоне от 25 до 33%. Среднечисленная молекулярная масса Mn блочного сополимера предпочтительно принимает значения от 3800 до 5000 Да и более предпочтительно от 4000 до 4600 Да.These and other goals can be achieved using a method for administering at least one drug to a warm-blooded animal in a controlled-release form, which includes: (1) providing an aqueous composition of a BAB block copolymer comprising: i) from about 60 to about 85 wt. .% biodegradable hydrophobic block A, comprising a biodegradable polyester; and ii) from about 15 to 40% by weight of a biodegradable hydrophilic block B, including polyethylene glycol, in which the weight average molecular weight of each block B ranges from 300 to 1000 Da; in which the composition of the block copolymer BAB has a value of Mw in the range from 5000 to 8000 and demonstrates the properties of reverse thermal gelation; and (2) administering said composition to a warm-blooded animal. The block copolymer preferably has a block A content in the range of 65 to 80% and a block B content of the copolymer in the range of 20 to 35%, and more preferably the block copolymer has a block A content in the range of 67 to 75% and block B content is in the range from 25 to 33%. The number average molecular weight M n of the block copolymer is preferably from 3800 to 5000 Da and more preferably from 4000 to 4600 Da.
Эти и другие цели могут быть достигнуты с использованием метода приготовления состава блочного сополимера BAB, который включает: (1) предоставление состава блочного сополимера BAB, содержащего: i) приблизительно от 60 до 85 мас.% биологически разлагаемого гидрофобного блока A, включающего биологически разлагаемый сложный полиэфир; и ii) приблизительно от 15 до 40 мас.% биологически разлагаемого гидрофильного блока B, включающего полиэтиленгликоль, в котором средневесовая молекулярная масса каждого блока B принимает значения в диапазоне от 300 до 1000 Да; в котором состав блочного сополимера BAB имеет значение Mw в диапазоне от 5000 до 8000 и способен демонстрировать свойства обратного теплового гелеобразования при формировании в водном растворе полимеров; и (2) лиофильную сушку указанного блочного сополимера, в котором блочный сополимер способен демонстрировать эталонное тепловое гелеобразование при формировании в виде водного раствора полимеров. Блочный сополимер предпочтительно имеет содержание блока A в диапазоне от 65 до 80% и содержание блока B сополимера в диапазоне от 20 до 35%, и более предпочтительно блочный сополимер имеет содержание блока A в диапазоне от 67 до 75% и содержание блока B - в диапазоне от 25 до 33%. Среднечисленная молекулярная масса Mn блочного сополимера предпочтительно принимает значения от 3800 до 5000 Да и более предпочтительно от 4000 до 4600 Да.These and other goals can be achieved using the method of preparing the composition of the block copolymer BAB, which includes: (1) providing the composition of the block copolymer BAB containing: i) from about 60 to 85 wt.% Biodegradable hydrophobic block A, including biodegradable complex polyester; and ii) from about 15 to 40% by weight of a biodegradable hydrophilic block B, including polyethylene glycol, in which the weight average molecular weight of each block B ranges from 300 to 1000 Da; in which the composition of the block copolymer BAB has a value of Mw in the range from 5000 to 8000 and is able to demonstrate the properties of reverse thermal gelation during the formation of polymers in an aqueous solution; and (2) freeze-drying said block copolymer in which the block copolymer is capable of demonstrating reference thermal gelation when formed as an aqueous polymer solution. The block copolymer preferably has a block A content in the range of 65 to 80% and a block B content of the copolymer in the range of 20 to 35%, and more preferably the block copolymer has a block A content in the range of 67 to 75% and block B content is in the range from 25 to 33%. The number average molecular weight M n of the block copolymer is preferably from 3800 to 5000 Da and more preferably from 4000 to 4600 Da.
Краткое описание чертежейBrief Description of the Drawings
На фиг. 1 приводится сравнение профиля высвобождения состава полимера, соответствующего примеру с блочным сополимером ABA ReGel.In FIG. 1 compares the release profile of the polymer composition corresponding to the example with the ABA ReGel block copolymer.
На фиг. 2 приводится сравнение высвобождение гидрофильной макромолекулы составами блочного сополимера BAB из указанных примеров.In FIG. 2 compares the release of a hydrophilic macromolecule by the compositions of the block BAB copolymer from these examples.
Подробное описание предпочтительных вариантов воплощенияDetailed Description of Preferred Embodiments
Дополнительные цели и преимущества изобретения станут явными из нижеследующего краткого и подробного описания различных вариантов его воплощения. При использовании в настоящем описании приведенные ниже термины должны иметь следующие значения:Additional objects and advantages of the invention will become apparent from the following brief and detailed description of various embodiments thereof. When used in the present description, the following terms should have the following meanings:
«Парентеральный» должен включать внутримышечный, внутрибрюшинный, внутрибрюшной, подкожный, внутриопухолевый, внутричерепной (или вводимый в полость иссеченной опухоли), внутрисуставной, интратекальный, интрамедуллярный, глазной и в той степени, в которой это может быть реализовано, внутривенный и внутриартериальный.“Parenteral” should include intramuscular, intraperitoneal, intraperitoneal, subcutaneous, intratumoral, intracranial (or inserted into the cavity of the excised tumor), intraarticular, intrathecal, intramedullary, ophthalmic and, to the extent that this can be realized, intravenous and intraarterial.
«Температура гелеобразования» означает температуру, при которой биологически разлагаемый блочный сополимер претерпевает обратное тепловое гелеобразование, т.е. температуру, ниже которой блочный сополимер является растворимым в воде и выше которой блочный сополимер претерпевает фазовый переход к повышению своей вязкости или к образованию полутвердого геля.“Gelation temperature” means the temperature at which a biodegradable block copolymer undergoes reverse thermal gelation, i.e. the temperature below which the block copolymer is soluble in water and above which the block copolymer undergoes a phase transition to increase its viscosity or to the formation of a semi-solid gel.
Термины «температура гелеобразования» и «температура обратного теплового гелеобразования» или аналогичные должны использоваться взаимозаменяемым образом по отношению к температуре гелеобразования.The terms “gelation temperature” and “reverse heat gelation temperature” or the like should be used interchangeably with respect to gelation temperature.
«Раствор полимера», «водный раствор» и аналогичные термины при использовании по отношению к биологически разлагаемому блочному сополимеру, содержащемуся в таком растворе, должны означать раствор на водной основе, содержащий указанный блочный сополимер, растворенный в нем в функциональной концентрации, и поддерживаемый при температуре ниже температуры гелеобразования блочного сополимера."Polymer solution", "aqueous solution" and similar terms when used in relation to a biodegradable block copolymer contained in such a solution should mean an aqueous solution containing said block copolymer dissolved in a functional concentration and maintained at a temperature below the gelation temperature of the block copolymer.
Полиэтиленгликоль (ПЭГ) иногда также называется поли(этиленоксидом) (ПЭО) или поли(оксиэтиленом) и термины могут использоваться взаимозаменяемым образом для целей изобретения.Polyethylene glycol (PEG) is also sometimes referred to as poly (ethylene oxide) (PEO) or poly (oxyethylene) and the terms may be used interchangeably for the purposes of the invention.
«Обратное тепловое гелеобразование» представляет собой явления, в ходе которых раствор блочного сополимера самопроизвольно повышает свою вязкость и во многих случаях преобразуется в полутвердый гель по мере того, как температура раствора поднимается выше температуры гелеобразования сополимера. Для целей изобретения термин «гель» включает как состояние полутвердого геля, так и состояние высокой вязкости, которое существует выше температуры гелеобразования. При охлаждении ниже температуры гелеобразования гель самопроизвольно возвращается в состояние раствора с меньшей вязкостью. Это циклическое превращение между раствором и гелем может повторяться неограниченное число раз, поскольку переход раствор/гель не включает в себя какого-либо изменения в химическом составе полимерной системы. Все взаимодействия по образованию геля являются физическими по своему характеру и не включают в себя образования или разрешения ковалентных связей.“Reverse thermal gelation” is a phenomenon in which a block copolymer solution spontaneously increases its viscosity and in many cases converts to a semi-solid gel as the temperature of the solution rises above the gelation temperature of the copolymer. For the purposes of the invention, the term “gel” includes both a semi-solid gel state and a high viscosity state that exists above the gelation temperature. When cooled below the gelation temperature, the gel spontaneously returns to a state of a solution with a lower viscosity. This cyclic transformation between a solution and a gel can be repeated an unlimited number of times, since the solution / gel transition does not include any change in the chemical composition of the polymer system. All gel formation interactions are physical in nature and do not include the formation or resolution of covalent bonds.
«Жидкость для доставки лекарственных средств» или «жидкость для доставки лекарственных средств, обладающая свойствами обратного теплового гелеобразования» должна означать раствор полимеров, который содержит лекарственное средство (лекарственное средство само по себе может быть растворенным или коллоидным), пригодное для введения теплокровному животному, и который образует депо лекарственного средства в форме геля, когда температура поднимается до температуры гелеобразования блочного сополимера или превышает ее.“Drug delivery fluid” or “drug delivery fluid having reverse thermal gelation properties” should mean a polymer solution that contains the drug (the drug itself can be dissolved or colloidal), suitable for administration to a warm-blooded animal, and which forms a depot of the drug in gel form when the temperature rises to or exceeds the gelation temperature of the block copolymer.
«Депо» означает жидкость для доставки лекарственных средств после введения теплокровному животному, которая образовала гель, когда температура достигла температуры гелеобразования или превысила ее.“Depot” means a drug delivery fluid after administration to a warm-blooded animal that gelled when the temperature reached or exceeded gelation temperature.
«Гель» означает полутвердую фазу, которая самопроизвольно возникает, когда температура «раствора полимеров» или «жидкости для доставки лекарственных средств» поднимается до температуры гелеобразования блочного сополимера или превышает ее. В определенных ситуациях образованный гель может терять или поглощать воду из окружающей среды, становясь более компактным или объемистым; на такие гели также распространяется область изобретения."Gel" means a semi-solid phase that spontaneously occurs when the temperature of the "polymer solution" or "drug delivery fluid" rises to or exceeds the gelation temperature of the block copolymer. In certain situations, the formed gel can lose or absorb water from the environment, becoming more compact or bulky; such gels also fall within the scope of the invention.
«Водосодержащий полимерный состав» означает либо жидкость для доставки лекарственных средств, либо гель, состоящий из водной фазы, содержащей равномерно распределенное в ней лекарственное средство и биологически разлагаемый блочный сополимер. При температурах ниже температуры гелеобразования сополимер может быть растворимым в водной фазе и состав будет представлять собой раствор. При температуре гелеобразования или выше ее сополимер будет затвердевать, образуя гель с водной фазой, и состав будет представлять собой гель или полутвердое вещество.“Water-containing polymer composition” means either a drug delivery fluid or a gel consisting of an aqueous phase containing a drug uniformly distributed therein and a biodegradable block copolymer. At temperatures below the gelation temperature, the copolymer may be soluble in the aqueous phase and the composition will be a solution. At a gelation temperature or higher, its copolymer will solidify, forming a gel with an aqueous phase, and the composition will be a gel or semi-solid.
«Биологически разлагаемый» означает, что блочный сополимер может химически распадаться или разлагаться в организме, образуя нетоксичные компоненты. Скорость разложения может быть равной скорости высвобождения лекарственного средства или отличаться от нее.“Biodegradable” means that a block copolymer can chemically decompose or decompose in the body to form non-toxic components. The rate of decomposition may be equal to or different from the rate of release of the drug.
«Лекарственное средство» должно означать любое органическое или неорганическое соединение или вещество, обладающее биологической активностью и используемое в лечебных целях или приспособленное к такому использованию. Белки, гормоны, противораковые средства, олигонуклеотиды, ДНК, РНК и средства генной терапии включаются в более широкое определение лекарственного средства."Medicinal product" shall mean any organic or inorganic compound or substance with biological activity and used for medicinal purposes or adapted to such use. Proteins, hormones, anticancer drugs, oligonucleotides, DNA, RNA and gene therapy are included in a broader definition of a drug.
«Пептид», «полипептид», «олигопептид» и «белок» должны использоваться взаимозаменяемым образом по отношению к пептидпым или белковым лекарственным средствам, и использование этих терминов не должно ограничиваться какой-либо конкретной молекулярной массой, последовательностью или длиной пептидов, областью биологической активности или терапевтическим использованием за исключением особо оговоренных случаев. Такие терапевтические использования могут включать, например, алкилирующие средства, антиметаболиты, антибиотики, гормональные средства, средства, предотвращающие новообразование кровеносных сосудов или нитрозомочевины."Peptide", "polypeptide", "oligopeptide" and "protein" should be used interchangeably with peptide or protein drugs, and the use of these terms should not be limited to any specific molecular weight, sequence or length of peptides, the area of biological activity or therapeutic use, unless otherwise indicated. Such therapeutic uses may include, for example, alkylating agents, antimetabolites, antibiotics, hormones, anti-neoplasms of blood vessels or nitrosoureas.
Термин «биологически разлагаемые сложные полиэфиры» относится к любым биологически разлагаемым полиэфирам, которые преимущественно синтезируются, как минимум, из одного из следующих веществ: D,L-лактида, D-лактила, L-лактида, D,L-молочной кислоты, D-молочной кислоты, L-молочпой кислоты, гликолида, гликолевой кислоты, ε-капролактона, ε-гидроксигексоноевой кислоты, γ-бутиролактона, γ-гидрокси-масляной кислоты, δ-валеролактона, δ-гидроксивалериановой кислоты, гидроксимасляных кислот, яблочной кислоты или их сополимеров.The term “biodegradable polyesters” refers to any biodegradable polyesters that are predominantly synthesized from at least one of the following substances: D, L-lactide, D-lactyl, L-lactide, D, L-lactic acid, D- lactic acid, L-lactic acid, glycolide, glycolic acid, ε-caprolactone, ε-hydroxyhexanoic acid, γ-butyrolactone, γ-hydroxybutyric acid, δ-valerolactone, δ-hydroxyvaleric acid, hydroxybutyric acids, malic acid or their copolymers .
Блочные сополимеры типа ВАВ могут быть синтезированы с использованием полимеризации с раскрытием кольца или конденсационной полимеризации в соответствии со схемами реакций, раскрытыми в патентах США №№5702717; 6004573; и 6117949, полностью включенными в настоящее описание посредством ссылки, приводящих к образованию монофункциональных диблоков (МеО-ПЭГ-PLG) с последующим связыванием диблочных сополимеров с использованием той же самой или отличающейся молекулярной массы, например, сложной эфирной или уретановой связи для получения трехблочного сополимера ВАВ (МеО-ПЭГ-PLG-ПЭГ-ОМе). В других случаях монофункциональные блоки В(ПЭГ) могут связываться с каждым концом блока А (полиэфиры) посредством сложных эфирных или уретановых либо аналогичных связей. В качестве альтернативы блочные сополимеры типа ВАВ можно также готовить путем реакции дифункционального гидрофобного блока А у любого конца с этиленоксидом. Могут использоваться процедуры конденсационной полимеризации и полимеризации с раскрытием кольца, поскольку они способны связывать монофункциональный гидрофильный блок В с любым концом дифункционального гидрофобного блока А в присутствии связующих веществ, таких как изоцианаты. Более того, за реакциями связи может следовать активация функциональных групп с активирующими веществами, такими как карбонилдиимидазол, янтарный ангидрид, N-гидрокси-сукцинимид и р-нитрофенил-хлороформат, и подобные им.Block copolymers of the BAB type can be synthesized using ring opening polymerization or condensation polymerization in accordance with the reaction schemes disclosed in US patent No. 5702717; 6004573; and 6117949, fully incorporated herein by reference, leading to the formation of monofunctional diblocks (MeO-PEG-PLG) followed by linking of the diblock copolymers using the same or different molecular weight, for example, an ester or urethane bond to form a three-block BAB copolymer (MeO-PEG-PLG-PEG-OMe). In other cases, monofunctional B blocks (PEGs) can be coupled to each end of block A (polyesters) via ether or urethane or similar bonds. Alternatively, BAB type block copolymers can also be prepared by reacting a difunctional hydrophobic block A at either end with ethylene oxide. Condensation polymerization and ring opening polymerization procedures can be used because they are capable of binding a monofunctional hydrophilic block B to any end of the difunctional hydrophobic block A in the presence of binders such as isocyanates. Moreover, coupling reactions may be followed by activation of functional groups with activating agents such as carbonyldiimidazole, succinic anhydride, N-hydroxy-succinimide and p-nitrophenyl-chloroformate, and the like.
Гидрофильный блок В образуется из ПЭГ соответствующих молекулярных масс. ПЭГ был выбран в качестве гидрофильного водорастворимого блока по причине его уникальных свойств биологической совместимости, отсутствия токсичности, гидрофильности, растворимости и быстрого выведения из организма пациента. В предпочтительном варианте воплощения компонент ПЭГ может быть выбран из смеси ПЭГ, имеющих различные средние молекулярные массы. Гидрофобные блоки А используются по причине их свойств биологической разлагаемости, биологической совместимости и растворимости. Разложение этих гидрофобных, биологически разлагаемых сложнополиэфирных блоков А in vitro и in vivo хорошо понято, и продукты разложения встречаются в природе (или имеют свойства, эквивалентные свойствам продуктов, которые встречаются в природе) или представляют собой биологически совместимые соединения, которые легко усваиваются в организме пациента и/или выводятся из него.The hydrophilic block B is formed from PEG of the corresponding molecular weights. PEG was chosen as a hydrophilic water-soluble block because of its unique properties of biological compatibility, lack of toxicity, hydrophilicity, solubility and rapid excretion of the patient. In a preferred embodiment, the PEG component may be selected from a mixture of PEG having different average molecular weights. Hydrophobic Blocks A are used because of their biodegradability, biocompatibility and solubility. The decomposition of these hydrophobic, biodegradable polyester A blocks in vitro and in vivo is well understood and the decomposition products are found in nature (or have properties equivalent to those found in nature) or are biocompatible compounds that are easily absorbed in the patient’s body and / or are derived from it.
Концентрация, при которой блочные сополимеры растворимы при температурах ниже температуры гелеобразования, может считаться функциональной концентрацией. В общем, концентрации блочного сополимера порядка 3% и приблизительно до 50 мас.% могут использоваться и все еще остаются функциональными. Однако предпочтительными являются концентрации в диапазоне приблизительно от 5 до 40%, а наиболее предпочтительными - концентрации в диапазоне приблизительно от 10-35 мас.%. Для получения осуществимого фазового перехода в гелевую фазу с сополимером требуется определенная минимальная концентрация, т.е. 3 мас.%. В диапазонах более низких функциональных концентраций образующийся гель будет слабым, и может произойти разделение фаз. Если концентрации полимера выше, может возникнуть более прочная гелевая сеть.The concentration at which block copolymers are soluble at temperatures below the gelation temperature can be considered a functional concentration. In general, block copolymer concentrations of the order of 3% and up to about 50% by weight can be used and still remain functional. However, concentrations in the range of about 5 to 40% are preferred, and concentrations in the range of about 10-35% by weight are most preferred. To obtain a feasible phase transition into a gel phase with a copolymer, a certain minimum concentration is required, i.e. 3 wt.%. In the ranges of lower functional concentrations, the resulting gel will be weak, and phase separation may occur. If the polymer concentration is higher, a stronger gel network may occur.
Смесь биологически разлагаемого сополимера и пептидных/белковых лекарственных средств и/или других типов лекарств может готовиться как водный раствор сополимера ниже температуры гелеобразования с образованием жидкости для доставки лекарственных средств, в которой лекарственное средство может быть полностью либо частично растворено. Когда лекарственное средство растворено частично или когда оно, по существу, нерастворимо, оно существует в коллоидном состоянии, таком как суспензия или эмульсия. Раскрываемые полимеры успешно используются при парентеральном введении, таком как внутримышечное или подкожное, внутриопухолевое, внутричерепное (или введение в полость иссеченной опухоли), внутрисуставное, интратекальное, интрамедуллярное, глазное, местное, трансдермальное, вагинальное, трансбуккальное, чресслизистое, легочное, трансуретральное, ректальное, а также введение через нос, рот или уши, после чего полимеры будут претерпевать обратимое тепловое гелеобразование, поскольку температура тела будет выше температуры гелеобразования.A mixture of a biodegradable copolymer and peptide / protein drugs and / or other types of drugs can be prepared as an aqueous solution of the copolymer below the gelation temperature to form a drug delivery fluid in which the drug can be completely or partially dissolved. When a drug is partially dissolved or when it is essentially insoluble, it exists in a colloidal state, such as a suspension or emulsion. The disclosed polymers are successfully used for parenteral administration, such as intramuscular or subcutaneous, intratumoral, intracranial (or insertion into the cavity of an excised tumor), intraarticular, intrathecal, intramedullary, ophthalmic, local, transdermal, vaginal, trans buccal, transmucosal, pulmonary, as well as the introduction through the nose, mouth or ears, after which the polymers will undergo reversible thermal gelation, since the body temperature will be higher than the gel temperature Ania.
Эта система будет приводить к минимальной токсичности и минимальному механическому раздражению окружающих тканей, благодаря биологической совместимости материалов, пластичности геля и точному контролю характеристик набухания в физиологических областях, где набухание привело бы к повреждению окружающей ткани. Сложнополиэфирные блоки в системе будут впоследствии претерпевать полное биологическое разложение до молочной кислоты, гликолевой кислоты и других соответствующих мономеров в пределах конкретного интервала времени. Полиэтиленгликолевые блоки выводятся из организма путем экскреции. Высвобождение лекарственного средства, прочность геля, температура гелеобразования и скорость разложения могут контролироваться путем надлежащей разработки и приготовления различных блоков сополимеров, а именно через изменения процентного содержания блоков А и В по массе, молярного процентного содержания лактата и гликолята, а также молекулярной массы и полидисперсности блочных сополимеров ВАВ. Высвобождение лекарственного средства может также контролироваться путем регулировки концентрации полимера в жидкости для доставки лекарственных средств.This system will lead to minimal toxicity and minimal mechanical irritation of the surrounding tissues due to the biocompatibility of the materials, the plasticity of the gel and the precise control of the characteristics of swelling in physiological areas where swelling would damage the surrounding tissue. The polyester blocks in the system will subsequently undergo complete biodegradation to lactic acid, glycolic acid, and other appropriate monomers within a specific time interval. Polyethylene glycol blocks are excreted from the body. Drug release, gel strength, gelation temperature, and decomposition rate can be controlled by proper design and preparation of various blocks of copolymers, namely by changing the percentage of blocks A and B by weight, the molar percentage of lactate and glycolate, as well as the molecular weight and polydispersity of block copolymers of BAB. Drug release can also be controlled by adjusting the concentration of polymer in the drug delivery fluid.
Форма дозировки, состоящая из раствора блочного сополимера, содержащего лекарственное средство либо в растворенном состоянии, либо в состоянии суспензии или эмульсии, вводится в организм. Затем этот состав самопроизвольно переходит в гель, благодаря свойствам обратного теплового гелеобразования блочного сополимера, образуя при этом депо лекарственного средства, когда температура состава повышается до температуры тела. Единственным ограничением, касающимся количества лекарственного средства, которое может быть введено в состав, является ограничение, связанное с его функциональностью. А именно, количество вводимого лекарственного средства может возрастать до тех пор, пока это возрастание не начнет оказывать неблагоприятное воздействие до неприемлемой степени на свойства обратного теплового гелеобразования сополимера, на свойства высвобождения лекарственного средства, или до тех пор, пока не будет оказано неблагоприятное воздействие на свойства состава до такой степени, что введение состава станет неприемлемо затруднительным. Вообще говоря, ожидается, что в большинстве случаев лекарственное средство будет составлять приблизительно от 0,01 до 20% состава по массе, при этом диапазон концентраций приблизительно от 0,01 до 10% будет наиболее распространенным. Эти диапазоны концентраций лекарственного средства не являются ограничивающими по отношению к изобретению. При условии сохранения функциональности, концентрации лекарственного средства, выходящие за указанные диапазоны, будут входить в область изобретения.A dosage form consisting of a solution of a block copolymer containing a drug, either in a dissolved state or in a suspension or emulsion, is introduced into the body. Then this composition spontaneously passes into a gel, due to the properties of reverse thermal gelation of the block copolymer, forming a drug depot when the temperature of the composition rises to body temperature. The only restriction regarding the amount of a drug that can be formulated is a restriction associated with its functionality. Namely, the amount of drug administered can increase until this increase begins to adversely affect the properties of reverse thermal gelation of the copolymer to an unacceptable degree, on the release properties of the drug, or until the properties are adversely affected. composition to such an extent that the introduction of the composition will become unacceptably difficult. Generally speaking, in most cases, it is expected that the drug will comprise from about 0.01 to 20% of the composition by weight, with a concentration range of from about 0.01 to 10% being the most common. These ranges of drug concentrations are not limiting in relation to the invention. Subject to the preservation of functionality, drug concentrations that fall outside these ranges will fall within the scope of the invention.
Явное преимущество описанных здесь составов заключается в способности блочного сополимера к повышению растворимости многих лекарственных веществ. Комбинация гидрофобных блоков А (одного или нескольких) и гидрофильных блоков В (одного или нескольких) делает блочный сополимер амфифильным с четко выделяемыми гидрофильными и гидрофобными доменами, которые стабилизируют гидрофобные лекарства и повышают их растворимость. В этом отношении данная комбинация действует во многом как мыло или поверхностно-активное вещество в проявлении как гидрофильных, так и гидрофобных свойств. Несмотря на то, что прежние трехблочные сополимеры АВА продемонстрировали преимущества, в частности, в повышении растворимости гидрофобных или плохо растворимых в воде лекарственных средств, таких как паклитаксель, было обнаружено, что характеристики высвобождения этих трехблочных сополимеров АВА для гидрофильных соединений являются неадекватными для многих случаев применения с контролируемым высвобождением.A clear advantage of the compositions described herein lies in the ability of the block copolymer to increase the solubility of many drugs. The combination of hydrophobic blocks A (one or several) and hydrophilic blocks B (one or several) makes the block copolymer amphiphilic with clearly distinguishable hydrophilic and hydrophobic domains that stabilize hydrophobic drugs and increase their solubility. In this regard, this combination acts largely as a soap or surfactant in the manifestation of both hydrophilic and hydrophobic properties. Although previous ABA tri-block copolymers have demonstrated advantages, in particular in increasing the solubility of hydrophobic or poorly water-soluble drugs, such as paclitaxel, it has been found that the release characteristics of these ABA tri-block copolymers for hydrophilic compounds are inadequate for many applications with controlled release.
Было обнаружено, что трехблочные сополимеры ВАВ изобретения обладают преимуществами по отношению к трехблочным сополимерам АВА, что касается обеспечения термообратимого полимерного состава с контролируемым высвобождением, в частности, по отношению к гидрофильным активным веществам. Характеристики высвобождения трехблочных сополимеров ВАВ, являющихся предметом изобретения, были исследованы по отношению к альбумин бычьей сыворотки (BSA), который представляет собой эталонный белок для предсказания поведения контролируемого высвобождения многочисленных гидрофильных белков и других гидрофильных активных веществ. Как показано на фиг.1, являющийся прототипом трехблочный сополимер АВА ReGel, высвобождает приблизительно 95% альбумина бычьей сыворотки (BSA) в течение первых пяти суток. В противоположность ему, трехблочный ВАВ (состав №4, табл. I) продемонстрировал устойчивое высвобождение альбумина бычьей сыворотки в течение периодов, превышающих 25 суток. Данные на фиг. 1 демонстрируют преимущество трехблочных сополимеров ВАВ для контролируемого высвобождения гидрофильных молекул, включая белки, такие как BSA, в течение продолжительных периодов времени.It was found that the three-block copolymers of the BAB of the invention have advantages with respect to the three-block copolymers of the ABA, in terms of providing a thermally reversible controlled-release polymer composition, in particular with respect to hydrophilic active substances. The release characteristics of the three-unit BAB copolymers of the invention have been investigated in relation to bovine serum albumin (BSA), which is a reference protein for predicting the controlled release behavior of numerous hydrophilic proteins and other hydrophilic active substances. As shown in FIG. 1, a prototype three-block ABA ReGel copolymer releases approximately 95% bovine serum albumin (BSA) within the first five days. In contrast, a three-block BAB (Composition No. 4, Table I) showed sustained release of bovine serum albumin for periods exceeding 25 days. The data in FIG. 1 demonstrate the advantage of BAB tri-block copolymers for the controlled release of hydrophilic molecules, including proteins, such as BSA, over extended periods of time.
Изобретатели также установили, что увеличение отношения количества полимеров молочной и гликолевой кислот (PLG/ПЭГ) и возрастание молекулярной массы блочных сополимеров ВАВ по отношению к известным составам блочных сополимеров ВАВ оказывает существенное влияние на характеристики высвобождения лекарства блочным сополимером ВАВ, в частности, в случае гидрофильных активных веществ. Прежняя работа по отношению к трехблочным АВА и ВАВ навела на мысль, что характеристики высвобождения для обоих полимеров были бы сходными, и что один и тот же диапазон трехблочных молекулярных масс был бы пригодным для трехблочных сополимеров как ВАВ, так и АВА. Характеристики высвобождения трехблочных сополимеров ВАВ были исследованы по отношению к образцовой гидрофильной макромолекуле, декстрану (молекулярная масса 70000 Да). Изобретатели обнаружили, что в тех случаях, когда соотношение PLG/ПЭГ и общая молекулярная масса поднималась в триблоках ВАВ выше уровней, которые ранее описывались, как адекватные, были получены желательные характеристики контролируемого высвобождения для гидрофильных активных веществ.The inventors also found that an increase in the ratio of the number of polymers of lactic and glycolic acids (PLG / PEG) and an increase in the molecular weight of BAB block copolymers with respect to the known compositions of BAB block copolymers have a significant effect on the drug release characteristics of the BAB block copolymer, in particular in the case of hydrophilic active substances. Previous work with three-block ABA and BAB suggested that the release characteristics for both polymers would be similar, and that the same range of three-block molecular weights would be suitable for three-block copolymers of both BAB and ABA. The release characteristics of the three-block BAB copolymers were investigated in relation to the model hydrophilic macromolecule, dextran (molecular weight 70,000 Da). The inventors found that in cases where the PLG / PEG ratio and the total molecular weight rose in the BBA triblocks above levels that were previously described as adequate, the desired controlled release characteristics for hydrophilic active substances were obtained.
В соответствии с наиболее предпочтительным аспектом изобретения, ожидается, что нижеперечисленные гидрофильные биологически активные вещества являются особенно пригодными для использования в сочетании с блочными сополимерами ВАВ, являющимися предметом изобретения, исходя из их гидрофильных характеристик: окситоцин, вазопрессин, адренокортикотропный гормон, эпидермальный фактор роста, фактор роста тромбоцитов (ТФР), пигментный фактор роста эпителия (PEDF) пролактин, люлиберин, гормон, высвобождающий лютеинизирующий гормон (ЛГ-РГ), агонисты ЛГ-РГ, антагонисты ЛГ-РГ, гормоны роста (человеческий, свиной, бычий и т.д.), фактор, стимулирующий выделение гормона роста, инсулин, эритропоэтин, соматостатин, глюкагон, интерлейкины [интерлейкин-2 (ИЛ-2), интерлейкин-11 (ИЛ-11)], интерфероны (интерферон-α, β, или γ), гастрины (тетрагастрин, пентагастрин, урогастрон), секретин, кальцитонин, энкефалины, иммуноглобулины, эндорфины, ангиотензины, тиролиберин (ТРТ), факторы некроза опухолей (ФНО), факторы роста нервов (NGF), гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ), гранулоцитарпо-моноцитарный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ), макрофагальный колониестимулирующий фактор (М-КСФ), гепариназа, hANP, глюкагоноподобный пептид (GLP-1), костные морфогенетические белки (BMP), антитела и их фрагменты, ферменты, цитокины, вакцины, гозерелин, рапамицин, ритуксимаб, ренин, брадикинин, бацитрацины, полимиксины, колистины, тироцидин, грамицидины, циклоспорины и их синтетические аналоги, модификации и фармакологически активные фрагменты.In accordance with the most preferred aspect of the invention, it is expected that the following hydrophilic biologically active substances are particularly suitable for use in combination with block copolymers BAB, which are the subject of the invention, based on their hydrophilic characteristics: oxytocin, vasopressin, adrenocorticotropic hormone, epidermal growth factor, factor platelet growth (TGF), pigment epithelial growth factor (PEDF) prolactin, luliberin, luteinizing hormone releasing hormone (LH-RG), agon LH-RH antagonists, LH-RH antagonists, growth hormones (human, porcine, bovine, etc.), a factor stimulating the release of growth hormone, insulin, erythropoietin, somatostatin, glucagon, interleukins [interleukin-2 (IL-2) , interleukin-11 (IL-11)], interferons (interferon-α, β, or γ), gastrins (tetragastrin, pentagastrin, urogastron), secretin, calcitonin, enkephalins, immunoglobulins, endorphins, angiotensins, tyroliberin (TRT), factors tumor necrosis (TNF), nerve growth factors (NGF), granulocyte colony stimulating factor (G-CSF), granulocyte-monocytic colony stimulating factor (GM-CSF), macrophage colony stimulating factor (M-CSF), heparinase, hANP, glucagon-like peptide (GLP-1), bone morphogenetic proteins (BMP), antibodies and fragments thereof, enzymes, cytokines, vaccines, goserelin rapamycin, rituximab, renin, bradykinin, bacitracins, polymyxins, colistins, thyrocidin, gramicidins, cyclosporins and their synthetic analogues, modifications and pharmacologically active fragments.
В определенных ситуациях полимер, содержащий лекарственное средство, может вводиться в состоянии геля, а не раствора. Гелеобразование может быть результатом повышения температуры раствора полимеров, в который введено лекарственное средство до уровня, превышающего температуру гелеобразовапия полимера перед введением, или может быть вызвано повышением концентрации полимера в растворе до величины, превышающей концентрацию насыщения при температуре введения, а также может быть вызвано добавлением в раствор полимеров присадок, которые приводят к его переходу в состояние геля. В любом случае, гель, образованный таким путем, может вводиться парентеральным способом, таким как внутримышечным или подкожным, внутриопухолевым, внутричерепным (или введением в полость иссеченной опухоли), внутрисуставным, интратекальным, интрамедуллярным, глазным, местным, трансдермальным, вагинальным, трансбуккальным, чрезслизистым, легочным, трансуретральным, ректальным, а также через нос, рот или уши.In certain situations, the polymer containing the drug may be administered in a gel state rather than a solution. Gelation may result from an increase in the temperature of the polymer solution into which the drug is introduced to a level that exceeds the gelation temperature of the polymer before administration, or may be caused by an increase in the polymer concentration in the solution to a value exceeding the saturation concentration at the injection temperature, and may also be caused by a solution of polymer additives, which lead to its transition into a gel state. In any case, the gel formed in this way can be administered by the parenteral route, such as intramuscular or subcutaneous, intratumoral, intracranial (or by the excision of the tumor into the cavity), intraarticular, intrathecal, intramedullary, ophthalmic, local, transdermal, vaginal, buccal, transmucosal , pulmonary, transurethral, rectal, and also through the nose, mouth, or ears.
Изобретение применимо к биологически активным веществам и лекарственным средствам всех типов, включая нуклеиновые кислоты, гормоны, противораковые средства, и предлагает необычайно эффективный способ доставки полипептидов и белков. Многие подвижные пептидные и белковые лекарственные средства поддаются связыванию в блочные сополимеры, являющиеся предметом изобретения, и для них может быть полезен описанный здесь процесс обратного теплового гелеобразования. Несмотря на отсутствие конкретных ограничений нижеперечисленным, примерами фармацевтически полезных полипептидов и белков могут быть эритропоэтин, окситоцин, вазопрессин, адренокортикотропный гормон, эпидермальный фактор роста, фактор роста тромбоцитов (ТФР), пролактин, люлиберин, гормон, высвобождающий лютеинизирующий гормон (ЛГ-РГ), агонисты ЛГ-РГ, антагонисты ЛГ-РГ, гормон роста (человеческий, свиной, бычий, и т.д.), фактор, стимулирующий выделение гормона роста, инсулин, соматостатин, глюкагон, интерлейкин-2 (ИЛ-2), интерферон-α, β, или γ, гастрин, тетрагастрин, пентагастрин, урогастрон, секретин, кальцитонин, энкефалины, эндорфины, ангиотензины, тиролиберин (ТРТ), фактор некроза опухолей (ФИО), фактор роста нервов (NGF), гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ), гранулоцитарно-моноцитарный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ), макрофагальный колониестимулирующий фактор (М-КСФ), гепариназа, костный морфогенетический белок (BMP), hANP, глюкагоноподобный пептид (GLP-1), интерлейкин-11 (ИЛ-11), ренин, брадикинин, бацитрацины, полимиксины, колистины, тироцидин, грамицидины, циклоспорины или их синтетические аналоги, модификации и фармакологически активные фрагменты, ферменты, цитокины, антитела или вакцины.The invention is applicable to biologically active substances and drugs of all types, including nucleic acids, hormones, anti-cancer agents, and offers an unusually effective method for the delivery of polypeptides and proteins. Many mobile peptide and protein drugs are susceptible of binding to the block copolymers of the invention, and the reverse thermal gelation process described herein may be useful to them. Although there are no specific limitations to the following, examples of pharmaceutically useful polypeptides and proteins include erythropoietin, oxytocin, vasopressin, adrenocorticotropic hormone, epidermal growth factor, platelet growth factor (TGF), prolactin, luliberin, hormone that releases luteinizing hormone (LH) ( LH-RH agonists, LH-RH antagonists, growth hormone (human, porcine, bovine, etc.), a factor stimulating the release of growth hormone, insulin, somatostatin, glucagon, interleukin-2 (IL-2), interferon- α, β, or γ, g astrin, tetragastrin, pentagastrin, urogastron, secretin, calcitonin, enkephalins, endorphins, angiotensins, thyroliberin (TPT), tumor necrosis factor (name and patronymic name), nerve growth factor (NGF), granulocyte colony stimulating factor (G-CSF), factor (GM-CSF), macrophage colony stimulating factor (M-CSF), heparinase, bone morphogenetic protein (BMP), hANP, glucagon-like peptide (GLP-1), interleukin-11 (IL-11), renin, bradykinin, bacitracin, polymyxins, colistins, thyrocidin, gramicidins, cyclospo ins or their synthetic analogues, modifications and pharmacologically active fragments thereof, enzymes, cytokines, antibodies or vaccines.
Единственное ограничение, налагаемое на полипептидное или белковое лекарственное средство, которое может быть использовано, заключается в его функциональности. В некоторых случаях функциональность или физическая устойчивость полипептидов и белков может быть также повышена путем добавления различных присадок к блочным сополимерам ВАВ изобретения как до, так и после формирования состава лекарственного средства с полимером. Добавки могут также добавляться к водным растворам или суспензиям полипептидных или белковых лекарственных средств. Такие добавки, как полиолы (включая сахара), аминокислоты, поверхностно-активные вещества, полимеры, другие белки и некоторые соли могут использоваться в связи со стабилизацией самих лекарств без изменения свойств состава доставки лекарственного средства. Эти добавки могут легко включаться в блочные сополимеры, которые будут сохранять свою функциональность с свойствами обратного теплового гелеобразования.The only limitation on a polypeptide or protein drug that can be used is its functionality. In some cases, the functionality or physical stability of the polypeptides and proteins can also be improved by adding various additives to the block copolymers of the BAB of the invention both before and after the formation of the composition of the drug with the polymer. Additives may also be added to aqueous solutions or suspensions of polypeptide or protein drugs. Additives such as polyols (including sugars), amino acids, surfactants, polymers, other proteins and some salts can be used in connection with the stabilization of the drugs themselves without changing the properties of the drug delivery composition. These additives can easily be incorporated into block copolymers that will retain their functionality with reverse thermal gelling properties.
Разработки в области белковой инженерии могут обеспечить возможность повышения устойчивости, присущей пептидам или белкам. Несмотря на то, что такие разработанные или модифицированные белки могут рассматриваться как новые объекты в отношении нормативных последствий, это не изменяет их пригодности для использования в изобретении. Одним из типичных примеров модификации является пегилирование, благодаря которому устойчивость полипептидных лекарственных средств может быть существенно повышена за счет ковалентного связывания водорастворимых полимеров, таких как полиэтиленгликоль, с полипептидом. Другим примером является модификация последовательности аминокислот в выражении идентичности или расположения одного или более остатков аминокислот за счет конечного и/или внутреннего добавления, удаления или замены. Любое повышение устойчивости позволяет непрерывно высвобождать терапевтически эффективный полипептид или белок в течение продолжительного периода времени после однократного введения жидкости для доставки лекарственных средств в организм пациента.Protein engineering developments may provide an opportunity to increase the resistance inherent in peptides or proteins. Despite the fact that such designed or modified proteins can be considered as new objects in relation to regulatory consequences, this does not change their suitability for use in the invention. One typical modification example is pegylation, due to which the stability of polypeptide drugs can be significantly enhanced by covalently linking water-soluble polymers, such as polyethylene glycol, to the polypeptide. Another example is the modification of the amino acid sequence in terms of the identity or location of one or more amino acid residues due to the final and / or internal addition, removal or replacement. Any increase in resistance allows the therapeutically effective polypeptide or protein to be continuously released over an extended period of time after a single administration of a fluid to deliver drugs to a patient.
В дополнение к вышеперечисленным лекарствам на основе пептидов или белков могут использоваться другие лекарства, относящиеся ко всем категориям, полезным в терапевтическом и медицинском отношении. Эти лекарства описываются в таких хорошо известных литературных справочниках, как «Мерк Индекс», «Настольный справочник врача» и «Фармакологические основы терапии». Краткий список конкретных лекарственных средств представлен лишь для иллюстративных целей и не должен рассматриваться как ограничивающий: противораковые средства, такие как актиномицин D, анастрозол, азацитидин, бевацизумаб, бикалутамид, блеомицин, BCNU, бортезомиб, камптотецин, капецитабин, карбоплатин, цетуксимаб, даунорубицин, дазатиниб, доцетаксель, доксорубицин, эпирубицин, эрлотиниб, эксеместан, гефитиниб, гемцитабин, гозерелин, иматиниб, STI-571, иринотекан, лапатиниб, летрозол, лейпролид, метотрексат, митомицин, оксалиплатин, паклитаксель, пеметрексед, ритуксимаб, сорафепиб, сунитиниб, тамоксифен, таксотер, тегафур-урацил, темозоломид, трастузумаб, трипторелин, винорелбин; антифизиотики, такие как оланзапин и зипрасидон; антибактериальные средства, такие как цефокситин; противоглистные средства, такие как ивермектин; антивирусные средства, такие как ацикловир; иммунодепрессивные средства, такие как циклоспорин А (средство типа циклического полипептида), стероиды и простагландины. Дополнительные противораковые средства включают поркабазип, дакарбазин, альтертамин, дисплатин, меркаптопурин, тиогуанин, флударабина фосфат, кладрибин, пентостатин, фторурацил, цитарабин, азацитидин, винбластин, винкристин, этопозид, тенипозид, топотекан, дактиномицин, идарубинцин, пликамицин, флутамид, лейпролид, газоэрелин, аминоглутетимид, амсакрин, гидроксимочевина, аспарагиназа, митоксантрон, митотан, производное ретиноевой кислоты, амифостин фактора роста костного мозга, кармустин, ломустин, семустин, ингибитор фактора роста эндотелия сосудов и т.д.In addition to the above drugs based on peptides or proteins, other drugs can be used that belong to all categories that are useful from a therapeutic and medical point of view. These drugs are described in such well-known literature as Merck Index, Doctor's Handbook, and Pharmacological Basics of Therapy. A short list of specific drugs is provided for illustrative purposes only and should not be construed as limiting: anticancer drugs such as actinomycin D, anastrozole, azacitidine, bevacizumab, bicalutamide, bleomycin, BCNU, bortezomib, camptothecin, capecitabine, carboplatin, cetuximbin dibase , docetaxel, doxorubicin, epirubicin, erlotinib, exemestane, gefitinib, gemcitabine, goserelin, imatinib, STI-571, irinotecan, lapatinib, letrozole, leuprolide, methotrexate, mitomycin, oxaliplatin, paclitac, paclit spruce, pemetrexed, rituximab, sorafepib, sunitinib, tamoxifen, taxotere, tegafur-uracil, temozolomide, trastuzumab, triptorelin, vinorelbine; antiphysiotics such as olanzapine and ziprasidone; antibacterial agents such as cefoxitin; anthelmintic agents such as ivermectin; antiviral agents such as acyclovir; immunosuppressive drugs such as cyclosporin A (a type of cyclic polypeptide), steroids and prostaglandins. Additional anticancer drugs include porcabazip, dacarbazine, altertamine, dysplatin, mercaptopurine, thioguanine, fludarabine phosphate, cladribine, pentostatin, fluorouracil, cytarabine, azacitidine, vinblastine, vincristine, etoposide, teniposidinocidocidocidocidocidocidocidocidocidocidocidecidocitidocinidotecidocitidocidocidecidocitidocidecidocidecidocidecidocidocidecidocidocinidocidecidocidocidecidocidecidocidocidecidocidocidecidocidocidecidocidocidocidecidocitidocidecidocidocidecidocidocidecidocidocidecidocidocidinocidecidocitidocidecidocidocidecidocidocidecidocidocidecidocidocidinocide , aminoglutetimide, amsacrine, hydroxyurea, asparaginase, mitoxantrone, mitotan, a retinoic acid derivative, amphostine, bone marrow growth factor, carmustine, lomustine, semustine, growth factor inhibitor calving of vessels, etc.
Как указано выше, изобретение включает трехблочные сополимеры ВАВ, демонстрирующие улучшенные характеристики высвобождения лекарства по отношению к известным трехблочным сополимерам ВАВ. Было обнаружено, что для блочных сополимеров ВАВ, увеличение соотношения PLG/ПЭГ и повышение молекулярной массы блочного сополимера ВАВ оказывает существенное влияние на характеристики высвобождения лекарства блочного сополимера, конкретно, что касается гидрофильных соединений. Для иллюстрации предпочтительных вариантов воплощения изобретения был проведен синтез различных трехблочных сополимеров ВАВ. Ниже приведены примеры, которые иллюстрируют предпочтительные способы воплощения изобретения, но предназначены для использования лишь в качестве типичных примеров.As indicated above, the invention includes three-block copolymers of BAB, showing improved characteristics of the release of drugs in relation to the known three-block copolymers of BAB. It has been found that for BAB block copolymers, increasing the PLG / PEG ratio and increasing the molecular weight of the BAB block copolymer have a significant effect on the drug release characteristics of the block copolymer, specifically with regard to hydrophilic compounds. To illustrate preferred embodiments of the invention, a synthesis of various three-block copolymers of BAB was carried out. The following are examples that illustrate preferred methods of embodiment of the invention, but are intended to be used only as typical examples.
Пример 1Example 1
Синтез полимера МеО-ПЭГ-PLG-ПЭГ-ОМе (PLG/ПЭГ=2,6, L/G=72/28) Монометоксиполиэтиленгликоль (МеО-ПЭГ, молекулярная масса 550; 50 г) был добавлен к 350 мл толуола и высушен азеотропной перегонкой для удаления остатков воды. Конечный объем толуола в реакционной смеси составил приблизительно 200 мл. Колба, в которой проводилась реакция, была охлаждена до 90°С, и был добавлен DL-лактид (98,99 г) с последующей добавкой гликолида (31,01 г). После растворения DL-лактида и гликолида добавлялся каплями октоат олова (прибл. 126 мг) до начала полимеризации. Реакционная смесь выдерживалась при перемешивании в течение 20-22 ч при 130°С. Колба, в которой проводилась реакция, была охлаждена до 60°С, и был добавлен гексаметил-диизоцианат HMDI (7,65 г), после чего реакционная смесь выдерживалась в течение 18-20 ч при температуре 60°С, после чего дополнительно выдерживалась при 130°С в течение 6 ч. Толуол (прибл. 100 мл) был отогнан, и реакционная смесь была осаждена в объеме до 1400 мл безводного диэтилового эфира. Диэтиловый эфир был сцежен, остаток был растворен в метиленхлориде (60 мл), и полимер был осажден в объеме до 1000 мл безводного диэтилового эфира. Диэтиловый эфир был сцежен, и остаточные растворители были удалены в вакууме при 80-90°С с использованием вращательного испарителя. Наконец, продукт был высушен в вакууме (<1 мм рт.ст.) при 140°С в течение 5 ч для получения 162 г полимера МеО-ПЭГ-PLG-ПЭГ-ОМе.Synthesis of the polymer MeO-PEG-PLG-PEG-OMe (PLG / PEG = 2.6, L / G = 72/28) Monomethoxypolyethylene glycol (MeO-PEG, molecular weight 550; 50 g) was added to 350 ml of toluene and dried azeotropic distillation to remove residual water. The final volume of toluene in the reaction mixture was approximately 200 ml. The reaction flask was cooled to 90 ° C and DL-lactide (98.99 g) was added followed by glycolide (31.01 g). After the DL-lactide and glycolide were dissolved, tin octoate (approx. 126 mg) was added in drops prior to polymerization. The reaction mixture was kept under stirring for 20-22 hours at 130 ° C. The reaction flask was cooled to 60 ° C, and HMDI hexamethyl diisocyanate (7.65 g) was added, after which the reaction mixture was aged for 18-20 h at a temperature of 60 ° C, after which it was further aged at 130 ° C. for 6 hours. Toluene (approx. 100 ml) was distilled off and the reaction mixture was precipitated in a volume of up to 1400 ml of anhydrous diethyl ether. Diethyl ether was decanted, the residue was dissolved in methylene chloride (60 ml), and the polymer was precipitated in a volume of up to 1000 ml of anhydrous diethyl ether. Diethyl ether was decanted and residual solvents were removed in vacuo at 80-90 ° C using a rotary evaporator. Finally, the product was dried in vacuo (<1 mmHg) at 140 ° C for 5 hours to obtain 162 g of MeO-PEG-PLG-PEG-OMe polymer.
Очистка полимера BAB.BAB polymer purification.
Полимер BAB был подвергнут дальнейшей очистке путем растворения в воде при концентрации приблизительно 20 мас.%, после чего следовало осаждение при температуре 70-80°C. Надосадочная жидкость была сцежена, и к осажденной полимерной смеси было добавлено эквивалентное количество воды. Полимер был растворен и осажден заново при температуре 70-80°C. Наконец, осажденный полимер был растворен в минимальном количестве воды и лиофилизован для получения чистого полимера.The BAB polymer was further purified by dissolving in water at a concentration of approximately 20 wt.%, Followed by precipitation at a temperature of 70-80 ° C. The supernatant was decanted and an equivalent amount of water was added to the precipitated polymer mixture. The polymer was dissolved and reprecipitated at a temperature of 70-80 ° C. Finally, the precipitated polymer was dissolved in a minimal amount of water and lyophilized to obtain a pure polymer.
Методы анализаAnalysis methods
Значения средневесовой молекулярной массы и среднечисленной молекулярной массы определялись методами гель-проникающей хроматографии (ГПХ) и ядерного магнитного резонанса (ЯМР), соответственно. Соотношение лактидов/гликолидов рассчитывалось на основании данных, полученных методом ядерного магнитного резонанса. Анализ методом ГПХ проводился на сочетании феногеля, смешанного основания, и феногеля, колонн 500 ангстрем, калиброванных с использованием эталонов гель-проникающей хроматографии и определения интенсивности излучения, и с использованием тетрагидрофурана в качестве элюента. Спектры ядерного магнитного резонанса снимались в CDCl3 на приборе Bruker 200 МГц.The values of weight average molecular weight and number average molecular weight were determined by gel permeation chromatography (GPC) and nuclear magnetic resonance (NMR), respectively. The lactide / glycolide ratio was calculated based on data obtained by nuclear magnetic resonance. GPC analysis was performed on a combination of phenogel, a mixed base, and phenogel, 500 angstrom columns calibrated using gel permeation chromatography and radiation intensity standards, and using tetrahydrofuran as an eluent. Nuclear magnetic resonance spectra were recorded in CDCl 3 on a Bruker 200 MHz instrument.
Пример 2Example 2
После общей процедуры, описанной в примере 1, были синтезированы блочные сополимеры типа BAB с различными соотношениями гидрофильной и гидрофобной фазы (табл. I). Состав различных синтезированных полимеров BAB показан в табл. I. Все синтезированные блочные сополимеры (МеО-ПЭГ-PLG-ПЭГ-ОМе) обладали свойствами обратного теплового гелеобразования.After the general procedure described in Example 1, block copolymers of the BAB type with various ratios of the hydrophilic and hydrophobic phase were synthesized (Table I). The composition of the various synthesized BAB polymers is shown in table. I. All synthesized block copolymers (MeO-PEG-PLG-PEG-OMe) had the properties of reverse thermal gelation.
Пример 3Example 3
Данный пример иллюстрирует профиль высвобождения альбумина бычьей сыворотки (эталонный белок) из геля триблочного [МеО-ПЭГ-(DL-лактид-со-гликолид)-ПЭГ-ОМе] полимера BAB in vitro. Альбумин бычьей сыворотки, помеченный флуоресцеин-изотиоцианатом, был растворен в водном растворе трехблочного сополимера ВАВ (пример 4, табл. I) при концентрации 5 мг/мл. Концентрация полимера ВАВ в конечной смеси составила 30 мас.%. Для испытания in vitro 0,25 г образца данной смеси было помещено в колбу и приведено в состояние равновесия при 37°С. Поскольку температура превышала температуру гелеобразования сополимера, гель образовывался на дне колбы. Как только гель образовался, в колбу было добавлено 5 мл фосфатного буферного раствора, рН 7,4. Затем колбы были закрыты и помещены в инкубатор при температуре 37°С. Исследование высвобождения проводилось трижды. Образцы отбирались периодически при выполнении исследования высвобождения. В каждую точку времени буферный раствор высвобождения заменялся свежим. Содержание высвобожденного белка в образцах было подвергнуто анализу с использованием флюоресцентного устройства для микропланшетов. Результаты представлены на фиг.1.This example illustrates the bovine serum albumin release profile (reference protein) from the gel of the triblock [MeO-PEG- (DL-lactide-co-glycolide) -PEG-OMe] BAB polymer in vitro. Bovine serum albumin, labeled with fluorescein-isothiocyanate, was dissolved in an aqueous solution of the BAB three-block copolymer (Example 4, Table I) at a concentration of 5 mg / ml. The concentration of the polymer BAB in the final mixture was 30 wt.%. For in vitro testing, 0.25 g of a sample of this mixture was placed in a flask and brought into equilibrium at 37 ° C. Since the temperature exceeded the gelation temperature of the copolymer, a gel formed at the bottom of the flask. Once the gel was formed, 5 ml of phosphate buffer solution, pH 7.4, was added to the flask. Then the flasks were closed and placed in an incubator at a temperature of 37 ° C. The release study was conducted in triplicate. Samples were taken periodically during the release study. At each time point, the release buffer solution was replaced with fresh. The released protein content of the samples was analyzed using a fluorescent microplate device. The results are presented in figure 1.
На фиг.1 приведено сравнение профиля высвобождения трехблочного ВАВ в соответствии с изобретением (состав №4, табл. I) с профилем высвобождения известного триблока АВА для альбумина бычьей сыворотки (BSA), эталонного белка, используемого для прогнозирования характеристик высвобождения гидрофильных белков и других гидрофильных активных веществ. Триблоком АВА, используемым для сравнительных целей, был ReGel, который раскрыт Рати и др. в патентах США №№6201072; 6117949; и 6004573. Как показано на фиг. 1, являющийся прототипом трехблочный сополимер АВА ReGel высвобождает приблизительно 95% BSA в течение первых пяти дней. В противоположность ему, трехблочный сополимер ВАВ (состав №4, табл. I), являющийся предметом изобретения, демонстрирует устойчивое высвобождение альбумина бычьей сыворотки в течение периодов, превышающих 25 суток. Данные на фиг.1 демонстрируют преимущество трехблочных сополимеров ВАВ для контролируемого высвобождения гидрофильных молекул, включая белки, такие как BSA, в течение продолжительных периодов времени.Figure 1 shows a comparison of the release profile of a three-block BAB in accordance with the invention (composition No. 4, Table I) with the release profile of the known ABA triblock for bovine serum albumin (BSA), a reference protein used to predict the release characteristics of hydrophilic proteins and other hydrophilic active substances. The ABA triblock used for comparative purposes was ReGel, which is disclosed by Rati et al. In US Pat. Nos. 6,201,072; 6117949; and 6004573. As shown in FIG. 1, a prototype three-block ABA ReGel copolymer releases approximately 95% BSA in the first five days. In contrast, the BAB three-block copolymer (formulation No. 4, Table I), which is the subject of the invention, exhibits sustained release of bovine serum albumin for periods exceeding 25 days. The data in FIG. 1 demonstrates the advantage of BAB three-block copolymers for the controlled release of hydrophilic molecules, including proteins, such as BSA, over extended periods of time.
Пример 4Example 4
Данный пример иллюстрирует влияние состава трехблочного сополимера ВАВ на профиль высвобождения декстрана (70 кДа, эталонной макромолекулы). Альбумин бычьей сыворотки, помеченный флуоресцеин-изотиоцианатом, был растворен в водных растворах различных трехблочных сополимеров ВАВ (примеры 1, 2 и 4, табл. I) при концентрации 5 мг/мл. Концентрация полимера ВАВ в конечной смеси составила 30 мас.%. Исследование высвобождения проводилось при 37°С, как описано в примере 3, образцы подвергались анализу с использованием флюоресцентного устройства для микропланшетов. Результаты представлены на фиг.2.This example illustrates the effect of the composition of a three-block BAB copolymer on the release profile of dextran (70 kDa, a reference macromolecule). Bovine serum albumin, labeled with fluorescein-isothiocyanate, was dissolved in aqueous solutions of various three-block BAB copolymers (Examples 1, 2 and 4, Table I) at a concentration of 5 mg / ml. The concentration of the polymer BAB in the final mixture was 30 wt.%. The release study was carried out at 37 ° C, as described in example 3, the samples were analyzed using a fluorescent device for microplates. The results are presented in figure 2.
На фиг. 2 приведено сравнение профиля высвобождения трехблочных сополимеров ВАВ, имеющих различные соотношения PLG/ПЭГ с профилем высвобождения образцовой гидрофильной молекулы декстрана (молекулярная масса 70000 Да). Изобретатели обнаружили, что увеличение соотношения PLG/ПЭГ и повышение молекулярной массы блочных сополимеров ВАВ по отношению к известным составам блочного сополимера ВАВ оказывает существенное воздействие на характеристики высвобождения лекарства блочного сополимера ВАВ, в частности, в случае гидрофильных активных веществ. Как показано на фиг. 2, трехблочный сополимер ВАВ, имеющий соотношение PLG/ПЭГ равное 2,36 высвободил более 90% декстрана в течение 10 дней, тогда, как трехблочные сополимеры ВАВ, имеющие соотношения PLG/ПЭГ, равные 2,45 и 2,60, высвободили за такой же самый период времени 45% и менее 25% соответственно. Таким образом, данные, показанные на фиг. 2, демонстрируют, что трехблочные сополимеры ВАВ, в соответствии с изобретением, обладают улучшенными характеристиками высвобождения, в частности, для гидрофильных веществ.In FIG. Figure 2 shows a comparison of the release profile of three-unit BAB copolymers having different PLG / PEG ratios with the release profile of a model hydrophilic dextran molecule (molecular weight 70,000 Da). The inventors have found that increasing the PLG / PEG ratio and increasing the molecular weight of the BAB block copolymers with respect to the known compositions of the BAB block copolymer have a significant effect on the drug release characteristics of the block BAB copolymer, in particular in the case of hydrophilic active substances. As shown in FIG. 2, a three-block BAB copolymer having a PLG / PEG ratio of 2.36 released more than 90% dextran within 10 days, while three-block copolymers of a BAB having a PLG / PEG ratios of 2.45 and 2.60 were released for this the same time period is 45% and less than 25%, respectively. Thus, the data shown in FIG. 2 demonstrate that the three-block copolymers of the BAB, in accordance with the invention, have improved release characteristics, in particular for hydrophilic substances.
Вышеизложенное описание позволит специалисту в данной области создать блочные сополимеры типа ВАВ, которые образуют водные растворы, обладающие свойствами обратного теплового гелеобразования, и использовать их в области доставки лекарственных средств. Несмотря на то, в примерах проиллюстрировано, что контролируемая доставка белка демонстрирует функциональность гидрогелей, образованных из водных растворов блочных сополимеров, эти описания не предназначены для использования в качестве исчерпывающего заявления всех лекарств, которые могут использоваться с биологически разлагаемыми блочными сополимерами и вводиться в них. Определенно, ряд других лекарств, относящихся к различным классам терапевтических веществ, являются хорошо пригодными для доставки из водосодержащих составов блочных сополимеров, как описано в настоящем документе. Не все блочные сополимеры, которые могут быть приготовлены и которые демонстрируют свойство критического обратного теплового гелеобразования, показаны конкретно. Однако для специалиста в данной области совершенно очевидно, что могут быть реализованы модификации без выхода за пределы области изобретения, которая ограничена только нижеизложенными пунктами и их функциональными эквивалентами.The above description will allow a person skilled in the art to create block copolymers of the BAB type, which form aqueous solutions having the properties of reverse thermal gelling, and to use them in the field of drug delivery. Although the examples illustrate that controlled protein delivery demonstrates the functionality of hydrogels formed from aqueous solutions of block copolymers, these descriptions are not intended to be used as an exhaustive statement of all drugs that can be used with and biodegradable block copolymers. Specifically, a number of other drugs belonging to different classes of therapeutic substances are well suited for delivery from aqueous formulations of block copolymers, as described herein. Not all block copolymers that can be prepared and that exhibit critical thermal reverse gelation properties are shown specifically. However, it will be apparent to those skilled in the art that modifications can be made without departing from the scope of the invention, which is limited only by the following paragraphs and their functional equivalents.
Claims (15)
(a) приблизительно от 60 до 85 мас.% биоразлагаемого гидрофобного блока A, включающего биоразлагаемый сложный полиэфир; и
(b) приблизительно от 15 до 40 мас.% биоразлагаемого гидрофильного блока B, включающего полиэтиленгликоль, причем средневесовая молекулярная масса каждого блока B находится в пределах от 300 до 1000 дальтон;
при этом значение средневесовой молекулярной массы Mw блочного сополимера BAB составляет от 5000 до 8000 дальтон и соотношение блока A к блоку B выбрано из группы, включающей 2,45, 2,50, 2,60 и 2,70; причем указанный блочный сополимер характеризуется способностью к обратному тепловому гелеобразованию при образовании в водном растворе.1. Block copolymer BAB, including:
(a) from about 60 to 85 wt.% biodegradable hydrophobic block A, comprising a biodegradable polyester; and
(b) from about 15 to 40 wt.% biodegradable hydrophilic block B, including polyethylene glycol, and the weight average molecular weight of each block B is in the range from 300 to 1000 daltons;
wherein the weight average molecular weight Mw of the block BAB copolymer is from 5,000 to 8,000 daltons and the ratio of block A to block B is selected from the group consisting of 2.45, 2.50, 2.60 and 2.70; moreover, the specified block copolymer is characterized by the ability to reverse thermal gelation when formed in an aqueous solution.
(а) обеспечение водной композиции сополимера BAB, включающей:
(i) приблизительно 60-85 мас.% биологически разлагаемого гидрофобного блока A, содержащего биологически разлагаемый сложный полиэфир; и
(ii) приблизительно 15-40 мас.% биологически разлагаемого гидрофильного блока B, содержащего полиэтиленгликоль, причем средневесовая молекулярная масса каждого блока B находится в пределах от 300 до 1000 дальтон;
где значение средневесовой молекулярной массы Mw блочного сополимера BAB составляет от 5000 до 8000 дальтон и соотношение блока A к блоку B выбрано из группы, включающей 2,45, 2,50, 2,60 и 2,70; при этом указанный блочный сополимер BAB проявляет свойства обратного теплового гелеобразования; и
(b) введение указанного состава теплокровному животному.14. A method of administering at least one drug to a warm-blooded animal in a controlled release form, comprising:
(a) providing an aqueous composition of a BAB copolymer comprising:
(i) approximately 60-85 wt.% biodegradable hydrophobic block A containing a biodegradable polyester; and
(ii) about 15-40 wt.% biodegradable hydrophilic block B containing polyethylene glycol, and the weight average molecular weight of each block B is in the range from 300 to 1000 daltons;
where the weight average molecular weight Mw of the block BAB copolymer is from 5000 to 8000 daltons and the ratio of block A to block B is selected from the group consisting of 2.45, 2.50, 2.60 and 2.70; wherein said BAB block copolymer exhibits reverse thermal gelation properties; and
(b) administering the composition to a warm-blooded animal.
(a) обеспечение композиции сополимера BAB, включающей:
(i) приблизительно 60-85 мас.% биологически разлагаемого гидрофобного блока A, содержащего биологически разлагаемый сложный полиэфир; и
(ii) приблизительно 15-40 мас.% биологически разлагаемого гидрофильного блока B, содержащего полиэтиленгликоль, причем средневесовая молекулярная масса каждого блока B находится в пределах от 300 до 1000 дальтон;
где значение средневесовой молекулярной массы Mw блочного сополимера BAB составляет от 5000 до 8000 дальтон и соотношение блока A к блоку B выбрано из группы, включающей 2,45, 2,50, 2,60 и 2,70; при этом указанный блочный сополимер BAB способен проявлять свойства обратного теплового гелеобразования, если он образуется в водном полимерном растворе; и
(b) лиофильную сушку указанного сополимера. 15. A method of obtaining a composition of a BAB copolymer, including:
(a) providing a BAB copolymer composition comprising:
(i) approximately 60-85 wt.% biodegradable hydrophobic block A containing a biodegradable polyester; and
(ii) about 15-40 wt.% biodegradable hydrophilic block B containing polyethylene glycol, and the weight average molecular weight of each block B is in the range from 300 to 1000 daltons;
where the weight average molecular weight Mw of the block BAB copolymer is from 5000 to 8000 daltons and the ratio of block A to block B is selected from the group consisting of 2.45, 2.50, 2.60 and 2.70; wherein said BAB block copolymer is capable of exhibiting reverse thermal gelation properties if it is formed in an aqueous polymer solution; and
(b) freeze drying said copolymer.
Applications Claiming Priority (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US24377609P | 2009-09-18 | 2009-09-18 | |
| US61/243,776 | 2009-09-18 | ||
| US58074709A | 2009-10-16 | 2009-10-16 | |
| US27571609P | 2009-10-16 | 2009-10-16 | |
| US12/580,747 | 2009-10-16 | ||
| US61/275,716 | 2009-10-16 | ||
| PCT/US2010/049530 WO2011035264A1 (en) | 2009-09-18 | 2010-09-20 | Bab triblock polymers having improved release characteristics |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2012111985A RU2012111985A (en) | 2013-10-27 |
| RU2575844C2 true RU2575844C2 (en) | 2016-02-20 |
Family
ID=
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6117949A (en) * | 1998-10-01 | 2000-09-12 | Macromed, Inc. | Biodegradable low molecular weight triblock poly (lactide-co-glycolide) polyethylene glycol copolymers having reverse thermal gelation properties |
| US6541033B1 (en) * | 1998-06-30 | 2003-04-01 | Amgen Inc. | Thermosensitive biodegradable hydrogels for sustained delivery of leptin |
| US6589549B2 (en) * | 2000-04-27 | 2003-07-08 | Macromed, Incorporated | Bioactive agent delivering system comprised of microparticles within a biodegradable to improve release profiles |
| RU2232779C2 (en) * | 1998-10-01 | 2004-07-20 | Макромед, Инк. | Biodegradable three-block polyester/polyethylene glycol copolymers possessing low molecular mass and reversible thermal gelling properties |
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6541033B1 (en) * | 1998-06-30 | 2003-04-01 | Amgen Inc. | Thermosensitive biodegradable hydrogels for sustained delivery of leptin |
| US6117949A (en) * | 1998-10-01 | 2000-09-12 | Macromed, Inc. | Biodegradable low molecular weight triblock poly (lactide-co-glycolide) polyethylene glycol copolymers having reverse thermal gelation properties |
| RU2232779C2 (en) * | 1998-10-01 | 2004-07-20 | Макромед, Инк. | Biodegradable three-block polyester/polyethylene glycol copolymers possessing low molecular mass and reversible thermal gelling properties |
| US6589549B2 (en) * | 2000-04-27 | 2003-07-08 | Macromed, Incorporated | Bioactive agent delivering system comprised of microparticles within a biodegradable to improve release profiles |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8753621B2 (en) | BAB triblock polymers having improved release characteristics | |
| US9155722B2 (en) | Reconstitutable reverse thermal gelling polymers | |
| KR100558025B1 (en) | Biodegradable low molecular weight triblock polyester polyethylene glycol copolymers having reverse thermal gelation properties | |
| CA2774526C (en) | Bab triblock polymers having improved release characteristics | |
| JP5043661B2 (en) | Biodegradable diblock copolymer having inverse temperature responsive gelling properties and method of use thereof | |
| JP4903256B2 (en) | Biodegradable low molecular weight triblock poly (lactide-co-glycolide) -polyethylene glycol copolymer with inverse thermal gelation properties | |
| US7018645B1 (en) | Mixtures of various triblock polyester polyethylene glycol copolymers having improved gel properties | |
| RU2565668C2 (en) | Polymers capable of recovery and reversible thermal gel-formation | |
| RU2575844C2 (en) | Bab triblock polymers having improved release characteristics |