RU2575839C2 - Delivery system for extended release of calcium channel blocker - Google Patents
Delivery system for extended release of calcium channel blocker Download PDFInfo
- Publication number
- RU2575839C2 RU2575839C2 RU2012118235/15A RU2012118235A RU2575839C2 RU 2575839 C2 RU2575839 C2 RU 2575839C2 RU 2012118235/15 A RU2012118235/15 A RU 2012118235/15A RU 2012118235 A RU2012118235 A RU 2012118235A RU 2575839 C2 RU2575839 C2 RU 2575839C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- delivery system
- lactide
- poly
- glycolide
- nicardipine
- Prior art date
Links
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 title claims abstract description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 60
- ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N Nicardipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 42
- 229960001783 Nicardipine Drugs 0.000 claims abstract description 41
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 claims abstract description 41
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 claims abstract description 28
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 23
- 230000002490 cerebral Effects 0.000 claims abstract description 19
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000000151 deposition Methods 0.000 claims abstract description 4
- 210000004204 Blood Vessels Anatomy 0.000 claims description 8
- 210000004556 Brain Anatomy 0.000 claims description 8
- 210000001175 Cerebrospinal Fluid Anatomy 0.000 claims description 8
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 7
- 230000002459 sustained Effects 0.000 claims description 7
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 5
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 claims description 3
- 229940068968 Polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 3
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 claims description 3
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 2
- 230000000903 blocking Effects 0.000 claims 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 230000000069 prophylaxis Effects 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 abstract 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 26
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 25
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 20
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 17
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 13
- 206010070976 Craniocerebral injury Diseases 0.000 description 11
- 208000005765 Traumatic Brain Injury Diseases 0.000 description 11
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Natural products OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000001892 Traumatic Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 9
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 8
- 206010042316 Subarachnoid haemorrhage Diseases 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 6
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 6
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 5
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 4
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 4
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 4
- XBBVURRQGJPTHH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyacetic acid;2-hydroxypropanoic acid Chemical compound OCC(O)=O.CC(O)C(O)=O XBBVURRQGJPTHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000001746 injection moulding Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 210000001367 Arteries Anatomy 0.000 description 2
- 208000001183 Brain Injury Diseases 0.000 description 2
- 229940030609 CALCIUM CHANNEL BLOCKERS Drugs 0.000 description 2
- 210000001638 Cerebellum Anatomy 0.000 description 2
- 210000003710 Cerebral Cortex Anatomy 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N Indometacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010022114 Injury Diseases 0.000 description 2
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N NMDA Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010008267 Nerve Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 238000004164 analytical calibration Methods 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic Effects 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory Effects 0.000 description 2
- 230000000111 anti-oxidant Effects 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000071 blow moulding Methods 0.000 description 2
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 2
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003111 delayed Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- 239000002308 endothelin receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting Effects 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000002458 infectious Effects 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L mgso4 Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drugs Drugs 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000000149 penetrating Effects 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 229920001690 polydopamine Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 238000005549 size reduction Methods 0.000 description 2
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 2
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 2
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMJIYCCIJYRONP-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isradipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC2=NON=C12 HMJIYCCIJYRONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIKVCUNQWYTVTO-UHFFFAOYSA-N 5-O-[2-[benzyl(methyl)amino]ethyl] 3-O-methyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate;hydron;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 AIKVCUNQWYTVTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100001249 ALB Human genes 0.000 description 1
- 101710027066 ALB Proteins 0.000 description 1
- 229940022659 Acetaminophen Drugs 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N Allopurinol Chemical compound OC1=NC=NC2=C1C=NN2 OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000269328 Amphibia Species 0.000 description 1
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 210000001124 Body Fluids Anatomy 0.000 description 1
- GJPICJJJRGTNOD-UHFFFAOYSA-N Bosentan Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2N=CC=CN=2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 GJPICJJJRGTNOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002381 Brain Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- 229940105657 CATALASE Drugs 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241001631457 Cannula Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 210000004720 Cerebrum Anatomy 0.000 description 1
- RZZPDXZPRHQOCG-OJAKKHQRSA-N Citicoline Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 RZZPDXZPRHQOCG-OJAKKHQRSA-N 0.000 description 1
- 229950007733 Clazosentan Drugs 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 241000766026 Coregonus nasus Species 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 241000938605 Crocodylia Species 0.000 description 1
- 229940022769 D- LACTIC ACID Drugs 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N D-lactic acid Chemical compound C[C@@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 Dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N Dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N Dextromethorphan Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@@]3([H])N(C)CC[C@]21C1=CC(OC)=CC=C1C3 MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- 229960001985 Dextromethorphan Drugs 0.000 description 1
- 210000002451 Diencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 102000016938 EC 1.11.1.6 Human genes 0.000 description 1
- 108010053835 EC 1.11.1.6 Proteins 0.000 description 1
- 102000009025 Endorphins Human genes 0.000 description 1
- 108010049140 Endorphins Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 229950003499 FIBRIN Drugs 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229940014259 Gelatin Drugs 0.000 description 1
- 206010018852 Haematoma Diseases 0.000 description 1
- 206010021113 Hypothermia Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000987 Immune System Anatomy 0.000 description 1
- 229960000905 Indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 206010022773 Intracranial pressure increased Diseases 0.000 description 1
- 206010061256 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 210000001767 Medulla Oblongata Anatomy 0.000 description 1
- 210000001259 Mesencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 230000035633 Metabolized Effects 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010028334 Muscle spasms Diseases 0.000 description 1
- LFWCJABOXHSRGC-UHFFFAOYSA-N N-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-[2-(2H-tetrazol-5-yl)pyridin-4-yl]pyrimidin-4-yl]-5-methylpyridine-2-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2C=C(N=CC=2)C2=NNN=N2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=N1 LFWCJABOXHSRGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002289 Nicardipine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960001597 Nifedipine Drugs 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N Nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000715 Nimodipine Drugs 0.000 description 1
- UIAGMCDKSXEBJQ-UHFFFAOYSA-N Nimodipine Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 UIAGMCDKSXEBJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003753 Nitric Oxide Drugs 0.000 description 1
- 241000283898 Ovis Species 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N Prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N Prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 210000001202 Rhombencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 210000002330 Subarachnoid Space Anatomy 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 1
- 108010012715 Superoxide Dismutase Proteins 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N Verapamil Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 229940050528 albumin Drugs 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960003459 allopurinol Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003287 bathing Methods 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 229960003065 bosentan Drugs 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000003727 cerebral blood flow Effects 0.000 description 1
- 229960001284 citicoline Drugs 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 229960005188 collagen Drugs 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000005712 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing Effects 0.000 description 1
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic Effects 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Polymers 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing Effects 0.000 description 1
- 230000002631 hypothermal Effects 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 230000000622 irritating Effects 0.000 description 1
- 229960004427 isradipine Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000003278 mimic Effects 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N p-acetaminophenol Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 1
- 230000003685 thermal hair damage Effects 0.000 description 1
- 230000002588 toxic Effects 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic Effects 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
Images
Abstract
Description
Область техники изобретенияThe technical field of the invention
Настоящее изобретение относится к системе доставки для замедленного высвобождения агента, блокирующего кальциевые каналы, который адаптирован для введения в спинномозговую жидкость субъекта, относится к системе доставки для лечения или профилактики вазоспазмов сосудов головного мозга, таких как вазоспазмы сосудов головного мозга, связанные с черепно-мозговой травмой или субарахноидальным кровоизлиянием, и к способу получения указанной системы доставки.The present invention relates to a delivery system for delayed release of a calcium channel blocking agent that is adapted to be injected into a cerebrospinal fluid of a subject, relates to a delivery system for the treatment or prevention of cerebral vasospasms, such as cerebral vasospasms associated with brain injury or subarachnoid hemorrhage, and to a method for producing said delivery system.
Уровень техникиState of the art
Черепно-мозговая травма и удар являются опасными для жизни состояниями, которые требуют немедленной медикаментозной терапии, чтобы предотвратить или смягчить мгновенные и отдаленные последствия этих состояний. Черепно-мозговая травма вызывается, главным образом, сильными, травматическими ударами по голове, которые не обязательно могут быть проникающими ударами. Вызванная такими ударами первоначальная травма может привести к растущим гематомам, субарахноидальному кровоизлиянию (САК), отеку мозга, церебральной гипоксии и повышенному внутричерепному давлению, которое дополнительно может привести к повреждению головного мозга из-за снижения мозгового кровотока. Вазоспазм артерий головного мозга является потенциальным отдаленным следствием САК, который может произойти через несколько дней или даже недель после события, первоначально приведшего к САК. Сужение сосудов, происходящее во время вазоспазма сосудов головного мозга, вызывает уменьшение кровоснабжения головного мозга, и может привести к (временным) ишемическим инсультам, таким образом дополнительно ухудшая состояние пациента.Traumatic brain injury and stroke are life-threatening conditions that require immediate medical treatment to prevent or mitigate the instant and long-term effects of these conditions. Traumatic brain injury is caused mainly by severe, traumatic blows to the head, which may not necessarily be penetrating blows. The initial trauma caused by such strokes can lead to growing hematomas, subarachnoid hemorrhage (SAH), cerebral edema, cerebral hypoxia and increased intracranial pressure, which can additionally lead to brain damage due to decreased cerebral blood flow. Vasospasm of the arteries of the brain is a potential long-term consequence of SAH, which can occur several days or even weeks after the event that initially led to SAH. The vasoconstriction that occurs during vasospasm of the cerebral vessels causes a decrease in the blood supply to the brain, and can lead to (temporary) ischemic strokes, thereby further worsening the patient's condition.
Никардипин является препаратом, который часто вводится в случаях, когда необходимо предотвратить спазмы сосудов и сопутствующее этому дальнейшее снижение кровотока в травмированном мозге. Препарат может применяться пациентами путем введения фармацевтических композиций, содержащих никардипин (как описывается в американской заявке на выдачу патент US 2008/0305147 А), или внедрением никардипинсодержащих имплантатов (например, описанные в Krischek et al., Neurol. Med. Chir. (Tokyo) 47: 389-396, 2007; Kasuya et al., Neurosurgery 56:895-902, 2005; Kasuya et al., Stroke 33: 1011-1015, 2002; и Pluta et al., Neurol. Res. 31:151 -158, 2009). В настоящее время используются имплантаты на основе сополимеров молочной и гликолевой кислот, которые загружаются никардипином после растворения обоих компонентов в органических растворителях с последующим испарением растворителя и тепловым прессованием остатка сополимер/никардипин (см. Kazuya et al., 2002). Однако, растворители, потенциально остающиеся в имплантате, могут создавать дополнительную опасность для здоровья пациентов и, следовательно, необходимы тщательные процедуры удаления. Кроме того, во время испытаний на растворимость in vitro было обнаружено, что известные имплантаты растворяются не полностью. Таким образом, эти имплантаты могут не полностью метаболизироваться в организме пациента и оставлять нежелательные закупоривающие остатки. Кроме того, сообщается, что полимеры, используемые в имплантатах по Kazuya et al., имеют среднюю молекулярную массу 4000, что соответствует среднечисловой молекулярной массе приблизительно 1500. Такая низкая среднечисловая молекулярная масса приводит к выраженной липкости имплантатов, в результате чего с ними трудно обращаться, например они могут прилипать к перчаткам хирурга или инструментам, используемым им во время хирургического вмешательства.Nicardipine is a drug that is often administered in cases where it is necessary to prevent spasms of blood vessels and the consequent further decrease in blood flow in an injured brain. The drug can be used by patients by administering pharmaceutical compositions containing nicardipine (as described in US Patent Application US 2008/0305147 A), or by incorporating nicardipine-containing implants (e.g., those described in Krischek et al., Neurol. Med. Chir. (Tokyo) 47: 389-396, 2007; Kasuya et al., Neurosurgery 56: 895-902, 2005; Kasuya et al., Stroke 33: 1011-1015, 2002; and Pluta et al., Neurol. Res. 31: 151 - 158, 2009). Currently, implants based on lactic and glycolic acid copolymers are used, which are loaded with nicardipine after dissolving both components in organic solvents, followed by evaporation of the solvent and heat pressing of the copolymer / nicardipine residue (see Kazuya et al., 2002). However, solvents that potentially remain in the implant may pose an additional risk to the health of patients and, therefore, careful removal procedures are necessary. In addition, during in vitro solubility tests, it was found that known implants do not completely dissolve. Thus, these implants may not be fully metabolized in the patient and leave unwanted clogging residues. In addition, it is reported that the polymers used in the implants according to Kazuya et al. Have an average molecular weight of 4000, which corresponds to a number average molecular weight of approximately 1500. Such a low number average molecular weight leads to pronounced stickiness of the implants, making them difficult to handle. for example, they may adhere to the surgeon’s gloves or instruments used during surgery.
Был описан способ получения пептидсодержащих имплантатов путем растворения сополимеров различной молекулярной массы вместе с фармацевтически активным пептидом, удаления растворителя и прессования остатка. Однако этот способ все еще основан на органических растворителях (ЕР 0 058 481).A method has been described for preparing peptide-containing implants by dissolving copolymers of different molecular weights together with a pharmaceutically active peptide, removing the solvent and pressing the residue. However, this method is still based on organic solvents (
Существует потребность в имплантатах, которые могут производиться способом без использования растворителей и при этом имеют характеристики, равные или превосходящие известные имплантаты.There is a need for implants that can be produced by the method without the use of solvents and at the same time have characteristics equal to or superior to known implants.
Такая потребность удовлетворяется за счет системы доставки, содержащей твердый дисперсный продукт агента, блокирующего кальциевые каналы, в смеси по меньшей мере с двумя сополимерами молочной кислоты и гликолевой кислоты, сополимерами с двумя различными молекулярными массами, и способа производства названной системы путем экструзии.This need is met by a delivery system containing a solid dispersed product of a calcium channel blocking agent in admixture with at least two copolymers of lactic acid and glycolic acid, copolymers with two different molecular weights, and a method for manufacturing the said system by extrusion.
Сущность изобретенияSUMMARY OF THE INVENTION
Первый объект настоящего изобретения относится к системе доставки для замедленного высвобождения агента, блокирующего кальциевые каналы, которая адаптирована для введения в спинномозговую жидкость субъекта и содержит твердый дисперсный продукт агента, блокирующего кальциевые каналы, в смеси (i) с первым поли(лактид-ко-гликолидом), имеющим молекулярно-массовое распределение, центрированное около первого значения средней молекулярной массы Mn1 и (ii) со вторым поли(лактид-ко-гликолидом), имеющим молекулярно-массовое распределение, центрированное около второго значения средней молекулярной массы Mn2, где Mn1 находится в диапазоне от 2000 до 3000 г/моль, и отношение Mn1/Mn2 составляет от 1,8 до 3,5. Предпочтительно, первый поли(лактид-ко-гликолид) и второй поли(лактид-ко-гликолид) являются гомогенно смешиваемыми друг с другом, образуя монофазную смесь.The first object of the present invention relates to a delivery system for the sustained release of a calcium channel blocking agent that is adapted to be injected into the cerebrospinal fluid of a subject and contains a solid dispersed product of a calcium channel blocking agent in a mixture (i) with a first poly (lactide-co-glycolide) ) having a molecular weight distribution centered around the first average molecular weight of Mn1 and (ii) with a second poly (lactide-co-glycolide) having a molecular weight distribution, centrir Bathing around a second value of average molecular weight Mn2, wherein Mn1 is in the range from 2000 to 3000 g / mol, and the ratio of Mn1 / Mn2 is between 1.8 to 3.5. Preferably, the first poly (lactide-co-glycolide) and the second poly (lactide-co-glycolide) are homogeneously mixed with each other to form a monophasic mixture.
Согласно одному из вариантов выполнения изобретения, весовое соотношение первого поли(лактид-ко-гликолида) и второго поли(лактид-ко-гликолида) составляет от 10:1 до 1:1,5, в частности, от 4:1 до 1:1.According to one embodiment of the invention, the weight ratio of the first poly (lactide-co-glycolide) and the second poly (lactide-co-glycolide) is from 10: 1 to 1: 1.5, in particular from 4: 1 to 1: one.
Согласно одному из вариантов выполнения изобретения, молярное соотношение лактаттликолят в первом поли(лактид-ко-гликолиде) составляет от 45:55 до 55:45.According to one embodiment of the invention, the molar ratio of lactate glycolate in the first poly (lactide-co-glycolide) is from 45:55 to 55:45.
Согласно одному из вариантов выполнения изобретения, молярное соотношение лактаттликолят во втором поли(лактид-ко-гликолиде) составляет от 45:55 до 55:45. В частности, как молярное соотношение лактаттликолят в первом поли(лактид-ко-гликолиде), так и молярное соотношение во втором поли(лактид-ко-гликолиде) могут быть в соотношениях от 45:55 до 55:45.According to one embodiment of the invention, the molar ratio of lactate glycolate in the second poly (lactide-co-glycolide) is from 45:55 to 55:45. In particular, both the molar ratio of lactate glycolate in the first poly (lactide-co-glycolide) and the molar ratio in the second poly (lactide-co-glycolide) can be in ratios from 45:55 to 55:45.
Согласно еще одному варианту выполнения изобретения, агент, блокирующий кальциевые каналы, составляет от 1 до 25 мас.% от общей массы твердого дисперсного продукта. В частности, агент, блокирующий кальциевые каналы, может быть диспергирован в смеси на молекулярном уровне.According to another embodiment of the invention, the calcium channel blocking agent comprises from 1 to 25% by weight of the total weight of the solid dispersed product. In particular, the calcium channel blocking agent can be dispersed in the mixture at the molecular level.
Согласно конкретным вариантам выполнения изобретения, агент, блокирующий кальциевые каналы, является никардипином, его фармацевтически приемлемой солью, гидратом или сольватом. В других вариантах система доставки демонстрирует in vitro профиль высвобождения, характеризующийся тем, чтоAccording to particular embodiments of the invention, the calcium channel blocking agent is nicardipine, a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof. In other embodiments, the delivery system exhibits an in vitro release profile, characterized in that
4,5-8,5% от общего количества никардипина высвобождается через 1 день,4.5-8.5% of the total amount of nicardipine is released after 1 day,
10-20% от общего количества никардипина высвобождается через 3 дня, и10-20% of the total amount of nicardipine is released after 3 days, and
25-36% от общего количества никардипина высвобождается через 7 дней,25-36% of the total amount of nicardipine is released after 7 days,
когда система доставки, содержащая эквивалент 4 мг никардипина, помещается в среду растворения, представляющую собой фосфатносолевой буфер с рН 7,4 и 0,1 об.% полисорбата 80, при 37°С со встряхиванием в 60 ударов в минуту.when a delivery system containing the equivalent of 4 mg of nicardipine is placed in a dissolution medium, which is a phosphate-buffered saline with a pH of 7.4 and 0.1 vol%
Дополнительный объект изобретения относится к системе доставки согласно настоящему изобретению для лечения или профилактики вазоспазмов сосудов головного мозга, таких как вазоспазмы сосудов головного мозга, связанные с черепно-мозговой травмой или субарахноидальным кровоизлиянием.An additional object of the invention relates to a delivery system according to the present invention for the treatment or prevention of cerebral vasospasms, such as cerebral vasospasms associated with traumatic brain injury or subarachnoid hemorrhage.
Дополнительный объект изобретения относится к способу лечения или профилактики вазоспазмов сосудов головного мозга, таких как вазоспазмы сосудов головного мозга, связанные с черепно-мозговой травмой или субарахноидальным кровоизлиянием, путем депонирования (помещения) системы доставки в соответствии с настоящим изобретением в спинномозговую жидкость субъекта. В конкретных вариантах выполнения изобретения, система доставки депонируется поблизости или в области, прилегающей к кровеносным сосудам, демонстрирующим вазоспазм или подозреваемым в развитии вазоспазма.An additional object of the invention relates to a method for the treatment or prevention of cerebral vasospasms, such as cerebral vasospasms associated with traumatic brain injury or subarachnoid hemorrhage, by depositing (placing) a delivery system in accordance with the present invention in a cerebrospinal fluid of a subject. In specific embodiments of the invention, the delivery system is deposited nearby or in an area adjacent to blood vessels exhibiting vasospasm or suspected of developing vasospasm.
Дополнительный объект изобретения относится к способу получения системы доставки согласно настоящему изобретению, который содержит получение расплава первого поли(лактид-ко-гликолида), второго поли(лактид-ко-гликолида) и агента, блокирующего кальциевые каналы, и давание расплаву затвердеть. Согласно одному из вариантов выполнения изобретения, способ содержит следующие стадии:An additional object of the invention relates to a method for producing a delivery system according to the present invention, which comprises producing a melt of a first poly (lactide-co-glycolide), a second poly (lactide-co-glycolide) and a calcium channel blocking agent, and allowing the melt to solidify. According to one embodiment of the invention, the method comprises the following steps:
a) обеспечение смеси первого поли(лактид-ко-гликолида), второго поли(лактид-ко-гликолида) и агента, блокирующего кальциевые каналы,a) providing a mixture of the first poly (lactide-co-glycolide), the second poly (lactide-co-glycolide) and calcium channel blocking agent,
b) повышение температуры смеси до первого значения температуры Т1 и поддержание смеси при температуре Т1, чтобы расплавить первый и второй поли(лактид-ко-гликолид) и диспергировать агент, блокирующий кальциевые каналы,b) raising the temperature of the mixture to a first temperature T1 and maintaining the mixture at a temperature T1 to melt the first and second poly (lactide-co-glycolide) and disperse the calcium channel blocking agent,
c) снижение температуры до второго значения Т2 и поддержание смеси при температуре Т2, чтобы довести вязкость смеси до вязкости, приемлемой для экструзии, иc) lowering the temperature to a second T2 and maintaining the mixture at a temperature of T2 to bring the mixture to a viscosity suitable for extrusion, and
d) экструзия смеси через фильеру.d) extruding the mixture through a die.
Компоненты смеси предпочтительно присутствуют в виде дискретных частиц, например в виде гранул или порошков, или их комбинаций, с тем чтобы облегчить гомогенное смешивание компонентов.The components of the mixture are preferably present in the form of discrete particles, for example in the form of granules or powders, or combinations thereof, in order to facilitate homogeneous mixing of the components.
Подробное описание изобретенияDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Далее изобретение будет описано более подробно со ссылками на прилагаемые чертежи.The invention will now be described in more detail with reference to the accompanying drawings.
Фиг.1 показывает температурный профиль во времени трех различных дисперсных продуктов, экструдированных из расплавов.Figure 1 shows the temperature profile over time of three different dispersed products extruded from melts.
Фиг.2 показывает кривую тренда, показывающую отношение TG и процентного содержания Resomer Mn 800 в твердом дисперсном продукте согласно настоящему изобретению (содержащем 10% никардипина).Figure 2 shows a trend curve showing the ratio of T G and the percentage of Resomer
Фиг.3 показывает высвобождение никардипина in vitro из имплантатов различного состава.Figure 3 shows the in vitro release of nicardipine from implants of various compositions.
ОпределенияDefinitions
Если не указано иначе или не следует из контекста, под молекулярной массой полимера следует понимать среднечисловую молекулярную массу Mn (или Mn).Unless otherwise indicated or as follows from the context, the molecular weight of the polymer should be understood as the number average molecular weight Mn (or M n ).
В общем, как первый поли(лактид-ко-гликолид), так и второй поли(лактид-ко-гликолид) являются монодисперсными сополимерами. Молекулярно-массовое распределение, центрированное около среднего значения, предназначено для определения, по существу, мономодального молекулярно-массового распределения, связанного со среднечисловым значением. В общем, поли(лактид-ко-гликолиды) имеют индекс полидисперсности (который является отношением среднемассовой молекулярной массы к среднечисловой молекулярной массе) не более 3,2. Молекулярные массы полимеров были измерены с помощью эксклюзионной хроматографии (ЭХ). Использовалось ВЭЖХ оборудование фирмы Waters (Waters 515), оснащенное 4 спаренными колонками, заполненными Waters Styragel в качестве стационарной фазы, при этом применяется тетрагидрофуран в качестве подвижной фазы со скоростью потока 1 мл/мин и рефрактометр Waters 410 в качестве детектора. Молекулярные массы были выражены в виде среднечисловых молекулярных масс (Mn) и среднемассовой молекулярной массы (Mw) с индексом полидисперсности (ИПД=Mw/Mn). Молекулярная масса была вычислена с помощью программного обеспечения системы калибровки, используя полистирольные стандарты известной молекулярной массы.In general, both the first poly (lactide-co-glycolide) and the second poly (lactide-co-glycolide) are monodispersed copolymers. A molecular weight distribution centered around the mean value is intended to determine a substantially monomodal molecular weight distribution associated with the number average value. In general, poly (lactide-co-glycolides) have a polydispersity index (which is the ratio of the weight average molecular weight to the number average molecular weight) of not more than 3.2. The molecular weights of the polymers were measured by size exclusion chromatography (SEC). Waters HPLC equipment was used (Waters 515) equipped with 4 paired columns filled with Waters Styragel as a stationary phase, using tetrahydrofuran as a mobile phase with a flow rate of 1 ml / min and a Waters 410 refractometer as a detector. Molecular weights were expressed as number average molecular weights (Mn) and mass average molecular weights (Mw) with a polydispersity index (IPD = Mw / Mn). Molecular weight was calculated using calibration system software using polystyrene standards of known molecular weight.
"Монофазная смесь" полимеров означает полимерную смесь, в которой полимеры являются смешиваемыми друг с другом на молекулярном уровне и способны образовывать смесь, химически и физически однородную во всем объеме, то есть формируется «одна фаза»."Monophasic mixture" of polymers means a polymer mixture in which the polymers are miscible with each other at the molecular level and are able to form a mixture that is chemically and physically uniform throughout the volume, that is, forms a "single phase".
Вазоспазмы сосудов головного мозга относятся к временному или постоянному сужению кровеносных сосудов (артерий, в частности), расположенных в любом месте головного мозга. У людей мозг содержит конечный мозг (в частности, кору больших полушарий), промежуточный мозг, средний мозг, задний мозг (в частности, мозжечок) и продолговатый мозг. В частности, вазоспазм сосудов головного мозга относится к временному или постоянному сужению кровеносных сосудов мозжечка и большого мозга (в частности, в коре головного мозга).Vasospasm of cerebral vessels refers to a temporary or permanent narrowing of blood vessels (arteries, in particular) located anywhere in the brain. In humans, the brain contains the final brain (in particular, the cerebral cortex), the diencephalon, the midbrain, the hindbrain (in particular, the cerebellum) and the medulla oblongata. In particular, vasospasm of cerebral vessels refers to the temporary or permanent narrowing of the blood vessels of the cerebellum and the cerebrum (in particular, in the cerebral cortex).
Замедленное высвобождениеSlow Release
В контексте настоящего изобретения, замедленное высвобождение агента, блокирующего кальциевые каналы, относится, по существу, к равномерному высвобождению указанного агента в течение определенного пролонгированного периода времени. Указанное замедленное высвобождение противоположно взрывоподобному высвобождению в течение такого же пролонгированного периода времени, когда большая часть активного ингредиента высвобождается в течение одного или нескольких кратких периодов, которым предшествуют и/или за которыми следуют периоды, по существу, низкого высвобождения (обычно это один начальный пик, в течение которого большая часть активного вещества выделяется и который явственно спадает до тех пор, пока не высвободится весь активный ингредиент). Предпочтительно, чтобы длительные периоды времени, в течение которого поддерживается замедленное высвобождение, охватывали 1 день, 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней, 7 дней, 10 дней, 12 дней, 14 дней, 18 дней, 21 дней или 28 дней. В частности, замедленное высвобождение поддерживается в течение 1 дня, 2 дней, 3 дней, 4 дней, 5 дней, 6 дней или 7 дней. Предусмотренный в рамках концепции замедленного высвобождения профиль высвобождения, по существу, представляет собой равномерное высвобождение в первом субпериоде, который длится до 1 дня, до 2 дней, до 3 дней, до 4 дней и/или до 7 дней, после чего следует второй субпериод со все еще, по существу, равномерным высвобождением, хотя на несколько более низком уровне. Следовательно, замедленное высвобождение в контексте настоящего изобретения обеспечивает, по существу, равномерное высвобождение активного ингредиента в течение периодов времени, таких как один или несколько дней, одна, две, три или четыре недели.In the context of the present invention, the sustained release of a calcium channel blocking agent refers essentially to the uniform release of said agent over a defined extended period of time. Said delayed release is the opposite of explosive release over the same extended period of time when most of the active ingredient is released during one or more short periods preceded and / or followed by periods of essentially low release (usually this is one initial peak, during which most of the active substance is released and which clearly falls off until all of the active ingredient is released). Preferably, extended periods of time during which sustained release is maintained include 1 day, 2 days, 3 days, 4 days, 5 days, 6 days, 7 days, 10 days, 12 days, 14 days, 18 days, 21 days or 28 days. In particular, sustained release is maintained for 1 day, 2 days, 3 days, 4 days, 5 days, 6 days, or 7 days. The release profile provided for in the concept of sustained release is essentially a uniform release in a first subperiod that lasts up to 1 day, up to 2 days, up to 3 days, up to 4 days and / or up to 7 days, followed by a second subperiod with still essentially uniform release, albeit at a slightly lower level. Therefore, sustained release in the context of the present invention provides a substantially uniform release of the active ingredient over time periods such as one or more days, one, two, three or four weeks.
Кривую высвобождения системы доставки можно определить in vitro, помещая систему в среду растворения и встряхивая среду. В подходящей испытательной установке систему доставки помещали в 500 мл колбу Эрленмейера с 250 мл среды растворения (фосфатно-солевой буфер рН 7,4+0,1% мас./об. полисорбата 80). Колбу Эрленмейера помещали в инкубатор-шейкер GFL (модель 3033) при 37°С и легком встряхивании круговыми движениями (60 ударов/мин). Использование такого in vitro-анализа, предпочтительный профиль высвобождения системы доставки, содержащей 4 мг агента, блокирующего кальциевые каналы, предпочтительно никардипина, ведет к высвобождению от 4,5% до 8,5% от общего количества агента, блокирующего кальциевые каналы, при измерении через один день, от 10% до 20% от общего количества агента, блокирующего кальциевые каналы, при измерении через 3 дня, и от 25% до 36% от общего количества агента, блокирующего кальциевые каналы, при измерении через 7 дней. Предпочтительно, высвобождение агента, блокирующего кальциевые каналы, в промежутках между этими точками времени измерения происходит непрерывно (т.е. лишено внезапных выбросов или периодов отсутствия высвобождения).The release curve of the delivery system can be determined in vitro by placing the system in a dissolution medium and shaking the medium. In a suitable test setup, the delivery system was placed in a 500 ml Erlenmeyer flask with 250 ml of dissolution medium (phosphate buffered saline pH 7.4 + 0.1% w / v polysorbate 80). An Erlenmeyer flask was placed in a GFL incubator shaker (model 3033) at 37 ° C and lightly shaken in circular motions (60 beats / min). Using such an in vitro assay, a preferred release profile of a delivery system containing 4 mg of calcium channel blocking agent, preferably nicardipine, leads to the release of 4.5% to 8.5% of the total calcium channel blocking agent when measured through one day, from 10% to 20% of the total amount of calcium channel blocking agent, when measured after 3 days, and from 25% to 36% of the total amount of calcium channel blocking agent, when measured after 7 days. Preferably, the release of the calcium channel blocking agent occurs continuously between these measurement time points (i.e., is free from sudden releases or periods of no release).
Агент, блокирующий кальциевые каналыCalcium Channel Blocking Agent
Агент, блокирующий кальциевые каналы, эффективен для лечения и/или профилактики вазоспазмов сосудов головного мозга, таких как вазоспазмы сосудов головного мозга, связанные с черепно-мозговой травмой или субарахноидальным кровоизлиянием. Примеры блокаторов кальциевых каналов включают нимодипин, нифедипин, верапамил, никардипин и исрадипин. Предпочтительным активным ингредиентом является никардипин. В дополнение к агенту, блокирующему кальциевые каналы, система доставки согласно настоящему изобретению может дополнительно содержать по меньшей мере еще один агент, блокирующий кальциевые каналы, или один или более активных ингредиентов, отличных от агента, блокирующего кальциевые каналы. Активные ингредиенты независимо друг от друга могут быть выбраны из нестероидных противовоспалительных средств, стероидных противовоспалительных средств, NMDA-антагонистов, антагонистов эндотелиновых рецепторов, антиоксидантов, нейротрофических факторов и блокаторов кальциевых каналов. Примеры нестероидных противовоспалительных средств включают аспирин, ацетаминофен, индометацин и ибупрофен. Примеры стероидных противовоспалительных средств включают кортизон, преднизон, преднизолон и дексаметазон. Примеры NMDA-антагонистов включают сульфат магния и декстрометорфан. Примеры антагонистов эндотелиновых рецепторов включают клазосентан и босентан. Примеры антиоксидантов включают супероксиддисмутазу, каталазу, монооксид азота, маннит, аллопуринол и диметилсульфоксид. Примеры нейротрофических факторов включают эндорфины и цитихолин. В случае, если в системе доставки присутствует один или более активных ингредиентов, предпочтительным агентом, блокирующим кальциевые каналы, является никардипин.The calcium channel blocking agent is effective for the treatment and / or prevention of cerebral vasospasms, such as cerebral vasospasms associated with traumatic brain injury or subarachnoid hemorrhage. Examples of calcium channel blockers include nimodipine, nifedipine, verapamil, nicardipine and isradipine. Nicardipine is a preferred active ingredient. In addition to the calcium channel blocking agent, the delivery system of the present invention may further comprise at least one other calcium channel blocking agent or one or more active ingredients other than the calcium channel blocking agent. The active ingredients can be independently selected from non-steroidal anti-inflammatory drugs, steroidal anti-inflammatory drugs, NMDA antagonists, endothelin receptor antagonists, antioxidants, neurotrophic factors and calcium channel blockers. Examples of non-steroidal anti-inflammatory drugs include aspirin, acetaminophen, indomethacin and ibuprofen. Examples of steroidal anti-inflammatory drugs include cortisone, prednisone, prednisolone and dexamethasone. Examples of NMDA antagonists include magnesium sulfate and dextromethorphan. Examples of endothelin receptor antagonists include clazosentan and bosentan. Examples of antioxidants include superoxide dismutase, catalase, nitrogen monoxide, mannitol, allopurinol and dimethyl sulfoxide. Examples of neurotrophic factors include endorphins and citicholine. If one or more active ingredients are present in the delivery system, nicardipine is the preferred calcium channel blocking agent.
Агент, блокирующий кальциевые каналы, может составлять от 1 до 25 мас.% от общей массы твердого дисперсного продукта, например 5-20 мас.%, 10-15 мас.% или приблизительно 10 мас.%. В случае, если присутствует более одного агента, блокирующего кальциевые каналы, объединенная общая масса всех агентов, блокирующих кальциевые каналы, может составлять от 1 до 25 мас.% от общей массы твердого дисперсного продукта, как описано выше.The calcium channel blocking agent may comprise from 1 to 25 wt.% Of the total weight of the solid dispersed product, for example 5-20 wt.%, 10-15 wt.% Or approximately 10 wt.%. In the event that more than one calcium channel blocking agent is present, the combined total mass of all calcium channel blocking agents may comprise from 1 to 25 wt.% Of the total mass of the solid dispersed product, as described above.
Поли(лактид-ко-гликолид)Poly (lactide-co-glycolide)
Поли(лактид-ко-гликолид) обозначает сополимер (или соконденсат) молочной кислоты и гликолевой кислоты. Поли(лактид-ко-гликолид) сополимеры для применения в настоящем изобретении являются предпочтительно биоразрушаемыми, т.е. они со временем деградируют в организме под ферментативным или гидролитическим действием или аналогичных механизмов, тем самым давая фармацевтически приемлемые продукты распада, а также являются биосовместимыми, т.е. они не вызывают токсических и раздражающих эффектов или отторжения иммунной системой, когда вступают в контакт с биологическими жидкостями. Компонент молочная кислота может представлять собой L-молочную кислоту, D-молочную кислоту или смесь обеих. Соотношение компонентов молочной кислоты и гликолевой кислоты в сополимере может быть в диапазоне от 25:75 до 75:25, предпочтительно находится в диапазоне от 40:60 до 60:40, в частности от 45:55 до 55:45.Poly (lactide-co-glycolide) means a copolymer (or co-condensate) of lactic acid and glycolic acid. Poly (lactide-co-glycolide) copolymers for use in the present invention are preferably biodegradable, i.e. they degrade over time in the body under the enzymatic or hydrolytic action or similar mechanisms, thereby giving pharmaceutically acceptable degradation products, and are also biocompatible, i.e. they do not cause toxic and irritating effects or rejection by the immune system when they come in contact with body fluids. The lactic acid component may be L-lactic acid, D-lactic acid, or a mixture of both. The ratio of the components of lactic acid and glycolic acid in the copolymer can be in the range from 25:75 to 75:25, preferably in the range from 40:60 to 60:40, in particular from 45:55 to 55:45.
Среднечисловая молекулярная масса Mn1 первого поли(лактид-ко-гликолида) выше, чем среднечисловая молекулярная масса Mn2 второго поли(лактид-ко-гликолида). Например, Mn1 может быть в диапазоне от 2000 до 3000, в частности от 2000 до 2500. Предпочтительный первый поли(лактид-ко-гликолид) представляет собой RESOMER® Condensate RG 50:50 Mn 2300 (коммерчески доступный от компании Boehringer Ingelheim, Германия), имеющий Mn1 2300. Среднечисловая молекулярная масса Mn2 второго поли(лактид-ко-гликолида) может быть в диапазоне от 300 до 1200, предпочтительно от 400 до 1000, в частности от 600 до 1000. Предпочтительный второй поли(лактид-ко-гликолида) представляет собой RESOMER® Condensate RG 50:50 Mn 800 (коммерчески доступный от компании Boehringer Ingelheim, Германия), имеющий Mn2 800.The number average molecular weight Mn1 of the first poly (lactide-co-glycolide) is higher than the number average molecular weight Mn2 of the second poly (lactide-co-glycolide). For example, Mn1 can range from 2000 to 3000, in particular 2000 to 2500. A preferred first poly (lactide-co-glycolide) is RESOMER® Condensate RG 50:50 Mn 2300 (commercially available from Boehringer Ingelheim, Germany) having Mn1 2300. The number average molecular weight Mn2 of the second poly (lactide-co-glycolide) may be in the range from 300 to 1200, preferably from 400 to 1000, in particular from 600 to 1000. A preferred second poly (lactide-co-glycolide) is a RESOMER® Condensate RG 50:50 Mn 800 (commercially available from Boehringer Ingelheim, Germany) having
Вспомогательные веществаExcipients
Система доставки согласно настоящему изобретению может состоять только из ее основных компонентов, т.е. агента, блокирующего кальциевые каналы, первого и второго поли(лактид-ко-гликолида), или может дополнительно содержать один или несколько вспомогательных веществ. Подходящие вспомогательные вещества известны специалистам в данной области техники, и их примеры содержат антибактериальные и противогрибковые препараты, стабилизаторы, изотонические и рН-контролирующие агенты. Вспомогательные вещества могут быть включены в дисперсный продукт и/или дисперсный продукт может быть покрыт вспомогательными веществами, чтобы предотвратить или отсрочить химические или физические изменения в процессе хранения (например, от проникновения влаги или кислорода) или для предохранения формы системы доставки. Вспомогательные вещества предпочтительно являются биоразрушаемыми и биосовместимыми. Примеры подходящих вспомогательных веществ включают природные полимеры, такие как альбумин, альгинат, производные целлюлозы, коллаген, фибрин, желатин, полисахариды и искусственные полимеры, таких как сложные полиэфиры (полимолочной кислоты, полимолочной-полигликолевой кислоты), полиэтиленгликоль, полоксамеры, полиангидриды и полоксамеры.The delivery system according to the present invention can consist only of its main components, i.e. calcium channel blocking agent, first and second poly (lactide-co-glycolide), or may additionally contain one or more excipients. Suitable excipients are known to those skilled in the art, and examples thereof include antibacterial and antifungal agents, stabilizers, isotonic and pH controlling agents. Excipients may be included in the dispersed product and / or the dispersed product may be coated with excipients to prevent or delay chemical or physical changes during storage (for example, from moisture or oxygen) or to protect the shape of the delivery system. Excipients are preferably biodegradable and biocompatible. Examples of suitable excipients include natural polymers such as albumin, alginate, cellulose derivatives, collagen, fibrin, gelatin, polysaccharides and artificial polymers such as polyesters (polylactic acid, polylactic-polyglycolic acid), polyethylene glycol, poloxamers, polyanhydrides and poloxamers.
Твердый дисперсный продуктSolid particulate product
В системе доставки согласно настоящему изобретению агент, блокирующий кальциевые каналы, присутствует в виде твердой дисперсии или, предпочтительно, в виде твердого раствора. Термин "твердая дисперсия" обозначает систему в твердом состоянии (в отличие от жидкого или газообразного состояния), содержащую по меньшей мере два компонента, в которой один из компонентов диспергирован равномерно в другом компоненте или компонентах. Например, агент, блокирующий кальциевые каналы, диспергируется в матрице, состоящей из первого и второго поли(лактид-ко-гликолид)а. Термин "твердая дисперсия" включает в себя системы, имеющие малые частицы, как правило, менее 1 мкм в диаметре, одной фазы, диспергированной в другой. Когда указанная дисперсия компонентов является такой, что система является химически и физически однородной и полностью гомогенной, либо состоит из одной фазы (как определено в термодинамике), такая твердая дисперсия будет называться "твердый раствор" или "молекулярная дисперсия". Молекулярные дисперсии являются предпочтительными физическими системами. Эти системы не содержат значительное количество активных ингредиентов в кристаллическом или микрокристаллическом состоянии, о чем свидетельствует термический анализ (DSC) и рентгеноструктурный анализ (WAXS).In the delivery system of the present invention, the calcium channel blocking agent is present as a solid dispersion or, preferably, as a solid solution. The term "solid dispersion" means a system in the solid state (as opposed to a liquid or gaseous state) containing at least two components in which one of the components is dispersed evenly in the other component or components. For example, a calcium channel blocking agent is dispersed in a matrix of the first and second poly (lactide-co-glycolide) a. The term "solid dispersion" includes systems having small particles, typically less than 1 μm in diameter, of one phase dispersed in another. When the specified dispersion of the components is such that the system is chemically and physically homogeneous and completely homogeneous, or consists of one phase (as defined in thermodynamics), such a solid dispersion will be called a "solid solution" or "molecular dispersion". Molecular dispersions are preferred physical systems. These systems do not contain a significant amount of active ingredients in a crystalline or microcrystalline state, as evidenced by thermal analysis (DSC) and X-ray analysis (WAXS).
Кроме того, дополнительные активные ингредиенты и вспомогательные вещества могут быть диспергированы аналогично тому, как описано для агентов, блокирующих кальциевые каналы, если они не осаждаются на поверхность (например, в качестве покрытий).In addition, additional active ingredients and excipients can be dispersed in the same way as described for calcium channel blocking agents if they do not deposit on the surface (for example, as coatings).
Для того чтобы обеспечить систему доставки, которая является безопасной для применения в качестве имплантата, твердый дисперсный продукт можно стерилизовать с помощью способов, известных в уровне техники. Например, стерилизация осуществляется с помощью гамма-излучения.In order to provide a delivery system that is safe for use as an implant, the solid particulate product can be sterilized using methods known in the art. For example, sterilization is carried out using gamma radiation.
Система доставкиDelivery system
Систему доставки следует рассматривать в широком смысле, и она охватывает системы, обычно называемые медицинскими устройствами и готовыми лекарственными формами. Предпочтительно система доставки является имплантатом заданной формы, который содержит твердый дисперсный продукт. В подходящих вариантах осуществления изобретения система доставки состоит из твердого дисперсного продукта. Системы доставки могут иметь различные формы, такие как, по существу, сферические формы, например шары и эллипсоиды, или могут иметь вытянутую форму, например палочки или трубки (с круглым поперечным сечением), уплощенные трубки (с овальным сечением), треугольные, прямоугольные или многоугольные палочки или трубки (по существу, с треугольным, прямоугольным или многоугольным поперечным сечением), при этом поверхности могут быть выпуклой или вогнутой формы. Системы доставки могут, в частности, иметь формы, которые подражают поверхностной топологии субарахноидального пространства, и могут, например, иметь вытянутую треугольную форму с выпуклой поверхностью, что облегчает их осаждение и/или фиксацию внутри или на бороздах, сформированных извилинами головного мозга, или на кровеносных сосудах в этих областях. Системы доставки нужной формы могут быть сформированы путем литьевого прессования, раздувного формования, экструзии, или любым другим литьем, формовкой или отливкой, которые известны специалистам в данной области техники, чтобы быть приемлемыми для формуемых компонентов.The delivery system should be considered in a broad sense, and it covers systems commonly referred to as medical devices and finished dosage forms. Preferably, the delivery system is an implant of a given shape that contains a solid particulate product. In suitable embodiments, the delivery system consists of a solid particulate product. Delivery systems may take various forms, such as substantially spherical shapes, such as balls and ellipsoids, or may have an elongated shape, such as sticks or tubes (with a round cross section), flattened tubes (with an oval cross section), triangular, rectangular or polygonal sticks or tubes (essentially triangular, rectangular or polygonal cross-section), while the surfaces can be convex or concave in shape. Delivery systems can, in particular, have forms that mimic the surface topology of the subarachnoid space, and can, for example, have an elongated triangular shape with a convex surface, which facilitates their deposition and / or fixation inside or on the furrows formed by the convolutions of the brain, or blood vessels in these areas. The desired delivery systems can be formed by injection molding, blow molding, extrusion, or any other injection molding, molding or casting that are known to those skilled in the art in order to be acceptable for the components to be molded.
Способы леченияTreatment methods
Системы доставки могут применяться наружно в месте, где черепно-мозговая травма, субарахноидальное кровоизлияние и/или вазоспазм сосудов головного мозга должны быть предотвращены, вылечены или облегчены. В частности, системы доставки могут быть имплантатированы в этих местах с помощью способов, известных из уровня техники. Примеры таких способов включают применение открытого оперативного вмешательства, депонирование микроинвазивной хирургией, и введение путем инъекции через канюли или катетеры. Системы доставки депонируются в спинномозговую жидкость субъекта. Предпочтительно, они депонируются в черепную спинномозговую жидкость. В частности, системы доставки депонируются в непосредственной близости от кровеносных сосудов, проявляющих вазоспазм или подозреваемых на развитии вазоспазма (т.е. на макроскопически видимом расстоянии), или рядом с таким сосудом (т.е. находятся в непосредственном контакте или не разделены друг от друга макроскопически видимым расстоянием). Предпочтительно, чтобы расстояние между системой доставки и сосудом являлось минимальным. Перед депонированием системы доставки могут быть увлажнены или промыты подходящими растворами. Они могут быть введены нуждающимся в них субъектам, в частности субъекту, у которого произошли, являются неизбежными или должны быть предотвращены черепно-мозговая травма, субарахноидальное кровоизлияние и/или вазоспазм сосудов головного мозга. Области с предполагаемым развитием вазоспазмов находятся в определенных местах, непосредственно показывающих черепно-мозговую травму или субарахноидальное кровоизлияние, а также в местах поблизости от них, в частности в тех местах, которые могут подвергаться действию продуктов деградации или продуктов деградации, диффундирующих или перенесенных из области черепно-мозговой травмы, субарахноидального кровоизлияния. Определение мест, пригодных для внесения систем доставки, находится в пределах навыков врача, и в их проведении могут помочь такие способы визуализации как компьютерная или магнитно-резонансная томография. Причинами черепно-мозговой травмы и/или субарахноидального кровоизлияния могут быть, например, внешние силы, такие как удары, проникающие объекты, или внутренние причины, такие как разрыв аневризмы, тромбообразование или тромбоз, инсульт и повреждение кровеносных сосудов инфекционными агентами. Субъектами, нуждающимися в медикаментозном вмешательстве, могут быть люди и животные в целом, такие как рыбы, земноводные, пресмыкающиеся, птицы и млекопитающие, в частности коровы, лошади, овцы, козы, свиньи, кошки, собаки, мыши и морские свинки. Субъектами могут быть, в частности, люди.Delivery systems can be applied externally in a place where traumatic brain injury, subarachnoid hemorrhage and / or vasospasm of the cerebral vessels should be prevented, treated or relieved. In particular, delivery systems can be implanted at these sites using methods known in the art. Examples of such methods include the use of open surgery, deposition of microinvasive surgery, and administration by injection through cannulas or catheters. Delivery systems are deposited in the cerebrospinal fluid of a subject. Preferably, they are deposited in the cranial cerebrospinal fluid. In particular, delivery systems are deposited in the immediate vicinity of blood vessels exhibiting vasospasm or suspected of developing vasospasm (i.e., at a macroscopically visible distance), or next to such a vessel (i.e., are in direct contact or not separated from each other other macroscopically visible distance). Preferably, the distance between the delivery system and the vessel is minimal. Prior to deposition, delivery systems may be wetted or rinsed with suitable solutions. They can be administered to subjects in need, in particular to the subject in which they are unavoidable or traumatic brain injury, subarachnoid hemorrhage and / or cerebral vasospasm should be prevented. Areas with the presumed development of vasospasm are located in certain places that directly show a traumatic brain injury or subarachnoid hemorrhage, as well as in places near them, in particular in places that may be exposed to degradation products or degradation products that diffuse or are transferred from the cranial region -brain injury, subarachnoid hemorrhage. Determining the locations suitable for introducing delivery systems is within the skill of the physician, and imaging techniques such as computed tomography or magnetic resonance imaging can help. Causes of traumatic brain injury and / or subarachnoid hemorrhage can be, for example, external forces, such as strokes, penetrating objects, or internal causes, such as rupture of aneurysms, thrombosis or thrombosis, stroke and damage to blood vessels by infectious agents. Subjects requiring medical intervention may be humans and animals in general, such as fish, amphibians, reptiles, birds and mammals, in particular cows, horses, sheep, goats, pigs, cats, dogs, mice and guinea pigs. Subjects can be, in particular, people.
Системы доставки могут быть депонированы однократно или несколько раз, например с интервалом в несколько дней, недель или месяцев. Предпочтительно, депонирование является разовым.Delivery systems can be deposited once or several times, for example, at intervals of several days, weeks or months. Preferably, the deposit is one-time.
Во время каждого депонирования, одна или нескольких систем доставки могут быть депонированы в спинномозговую жидкость субъекта. Одна система доставки может содержать количества агента, блокирующего кальциевые каналы, от 0,001 мг до 1000 мг, такие, как от 0,01 мг до 500 мг, от 0,1 мг до 100 мг, в частности от 1 мг до 10 мг, как, например, от 1 мг до 5 мг, например 1 мг, 2 мг, 3 мг, 4 мг или 5 мг в пересчете на массу активного соединения, не считая солеобразующие компоненты или ассоциированную воду или молекулы растворителя (например, рассчитывается как свободное основание, если используется соль, образованная присоединением кислоты). При депонировании нескольких систем доставки, системы могут иметь одинаковое или различное содержание агентов, блокирующих кальциевые каналы. Поскольку системы доставки базируются на основе мягких, способных к разрезанию полимеров, размер и форма каждой отдельной системы доставки, предназначенной для депонирования, могут быть скорректированы до депонирования, чтобы создать оптимальную пространственную форму и одновременно проконтролировать общее количество агента, блокирующего кальциевые каналы, необходимое для депонирования. Определить общее, необходимое для депонирования количество, зависящее от таких факторов как тяжесть черепно-мозговой травмы, субарахноидального кровоизлияния и/или вазоспазма сосудов головного мозга, эффективность агента, блокирующего кальциевые каналы, наличие дополнительных активных ингредиентов, или общее состояние субъекта, находится в рамках навыков врача.During each deposition, one or more delivery systems may be deposited in the cerebrospinal fluid of the subject. One delivery system may contain amounts of calcium channel blocking agent, from 0.001 mg to 1000 mg, such as from 0.01 mg to 500 mg, from 0.1 mg to 100 mg, in particular from 1 mg to 10 mg, for example, from 1 mg to 5 mg, for example 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg or 5 mg, calculated on the weight of the active compound, not counting the salt-forming components or associated water or solvent molecules (for example, calculated as the free base, if the salt formed by the addition of acid is used). When depositing multiple delivery systems, the systems may have the same or different content of calcium channel blocking agents. Since delivery systems are based on soft, cuttable polymers, the size and shape of each individual delivery system intended for deposit can be adjusted prior to deposit to create the optimal spatial shape and at the same time control the total amount of calcium channel blocking agent needed for deposit . Determine the total amount required for deposition, depending on factors such as the severity of traumatic brain injury, subarachnoid hemorrhage and / or vasospasm of the cerebral vessels, the effectiveness of an agent that blocks calcium channels, the presence of additional active ingredients, or the general condition of the subject, is within the scope of skills a doctor.
Система доставки по изобретению может применяться для производства лекарственного средства для лечения вазоспазмов сосудов головного мозга, например вазоспазмов сосудов головного мозга, вызванных черепно-мозговой травмой или субарахноидальным кровоизлиянием, как описано выше.The delivery system of the invention can be used to manufacture a medicament for the treatment of cerebral vasospasms, for example cerebral vasospasms caused by traumatic brain injury or subarachnoid hemorrhage, as described above.
Способы получения системы доставкиHow to get a delivery system
Системы доставки согласно настоящему изобретению могут быть получены различными путями, известными из уровня техники. В предпочтительной общей схеме производство системы доставки содержит формирование твердого дисперсного продукта путем получения расплава первого поли(лактид-ко-гликолида), второго поли(лактид-ко-гликолида) и агента, блокирующего кальциевые каналы, и давая расплаву затвердеть, обычно после стадии формования. В частности, твердый дисперсный продукт может быть получен путем экструзии расплава. Для производства, предпочтительно обеспечивается смесь первого поли(лактид-ко-гликолида), второго поли(лактид-ко-гликолида) и одного или более агента, блокирующего кальциевые каналы (и опциональных ингредиентов, таких как дополнительные активные агенты и вспомогательные вещества). Предпочтительно, указанные компоненты имеют малые размеры частиц для последующего облегчения получения монофазной смеси, поэтому они должны быть измельчены до нужного размера перед смешиванием. В качестве альтернативного варианта измельчение или уменьшение размера можно осуществить после смешивания. Кроме того, некоторые компоненты могут быть измельчены отдельно и добавлены к другим компонентам, после чего могут последовать стадии дальнейшего измельчения или уменьшения размера. В случае, если некоторые компоненты являются липкими или упругими при комнатной температуре (например, сополимеры с низкой молекулярной массой), может осуществляться измельчение при низких температурах (крио-измельчение) для повышения их хрупкости и облегчения процесса измельчения. Агенты, блокирующие кальциевые каналы, или активные ингредиенты могут быть представлены в аморфной или кристаллической форме, предпочтительно в виде кристаллической, микрокристаллической или порошковой форме, а также могут быть применены отдельно или совместно с другими компонентами. Необязательно, но некоторые компоненты могут обеспечиваться как расплав, в то время как другие могут быть добавлены в качестве твердых частиц в расплавленную массу.The delivery systems of the present invention can be obtained in various ways known in the art. In a preferred general scheme, the manufacture of a delivery system comprises forming a solid particulate product by melt the first poly (lactide-co-glycolide), the second poly (lactide-co-glycolide) and calcium channel blocking agent and allow the melt to solidify, usually after the molding step . In particular, a solid particulate product can be obtained by extrusion of a melt. For production, a mixture of the first poly (lactide-co-glycolide), the second poly (lactide-co-glycolide) and one or more calcium channel blocking agents (and optional ingredients such as additional active agents and excipients) is preferably provided. Preferably, said components are small in particle size to subsequently facilitate the preparation of a monophasic mixture, so they must be ground to the desired size before mixing. Alternatively, grinding or size reduction can be carried out after mixing. In addition, some components may be ground separately and added to other components, after which stages of further grinding or size reduction may follow. If some components are sticky or elastic at room temperature (for example, copolymers with a low molecular weight), grinding at low temperatures (cryo-grinding) can be carried out to increase their fragility and facilitate the grinding process. Calcium channel blocking agents or active ingredients can be presented in amorphous or crystalline form, preferably in crystalline, microcrystalline or powder form, and can also be used separately or in conjunction with other components. Optionally, but some components may be provided as a melt, while others may be added as solid particles to the molten mass.
После того как обеспечена смесь измельченного первого поли(лактид-ко-гликолида), измельченного второго поли(лактид-ко-гликолида) и агента, блокирующего кальциевые каналы (и опциональных компонентов), температура смеси повышается до первой температуры Т1 для получения расплава. Начальная температура обычно может быть комнатной температурой или температурой окружающей среды. Предпочтительно повышение температуры является быстрым и зависит от полной массы, подвергаемой плавлению (например, питающего отсека экструдера). Для лабораторных или малоразмерных экструдеров повышение температуры, например, происходит в пределах от 0,5 до 15 минут, например от 0,45 до 5 мин, в частности от 1 до 3 минут, например в течение приблизительно 1 мин. Для более крупных экструдеров с сопутствующими большими массами в питательных отсеках повышение температуры может происходить в течение длительного периода времени, например, от 1 до 60 мин, от 2 до 45 мин, от 5 до 30 мин, или от 10 до 20 мин. Скорость увеличения тепловой энергии должна быть достаточной для обеспечения эффективного плавления без риска локального перегрева и сопутствующего разложения сополимеров, активных ингредиентов и/или вспомогательных веществ, и эта скорость может быть легко определена специалистами в данной области техники. Первая температура Т1 зависит от температуры стеклования сополимеров, активных ингредиентов и/или вспомогательных веществ, присутствующих в смеси, и, предпочтительно, не должна превышать температуру разложения любого из этих компонентов. Предпочтительный диапазон для Т1 составляет от 80°С до 150°С, в частности от 80° до 160°С, от 90° до 150°С, от 100°С до 140°С, от 110°С до 130°С, как, например, приблизительно 120°С, приблизительно 125°С, приблизительно 130°С, приблизительно 135°С и приблизительно 145°С.Предпочтительно, повышение температуры является линейным или, по существу, линейным. Во время повышения температуры до конечной температуры Т1 нерасплавленную, полностью или частично расплавленную смесь можно перемешивать.After a mixture of ground first poly (lactide-co-glycolide), ground second poly (lactide-co-glycolide) and calcium channel blocking agent (and optional components) is provided, the temperature of the mixture rises to the first temperature T1 to form a melt. The initial temperature can usually be room temperature or ambient temperature. Preferably, the temperature increase is rapid and depends on the total mass subjected to melting (for example, the feed compartment of the extruder). For laboratory or small extruders, the temperature increase, for example, occurs in the range from 0.5 to 15 minutes, for example from 0.45 to 5 minutes, in particular from 1 to 3 minutes, for example within about 1 minute. For larger extruders with concomitant large masses in the feeding compartments, the temperature increase can occur over a long period of time, for example, from 1 to 60 minutes, from 2 to 45 minutes, from 5 to 30 minutes, or from 10 to 20 minutes. The rate of increase in thermal energy should be sufficient to ensure effective melting without the risk of local overheating and the concomitant decomposition of copolymers, active ingredients and / or auxiliary substances, and this rate can be easily determined by specialists in this field of technology. The first temperature T1 depends on the glass transition temperature of the copolymers, active ingredients and / or auxiliary substances present in the mixture, and preferably should not exceed the decomposition temperature of any of these components. The preferred range for T1 is from 80 ° C to 150 ° C, in particular from 80 ° to 160 ° C, from 90 ° to 150 ° C, from 100 ° C to 140 ° C, from 110 ° C to 130 ° C, such as about 120 ° C, about 125 ° C, about 130 ° C, about 135 ° C, and about 145 ° C. Preferably, the temperature increase is linear or substantially linear. While raising the temperature to a final temperature T1, the unmelted, fully or partially molten mixture can be mixed.
После достижения Т1 эта температура поддерживается достаточно долго, чтобы обеспечить полное расплавление всех компонентов и их полное смешение для получения гомогенного расплава с отсутствием или, по существу, полным отсутствием температурного градиента по всей расплавленной массе. В зависимости от общей массы компонентов, период времени может варьироваться от 2 мин до 30 мин, например от 3 мин до 25 мин, от 4 мин до 20 мин, от 5 мин до 15 мин. Предпочтительно, чтобы период времени был как можно более коротким во избежание теплового повреждения любого из компонентов. Подходящий период времени легко может быть определен специалистами в этой области техники.After reaching T1, this temperature is maintained long enough to ensure complete melting of all components and their complete mixing to obtain a homogeneous melt with the absence or essentially complete absence of a temperature gradient throughout the molten mass. Depending on the total weight of the components, the time period can vary from 2 minutes to 30 minutes, for example from 3 minutes to 25 minutes, from 4 minutes to 20 minutes, from 5 minutes to 15 minutes. Preferably, the time period is as short as possible in order to avoid thermal damage to any of the components. A suitable period of time can easily be determined by those skilled in the art.
Далее температура снижается от Т1 до второй температуры Т2. Снижение предпочтительно происходит с линейной или, по существу, линейной скоростью. Снижение температуры должно быть достаточно медленным, чтобы избежать местного переохлаждения и сопутствующих рисков кристаллизации или осаждения одного или нескольких компонентов расплава. В зависимости от теплоемкости расплавленных компонентов и их общей массы, период времени для охлаждения расплава от Т1 до Т2 может варьироваться от 3 мин до 60 мин, в частности от 4 мин до 30 мин, от 5 мин до 20 мин, например от 5 мин до 10 мин. Во избежание появления градиентов концентрации и температуры, расплав предпочтительно непрерывно перемешивать в период снижения температуры. Т2 выбирается так, чтобы была возможна последующая гладкая экструзия, обеспечивая прежнюю гомогенность расплава, вязкость, достаточную для прохождения через фильеру экструдера при выбранном давлении, стабильность формы экструдируемой массы и надлежащее время затвердевания экструдированной массы. В зависимости от компонентов расплава, подходящая температура Т2 может быть легко определена специалистами в данной области техники и может варьироваться от 20°С до 80°С, например от 25°С до 70°С, в частности от 30°С до 50°С, например приблизительно 30°С, приблизительно 35°С, приблизительно 40°С и приблизительно 45°С.Further, the temperature decreases from T1 to the second temperature T2. The reduction preferably occurs with a linear or substantially linear velocity. The temperature reduction should be slow enough to avoid local hypothermia and the associated risks of crystallization or precipitation of one or more components of the melt. Depending on the specific heat of the molten components and their total mass, the period of time for cooling the melt from T1 to T2 can vary from 3 minutes to 60 minutes, in particular from 4 minutes to 30 minutes, from 5 minutes to 20 minutes, for example from 5 minutes to 10 min. In order to avoid the appearance of concentration and temperature gradients, it is preferable to continuously mix the melt during the period of temperature decrease. T2 is selected so that subsequent smooth extrusion is possible, providing the same homogeneity of the melt, a viscosity sufficient to pass through the die of the extruder at the selected pressure, shape stability of the extrudable mass, and proper solidification time of the extruded mass. Depending on the components of the melt, a suitable temperature T2 can be easily determined by those skilled in the art and can vary from 20 ° C to 80 ° C, for example from 25 ° C to 70 ° C, in particular from 30 ° C to 50 ° C for example about 30 ° C, about 35 ° C, about 40 ° C, and about 45 ° C.
После достижения Т2 температура сохраняется на постоянном уровне за период времени, достаточно длительный, чтобы обеспечить выравнивание до равномерной или, по существу, равномерной температуры Т2 по всему расплаву. В зависимости от общей массы расплава и содержащихся в нем компонентов период времени может изменяться в пределах от 2 мин до 45 мин, в частности от 3 мин до 30 мин, от 4 мин до 20 мин, например приблизительно 5 минут, приблизительно 10 мин или приблизительно 15 мин. С целью ускорения выравнивания температуры и предотвращения негомогенного распределения компонентов расплава, расплав предпочтительно перемешивается в течение этого периода.After reaching T2, the temperature is maintained at a constant level for a period of time long enough to ensure equalization to a uniform or substantially uniform temperature T2 throughout the melt. Depending on the total mass of the melt and the components contained therein, the time period can vary from 2 minutes to 45 minutes, in particular from 3 minutes to 30 minutes, from 4 minutes to 20 minutes, for example about 5 minutes, about 10 minutes, or about 15 minutes. In order to accelerate the temperature equalization and prevent the inhomogeneous distribution of the melt components, the melt is preferably mixed during this period.
После достижения гомогенной или, по существу, гомогенной температуры Т2 расплава, экструзия осуществляется продавливанием расплава через экструзионную фильеру. Такие параметры экструзии, как диаметр и форма фильеры и давление экструзии, будут зависеть от желаемой формы и характеристики экструдата, а также от характеристик расплава (в зависимости от компонентов, содержащихся в нем), и могут быть оптимизированы специалистами в данной области техники. Предпочтительно, экструдат является монофазной смесью первого сополимера, второго сополимера и, по меньшей мере, одного активного ингредиента, и необязательно вспомогательных агентов, которые могут присутствовать. В частности, экструдат является прозрачным, без пузырей или, по существу, без пузырей и, по существу, или совершенно без разводов при визуальном осмотре.After achieving a homogeneous or substantially homogeneous melt temperature T2, extrusion is carried out by forcing the melt through an extrusion die. Extrusion parameters such as diameter and shape of the die and extrusion pressure will depend on the desired shape and characteristics of the extrudate, as well as on the characteristics of the melt (depending on the components contained therein), and can be optimized by those skilled in the art. Preferably, the extrudate is a monophasic mixture of a first copolymer, a second copolymer and at least one active ingredient, and optionally auxiliary agents that may be present. In particular, the extrudate is transparent, without bubbles or essentially without bubbles, and essentially or completely without streaks upon visual inspection.
Системы доставки практически любой желаемой формы могут быть сформированы путем продавливания расплава через фильеру соответствующей формы, после чего необязательно следуют дополнительные стадии литья или формования, включая литьевое прессование, раздувное формование, экструзию или любые другие виды литья, формовки или отливки, которые известны из уровня техники, как подходящие для придания формы компонентам.Delivery systems of almost any desired shape can be formed by forcing the melt through a die of the appropriate shape, followed by optional additional molding or molding steps, including injection molding, blow molding, extrusion, or any other type of molding, molding or casting known in the art. as suitable for shaping the components.
В ходе получения системы доставки, меры, традиционные для данной области техники, могут применяться, чтобы избежать контаминации контаминирующими организмами или инфекционными агентами (например, эукариотическими клетками, бактериями или вирусами) или вредными веществами (например, химикалиями или эндотоксинами), с последующим упаковыванием в герметические емкости или во что-то подобное в условиях, исключающих последующую контаминацию.During the preparation of the delivery system, measures traditional for the art can be applied to avoid contamination by contaminating organisms or infectious agents (e.g., eukaryotic cells, bacteria or viruses) or harmful substances (e.g., chemicals or endotoxins), followed by packaging in pressurized containers or something similar under conditions that preclude subsequent contamination.
Теперь изобретение будет проиллюстрировано следующими примерами, которые не должны толковаться, как ограничивающие настоящее изобретение.The invention will now be illustrated by the following examples, which should not be construed as limiting the present invention.
ПримерыExamples
Пример 1: Получение твердых дисперсных продуктовExample 1: Obtaining solid dispersed products
Смеси для получения твердых дисперсных продуктов получали следующим образом. Использовали следующие материалы:Mixtures for obtaining solid dispersed products were prepared as follows. Used the following materials:
Resomer® Condensate RG 50:50, Mn 2300, получали от компании Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & KG, Ingelheim, Germany (также упоминается здесь как Resomer Mn 2300), который представляет собой сополимер 0,1_-лактата и гликолята в молярном соотношении от 45:55 до 55:45, и с молекулярной массой Mn 2000 - 2500 г/моль;Resomer® Condensate RG 50:50, Mn 2300, was obtained from Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & KG, Ingelheim, Germany (also referred to as Resomer Mn 2300), which is a copolymer of 0.1_-lactate and glycolate in a molar ratio of from 45 : 55 to 55:45, and with a molecular weight of Mn 2000 of 2500 g / mol;
Resomer® Condensate RG 50:50, Mn 800, получали от компании Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & KG (также упоминается здесь как Resomer Mn 800), который представляет собой сополимер D, L-молочной и гликолевой кислот в молярном соотношении от 45:55 до 55:45 и с молекулярной массой Mn 800 г/моль;Resomer® Condensate RG 50:50,
Никардипин (свободное основание) получали путем смешения хлоргидрата никардипина (Sigma-Aldrich,, St. Louis, USA) с водой и этилацетатом, затем добавляли 2М NaOH, отделяли фазу этилацетата, этилацетат упаривали, получая аморфное основание никардина в виде желтого маслянистого вещества. Основание никардипина в кристаллическом виде получали путем смешивания аморфного основания никардипина и смеси изопропанол/изопропиловый эфир, добавляя кристаллы для затравки и охлаждая на ледяной бане в течение ночи для кристаллизации. Образовавшиеся кристаллы отделяли фильтрованием, промывали и высушивали.Nicardipine (free base) was prepared by mixing nicardipine hydrochloride (Sigma-Aldrich, St. Louis, USA) with water and ethyl acetate, then 2M NaOH was added, the ethyl acetate phase was separated, ethyl acetate was evaporated to give the amorphous base of nicardine as a yellow oily substance. Nicardipine base in crystalline form was prepared by mixing the amorphous nicardipine base and isopropanol / isopropyl ether mixture, adding seed crystals and cooling in an ice bath overnight to crystallize. The resulting crystals were separated by filtration, washed and dried.
В целях облегчения работы с Resomer Mn 800, который при комнатной температуре представляет собой воскообразное, медоподобное вещество, два сополимера крио-измельчали с использованием охлаждаемой мельницы Spex 6700 (5 мин, максимальная частота воздействия), а затем смешивали вручную с помощью ступки и пестика в холодном помещении (5°С), дополнительно включая никардипин.To facilitate handling of the
Получали три различных твердых дисперсных продукта, композиции которых указаны в таблице 1. Кроме того, получали композицию для сравнения, содержащую Resomer Mn 800.Received three different solid dispersed products, the compositions of which are shown in table 1. In addition, received a composition for comparison, containing
Смеси превращали в твердые дисперсные продукты с использованием RAM-экструдера. Описание установки RAM-экструдера приводится в Gurtler et al., J. Controlled Release 33:231-236 (1994). Для расплавления полимеров и растворения кристаллического никардипина смеси быстро нагревали до первой температуры Т1 120°С и выдерживали при этой температуре при перемешивании. После этого смесь охлаждали до второй температуры Т2 между 35°С и 45°1С, в зависимости от сополимеров, и выдерживали при Т2 в течение 10 мин. При Т2 никардипин оставался растворимым в расплаве. Для получения экструдатов с максимальной прозрачностью, прямолинейностью, гомогенностью по диаметру и минимальным содержанием пузырьков воздуха, диаметр экструзионной фильеры выбирали в зависимости от композиции соответствующей смеси, как показано в таблице 2:Mixtures were converted to solid dispersed products using a RAM extruder. A description of the installation of a RAM extruder is provided in Gurtler et al., J. Controlled Release 33: 231-236 (1994). To melt the polymers and dissolve crystalline nicardipine, the mixture was quickly heated to a first temperature T1 of 120 ° C and kept at this temperature with stirring. After that, the mixture was cooled to a second temperature T2 between 35 ° C and 45 ° 1C, depending on the copolymers, and kept at T2 for 10 minutes. At T2, nicardipine remained soluble in the melt. To obtain extrudates with maximum transparency, straightness, homogeneity in diameter and minimum content of air bubbles, the diameter of the extrusion die was chosen depending on the composition of the corresponding mixture, as shown in table 2:
Время и температурные профили экструзий композиции 1, композиции 2 и композиции 3 показаны на Фиг.1а, Фиг.1b и Фиг.1с, соответственно.The time and temperature profiles of the extrusions of composition 1, composition 2 and composition 3 are shown in FIG. 1 a, FIG. 1 b and FIG. 1 c, respectively.
Экструдаты имели диаметр 2 мм. Для того чтобы получить имплантаты одинаковой длины (10 мм) и веса (40 мг), экструдаты разрезали с помощью лезвия бритвы (при комнатной температуре, без нагрева). Стержневидные фрагменты служили в качестве имплантатируемых систем доставки согласно настоящему изобретению и использовали в дальнейших экспериментах (см. ниже).The extrudates had a diameter of 2 mm. In order to obtain implants of the same length (10 mm) and weight (40 mg), the extrudates were cut using a razor blade (at room temperature, without heating). Rod-like fragments served as implantable delivery systems according to the present invention and were used in further experiments (see below).
Пример 2: Определение температуры стеклованияExample 2: Determination of glass transition temperature
Температуры стеклования исходных полимеров и твердых дисперсных продуктов, полученных в Примере 1 выше, определяли способом дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) с помощью калориметра SSC/5200 (Seiko, Japan). Анализы проводили при нагревании от -20°С до 130° (5°С/мин), а затем при охлаждении от 130°С до -20°С (10°С). Цикл повторяли еще один раз, значения, полученные от повторного цикла, приводятся в таблице 3:The glass transition temperatures of the starting polymers and solid dispersed products obtained in Example 1 above were determined by differential scanning calorimetry (DSC) using an SSC / 5200 calorimeter (Seiko, Japan). The analyzes were carried out by heating from -20 ° C to 130 ° (5 ° C / min), and then when cooling from 130 ° C to -20 ° C (10 ° C). The cycle was repeated one more time, the values obtained from the repeated cycle are given in table 3:
Очевидно, что температура стеклования TG уменьшается при увеличении содержания сополимера более низкой молекулярной массы Resomer Mn 800. Интерполяция кривой тренда на основе значений Таблицы 2 приведен на Фиг.2 и демонстрирует взаимосвязь TG и процентного содержания Resomer Mn 800.It is obvious that the glass transition temperature T G decreases with increasing copolymer content of lower molecular
Пример 3: Определение содержания никардипинаExample 3: Determination of Nicardipine Content
Для того чтобы экспериментально проверить содержание никардипина в имплантатах, полученных в примере 1 выше, имплантататы растворяли в 50 мл тетрагидрофурана (ТГФ) с получением прозрачного раствора. Образец с концентрацией 5 мас.% разбавляли в 95 об.% подвижной фазы установки ВЭЖХ (колонка: С18 Nucleosil 100-3, 125×4 (внутренний диаметр) мм, а также предколонка С18 Nucleosil 100-3, 8×4 (внутренний диаметр) мм, подвижная фаза: 10 мМ натрий-фосфатный буфер (рН 5.1): CH3CN=50:50; расход: 1 мл/мин, температура: 30°С, УФ-детектирование при 240 нм; объем впрыска: 10 мкл). Использовали контроллер насоса "Waters 600Е", оснащенный детектором "Waters 996 PDA". Калибровочную кривую получали из стандартных растворов, содержащих различные концентрации никардипина в 5%-ном ТГФ и 95%-ной подвижной фазе. Результаты суммированы в таблице 4 (среднее значение±стандартное отклонение, n=3, KB: коэффициент вариации):In order to experimentally verify the content of nicardipine in the implants obtained in Example 1 above, the implants were dissolved in 50 ml of tetrahydrofuran (THF) to obtain a clear solution. A sample with a concentration of 5 wt.% Was diluted in 95 vol.% Of the mobile phase of an HPLC unit (column: C18 Nucleosil 100-3, 125 × 4 (inner diameter) mm, as well as a pre-column C18 Nucleosil 100-3, 8 × 4 (inner diameter ) mm, mobile phase: 10 mM sodium phosphate buffer (pH 5.1): CH 3 CN = 50: 50; flow: 1 ml / min, temperature: 30 ° C, UV detection at 240 nm; injection volume: 10 μl ) A Waters 600E pump controller equipped with a Waters 996 PDA was used. A calibration curve was obtained from standard solutions containing various concentrations of nicardipine in 5% THF and 95% mobile phase. The results are summarized in table 4 (mean ± SD), n = 3, KB: coefficient of variation):
Экспериментально определенное содержание никардипина в образцах из Композиции 1, Композиции 2 и Композиции 3 находится в хорошем соответствии с номинальной величиной в 10 мас.%.The experimentally determined content of nicardipine in the samples from Composition 1, Composition 2 and Composition 3 is in good agreement with a nominal value of 10 wt.%.
Пример 4: Высвобождение никардипина из имплантатовExample 4: Release of Nicardipine from Implants
Высвобождение активного ингредиента из имплантатов, проведенное в Примере 3, определяли путем погружения 1 имплантата в стаканы, содержащие 250 мл среды для растворения (натрий-фосфатный буферный раствор, рН 7,4, 0,1 мас./об.%. Tween® 80). Стаканы встряхивали при 37°С с частотой 60 ударов/мин. Образцы отбирали в заданные промежутки времени и анализировали на содержание никардипина с помощью ВЭЖХ (колонка: Luna С18, 150×4,6 [внутренний диаметр] мм+предколонка Luna С18 4×3.0 [внутренний диаметр] мм; подвижная фаза: 10 мМ натрий-фосфатный буфер (рН 5.1):CH3CN=40:60, расход: 1 мл/мин, температура: 30°С; УФ-детектирование при 240 нм; объем впрыска: 10 мкл). Использовали контроллер насоса "Waters 600Е", оснащенный детектором "Waters 996 PDA", как описано в примере 3, калибровочная кривая была получена из стандартных растворов с различными концентрациями никардипина в 100% подвижной фазе.The release of the active ingredient from the implants carried out in Example 3 was determined by immersing 1 implant in beakers containing 250 ml of dissolution medium (sodium phosphate buffer solution, pH 7.4, 0.1% w / v. Tween® 80 ) The glasses were shaken at 37 ° C with a frequency of 60 beats / min. Samples were taken at predetermined time intervals and analyzed for nicardipine content by HPLC (column: Luna C18, 150 × 4.6 [inner diameter] mm + pre-column Luna C18 4 × 3.0 [inner diameter] mm; mobile phase: 10 mM sodium phosphate buffer (pH 5.1): CH 3 CN = 40: 60, flow: 1 ml / min, temperature: 30 ° C; UV detection at 240 nm; injection volume: 10 μl). We used a Waters 600E pump controller equipped with a Waters 996 PDA detector as described in Example 3, and a calibration curve was obtained from standard solutions with different concentrations of nicardipine in a 100% mobile phase.
Клинически применяемые имплантаты («Kazuya имплантаты») использовали в качестве контроля. Предполагается, что имплантаты Kazuya были изготовлены, как описано в Kazuya et al., 2002, ibid.Clinically used implants (“Kazuya implants”) were used as controls. It is believed that Kazuya implants were manufactured as described in Kazuya et al., 2002, ibid.
Результаты показаны на Фиг.3. Имплантат, соответствующий композиции сравнения, показал сигмоидальный профиль высвобождения. После 4 дней лаг-периода следует сравнительно быстрое высвобождение никардипина. Такой характер сигмоидального высвобождения обычно нежелателен в профилактике вазоспазмов сосудов головного мозга, потому что концентрации никардипина, имеющейся в лаг-период, недостаточно. Имплантаты из композиций с 1 по 3 настоящего изобретения показали более равномерный характер высвобождения. Характер высвобождения для композиций 1 и 2 был схож с таковым для имплантата Kazuya; композиция 3 даже превзошла имплантат Kazuya. Композиция 3 в связи со своей низкой температурой стеклования однако показала некоторую липкость, что может быть недостатком в клинической практике.The results are shown in FIG. 3. An implant corresponding to the comparison composition showed a sigmoidal release profile. After 4 days of the lag period, a relatively quick release of nicardipine follows. This nature of sigmoidal release is usually undesirable in the prevention of cerebral vasospasms, because the concentration of nicardipine present in the lag period is insufficient. The implants from compositions 1 to 3 of the present invention showed a more uniform release pattern. The release pattern for compositions 1 and 2 was similar to that for the Kazuya implant; Composition 3 even surpassed the Kazuya implant. Composition 3, due to its low glass transition temperature, however, showed some stickiness, which may be a disadvantage in clinical practice.
Из Фиг.3 становится ясно, что твердые дисперсные продукты, содержащие первый сополимер и второй сополимер, могут быть доработаны для осуществления более медленного, равного или повышенного высвобождения активного ингредиента (протестировано с никардипином) путем изменения относительной доли первого и второго сополимеров. Увеличение доли второго сополимера (имеющего более низкую молекулярную массу, чем первый сополимер) снижает температуру стеклования и обеспечивает сравнительно низкие температуры стеклования. Одновременно, скорость высвобождения пропорционально увеличивается при более высоком содержании второго сополимера в общей композиции, в то время как, независимо от соотношения двух сополимеров, содержание никардипина постоянно. Системы доставки согласно изобретению таким образом позволяют обеспечить заданные скорости высвобождения активных ингредиентов.From Figure 3, it becomes clear that the solid dispersed products containing the first copolymer and the second copolymer can be modified to achieve a slower, equal or increased release of the active ingredient (tested with nicardipine) by changing the relative proportions of the first and second copolymers. An increase in the proportion of the second copolymer (having a lower molecular weight than the first copolymer) lowers the glass transition temperature and provides relatively low glass transition temperatures. At the same time, the release rate increases proportionally with a higher content of the second copolymer in the overall composition, while, regardless of the ratio of the two copolymers, the content of nicardipine is constant. The delivery systems according to the invention thus enable the target release rates of active ingredients to be achieved.
Claims (9)
причем агент, блокирующий кальциевые каналы, составляет от 1 мас.% до 25 мас.% от общей массы твердого дисперсного продукта.1. A delivery system for sustained release of a calcium channel blocking agent adapted for administration to a subject's cerebrospinal fluid containing a solid particulate product of a calcium channel blocking agent in a mixture (i) with a first poly (lactide-co-glycolide) having molecular a mass distribution centered around the first number average molecular weight Mn1, and (ii) with a second poly (lactide-co-glycolide) having a molecular weight distribution centered around the second number average the molecular weight of Mn2, where Mn1 is in the range from 2000 to 3000 g / mol, the Mn1 / Mn2 ratio is from 1.8 to 3.5, and the mass ratio of the first poly (lactide-co-glycolide) and the second poly (lactide co-glycolide) is from 10: 1 to 1: 1.5,
moreover, the agent blocking calcium channels, is from 1 wt.% to 25 wt.% of the total mass of solid dispersed product.
4,5-8,5% от общего количества никардипина высвобождается через 1 день,
10-20% от общего количества никардипина высвобождается через 3 дня, и
25-36% от общего количества никардипина высвобождается через 7 дней,
когда система доставки, содержащая эквивалент 4 мг никардипина, помещается в среду растворения, представляющую собой фосфатно-солевой буфер, pH 7,4 и 0,1 об.% полисорбата 80, при 37°C и встряхивании 60 ударов в минуту.6. The delivery system according to claim 5, showing the in vitro release profile, characterized in that
4.5-8.5% of the total amount of nicardipine is released after 1 day,
10-20% of the total amount of nicardipine is released after 3 days, and
25-36% of the total amount of nicardipine is released after 7 days,
when a delivery system containing the equivalent of 4 mg of nicardipine is placed in a dissolution medium, which is a phosphate-buffered saline, pH 7.4 and 0.1 vol.% polysorbate 80, at 37 ° C and shaking 60 beats per minute.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP09172370A EP2308478A1 (en) | 2009-10-06 | 2009-10-06 | Delivery system for sustained release of a calcium-channel blocking agent |
| EP09172370.0 | 2009-10-06 | ||
| PCT/EP2010/064804 WO2011042420A1 (en) | 2009-10-06 | 2010-10-05 | Delivery system for sustained release of a calcium -channel blocking agent |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2012118235A RU2012118235A (en) | 2013-11-20 |
| RU2575839C2 true RU2575839C2 (en) | 2016-02-20 |
Family
ID=
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| SOPPIMATH K.S. et al. Ethyl acetate as a dispersing solvent in the production of poly(DL-lactide-co-glycolide) microspheres: effect of process parameters and polymer type. J Microencapsul. 2002 May-Jun; 19(3): 281-292. МОЛЧАНОВ Д. Роль блокаторов кальциевых каналов в современной неврологии. Мнение специалистов. Медицинская газета "Здоровье Украины". 2007 ноябрь, 21: 28-29 [Найдено 14.10.2014] [он-лайн], Найдено из Интернет: URL: http://health-ua.com/articles/2198.html. Краткий курс молекулярной фармакологии. Под общей редакцией профессора П.В. Сергеева. М.: II Московский медицинский институт им. Н.И. Пирогова, 1975; стр.10. ХОЛОДОВ Л.Е. и др. Клиническая фармакокинетика. М.: Медицина, 1985; стр.83-98, 134-138, 160, 378-380. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9060986B2 (en) | Delivery system for sustained release of a calcium-channel blocking agent | |
| US9375420B2 (en) | Methods and compositions for treating infections comprising a local anesthetic | |
| US5916584A (en) | Controlled release container with core and outer shell | |
| US9585872B2 (en) | Clonidine formulations in a biodegradable polymer carrier | |
| US8629172B2 (en) | Methods and compositions for treating post-operative pain comprising clonidine | |
| US9358223B2 (en) | Formulation for preventing or reducing bleeding at a surgical site | |
| US9242004B2 (en) | Methods for preparing polymers having low residual monomer content | |
| TW202027725A (en) | Liquid polymer delivery system for extended administration of drugs | |
| RU2451519C2 (en) | Subdermal implants containing polylactid polymer resistant to degradation | |
| US8586073B2 (en) | Methods and formulations for administration of resolvin anti-inflammatory compounds | |
| RU2575839C2 (en) | Delivery system for extended release of calcium channel blocker | |
| US20110097380A1 (en) | Clonidine formulations having antimicrobial properties | |
| US20230263730A1 (en) | Composition for sustained-release injection comprising deslorelin | |
| JPWO2015133580A1 (en) | Injectable polylactic acid-containing composition | |
| Stanković et al. | Polymeric formulations for drug release prepared by Hot Melt Extrusion | |
| AU710749B2 (en) | Controlled release container with core and outer shell | |
| WO2002038183A2 (en) | Delivery devices |