RU2567539C1 - КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ γ-МОДИФИКАЦИЯ (1α,2β,4β,5α,7β-7)-[(ГИДРОКСИДИ-2-ТИЕНИЛАЦЕТИЛ)ОКСИ]-9,9-ДИМЕТИЛ-3-ОКСА-9-АЗОНИАТРИЦИКЛО[3.3.1.02,4]НОНАН БРОМИДА МОНОГИДРАТА, СПОСОБ ЕЁ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕЁ ОСНОВЕ - Google Patents
КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ γ-МОДИФИКАЦИЯ (1α,2β,4β,5α,7β-7)-[(ГИДРОКСИДИ-2-ТИЕНИЛАЦЕТИЛ)ОКСИ]-9,9-ДИМЕТИЛ-3-ОКСА-9-АЗОНИАТРИЦИКЛО[3.3.1.02,4]НОНАН БРОМИДА МОНОГИДРАТА, СПОСОБ ЕЁ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕЁ ОСНОВЕ Download PDFInfo
- Publication number
- RU2567539C1 RU2567539C1 RU2015103633/04A RU2015103633A RU2567539C1 RU 2567539 C1 RU2567539 C1 RU 2567539C1 RU 2015103633/04 A RU2015103633/04 A RU 2015103633/04A RU 2015103633 A RU2015103633 A RU 2015103633A RU 2567539 C1 RU2567539 C1 RU 2567539C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- modification
- dimethyl
- monohydrate
- thienylacetyl
- oxa
- Prior art date
Links
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Изобретение относится к кристаллической γ-модификации (1α,2β,4β,5α,7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.02,4]нонан бромида моногидрата (тиотропия бромид моногидрат), способу ее получения и фармацевтической композиции на ее основе, которая может быть использована в качестве антихолинергического средства со специфичностью к мускариновым рецепторам для лечения астмы или хронического обструктивного заболевания легких. Заявленная γ-модификация обладает улучшенной растворимостью. 3 н. и 2 з. п. ф-лы, 2 табл., 5 ил., 4 пр.
Description
Изобретение относится к органической химии и касается новой кристаллической модификации (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.02,4]нонан бромида моногидрата [тиотропия бромид (международное непатентованное название) моногидрат], названной нами γ-модификацией, способа ее получения и фармацевтической композиции на ее основе, которая может быть использована в фармацевтической промышленности и медицине в качестве антихолинергического средства со специфичностью к мускариновым рецепторам для лечения астмы или хронического обструктивного заболевания легких.
Известны сложные эфиры тиенилкарбоновых кислот и аминоспиртов, их фармацевтические приемлемые соли, способы их получения и содержащие их композиции в качестве антихолинергического средства со специфичностью к мускариновым рецепторам для лечения астмы или хронического обструктивного заболевания легких. (ЕР 0418716 А1 от 27.03.1991 г.; WO 1992/016528 А1 от 16.09.1992 г.; US 5610163 А от 11.03.1997 г.; RU 2073677 С1 от 20.02.1997 г.; ЕА 006393 В1 от 29.12.2005 г.; ЕА 009808 В1 от 28.04.2008 г.; US 8344143 В2 от 1.01.2013 г.; WO 2002/051840 А1 от 4.07.2002 г.; WO 2009/087419 А1 от 16.07.2009 г. и др.).
Однако в данных патентах синтезируемые вещества не охарактеризованы на предмет их принадлежности к той или иной полиморфной модификации.
Известны кристаллические соли (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.02,4]нонан основания с различными кислотами в том числе: хлористоводородной, бромистоводородной, йодистоводородной, серной, фосфорной, азотной, малеиновой, уксусной, лимонной, молочной, щавелевой, винной, янтарной, бензойной, аскорбиновой, метансульфоновой, п-толуолсульфонной, гексафторфосфорной, тетрафторборной, яблочной и другими (WO 2003/000265 А1 от 3.01.2003 г.; WO 2005/042526 А1 от 12.05.2005 г.; WO 2005/042528 А1 от 12.05.2005 г.; ЕР 1794158 А2 от 13.06.2007 г.; ЕА 012326 B1 от 28.08.2009 г.; ЕА 014271 В1 от 29.10.2010 г.; US 7491824 В2 от 17.02.2006 г.; WO 2013/107434 А2 от 25.07.2013 г.; RU 2418796 С2 от 20.05.2011 г.; US 6608055 В2 от 19.08.2003 г.; ЕА 005813 В1 от 30.06.2005 г.; ЕР 2609096 А1 от 3.07.2013 г.; RU 2417224 С2 от 27.04.2011 г.; US 8697719 B2 от 15.04.2014 г. и др.). Известны также кристаллические модификации (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.02,4]нонан бромида - сольваты, такие как: метанол сольват, этанол сольват, н-пропанол сольват, уксуснокислый сольват, н-бутаноловый сольват, 1,4-бутандиол сольват, диметилсульфоксид сольват, тетрагидрофуран сольват, фурфурил сольват и другие (WO 2006/117300 А2 от 9.11.2006 г.; RU 2007/144531 А от 10.06.2009 г.; RU 2008/124910 А от 27.12.2009 г.; WO 2010/101538 А2 от 10.09.2010 г.; US 7879871 В2 от 1.02.2011 г.; RU 2417224 С2 от 27.04.2011 г.; US 8163913 В2 от 24.04.2012 г.; RU 2453547 С2 от 20.06.2012 г.; WO 2013/079040 А1 от 6.06.2013 г.; WO 2014/067499 А1 от 8.05.2014 г. и др.).
Однако все эти формы отличаются от заявляемой новой кристаллической γ-модификации (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.02,4]нонан бромида моногидрата химическим составом - наличием в химических формулах анионов других кислот, наличием сольватных молекул или отсутствием молекулы кристаллогидратной воды.
Наиболее близкой к заявляемой новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.02,4]нонан бромида моногидрата является кристаллическая форма тиотропия бромида моногидрата (WO 2002/030928 А1 от 11.04.2003 г.; ЕА 004381 В1 от 29.04.2004 г.; US 6777423 В2 от 17.08.2004 г.; ЕР 1468998 А1 от 20. 10.2004 г.; US 6908928 В2 от 21.06.2005 г.; ЕА 007064 В1 от 30.06.2006 г.; RU 2453547 С2 от 20.06.2012 г.).
Известная кристаллическая модификация (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.02,4]нонан бромида моногидрата представляет собой порошок от белого до светло-желтого цвета, без запаха, растворимый в метаноле, умеренно растворимый в воде, практически не растворимый в метиленхлориде.
Известные кристаллические модификации тиотропия бромида характеризуются физико-химическими методами анализа, такими как: ядерным магнитным резонансом (ЯМР), методом рентгенофазового анализа (РФА) - наборами углов 2θ (град.), иногда, - межплоскостных расстояний (d, Å) и их интенсивностью (I, имп./мин; Iот,=Ii/Imax×100, %), непосредственно рентгенограммами или параметрами решеток (получение дифрактограмм авторы вышеприведенных патентов проводили на CuKα - излучении); ИК - спектрометрическими методами анализа, термоаналитическими исследованиями, определением воды методом К. Фишера и другими.
Рассмотренные выше модификации тиотропия бромида получают из исходных компонентов или одну из другой модификации в растворах: варьируя тип растворителей, условия приготовления растворов, а также условий выделения из органических растворителей или их смесей различными методами, такими как кристаллизация из растворов (как правило, охлаждением или другими) с последующим фильтрованием, промыванием и, далее, сушкой на воздухе, вакуумной сушкой или сушкой в роторном испарителе, а также распылительной сушкой и сублимационной сушкой (ЕР 0418716 А1 от 27.03.1991 г.; RU 2073677 С1 от 20.02.1997 г.; RU 2384575 С2 от 20.03.2010 г.; ЕА 014271 В1 от 29.10.2010 г.; US 8378103 В2 от 19.02.2013 г.; US 8344143 В2 от 1.01.2013 г.; US 6608055 В2 от 19.08.2003 г.; US 6777423 В2 от 17.03.2004 г.; WO 2011/123077 А1 от 6.10.2011 г.; WO 2011/123080 А1 от 6.10.2011 г.; WO 2002/051840 А1 от 4.07.2002 г.; WO 2009/087419 А1 от 16.047.2009 г.; WO 2013/117886 А1 от 15.08.2013 г.; WO 2005/004847 А1 от 20.01.2005 г.; WO 2008/008376 А2 от 17.01.2008 г.).
Наиболее близким по технической сущности является способ получения (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.02,4]нонан бромида моногидрата, заключающийся в приготовлении раствора тиотропия бромида в воде при нагревании, охлаждении полученного раствора до 10-15°С, отделении полученных кристаллов от маточного раствора и сушки при 25°С в течение 2 часов в токе азота. В дальнейшем полученные кристаллы подвергают измельчению (микронизации) известными методами и выдерживают в атмосфере водяного пара при относительной влажности от 40% до 95% в течение от 6 до 48 часов (ЕА 007064 В1 от 30.06.2006 г.).
Сходство заявляемой кристаллической γ-модификации (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатри-цикло[3.3.1.02,4]нонан бромида моногидрата с известной кристаллической модификацией тиотропия бромида моногидрата заключается в идентичности их химических составов.
Отличие заявляемой кристаллической γ-модификации (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатри-цикло[3.3.1.02,4]нонан бромида моногидрата от известной кристаллической модификации тиотропия бромида моногидрата заключается в различии их дифрактограмм рентгенофазового анализа (РФА): совокупности определенного набора углов 2θ (град.) - межплоскостных расстояний (d, Å), и их интенсивностью (I, имп./мин; Iот.,=Ii/Imax×100, %).
Отличие способа получения заявляемой кристаллической γ - модификации (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.02,4]нонан бромида моногидрата от способа получения известных кристаллических форм тиотропия бромида моногидрата состоит в совокупности сублимационной сушки предварительно замороженного раствора тиотропия бромида со скоростью не ниже 100 град/мин и выдерживании полученного порошка в атмосфере водяного пара при относительной влажности от 60% до 100% в течение 4-24 часов.
Отличие заявляемой фармацевтической композиции в качестве антихолинергического средства со специфичностью к мускариновым рецепторам для лечения астмы или хронического обструктивного заболевания легких (RU 2453547 С2 от 20.06.2012 г.; Регистр Лекарственных Средств России - Инструкция применения препарата Спирива®/Spiriva® - фирма «Берингер Ингельхайм Фарма КГ» - Германия) состоит в том, что в качестве действующего вещества используют терапевтически эффективное количество новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.02,4]нонан бромида моногидрата.
Целью изобретения является получение новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.02,4]нонан бромида моногидрата, разработка способа ее получения и применение ее в фармацевтической композиции в качестве антихолинергического средства со специфичностью к мускариновым рецепторам для лечения астмы или хронического обструктивного заболевания легких.
Поставленная цель достигнута настоящим изобретением, а именно получением новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.02,4]нонан бромида моногидрата, характеризующейся следующей совокупностью межплоскостных расстояний (d, Å) и соответствующих им интенсивностей (Iот,=Ii/Imax×100, %): 10,031 - 3,53%; 7,830 - 3,53%; 7,486 - 4,46%; 6,596 - 4,34%; 6,369 - 4,75%; 6,148 - 14,40%; 6,007 - 10,54%; 5,714 - 4,83%; 5,331 - 100,00%; 5,099 - 0,43%; 4,782 - 20,24%; 4,624 - 5,24%; 4,503 - 7,67%; 4,410 - 12,45%; 4,329 - 3,78%; 4,160 - 10,88%; 4,001 - 18,05%; 3,903 - 4,42%; 3,779 - 27,30%; 3,726 - 13,63%; 3,677 - 7,99%; 3,587 - 24,66%; 3,555 - 14,57%; 3,522 - 9,90%; 3,452 - 7,30%; 3,321 - 14,44%; 3,282 - 4,75%; 3,212 - 8,48%; 3,183 - 5,88%; 3,111 - 7,43%; 3,069 - 12,05%; 3,033 - 7,67%; 2,973 - 12,82%; 2,880 - 7,14%; 2,853 - 10,30%; 2,788 - 5,56%; 2,734 - 5,72%; 2,647 - 5,48%; 2,546 - 6,49%; 2,477 - 10,95%; 2,433 - 6,37%; 2,408 - 6,61%; 2,379 - 4,62%; 2,312 - 4,87%; 2,263 - 8,16%; 2,198 - 5,43%; 2,171 - 4,91%; 2,050 - 4,70%; 2,031 - 12,54%; 1,954 - 5,11%; 1,856 - 11,72%; 1,799 - 6,65%; 1,769 - 3,73%; 1,721 - 3,49%; 1,650 - 4,22%.
Поставленная цель достигнута также разработкой способа получения новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.02,4]нонан бромида моногидрата, который состоит в том, что приготовленный водный раствор тиотропия бромида замораживают при скорости охлаждения не ниже 100 град/мин, подвергают сублимационной сушке с последующим выдерживанием полученного порошка в атмосфере водяного пара при относительной влажности от 60% до 100% в течение 4-24 часов.
Кроме того, поставленная цель достигнута применением новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.02,4]нонан бромида моногидрата в качестве антихолинергического средства со специфичностью к мускариновым рецепторам для приготовления фармацевтической композиции для лечения астмы или хронического обструктивного заболевания легких. Указанная композиция содержит модификацию тиотропия бромида моногидрата в терапевтически эффективном количестве и, по крайней мере, один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, вспомогательное вещество или наполнитель.
Из патентной и научно-технической литературы неизвестна кристаллическая γ-модификация (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.02,4]нонан бромида моногидрата, способ ее получения и применение ее в качестве антихолинергического средства со специфичностью к мускариновым рецепторам для лечения астмы или хронического обструктивного заболевания легких.
Нами обнаружена новая, не известная ранее кристаллическая γ-модификация (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.02,4]нонан бромида моногидрата, характеризующаяся определенным набором дифракционных максимумов (d, Å) и их интенсивностью (Iот., %), предложены способ ее получения и применение ее для приготовления фармацевтической композиции в качестве антихолинергического средства со специфичностью к мускариновым рецепторам для лечения астмы или хронического обструктивного заболевания легких.
Заявляемая новая, не известная ранее кристаллическая γ-модификация (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.02,4]нонан бромида моногидрата представляет собой порошок от белого до светло-желтого цвета, без запаха, растворимый в метаноле, умеренно растворимый в воде, практически не растворимый в метиленхлориде.
Технический результат: уменьшение времени всасывания субстанции в организм пациента и соответственно увеличение ее биологической активности.
Для пояснения сущности заявляемого технического решения к описанию приложены следующие таблицы и рисунки:
Таблица 1. Углы 2θ, межплоскостные расстояния (d, Å) и их интенсивности (I, имп./мин.; Iот.,%) известной кристаллической модификации тиотропия бромида моногидрата.
Таблица 2. Углы 2θ, межплоскостные расстояния (d, Å) и их интенсивности (I, имп./мин.; Iот., %) новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.02,4]нонан бромида моногидрата.
Рис. 1. ЯМР 13С - спектр известной кристаллической модификации тиотропия бромида моногидрата.
Рис. 2. ЯМР 13С - спектр новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.02,4]нонан бромида моногидрата.
Рис. 3. Дифрактограмма известной кристаллической модификации тиотропия бромида моногидрата.
Рис. 4. Дифрактограмма новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.02,4]нонан бромида моногидрата.
Рис. 5. Зависимость концентрации вещества в растворе от времени растворения исходной субстанции тиотропия бромида моногидрата и полученной из нее новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло [3.3.1.02,4]нонан бромида моногидрата в смешанном растворителе «метиленхлорид:метанол = 9:1».
Для идентификации полученного вещества был проведен комплекс физико-химических методов анализа.
Первоначально, методами ядерного магнитного резонанса (ЯМР 13С), высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) и термоаналитическими исследованиями была установлена идентичность химических формул исходной субстанции известной кристаллической модификации тиотропия бромида моногидрата, аттестованной производителем, и новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.02,4]нонан бромида моногидрата. Кроме того, методом К. Фишера было определено количество воды в исходной субстанции тиотропия бромида моногидрата и полученной из нее γ-модификации.
Определение химических сдвигов исходной субстанции тиотропия бромида моногидрата и, полученного из него вещества, было проведено в их насыщенных растворах в дейтерированном диметилсульфоксиде (ДМСО-D6) на ЯМР-спектрометре высокого разрешения VXR-400 фирмы "VARIAN" (США). Полученные данные приведены на рис. 1 и 2 соответственно. Сравнение результатов, представленных на рис. 1 [известная кристаллическая модификация тиотропия бромида моногидрата], с данными, приведенными на рис. 2 (новая, не известная ранее кристаллическая γ-модификация (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.02,4]нонан бромида моногидрата), показывает, что ЯМР - 13С - спектры исходного и полученного нами вещества практически идентичны, т.е. полученное вещество является (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло [3.3.1.02,4]нонан бромидом.
Хроматографическую подвижность исходной субстанции известной кристаллической модификации тиотропия бромида моногидрата и полученной из нее новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.02,4]нонан бромида моногидрата определяли методом ВЭЖХ на хроматографе Shimadzu LC - 20А с детектором SPD-M20A и с колонкой длиной 150 мм, диаметром 3,0 мм, сорбентом Zorbax SB - С3 "Agilent" (США) с детектированием при длине волны 240 нм. В качестве элюента использовали смесь [(100 мл метанола + 400 мл ацетонитрила) + 500 мл раствора с рН = 3 (Концентрация метансульфоната = 1,000 г/л; Концентрация KH2PO4 = 5,000 г/л)] при 50°С и скорости 1,2 мл/мин. Объем испытуемой пробы составил 5 мкл с концентрацией 1,0 мг/мл. Оказалось, что хроматограммы известной кристаллической модификации тиотропия бромида моногидрата и новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло [3.3.1.02,4]нонан бромида моногидрата содержат по одному пику основного компонента с характерными временами удерживания 14,355 мин и 14,317 мин, соответственно. Эти величины времен удерживания, в пределах ошибки определения - 0,2%, одинаковы.
Таким образом, проведенные методом ВЭЖХ эксперименты, свидетельствуют о том, что при получении новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.02,4]нонан бромида моногидрата распада вещества не происходит.
Определение количества воды в исходной субстанции известной кристаллической модификации тиотропия бромида моногидрата и полученной из нее новой, не известной ранее γ-модификации проводили методом кулонометрического титрования по К. Фишеру в автоматическом титраторе C20D «Mettler Toledo» (Швейцария) в соответствии с требованиями ГФ XI. В качестве растворителя использовали метанол безводный («Fluka» категории №34741). Для оценки воспроизводимости опытов, определение содержания воды проводили не менее трех раз.
Результаты определения количества воды методом К. Фишера в исходной субстанции тиотропия бромида моногидрата и полученной из нее новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации показали, что в исходной субстанции тиотропия бромида моногидрата содержится (2,6±0,3) мас.% воды, а в новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации - (3,7±0,3) мас.%) воды. Полученные экспериментальные данные свидетельствуют о том, что исследованные образцы (исходный тиотропия бромид и полученной из него кристаллической γ-модификации) содержат по одной молекуле воды на молекулу тиотропия бромида.
Термоаналитические исследования проводили на термоанализаторе STA 449 С Jupiter (NETZSCH) в токе аргона при повышении температуры 10 град/мин. В качестве держателей образцов использовали алюминиевые кюветы. Навески проб составляли (3,6-4,7) мг. Полученные экспериментальные данные показали, что кривые ДСК известной кристаллической модификации тиотропия бромида моногидрата и полученной из нее новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гадроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло [3.3.1.02,4]нонан бромида моногидрата различаются незначительно. На кривых присутствуют по три эндотермических пика с максимумами при температурах: (93±2)°С и (90±2)°С (удаление кристаллизационной воды); (236±2)°С и (232±2)°С (плавление с одновременным разложением); (295±2)°С и (293±2)°С (продолжение разложения), соответственно.
Полученные экспериментальные результаты термоаналитических исследований показали, что исходная субстанция тиотропия бромида и полученная из нее новая, не известная ранее кристаллическая γ-модификация (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.02,4]нонан бромида действительно являются моногидратами.
Таким образом, экспериментальные результаты ядерного магнитного резонанса (ЯМР - 13С), высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), определения количества воды методом К. Фишера и термоаналитических исследований однозначно свидетельствуют о том, что полученное вещество является (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло [3.3.1.02,4]нонан бромидом моногидратом.
Для подтверждения того, что полученное вещество является новой, не известной ранее кристаллической γ-модификацией (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло [3.3.1.02,4]нонан бромида моногидрата, был проведен рентгенофазовый анализ (РФА).
Рентгенофазовый анализ (РФА) известной кристаллической модификации тиотропия бромида моногидрата и полученного из нее вещества проводили на дифрактометре Rigaku D/MAX-2500 (Rigaku, Япония) на CuKα излучении (λ=1,54056 Å). Полученные результаты для известной кристаллической модификации тиотропия бромида моногидрата приведены в табл. 1 и на рис. 3, а для полученного из него вещества - в табл. 2 и на рис. 4. Сравнение полученных данных, представленных в табл. 1 и табл. 2, а также на рис. 3 и на рис. 4 свидетельствует о том, что полученный из исходной субстанции порошок тиотропия бромида моногидрата является новой, не известной ранее кристаллической γ-модификацией (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.02,4]нонан бромида моногидрата.
Таким образом, экспериментальные результаты рентгенофазового анализа однозначно свидетельствуют о том, что полученное вещество является новой, не известной ранее кристаллической γ-модификацией (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.02,4]нонан бромида моногидрата. Она отличается от известной кристаллической модификации тиотропия бромида моногидрата, присущей только ей, совокупностью значений межплоскостных расстояний (d, Å) и соответствующих им интенсивностей (Iот., %): 10,031 - 3,53%; 7,830 - 3,53%; 7,486 - 4,46%; 6,596 - 4,34%; 6,369 - 4,75%; 6,148 - 14,40%; 6,007 - 10,54%; 5,714 - 4,83%; 5,331 - 100,00%; 5,099 - 0,43%; 4,782 - 20,24%; 4,624 - 5,24%; 4,503 - 7,67%; 4,410 - 12,45%; 4,329 - 3,78%; 4,160 - 10,88%; 4,001 - 18,05%; 3,903 - 4,42%; 3,779 - 27,30%; 3,726 - 13,63%; 3,677 - 7,99%; 3,587 - 24,66%; 3,555 - 14,57%; 3,522 - 9,90%; 3,452 - 7,30%; 3,321 - 14,44%; 3,282 - 4,75%; 3,212 - 8,48%; 3,183 - 5,88%; 3,111-7,43%; 3,069-12,05%; 3,033-7,67%; 2,973-12,82%; 2,880-7,14%; 2,853 - 10,30%; 2,788-5,56%; 2,734 - 5,72%; 2,647 - 5,48%; 2,546 - 6,49%; 2,477 - 10,95%; 2,433 - 6,37%; 2,408 - 6,61%; 2,379 - 4,62%; 2,312 - 4,87%; 2,263 - 8,16%; 2,198 - 5,43%; 2,171 - 4,91%; 2,050 - 4,70%; 2,031 - 12,54%; 1,954 - 5,11%; 1,856 - 11,72%; 1,799 - 6,65%; 1,769 - 3,73%; 1,721 - 3,49%; 1,650 - 4,22%.
Способ получения новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.02,4]нонан бромида моногидрата заключается в том, что приготовленный водный раствор тиотропия бромида замораживают при скорости охлаждения не ниже 100 град/мин, подвергают сублимационной сушке с последующим выдерживанием полученного порошка в атмосфере водяного пара при относительной влажности от 60% до 100% в течение 4-24 часов.
Отличие способа получения заявляемой новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.02,4]нонан бромида моногидрата от способа получения известной кристаллической модификации тиотропия бромида моногидрата состоит в совокупности сублимационной сушки предварительно замороженного раствора тиотропия бромида со скоростью не ниже 100 град/мин и выдерживании полученного порошка в атмосфере водяного пара при относительной влажности от 60% до 100% в течение 4-24 часов.
Предложенная нами совокупность, а именно: замораживание приготовленного водного раствора тиотропия бромида при скорости охлаждения не ниже 100 град/мин, сублимационная сушка и выдерживание полученного порошка в атмосфере водяного пара при относительной влажности от 60% до 100% в течение 4-24 часов - приводит к получению новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатри-цикло[3.3.1.02,4]нонан бромида моногидрата.
Приготовление раствора тиотропия бромида предпочтительно проводить при температурах (25-100)°С.
Уменьшение скорости замораживания раствора тиотропия бромида ниже 100 град/мин приводит к частичному получению уже известной модификации тиотропия бромида моногидрата. Новую кристаллическую γ-модификацию (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.02,4]нонан бромида моногидрата в чистом виде получить не удается.
Сублимационная сушка замороженного раствора тиотропия бромида необходима для выделения синтезируемого соединения из раствора. Предпочтительным режимом сублимационной сушки является сушка, которую проводят при температурах: на конденсаторе (-42 … -82)°С; на продукте -196 … +30°С и остаточном давлении в камере (9-2)×10-2 Торр в течение 22-26 ч.
Выдерживание полученного сублимационной сушкой порошка в атмосфере водяного пара при относительной влажности от 60% до 100% в течение 4-24 часов необходим для получения новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.02,4]нонан бромида моногидрата.
Выдерживание полученного сублимационной сушкой порошка при относительной влажности менее 60% получить новую, не известную ранее кристаллическую γ-модификации (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.02,4]нонан бромида моногидрата в чистом виде не удается.
Выдерживание полученного сублимационной сушкой порошка при относительной влажности более 100% не целесообразно поскольку не приводит к увеличению выхода целевого продукта - новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.02,4]нонан бромида моногидрата, а лишь удорожает процесс.
Выдерживание полученного сублимационной сушкой порошка в течение 4 часов при относительной влажности 60% - 100% получить новую, не известную ранее кристаллическую γ-модификацию (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло [3.3.1.02,4]нонан бромида моногидрата в чистом виде не удается.
Увеличение времени выдерживания полученного сублимационной сушкой порошка более 24 часов при относительной влажности 60% - 100% нецелесообразно, так как не приводит к увеличению выхода целевого продукта - новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9, 9-диметил-3-окса-9-азониа-трицикло[3.3.1.02,4]нонан бромида моногидрата и лишь удорожает процесс.
Обработка полученного сублимационной сушкой порошка непосредственно водой приводит к его растворению и невозможности получения целевого продукта - новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.02,4]нонан бромида моногидрата.
Отметим, что проведенные эксперименты по удалению кристаллизационной воды из известной модификации тиотропия бромида моногидрата при температуре (100-120)°С в течение 60 мин, а затем выдерживание полученного из нее безводного тиотропия бромида в атмосфере водяного пара при относительной влажности от 60% до 100% в течение 4-24 часов приводит к получению известной из литературных источников чистой, без примеси другой модификации (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониа-трицикло[3.3.1.02,4]нонан бромида моногидрата.
Оценку активности новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.02,4]нонан бромида моногидрата в сравнении с исходной субстанцией тиотропия бромида моногидрата проводили по зависимости концентрации вещества в растворе от времени растворения в смешанном растворителе «метиленхлорид:метанол = 9:1». Эти результаты важны для дальнейшего прогнозирования поведения порошков при попадании их в организм пациента.
Зависимость концентрации тиотропия бромида в растворе от времени растворения в смешанном растворителе изучали с помощью стандартизованного теста растворения, представляющего из себя установку с емкостью 25 мл для растворения, с автоматическим отбором проб и регистрации концентрации переходящего в раствор соединения с помощью спектрофотометра HP 8452А при длине волны 300 нм. Интервал отбора проб составлял 1 минуту. Концентрация исследованных соединений проходящих через мембрану при максимальном высвобождении составила 0,8 мг/мл, время регистрации 12 минут.
Методика проведения экспериментов была следующей. В емкость прибора наливали 20 мл смешанного растворителя «метиленхлорид:метанол = 9:1», включали магнитную мешалку на 40-50 об/мин, помещали туда 100 мг исходного тиотропия бромида моногидрата или полученной из нее новой кристаллической γ-модификации и определяли зависимость концентрации вещества в растворе от времени растворения. Полученные результаты представлены на Рис. 5. Видно, что полученная нами новая кристаллическая γ-модификация растворяется в смешанном растворителе «метиленхлорид: метанол = 9:1» в ~ 1,4 раза быстрее по сравнению с исходной субстанцией тиотропия бромида моногидрата.
Таким образом, эксперименты по определению зависимости концентрации вещества в растворе от времени растворения в смешанном растворителе «метиленхлорид:метанол = 9:1», показали, что новая, не известная ранее кристаллическая γ-модификация (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло [3.3.1.02,4]нонан бромида моногидрата более активна по сравнению с исходным тиотропия бромидом моногидратом в процессах растворения, что должно повлиять на уменьшение времени всасывания ее в организм и увеличить ее биологическую активность.
Возможность осуществления предлагаемого изобретения иллюстрируется следующими примерами, но не ограничивается ими.
Создание атмосферы с определенной относительной влажностью проводили по ГОСТ 24816-81 (Срок введения: 01.01.1982 г. Дата актуализации: 01.10.2008 г) [http://files.stroyinf.ru/Data1/3/3657/] и по материалам [http://www.stroimt.ru/property/laboratory/11.html]. В зависимости от требуемой относительной влажности, в эксикаторах готовили раствор серной кислоты в воде с определенной концентрацией и плотностью при 20°С. Относительная влажность = 60% - концентрация раствора = 36,88 мас.% - плотность = 1,276 г/см; относительная влажность = 80% - концентрация раствора = 25,23 мас.% - плотность = 1,180 г/см; относительная влажность = 90% - концентрация раствора = 16,53 мас.% - плотность = 1,113 г/см; относительная влажность = 100% - вода для инъекций.
Пример 1. 0,50 г исходной субстанции известной - кристаллической модификации тиотропия бромида моногидрата при интенсивном перемешивании растворяют в 49,50 г воды для инъекций при 25°С, наливают в поддон из нержавеющей стали и замораживают его со скоростью 100 град/мин вливанием в поддон жидкого азота (Ткип=-196°С). Полученный замороженный продукт на поддоне переносят в сублимационную камеру и подвергают сублимационной сушке при температурах: на конденсаторе -78…-82°С; на продукте -196 …+30°С и остаточном давлении в камере (6-2)·10-2 Торр в течение 22 ч. Продукт сублимационной сушки - легкий, пушистый порошок белого цвета помещают в химический стакан вместимостью 100 мл, вносят его в стандартный эксикатор (без крана в крышке) при 20°С с относительной влажностью 60% и выдерживают в течение 4 часов. Выход продукта составил 0,49 г (98,0 мас.%). По данным РФА полученное вещество характеризуется типичной дифрактограммой, представленной на рис.4, и набором межплоскостных расстояний и их интенсивностями, совпадающими с соответствующими значениями для новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.02,4]нонан бромида моногидрата, представленными в табл.2. По данным ВЭЖХ, проведенного согласно описанной выше методике, хроматограмма полученного порошка содержит один пик основного компонента с характерным временем удерживания 14,351 мин, что в пределах ошибки определения, соответствует времени удерживания для новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.02,4]нонан бромида моногидрата. По данным термоаналитических исследований полученное вещество характеризуется тремя эндотермическими пиками с максимумами при температурах: (91±2)°С (удаление кристаллизационной воды); (231±2)°С (плавление с одновременным разложением); (293±2)°С (продолжение разложения) и совпадающими, в пределах ошибки эксперимента, с соответствующими значениями [(90±2)°С (удаление кристаллизационной воды); (232±2)°С (плавление с одновременным разложением) и (293±2)°С (продолжение разложения)] для новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.02,4]нонан бромида моногидрата. Результаты определения количества воды методом К. Фишера показали, что в полученном веществе количество воды равно (3,6±0,3) мас.% воды. Это свидетельствует о том, что полученный порошок новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации тиотропия бромида содержит одну молекулу воды на молекулу тиотропия бромида.
Пример 2. 0,90 г исходной субстанции тиотропия бромида моногидрата при интенсивном перемешивании растворяют в 59,10 г воды для инъекций при 50°С и замораживают со скоростью 3×102 град/мин вливанием раствора в предварительно охлажденный и наполненный жидким азотом (Ткип=-196°С) поддон из нержавеющей стали. Полученный замороженный продукт на поддоне переносят в сублимационную камеру и подвергают сублимационной сушке при температурах: на конденсаторе -75…-83°С; на продукте -196…+30°С и остаточном давлении в камере (4-2)·10-2 Торр в течение 26 ч. Продукт сублимационной сушки - легкий, пушистый порошок белого цвета помещают в химический стакан вместимостью 100 мл, вносят его в стандартный эксикатор (без крана в крышке) при 20°С с относительной влажностью 80% и выдерживают в течение 12 часов. Выход продукта составил 0,86 г (95,6 мас.%). По данным РФА полученное вещество характеризуется типичной дифрактограммой, представленной на рис. 4, и набором межплоскостных расстояний и их интенсивностями, совпадающими с соответствующими значениями для новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатри-цикло[3.3.1.02,4]нонан бромида моногидрата, представленными в табл.2. По данным ВЭЖХ, проведенного согласно описанной выше методике, хроматограмма полученного порошка содержит один пик основного компонента с характерным временем удерживания 14,358 мин, что в пределах ошибки определения соответствует времени удерживания для новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатри-цикло[3.3.1.02,4]нонан бромида моногидрата. По данным термоаналитических исследований полученное вещество характеризуется тремя эндотермическими пиками с максимумами при температурах: (89±2)°С (удаление кристаллизационной воды); (232±2)°С (плавление с одновременным разложением); (292±2)°С (продолжение разложения) и совпадающими, в пределах ошибки эксперимента, с соответствующими значениями эндотермических пиков: [(90±2)°С (удаление кристаллизационной воды); (232±2)°С (плавление с одновременным разложением) и (293±2)°С (продолжение разложения)] для новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло [3.3.1.02,4]нонан бромида моногидрата. Результаты определения количества воды методом К. Фишера показали, что в полученном веществе количество воды равно (3,8±0,3) мас.% воды. Это свидетельствует о том, что полученный порошок новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации тиотропия бромида содержит одну молекулу воды на молекулу тиотропия бромида.
Пример 3. 1,50 г исходной субстанции тиотропия бромида моногидрата при интенсивном перемешивании растворяют в 58,50 г воды для инъекций при 100°С, замораживают со скоростью 1,5×103 град/мин распылением раствора пневматической форсункой при избыточном давлении 0,7 кг/см2 в реактор, наполненный жидким азотом (Ткип=-196°С). Полученный замороженный продукт на поддоне переносят в сублимационную камеру и подвергают сублимационной сушке при температурах: на конденсаторе (-42…-45)°С; на продукте -196…+30°С и остаточном давлении в камере (9-5)·10-2 Торр в течение 24 ч. Продукт сублимационной сушки - легкий, пушистый порошок белого цвета помещают в химический стакан вместимостью 100 мл, вносят его в стандартный эксикатор (без крана в крышке) при 20°С с относительной влажностью 100% и выдерживают в течение 24 часов. Выход продукта составил 1,38 г (92,0 мас.%). По данным РФА полученное вещество характеризуется типичной дифрактограммой, представленной на рис. 4, и набором межплоскостных расстояний и их интенсивностями, совпадающими с соответствующими значениями для новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.02,4]нонан бромида моногидрата, представленными в табл. 2. По данным ВЭЖХ, проведенного согласно описанной выше методике, хроматограмма полученного порошка содержит один пик основного компонента с характерным временем удерживания 14,355 мин, что в пределах ошибки определения соответствует времени удерживания для новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.02,4]нонан бромида моногидрата. По данным термоаналитических исследований полученное вещество характеризуется тремя эндотермическими пиками с максимумами при температурах: (90±2)°С (удаление кристаллизационной воды); (232±2)°С (плавление с одновременным разложением); (293±2)°С (продолжение разложения) и совпадающими, в пределах ошибки эксперимента, с соответствующими значениями [(90±2)°С (удаление кристаллизационной воды); (232±2)°С (плавление с одновременным разложением) и (293±2)°С (продолжение разложения)] для новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.02,4]нонан бромида моногидрата. Результаты определения количества воды методом К. Фишера в полученном веществе равно - 3,7±0,3 мас.% воды. Это свидетельствует о том, что полученный порошок новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации тиотропия бромида содержит одну молекулу воды на молекулу тиотропия бромида.
Пример 4. Фармацевтическая композиция. Для приготовления 30,00 г известной композиции, включающей в качестве действующего вещества кристаллическую модификацию тиотропия бромида моногидрата и вспомогательные вещества в соотношении (мас.%):
| Тиотропия бромид моногидрат | 0,41 |
| Лактоза моногидрат | 99,59 |
29,877 г порошка лактозы моногидрата фармакопейного 200 М производства ОАО «Московское производственное химико-фармацевтическое объединение им. Н.А. Семашко» и 0,123 г новой, не известной ранее кристаллической γ-модификации (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.02,4]нонан бромида моногидрата смешивают в течение 30 минут в лабораторном миксере Р 1/6, Diosna.
Аналогичным способом и идентичным по составу была приготовлена композиция на основе исходной субстанции - известной кристаллической модификации тиотропия бромида моногидрата.
Полученные композиции в дальнейшем использовали для дозирования по 5,5 мг в капсулы целлюлозные из гипромеллозы (Capsulgel, Франция):
[тиотропий бромид моногидрат - 0,0225 мг (в пересчете на тиотропий основание - 0,0180 мг); лактоза моногидрат 200 М - 5,4775 мг].
Для оценки биологической активности полученных композиций, содержащих исходную субстанцию тиотропия бромида моногидрата и полученную из нее новую кристаллическую γ-модификацию, были проведены эксперименты на кроликах-самцах массой 2,0-2,5 кг. Надежные результаты опытов получали в параллельных сериях, в которых использовали не менее 5 кроликов. Определение времени появления тиотропия основания в крови проводили методом in vivo при пероральном введении композиции с последующим забором плазмы из ушной раковины. Во всех случаях количество вводимого в животное действующего вещества составляло 195,6 мг смеси (0,80 мг тиотропия бромида моногидрата или 0,64 мг тиотропия основания) на 1 кг веса. Оказалось, что для композиции, содержащей новую, не известную ранее кристаллическую γ-модификацию (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.02,4]нонан бромида моногидрата время появления тиотропия основания в крови кроликов равно 14±3 мин, а для известной композиции, содержащей в качестве действующего вещества известную кристаллическую модификацию тиотропия бромида моногидрата, 22±3 мин.
Таким образом, нами обнаружена новая, не известная ранее кристаллическая γ-модификация (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.02,4]нонан бромида моногидрата, предложены способ ее получения и применение ее для приготовления фармацевтической композиции в качестве антихолинергического средства со специфичностью к мускариновым рецепторам для лечения астмы или хронического обструктивного заболевания легких.
Полученная новая, не известная ранее кристаллическая γ-модификация (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.02,4]нонан бромида моногидрата отличается от известной кристаллической модификации тиотропия бромида моногидрата - исходной субстанции и характеризуется набором межплоскостных расстояний (d, Å) и соответствующих им интенсивностей (Iотн., %): 10,031 - 3,53%; 7,830 - 3,53%; 7,486 - 4,46%; 6,596 - 4,34%; 6,369 - 4,75%; 6,148 - 14,40%; 6,007 - 10,54%; 5,714 - 4,83%; 5,331 - 100,00%; 5,099 - 0,43%; 4,782 - 20,24%; 4,624 - 5,24%; 4,503 - 7,67%; 4,410 - 12,45%; 4,329 - 3,78%; 4,160 - 10,88%; 4,001 - 18,05%; 3,903 - 4,42%; 3,779 - 27,30%; 3,726 - 13,63%; 3,677 - 7,99%; 3,587 - 24,66%; 3,555 - 14,57%; 3,522 - 9,90%; 3,452 - 7,30%; 3,321 - 14,44%; 3,282 - 4,75%; 3,212 - 8,48%; 3,183 - 5,88%; 3,111 - 7,43%; 3,069 - 12,05%; 3,033 - 7,67%; 2,973 - 12,82%; 2,880 - 7,14%; 2,853 - 10,30%; 2,788 - 5,56%; 2,734 - 5,72%; 2,647 - 5,48%; 2,546 - 6,49%; 2,477 - 10,95%; 2,433 - 6,37%; 2,408 - 6,61%; 2,379 - 4,62%; 2,312 - 4,87%; 2,263 - 8,16%; 2,198 - 5,43%; 2,171 - 4,91%; 2,050 - 4,70%; 2,031 - 12,54%; 1,954 - 5,11%; 1,856 - 11,72%; 1,799 - 6,65%; 1,769 - 3,73%; 1,721 - 3,49%; 1,650 - 4,22%
Кроме того, новая, не известная ранее кристаллическая γ-модификация (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.02,4]нонан бромида моногидрата более активна в процессах растворения и отличается повышенной биологической активностью в составе фармацевтической композиции по сравнению с действием известной кристаллической модификации - исходной субстанции.
Из вышеизложенного можно сделать вывод о том, что заявляемая новая, не известная ранее кристаллическая γ-модификации (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатри-цикло[3.3.1.02,4]нонан бромида моногидрата, способ ее получения и применение ее для приготовления фармацевтической композиции в качестве антихолинергического средства со специфичностью к мускариновым рецепторам для лечения астмы или хронического обструктивного заболевания легких являются новыми и удовлетворяют критериям «изобретательский уровень» и «промышленная применимость».
Claims (5)
1. Кристаллическая γ-модификация (1α,2β,4β,5α,7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9, 9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло [3.3.1.02,4]нонан бромида моногидрата, характеризующаяся следующим набором межплоскостных расстояний (d, Ǻ) и соответствующих им интенсивностей (Iот., %): 10,031 - 3,53%; 7,830 - 3,53%; 7,486 - 4,46%; 6,596 - 4,34%; 6,369 - 4,75%; 6,148 - 14,40%; 6,007 - 10,54%; 5,714 - 4,83%; 5,331 - 100,00%; 5,099 - 0,43%; 4,782 - 20,24%; 4,624 - 5,24%; 4,503 - 7,67%; 4,410 12,45%; 4,329 - 3,78%; 4,160 - 10,88%; 4,001 - 18,05%; 3,903 - 4,42%; 3,779 - 27,30%; 3,726 - 13,63%; 3,677 - 7,99%; 3,587 - 24,66%; 3,555 - 14,57%; 3,522 - 9,90%; 3,452 - 7,30%; 3,321 - 14,44%; 3,282 - 4,75%; 3,212 - 8,48%; 3,183 - 5,88%; 3,111 - 7,43%; 3,069 - 12,05%; 3,033 - 7,67%; 2,973 - 12,82%; 2,880 - 7,14%; 2,853 - 10,30%; 2,788 - 5,56%; 2,734 - 5,72%; 2,647 - 5,48%; 2,546 - 6,49%; 2,477 - 10,95%; 2,433 - 6,37%; 2,408 - 6,61%; 2,379 - 4,62%; 2,312 - 4,87%; 2,263 - 8,16%; 2,198 - 5,43%; 2,171 - 4,91%; 2,050 - 4,70%; 2,031 - 12,54%; 1,954 - 5,11%; 1,856 - 11,72%; 1,799 - 6,65%; 1,769 - 3,73%; 1,721 - 3,49%; 1,650 - 4,22%.
2. Способ получения кристаллической γ-модификации (1α,2β,4β,5α,7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азо-ниатрицикло[3.3.1.02,4]нонан бромида моногидрата по п. 1, характеризующийся тем, что приготовленный водный раствор (1α,2β,4β,5α,7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.02,4]нонан бромида моногидрата замораживают при скорости охлаждения не ниже 100 град./мин, подвергают сублимационной сушке с последующим выдерживанием полученного порошка в атмосфере водяного пара при относительной влажности от 60% до 100% в течение 4-24 часов.
3. Способ по п. 2, характеризующийся тем, что приготовленный водный раствор (1α,2β,4β,5α,7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.02,4]нонан бромида моногидрата имеет температуру (25-100)°C.
4. Способ по пп. 2 и 3, характеризующийся тем, что сублимационную сушку замороженного водного раствора (1α,2β,4β,5α,7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.02,4]нонан бромида моногидрата проводят при температурах: на конденсаторе -42…-83°C, на продукте -196…+30°C и остаточном давлении в камере (9-2)×10-2 Торр в течение 22-26 ч.
5. Применение кристаллической γ-модификации (1α,2β,4β,5α,7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.02,4]нонан бромида моногидрата по п. 1 в качестве антихолинергического средства со специфичностью к мускариновым рецепторам для приготовления фармацевтической композиции для лечения астмы или хронического обструктивного заболевания легких.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2015103633/04A RU2567539C1 (ru) | 2015-02-04 | 2015-02-04 | КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ γ-МОДИФИКАЦИЯ (1α,2β,4β,5α,7β-7)-[(ГИДРОКСИДИ-2-ТИЕНИЛАЦЕТИЛ)ОКСИ]-9,9-ДИМЕТИЛ-3-ОКСА-9-АЗОНИАТРИЦИКЛО[3.3.1.02,4]НОНАН БРОМИДА МОНОГИДРАТА, СПОСОБ ЕЁ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕЁ ОСНОВЕ |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2015103633/04A RU2567539C1 (ru) | 2015-02-04 | 2015-02-04 | КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ γ-МОДИФИКАЦИЯ (1α,2β,4β,5α,7β-7)-[(ГИДРОКСИДИ-2-ТИЕНИЛАЦЕТИЛ)ОКСИ]-9,9-ДИМЕТИЛ-3-ОКСА-9-АЗОНИАТРИЦИКЛО[3.3.1.02,4]НОНАН БРОМИДА МОНОГИДРАТА, СПОСОБ ЕЁ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕЁ ОСНОВЕ |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2567539C1 true RU2567539C1 (ru) | 2015-11-10 |
Family
ID=54537072
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2015103633/04A RU2567539C1 (ru) | 2015-02-04 | 2015-02-04 | КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ γ-МОДИФИКАЦИЯ (1α,2β,4β,5α,7β-7)-[(ГИДРОКСИДИ-2-ТИЕНИЛАЦЕТИЛ)ОКСИ]-9,9-ДИМЕТИЛ-3-ОКСА-9-АЗОНИАТРИЦИКЛО[3.3.1.02,4]НОНАН БРОМИДА МОНОГИДРАТА, СПОСОБ ЕЁ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕЁ ОСНОВЕ |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2567539C1 (ru) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002030928A1 (de) * | 2000-10-12 | 2002-04-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Kristallines monohydrat, verfahren zu dessen herstellung und dessen verwendung zur herstellung eines arzneimittels |
| WO2007075858A2 (en) * | 2005-12-19 | 2007-07-05 | Sicor Inc. | Novel forms of tiotropium bromide and processes for preparation thereof |
| RU2453547C2 (ru) * | 2005-12-19 | 2012-06-20 | Сикор Инк. | Новые формы тиотропия бромида и способы их получения |
| WO2012118461A1 (en) * | 2011-03-03 | 2012-09-07 | Mahmut Bilgic | Crystalline compound comprising tiotropium bromide |
-
2015
- 2015-02-04 RU RU2015103633/04A patent/RU2567539C1/ru active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002030928A1 (de) * | 2000-10-12 | 2002-04-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Kristallines monohydrat, verfahren zu dessen herstellung und dessen verwendung zur herstellung eines arzneimittels |
| EA004381B1 (ru) * | 2000-10-12 | 2004-04-29 | Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг | Кристаллический моногидрат, способ его получения и его применение для получения лекарственного средства |
| WO2007075858A2 (en) * | 2005-12-19 | 2007-07-05 | Sicor Inc. | Novel forms of tiotropium bromide and processes for preparation thereof |
| RU2453547C2 (ru) * | 2005-12-19 | 2012-06-20 | Сикор Инк. | Новые формы тиотропия бромида и способы их получения |
| WO2012118461A1 (en) * | 2011-03-03 | 2012-09-07 | Mahmut Bilgic | Crystalline compound comprising tiotropium bromide |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9884869B2 (en) | Ibrutinib solid forms and production process therefor | |
| CA2688709C (en) | Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione | |
| JP2011515472A (ja) | ベンダムスチン塩酸塩の新規固体形態 | |
| NO331477B1 (no) | Etanolat pseudopolymorfe former av en HIV-proteaseinhibitor, fremgangsmate ved fremstilling derav samt anvendelse derav | |
| BR112020005989A2 (pt) | forma cristalina de hidrato de base livre de lorlatinibe | |
| EP3247711B1 (en) | Novel salts and polymorphs of scy-078 | |
| EP3274333B1 (en) | Cabozantinib salts and their use as anti-cancer agents | |
| RU2567539C1 (ru) | КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ γ-МОДИФИКАЦИЯ (1α,2β,4β,5α,7β-7)-[(ГИДРОКСИДИ-2-ТИЕНИЛАЦЕТИЛ)ОКСИ]-9,9-ДИМЕТИЛ-3-ОКСА-9-АЗОНИАТРИЦИКЛО[3.3.1.02,4]НОНАН БРОМИДА МОНОГИДРАТА, СПОСОБ ЕЁ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕЁ ОСНОВЕ | |
| EP3274332B1 (en) | Crystalline forms of cabozantinib phosphate and cabozantinib hydrochloride | |
| RU2577518C2 (ru) | КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ БЕЗВОДНАЯ γ-МОДИФИКАЦИЯ 4-(3'-ХЛОР-4'-ФТОРАНИЛИНО)-7-МЕТОКСИ-6-(3-МОРФОЛИНОПРОПОКСИ)ХИНАЗОЛИНА, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕЕ ОСНОВЕ | |
| RU2610337C1 (ru) | Кристаллическая β-модификация N-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2 метоксиэтокси)хиназолин-4-амин гидрохлорида, способ её получения и фармацевтическая композиция на её основе | |
| RU2711106C2 (ru) | Кристаллическая μ-модификация 1-[(3R)-3-[4-амино-3-(4-фенокси-фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил]-1-пиперидил]-2-пропенил-1-она, способ её получения и фармацевтическая композиция на её основе | |
| RU2616976C1 (ru) | Кристаллическая β-модификация 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона, способ её получения и фармацевтическая композиция на её основе | |
| RU2656228C9 (ru) | Слабозакристаллизованная β-модификация (S)-изопропил 2-((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-(2Н)-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)-(фенокси)фосфориламино)пропаноата, способ её получения и фармацевтическая композиция на её основе | |
| RU2567535C1 (ru) | КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ε-МОДИФИКАЦИЯ N-[2-(ДИЭТИЛАМИНО)ЭТИЛ]-5-[(Z)-(5-ФТОР-1,2-ДИГИДРО-2-ОКСО-3Н-ИНДОЛ-3-ИЛИДЕН)МЕТИЛ]-2,4-ДИМЕТИЛ-1Н-ПИРРОЛ-3-КАРБОКСАМИД МАЛАТА, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕЕ ОСНОВЕ | |
| RU2603943C1 (ru) | КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ γ-МОДИФИКАЦИЯ N-{3-ХЛОР-4-[(3-ФТОРБЕНЗИЛ)ОКСИ] ФЕНИЛ}-6-[5-({[2-(МЕТАНСУЛЬФОНИЛ)ЭТИЛ]АМИНО}МЕТИЛ)-2-ФУРИЛ]-4-ХИНАЗОЛИНАМИНА БИС (4-МЕТИЛБЕНЗОЛСУЛЬФОНАТА) МОНОГИДРАТА, СПОСОБ ЕЁ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕЁ ОСНОВЕ | |
| JP2014510791A (ja) | 固形医薬組成物 | |
| RU2551359C9 (ru) | Наноразмерная слабо закристаллизованная модификация 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]бензамида гидрохлорида моногидрата, способ ее получения и фармацевтическая композиция на ее основе | |
| RU2627691C1 (ru) | Кристаллическая η-модификация 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида, способ её получения и фармацевтическая композиция на её основе | |
| AU2005275185B2 (en) | A crystalline variable hydrate of (S)-6-(4-(2-((3-(9H-carbazol-4-yloxy)-2-hydroxypropyl)amino)-2-methylpropyl)phenoxy)-3-pyridinecarbox amide hemisuccinate salt | |
| CN112142730A (zh) | 杂芳基并四氢吡啶类化合物的固体形式及其制备方法 | |
| KR20170088894A (ko) | Parp 억제제의 결정질 형태 | |
| AU2013203194A1 (en) | Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| QB4A | Licence on use of patent |
Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20180618 Effective date: 20180618 |