RU2564894C2 - Ртн-содержащий терапевтический/профилактический агент против остеопороза, характеризующийся тем, что ртн вводят один раз в неделю в стандартной дозе 100-200 единиц - Google Patents
Ртн-содержащий терапевтический/профилактический агент против остеопороза, характеризующийся тем, что ртн вводят один раз в неделю в стандартной дозе 100-200 единиц Download PDFInfo
- Publication number
- RU2564894C2 RU2564894C2 RU2012108635/15A RU2012108635A RU2564894C2 RU 2564894 C2 RU2564894 C2 RU 2564894C2 RU 2012108635/15 A RU2012108635/15 A RU 2012108635/15A RU 2012108635 A RU2012108635 A RU 2012108635A RU 2564894 C2 RU2564894 C2 RU 2564894C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- osteoporosis
- bone
- patients
- group
- pth
- Prior art date
Links
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 20
- 230000003262 anti-osteoporosis Effects 0.000 title description 16
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 title description 4
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims abstract description 213
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 202
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 claims abstract description 101
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 40
- 230000037182 bone density Effects 0.000 claims abstract description 35
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 25
- 206010068975 Bone atrophy Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 claims description 87
- OGBMKVWORPGQRR-UMXFMPSGSA-N teriparatide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CNC=N1 OGBMKVWORPGQRR-UMXFMPSGSA-N 0.000 claims description 32
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 164
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 32
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 29
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 123
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 98
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 93
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 88
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 82
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 75
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 75
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 75
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 72
- 206010041569 spinal fracture Diseases 0.000 description 57
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 54
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 49
- 230000008085 renal dysfunction Effects 0.000 description 39
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 37
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 35
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 29
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 210000004705 lumbosacral region Anatomy 0.000 description 26
- 108010049264 Teriparatide Proteins 0.000 description 25
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 24
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 23
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 23
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 23
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 21
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 19
- 230000008859 change Effects 0.000 description 17
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 15
- BUUKFBVDKSFMHN-LKMAISLMSA-N parathar acetate Chemical compound CC(O)=O.C([C@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CN=CN1 BUUKFBVDKSFMHN-LKMAISLMSA-N 0.000 description 15
- 229960000338 teriparatide acetate Drugs 0.000 description 15
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 14
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 13
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 13
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 13
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 13
- 210000002436 femur neck Anatomy 0.000 description 12
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 12
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 11
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 11
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 11
- TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N metoclopramide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 10
- 101001135770 Homo sapiens Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 10
- 101001135995 Homo sapiens Probable peptidyl-tRNA hydrolase Proteins 0.000 description 10
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 10
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 10
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 10
- 102000058004 human PTH Human genes 0.000 description 9
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 9
- OPSXJNAGCGVGOG-DKWTVANSSA-L Calcium L-aspartate Chemical compound [Ca+2].[O-]C(=O)[C@@H](N)CC([O-])=O OPSXJNAGCGVGOG-DKWTVANSSA-L 0.000 description 8
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 230000009471 action Effects 0.000 description 8
- 210000004394 hip joint Anatomy 0.000 description 8
- 230000037118 bone strength Effects 0.000 description 7
- DDPFHDCZUJFNAT-PZPWKVFESA-N chembl2104402 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CCCCCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 DDPFHDCZUJFNAT-PZPWKVFESA-N 0.000 description 7
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 7
- 238000009547 dual-energy X-ray absorptiometry Methods 0.000 description 7
- 229960000756 elcatonin Drugs 0.000 description 7
- 108700032313 elcatonin Proteins 0.000 description 7
- MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 7
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 6
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 6
- OFHCOWSQAMBJIW-AVJTYSNKSA-N alfacalcidol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C OFHCOWSQAMBJIW-AVJTYSNKSA-N 0.000 description 6
- 229960002535 alfacalcidol Drugs 0.000 description 6
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 208000001413 spine osteoarthritis Diseases 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- YPELFRMCRYSPKZ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-chloro-2-ethoxy-N-({4-[(4-fluorophenyl)methyl]morpholin-2-yl}methyl)benzamide Chemical compound CCOC1=CC(N)=C(Cl)C=C1C(=O)NCC1OCCN(CC=2C=CC(F)=CC=2)C1 YPELFRMCRYSPKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000007353 Hip Osteoarthritis Diseases 0.000 description 5
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 5
- MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L calcium lactate Chemical compound [Ca+2].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000001527 calcium lactate Substances 0.000 description 5
- 229960002401 calcium lactate Drugs 0.000 description 5
- 235000011086 calcium lactate Nutrition 0.000 description 5
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 5
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 5
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 5
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 5
- 229960004085 mosapride Drugs 0.000 description 5
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 5
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 5
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 5
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 5
- 229960005460 teriparatide Drugs 0.000 description 5
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 4
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 229960005084 calcitriol Drugs 0.000 description 4
- 235000020964 calcitriol Nutrition 0.000 description 4
- 239000011612 calcitriol Substances 0.000 description 4
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 230000001687 destabilization Effects 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N famotidine Chemical compound NC(N)=NC1=NC(CSCCC(N)=NS(N)(=O)=O)=CS1 XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 4
- DKHGMERMDICWDU-GHDNBGIDSA-N menaquinone-4 Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C/C=C(C)/CC/C=C(C)/CC/C=C(C)/CCC=C(C)C)=C(C)C(=O)C2=C1 DKHGMERMDICWDU-GHDNBGIDSA-N 0.000 description 4
- 239000011676 menaquinone-4 Substances 0.000 description 4
- 235000009491 menaquinone-4 Nutrition 0.000 description 4
- 229960005481 menatetrenone Drugs 0.000 description 4
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 4
- 230000001009 osteoporotic effect Effects 0.000 description 4
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 4
- 229940088417 precipitated calcium carbonate Drugs 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 4
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 4
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 4
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 3
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 3
- 101001135732 Bos taurus Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- SFBODOKJTYAUCM-UHFFFAOYSA-N Ipriflavone Chemical compound C=1C(OC(C)C)=CC=C(C2=O)C=1OC=C2C1=CC=CC=C1 SFBODOKJTYAUCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006670 Multiple fractures Diseases 0.000 description 3
- 206010041591 Spinal osteoarthritis Diseases 0.000 description 3
- 229930003448 Vitamin K Natural products 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 3
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 230000004097 bone metabolism Effects 0.000 description 3
- 229940037448 calcitonin preparations Drugs 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 229960001253 domperidone Drugs 0.000 description 3
- FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N domperidone Chemical compound C12=CC=CC=C2NC(=O)N1CCCN(CC1)CCC1N1C2=CC=C(Cl)C=C2NC1=O FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 3
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 3
- 230000003090 exacerbative effect Effects 0.000 description 3
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 3
- 229940053641 forteo Drugs 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 3
- 238000007373 indentation Methods 0.000 description 3
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 3
- 229960005431 ipriflavone Drugs 0.000 description 3
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N phylloquinone Natural products CC(C)CCCCC(C)CCC(C)CCCC(=CCC1=C(C)C(=O)c2ccccc2C1=O)C SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 3
- BKXVVCILCIUCLG-UHFFFAOYSA-N raloxifene hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 BKXVVCILCIUCLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002119 raloxifene hydrochloride Drugs 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 3
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 3
- 235000019168 vitamin K Nutrition 0.000 description 3
- 239000011712 vitamin K Substances 0.000 description 3
- 150000003721 vitamin K derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 229940046010 vitamin k Drugs 0.000 description 3
- FGRBYDKOBBBPOI-UHFFFAOYSA-N 10,10-dioxo-2-[4-(N-phenylanilino)phenyl]thioxanthen-9-one Chemical compound O=C1c2ccccc2S(=O)(=O)c2ccc(cc12)-c1ccc(cc1)N(c1ccccc1)c1ccccc1 FGRBYDKOBBBPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 2
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- NMJREATYWWNIKX-UHFFFAOYSA-N GnRH Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 NMJREATYWWNIKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 2
- 101000617395 Mus musculus Probable peptidyl-tRNA hydrolase Proteins 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 2
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 230000033558 biomineral tissue development Effects 0.000 description 2
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 2
- 229940057779 calci-chew Drugs 0.000 description 2
- 150000001669 calcium Chemical class 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000003321 cartilage cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 2
- 210000003275 diaphysis Anatomy 0.000 description 2
- 238000003255 drug test Methods 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 2
- 229960001596 famotidine Drugs 0.000 description 2
- 208000020089 femoral neck fracture Diseases 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 201000000916 idiopathic juvenile osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- 230000037120 immobility Effects 0.000 description 2
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 2
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 2
- 210000000629 knee joint Anatomy 0.000 description 2
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 2
- 229960003174 lansoprazole Drugs 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- 229960004503 metoclopramide Drugs 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000000849 parathyroid Effects 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 2
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 2
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 2
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFLLKCVHYJRNRH-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1,3-dimethyl-7H-purine-2,6-dione 2-(diphenylmethyl)oxy-N,N-dimethylethanamine Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC(Cl)=N2.C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 NFLLKCVHYJRNRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 1
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010056377 Bone tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000032170 Congenital Abnormalities Diseases 0.000 description 1
- 208000014311 Cushing syndrome Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000729 Fisher's exact test Methods 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020590 Hypercalciuria Diseases 0.000 description 1
- 201000002980 Hyperparathyroidism Diseases 0.000 description 1
- 206010058359 Hypogonadism Diseases 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003947 Knee Osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010049947 Lumbar vertebral fracture Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000001826 Marfan syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000024556 Mendelian disease Diseases 0.000 description 1
- 208000029725 Metabolic bone disease Diseases 0.000 description 1
- 206010027452 Metastases to bone Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 206010031243 Osteogenesis imperfecta Diseases 0.000 description 1
- 208000008558 Osteophyte Diseases 0.000 description 1
- 208000027067 Paget disease of bone Diseases 0.000 description 1
- 206010033892 Paraplegia Diseases 0.000 description 1
- 102100036893 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- 208000008425 Protein deficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010039203 Road traffic accident Diseases 0.000 description 1
- 208000005770 Secondary Hyperparathyroidism Diseases 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002661 Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 208000005250 Spontaneous Fractures Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 206010049514 Traumatic fracture Diseases 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- 206010047623 Vitamin C deficiency Diseases 0.000 description 1
- 210000000588 acetabulum Anatomy 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical class C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003470 adrenal cortex hormone Substances 0.000 description 1
- 230000001780 adrenocortical effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003263 anabolic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 208000016738 bone Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 210000000459 calcaneus Anatomy 0.000 description 1
- 229940034055 calcium aspartate Drugs 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002713 calcium chloride Drugs 0.000 description 1
- FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H calcium citrate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000001354 calcium citrate Substances 0.000 description 1
- 239000004227 calcium gluconate Substances 0.000 description 1
- 235000013927 calcium gluconate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004494 calcium gluconate Drugs 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L calcium;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate Chemical compound [Ca+2].OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- JIVPVXMEBJLZRO-UHFFFAOYSA-N chlorthalidone Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C2(O)C3=CC=CC=C3C(=O)N2)=C1 JIVPVXMEBJLZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000002542 deteriorative effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000011347 external beam therapy Methods 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940001490 fosamax Drugs 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000001564 haversian system Anatomy 0.000 description 1
- 208000024798 heartburn Diseases 0.000 description 1
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 210000001624 hip Anatomy 0.000 description 1
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 description 1
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 210000000281 joint capsule Anatomy 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000001325 log-rank test Methods 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001708 magnesium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000006224 matting agent Substances 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 238000000968 medical method and process Methods 0.000 description 1
- 230000005499 meniscus Effects 0.000 description 1
- 230000008558 metabolic pathway by substance Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 208000005368 osteomalacia Diseases 0.000 description 1
- -1 pH regulators Substances 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 210000004560 pineal gland Anatomy 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000001685 postmenopausal osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 208000010233 scurvy Diseases 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 208000003001 spinal tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000013337 tricalcium citrate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 239000011647 vitamin D3 Substances 0.000 description 1
- 235000005282 vitamin D3 Nutrition 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
- 229940021056 vitamin d3 Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/29—Parathyroid hormone, i.e. parathormone; Parathyroid hormone-related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
- A61K33/10—Carbonates; Bicarbonates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине и касается способа лечения или предотвращения остеопороза, включающего введение субъекту, которому это необходимо, лекарственного средства, содержащего РТН в качестве активного ингредиента, где РТН вводят один раз в неделю в стандартной дозе 200 единиц, и субъект удовлетворяет всем из следующих условий: возраст 65 лет или более, преобладающие переломы костей, плотность костей менее 80% средней плотности молодого взрослого и/или степень атрофии костей I или более высокая. Изобретение обеспечивает безопасность и высокую эффективность способа лечения остеопороза. 1 з.п. ф-лы, 2 пр., 5 ил., 35 табл.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Данное изобретение относится к терапевтическому или профилактическому агенту против остеопороза, который содержит PTH в качестве активного ингредиента. Данное изобретение относится также к агенту для ингибирования или предупреждения переломов костей, который содержит PTH в качестве активного ингредиента. В частности, данное изобретение относится к вышеуказанному лекарственному средству, характеризующемуся тем, что PTH вводят один раз в неделю в стандартной дозе 100-200 единиц.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Остеопороз является “заболеванием, характеризующимся уменьшением прочности кости, которое создает увеличенный риск переломов костей”. Препараты PTH (гормона паращитовидной железы) известны в настоящее время в качестве одного агента для лечения остеопороза.
PTH является гормоном, который способствует регуляции концентрации кальция крови, вместе с кальцитонинами и витамином D. Например, известно, что PTH стимулирует абсорбцию кальция в кишечнике увеличением продуцирования активного витамина D3 в почке in vivo (непатентная ссылка 1).
Патентная ссылка 1 описывает способ лечения остеопороза, который увеличивает плотность костной ткани губчатого вещества кости имеющего остеопороз пациента без уменьшения плотности костной ткани кортикального слоя кости подкожным введением стандартной дозы 100 или 200 единиц PTH имеющему остеопороз пациенту один раз в неделю на протяжении периода 26 недель.
Таким образом, хотя патентная ссылка 1 утверждает, что эти способы лечения приводят лишь к увеличению плотности костной ткани, она не демонстрирует, способен или не способен этот способ лечения увеличивать прочность кости имеющего остеопороз пациента или уменьшать риск переломов костей. Кроме того, PTH вводят только отдельно, не в комбинации с кальцийсодержащими агентами.
Непатентная ссылка 1 описывает, что гиперкальциемию наблюдали у 11% пациентов и что стойкую гиперкальциемию наблюдали у 3% из них при взятии проб крови при 4-6 часах после введения PTH (20 мкг/день) пациентам в клиническом исследовании PTH при лечении остеопороза. Кроме того, непатентная ссылка 1 описывает также, что лечение прекращали вследствие стойкого повышения кальция сыворотки у одного из 541 пациентов, даже хотя кальций сыворотки возвращался к нормальному уровню фактически у всех пациентов перед следующим введением PTH.
Хотя непатентная ссылка 2 описывает, что не было клинической проблемы с сывороточным кальцием после введения этого лекарственного средства при ежедневном введении подкожного препарата PTH вместе с кальцийсодержащим агентом, она сообщает также, что кальций сыворотки повышался после введения. Непатентная ссылка 3 является вкладышем упаковки вводимого один раз в день подкожного препарата, описанного в непатентной ссылке 2. Этот вкладыш сообщает в описании различных вредных побочных событий после введения этого препарата, что наблюдали транзиторную гиперкальциемию после введения этого препарата. Кроме того, непатентная ссылка 3 описывает, что имелись сообщения о вредной побочной реакции на это лекарственное средство в виде гиперкальциемии в постмаркетинговых исследованиях этого препарата.
Таким образом, непатентные ссылки 1-3 описывают случаи гиперкальциемии в качестве вредной побочной реакции лекарственного средства при лечении остеопороза с использованием PTH и т.п., и описанные в них способы не могут быть названы адекватными в отношении безопасности.
При таком уровне техники, желательным является высоко безопасный и эффективный способ лечения остеопороза при помощи PTH.
ССЫЛКИ ИЗВЕСТНОГО УРОВНЯ ТЕХНИКИ
ПАТЕНТНЫЕ ССЫЛКИ
Патентная ссылка 1: JP Kokai H08-77376
Патентная ссылка 2: WO00/10596
Патентная ссылка 3: JP Kokai Н05-306235
Патентная ссылка 4: JP Kokai S64-16799
Патентная ссылка 5: WO02/002136
Патентная ссылка 6: JP Kokai 2003-095974
НЕПАТЕНТНЫЕ ССЫЛКИ
Непатентная ссылка 1: Paul D. Miller, MD, Current Osteoporosis reports, Vol. 6, 12-16, 2008
Непатентная ссылка 2: CLINICAL CALCIUM, Vol. 17, No. 1, 48-55, 2007
Непатентная ссылка 3: FORTEO (registered trademark) teriparatide (rDNA origin) injection 750 mcg/3 ml, 2008
Непатентная ссылка 4: ADVANCES IN ENZYMOLOGY, 32, 221-296, 1969
Непатентная ссылка 5: Hoppe Seyler's Z. Physiol Chem., 355, 415, 1974
Непатентная ссылка 6: J. Biol. Chem., Vol. 259, No. 5, 3320, 1984
Непатентная ссылка 7: Pthobiology annual, 11, 53, 1981
Непатентная ссылка 8: J. Biol. Chem., Vol. 266, 2831-2835, 1991
Непатентная ссылка 9: Marcus. & Aurbach, G.D., Endocrinology 85, 801-810, 1969
Непатентная ссылка 10: “2006 Ostroporosis Prevention and Treatment Guidelines” (Life Sciences Publishing Co., Ltd.)
Непатентная ссылка 11: M. Takai et al., Peptide Chemistry 1979, 187-192, 1980
Непатентная ссылка 12: H. Orimo, et al., Diagnostic criteria for primary osteoporosis (1996 revised edition) (1997) Journal of Bone And Mineral Metabolism 14; 219-233
Непатентная ссылка 13: Diagnostic criteria for primary osteoporosis and osteoporosis prevention and treatment guidelines (H. Orimo, et al., 2006 Osteoporosis prevention and treatment guidelines (2006) 34-35)
Непатентная ссылка 14: Genant H.K. et al., J. Bone Miner. Res., 8, 1137-1148, 1993
Непатентная ссылка 15: N. Engl. J. Med., Vol. 344, No. 19, 1434-1441, 2001
Непатентная ссылка 16: Clinical Diabetes, Vol. 22, No. 1, 10-20, 2004
Непатентная ссылка 17: Kawasaki Medical Journal, 36(1), 23-33, 2010
Непатентная ссылка 18: Bone, Vol. 32, 86-95, 2003
Непатентная ссылка 19: Reports on Dentistry, 102(11): 853-868, 2002
Непатентная ссылка 20: Miner. Electrolyte Metab. 1995; 21(1-3); 201-4
Непатентная ссылка 21: Nippon Seikeigeka Gakkai Zasshi 1995 Oct; 69 (10): 1027-36
Непатентная ссылка 22: Calcif. Tissue Int. 2000 Mar; 66(3): 229-33
Непатентная ссылка 23: N. Engl. J. Med., Vol. 358, No. 12, 1302-1304, 2008
Непатентная ссылка 24: N. Engl. J. Med., Vol. 357, No. 20, 2028-2039, 2007
Непатентная ссылка 25: Osteoporos. Int. 2003 Jan; 14(1): 77-81
Непатентная ссылка 26: Osteoporos. Int. 2000; 11(5): 434-42
Непатентная ссылка 27: J. Bone Miner. Res. 2000 May; 15(5): 944-51
Непатентная ссылка 28: J. Clin. Invest. 1998 Oct 15; 102(8): 1627-33
Непатентная ссылка 29: J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001 Feb; 86(2): 511-6
Непатентная ссылка 30: J. Bone Miner. Res. 2004 May; 19(5): 745-51. Epub 2004 Jan 19
Непатентная ссылка 31: J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009 Oct; 94(10): 3772-80. Epub 2009 Jul 7
Непатентная ссылка 32: Osteoporos. Int. 2007; 18; 59-68
Непатентная ссылка 33: J. Bone Miner. Res., Vol. 25, No. 3, 472-481 (2010)
Непатентная ссылка 34: Osteoporos. Int. 1999; 9; 296-306
Непатентная ссылка 35: T. Inoue et al., Diagnostic criteria for osteoporosis-Assessment of degree of bone loss and vertebral deformity by simple vertebral roentgenogram, Ministry of Health and Welfare Life Science Research Fund Silver Science Research 1988 report, 1990, 3
Непатентная ссылка 36: J. Bone Miner. Metab. 1998; 16(1): 27-33
Непатентная ссылка 37: Proceedings of the 26th Meeting of the Japanese Society for Bone and Mineral Research, O-025, 147 (Oct. 2008)
Непатентная ссылка 38: ASBMR 31st Annual Meeting, “Weekly treatment with human parathyroid hormone (1-34) for 18 months increases bone strength via the amelioration of microarchitecture, degree of mineralization, enzymatic and non-enzymatic cross-links formation in ovariectomized cynomolgus monkeys” (Sa0044, FR0044).
Непатентная ссылка 39: IOF World Congress on Osteoporosis & 10th European Congress on Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis “ONCE-WEEKLY TREATMENT WITH TERIPARATIDE FOR 18 MONTHS INCREASES BONE STRENGTH VIA AMELIORATE TRABECULAR ARCHITECTURE, COLLAGEN ENZYMATIC AND NON-ENZYMATIC CROSS-LINK FORMATION IN OVARIECTOMIZED CYNOMOLGUS MONKEYS”
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
ПРОБЛЕМЫ, РЕШАЕМЫЕ ПОСРЕДСТВОМ ЭТОГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
Данное изобретение обеспечивает высоко безопасный и эффективный способ для лечения или предотвращения остеопороза при помощи PTH. Кроме того, данное изобретение обеспечивает высоко безопасный способ ингибирования или предотвращения переломов костей при помощи PTH.
СРЕДСТВА ДЛЯ РЕШЕНИЯ ЭТИХ ПРОБЛЕМ
В результате интенсивного исследования и развития, осуществленных для решения вышеуказанных проблем, авторы этого изобретения изобрели высоко безопасный и эффективный способ лечения или предотвращения остеопороза, довольно неожиданно, ограничением дозы и интервала введения PTH. Они изобрели также высоко безопасный способ ингибирования/предотвращения переломов костей, описав эти дозу и интервал введения PTH. Кроме того, они обнаружили также, что эти способы особенно эффективны у пациентов с высоким риском.
Конкретно, данное изобретение раскрывает следующее.
[1] Агент для лечения или предотвращения остеопороза, который содержит PTH в качестве активного ингредиента, характеризующийся тем, что его используют вместе с кальцийсодержащим агентом, и PTH вводят один раз в неделю в стандартной дозе 100-200 единиц.
[2] Агент для лечения или предотвращения остеопороза по [1] выше, характеризующийся тем, что кальцийсодержащий агент, используемый в комбинации, вводят один или несколько раз в неделю.
[3] Агент для лечения или предотвращения остеопороза по [1] или [2] выше, характеризующийся тем, что кальцийсодержащий агент, используемый в комбинации, вводят в дозе 200-800 мг/день в виде кальция.
[4] Агент для лечения или предотвращения остеопороза по любому из [1]-[3] выше, где вышеуказанный PTH является PTH человека (1-34).
[5] Агент для лечения или предотвращения остеопороза по любому из [1]-[4] выше для введения на протяжении периода, превышающего 24 недели или 48 недель.
[6] Агент для лечения или предотвращения остеопороза по любому из [1]-[5] выше для лечения пациентов с остеопорозом, которые удовлетворяют всем из следующих условий (1)-(3) ниже:
(1) Возраст 65 лет или более,
(2) Преобладающие переломы костей,
(3) Плотность костей менее 80% средней плотности молодого взрослого и/или степень атрофии костей I или более высокая.
[7] Агент для лечения или предотвращения остеопороза по любому из [1]-[6] выше для лечения или предотвращения вторичного остеопороза, вызываемого глюкокортикоидом, или диабетического остеопороза.
[8] Агент для лечения или предотвращения остеопороза по любому из [1]-[6] выше для лечения или предотвращения остеопороза у пациентов, имеющих по меньшей мере одно из заболеваний (1)-(8) ниже в качестве осложнения:
(1) Диабет,
(2) Гипертензию,
(3) Гиперлипидемию,
(4) Артралгию,
(5) Остеоартрит позвоночника,
(6) Метатипическую боль в нижней части спины,
(7) Остеоартрит бедра,
(8) Остеоартрит челюсти.
[9] Агент для лечения или предотвращения остеопороза по любому из [1]-[6] выше для введения пациенту с остеопорозом, имеющим историю введения по меньшей мере одного из терапевтических агентов остеопороза по (1) - (6) ниже:
(1) L-аспартата кальция,
(2) Альфакальцидола,
(3) Элкатонина,
(4) Гидрохлорида ралоксифена,
(5) Менатетренона,
(6) Лактата кальция.
[10] Агент для лечения или предотвращения остеопороза по любому из [1]-[6] выше для введения пациенту с остеопорозом, имеющим легкую почечную дисфункцию или умеренную почечную дисфункцию.
[11] Агент для лечения или предотвращения остеопороза по любому из [6]-[10] выше, где вышеуказанный PTH является PTH человека (1-34).
[12] Агент для лечения или предотвращения остеопороза по любому из [6]-[11] выше, где вышеуказанный терапевтический агент против остеопороза, содержащий PTH в качестве активного ингредиента, является подкожным инъекционным раствором.
[13] Комбинированный препарат или набор для лечения, состоящий из агента для лечения или предотвращения остеопороза, указанного в любом из [1]-[12] выше, и по меньшей мере одного лекарственного средства по (1)-(6) ниже:
(1) Метоклопрамида,
(2) Домперидона,
(3) Фамотидина,
(4) Цитрата мозаприда,
(5) Лансопразола,
(6) Рокушингана.
[14] Агент для лечения или предотвращения остеопороза, который содержит PTH в качестве активного ингредиента, характеризующийся тем, что PTH вводят один раз в неделю в стандартной дозе 100-200 единиц, причем этот агент для лечения или предотвращения остеопороза используют для лечения пациентов с остеопорозом, которые удовлетворяют всем из следующих условий (1)-(3):
(1) Возраст 65 лет или более,
(2) Преобладающие переломы костей,
(3) Плотность костей менее 80% средней плотности молодого взрослого и/или степень атрофии костей I или более высокая.
[15] Агент для лечения или предотвращения остеопороза при высоком риске в отношении переломов костей, который содержит PTH в качестве активного ингредиента, характеризующийся тем, что PTH вводят один раз в неделю в стандартной дозе 100-200 единиц.
[16] Агент для лечения или предотвращения остеопороза, который содержит PTH в качестве активного ингредиента, характеризующийся тем, что PTH вводят один раз в неделю в стандартной дозе 100-200 единиц, причем этот агент для лечения или предотвращения остеопороза используют для лечения или предотвращения вторичного остеопороза, вызываемого глюкокортикоидом, или диабетического остеопороза.
[17] Агент для лечения или предотвращения остеопороза, который содержит PTH в качестве активного ингредиента, характеризующийся тем, что PTH вводят один раз в неделю в стандартной дозе 100-200 единиц, причем этот агент для лечения или предотвращения остеопороза вводят пациентам с остеопорозом, имеющим легкую почечную дисфункцию или умеренную почечную дисфункцию.
[18] Агент для ингибирования или предотвращения переломов костей, который содержит PTH в качестве активного ингредиента, характеризующийся тем, что его используют вместе с кальцийсодержащим агентом и PTH вводят один раз в неделю в стандартной дозе 100-200 единиц.
[19] Агент для ингибирования или предотвращения переломов костей по [18] выше, характеризующийся тем, что кальцийсодержащий агент, используемый в комбинации, вводят один или несколько раз в неделю.
[20] Агент для ингибирования или предотвращения переломов костей по [18] или [19] выше, характеризующийся тем, что кальцийсодержащий агент, используемый в комбинации, вводят в дозе 200-800 мг/день в виде кальция.
[21] Агент для ингибирования или предотвращения переломов костей по [18]-[20] выше, где вышеуказанный PTH является PTH человека (1-34).
[22] Агент для ингибирования или предотвращения переломов костей по [18]-[21] выше для введения субъектам, которые удовлетворяют всем из следующих условий (1)-(3):
(1) Возраст 65 лет или более,
(2) Преобладающие переломы костей,
(3) Плотность костей менее 80% средней плотности молодого взрослого и/или степень атрофии костей I или более высокая.
[23] Агент для ингибирования или предотвращения переломов костей по [22] выше, где этот вышеуказанный PTH является PTH человека (1-34).
[24] Агент для ингибирования или предотвращения переломов костей по [22] или [23] выше, где вышеуказанный агент для ингибирования или предотвращения переломов костей, который содержит PTH в качестве активного ингредиента, является подкожным инъекционным раствором.
[25] Агент для ингибирования или предотвращения переломов костей по любому из [18]-[24] выше, где вышеуказанный агент для ингибирования или предотвращения переломов костей является агентом для ингибирования множественных переломов костей или предотвращения множественных переломов костей.
[26] Агент для ингибирования или предотвращения переломов костей по любому из [18]-[25] выше, где вышеуказанный агент для ингибирования или предотвращения переломов костей является агентом для ингибирования ухудшения переломов или предотвращения ухудшения переломов.
[27] Агент для лечения или предотвращения остеопороза по [14] или [15] выше, причем этот агент для лечения или предотвращения остеопороза используют для лечения или предотвращения вторичного остеопороза, вызываемого глюкокортикоидом, или диабетического остеопороза.
[28] Агент для лечения или предотвращения остеопороза по [14] или [15] выше, причем этот агент для лечения или предотвращения остеопороза вводят пациентам с остеопорозом, имеющим легкую почечную дисфункцию или умеренную почечную дисфункцию.
[29] Агент для лечения или предотвращения остеопороза по [27] выше, причем этот агент для лечения или предотвращения остеопороза вводят пациентам с остеопорозом, имеющим легкую почечную дисфункцию или умеренную почечную дисфункцию.
[30] Агент для лечения или предотвращения остеопороза по [16] выше, причем этот агент для лечения или предотвращения остеопороза вводят пациентам с остеопорозом, имеющим легкую почечную дисфункцию или умеренную почечную дисфункцию.
[31] Способ предотвращения или лечения с использованием агента лечения, агента предотвращения, лекарственного средства, комбинации лекарственного средства или набора по любому из [1]-[30] выше.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Терапевтический агент для использования при остеопорозе, согласно данному изобретению, является высоко безопасным и имеет превосходную эффективность. Агент для ингибирования или предотвращения переломов костей согласно данному изобретению является также высоко безопасным и полезным.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР
Фиг.1 является графиком, показывающим изменения в сывороточной концентрации кальция в группе введения (пациентов высокого риска, пациентов низкого риска);
Фиг.2 показывает действия введения тестируемого лекарственного средства на протяжении времени в случае новых позвоночных переломов. Эта тест-группа лекарственного средства указана в списке как “группа PTH200” и контрольная группа указана как “Р-группа”;
Фиг.3 показывает действия тестируемого лекарственного средства на изменения на протяжении времени в случае новых позвоночных переломов. Эта тест-группа лекарственного средства указана в списке как “группа PTH200” и контрольная группа указана как “Р-группа”;
Фиг.4 показывает результаты на изменениях величины кальция мочи, при введении тестируемого лекарственного средства (“группы PTH200”) и контроля (“Р-группы”) пациентам один раз в неделю в течение 72 недель. Отношение величина кальция мочи/величина креатинина мочи сравнивали перед началом введения и во время недель наблюдения. Кальций мочи измеряли в начале (на старте), после 12 недель, после 24 недель, после 48 недель и после 72 недель. Стандартное сопутствующее лекарственное средство (610 мг кальция, 400 МЕ витамина D3 и 30 мг магния) принимали один раз в день после обеда со времени согласия пациента до конца этого исследования; и
Фиг.5 показывает результаты на изменениях в корректированной величине сывороточного кальция при введении тестируемого лекарственного средства (“группе PTH200”) или контроля (“Р-группе”) пациентам один раз в неделю в течение 72 недель. Сывороточный кальций измеряли на старте, после 12 недель, после 24 недель, после 48 недель и после 72 недель. Стандартная величина сывороточного кальция: 8,4-10,4 мг/дл. Стандартное сопутствующее лекарственное средство (610 мг кальция, 400 МЕ витамина D3 и 30 мг магния) принимали один раз в день после обеда со времени согласия пациентов до конца этого исследования.
СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Данное изобретение подробно объясняется ниже.
Данное изобретение предоставляет способ для лечения или предотвращения остеопороза или способ для ингибирования или предотвращения переломов костей с использованием PTH, характеризующийся тем, что PTH вводят один раз в неделю в стандартной дозе 100-200 единиц (вместо “один раз в неделю” здесь иногда употребляется “каждую неделю”). Данное изобретение также предоставляет агент для лечения или предотвращения остеопороза или агент для ингибирования или предотвращения переломов костей, имеющий PTH в качестве активного ингредиента, характеризующийся тем, что PTH вводят каждую неделю в стандартной дозе 100-200 единиц. Кроме того, данное изобретение обеспечивает применение PTH для получения вышеуказанного агента для лечения или предотвращения остеопороза или вышеуказанного агента для ингибирования или предотвращения переломов костей.
I. Активный ингредиент
PTH, который является активным ингредиентом согласно данному изобретению (иногда называемый здесь далее просто “PTH”), включает в себя PTH человека (1-84), который является паращитовидным (паратиреоидным) гормоном человека и пептидами с молекулярной массой приблизительно 4000-10000, имеющими активность, эквивалентную PTH человека (1-84).
PTH включает в себя все из природного PTH, PTH, продуцируемого способами генетической инженерии, и PTH, синтезированного способами химического синтеза. PTH может быть получен способами генетической инженерии, которые сами по себе являются известными (непатентная ссылка 8). Альтернативно, PTH может быть синтезирован способами пептидного синтеза, которые сами по себе являются известными (непатентная ссылка 11). Например, он может быть синтезирован твердофазным способом, который удлиняет пептидную цепь от С-конца на нерастворимом полимерном носителе (непатентная ссылка 4). Кроме того, происхождение PTH данного изобретения не ограничивается человеком и может включать в себя PTH крысы, коровы, свиньи и т.п.
В этом описании, PTH человека (n-m) обозначает пептид, показанный частичной аминокислотной последовательностью от номера n до номера m в аминокислотной последовательности PTH человека (1-84). Например, PTH (1-34) человека обозначает пептид, показанный частичной аминокислотной последовательностью, состоящей из части от 1 до 34 в аминокислотной последовательности PTH человека (1-84).
PTH, который является активным ингредиентом в соответствии с данным изобретением, может быть также солью, образованной с одним, двумя или более типами летучих органических кислот. Примеры летучих органических кислот включают в себя трифторуксусную кислоту, муравьиную кислоту, уксусную кислоту и т.п. Уксусная кислота может быть представлена в качестве предпочтительного примера. Отношение этих двух компонентов, когда свободный PTH и летучая органическая кислота образуют соль, особо не ограничивается, пока образуется соль. Например, поскольку PTH (1-34) человека имеет девять основных аминокислотных остатков и четыре кислых аминокислотных остатка в его молекуле, с учетом образования соли в этих молекулах, основный аминокислотный остаток 5 может быть превращен в химический эквивалент уксусной кислоты. Например, если содержание уксусной кислоты, представленное отношением масса уксусной кислоты × 100 (%)/масса пептида PTH человека (1-34), используется в качестве количества уксусной кислоты, по одной теории, химический эквивалент уксусной кислоты против свободного PTH человека (1-34) становится приблизительно 7,3% (% масс.). В этом описании, свободный PTH человека (1-34) называют иногда терипаратидом и ацетат терипаратида также называют иногда терипаратидацетатом. Содержание уксусной кислоты в терипаратидацетате не ограничивается особо, пока этот терипаратид и уксусная кислота образуют соль. Например, это содержание может быть равно 7,3%, что выше теоретического химического эквивалента, или более высоким, или оно может быть 0-1%. Более конкретные примеры содержания уксусной кислоты в терипаратиде равны 1-7%, предпочтительно 2-6%. Эти соли могут быть получены способами, которые сами по себе известны (патентные ссылки 4 и 5).
Примеры PTH включают в себя PTH человека (1-84), PTH человека (1-34), PTH человека (1-38), hPTH (непатентная ссылка 5), PTH человека (1-34) NH2, [Nle8,18]PTH человека (1-34), [Nle8,18, Tyr34]PTH человека (1-34), [Nle8,18]PTH человека (1-34) NH2, [Nle8,18, Tyr34]PTH человека (1-34) NH2, мышиный PTH (1-84), мышиный PTH (1-34), бычий PTH (1-84), бычий PTH (1-34), бычий PTH (1-34) NH2 и т.п. Примерами предпочтительных PTH являются PTH человека (1-84), PTH человека (1-38), PTH человека (1-34) и PTH человека (1-34) NH2 (патентная ссылка 3, и т.д.). PTH человека (1-34) является примером особенно предпочтительного PTH. PTH человека (1-34), полученный химическим синтезом, является примером даже более предпочтительного PTH, а терипаратидацетат (Рабочий Пример 1) является примером наиболее предпочтительного PTH.
II. Объединенное применение с другими лекарственными средствами
В результатах двойного слепого сравнительного клинического исследования PTH, используемого в комбинации с кальцийсодержащими агентами, проводимого авторами данного изобретения, с присутствием переломов костей в качестве первичной точки, это действие проявлялось рано (после 24 или 26 недель), и гиперкальциемия не подтверждалась в качестве вредного побочного события (рабочие примеры 1 и 2). Таким образом, комбинированное применение с другими лекарственными средствами является одной характеристикой этого терапевтического агента против остеопороза или агента для ингибирования/предотвращения переломов костей согласно данному изобретению. Комбинированное применение с другими лекарственными средствами означает, что этот терапевтический агент против остеопороза или агент для ингибирования/предотвращения переломов костей согласно данному изобретению используется в комбинации с другим лекарственным средством (другими лекарственными средствами).
Кальций может рассматриваться в качестве предпочтительного примера другого лекарственного средства в данном изобретении. Однако утверждение о комбинированном применении с другими лекарственными средствами в данном изобретении не исключает дополнительного комбинированного применения с лекарственными средствами, отличными от указанных здесь. Таким образом, предпочтительные примеры комбинированного применения с кальцием включают в себя:
комбинированное применение только с кальцием и
комбинированное применение с кальцием и витамином D (в том числе его производными) и/или только магнием.
Кальцийсодержащие агенты могут рассматриваться в качестве примеров конкретных вариантов других лекарственных средств, и предпочтительные примеры включают в себя:
(1) Кальцийсодержащий агент, содержащий кальций в качестве активного фармацевтического ингредиента, и
(2) Кальцийсодержащий агент, содержащий кальций, витамин D (в том числе его производные) и магний в качестве активных фармацевтических ингредиентов.
Способ вышеуказанного комбинированного применения терапевтического агента против остеопороза или агента для ингибирования/предотвращения переломов костей согласно данному изобретению и других лекарственных средств (частота введения, способ введения, место введения, доза и т.п.) не являются ограниченными и могут определяться предписанием доктора и т.п. в согласии с пациентом.
Например, при применении кальцийсодержащего агента в комбинации с вышеуказанным другим лекарственным средством, этот кальцийсодержащий агент может вводиться одновременно с терапевтическим агентом против остеопороза или агентом для ингибирования/предотвращения переломов костей согласно данному изобретению, имеющим PTH в качестве активного ингредиента (другими словами, один раз в неделю) или может вводиться более часто от одного до нескольких раз в день. Таким образом, вышеуказанное другое лекарственное средство может быть приготовлено в виде комбинированного препарата в комбинации с терапевтическим/профилактическим агентом против остеопороза или агентом для ингибирования/предотвращения переломов костей согласно данному изобретению или может быть отдельным препаратом от терапевтического/профилактического агента против остеопороза или агента для ингибирования/предотвращения переломов костей согласно данному изобретению. Примеры таких кальцийсодержащих агентов включают в себя “New Calcichew (trademark) D3” (продаваемый: Daiichi Sankyo Health Care, изготовляемый и продаваемый: Nitto Pharmaceutical Industries, Ltd.).
Другие лекарственные средства могут также вводиться тем же самым или отличным способом введения вместе или последовательно (то есть, в разное время) с терапевтическим/профилактическим агентом против остеопороза или агентом для ингибирования/предотвращения переломов костей согласно данному изобретению. Таким образом, форма этих других лекарственных средств конкретно не ограничивается. Примеры включают в себя таблетки, капсулы, гранулы и т.п. Когда этим другим лекарственным средством является кальцийсодержащий агент, он является предпочтительно кальцийсодержащим агентом, содержащим стандартную дозу 100-400 (предпочтительно 150-350) мг кальция. Если вводится кальцийсодержащий агент, содержащий стандартную дозу 100-400 мг в виде кальция, например, в дозе двух таблеток в день в соответствии с рабочим примером данного изобретения, 200-800 мг в день будут введены в виде кальция. Однако возможности не ограничиваются этим.
Конкретные примеры вышеуказанных других лекарственных средств, например, в случае кальцийсодержащих агентов, включают в себя известные лекарственные средства, имеющие в качестве активного ингредиента осажденный карбонат кальция, лактат кальция, карбонат кальция, хлорид кальция, глюконат кальция, аспартат кальция, фосфат кальция, гидрофосфат кальция, цитрат кальция и т.п. Предпочтительными являются лекарственные средства, которые содержат осажденный карбонат кальция. Кроме того, это лекарственное средство может содержать, в случае необходимости, эксципиенты, связывающие агенты, дезинтегрирующие агенты, матирующие агенты, антациды и т.п.
Известно, что рвота, тошнота, недомогание, ощущение тупости в желудке, желудочный дискомфорт, изжога и другие подобные желудочно-кишечные симптомы наблюдались транзиторно у некоторого процента пациентов, которым вводили PTH (патентная ссылка 6).
В результате тестирования количества точек времени введения и эффективности различных противорвотных средств для противодействия тошноте и рвоте, ассоциированным с введением этого тестируемого лекарственного средства, авторы данного изобретения подтвердили, что Примперан (родовое название этого активного ингредиента: метоклопрамид), Наузелин (родовое название этого активного ингредиента: домперидон), Гастер D (родовое название этого активного ингредиента: фамотидин), гасмотин (родовое название этого активного ингредиента: мозаприда цитрат), Такепрон OD (родовое название этого активного ингредиента: лансопразол) и рокушинган являются эффективными против тошноты и рвоты, ассоциированными с введением PTH (рабочий пример 2). Таким образом, эти противорвотные средства являются предпочтительными в качестве других лекарственных средств, и Наузелин (родовое название этого активного ингредиента: домперидон), гасмотин (родовое название этого активного ингредиента: мозаприда цитрат) и/или рокушинган могут рассматриваться как предпочтительные примеры. Доза и введение этих противорвотных средств могут устанавливаться подходящим способом лечащим врачом или другим медицинским персоналом в соответствии с симптомами пациента и другими подобными факторами.
III. Период введения
Период введения терапевтического/профилактического агента против остеопороза или агента для ингибирования/предотвращения переломов костей согласно данному изобретению не ограничивается конкретно и может определяться соответствующим образом лечащим врачом или подобным медицинским персоналом в соответствии с конкретным пациентом. Авторы этого изобретения проводили двойное слепое сравнительное клиническое исследование с появлением переломов костей в качестве первичной точки с использованием периодов введения 156 недель или 72 недель. Удалось подтвердить значимое ингибирующее действие на переломы костей таким введением в этом исследовании, и это действие проявлялось рано (спустя 24 недели или спустя 26 недель) (рабочие примеры 1 и 2). Кроме того, не обнаруживали новых позвоночных переломов при продолжении введения в течение более 48 недель (рабочий пример 2). Таким образом, примеры периодов введения включают в себя 24 недели или более, 26 недель или более, 48 недель или более, 52 недели или более, 72 недели или более и 78 недель или более. Наиболее предпочтительным является введение в течение семидесяти восьми недель или более. В этом исследовании не наблюдали гиперкальциемии в качестве вредного побочного события (рабочий пример 1).
IV. Доза
В результате двойного слепого сравнительного клинического исследования с использованием стандартной дозы 100 или 200 единиц PTH, авторы этого изобретения обнаружили значимое ингибирующее действие на переломах костей, вызываемое этим введением, и показали, что этот эффект появлялся рано (спустя 24 недели или 26 недель) и что не было гиперкальциемии в качестве побочного вредного события (рабочие примеры 1 и 2).
Таким образом, одним из признаков данного изобретения является то, что стандартная доза равна 100-200 единицам. Здесь, одна единица PTH может измеряться способами измерения активности, которые сами по себе известны (непатентная ссылка 9). Эта стандартная доза предпочтительно равна 100 или 200 единицам, наиболее предпочтительно 200 единицам.
V. Интервал введения
В результате двойного слепого сравнительного клинического исследования, в котором PTH вводили один раз в неделю, авторы этого изобретения обнаружили значимое ингибирующее действие на переломах костей, вызываемое этим введением, и показали, что это действие появлялся рано (спустя 24 недели или 26 недель) и что не было гиперкальциемии в качестве побочного вредного события (рабочие примеры 1 и 2). Таким образом, интервал введения один раз в неделю является одним из признаков данного изобретения.
VI. Способ введения
Терапевтический/профилактический агент против остеопороза и агент для ингибирования/предотвращения переломов костей согласно данному изобретению могут вводиться способом введения, который соответствует форме этого препарата. Например, когда терапевтический или профилактический агент против остеопороза или агент для ингибирования или предотвращения переломов костей согласно данному изобретению является инъекционным раствором, он может вводиться внутривенно, внутриартериально, подкожно, внутримышечно и т.п. Авторы этого изобретения установили, что подкожная инъекция PTH имеет превосходную эффективность и безопасность (рабочие примеры 1 и 2). Таким образом, подкожное введение может рассматриваться как предпочтительный пример способа введения в данном изобретении.
VII. Заболевания-мишени
Остеопороз в данном изобретении не является конкретно ограниченным и включает в себя как первичный остеопороз, так и вторичный остеопороз. Примеры первичного остеопороза включают в себя инволюционный остеопороз (постменопаузальный остеопороз и возрастной (старческий) остеопороз)) и идиопатический остеопороз (остеопороз после беременности, ювенильный остеопороз и т.п.). Вторичный остеопороз является остеопорозом, вызываемым конкретным заболеванием, конкретным лекарственным средством или другой подобной причиной. Примеры причин включают в себя конкретные лекарственные средства, ревматоидный артрит, диабет, гипертиреоидизм, половую дисфункцию, неподвижность, питание, наследственные заболевания и т.п. Примером конкретного лекарственного средства является глюкокортикоид. Остеопороз, который создает высокий риск переломов костей, является предпочтительным примером остеопороза в данном изобретении. Показание данного изобретения против остеопороза, создающего высокий риск переломов костей, означает, что данное изобретение показано для следующих пациентов высокого риска.
Авторы данного изобретения подтвердили эффективность и безопасность данного изобретения в клиническом исследовании, проводимом у пациентов с первичным остеопорозом (рабочие примеры 1 и 2). Таким образом, первичный остеопороз может считаться предпочтительным примером остеопороза в данном изобретении, и инволюционный остеопороз может считаться особенно предпочтительным примером.
Авторы данного изобретения подтвердили действие данного изобретения в клиническом исследовании, проводимом у пациентов с первичным остеопорозом, которые принимали глюкокортикоид, который вызывает вторичный остеопороз (рабочий пример 2). Таким образом, пациенты с первичным остеопорозом, которые принимают глюкокортикоид, вызывающий вторичный остеопороз, могут считаться предпочтительным примером пациентов с первичным остеопорозом в данном изобретении.
Авторы данного изобретения подтвердили действие данного изобретения в клиническом исследовании, проводимом у пациентов с первичным остеопорозом, имеющих осложнения (диабет, гипертензию или гиперлипидемию) (рабочий пример 2). Таким образом, пациенты с остеопорозом, имеющие по меньшей мере одно осложнение из диабета, гипертензии и гиперлипидемии, могут рассматриваться как предпочтительный пример пациентов с остеопорозом в данном изобретении, и пациенты с первичным остеопорозом, имеющие по меньшей мере одно осложнение из диабета, гипертензии и гиперлипидемии, могут рассматриваться как более предпочтительный пример.
Известно, что диабет является, очень вероятно, фактором риска остеопорозных переломов костей (непатентная ссылка 16).
Следующие сообщения взаимосвязи между диабетическим остеопорозом и PTH основаны на исследованиях с использованием животных.
1) Сообщается, что введение PTH получающим стрептозотоцин крысам, которые обнаруживали диабетическую потерю костей, увеличивает “объем костей”, “толщину костных трабекул”, “остеоидную поверхность”, “минерализованную поверхность”, “скорость аппозиции минеральных веществ” и скорость образования костей” в губчатой оболочке и увеличивает “остеоидную поверхность”, “минерализованную поверхность”, “скорость аппозиции минеральных веществ” и “толщину кортикального слоя кости” в эндокортикальной оболочке (непатентная ссылка 21). Однако, в отличие от крыс с потерей костей вследствие других причин, у этих крыс не наблюдали заметного уменьшения в разъеденной поверхности.
2) Сообщается восстановление объема губчатого вещества и метаболизма костной ткани как результат введения PTH на протяжении восьми недель получающим стрептозотоцин крысам (непатентная ссылка 22).
3) Сообщается, что реакция на hPTH (1-34) уменьшается (истощение эффективности PTH) после воздействия высококонцентрированной глюкозы в экспериментах в культивируемых клетках (непатентная ссылка 20).
Авторы данного изобретения обнаружили, что многие лечащие врачи и т.п. ожидают, что PTH будет эффективным у пациентов-людей с диабетическим остеопорозом (например, http://www.richbone.com/kotsusoshosho/basic_shindan/tonyo.htm), но, с другой стороны, не обнаружили статей, которые доказывают это действие.
Таким образом, важно, что эти исследования доказали, что терапевтический агент против остеопороза и агент для ингибирования/предотвращения переломов костей согласно данному изобретению уменьшает риск позвоночных переломов у пациентов, имеющих первичный остеопороз, осложненный диабетом.
Костные переломы в данном изобретении не ограничиваются конкретно. Они включают в себя как позвоночные, так и непозвоночные переломы (рабочий пример 1) и патологические переломы, вызываемые остеопорозом, несовершенным остеогенезом (osteogenesis imperfecta), костными опухолями и т.п., и травматические переломы, вызываемые дорожно-транспортными происшествиями, ударами и т.п. Предпочтительными примерами являются применения к переломам, связанным с остеопорозом, более предпочтительно позвоночным переломам, связанным с остеопорозом. Место перелома также не ограничивается конкретно. Типичные примеры включают в себя компрессионные переломы позвонков, переломы шейки бедренной кости, межвертельные переломы шейки бедра, переломы тела бедренной кости, переломы шейки плечевой кости и переломы дистального отдела лучевой кости. Компрессионные переломы позвонков могут рассматриваться в качестве конкретного примера.
Количество переломов костей не ограничивается конкретно в данном изобретении и включает в себя как единственные переломы, так и множественные переломы. Термин «единственный перелом» означает патологическое состояние, в котором кость является сломанной или треснутой только в одном местоположении. Множественные переломы обозначают патологическое состояние, в котором кость является сломанной или треснутой в двух или более местоположениях. Количество переломов во множественных переломах не ограничивается конкретно, но предпочтительным является применение к 2-4 переломам.
Позвоночные переломы в данном изобретении включают в себя также как новые переломы, так и ухудшающиеся переломы. Например, степень деформации может быть классифицирована по стадиям исследованием формы всего позвоночника и обычно классифицируется как стадия 0 (нормальная), стадия 1 (уменьшение приблизительно 20-25% в высоте позвоночника и уменьшение 10-20% в площади позвоночника), стадия 2 (уменьшение приблизительно 25-40% в высоте позвоночника и уменьшение 20-40% в площади позвоночника) и стадия 3 (уменьшение приблизительно 40% или более в высоте позвоночника и уменьшение 40% или более в площади позвоночника). Новые и ухудшающиеся (переломы) могут быть классифицированы по распределению увеличения стадий согласно критериям Genant. Конкретно, перелом диагностируется как новый перелом, когда обнаруживается изменение от стадии 0 к стадии 1, 2 или 3. Перелом может рассматриваться как ухудшающийся перелом, когда обнаруживается изменение от стадии 1 к стадии 2 или 3 или от стадии 2 к стадии 3. Высоту позвоночника измеряют в соответствии со способом Inoue et al. (непатентная ссылка 35) и со способом Hayashi et al. (непатентная ссылка 36) для точного оценивания этих изменений по стадии.
В клиническом исследовании, проводимом у пациентов, имеющих преобладающие (широко распространенные) переломы, данное изобретение показало ингибирующее действие данного изобретения на ухудшающиеся переломы (рабочий пример 2). Таким образом, пациенты, имеющие преобладающие переломы костей, могут рассматриваться как предпочтительные примеры, и пациенты, имеющие преобладающие переломы костей и возможность ухудшающихся переломов, могут быть даже более предпочтительными примерами в качестве пациентов с остеопорозом в данном изобретении.
Многие аспекты механизма этого усиливающего прочность костей действия PTH остаются неясными. Прочность костей отражает не только плотность костей, но также качество костей. Это означает, что не только плотность костей, но также микроструктуры костей, минерализация и другие подобные факторы качества костей определяют прочность кости (непатентная ссылка 17). Авторы данного изобретения считают, что на качество кости может влиять не только прочность кости, но также риск развития заболеваний, других, чем остеопороз, и лечебные результаты их осложнений. Предполагалась возможность, что терапевтический/профилактический агент против остеопороза и агент для ингибирования/предотвращения переломов костей является лучшим, чем существующие терапевтические агенты (патентная ссылка 2), в этом отношении.
Патентная ссылка 2 описывает, что не только минеральный состав кости (ВМС) и минеральная плотность кости (BMD), но также площадь кости поясничного отдела позвоночника, бедренной кости и т.п. увеличивались в результате введения rhPTH (1-34) пациентам с остеопорозом. Увеличение площади кости означает утолщение наружной стороны этой кости.
Однако, толщина кортикального слоя кости увеличивалась скорее на внутренней стороне кости, а не снаружи в результате введения терапевтического/профилактического агента против остеопороза и агента для ингибирования/предотвращения переломов костей согласно данному изобретению пациентам с остеопорозом. Другими словами, фактически не обнаруживалось изменение в толщине кости как целого. Авторы изобретения считают, что этот механизм имеет следующее клиническое значение.
(1) Нет повреждения сустава вследствие утолщения длинных костей
Бедренная кость, которая является одной из длинных костей (длинных костей, которые конструируют четыре конечности), имеет ее эпифиз в контакте с хрящом сустава и образует коленный сустав вместе с синовиальной капсулой и мениском. Поверхность контакта называют поверхностью сустава, и она покрыта хрящом с толщиной нескольких миллиметров. Остеоартрит колена может быть примером заболевания, которое вызывает боль коленного сустава.
С другой стороны, известно, что Forteo (PTH для ежедневного введения) имеет более сильное усиливающее кость действие, чем Fosamax, у пациентов, имеющих индуцированный преднизоном остеопороз, осложненный артралгией (непатентные ссылки 23 и 24).
Однако это введение Forteo является общепринятым способом лечения, по существу эквивалентным введению PTH, описанному в патентной ссылке 2, и общепринятые способы являются способами лечения, которые утолщают наружную часть кости, как упомянуто выше. Утолщение снаружи бедренной кости означает увеличение площади поверхности сустава. Поскольку количество клеток хряща не увеличивается пропорционально утолщению этой кости, утолщение снаружи бедренной кости, индуцируемое этим общепринятым способом лечения, может стимулировать разрушение этого сустава через повреждение клеток хряща, запускаемое или обостряемое увеличением поверхности сустава.
Однако утолщение на внутренней стороне бедренной кости, как описано в данном изобретении, стабилизирует хрящ без увеличения площади сустава. Авторы этого изобретения считают, что в результате имеется возможность, что нагрузка на хрящ не увеличивается и по существу не стимулирует разрушение сустава. Это предполагает возможность, что лечение остеопороза этим лекарственным средством является лучшим лечением для этих суставов в сравнении с лечением остеопороза вышеуказанным общепринятым способом.
(2) Остеоартрит позвоночника не обостряется или не индуцируется утолщением позвонков
Нормальная костная масса позвонков уменьшается и позвонки становятся нестабильными по некоторым причинам, таким как старение. Дестабилизация начинается с деформации концевых пластинок. Дестабилизация позвонков обозначает конкретно истончение концевых пластинок и расширение отверстий концевых пластинок (центральных (Гаверсовых) каналов)). По мере прогрессирования этой дестабилизации, наблюдается проникновение межпозвонковых дисков в отверстия концевых пластинок и сужение этих межпозвонковых дисков. По мере дальнейшего прогрессирования этих симптомов, образуются остеофиты вследствие сжатия между позвонками. Такая дегенерация позвоночника является состоянием, называемым остеоартритом позвоночника. При развитии остеоартрита позвоночника остеоартрит продуцирует боль, вызываемую проникновением межпозвонковых дисков вследствие межпозвонковой стабилизации, боль, вызываемую опуханием окружающей мышцы, и т.п.
Однако когда кость утолщается ежедневным введением PTH, как описано в патентной ссылке 2, существует возможность, что достаточное ингибирующее действие на расширение отверстий концевых пластинок не будет наблюдаться. Существует также возможность, что увеличение в области контакта между позвонками и межпозвонковыми дисками будет сокращать расстояние между позвонками и стимулировать дестабилизацию позвонков, приводя к увеличенному риску развития или обострения остеоартрита позвоночника.
С другой стороны, поскольку терапевтический агент против остеопороза и агент для ингибирования/предотвращения переломов костей согласно данному изобретению увеличивают толщину кортикального слоя кости внутри кости, а не снаружи, существует возможность, что расширение отверстий концевых пластинок и проникновение межпозвонковых дисков в эти отверстия концевых пластинок может адекватно ингибироваться.
(3) Не обостряется или не стимулируется развитие остеоартрита бедра или остеоартрита челюсти
Остеоартрит бедра является состоянием, в котором вертлужная впадина, которая образует тазобедренный сустав, и хрящ сустава этой контактной поверхности с бедренной головкой становятся изношенными, дегенерируют и подвергаются необратимым изменениям, вызываемым слабым кровотоком к этому суставу и высокой массой и перегрузкой. Площадь кортикального слоя тазобедренного сустава пациентов с остеоартритом тазобедренного сустава является значимо большей, чем площадь кортикального слоя тазобедренного сустава нормальных субъектов (непатентная ссылка 18). Увеличение площади кортикального слоя тазобедренного сустава означает утолщение наружной части этой бедренной кости. Таким образом, существует возможность, что это будет способствовать развитию или обострению остеоартрита этого тазобедренного сустава. Когда внутренняя часть этой бедренной кости утолщается, как в данном изобретении, имеется возможность, что риск развития или обострения остеоартрита этого тазобедренного сустава не будет увеличиваться, так как наружная сторона этой бедренной кости не утолщается. Деформация челюстного сустава является главным признаком остеоартрита челюсти, но утолщение кортикального слоя кости является одним из этих клинических открытий (непатентная ссылка 19). Таким образом, существует возможность, что дальнейшее утолщение снаружи этого кортикального слоя кости будет обострять эти симптомы или индуцировать появление этих симптомов. Когда внутренняя сторона этой кости утолщается, как в данном изобретении, предполагается, что имеется возможность, что такой риск развития или обострения остеоартрита челюсти не будет увеличиваться.
Чтобы свести вместе (1)-(3), описанные выше, пациенты с остеопорозом, имеющие по меньшей мере одно осложнение, состоящее из артралгии, остеоартрита позвоночника, метатипической боли в нижней части спины, остеоартрита тазобедренного сустава и остеоартрита челюсти (предпочтительно пациенты с первичным остеопорозом среди них), могут рассматриваться в качестве предпочтительных примеров пациентов, для которых показан терапевтический/профилактический агент против остеопороза и агент для ингибирования/предотвращения переломов костей согласно данному изобретению.
Авторы данного изобретения оценивали действия других лекарственных средств против остеопороза, принимаемых в пределах одного года, на эффективность этого лекарственного средства. В результате, стало ясным, что эффективность тестируемого лекарственного средства является более высокой у пациентов с первичным остеопорозом, которые имеют в истории болезни прием других терапевтических агентов против остеопороза, чем у пациентов, которые не принимали эти лекарственные средства (рабочий пример 2). Таким образом, пациенты с остеопорозом, которые имеют в истории болезни прием других терапевтических агентов против остеопороза, могут рассматриваться в качестве предпочтительного примера пациентов с остеопорозом в данном изобретении, и применение у пациентов с первичным остеопорозом, которые имеют в истории болезни прием других терапевтических агентов, является даже более предпочтительным.
Примеры других терапевтических агентов против остеопороза включают в себя L-аспартат кальция, Альфакальцидол, гидрохлорид ралоксифена, элкатонин, менатетренон и лактат кальция. Предпочтительными примерами являются L-аспартат кальция, Альфакальцидол и элкатонин. Другие терапевтические агенты против остеопороза могут предоставляться отдельно или в комбинации.
Терапевтический/профилактический агент против остеопороза и агент для ингибирования/предотвращения переломов костей согласно данному изобретению вводят предпочтительно в течение 24-72 недель или более продолжительно пациентам с остеопорозом, которые имеют в истории болезни прием других терапевтических агентов против остеопороза. Введение в течение 24 недель или более является особенно предпочтительным для пациентов, имеющих высокий риск переломов поясничных позвонков, а введение в течение 72 недель или более является особенно предпочтительным для пациентов, имеющих высокий риск переломов шейки бедренной кости или проксимальной части бедренной кости.
Частота поражения остеопорозом и почечной дисфункцией увеличивается с возрастом. Отчет широкомасштабного эпидемиологического исследования сообщает, что 85% пациентов-женщин с остеопорозом имеют легкую - умеренную почечную недостаточность (непатентная ссылка 32). Таким образом, важно обеспечить лекарственное средство, которое является безопасным и эффективным для пациентов с остеопорозом, которые имеют почечную недостаточность.
Авторы данного изобретения продемонстрировали, что этот терапевтический/профилактический агент против остеопороза и агент для ингибирования/предотвращения переломов костей согласно данному изобретению является эффективным у пациентов с остеопорозом, имеющих нормальную почечную функцию, пациентов с остеопорозом, имеющих легкую почечную дисфункцию, и пациентов, имеющих умеренную почечную дисфункцию (рабочий пример 2). Кроме того, они выяснили, что этот терапевтический/профилактический агент против остеопороза и агент для ингибирования/предотвращения переломов костей согласно данному изобретению имеет одинаковую безопасность в отношении сывороточного кальция во всех этих группах.
Нормальная почечная функция, дисфункция и степень дисфункции могут классифицироваться на основе клиренса креатинина. Конкретно, клиренс креатинина 80 мл/мин или более высокий может оцениваться как нормальная почечная функция, от 50 до менее 80 мл/мин как легкая почечная дисфункция и от 30 до менее 50 мл/мин как умеренная почечная дисфункция.
Верхний предел нормы сывороточного кальция равен обычно 10,6 мг/мл. Выше этого, 11,0 мг/мл, могут быть названы слегка высоким уровнем. В общепринятом ежедневном введении PTH было обнаружено, что 11,76% пациентов с остеопорозом, имеющих умеренную почечную дисфункцию, имеют сывороточный кальций, превышающий 11,0 мг/мл, что является слегка высоким, после введения (непатентная ссылка 32). Однако даже ни один пациент с сывороточным кальцием, превышающим 11,0 мг/мл, не мог быть обнаружен в любое время тестирования от начала до конца введения, когда этот терапевтический/профилактический агент против остеопороза и агент для ингибирования/предотвращения переломов костей согласно данному изобретению вводили пациентам с остеопорозом, имеющим умеренную почечную дисфункцию в данном изобретении (рабочий пример 2). Другими словами, этот терапевтический/профилактический агент против остеопороза и агент для ингибирования/предотвращения переломов костей согласно данному изобретению является, по-видимому, превосходным не только в отношении эффективности, но также в отношении безопасности. Таким образом, пациенты с остеопорозом, имеющие легкую почечную дисфункцию, и/или пациенты с остеопорозом, имеющие умеренную почечную дисфункцию, могут рассматриваться в качестве примеров пациентов, для которых показано данное изобретение. Более предпочтительные примеры включают в себя пациентов с первичным остеопорозом, имеющих легкую почечную дисфункцию, и/или пациентов с остеопорозом, имеющих умеренную почечную дисфункцию.
Раса, возраст, пол, высота (рост), масса и т.п. субъектов, для которых показаны введение лекарственного средства или способ лечения согласно данному изобретению, не ограничиваются особо, но пациенты с остеопорозом являются примерами этих субъектов. Желательно применять способ данного изобретения или вводить этот терапевтический агент против остеопороза или агент для ингибирования или предотвращения переломов костей согласно данному изобретению пациентам с остеопорозом, имеющим многие факторы риска в отношении переломов костей при остеопорозе. Факторы риска в отношении переломов костей при остеопорозе включают в себя возраст, пол, низкую плотность костной ткани, преобладающие переломы костей, курение, потребление алкоголя, использование стероидов, семейный анамнез костных переломов, физические нагрузки, факторы, касающиеся падений, маркеры костного метаболизма, массу, поглощение кальция и т.п. (непатентная ссылка 10). Однако пациенты с остеопорозом (или субъекты), которые удовлетворяют всем из следующих условий (1)-(3), определяются как “пациенты высокого риска” в данном изобретении.
(1) Возраст 65 лет или более,
(2) Преобладающие переломы костей,
(3) Плотность костей менее 80% средней плотности молодого взрослого и/или степень атрофии костей I или более высокая.
Здесь, плотность костной ткани обычно обозначает минеральную плотность костной ткани поясничного отдела позвоночника. Однако когда трудно оценивать минеральную плотность костной ткани поясничного отдела позвоночника, эта плотность костной ткани может быть представлена минеральной плотностью лучевой кости, второй пястной кости, шейки бедра или пяточной кости. Среднее молодого взрослого субъекта обозначает усредненную плотность костной ткани 20-44-летних субъектов. Плотность костной ткани может быть измерена способами, которые сами по себе известны, например, двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрией, фотоденситометрией, фотонной абсорбциометрией, количественным компьютеро-томографическим сканированием (СТ), количественной ультразвуковой томографией и т.п. Степень атрофии кости означает степень потери массы костной ткани при использовании рентгеновского излучения в данном изобретении. Степень атрофии костной ткани классифицируется как отсутствие атрофии костной ткани, стадия I атрофии костной ткани, стадия II атрофии костной ткани и стадия III атрофии костной ткани. Ни одна атрофия по этой шкале не означает нормального состояния, то есть, состояния, в котором трабекулярная структура не может быть распознана, так как эти поперечные и продольные трабекулы являются плотными. Атрофия костной ткани стадии I означает, что продольные трабекулы являются выступающими. Обычно продольные трабекулы являются тонкими и видимыми, но все еще плотно размещенными. Это означает также состояние, в котором вертебральные концевые пластинки являются выступающими. Атрофия костной ткани стадии II по этой шкале означает состояние, в котором продольные трабекулы стали грубыми, кажутся толстыми и неровно размещенными, и эти вертебральные концевые пластинки являются также более светлыми. Атрофия костной ткани стадии III по этой шкале означает, что продольные трабекулы стали неотчетливыми, тени позвонков повсюду кажутся расплывчатыми, и это отличие от теней межпозвонковых дисков уменьшается (Osteoporosis Treatment, 5/3, July 2006 number, “Diagnosis of osteoporosis by simple x-ray”). Степень атрофии костной ткани может оцениваться, например, по латеральному затемнению на рентгенограмме поясничного отдела позвоночника. Количество вертебральных переломов в данном изобретении может быть легко измерено, например, по способу Genant et al., (непатентная ссылка 14). Переломы костей в местоположениях, других, чем позвонки, могут быть подтверждены легко, например, с использованием рентгеновской пленки.
В данном изобретении особенно предпочтительно применять способ данного изобретения или вводить терапевтический агент, профилактический агент против остеопороза или агент для ингибирования или предотвращения переломов костей согласно данному изобретению, в частности, пациентам с высоким риском (рабочий пример 1).
С другой стороны, обычно предпочтительно избегать применения способа данного изобретения или введения терапевтического агента, профилактического агента против остеопороза или агента для ингибирования или предотвращения переломов костей согласно данному изобретению к пациентам (субъектам), к которым относится любой из следующих (1)-(6).
(1) Пациенты с бронхиальной астмой или тенденцией к сыпи (эритемой, крапивницей и т.п.) и другими подобными аллергическими реакциями
(2) Пациенты с гиперкальциемией
(3) Женщины, которые беременны или могут стать беременными
(4) Пациенты с гипотиреоидизмом или гиперпаратиреоидизмом
(5) Пациенты, которые обнаруживали аллергию к лекарственным средствам в прошлом
(6) Пациенты, имеющие сердечное заболевание, заболевание печени, заболевание почки или другие подобные серьезные осложнения
Таким образом, вышеуказанные пациенты высокого риска и пациенты с остеопорозом, к которым не относится ни один из вышеуказанных (1)-(6), являются предпочтительными субъектами в данном изобретении.
VIII. Приготовление
Этот терапевтический/профилактический агент против остеопороза и агент для ингибирования/предотвращения переломов костей согласно данному изобретению (иногда называемый здесь далее просто “этим лекарственным средством”) может принимать форму различных препаратов. Это лекарственное средство обычно готовят в виде инъекционного раствора одного PTH или вместе с обычным фармакологически приемлемым носителем. Инъекционный раствор является предпочтительной формой этого лекарственного средства.
Например, когда это лекарственное средство является инъекционным раствором, оно может быть приготовлено растворением PTH в подходящем растворителе (стерилизованной воде, буфере, физиологическом солевом растворе или т.п.), стерилизацией этого раствора фильтрованием при помощи фильтра или т.п. и/или другим подходящим способом и разливанием его в стерильные контейнеры. В этом случае предпочтительно добавлять любые необходимые добавки (например, эксципиенты, стабилизаторы, способствующие растворению агенты, антиоксиданты, анальгетики, изотонирующие агенты, регуляторы рН, консерванты и т.п.) вместе с PTH. Примеры таких добавок включают в себя сахара, аминокислоты, хлорид натрия и т.п. При использовании в качестве добавок сахаров предпочтительно добавлять одну массовую часть или более (предпочтительно 50-100 массовых частей) маннита, глюкозы, сорбита, инозита, сахарозы, мальтозы, лактозы или трегалозы в качестве сахаров на массовую часть PTH. При использовании в качестве добавок сахаров и хлорида натрия, предпочтительно добавлять 1/1000-1/5 массовых частей (предпочтительно 1/100-1/10 массовых частей) хлорида натрия на массовую часть сахаров.
Например, когда это лекарственное средство является инъекционным раствором, это лекарственное средство может быть отверждено лиофилизацией или другими подобными способами (с получением лиофилизированного препарата или т.п.) и может быть растворено в подходящем растворителе в момент использования. Альтернативно, когда это лекарственное средство является инъекционным раствором, это лекарственное средство может быть растворено в жидкости заранее.
Это лекарственное средство содержится предпочтительно в упаковке, которая имеет указания, что стандартная доза 100-200 единиц PTH человека (1-34) должна вводиться один раз в неделю в качестве терапевтического агента против остеопороза и агента для ингибирования/предотвращения переломов костей или содержится в упаковке вместе с вкладышем упаковки, который содержит это указание.
Кроме того, применимость данного изобретения может быть легко подтверждена статистической обработкой результатов клинических исследований, которые представлены в рабочих примерах, обычными способами. Данное изобретение объясняется более конкретно ниже посредством рабочих примеров, но объем данного изобретения не ограничивается следующими рабочими примерами.
РАБОЧИЕ ПРИМЕРЫ
Рабочий пример 1
Пациентам мужского и женского пола, диагностированным как имеющих первичный остеопороз (непатентная ссылка 12), вводили подкожно 5 или 100 единиц терипаратидацетата, приготовленного по способу Takai (патентные ссылки 4 и 5 и непатентная ссылка 11), один раз в неделю (обозначаемым соответственно как группа 5 единиц или группа 100 единиц). Кроме того, активность этого терипаратидацетата измеряли согласно статье Marcus et al. (непатентная ссылка 9).
В этих группах 5 единиц и 100 единиц, лиофилизированный препарат, содержащий 5 или 100 единиц терипаратидацетата на флакон, растворяли в 1 мл физиологического солевого раствора и весь объем раствора вводили. Как группе 5, так и группе 100 единиц вводили две таблетки кальцийсодержащего агента (содержащего 500 мг осажденного карбоната кальция [200 мг в виде кальция] на таблетку) один раз в день.
Пациентов с остеопорозом классифицировали в виде состояния, показанного в таблице 1, на основе присутствующих факторов риска переломов костей, как в непатентной ссылке 13, и сравнивали. Пациенты высокого риска определялись как имеющие все три фактора, включающие в себя возраст, преобладающие переломы позвонков и плотность костной ткани или атрофию костной ткани; пациенты низкого риска определялись как другие, чем вышеописанные.
Таблица 1 | ||
Классификация посредством факторов риска переломов костей | ||
Фактор риска | Пациенты высокого риска | Пациенты низкого риска |
Возраст | 65 лет или более | менее 65 лет |
Преобладающие переломы позвонков | Один или более | Нет |
Оценивание плотности костной ткани или атрофии костной ткани* | Менее 80% среднего** молодого взрослого субъекта или стадия атрофии I или более высокая | 80% среднего молодого взрослого субъекта или более высокая или нормальная стадия атрофии |
* Плотность костной ткани, оцениваемая с использованием рентгеновского излучения ** Среднее молодого взрослого субъекта: Средняя плотность костной ткани 20-40-летних субъектов |
Таблицы 2 и 3 показывают фон пациента. Не были обнаружены статистически значимые различия в фоне этих двух групп (р<0,5).
Таблица 2 | ||||
Фон пациентов групп 5 и 100 единиц у пациентов высокого риска | ||||
Среднее±стандартное отклонение | ||||
Группа | Количество субъектов | Возраст (лет) | Количество преобладающих переломов позвонков | Минеральная плотность костной ткани поясничного отдела позвоночника (%*) |
Группа 5 единиц | 64 | 73,9±4,6 | 2,3±1,2 | 63,4±11,6 |
Группа 100 единиц | 52 | 73,9±5,3 | 2,1±1,2 | 67,9±15,5 |
* Величина при взятии средней величины молодого взрослого субъекта за 100% |
Таблица 3 | ||||
Фон пациентов групп 5 и 100 единиц у пациентов низкого риска | ||||
Среднее±стандартное отклонение | ||||
Группа | Количество субъектов | Возраст (лет) | Количество преобладающих переломов позвонков | Минеральная плотность костной ткани поясничного отдела позвоночника (%*) |
Группа 5 единиц | 10 | 57,9±5,1 | 1,8±0,9 | 68,3±8,8 |
Группа 100 единиц | 11 | 61,5±2,4 | 2,4±1,2 | 59,9±1,9 |
* Величина при взятии средней величины молодого взрослого субъекта за 100% |
Одновременное использование препаратов кальцитонина, препаратов активного витамина D3, препаратов витамина К, препаратов иприфлавона, препаратов бисфосфоната, препаратов эстрогена, препаратов усиливающих синтез белка гормонов, препаратов кальция, предписанных лечащим врачом (однако, за исключением вышеуказанного кальцийсодержащего агента, вводимого в дозе двух таблеток один раз в день) и других лекарственных средств, которые могут влиять на метаболизм костей, был запрещен во время периода введения. Минеральную плотность костной ткани поясничного отдела позвоночника и встречаемость переломов кости определяли в качестве оцениваний костной ткани. Для минеральной плотности костной ткани поясничного отдела позвоночника измеряли плотность костной ткани второго - четвертого позвонков поясничного отдела позвоночника в начале и каждые шесть месяцев после этого с использованием двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DXA). Для частоты переломов костей рентгеновские снимки получали с передней и задней сторон четвертого торакального позвонка - пятого поясничного позвонка в начале и каждые шесть месяцев после этого, и новые переломы позвонков оценивали сравнением рентгеновских пленок в начале и в каждой точке времени после этого с использованием способа Genant et al. (непатентная ссылка 14) в качестве ссылки. В местоположениях, других, чем позвонки, переломы оценивали исследованием рентгеновских пленок. Брали также пробы крови у всех пациентов в начале и во время введения, и измеряли величины общих лабораторных анализов, в том числе концентрацию кальция. Период введения у пациентов высокого риска (DXA и новые переломы позвонков оценивали коллективно в центре; переломы, другие, чем переломы позвонков, оценивались исследователем на основе рентгеновских пленок) был равен 85,1±20,8 недель в группе 5 единиц и 83,7±19,8 недель в группе 100 единиц. Не было обнаружено значимое различие между этими двумя группами (р<0,05). Период введения у пациентов низкого риска был равен 72,7±19,4 недель в группе 5 единиц и 88,3±21,3 недель в группе 100 единиц. Не было обнаружено значимое различие между этими двумя группами (р<0,05).
Таблицы 4 и 5 показывают изменения в плотности костной ткани позвонков группы пациентов высокого риска и пациентов низкого риска. У пациентов высокого риска было обнаружено значимое увеличение в плотности костной ткани группы 100 единиц в сравнении с началом введения, и эта величина была также значимо более высокой, чем эта же величина в группе 5 единиц (р<0,05). С другой стороны, не было обнаружено значимое различие в сравнении с началом введения и в сравнении между группами у пациентов с низким риском (р<0,05).
Таблица 4 | |||||
Ситуация минеральной плотности костной ткани поясничного отдела позвоночника (% изменение) у пациентов высокого риска | |||||
Среднее±стандартное отклонение | |||||
Группа | После 26 н | После 52 н | После 78 н | После 104 н | Конечная проверка |
Группа 5 единиц | -0,9±4,4 | -0,6±4,1 | 0,4±4,1 | 0,4±4,0 | -0,1±4,8 |
Группа 100 единиц | 3,3±4,5*# | 4,3±4,5*# | 4,0±4,5*# | 4,9±4,2*# | 4,5±4,6*# |
* Различие от начала введения р<0,05 # Различие от группы 5 единиц р<0,05 |
Таблица 5 | ||||
Ситуация минеральной плотности костной ткани поясничного отдела позвоночника (% изменение) у пациентов низкого риска | ||||
Среднее±стандартное отклонение | ||||
Группа | После 26 н | После 52 н | После 78 н | Конечная проверка |
Группа 5 единиц | -0,6±6,4 | -0,7±6,2 | 1,9±7,5 | -0,6±5,7 |
Группа 100 единиц$ | 3,2 | 6,1 | 12,0 | 12,0 |
$ Плотность костной ткани измеряли только у одного пациента и эта величина показана в качестве ссылки |
Таблицы 6 и 7 показывают результаты по встречаемости новых переломов позвонков группы пациентов с высоким риском и низким риском. У пациентов с высоким риском встречаемость переломов была значимо более низкой в группе 100 единиц, чем в группе 5 единиц (р<0,05). С другой стороны, не могло быть обнаружено значимое различие между группами у пациентов с низким риском (р<0,05).
Таблица 6 | |||
Ситуация новых переломов позвонков у пациентов с высоким риском | |||
Группа | Количество лиц с переломами | Количество переломов позвонков | Различие между группами |
Группа 5 единиц | 13 | 22 | р<0,05 |
Группа 100 единиц | 3 | 3 |
Таблица 7 | |||
Ситуация новых переломов позвонков у пациентов с низким риском | |||
Группа | Количество лиц с переломами | Количество переломов позвонков | Различие между группами |
Группа 5 единиц | 1 | 1 | р<0,05 |
Группа 100 единиц | 1 | 2 |
Таблицы 8 и 9 показывают результаты по встречаемости новых переломов позвонков группой каждые 26 недель у пациентов с высоким риском и пациентов с низким риском. У пациентов с высоким риском встречаемость переломов была подавлена от времени после 26 недель в группе 100 единиц в сравнении с группой 5 единиц. С другой стороны, не могло быть обнаружено значимое различие между группами у пациентов с низким риском.
Таблица 8 | ||||||||
Ситуация новых переломов позвонков каждые 26 недель у пациентов с высоким риском | ||||||||
Группа 5 единиц | Группа 100 единиц | |||||||
Коли-чество оцени-ваемых | Коли-чество субъек-тов с перело-мами | Встреча-емость (%) | Коли-чество перело-мов | Коли-чество оцени-ваемых | Коли-чество субъек-тов с перело-мами | Встреча-емость (%) | Коли-чество перело-мов | |
После 26 недель | 63 | 6 | 9,5 | 8 | 51 | 1 | 2,0 | 1 |
После 52 недель | 63 | 7 | 11,1 | 9 | 51 | 1 | 2,0 | 1 |
После 78 недель | 57 | 4 | 7,0 | 4 | 45 | 1 | 2,2 | 1 |
После 104 недель | 35 | 1 | 2,9 | 1 | 25 | 0 | - | 0 |
После 130 недель | 10 | 0 | - | 0 | 5 | 0 | - | 0 |
Таблица 9 | ||||||||
Ситуация новых переломов позвонков каждые 26 недель у пациентов с низким риском | ||||||||
Группа 5 единиц | Группа 100 единиц | |||||||
Коли-чество оцени-ваемых | Коли-чество с перело-мами | Встреча-емость (%) | Коли-чество перело-мов | Коли-чество оцени-ваемых | Коли-чество с перело-мами | Встреча-емость (%) | Коли-чество перело-мов | |
После 26 недель | 21 | 0 | - | 0 | 12 | 1 | 8,3 | 2 |
После 52 недель | 21 | 1 | 4,8 | 1 | 12 | 0 | - | 0 |
После 78 недель | 16 | 0 | - | 0 | 12 | 0 | - | 0 |
После 104 недель | 2 | 0 | - | 0 | 6 | 0 | - | 0 |
После 130 недель | 2 | 0 | - | 0 | 2 | 0 | - | 0 |
Таблицы 10 и 11 показывают результаты по встречаемости переломов в местах, других чем позвонки, группы пациентов с высоким риском и пациентов с низким риском. У пациентов с высоким риском встречаемость переломов была значимо более низкой в группе 100 единиц, чем в группе 5 единиц. С другой стороны, не могло быть обнаружено значимое различие между группами у пациентов с низким риском.
Таблица 10 | |||
Ситуация переломов мест, других чем позвонки, у пациентов с высоким риском | |||
Группа | Количество субъектов с переломами | Место | Различие между группами |
Группа 5 единиц | 6 | Правая ключица Проксимальная фаланга 5-го пальца правой стопы Левое 5-е ребро Правые 10-е, 11-е ребра Левый лобковый участок Правое 6-е ребро |
p<0,05 |
Группа 100 единиц | 1 | Шейка проксимальной фаланги 2-го пальца на левой стопе |
Таблица 11 | |||
Ситуация переломов мест, других чем позвонки, у пациентов с низким риском | |||
Группа | Количество субъектов с переломами | Место | Различие между группами |
Группа 5 единиц | 1 | 5-ый палец правой стопы | p>0,05 |
Группа 100 единиц | 0 |
Фиг.1 показывает результаты по изменениям в концентрации сывороточного кальция группы пациентов с высоким риском и пациентов с низким риском. Ни в одном случае не обнаруживали гиперкальциемии, за исключением одного пациента с низким риском в группе 5 единиц, который имел высокую величину в сравнении с величиной перед началом введения лекарственного средства, в результатах величин лабораторных анализов, и не наблюдали тенденции к повышению в отношении сывороточного кальция.
Как видно из приведенных выше таблиц, подкожное введение 100 единиц терипаратидацетата один раз в неделю значимо увеличивало плотность костной массы поясничного отдела позвоночника и ингибировало новые переломы позвонков у пациентов с первичным остеопорозом, имеющих факторы риска в отношении новых переломов. Другими словами, было подтверждено, что введение 100 единиц терипаратидацетата один раз в неделю обеспечивает полезный терапевтический агент против остеопороза и агент для ингибирования или предотвращения переломов костей у пациентов данного изобретения при высоком риске в отношении новых переломов.
Введение терипаратидацетата один раз в неделю данного изобретения также не вызывает гиперкальциемии при любой дозе во время периода введения и, по-видимому, является более полезным, чем известное введение один раз в день терипаратидацетата.
Рабочий пример 2
Тестируемое лекарственное средство (один флакон; инъекционный лиофилизированный препарат, содержащий 200 единиц терипаратидацетата на флакон), приготовленное по способу Takai (патентные ссылки 4 и 5 и непатентная ссылка 11) и контроль (один флакон; препарат плацебо, по существу не содержащий терипаратидацетата на флакон), каждые, растворяли в момент использования в 1 мл физиологического солевого раствора и вводили перемежающимся образом при частоте один раз в неделю на протяжении периода 72 недель пациентам высокого риска мужского и женского пола, диагностированным как имеющие первичный остеопороз.
Вышеуказанные пациенты принимали также две таблетки кальцийсодержащего агента один раз в день после обеда. Этот кальцийсодержащий препарат был мягким жевательным препаратом, который содержал 610 мг кальция, 400 МЕ витамина D3 и 30 мг магния в двух таблетках. Этот препарат содержал осажденный карбонат кальция, карбонат магния, холекальциферол (витамин D3) и т.п. в качестве компонентов, и он продается под товарным названием “New Calcichew (trademark) D3” (продаваемый: Daiichi Sankyo Health Care, изготовляемый и продаваемый: Nitto Pharmateutical Industries, Ltd.).
Кроме того, вышеуказанные пациенты были все амбулаторными пациентами, которые были способны ходить самостоятельно, к которым не имели отношения (1)-(19), представленные ниже.
(1) Пациенты, диагностированные как имеющие вторичный остеопороз вследствие конкретной причины. Здесь, конкретные причины включают в себя эндокринные (гипертиреоидизм, гонадную недостаточность, синдром Кушинга), питательные (цингу, другие причины (белковую недостаточность, избыток витамина А или D)), лекарственные средства (адренокортикальные гормоны, метотрексат (МТХ), гепарин, ингибиторы ароматазы, агонисты GnRH), неподвижность (системная (постельный режим, параплегия, путешествие на самолете), локализованные (после перелома кости и т.п.), наследственные (несовершенный остеогенез, синдром Марфана и т.п.), другие заболевания (ревматоидный артрит, диабет, заболевание печени, желудочно-кишечное заболевание (резекция желудка) и т.п.).
(2) Пациенты, имеющие конкретные заболевания, другие чем остеопороз, которые предоставляют потерю костной ткани. Здесь, конкретные заболевания включают в себя различные остеомаляции, первичный, вторичный гиперпаратиреоидизм, костные метастазы злокачественных опухолей, множественную миелому, вертебральную гемангиому, болезнь Потта, пиогенный спондилит и другие.
(3) Пациенты, имеющие специфические рентгеновские результаты, которые могут влиять на прочность позвонка. Здесь, специфические означает соединение мостиком шести или более последовательных позвонков, тяжелую оссификацию связок, окружающих позвонок, тяжелую деформацию позвоночного столба и наличие в прошлом операции на позвонках.
(4) Пациенты, которые носят корсет, покрывающий весь торакальный и поясничный отдел позвоночника.
(5) Пациенты, которым вводили препараты бисфосфоната в пределах 52 недель (364 дней) с момента согласия.
(6) Пациенты, которым вводили следующие терапевтические агенты против остеопороза в момент согласия (однако, они могут быть выбраны в качестве субъектов, если возможен период промывания в течение 8 недель (56 дней) или более перед началом лечения): препараты кальцитонина, препараты активного витамина D3, препараты витамина К, препараты иприфлавона, препараты эстрогена, препараты SERM, препараты анаболических, усиливающих синтез белка гормонов.
(7) Пациенты с бронхиальной астмой или тенденцией к образованию сыпи (эритемой, крапивницей и т.п.), и другими подобными симптомами аллергии.
(8) Пациенты с аллергией к препаратам PTH в анамнезе.
(9) Пациенты с болезнью Педжета костей.
(10) Пациенты с существующими злокачественными костными опухолями или имевшие злокачественные опухоли в пределах последних пяти лет.
(11) Пациенты со множественной миеломой.
(12) Пациенты с внутренней или наружной лучевой терапией скелета в анамнезе.
(13) Пациенты с величиной кальция в сыворотке 11,0 мг/дл или более высокой.
(14) Пациенты с величиной щелочной фосфатазы в два или более раз превышающей верхний предел стандартной величины.
(15) Пациенты с серьезным заболеванием почек, заболеванием печени или сердечным заболеванием. Критерии для каждого заболевания являются следующими:
Заболевание почек: Величина сывороточного креатинина 2 мг/дл или более высокая
Заболевание печени: Величина AST (GOT) или ALT (GPT) в 2,5 раз больше верхнего предела стандартной величины или является более высокой или равна 100 МЕ/л или является более высокой
Сердечное заболевании: оцениваемое с использованием стадии 2, показанной в: “Severity classification criteria for side effects of pharmaceutical products (June 29, 1992 Drug Safety Notification No, 80)” в качестве ссылки.
(16) Пациенты, оцениваемые как имеющие низкую достоверность в медицинском интервью (определенно исключаются по меньшей мере пациенты с деменцией).
(17) Пациенты, которым вводили другие тестируемые лекарственные средства в пределах 26 недель (182 дней) перед согласием.
(18) Пациенты, которым вводили препараты PTH в прошлых исследованиях.
(19) Другие пациенты, считающиеся неподходящими для этого исследования, по мнению исследователя.
Введение любого из следующих лекарственных средств (1)-(6) вышеуказанным пациентам запрещается со времени согласия на исследование до окончания этого исследования.
(1) Терапевтические агенты против остеопороза, другие чем терипаратидацетат (конкретно, препараты бисфосфоната, препараты кальцитонина, препараты активного витамина D3, кальцийсодержащие агенты (однако, за исключением вышеуказанного кальцийсодержащего агента, принимаемого один раз в день после обеда), препараты витамина К, препараты иприфлавона, препараты эстрогена, препараты SERM и препараты анаболического гормона)
2) Препараты адренокортикальных гормонов (однако, когда средняя недельная доза превышает 5 мг/день, суточная доза превышает 10 мг/день или общая доза превышает 450 мг, рассчитывали на преднизолон, вводимый внутримышечно, внутривенно или перорально)
(3) Ингибиторы ароматазы
(4) Агонисты GnRH
(5) Другие тестируемые лекарственные средства
Количества пациентов, которым вводили тестируемое лекарственное средство и контроль, были равны 290 (также иногда называемые группой тестируемого лекарства в рабочем примере) и 288 (также иногда называемые контрольной группой в рабочем примере), соответственно. Общее количество пациентов, которым вводили тестируемое лекарственное средство или контроль, было равно 578. Однако это количество в каждой группе иногда различается в зависимости от типа теста и выражается, например, как (n=**) или оцениваемым количеством или т.п.
Плотность костной ткани, геометрию костной ткани и встречаемость переломов костей исследовали в виде оценок костной ткани.
Для плотности костной ткани поясничного отдела позвоночника плотность второго - четвертого позвонков поясничного отдела позвоночника измеряли в начале и каждые 24 недели после этого с использованием двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DXA).
Для плотности костной ткани бедренной кости только левую сторону проксимальной части этой бедренной кости, повернутой на 20º измеряли в начале и каждые 24 недели после этого с использованием двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DXA).
Геометрию DXA оценивали с использованием результатов плотности костной массы бедренной кости, измеренной исследователем в начале и каждые 24 недели после этого.
Для КТ-геометрии, проксимальную часть бедренной кости измеряли в начале и после 48 и 72 недель с использованием многослойного компьютерно-томографического сканирования (КТ).
Встречаемость переломов костей проверяли фронтальными и латеральными рентгеновскими изображениями четвертого торакального - пятого поясничного позвонков, полученными в начале введения и каждые 24 недели после этого. Рентгеновские пленки в начале и в каждой точке во времени после этого сравнивали с использованием способа Genant et al. (непатентная ссылка 14) в качестве ссылки, и оценивали новые и ухудшающиеся переломы позвонков. Местоположения, другие чем эти позвонки, оценивали исследованием рентгеновской пленки (DXA, геометрии костной ткани и новых и ухудшающихся переломов позвонков оценивали вместе в центре; фракции, другие чем позвонки, оценивались исследователем на основе рентгеновских пленок).
(А) Эффективность тестируемого лекарственного средства против множественных вертебральных переломов
Здесь, “множественные вертебральные переломы” определяются как два или более новых вертебральных переломов. При сравнении встречаемости множественных вертебральных переломов (количества случаев) в группе тестируемого лекарственного средства (n = 261) и контрольной группе (n=281) после 72 недель введения, в контрольной группе были 2,1% (6 случаев) и в группе тестируемого лекарственного средства были 0,8% (2 случая). Другими словами, тестируемое лекарственное средство демонстрировало ингибирующее или предотвращающее действие против множественных вертебральных переломов.
Количество случаев с каждым количеством переломов представлено в таблице ниже.
Таблица 12 | ||||
Количество переломов | Новые вертебральные переломы | |||
Группа тестируемого лекарственного средства (n=261) | Контрольная группа (n=281) | |||
Количество субъектов | Встречаемость (%) | Количество субъектов | Встречаемость (%) | |
Ни одного | 254 | 97,3 | 244 | 86,8 |
Один | 5 | 1,9 | 31 | 11 |
Два | 2 | 0,8 | 4 | 1,4 |
Три | 0 | 0,0 | 1 | 0,4 |
Четыре | 0 | 0,0 | 1 | 0,4 |
Пять или более | 0 | 0,0 | 0 | 0,0 |
(В) Эффективность тестируемого лекарственного средства у пациентов с остеопорозом, принимающих глюкокортикоид
Исследовали действие введения тестируемого лекарственного средства пациентам с первичным остеопорозом, принимающим глюкокортикоид. Эти результаты были результатами, показанными в таблице ниже. Было показано, что это тестируемое лекарственное средство является эффективным у пациентов с первичным остеопорозом, принимающих глюкокортикоид.
Таблица 13 | ||||||||||||
Изменение плотности костной ткани (%) | ||||||||||||
Глюко-кортикоид | Поясничный отдел позвоночника | Шейка бедра | Проксимальная бедренная кость | |||||||||
Время после введения | 0 н | 24 н | 48 н | 72 н | 0 н | 24 н | 48 н | 72 н | 0 н | 24 н | 48 н | 72 н |
Группа тестиру-емого лекарст-венного средства (n=14, 18, 18) | 0,00 | 3,50 | 5,97 | 6,82 | 0,00 | 2,53 | 2,79 | 2,44 | 0,00 | 2,46 | 3,39 | 3,06 |
Контроль-ная группа (n=17, 21, 21) | 0,00 | 1,26 | 1,91 | 1,23 | 0,00 | -2,51 | -1,52 | -1,74 | 0,00 | -0,86 | -0,8 | 0,81 |
Таблица 14 | ||||
Глюкокортикоид | Наличие новых вертебральных переломов | Всего | ||
Прекратившие лечение | Перелом: да | Перелом: нет | ||
Группа тестируемого лекарственного средства | 4 | 0 | 29 | 33 |
Контрольная группа | 3 | 3 | 24 | 30 |
Поскольку глюкокортикоиды являются лекарственными средствами, которые вызывают вторичный остеопороз, приведенные выше результаты предполагают, что тестируемое лекарственное средство может быть эффективным против вторичного остеопороза, вызываемого лекарственными средствами, которые запускают вторичный остеопороз, такими как глюкокортикоиды.
(С) Эффективность этого тестируемого лекарственного средства на трех частях бедренной кости
Действия этого лекарственного средства на трех частях бедренной кости (шейке бедра, вертеле и диафизе бедренной кости) исследовали с использованием обычных КТ-сканирований. Эти результаты были такими, как результаты, представленные в таблице ниже. Было показано, что тестируемое лекарственное средство является эффективным на каждой части этой бедренной кости.
Таблица 15 | ||||||
(С-1) Действие на шейке бедренной кости | ||||||
Шейка бедра | В начале→48 недель →72 недели | Фон | Изменение от фона после 48 недель (%) | р-величина (между группами (*Р<0,05) | Изменение от фона после 72 недель (%) | р-величина (между группами (*Р<0,05) |
Объемная минеральная плотность костной ткани (общая) [vBMD общая] | Группа тестируемого лекарственного средства (n=30→28→22) | 221,38 | 0,92 | 0,1155 | 0,15 | 0,1658 |
Контрольная группа (n=37→33→30) | 227,98 | -0,72 | -1,23 | |||
Объемная минеральная плотность костной ткани (кортикально-го слоя кости) [vBMD кортикального слоя] | Группа тестируемого лекарственного средства (n=30→28→22) | 665,02 | -0,77 | 0,5638 | -1,14 | 0,6852 |
Контрольная группа (n=37→33→30) | 676,84 | -0,22 | -0,82 | |||
Коэффициент вдавления | Группа тестируемого лекарственного средства (n=30→28→22) | 14,01 | -3,48 | *0,0084 | -3,40 | *0,012 |
Контрольная группа (n=37→33→30) | 13,44 | 1,27 | 1,85 | |||
Максимальный модуль среза (SM (Z мин) | Группа тестируемого лекарственного средства (n=30→28→22) | 0,3851 | 3,43 | 0,0819 | 1,87 | 0,5837 |
Контрольная группа (n=37→33→30) | 0,3793 | -0,27 | 0,62 |
Таблица 16 | ||||||
(С-2) Действие на вертеле | ||||||
Вертел бедра | В начале→48 недель→72 недели | Фон | Изменение от фона после 48 недель (%) | р-величина (между группами (*Р<0,05) | Изменение от фона после 72 недель (%) | р-величина (между группами (*Р<0,05) |
Объемная минеральная плотность костной ткани (общая) [vBMD общая] | Группа тестируемого лекарственного средства (n=30→28→22) | 186,45 | 1,36 | *0,0086 | 0,95 | 0,0802 |
Контрольная группа (n=36→32→30) | 196,10 | -1,50 | -1,47 | |||
Объемная минеральная плотность костной ткани (кортикально-го слоя кости) [vBMD кортикального слоя] | Группа тестируемого лекарственного средства (n=30→28→22) | 638,98 | -0,49 | 0,8300 | -1,49 | 0,1653 |
Контрольная группа (n=36→32→30) | 646,03 | -0,34 | -0,61 | |||
Коэффициент вдавления | Группа тестируемого лекарственного средства (n=30→28→22) | 19,64 | 1,59 | 0,3015 | 1,27 | 0,7681 |
Контрольная группа (n=36→32→30) | 19,26 | 4,26 | 2,13 | |||
Максимальный модуль среза (SM (Z мин) | Группа тестируемого лекарственного средства (n=30→28→22) | 0,6989 | 5,19 | 0,4324 | 3,20 | 0,6567 |
Контрольная группа (n=36→32→30) | 0,7295 | 2,38 | 1,81 |
Таблица 17 | ||||||
(С-3) Действие на диафизе бедренной кости | ||||||
Диафиз бедра | В начале→48 недель→72 недели | Фон | Изменение от фона после 48 недель (%) | р-величина (между группами (*Р<0,05) | Изменение от фона после 72 недель (%) | р-величина (между группами (*Р<0,05) |
Объемная минеральная плотность костной ткани (общая) [vBMD общая] | Группа тестируемого лекарственного средства (n=29→28→21) | 463,59 | 1,03 | 0,3521 | 1,25 | 0,0613 |
Контрольная группа (n=37→33→30) | 482,05 | -0,22 | -1,43 | |||
Объемная минеральная плотность костной ткани (кортикального слоя кости) [vBMD кортикального слоя] | Группа тестируемого лекарственного средства (n=29→28→21) | 880,91 | 0,59 | 0,7796 | 0,18 | 0,2703 |
Контрольная группа (n=37→33→30) | 892,97 | 0,33 | -0,87 | |||
Коэффициент вдавления | Группа тестируемого лекарственного средства (n=29→28→21) | 3,64 | -0,66 | 0,3977 | -3,54 | *0,0008 |
Контрольная группа (n=37→33→30) | 3,39 | 0,92 | 1,91 | |||
Максимальный модуль среза (SM (Z мин) | Группа тестируемого лекарственного средства (n=29→28→21) | 0,9015 | 1,28 | 0,1499 | 2,69 | 0,1604 |
Контрольная группа (n=37→33→30) | 0,9343 | -0,78 | 0,32 |
(D) Исследование предписаний для тошноты и рвоты, ассоциированных с введением этого тестируемого лекарственного средства
Исследовали период введения и эффективность различных лекарственных средств для лечения тошноты и рвоты, ассоциированных с введением этого тестируемого лекарственного средства.
Таблица 18 | ||||
Событие | Обработан-ные (общее количество субъектов) | Название лекарственного средства, используемого в лечении | До или после тестируемого лекарственного средства | Эффективное или неэффективное |
Тошнота | 20 | Gaster D | Неизвестно | Эффективное |
Gaster D, Наузелин | Неизвестно | Эффективное | ||
Наузелин | До | Неизвестно (несколько дней эффективное, несколько дней нет) | ||
Новамин | До | Неэффективное | ||
Примперан таблетка | До | Неэффективное | ||
Примперан | До | Неэффективное | ||
Примперан | До | Некоторое действие | ||
Наузелин, принимаемый после завтрака, ланча и обеда | До | Эффективное | ||
Такепрон OD таблетка | После | Неэффективное |
Gaster D таблетка | После | Неэффективное | ||
Гасмотин таблетка | После | Эффективное | ||
Наузелин | После | Эффективное | ||
Примперан | После | Некоторое действие | ||
Примперан таблетка | После | Эффективное | ||
Такепрон OD | После | Эффективное | ||
Примперан таблетка, Примперан инъекция |
После | Эффективное | ||
Примперан, Такепрон OD | После | Эффективное | ||
Gaster D20, Наузелин | После | Эффективное | ||
Рокушинган | После | Эффективное | ||
Рвота | Наузелин (принимаемый после завтрака, ланча и обеда | До | Эффективное |
Как показано выше, примперан, Наузелин, Gaster D, Гасмотин, Такепрон OD и рокушинган были эффективными. Наузелин, гасмотин и рокушинган были особенно предпочтительными.
(Е) Оценивание эффектов этих типов и наличия осложнений на действия тестируемого лекарственного средства
Некоторые из вышеуказанных пациентов имели осложнения. Таким образом, оценивали эффекты этого типа (диабет, гипертензию, гиперлипидемию) и наличие осложнений на действия тестируемого лекарственного средства. Эти результаты были такими, как результаты, показанные в таблице ниже. Было выяснено, что это тестируемое средство ингибирует развитие новых вертебральных переломов после 24 недель введения независимо от типа или наличия осложнений.
Таблица 19 | ||||||||
Коли-чество оцени-ваемых | Коли-чество прер-вавших лечение | Коли-чество с перело-мами | Встречаемость новых вертебральных переломов | |||||
После 24 недель | После 48 недель | После 72 недель | ||||||
Осложнение (диабет) | Нет | Тестируе-мое лекарст-венное средство | 243 | 54 | 7 | 2,8 | 3,3 | 3,3 |
Контроль | 257 | 29 | 35 | 5,8 | 11,0 | 15,0 | ||
Да | Тестируе-мое лекарст-венное средство | 18 | 4 | 0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | |
Контроль | 24 | 2 | 2 | 0,0 | 4,3 | 8,9 | ||
Осложнение (гипертензия) | Нет | Тестируе-мое лекарст-венное средство | 117 | 29 | 3 | 2,1 | 3,1 | 3,1 |
Контроль | 150 | 16 | 26 | 6,3 | 13,0 | 19,0 | ||
Да | Тестиру-емое лекарст-венное средство | 144 | 29 | 4 | 3,1 | 3,1 | 3,1 | |
Контроль | 131 | 15 | 11 | 4,0 | 7,5 | 9,2 |
Осложнение (гиперлипиде-мия) | Нет | Тестиру-емое лекарст-венное средство | 156 | 34 | 4 | 2,2 | 3,0 | 3,0 |
Контроль | 169 | 17 | 26 | 5,6 | 10,2 | 16,8 | ||
Да | Тестиру-емое лекарст-венное средство | 105 | 24 | 3 | 3,2 | 3,2 | 3,2 | |
Контроль | 112 | 14 | 11 | 4,8 | 10,9 | 10,9 |
Диабетический остеопороз, при котором диабет является лежащим в основе заболеванием, является одной из форм вторичного остеопороза, но тот факт, что было обнаружено, что тестируемое лекарственное средство влияет на пациентов с первичным остеопорозом, имеющих диабет в качестве осложнения, предполагает возможность того, что это тестируемое лекарственное средство будет также оказывать терапевтическое действие в случае диабетического остеопороза.
(F) Эффективность тестируемого лекарственного средства в случае ухудшения переломов костей
Исследовали эффективность тестируемого лекарственного средства на ухудшающихся переломах костей. Эти результаты были такими, как приведенные в таблице ниже. Было показано, что тестируемое лекарственное средство является эффективным в случае ухудшающихся переломов костей.
Таблица 20 | ||||||||||
FAS | Коли-чество оцени-ваемых | Коли-чество прер-вавших лече-ние | Коли-чество с пере-ломами | Встречаемость ухудшающихся переломов (%) | Различие между группой тестируемого лекарственного средства и контрольной группой после 72 недель (%) | Лога-риф-ми-ческий ран-говый кри-терий | ||||
После 24 недель | После 48 недель | После 72 недель | Раз-ли-чие | 90% доверительный интервал | ||||||
Нижний предел | Верхний предел | |||||||||
Группа тести-руемого лекарст-венного средства | 261 | 60 | 1 | 0,4 | 0,4 | 0,4 | 1,8 | 0,2 | 3,5 | 0,0860 |
Конт-рольная группа | 281 | 37 | 6 | 2,3 | 2,3 | 2,3 |
(G) Оценивание влияния приема других терапевтических агентов против остеопороза в истории болезни на эффективность тестируемого лекарственного средства
Как утверждалось выше, вышеуказанным пациентам, в качестве основного правила, запрещалось принимать любые терапевтические агенты против остеопороза, другие чем терипаратидацетат, со времени согласия на участие в этом исследовании до конца этого исследования. Таким образом, влияния приема в истории болезни других терапевтических агентов против остеопороза на эффективность этого тестируемого лекарственного средства оценивали с точек зрения встречаемости новых вертебральных переломов и процентного изменения плотности костной ткани.
Таблица ниже показывает результаты, полученные оцениванием встречаемости новых вертебральных переломов. В этой таблице, встречаемость переломов была 2,9% в группе тестируемого лекарственного средства и 16,1% в контрольной группе после 72 недель введения в пациентов с историей болезни с приемом других терапевтических агентов против остеопороза. Встречаемость переломов костей была 3,2% в группе тестируемого лекарственного средства и 12,9% в контрольной группе у пациентов без такой истории болезни. Другими словами, было выяснено, что тестируемое лекарственное средство имеет более высокую эффективность у пациентов с историей болезни с приемом других терапевтических агентов, чем у пациентов, не имеющих такой истории болезни.
Таблица 21 | |||||||
Коли-чество оцени-ваемых | Количество прервавших лечение | Количество с переломами | Встречаемость ухудшающихся переломов (%) | ||||
После 24 недель | После 48 недель | После 72 недель | |||||
Прежнее лечение остеопороза (нет) | Группа лекарствен-ного средства | 139 | 31 | 4 | 2,4 | 3,2 | 3,2 |
Контрольная группа | 142 | 13 | 17 | 6,7 | 9,8 | 12,9 | |
Прежнее лечение остеопороза (да) | Группа лекарствен-ного средства | 122 | 27 | 3 | 2,9 | 2,9 | 2,9 |
Контрольная группа | 139 | 18 | 20 | 3,8 | 11,2 | 16,1 |
Таблица ниже показывает результаты, полученные оцениванием процентного изменения плотности костной ткани. В этой таблице, увеличение минеральной плотности костной ткани в поясничном отделе позвоночника после 48 недель введения тестируемого лекарственного средства было удивительным даже у пациентов с историей приема других терапевтических агентов против остеопороза. В частности, заметное увеличение минеральной плотности костной ткани поясничного отдела позвоночника наблюдали так рано, как после 24 недель введения, в группе тестируемого лекарственного средства, когда другими терапевтическими агентами против остеопороза были L-аспартат кальция, элкатонин, Альфакальцидол, менатетренон и кальцитриол. В частности, особенно заслуживает внимания то, что заметные увеличения плотности костной ткани шейки бедренной кости и проксимальной бедренной кости наблюдали после 72 часов введения тестируемого лекарственного средства, когда другими терапевтическими агентами против остеопороза были L-аспартат кальция и элкатонин. В частности, когда другим терапевтическим агентом против остеопороза был элкатонин, заслуживает особого упоминания то, что наблюдали огромное увеличение плотности костной ткани проксимальной бедренной кости так рано, как после 24 недель введения тестируемого лекарственного средства.
Таблица 22 | ||||||||||||
Процентное изменение плотности костной ткани (%) | ||||||||||||
L-аспартат кальция | Поясничный отдел позвоночника | Шейка бедренной кости | Проксимальная бедренная кость | |||||||||
Недели | 0 н | 24 н | 48 н | 72 н | 0 н | 24 н | 48 н | 72 н | 0 н | 24 н | 48 н | 72 н |
Группа PTH200 (n=17, 23, 23) | 0,00 | 3,78 | 6,16 | 5,85 | 0,00 | 1,44 | 1,88 | 4,17 | 0,00 | 1,76 | 2,28 | 3,69 |
Р-группа (n=20, 24, 24) | 0,00 | -0,31 | -1,01 | -1,52 | 0,00 | 0,57 | 0,83 | 1,61 | 0,00 | 0,71 | -0,18 | -0,17 |
Альфа-каль-цидол | Поясничный отдел позвоночника | Шейка бедренной кости | Проксимальная бедренная кость | |||||||||
Недели | 0 н | 24 н | 48 н | 72 н | 0 н | 24 н | 48 н | 72 н | 0 н | 24 н | 48 н | 72 н |
Группа PTH200 (n=41, 51, 51) | 0,00 | 3,11 | 5,47 | 6,47 | 0,00 | 1,64 | 0,85 | 2,19 | 0,00 | 2,77 | 2,31 | 2,31 |
Р-группа (n=37, 46, 45) | 0,00 | -0,65 | -1,01 | -0,69 | 0,00 | -0,28 | -0,16 | -0,96 | 0,00 | 0,11 | -0,89 | -1,05 |
Гидро-хлорид ралокси-фена | Поясничный отдел позвоночника | Шейка бедренной кости | Проксимальная бедренная кость | |||||||||
Недели | 0 н | 24 н | 48 н | 72 н | 0 н | 24 н | 48 н | 72 н | 0 н | 24 н | 48 н | 72 н |
Группа PTH200 (n=18, 21, 21) | 0,00 | 1,77 | 4,96 | 4,59 | 0,00 | 0,21 | 1,03 | -0,51 | 0,00 | 2,44 | 2,26 | 3,03 |
Р-группа (n=22, 24, 24) | 0,00 | -0,33 | -1,74 | -1,89 | 0,00 | -0,61 | -0,61 | 0,58 | 0,00 | 0,04 | 0,45 | 0,62 |
Элкато-нин | Поясничный отдел позвоночника | Шейка бедренной кости | Проксимальная бедренная кость | |||||||||
Недели | 0 н | 24 н | 48 н | 72 н | 0 н | 24 н | 48 н | 72 н | 0 н | 24 н | 48 н | 72 н |
Группа PTH200 (n=22, 28, 28) | 0,00 | 3,95 | 3,59 | 5,36 | 0,00 | 1,62 | 0,72 | 3,15 | 0,00 | 3,86 | 3,44 | 4,41 |
Р-группа (n=20, 26, 26) | 0,00 | -0,29 | 0,20 | 0,95 | 0,00 | -1,35 | 0,95 | 0,29 | 0,00 | -0,73 | -0,95 | 0,10 |
Процентное изменение плотности костной ткани (%) | ||||||||||||
Менатет-ренон | Поясничный отдел позвоночника | Шейка бедренной кости | Проксимальная бедренная кость | |||||||||
Недели | 0 н | 24 н | 48 н | 72 н | 0 н | 24 н | 48 н | 72 н | 0 н | 24 н | 48 н | 72 н |
Группа PTH200 (n=5, 5, 5) | 0,00 | 2,70 | 3,04 | 4,32 | 0,00 | 0,72 | -3,18 | -0,78 | 0,00 | 0,60 | -0,56 | -1,40 |
Р-группа (n=4, 6, 6) | 0,00 | -1,03 | 2,47 | -1,53 | 0,00 | -1,16 | 1,03 | -4,70 | 0,00 | -0,34 | -2,43 | -3,78 |
Лактат кальция | Поясничный отдел позвоночника | Шейка бедренной кости | Проксимальная бедренная кость | |||||||||
Недели | 0 н | 24 н | 48 н | 72 н | 0 н | 24 н | 48 н | 72 н | 0 н | 24 н | 48 н | 72 н |
Группа PTH200 (n=7, 5, 5) | 0,00 | 1,96 | 3,45 | 4,93 | 0,00 | 0,30 | -4,35 | -2,53 | 0,00 | 1,78 | -1,68 | -3,20 |
Р-группа (n=6, 9, 9) | 0,00 | -0,88 | -0, 17 | 0,43 | 0,00 | -2,19 | 0,83 | -3,00 | 0,00 | 0,39 | 1,15 | -1,58 |
Каль-цитриол | Поясничный отдел позвоночника | Шейка бедренной кости | Проксимальная бедренная кость | |||||||||
Недели | 0 н | 24 н | 48 н | 72 н | 0 н | 24 н | 48 н | 72 н | 0 н | 24 н | 48 н | 72 н |
Группа PTH200 (n=5, 6, 6) | 0,00 | 3,50 | 4,40 | 6,38 | 0,00 | -0,60 | -4,03 | -3,53 | 0,00 | -1,40 | -1,05 | -0,40 |
Р-группа (n=11, 13, 13) | 0,00 | 0,70 | 0,49 | -0,72 | 0,00 | -1,26 | -1,25 | -3,81 | 0,00 | 0,55 | -0,01 | -0,43 |
Действия истории болезни с приемом других терапевтических агентов против остеопороза на эффективность тестируемого лекарственного средства оценивали также подробно с точки зрения встречаемости новых вертебральных переломов для каждого из других терапевтических агентов против остеопороза. Эти результаты показаны в таблице ниже. Как понятно из этой таблицы, удивительное ингибирование новых переломов вследствие введения этого тестируемого лекарственного средства наблюдали у пациентов с историей болезни с приемом терапевтических агентов против остеопороза, других чем кальцитриол.
Таблица 23 | ||||
L-аспартат кальция | Новые вертебральные переломы: да или нет | Всего | ||
Прекратившие введение | Да | Нет | ||
Группа тестируемого лекарственного средства | 9 | 1 | 28 | 38 |
Контрольная группа | 2 | 5 | 27 | 34 |
Альфакальцидол | Новые вертебральные переломы: да или нет | Всего | ||
Прекратившие введение | Да | Нет | ||
Группа тестируемого лекарственного средства | 16 | 1 | 62 | 79 |
Контрольная группа | 12 | 11 | 50 | 73 |
Гидрохлорид ралоксифена | Новые вертебральные переломы: да или нет | Всего | ||
Прекратившие введение | Да | Нет | ||
Группа тестируемого лекарственного средства | 9 | 0 | 20 | 29 |
Контрольная группа | 8 | 5 | 24 | 37 |
Элкатонин | Новые вертебральные переломы: да или нет | Всего | ||
Прекратившие введение | Да | Нет | ||
Группа тестируемого лекарственного средства | 10 | 2 | 35 | 47 |
Контрольная группа | 9 | 5 | 34 | 48 |
Менатетренон | Новые вертебральные переломы: да или нет | Всего | ||
Прекратившие введение | Да | Нет | ||
Группа тестируемого лекарственного средства | 1 | 0 | 6 | 7 |
Контрольная группа | 3 | 3 | 4 | 10 |
Лактат кальция | Новые вертебральные переломы: да или нет | Всего | ||
Прекратившие введение | Да | Нет | ||
Группа тестируемого лекарственного средства | 1 | 0 | 8 | 9 |
Контрольная группа | 1 | 2 | 7 | 10 |
Кальцитриол | Новые вертебральные переломы: да или нет | Всего | ||
Прекратившие введение | Да | Нет | ||
Группа тестируемого лекарственного средства | 2 | 1 | 7 | 10 |
Контрольная группа | 1 | 2 | 13 | 16 |
(Н) Эффективность и безопасность тестируемого лекарственного средства для пациентов с остеопорозом, имеющих ренальную (почечную) дисфункцию
Эффективность и безопасность тестируемого лекарственного средства исследовали в группе пациентов с остеопорозом, имеющих нормальную почечную функцию, в группе пациентов с остеопорозом, имеющих легкую почечную дисфункцию, и в группе пациентов с остеопорозом, имеющих умеренную почечную дисфункцию.
(Н-1) Распределение факторов фона каждой группы (подробности)
Группу пациентов с остеопорозом, имеющих нормальную почечную функцию, регистрировали как “нормальную (≥80)”, группу пациентов с остеопорозом, имеющих легкую почечную дисфункцию, как “слабое нарушение (≥50-<80)” и группу пациентов с остеопорозом, имеющих умеренную почечную дисфункцию как “умеренное нарушение (<50)”. Группу тестируемого лекарственного средства регистрировали как “группу PTH200” и контрольную группу как “Р-группу”. Группу пациентов с остеопорозом, имеющих легкую почечную дисфункцию, и группу пациентов с остеопорозом, имеющих умеренную почечную дисфункцию, регистрируют иногда также вместе в виде “патологической (<80)”. Каждый пациент классифицируется в приведенные выше группы на основе его клиренса креатинина. Конкретно, клиренс креатинина 80 мл/мин или более высокий, рассматривается как нормальная почечная функция, от 50 до менее 80 мл/мин как легкая почечная дисфункция и от 30 до менее 50 мл/мин как умеренная почечная дисфункция.
(Н-1) Распределение факторов фона каждой группы
Распределение факторов фона каждой группы является следующим.
(Н-2) Эффективность тестируемого лекарственного средства в каждой группе (ингибирование переломов костей)
Было выяснено, что это тестируемое лекарственное средство оказывает ингибирующее действие при новых вертебральных переломах в группе пациентов с остеопорозом, имеющих нормальную почечную функцию, и группах пациентов с остеопорозом, имеющих почечную дисфункцию (легкую и умеренную).
Таблица 25 | ||||||||
Коли-чество оцени-ваемых | Коли-чество прекра-тивших введение | Коли-чество с пере-ломами | Встречаемость новых вертебральных переломов (%) | |||||
После 24 недель | После 48 недель | После 72 недель | ||||||
Величина клиренса креатинина в начале | Нормальные (≥80) | PTH200 | 46 | 9 | 0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 |
P | 48 | 5 | 4 | 2,2 | 4,4 | 9,1 | ||
Патологи-ческие (<80) | PTH200 | 202 | 47 | 6 | 2,8 | 3,4 | 3,4 | |
P | 223 | 25 | 31 | 6,2 | 12,2 | 15,3 |
(Н-3) Эффективность тестируемого лекарственного средства в каждой группе (увеличенная плотность костной ткани)
Было выяснено, что тестируемое лекарственное средство оказывает увеличивающее действие на плотность позвонков поясничного отдела позвоночника в группе пациентов с остеопорозом, имеющих нормальную почечную функцию, группе пациентов с остеопорозом, имеющих легкую почечную дисфункцию, и группе пациентов с остеопорозом, имеющих умеренную почечную дисфункцию.
(Н-4) Безопасность тестируемого лекарственного средства в каждой группе (корректированный сывороточный кальций)
Не удалось обнаружить значимых различий между любыми группами, которым вводили тестируемое лекарственное средство, и контрольной группой в результате введения тестируемого лекарственного средства группе пациентов с остеопорозом, имеющих нормальную почечную функцию, группе пациентов с остеопорозом, имеющих легкую почечную дисфункцию, и группе пациентов с остеопорозом, имеющих умеренную почечную дисфункцию. Более конкретно, было выяснено, что это тестируемое лекарственное средство имеет эквивалентную безопасность в отношении сывороточного кальция во всех группах.
Таблица 27 | |||||||||||||
Корректированный сывороточный кальций (мг/дл) | Группа PTH200 | Р-группа | |||||||||||
Количес-тво случаев | Сред-нее | Ст. откл | Мин | Медиана | Максимум | Количество случаев | Среднее | Ст. откл | Мин | Медиана | Максимум | ||
Нормальные (≥80) | Начальная | 49 | 9,5 | 0,3 | 8,8 | 9,5 | 10,6 | 49 | 9,5 | 0,4 | 8,9 | 9,5 | 10,4 |
После 4 недель | 49 | 9,5 | 0,4 | 8,8 | 9,5 | 10,6 | 48 | 9,6 | 0,3 | 8,9 | 9,6 | 10,5 | |
После 12 недель | 45 | 9,6 | 0,4 | 8,6 | 9,5 | 10,5 | 48 | 9,5 | 0,3 | 8,6 | 9,5 | 10,3 | |
После 24 недель | 43 | 9,5 | 0,4 | 8,9 | 9,5 | 10,7 | 48 | 9,5 | 0,4 | 8,9 | 9,5 | 10,9 | |
После 48 недель | 39 | 9,3 | 0,3 | 8,8 | 9,2 | 10,0 | 44 | 9,4 | 0,3 | 8,8 | 9,4 | 10,3 | |
После 72 недель | 37 | 9,4 | 0,3 | 8,9 | 9,3 | 10,1 | 43 | 9,3 | 0,3 | 8,6 | 9,3 | 10,2 | |
Конечная | 49 | 9,4 | 0,3 | 8,9 | 9,4 | 10,4 | 48 | 9,3 | 0,3 | 8,6 | 9,3 | 10,2 | |
Слабое нарушение (≥50-<80) | Начальная | 160 | 9,5 | 0,4 | 8,8 | 9,5 | 10,9 | 151 | 9,5 | 0,4 | 8,8 | 9,5 | 10,8 |
После 4 недель | 155 | 9,5 | 0,4 | 8,6 | 9,5 | 11,6 | 151 | 9,6 | 0,4 | 8,8 | 9,6 | 11,7 | |
После 12 недель | 137 | 9,6 | 0,3 | 8,8 | 9,5 | 10,5 | 149 | 9,5 | 0,4 | 8,7 | 9,5 | 12,1 | |
После 24 недель | 121 | 9,5 | 0,4 | 8,7 | 9,5 | 10,7 | 143 | 9,5 | 0,3 | 8,7 | 9,4 | 11,6 |
После 48 недель | 112 | 9,3 | 0,3 | 8,5 | 9,3 | 10,8 | 135 | 9,3 | 0,3 | 8,7 | 9,3 | 10,2 | |
После 72 недель | 107 | 9,3 | 0,3 | 8,5 | 9,3 | 10,7 | 128 | 9,3 | 0,3 | 8,7 | 9,3 | 10,2 | |
Конечная | 157 | 9,4 | 0,3 | 8,5 | 9,4 | 10,7 | 151 | 9,4 | 0,3 | 8,5 | 9,3 | 10,9 | |
Умеренное нарушение (<50) | Начальная | 68 | 9,6 | 0,4 | 8,6 | 9,5 | 10,6 | 78 | 9,6 | 0,4 | 8,9 | 9,5 | 10,8 |
После 4 недель | 66 | 9,5 | 0,3 | 9,0 | 9,5 | 10,8 | 78 | 9,6 | 0,4 | 8,5 | 9,6 | 10,7 | |
После 12 недель | 62 | 9,5 | 0,4 | 8,8 | 9,5 | 10,4 | 75 | 9,6 | 0,4 | 8,9 | 9,6 | 10,7 | |
После 24 недель | 59 | 9,5 | 0,4 | 8,8 | 9,5 | 10,5 | 71 | 9,6 | 0,4 | 8,8 | 9,5 | 10,5 | |
После 48 недель | 51 | 9,3 | 0,3 | 8,7 | 9,3 | 10,2 | 67 | 9,4 | 0,4 | 8,7 | 9,4 | 10,5 | |
После 72 недель | 45 | 9,4 | 0,3 | 8,8 | 9,4 | 10,2 | 63 | 9,4 | 0,4 | 8,7 | 9,3 | 10,3 | |
Конечная | 67 | 9,4 | 0,4 | 8,7 | 9,4 | 10,4 | 78 | 9,4 | 0,4 | 8,5 | 9,3 | 10,4 |
(Н-5) Безопасность тестируемого лекарственного средства в каждой группе (встречаемость вредных событий)
Встречаемость вредных событий исследовали после введения тестируемого лекарственного средства группе пациентов с остеопорозом, имеющих нормальную почечную функцию, группе пациентов с остеопорозом, имеющих легкую почечную дисфункцию, и группе пациентов с остеопорозом, имеющих умеренную почечную дисфункцию.
Таблица 29 | |||||||||||
Слабое нарушение (≥50-<80) | Вредные события | Всего | 95% доверительный интервал каждой группы (точный) | Величина р точного критерия Фишера (2-стороннего) | Точечная оценка различия | Различие 95% доверительного интервала (асимптота) (с коррекцией непрерывности) | |||||
Да | Нет | ||||||||||
Количество случаев | % | Количество случаев | % | Нижний предел | Верхний предел | Нижний предел | Верхний предел | ||||
Группа PTH200 | 147 | 91,9 | 13 | 8,1 | 160 | 86,5 | 95,6 | 0,6689 | -1,5 | -7,9 | 4,9 |
Р-группа | 141 | 93,4 | 10 | 6,6 | 151 | 88,2 | 96,8 |
(Н-6) Безопасность тестируемого лекарственного средства в каждой группе (встречаемость побочных эффектов)
Встречаемость побочных эффектов под действием этого тестируемого лекарственного средства в каждой группе была приблизительно в 2 раза более высокой, чем в контроле, в результате введения тестируемого лекарственного средства группе пациентов с остеопорозом, имеющих нормальную почечную функцию, группе пациентов с остеопорозом, имеющих легкую почечную дисфункцию, и группе пациентов с остеопорозом, имеющих умеренную почечную дисфункцию. Другими словами, было выяснено, что безопасность этого тестируемого лекарственного средства в отношении побочных эффектов является эквивалентной во всех группах.
(I) Действия введения тестируемого лекарственного средства на изменения на протяжении времени встречаемости новых вертебральных переломов
Группа этого тестируемого лекарственного средства была внесена в списки как “Группа PTH200”, а контрольная группа как “Р-группа”.
Таблица 35 | ||||||||
Новые вертебральные переломы | ||||||||
Группа PTH200 | Р-группа | |||||||
Время после введения | Количество оценивае-мых | Количество с переломами | Встречае-мость переломов (%) | Количество переломов | Количест-во оценивае-мых | Количест-во с перелома-ми | Встречае-мость переломов (%) | Количест-во переломов |
≤24 недель | 261 | 6 | 2,3 | 7 | 281 | 14 | 5,0 | 18 |
>24 недель-≤48 недель | 219 | 2 | 0,9 | 2 | 257 | 13 | 5,1 | 13 |
>48 недель-≤72 недель | 206 | 0 | 0 | 0 | 245 | 13 | 5,3 | 15 |
Как показано в приведенных выше таблицах, встречаемость новых вертебральных переломов каждые шесть месяцев была в основном постоянной при приблизительно 5% во всех подразделениях Р-группы. В отличие от этого, встречаемость каждого подразделения уменьшалась по мере удлинения периода введения в группе PTH200, и после 48 недель не появлялись новые вертебральные переломы. Встречаемость новых вертебральных переломов была также более низкой, чем встречаемость в Р-группе во всех подразделениях, состоящих из введения в пределах 24 недель, 24-48 недель и 48-72 недель, и уменьшение относительного риска (RRR) в сравнении с плацебо увеличивалось по мере продолжения введения. Таким образом, еженедельное введение 200 единиц этого лекарственного средства ингибировало появление новых вертебральных переломов с раннего времени, и риск переломов уменьшался уже до 53,9% против плацебо после 24 недель. Это ингибирующее действие данного лекарственного средства на переломы костной ткани имело также тенденцию к усилению по мере продолжения введения.
Встречаемость вертебральных переломов (новых + ухудшающихся) после 72 недель с использованием оценивания Каплана-Мейера в FAS исследования переломов, была 3,5% в группе PTH200 и 16,3% в Р-группе. Встречаемость с 200 единицами этого лекарственного средства была более низкой, чем в группе плацебо (логарифмический ранговый критерий, р<0,0001). Двести единиц этого лекарственного средства понижали также риск вертебральных переломов (новых+ухудшающихся) до 78,6% в сравнении с плацебо после 72 недель. При сравнении встречаемости шестимесячного вертебрального перелома (нового+ухудшающегося) между группами, встречаемость группы PTH200 была более низкой, чем встречаемость Р-группы во всех подразделениях, состоящих из введения в пределах 24 недель, 24-48 недель и 48-72 недель.
(J) Действия введения тестируемого лекарственного средства на кальций мочи и кальций сыворотки пациентов с остеопорозом
Группа тестируемого лекарственного средства была зачислена как “группа PTH200” и контрольная группа как “Р-группа”. Показаны результаты исследования изменений величины кальция мочи и корректируемой величины кальция сыворотки при введении тестируемого лекарственного средства или контроля пациентам один раз в неделю в течение 72 недель (фиг.4 и 5).
Среднее (и медианное) процентное изменение величины кальция мочи было 3,2% (-14,7%) в группе PTH200 и 23,6% (1,6%) в Р-группе после 72 недель в сравнении с этими показателями в начале введения. Тенденцию уменьшения наблюдали в группе PTH200 в сравнении с Р-группой.
Корректируемая величина кальция сыворотки флуктуировала с диапазоном среднего 9,3-9,6 мг/дл в обеих группах. Корректируемая величина кальция сыворотки группы PTH200 после введения имела минимум 8,5 мг/дл (после 48 и 72 недель) и максимум 11,6 мг/дл (после 4 недель). В Р-группе она имела минимум 8,5 мг/дл (после 4 недель) и максимум 12,1 мг/дл (после 12 недель). В каждой группе не обнаруживали больших флуктуаций.
В этом исследовании не обнаруживали побочных эффектов повышения или снижения кальция сыворотки.
В группе PTH200 не обнаруживали проявления гиперкальциемии или гиперкальциурии в сравнении с Р-группой.
ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ
Способ лечения/предотвращения остеопороза и ингибирования/предотвращения переломов костей согласно данному изобретению является превосходным как в отношении эффективности, так и в отношении безопасности, и способ ингибирования переломов костей согласно данному изобретению является высоко безопасным. Оба способа являются прокладывающими новые пути к созданию медицинских способов, которые в значительной степени способствуют лечению остеопороза и т.п. и ингибированию/предотвращению переломов костной ткани. Таким образом, терапевтический/профилактический агент против остеопороза и агент для ингибирования/предотвращения переломов костей согласно данному изобретению являются чрезвычайно полезными в фармацевтической промышленности для этих целей.
Claims (2)
1. Способ лечения или предотвращения остеопороза, включающий введение субъекту, которому это необходимо, лекарственного средства, содержащего РТН в качестве активного ингредиента, характеризующийся тем, что РТН вводят один раз в неделю в стандартной дозе 200 единиц, и что указанный субъект удовлетворяет всем из следующих условий (1)-(3):
(1) Возраст 65 лет или более,
(2) Преобладающие переломы костей,
(3) Плотность костей менее 80% средней плотности молодого взрослого и/или степень атрофии костей I или более высокая.
(1) Возраст 65 лет или более,
(2) Преобладающие переломы костей,
(3) Плотность костей менее 80% средней плотности молодого взрослого и/или степень атрофии костей I или более высокая.
2. Способ по п. 1, где РТН представляет собой ацетат РТН(1-34) человека.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2009-208039 | 2009-09-09 | ||
JP2009208039 | 2009-09-09 | ||
PCT/JP2010/065379 WO2011030774A1 (ja) | 2009-09-09 | 2010-09-08 | 1回当たり100~200単位のpthが週1回投与されることを特徴とする、pth含有骨粗鬆症治療/予防剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2012108635A RU2012108635A (ru) | 2013-10-20 |
RU2564894C2 true RU2564894C2 (ru) | 2015-10-10 |
Family
ID=43732444
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2012108635/15A RU2564894C2 (ru) | 2009-09-09 | 2010-09-08 | Ртн-содержащий терапевтический/профилактический агент против остеопороза, характеризующийся тем, что ртн вводят один раз в неделю в стандартной дозе 100-200 единиц |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US20120252729A1 (ru) |
EP (3) | EP2476429B1 (ru) |
JP (13) | JPWO2011030774A1 (ru) |
KR (8) | KR20170089018A (ru) |
CN (2) | CN103893746A (ru) |
AU (1) | AU2010293488B2 (ru) |
BR (1) | BR112012003511A2 (ru) |
CA (1) | CA2772656A1 (ru) |
ES (3) | ES2662018T3 (ru) |
HK (1) | HK1168284A1 (ru) |
IL (1) | IL217854A (ru) |
IN (1) | IN2012DN00857A (ru) |
MX (1) | MX335951B (ru) |
NZ (2) | NZ617397A (ru) |
RU (1) | RU2564894C2 (ru) |
WO (1) | WO2011030774A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201201720B (ru) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2770340C (en) * | 2009-11-18 | 2019-08-27 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Preventive and/or therapeutic and/or aggravation suppressing agent for human arthritis deformans |
JP6235219B2 (ja) * | 2013-03-21 | 2017-11-22 | 旭化成ファーマ株式会社 | 脊椎椎体間固定術後の骨癒合促進剤 |
US10394953B2 (en) | 2015-07-17 | 2019-08-27 | Facebook, Inc. | Meme detection in digital chatter analysis |
US20190381341A1 (en) * | 2017-02-01 | 2019-12-19 | The Johns Hopkins University | Parathyroid hormone and regeneration of degenerative discs disease |
CA3167644A1 (en) * | 2017-09-22 | 2019-03-28 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Teriparatide-containing liquid pharmaceutical composition having excellent pharmacokinetics and/or safety |
JP2019060866A (ja) * | 2017-09-22 | 2019-04-18 | 旭化成ファーマ株式会社 | 液状医薬組成物の体内動態を予測する方法 |
EP3685849A4 (en) * | 2017-09-22 | 2021-12-22 | Asahi Kasei Pharma Corporation | LIQUID PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING TRIPARATIDE WITH EXCELLENT STABILITY |
JP7080487B2 (ja) | 2018-09-26 | 2022-06-06 | 東陽建設工機株式会社 | 鉄筋曲げ方法 |
CA3101326C (en) | 2018-10-29 | 2023-08-01 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Method for preventing or treating osteoporosis, characterized by administering teriparatide or salt thereof at a frequency of twice a week |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003095974A (ja) * | 2001-09-27 | 2003-04-03 | Asahi Kasei Corp | 骨形成を安全に促進させる医薬複合剤 |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2505812B2 (ja) | 1987-07-10 | 1996-06-12 | 旭化成工業株式会社 | h―PTH(1―34)凍結乾燥組成物 |
JP2662842B2 (ja) | 1991-12-09 | 1997-10-15 | 旭化成工業株式会社 | パラサイロイドホルモンの安定化組成物 |
JPH0873376A (ja) | 1994-09-07 | 1996-03-19 | Asahi Chem Ind Co Ltd | 骨粗鬆症治療薬 |
SE9702401D0 (sv) * | 1997-06-19 | 1997-06-19 | Astra Ab | Pharmaceutical use |
MY120063A (en) * | 1997-12-09 | 2005-08-30 | Lilly Co Eli | Stabilized teriparatide solutions |
DZ2873A1 (fr) | 1998-08-19 | 2003-12-15 | Lilly Co Eli | Procédé pour augmenter la dureté et la rigidité osseuse. |
US6756480B2 (en) * | 2000-04-27 | 2004-06-29 | Amgen Inc. | Modulators of receptors for parathyroid hormone and parathyroid hormone-related protein |
US7087248B2 (en) | 2000-06-30 | 2006-08-08 | Daiichi Asubio Pharma Co., Ltd. | Pharmaceutical component based on human parathyroid hormone and a pharmaceutical composition for intranasal administration comprising the component |
JP5042419B2 (ja) * | 2001-08-15 | 2012-10-03 | 旭化成ファーマ株式会社 | 骨形成促進剤および骨形成促進組成物 |
JP2007525472A (ja) * | 2003-07-04 | 2007-09-06 | ニコメド ダンマーク エイピーエス | 経口使用のための副甲状腺ホルモン(pth)含有医薬組成物 |
JPWO2005102381A1 (ja) * | 2004-04-26 | 2008-03-06 | 小野薬品工業株式会社 | カテプシンk阻害薬およびpth類を併用することを特徴とする骨密度増加剤 |
JP2007537274A (ja) * | 2004-05-10 | 2007-12-20 | ナステック ファーマスーティカル カンパニー インク. | 副甲状腺ホルモンの粘膜送達を増強するための組成物及び方法 |
JP2006241098A (ja) * | 2005-03-04 | 2006-09-14 | Univ Kurume | 骨量減少症の予防または治療薬 |
WO2007092622A2 (en) * | 2006-02-09 | 2007-08-16 | Biomimetic Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for treating bone |
DE102006043846A1 (de) * | 2006-03-14 | 2007-09-20 | Claudia Zours | Wirbelsäulenorthesen |
WO2007106597A2 (en) * | 2006-03-15 | 2007-09-20 | Alza Corporation | Method for the transdermal delivery of parathyroid hormone agents for treating osteopenia |
CN101274961A (zh) * | 2006-03-30 | 2008-10-01 | 天津医科大学 | 重组人甲状旁腺素相关蛋白 |
CN101125201A (zh) * | 2006-08-17 | 2008-02-20 | 石家庄欧意药业有限公司 | 治疗骨质疏松症或防治由于骨质疏松而导致的骨折的药物组合物及其应用 |
CN101307105B (zh) * | 2008-04-28 | 2012-08-29 | 中国药科大学 | 一种能串联表达和同步酸水解释放的人甲状旁腺素1-34肽类似物及其制备方法和应用 |
-
2010
- 2010-09-08 BR BR112012003511A patent/BR112012003511A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2010-09-08 WO PCT/JP2010/065379 patent/WO2011030774A1/ja active Application Filing
- 2010-09-08 NZ NZ617397A patent/NZ617397A/en unknown
- 2010-09-08 CN CN201410092512.5A patent/CN103893746A/zh active Pending
- 2010-09-08 KR KR1020177019824A patent/KR20170089018A/ko not_active Application Discontinuation
- 2010-09-08 KR KR1020127005972A patent/KR20120067336A/ko not_active IP Right Cessation
- 2010-09-08 ES ES13181713.2T patent/ES2662018T3/es active Active
- 2010-09-08 AU AU2010293488A patent/AU2010293488B2/en active Active
- 2010-09-08 ES ES10815369.3T patent/ES2663322T3/es active Active
- 2010-09-08 KR KR1020197023161A patent/KR20190095552A/ko active Application Filing
- 2010-09-08 NZ NZ598370A patent/NZ598370A/en unknown
- 2010-09-08 EP EP10815369.3A patent/EP2476429B1/en active Active
- 2010-09-08 MX MX2012002681A patent/MX335951B/es unknown
- 2010-09-08 KR KR20147029471A patent/KR20140130754A/ko not_active Application Discontinuation
- 2010-09-08 EP EP13181713.2A patent/EP2682124B1/en active Active
- 2010-09-08 RU RU2012108635/15A patent/RU2564894C2/ru active
- 2010-09-08 KR KR20157003153A patent/KR20150021590A/ko active Search and Examination
- 2010-09-08 EP EP13181715.7A patent/EP2682125B1/en active Active
- 2010-09-08 KR KR1020177019823A patent/KR20170089017A/ko not_active Application Discontinuation
- 2010-09-08 CA CA2772656A patent/CA2772656A1/en not_active Abandoned
- 2010-09-08 ES ES13181715T patent/ES2843649T3/es active Active
- 2010-09-08 IN IN857DEN2012 patent/IN2012DN00857A/en unknown
- 2010-09-08 CN CN201080034494.5A patent/CN102470164B/zh active Active
- 2010-09-08 KR KR1020207027785A patent/KR102335703B1/ko active IP Right Grant
- 2010-09-08 KR KR1020217009475A patent/KR102424644B1/ko active IP Right Grant
- 2010-09-08 US US13/395,000 patent/US20120252729A1/en not_active Abandoned
- 2010-09-08 JP JP2011530844A patent/JPWO2011030774A1/ja active Pending
-
2012
- 2012-01-31 IL IL217854A patent/IL217854A/en active IP Right Grant
- 2012-03-08 ZA ZA2012/01720A patent/ZA201201720B/en unknown
- 2012-09-17 HK HK12109099.7A patent/HK1168284A1/xx unknown
-
2014
- 2014-03-05 US US14/197,607 patent/US20140249084A1/en not_active Abandoned
- 2014-07-14 US US14/330,124 patent/US20140357560A1/en not_active Abandoned
-
2015
- 2015-05-25 JP JP2015105265A patent/JP6150846B2/ja active Active
- 2015-05-25 JP JP2015105266A patent/JP6198346B2/ja active Active
-
2016
- 2016-04-18 JP JP2016082589A patent/JP6043008B2/ja active Active
- 2016-11-10 JP JP2016219323A patent/JP2017061511A/ja active Pending
-
2017
- 2017-03-27 JP JP2017061093A patent/JP6301524B2/ja active Active
- 2017-03-27 JP JP2017061095A patent/JP2017105862A/ja not_active Withdrawn
- 2017-03-27 JP JP2017061092A patent/JP6274634B2/ja active Active
- 2017-03-27 JP JP2017061091A patent/JP6275900B2/ja active Active
- 2017-03-27 JP JP2017061094A patent/JP2017105861A/ja not_active Withdrawn
- 2017-03-27 JP JP2017061096A patent/JP2017105863A/ja active Pending
- 2017-11-17 JP JP2017221570A patent/JP6522715B2/ja active Active
-
2018
- 2018-11-16 JP JP2018215152A patent/JP2019023234A/ja active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003095974A (ja) * | 2001-09-27 | 2003-04-03 | Asahi Kasei Corp | 骨形成を安全に促進させる医薬複合剤 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
FUJITA T., et al., Effect of an intermittent weekly dose of human parathyroid hormone (1-34) on osteoporosis: a randomized double-masked prospective study using three dose levels. Osteoporos Int. 1999;9(4):296-306. DELANEY MF., Strategies for the prevention and treatment of osteoporosis during early postmenopause. Am J Obstet Gynecol. 2006 Feb;194(2 Suppl):S12-23. GLINKOWSKI W., et al., [Markers of osteoporosis in clinical practice]. [Article in Polish] Wiad Lek. 1990 Jun 1;43(11):517-20. LEIDIG-BRUCKNER G., et al., Diabetes mellitus a risk for osteoporosis? Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2001;109 Suppl 2:S493-514. SHIDARA K., et al., [Bone metabolic marker for osteoporosis]. [Article in Japanese] Nihon Rinsho. 2009 May;67(5):927-31. * |
MIKI T., et al., Effect and safety of intermittent weekly administration of human parathyroid hormone 1-34 in patients with primary osteoporosis evaluated by histomorphometry and microstructural analysis of iliac trabecular bone before and after 1 year of treatment. J Bone Miner Metab. 2004;22(6):569-76. SHIRAISHI A., et al., The combination therapy with alfacalcidol and risedronate improves the mechanical property in lumbar spine by affecting the material properties in an ovariectomized rat model of osteoporosis. BMC Musculoskelet Disord. 2009 Jun 15;10:66. doi: 10.1186/1471-2474-10-66 * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2564894C2 (ru) | Ртн-содержащий терапевтический/профилактический агент против остеопороза, характеризующийся тем, что ртн вводят один раз в неделю в стандартной дозе 100-200 единиц | |
AU2014218380B2 (en) | PTH-containing therapeutic/prophylactic agent for osteoporosis, characterized in that PTH is administered once a week at unit dose of 100 to 200 units |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HC9A | Changing information about inventors |