RU2564419C1 - Heterocyclic analogues of pyrimidines as jak inhibitors - Google Patents

Abstract

FIELD: medicine, pharmaceutics.

SUBSTANCE: invention refers to a compound of structural formula

which possesses JAK kinase inhibitory activity. In formula (I), R represents H; F; Cl; CH₃ or CF₃; cycle A represents a 5-merous aromatic heterocycle, wherein Z¹, Z² and Z³ are independently specified in a group consisting of C(R¹); N and N(R¹), provided at least one of Z¹, Z², Z³ represents N or N(R¹); each of R¹ independently represents H, C(O)R²; T¹; C_1-6alkyl; wherein C_1-6alkyl is independently substituted by one or more R³, which are identical or different; R² is specified in T¹; R⁴, R^4a are independently specified in a group consisting of H; T¹; C_1-6alkyl; wherein C_1-6alkyl is optionally substituted by one or more R⁵, which are identical or different; Y⁰ represents (CR^Y3R^Y4)_n; n means 0 or 1; one of the groups R^Y1; R^Y2; R^Y3; R^Y4 represents R^Y0, and others are specified in a group consisting of H and CH₃; X¹ represents C(R^6a) or N; X² means C(R^6b) or N; X³ means CH; X⁴ means C(R^6c); X⁵ means C(R^6d). The T¹, R³, R⁵, R^Y5, R^Y5a, R^6a, R^6b, R^6c, R^6d, R^Y0, T^Y1 radical values are presented in the patent claim.

EFFECT: invention refers to the pharmaceutical composition containing the above compounds, to the compound applicable in the method of treating or preventing an immunological, inflammatory, autoimmune or allergic disorder or disease related to graft rejection, and to the method of treating, controlling, delaying the onset or preventing JAK-related diseases or disorders.

37 cl, 9 tbl

Description

Настоящее изобретение относится к новому классу ингибиторов киназ, включая фармацевтически приемлемые соли, пролекарства и метаболиты упомянутых ингибиторов, которые применимы для модулирования активности протеинкиназ, с целью регулирования различных функций клеток, например, сигнальной трансдукции, пролиферации и секреции цитокинов. Более конкретно, в изобретении разработаны соединения, которые ингибируют, регулируют и/или модулируют активность киназ, в частности активность JAK3, и пути передачи сигнала, относящиеся к упомянутым выше видам клеточной активности. Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим указанные соединения, предназначенным, например, для лечения или профилактики иммунологических, воспалительных, аутоиммунных или аллергических расстройств или заболеваний, или отторжения трансплантата, или реакции «трансплантат против хозяина», а также к способам получения указанных соединений. The present invention relates to a new class of kinase inhibitors, including pharmaceutically acceptable salts, prodrugs and metabolites of the inhibitors mentioned, which are useful for modulating the activity of protein kinases to regulate various cell functions, for example, signal transduction, proliferation and secretion of cytokines. More specifically, the invention provides compounds that inhibit, regulate and / or modulate kinase activity, in particular JAK3 activity, and signal transmission pathways related to the above types of cellular activity. In addition, the present invention relates to pharmaceutical compositions comprising these compounds, intended, for example, for the treatment or prophylaxis of immunological, inflammatory, autoimmune or allergic disorders or diseases, or transplant rejection, or graft versus host disease, as well as methods for producing these compounds.

Киназы катализируют фосфорилирование белков, липидов, сахаров, нуклеозидов и других клеточных метаболитов, и играют ключевую роль во всех аспектах физиологии эукариотических клеток. Конкретно, протеинкиназы и липидкиназы принимают участие в актах передачи сигналов, которые регулируют активацию, рост, дифференцировку и выживание клеток в ответ на действие внеклеточных медиаторов или стимулов, например, факторов роста, цитокинов или хемокинов. Как правило, протеинкиназы подразделяют на две группы, а именно, протеинкиназы, которые преимущественно фосфорилируют тирозиновые остатки, и протеинкиназы, которые преимущественно фосфорилируют сериновые и/или треониновые остатки. Тирозин киназы включают трансмембранные рецепторы факторов роста, например, рецептор эпидермального фактора роста (EGFR), и цитозольные не рецепторные киназы, например, Янус-киназы (JAK). Kinases catalyze the phosphorylation of proteins, lipids, sugars, nucleosides and other cellular metabolites, and play a key role in all aspects of the physiology of eukaryotic cells. Specifically, protein kinases and lipid kinases are involved in signaling acts that regulate cell activation, growth, differentiation and survival in response to extracellular mediators or stimuli, for example, growth factors, cytokines or chemokines. Typically, protein kinases are divided into two groups, namely, protein kinases, which predominantly phosphorylate tyrosine residues, and protein kinases, which predominantly phosphorylate serine and / or threonine residues. Tyrosine kinases include transmembrane growth factor receptors, for example, epidermal growth factor receptor (EGFR), and cytosolic non-receptor kinases, for example, Janus kinases (JAK).

Избыточно высокая активность протеинкиназ вовлечена во многие заболевания, в т.ч. рак, метаболические заболевания, аутоиммунные или воспалительные расстройства. Этот эффект может быть прямо или косвенно вызван нарушением управляющих механизмов вследствие мутации, избыточной экспрессии или неадекватной активации фермента. Ожидается, что во всех этих случаях, селективное ингибирование киназ окажет положительное действие. Excessively high activity of protein kinases is involved in many diseases, including cancer, metabolic diseases, autoimmune or inflammatory disorders. This effect can be directly or indirectly caused by a violation of the control mechanisms due to mutation, overexpression, or inadequate activation of the enzyme. In all of these cases, selective inhibition of kinases is expected to have a positive effect.

Одной из групп киназ, на которой в последнее время сконцентрировано внимание специалистов по поиску новых лекарственных средств, является семейство не рецепторных тирозин киназ, именуемых Янус-киназами (JAK). У млекопитающих это семейство включает четыре белка, а именно JAK1, JAK2, JAK3 и тирозин киназу 2 (TYK2). Каждый из этих белков содержит киназный домен и каталитически неактивный псевдокиназный домен. Белки JAK связываются с рецепторами цитокинов через их амино-концевые домены FERM (домены группы белков-4.1, эзрина, радиксина, моэзина). После связывания цитокинов с соответствующими рецепторами, JAKs активируются и фосфорилируют рецепторы, в результате чего образуются участки, к которым прикрепляются сигнальные молекулы (сайты докинга), в особенности для членов семейств сигнальных белков и активаторов транскрипции (Stat) (Yamaoka et al., 2004. The Janus kinases (Jaks). Genome Biology 5(12):253). One of the kinase groups that has recently focused on the search for new drugs is the family of non-receptor tyrosine kinases called Janus kinases (JAK). In mammals, this family includes four proteins, namely JAK1, JAK2, JAK3 and tyrosine kinase 2 (TYK2). Each of these proteins contains a kinase domain and a catalytically inactive pseudokinase domain. JAK proteins bind to cytokine receptors through their amino-terminal FERM domains (domains of the protein group 4.1, ezrin, radixin, moesin). After binding of cytokines to the corresponding receptors, JAKs are activated and phosphorylate receptors, resulting in the formation of sites to which signal molecules (docking sites) are attached, especially for members of the signal protein and transcription activator (Stat) families (Yamaoka et al., 2004. The Janus kinases (Jaks. Genome Biology 5 (12): 253).

У млекопитающих белки JAK1, JAK2 и TYK2 экспрессируются во всех тканях организма. В противоположность этому, экспрессия JAK3 происходит преимущественно в гематопоэтических клетках и жестко регулируется развитием и активацией клеток (Musso et al., 1995. 181(4):1425-31).In mammals, JAK1, JAK2, and TYK2 proteins are expressed in all body tissues. In contrast, JAK3 expression occurs predominantly in hematopoietic cells and is tightly regulated by cell development and activation (Musso et al., 1995. 181 (4): 1425-31).

Исследование JAK-дефицитных линий клеток и мышей с направленными генетическими изменениями выявило основные, не дублируемые функции JAKs в передаче сигнала цитокинов. JAK1-нокаутированные мыши демонстрируют перинатальный летальный фенотип, вероятно связанный с неврологическими эффектами, которые мешают им осуществлять сосание (Rodig et al., 1998. Cell 93(3):373-83). Удаление гена JAK2 приводит к смерти эмбриона в возрасте 12,5 дней в результате нарушения эритропоэза (Neubauer et al., 1998. Cell 93(3):397-409). Интересно отметить, что дефицит JAK3 впервые был выявлен у людей в виде аутосомально рецессивного тяжелого комбинированного иммунодефицита (SCID) (Macchi et al., 1995. Nature 377(6544):65-68). У JAK3-нокаутированных мышей также проявляется SCID, но они не демонстрируют других нарушений, кроме иммунных, и это дает основание предположить, что ингибитор JAK3 в качестве иммуносупрессора мог бы иметь ограниченное действие in vivo и, следовательно, он является интересным потенциальным средством для подавления иммунитета (Papageorgiou and Wikman 2004, Trends in Pharmacological Sciences 25(11):558-62).A study of JAK-deficient cell lines and mice with targeted genetic changes revealed the main, non-duplicated functions of JAKs in cytokine signaling. JAK1-knocked out mice exhibit a perinatal lethal phenotype, probably associated with neurological effects that prevent them from sucking (Rodig et al., 1998. Cell 93 (3): 373-83). Removal of the JAK2 gene leads to death of the embryo at the age of 12.5 days as a result of a violation of erythropoiesis (Neubauer et al., 1998. Cell 93 (3): 397-409). It is interesting to note that JAK3 deficiency was first detected in humans in the form of an autosomal recessive severe combined immunodeficiency (SCID) (Macchi et al., 1995. Nature 377 (6544): 65-68). JAK3-knocked out mice also exhibit SCID, but they show no other disorders besides immune, and this suggests that the JAK3 inhibitor as an immunosuppressant could have a limited in vivo effect and, therefore, it is an interesting potential immune suppressant (Papageorgiou and Wikman 2004, Trends in Pharmacological Sciences 25 (11): 558-62).

Активирующие мутации JAK3 наблюдались у пациентов с острым мегакариобластным лейкозом (AMKL) (Walters et al., 2006. Cancer Cell 10(1):65-75). Эти мутировавшие формы JAK3 могут трансформировать клетки Ba/F3, приводя к фактор-независимому росту, и вызывают признаки мегакариобластного лейкоза в мышиной модели. Activating JAK3 mutations have been observed in patients with acute megakaryoblastic leukemia (AMKL) (Walters et al., 2006. Cancer Cell 10 (1): 65-75). These mutated forms of JAK3 can transform Ba / F3 cells, leading to factor-independent growth, and cause signs of megakaryoblastic leukemia in the mouse model.

Заболевания и расстройства, связанные с ингибированием JAK3, более подробно описаны, например, в WO 01/42246 и WO 2008/060301.Diseases and disorders associated with JAK3 inhibition are described in more detail, for example, in WO 01/42246 and WO 2008/060301.

В литературе было описано несколько ингибиторов JAK3, которые могут найти применение в медицине (O'Shea et al., Nat.Rev.Drug Discov. 3(7):555-64). Сообщалось, что мощный ингибитор JAK3 (CP-690 550) продемонстрировал эффективность в животной модели трансплантации органа (Changelian et al., 2003, Science 302(5646):875-888) и клинических испытаниях (см. обзор в: Pesu et al., 2008. Immunol. Rev. 223, 132-142). Ингибитор CP-690 550 не проявляет селективность в отношении JAK3 киназы и практически с такой же эффективностью ингибирует киназу JAK2 (Jiang et al., 2008, J. Med. Chem. 51(24):8012-8018). Ожидается, что селективный ингибитор JAK3, который ингибирует JAK3 сильнее, чем JAK2, может иметь более благоприятные терапевтические свойства, поскольку ингибирование JAK2 может вызывать анемию (Ghoreschi et al., 2009, Nature Immunol. 4, 356-360). Several JAK3 inhibitors that can be used in medicine have been described in the literature (O'Shea et al., Nat. Rev.Drug Discov. 3 (7): 555-64). A potent JAK3 inhibitor (CP-690 550) has been reported to be effective in an animal model of organ transplantation (Changelian et al., 2003, Science 302 (5646): 875-888) and clinical trials (see review in: Pesu et al. 2008. Immunol. Rev. 223, 132-142). The CP-690 550 inhibitor does not show selectivity for JAK3 kinase and inhibits JAK2 kinase with almost the same efficiency (Jiang et al., 2008, J. Med. Chem. 51 (24): 8012-8018). A selective JAK3 inhibitor that inhibits JAK3 more strongly than JAK2 is expected to have more beneficial therapeutic properties since inhibition of JAK2 can cause anemia (Ghoreschi et al., 2009, Nature Immunol. 4, 356-360).

Производные пиримидина, демонстрирующие способность ингибировать киназы JAK3 и JAK2, описаны в WO-A 2008/009458. В WO-A 2008/118822 и WO-A 2008/118823 описано применение пиримидиновых соединений в лечении состояний, при которых полезно модулирование сигнального пути JAK или ингибирование киназ JAK, в т.ч. JAK3. Pyrimidine derivatives exhibiting the ability to inhibit JAK3 and JAK2 kinases are described in WO-A 2008/009458. WO-A 2008/118822 and WO-A 2008/118823 describe the use of pyrimidine compounds in the treatment of conditions in which modulation of the JAK signaling pathway or inhibition of JAK kinases, including JAK3.

Фторзамещенные пиримидиновые соединения в качестве ингибиторов JAK3 описаны в WO-A 2010/118986. Гетероциклильные аналоги пиразолопиримидина в качестве ингибиторов JAK описаны в WO-A 2011/048082. Fluorinated pyrimidine compounds as JAK3 inhibitors are described in WO-A 2010/118986. Heterocyclyl analogues of pyrazolopyrimidine as JAK inhibitors are described in WO-A 2011/048082.

Заявка WO-A 2008/129380 относится к производным сульфониламидов для лечения аномального роста клеток. В заявке WO-A 2006/117560 и работе J. of Molecular Graphics and Modelling (29) 2010, 309-320 описаны пиразолиламино-замещенные пиримидины и их применение в лечении рака. В EP 1054004 A1 описаны производные пиримидинов и их применение при воспалении. Application WO-A 2008/129380 relates to sulfonylamide derivatives for the treatment of abnormal cell growth. WO-A 2006/117560 and J. of Molecular Graphics and Modeling (29) 2010, 309-320 describe pyrazolylamino-substituted pyrimidines and their use in the treatment of cancer. EP 1054004 A1 describes pyrimidine derivatives and their use in inflammation.

Несмотря на то, что ингибиторы JAK известны в технике, существует потребность в разработке новых ингибиторв JAK, имеющих как минимум несколько более эффективные фармацевтические свойства, как, например, свойства, относящиеся к активности, селективности, особенно в отношении киназы JAK2, и ADME (всасывание, распределение, метаболизм и выведение).Although JAK inhibitors are known in the art, there is a need to develop new JAK inhibitors having at least somewhat more effective pharmaceutical properties, such as, for example, properties related to activity, selectivity, especially with respect to JAK2 kinase, and ADME (absorption , distribution, metabolism and excretion).

Таким образом, цель настоящего изобретения заключается в разработке нового класса соединений, являющихся ингибиторами JAK, которые предпочтительно, проявляют селективность в отношении JAK2 и могут быть эффективными при лечении или профилактике расстройств, связанных с JAK. Thus, it is an object of the present invention to provide a new class of JAK inhibitor compounds which preferably exhibit selectivity for JAK2 and can be effective in the treatment or prevention of JAK related disorders.

Соответственно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)Accordingly, the present invention relates to compounds of formula (I)

или их фармацевтически приемлемым солям или изотопным производным, где or their pharmaceutically acceptable salts or isotopic derivatives, where

R представляет собой H; F; Cl; Br; CN; CH₃; CF₃ или C(O)NH₂; R represents H; F; Cl; Br; CN; CH ₃ ; CF ₃ or C (O) NH ₂ ;

цикл A представляет собой 5-членный ароматический гетероцикл, в котором Z¹, Z² и Z³ независимо выбраны из группы, состоящей из C(R¹); N и N(R¹), при условии, что, как минимум, одна из Z¹, Z², Z³ представляет собой N или N(R¹);cycle A is a 5-membered aromatic heterocycle in which Z ¹ , Z ² and Z ^{3 are} independently selected from the group consisting of C (R ¹ ); N and N (R ¹ ), provided that at least one of Z ¹ , Z ² , Z ³ represents N or N (R ¹ );

каждый из R¹ независимо представляет собой H, галоген; CN; C(O)OR²; OR²; C(O)R²; C(O)N(R²R^2a); S(O)₂N(R²R^2a); S(O) N(R²R^2a); S(O)₂R²; S(O)R²; N(R²)S(O)₂N(R^2aR^2b); N(R²)S(O)N(R^2aR^2b); SR²; N(R²R^2a); NO₂; OC(O)R²; N(R²)C(O)R^2a; N(R²)S(O)₂R^2a; N(R²)S(O) R^2a; N(R²)C(O)N(R^2aR^2b); N(R²)C(O)OR^2a; OC(O)N(R²R^2a); T¹; C_1-6алкил; C_2-6алкенил; или C_2-6алкинил, где C_1-6алкил; C_2-6алкенил; и C_2-6алкинил необязательно замещены одним или несколькими R³, которые являются одинаковыми или различными; each of R ¹ independently represents H, halogen; CN; C (O) OR ² ; OR ² ; C (O) R ² ; C (O) N (R ² R ^2a ); S (O) ₂ N (R ² R ^2a ); S (O) N (R ² R ^2a ); S (O) ₂ R ² ; S (O) R ² ; N (R ² ) S (O) ₂ N (R ^2a R ^2b ); N (R ² ) S (O) N (R ^2a R ^2b ); SR ² ; N (R ² R ^2a ); NO ₂ ; OC (O) R ² ; N (R ² ) C (O) R ^2a ; N (R ² ) S (O) ₂ R ^2a ; N (R ² ) S (O) R ^2a ; N (R ² ) C (O) N (R ^2a R ^2b ); N (R ² ) C (O) OR ^2a ; OC (O) N (R ² R ^2a ); T ¹ ; C _1-6 alkyl; C _2-6 alkenyl; or C _2-6 alkynyl, where C _1-6 alkyl; C _2-6 alkenyl; and C _2-6 alkynyl is optionally substituted with one or more R ³ that are the same or different;

R², R^2a, R^2b независимо выбраны из группы, состоящей из H; T¹; C_1-6алкила; C_2-6алкенила; и C_2-6алкинила, где C_1-6алкил; C_2-6алкенил; и C_2-6алкинил необязательно замещены одним или несколькими R³, которые являются одинаковыми или различными;R ² , R ^2a , R ^{2b are} independently selected from the group consisting of H; T ¹ ; C _1-6 alkyl; C _2-6 alkenyl; and C _2-6 alkynyl, where C _1-6 alkyl; C _2-6 alkenyl; and C _2-6 alkynyl is optionally substituted with one or more R ³ that are the same or different;

R³ представляет собой галоген; CN; C(O)OR⁴; OR⁴; C(O)R⁴; C(O)N(R⁴R^4a); S(O)₂N(R⁴R^4a); S(O)N(R⁴R^4a); S(O)₂R⁴; S(O)R⁴; N(R⁴)S(O)₂N(R^4aR^4b); N(R⁴)S(O)N(R^4aR^4b); SR⁴; N(R⁴R^4a); NO₂; OC(O)R⁴; N(R⁴)C(O)R^4a; N(R⁴)S(O)₂R^4a; N(R⁴)S(O)R^4a; N(R⁴)C(O)N(R^4aR^4b); N(R⁴)C(O)OR^4a; OC(O)N(R⁴R^4a); или T¹;R ³ represents halogen; CN; C (O) OR ⁴ ; OR ⁴ ; C (O) R ⁴ ; C (O) N (R ⁴ R ^4a ); S (O) ₂ N (R ⁴ R ^4a ); S (O) N (R ⁴ R ^4a ); S (O) ₂ R ⁴ ; S (O) R ⁴ ; N (R ⁴ ) S (O) ₂ N (R ^4a R ^4b ); N (R ⁴ ) S (O) N (R ^4a R ^4b ); SR ⁴ ; N (R ⁴ R ^4a ); NO ₂ ; OC (O) R ⁴ ; N (R ⁴ ) C (O) R ^4a ; N (R ⁴ ) S (O) ₂ R ^4a ; N (R ⁴ ) S (O) R ^4a ; N (R ⁴ ) C (O) N (R ^4a R ^4b ); N (R ⁴ ) C (O) OR ^4a ; OC (O) N (R ⁴ R ^4a ); or T ¹ ;

R⁴, R^4a, R^4b независимо выбраны из группы, состоящей из H; T¹; C_1-6алкила; C_2-6алкенила; и C_2-6алкинила, где C_1-6алкил; C_2-6алкенил; и C_2-6алкинил необязательно замещены одним или несколькими R⁵, которые являются одинаковыми или различными;R ⁴ , R ^4a , R ^{4b are} independently selected from the group consisting of H; T ¹ ; C _1-6 alkyl; C _2-6 alkenyl; and C _2-6 alkynyl, where C _1-6 alkyl; C _2-6 alkenyl; and C _2-6 alkynyl is optionally substituted with one or more R ⁵ that are the same or different;

R⁵ представляет собой галоген; CN; C(O)OR^5a; OR^5a; C(O)R^5a; C(O)N(R^5aR^5b); S(O)₂N(R^5aR^5b); S(O)N(R^5aR^5b); S(O)₂R^5a; S(O)R^5a; N(R^5a)S(O)₂N(R^5bR^5c); N(R^5a)S(O)N(R^5bR^5c); SR^5a; N(R^5aR^5b); NO₂; OC(O)R^5a; N(R^5a)C(O)R^5a; N(R^5a)S(O)₂R^5b; N(R^5a)S(O)R^5b; N(R^5a)C(O)N(R^5bR^5c); N(R^5a)C(O)OR^5b; или OC(O)N(R^5aR^5b);R ⁵ represents halogen; CN; C (O) OR ^5a ; OR ^5a ; C (O) R ^5a ; C (O) N (R ^5a R ^5b ); S (O) ₂ N (R ^5a R ^5b ); S (O) N (R ^5a R ^5b ); S (O) ₂ R ^5a ; S (O) R ^5a ; N (R ^5a ) S (O) ₂ N (R ^5b R ^5c ); N (R ^5a ) S (O) N (R ^5b R ^5c ); SR ^5a ; N (R ^5a R ^5b ); NO ₂ ; OC (O) R ^5a ; N (R ^5a ) C (O) R ^5a ; N (R ^5a ) S (O) ₂ R ^5b ; N (R ^5a ) S (O) R ^5b ; N (R ^5a ) C (O) N (R ^5b R ^5c ); N (R ^5a ) C (O) OR ^5b ; or OC (O) N (R ^5a R ^5b );

R^5a, R^5b, R^5c независимо выбраны из группы, состоящей из H; C_1-6алкила; C_2-6алкенила; и C_2-6алкинила, где C_1-6алкил; C_2-6алкенил; и C_2-6алкинил необязательно замещены одним или несколькими атомами галогенов, которые являются одинаковыми или различными;R ^5a , R ^5b , R ^{5c are} independently selected from the group consisting of H; C _1-6 alkyl; C _2-6 alkenyl; and C _2-6 alkynyl, where C _1-6 alkyl; C _2-6 alkenyl; and C _2-6 alkynyl is optionally substituted with one or more halogen atoms that are the same or different;

T¹ представляет собой C_3-7циклоалкил; насыщенный 4-7-членный гетероциклил; или 7-11-членный гетеробициклил; где T¹ необязательно замещен одним или несколькими R¹⁰, которые являются одинаковыми или различными;T ¹ represents C _3-7 cycloalkyl; saturated 4-7 membered heterocyclyl; or 7-11 membered heterobicyclyl; where T ^{1 is} optionally substituted with one or more R ¹⁰ that are the same or different;

Y⁰ представляет собой (CR^Y3R^Y4)_n;Y ⁰ represents (CR ^Y3 R ^Y4 ) _n ;

n означает 0; или 1; n is 0; or 1;

один из R^Y1; R^Y2; R^Y3; R^Y4; представляет собой R^Y0, и другие выбраны из группы, состоящей из H; CH₃; и CF₃; one of R ^Y1 ; R ^Y2 ; R ^Y3 ; R ^Y4 ; represents R ^Y0 , and others are selected from the group consisting of H; CH ₃ ; and CF ₃ ;

R^Y0 представляет собой незамещенный C_1-4алкил; CH₂CH₂OR^Y5; CH₂CH₂C(O)T^Y1; CH₂CH₂C(O)OR^Y5; CH₂CH₂OC(O)R^Y5; CH₂CH₂N(R^Y5R^Y5a); CH₂CH₂N(R^Y5)C(O)R^Y5a; CH₂CH₂C(O)N(R^Y5R^Y5a); CH₂OR^Y5; CH₂C(O)T^Y1; CH₂C(O)OR^Y5; CH₂OC(O)R^Y5; CH₂N(R^Y5R^Y5a); CH₂N(R^Y5)C(O)R^Y5a; CH₂C(O)N(R^Y5R^Y5a); C(O)T^Y1; C(O)OR^Y5; или C(O)N(R^Y5R^Y5a);R ^Y0 is unsubstituted C _1-4 alkyl; CH ₂ CH ₂ OR ^Y5 ; CH ₂ CH ₂ C (O) T ^Y1 ; CH ₂ CH ₂ C (O) OR ^Y5 ; CH ₂ CH ₂ OC (O) R ^Y5 ; CH ₂ CH ₂ N (R ^Y5 R ^Y5a ); CH ₂ CH ₂ N (R ^Y5 ) C (O) R ^Y5a ; CH ₂ CH ₂ C (O) N (R ^Y5 R ^Y5a ); CH ₂ OR ^Y5 ; CH ₂ C (O) T ^Y1 ; CH ₂ C (O) OR ^Y5 ; CH ₂ OC (O) R ^Y5 ; CH ₂ N (R ^Y5 R ^Y5a ); CH ₂ N (R ^Y5 ) C (O) R ^Y5a ; CH ₂ C (O) N (R ^Y5 R ^Y5a ); C (O) T ^Y1 ; C (O) OR ^Y5 ; or C (O) N (R ^Y5 R ^Y5a );

R^Y5, R^Y5a независимо выбраны из группы, состоящей из H; T^Y1; и C_1-4алкила, где C_1-4алкил необязательно замещен одним или несколькими R^Y6, которые являются одинаковыми или различными;R ^Y5 , R ^{Y5a are} independently selected from the group consisting of H; T ^Y1 ; and C _1-4 alkyl, wherein C _1-4 alkyl is optionally substituted with one or more R ^Y6 that are the same or different;

R^Y6 представляет собой галоген; OR^Y7; C(O)T^Y1; C(O)OR^Y7; OC(O)R^Y7; N(R^Y7R^Y7a); или N(R^Y7)C(O)R^Y7a;R ^Y6 is halogen; OR ^Y7 ; C (O) T ^Y1 ; C (O) OR ^Y7 ; OC (O) R ^Y7 ; N (R ^Y7 R ^Y7a ); or N (R ^Y7 ) C (O) R ^Y7a ;

R^Y7; RY^7a независимо выбраны из группы, состоящей из H, C_1-4алкила; или T^Y1, где C_1-4алкил необязательно замещен одним или несколькими атомами галогена, которые являются одинаковыми или различными; R ^Y7 ; RY ^{7a are} independently selected from the group consisting of H, C _1-4 alkyl; or T ^Y1 , where C _1-4 alkyl is optionally substituted with one or more halogen atoms that are the same or different;

T^Y1 представляет собой незамещенный C_3-7циклоалкил; незамещенный насыщенный 4-7-членный гетероциклил; или насыщенный 7-11-членный гетеробициклил; T ^Y1 represents unsubstituted C _3-7 cycloalkyl; unsubstituted saturated 4-7 membered heterocyclyl; or saturated 7-11 membered heterobicyclyl;

X¹ представляет собой C(R^6a) или N; X² означает C(R^6b) или N; X³ означает CH, CF, COH или N; X⁴ означает C(R^6c) или N; X⁵ означает C(R^6d) или N; при условии, что не более чем два из числа X¹, X², X⁴, X⁵ являются атомами N;X ¹ represents C (R ^6a ) or N; X ² is C (R ^6b ) or N; X ³ is CH, CF, COH or N; X ⁴ is C (R ^6c ) or N; X ⁵ is C (R ^6d ) or N; provided that no more than two of the numbers X ¹ , X ² , X ⁴ , X ⁵ are N atoms;

R^6a, R^6b, R^6c, R^6d независимо выбраны из группы, состоящей из H, галогена; CN; C(O)OR⁷; OR⁷; C(O)R⁷; C(O)N(R⁷R^7a); S(O)₂N(R⁷R^7a); S(O)N(R⁷R^7a); S(O)₂R⁷; S(O)R⁷; N(R⁷)S(O)₂N(R^7aR^7b); N(R⁷)S(O)N(R^7aR^7b); SR⁷; N(R⁷R^7a); NO₂; OC(O)R⁷; N(R⁷)C(O)R^7a; N(R⁷)S(O)₂R^7a; N(R⁷)S(O)R^7a; N(R⁷)C(O)N(R^7aR^7b); N(R⁷)C(O)OR^7a; OC(O)N(R⁷R^7a); T²; C_1-6алкила; C_2-6алкенила; и C_2-6алкинила, где C_1-6алкил; C_2-6алкенил; и C_2-6алкинил необязательно замещены одним или несколькими R¹¹, которые являются одинаковыми или различными;R ^6a , R ^6b , R ^6c , R ^{6d are} independently selected from the group consisting of H, halogen; CN; C (O) OR ⁷ ; OR ⁷ ; C (O) R ⁷ ; C (O) N (R ⁷ R ^7a ); S (O) ₂ N (R ⁷ R ^7a ); S (O) N (R ⁷ R ^7a ); S (O) ₂ R ⁷ ; S (O) R ⁷ ; N (R ⁷ ) S (O) ₂ N (R ^7a R ^7b ); N (R ⁷ ) S (O) N (R ^7a R ^7b ); SR ⁷ ; N (R ⁷ R ^7a ); NO ₂ ; OC (O) R ⁷ ; N (R ⁷ ) C (O) R ^7a ; N (R ⁷ ) S (O) ₂ R ^7a ; N (R ⁷ ) S (O) R ^7a ; N (R ⁷ ) C (O) N (R ^7a R ^7b ); N (R ⁷ ) C (O) OR ^7a ; OC (O) N (R ⁷ R ^7a ); T ² ; C _1-6 alkyl; C _2-6 alkenyl; and C _2-6 alkynyl, where C _1-6 alkyl; C _2-6 alkenyl; and C _2-6 alkynyl is optionally substituted with one or more R ¹¹ that are the same or different;

пара R^6a/R^6b необязательно объединена с образованием циклического фрагмента T³;a pair of R ^6a / R ^{6b is} optionally combined to form a cyclic fragment of T ³ ;

R⁷, R^7a, R^7b независимо выбраны из группы, состоящей из H; CN; T²; C_1-6алкила; C_2-6алкенила; и C_2-6алкинила, где C_1-6алкил; C_2-6алкенил; и C_2-6алкинил необязательно замещены одним или несколькими R⁸, которые являются одинаковыми или различными; R ⁷ , R ^7a , R ^{7b are} independently selected from the group consisting of H; CN; T ² ; C _1-6 alkyl; C _2-6 alkenyl; and C _2-6 alkynyl, where C _1-6 alkyl; C _2-6 alkenyl; and C _2-6 alkynyl is optionally substituted with one or more R ⁸ that are the same or different;

R⁸ представляет собой галоген; CN; C(O)OR⁹; OR⁹; C(O)R⁹; C(O)N(R⁹R^9a); S(O)₂N(R⁹R^9a); S(O)N(R⁹R^9a); S(O)₂R⁹; S(O)R⁹; N(R⁹)S(O)₂N(R^9aR^9b); N(R⁹)S(O)N(R^9aR^9b); SR⁹; N(R⁹R^9a); NO₂; OC(O)R⁹; N(R⁹)C(O)R^9a; N(R⁹)S(O)₂R^9a; N(R⁹)S(O)R^9a; N(R⁹)C(O)N(R^9aR^9b); N(R⁹)C(O)OR^9a; OC(O)N(R⁹R^9a); или T²;R ⁸ represents halogen; CN; C (O) OR ⁹ ; OR ⁹ ; C (O) R ⁹ ; C (O) N (R ⁹ R ^9a ); S (O) ₂ N (R ⁹ R ^9a ); S (O) N (R ⁹ R ^9a ); S (O) ₂ R ⁹ ; S (O) R ⁹ ; N (R ⁹ ) S (O) ₂ N (R ^9a R ^9b ); N (R ⁹ ) S (O) N (R ^9a R ^9b ); SR ⁹ ; N (R ⁹ R ^9a ); NO ₂ ; OC (O) R ⁹ ; N (R ⁹ ) C (O) R ^9a ; N (R ⁹ ) S (O) ₂ R ^9a ; N (R ⁹ ) S (O) R ^9a ; N (R ⁹ ) C (O) N (R ^9a R ^9b ); N (R ⁹ ) C (O) OR ^9a ; OC (O) N (R ⁹ R ^9a ); or T ² ;

R⁹, R^9a, R^9b независимо выбраны из группы, состоящей из H; T²; C_1-6алкила; C_2-6алкенила; и C_2-6алкинила, где C_1-6алкил; C_2-6алкенил; и C_2-6алкинил необязательно замещены одним или несколькими R¹², которые являются одинаковыми или различными;R ⁹ , R ^9a , R ^{9b are} independently selected from the group consisting of H; T ² ; C _1-6 alkyl; C _2-6 alkenyl; and C _2-6 alkynyl, where C _1-6 alkyl; C _2-6 alkenyl; and C _2-6 alkynyl is optionally substituted with one or more R ¹² that are the same or different;

R¹⁰ представляет собой галоген; CN; C(O)OR¹³; OR¹³; оксо (=O), где цикл является по крайней мере частично насыщенным; C(O)R¹³; C(O)N(R¹³R^13a); S(O)₂N(R¹³R^13a); S(O)N(R¹³R^13a); S(O)₂R¹³; S(O)R¹³; N(R¹³)S(O)₂N(R^13aR^13b); N(R¹³)S(O)N(R^13aR^13b); SR¹³; N(R¹³R^13a); NO₂; OC(O)R¹³; N(R¹³)C(O)R^13a; N(R¹³)S(O)₂R^13a; N(R¹³)S(O)R^13a; N(R¹³)C(O)N(R^13aR^13b); N(R¹³)C(O)OR^13a; OC(O)N(R¹³R^13a); C_1-6алкил; C_2-6алкенил; или C_2-6алкинил, где C_1-6алкил; C_2-6алкенил; и C_2-6алкинил необязательно замещены одним или несколькими R¹⁴, которые являются одинаковыми или различными;R ¹⁰ represents halogen; CN; C (O) OR ¹³ ; OR ¹³ ; oxo (= O), where the cycle is at least partially saturated; C (O) R ¹³ ; C (O) N (R ¹³ R ^13a ); S (O) ₂ N (R ¹³ R ^13a ); S (O) N (R ¹³ R ^13a ); S (O) ₂ R ¹³ ; S (O) R ¹³ ; N (R ¹³ ) S (O) ₂ N (R ^13a R ^13b ); N (R ¹³ ) S (O) N (R ^13a R ^13b ); SR ¹³ ; N (R ¹³ R ^13a ); NO ₂ ; OC (O) R ¹³ ; N (R ¹³ ) C (O) R ^13a ; N (R ¹³ ) S (O) ₂ R ^13a ; N (R ¹³ ) S (O) R ^13a ; N (R ¹³ ) C (O) N (R ^13a R ^13b ); N (R ¹³ ) C (O) OR ^13a ; OC (O) N (R ¹³ R ^13a ); C _1-6 alkyl; C _2-6 alkenyl; or C _2-6 alkynyl, where C _1-6 alkyl; C _2-6 alkenyl; and C _2-6 alkynyl is optionally substituted with one or more R ¹⁴ that are the same or different;

R¹³, R^13a, R^13b независимо выбраны из группы, состоящей из H; C_1-6алкила; C_2-6алкенила; и C_2-6алкинила, где C_1-6алкил; C_2-6алкенил; и C_2-6алкинил необязательно замещены одним или несколькими R¹⁴, которые являются одинаковыми или различными;R ¹³ , R ^13a , R ^{13b are} independently selected from the group consisting of H; C _1-6 alkyl; C _2-6 alkenyl; and C _2-6 alkynyl, where C _1-6 alkyl; C _2-6 alkenyl; and C _2-6 alkynyl is optionally substituted with one or more R ¹⁴ that are the same or different;

R¹¹, R¹² независимо выбраны из группы, состоящей из галогена; CN; C(O)OR¹⁵; OR¹⁵; C(O)R¹⁵; C(O)N(R¹⁵R^15a); S(O)₂N(R¹⁵R^15a); S(O)N(R¹⁵R^15a); S(O)₂R¹⁵; S(O)R¹⁵; N(R¹⁵)S(O)₂N(R^15aR^15b); N(R¹⁵)S(O)N(R^15aR^15b); SR¹⁵; N(R¹⁵R^15a); NO₂; OC(O)R¹⁵; N(R¹⁵)C(O)R^15a; N(R¹⁵)S(O)₂R^15a; N(R¹⁵)S(O)R^15a; N(R¹⁵)C(O)N(R^15aR^15b); N(R¹⁵)C(O)OR^15a; OC(O)N(R¹⁵R^15a); или T²;R ¹¹ , R ^{12 are} independently selected from the group consisting of halogen; CN; C (O) OR ¹⁵ ; OR ¹⁵ ; C (O) R ¹⁵ ; C (O) N (R ¹⁵ R ^15a ); S (O) ₂ N (R ¹⁵ R ^15a ); S (O) N (R ¹⁵ R ^15a ); S (O) ₂ R ¹⁵ ; S (O) R ¹⁵ ; N (R ¹⁵ ) S (O) ₂ N (R ^15a R ^15b ); N (R ¹⁵ ) S (O) N (R ^15a R ^15b ); SR ¹⁵ ; N (R ¹⁵ R ^15a ); NO ₂ ; OC (O) R ¹⁵ ; N (R ¹⁵ ) C (O) R ^15a ; N (R ¹⁵ ) S (O) ₂ R ^15a ; N (R ¹⁵ ) S (O) R ^15a ; N (R ¹⁵ ) C (O) N (R ^15a R ^15b ); N (R ¹⁵ ) C (O) OR ^15a ; OC (O) N (R ¹⁵ R ^15a ); or T ² ;

R¹⁵, R^15a, R^15b независимо выбраны из группы, состоящей из H; T²; C_1-6алкила; C_2-6алкенила; и C_2-6алкинила, где C_1-6алкил; C_2-6алкенил; и C_2-6алкинил необязательно замещены одним или несколькими галогенами, которые являются одинаковыми или различными;R ¹⁵ , R ^15a , R ^{15b are} independently selected from the group consisting of H; T ² ; C _1-6 alkyl; C _2-6 alkenyl; and C _2-6 alkynyl, where C _1-6 alkyl; C _2-6 alkenyl; and C _2-6 alkynyl is optionally substituted with one or more halogens that are the same or different;

R¹⁴ представляет собой галоген; CN; C(O)OR¹⁶; OR¹⁶; C(O)R¹⁶; C(O)N(R¹⁶R^16a); S(O)₂N(R¹⁶R^16a); S(O)N(R¹⁶R^16a); S(O)₂R¹⁶; S(O)R¹⁶; N(R¹⁶)S(O)₂N(R^16aR^16b); N(R¹⁶)S(O)N(R^16aR^16b); SR¹⁶; N(R¹⁶R^16a); NO₂; OC(O)R¹⁶; N(R¹⁶)C(O)R^16a; N(R¹⁶)S(O)₂R^16a; N(R¹⁶)S(O)R^16a; N(R¹⁶)C(O)N(R^16aR^16b); N(R¹⁶)C(O)OR^16a; или OC(O)N(R¹⁶R^16a);R ¹⁴ represents halogen; CN; C (O) OR ¹⁶ ; OR ¹⁶ ; C (O) R ¹⁶ ; C (O) N (R ¹⁶ R ^16a ); S (O) ₂ N (R ¹⁶ R ^16a ); S (O) N (R ¹⁶ R ^16a ); S (O) ₂ R ¹⁶ ; S (O) R ¹⁶ ; N (R ¹⁶ ) S (O) ₂ N (R ^16a R ^16b ); N (R ¹⁶ ) S (O) N (R ^16a R ^16b ); SR ¹⁶ ; N (R ¹⁶ R ^16a ); NO ₂ ; OC (O) R ¹⁶ ; N (R ¹⁶ ) C (O) R ^16a ; N (R ¹⁶ ) S (O) ₂ R ^16a ; N (R ¹⁶ ) S (O) R ^16a ; N (R ¹⁶ ) C (O) N (R ^16a R ^16b ); N (R ¹⁶ ) C (O) OR ^16a ; or OC (O) N (R ¹⁶ R ^16a );

R¹⁶, R^16a, R^16b независимо выбраны из группы, состоящей из H; C_1-6алкила; C_2-6алкенила; и C_2-6алкинила, где C_1-6алкил; C_2-6алкенил; и C_2-6алкинил необязательно замещены одним или несколькими галогенами, которые являются одинаковыми или различными;R ¹⁶ , R ^16a , R ^{16b are} independently selected from the group consisting of H; C _1-6 alkyl; C _2-6 alkenyl; and C _2-6 alkynyl, where C _1-6 alkyl; C _2-6 alkenyl; and C _2-6 alkynyl is optionally substituted with one or more halogens that are the same or different;

T² представляет собой фенил; нафтил; инденил; инданил; C_3-7циклоалкил; 4-7-членный гетероциклил; или 7-11-членный гетеробициклил, где T² необязательно замещен одним или несколькими R¹⁷, которые являются одинаковыми или различными;T ² represents phenyl; naphthyl; indenyl; indanyl; C _3-7 cycloalkyl; 4-7 membered heterocyclyl; or a 7-11 membered heterobicyclyl, wherein T ^{2 is} optionally substituted with one or more R ¹⁷ that are the same or different;

T³ представляет собой фенил; C_3-7циклоалкил; 4-7-членный гетероциклил; или 7-11-членный гетеробициклил, где T³ необязательно замещен одним или несколькими R¹⁸, которые являются одинаковыми или различными; T ³ represents phenyl; C _3-7 cycloalkyl; 4-7 membered heterocyclyl; or 7-11 membered heterobicyclyl, wherein T ^{3 is} optionally substituted with one or more R ¹⁸ that are the same or different;

R¹⁷, R¹⁸ независимо выбраны из группы, состоящей из галогена; CN; C(O)OR¹⁹; OR¹⁹; оксо (=O), где цикл является по крайней мере частично насыщенным; C(O)R¹⁹; C(O)N(R¹⁹R^19a); S(O)₂N(R¹⁹R^19a); S(O)N(R¹⁹R^19a); S(O)₂R¹⁹; S(O)R¹⁹; N(R¹⁹)S(O)₂N(R^19aR^19b); N(R¹⁹)S(O)N(R^19aR^19b); SR¹⁹; N(R¹⁹R^19a); NO₂; OC(O)R¹⁹; N(R¹⁹)C(O)R^19a; N(R¹⁹)S(O)₂R^19a; N(R¹⁹)S(O)R^19a; N(R¹⁹)C(O)N(R^19aR^19b); N(R¹⁹)C(O)OR^19a; OC(O)N(R¹⁹R^19a); C_1-6алкила; C_2-6алкенила; и C_2-6алкинила, где C_1-6алкил; C_2-6алкенил; и C_2-6алкинил необязательно замещены одним или несколькими R²⁰, которые являются одинаковыми или различными;R ¹⁷ , R ^{18 are} independently selected from the group consisting of halogen; CN; C (O) OR ¹⁹ ; OR ¹⁹ ; oxo (= O), where the cycle is at least partially saturated; C (O) R ¹⁹ ; C (O) N (R ¹⁹ R ^19a ); S (O) ₂ N (R ¹⁹ R ^19a ); S (O) N (R ¹⁹ R ^19a ); S (O) ₂ R ¹⁹ ; S (O) R ¹⁹ ; N (R ¹⁹ ) S (O) ₂ N (R ^19a R ^19b ); N (R ¹⁹ ) S (O) N (R ^19a R ^19b ); SR ¹⁹ ; N (R ¹⁹ R ^19a ); NO ₂ ; OC (O) R ¹⁹ ; N (R ¹⁹ ) C (O) R ^19a ; N (R ¹⁹ ) S (O) ₂ R ^19a ; N (R ¹⁹ ) S (O) R ^19a ; N (R ¹⁹ ) C (O) N (R ^19a R ^19b ); N (R ¹⁹ ) C (O) OR ^19a ; OC (O) N (R ¹⁹ R ^19a ); C _1-6 alkyl; C _2-6 alkenyl; and C _2-6 alkynyl, where C _1-6 alkyl; C _2-6 alkenyl; and C _2-6 alkynyl is optionally substituted with one or more R ²⁰ that are the same or different;

R¹⁹, R^19a, R^19b независимо выбраны из группы, состоящей из H; C_1-6алкила; C_2-6алкенила; и C_2-6алкинила, где C_1-6алкил; C_2-6алкенил; и C_2-6алкинил необязательно замещены одним или несколькими R²⁰, которые являются одинаковыми или различными;R ¹⁹ , R ^19a , R ^{19b are} independently selected from the group consisting of H; C _1-6 alkyl; C _2-6 alkenyl; and C _2-6 alkynyl, where C _1-6 alkyl; C _2-6 alkenyl; and C _2-6 alkynyl is optionally substituted with one or more R ²⁰ that are the same or different;

R²⁰ представляет собой галоген; CN; C(O)OR²¹; OR²¹; C(O)R²¹; C(O)N(R²¹R^21a); S(O)₂N(R²¹R^21a); S(O)N(R²¹R^21a); S(O)₂R²¹; S(O)R²¹; N(R²¹)S(O)₂N(R^21aR^21b); N(R²¹)S(O)N(R^21aR^21b); SR²¹; N(R²¹R^21a); NO₂; OC(O)R²¹; N(R²¹)C(O)R^21a; N(R²¹)S(O)₂R^21a; N(R²¹)S(O)R^21a; N(R²¹)C(O)N(R^21aR^21b); N(R²¹)C(O)OR^21a; или OC(O)N(R²¹R^21a);R ²⁰ represents halogen; CN; C (O) OR ²¹ ; OR ²¹ ; C (O) R ²¹ ; C (O) N (R ²¹ R ^21a ); S (O) ₂ N (R ²¹ R ^21a ); S (O) N (R ²¹ R ^21a ); S (O) ₂ R ²¹ ; S (O) R ²¹ ; N (R ²¹ ) S (O) ₂ N (R ^21a R ^21b ); N (R ²¹ ) S (O) N (R ^21a R ^21b ); SR ²¹ ; N (R ²¹ R ^21a ); NO ₂ ; OC (O) R ²¹ ; N (R ²¹ ) C (O) R ^21a ; N (R ²¹ ) S (O) ₂ R ^21a ; N (R ²¹ ) S (O) R ^21a ; N (R ²¹ ) C (O) N (R ^21a R ^21b ); N (R ²¹ ) C (O) OR ^21a ; or OC (O) N (R ²¹ R ^21a );

R²¹, R^21a, R^21b независимо выбраны из группы, состоящей из H; C_1-6алкила; C_2-6алкенила; и C_2-6алкинила, где C_1-6алкил; C_2-6алкенил; и C_2-6алкинил необязательно замещены одним или несколькими галогенами, которые являются одинаковыми или различными;R ²¹ , R ^21a , R ^{21b are} independently selected from the group consisting of H; C _1-6 alkyl; C _2-6 alkenyl; and C _2-6 alkynyl, where C _1-6 alkyl; C _2-6 alkenyl; and C _2-6 alkynyl is optionally substituted with one or more halogens that are the same or different;

при условии, что из этого определения исключены следующие соединения: provided that the following compounds are excluded from this definition:

.

.

Соединения, исключенные из объема формулы (I), раскрыты в WO 2006/117560A в примерах на стр.27-29. Compounds excluded from the scope of formula (I) are disclosed in WO 2006 / 117560A in the examples on pages 27-29.

В случае, если переменный фрагмент или заместитель можно выбрать из группы различных вариантов, и этот переменный фрагмент или заместитель встречается в соединении более одного раза, варианты этого переменного фрагмента или заместителя могут быть одинаковыми или различными. In the event that a variable fragment or substituent can be selected from a group of different variants, and this variable fragment or substituent occurs more than once in a compound, variants of this variable fragment or substituent may be the same or different.

В рамках настоящего изобретения, следующие термины имеют указанные ниже значения: In the framework of the present invention, the following terms have the following meanings:

Термин «необязательно замещенный» означает незамещенный или замещенный. Обычно, но не ограничиваясь этим, термин «один или несколько заместителей» означает один, два или три, предпочтительно, один или два и, более предпочтительно, один. Как правило, эти заместители могут быть одинаковыми или различными. The term “optionally substituted” means unsubstituted or substituted. Typically, but not limited to, the term “one or more substituents” means one, two, or three, preferably one or two, and more preferably one. Typically, these substituents may be the same or different.

Термин «алкил» означает линейную или разветвленную углеводородную цепь. Каждый водород у атома углерода алкила может быть заменен заместителями, которые более подробно описаны в тексте заявки. The term “alkyl” means a straight or branched hydrocarbon chain. Each hydrogen at the carbon atom of alkyl can be replaced by substituents, which are described in more detail in the text of the application.

Термин «алкенил» означает линейную или разветвленную углеводородную цепь, которая включает как минимум одну двойную углерод-углеродную связь. Каждый водород у атома углерода алкенила может быть заменен заместителями, которые более подробно описаны в тексте заявки. The term “alkenyl” means a straight or branched hydrocarbon chain that includes at least one carbon-carbon double bond. Each hydrogen at the carbon atom of alkenyl can be replaced by substituents, which are described in more detail in the text of the application.

Термин «алкинил» означает линейную или разветвленную углеводородную цепь, которая включает как минимум одну тройную углерод-углеродную связь. Каждый водород у атома углерода алкенила может быть заменен заместителями, которые более подробно описаны в тексте заявки. The term “alkynyl” means a straight or branched hydrocarbon chain that includes at least one carbon-carbon triple bond. Each hydrogen at the carbon atom of alkenyl can be replaced by substituents, which are described in more detail in the text of the application.

Термин «C_1-4алкил» означает алкильную цепь, включающую 1-4 атома углерода, например, если алкильный радикал присутствует в концевой части молекулы: метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, или, если алкильная группа связывает две части молекулы, например, -CH₂-, -CH₂-CH₂-, -CH(CH₃)-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH(C₂H₅)-, -C(CH₃)₂-. Каждый водород у атома углерода C_1-4алкила может быть заменен заместителями, которые более подробно описаны в тексте заявки. Соответственно определяется и термин «C_2-4алкил».The term “C _1-4 alkyl” means an alkyl chain containing 1-4 carbon atoms, for example, if an alkyl radical is present at the end of the molecule: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, or if the alkyl group binds two parts of the molecule, for example, -CH ₂ -, -CH ₂ -CH ₂ -, -CH (CH ₃ ) -, -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -, -CH (C ₂ H ₅ ) -, -C (CH ₃ ) ₂ -. Each hydrogen at the carbon atom of C _1-4 alkyl can be replaced by substituents, which are described in more detail in the text of the application. Accordingly, the term “C _2-4 alkyl” is also defined.

Термин «C_1-6алкил» означает алкильную цепь, включающую 1-6 атомов углерода, например, если алкильный радикал присутствует в концевой части молекулы: C_1-4алкил, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил или, если алкильная группа связывает две части молекулы, например, -CH₂-, -CH₂-CH₂-, -CH(CH₃)-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH(C₂H₅)-, -C(CH₃)₂-. Каждый водород у атома углерода C_1-6алкила может быть заменен заместителями, которые более подробно описаны в тексте заявки.The term “C _1-6 alkyl” means an alkyl chain containing 1-6 carbon atoms, for example, if an alkyl radical is present at the end of the molecule: C _1-4 alkyl, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl or, if the alkyl group binds two parts of the molecule, for example, -CH ₂ -, -CH ₂ -CH ₂ -, -CH (CH ₃ ) -, -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -, -CH (C ₂ H ₅ ) -, -C (CH ₃ ) ₂ -. Each hydrogen at the carbon atom of C _1-6 alkyl can be replaced by substituents, which are described in more detail in the text of the application.

Термин «C_2-6алкенил» означает алкенильную цепь, включающую 2-6 атомов углерода, например, если алкенильный радикал присутствует в концевой части молекулы: -CH=CH₂, -CH=CH-CH₃, -CH₂-CH=CH₂, -CH=CH-CH₂-CH₃, -CH=CH-CH=CH₂ или, если алкенильная группа связывает две части молекулы, например, -CH=CH-. Каждый водород у атома углерода C_2-6алкенила может быть заменен заместителями, которые более подробно описаны в тексте заявки. The term “C _2-6 alkenyl” means an alkenyl chain containing 2-6 carbon atoms, for example, if an alkenyl radical is present at the end of the molecule: —CH = CH ₂ , —CH = CH — CH ₃ , —CH ₂ —CH = CH ₂ , -CH = CH-CH ₂ -CH ₃ , -CH = CH-CH = CH ₂ or, if the alkenyl group binds two parts of the molecule, for example, -CH = CH-. Each hydrogen at the carbon atom of C _2-6 alkenyl can be replaced by substituents, which are described in more detail in the text of the application.

Термин «C_2-6алкинил» означает алкинильную цепь, включающую 2-6 атомов углерода, например, если алкинильный радикал присутствует в концевой части молекулы: -C≡CH, -CH₂-C≡CH, -CH₂-CH₂-C≡CH, -CH₂-C≡C-CH₃ или, если алкинильная группа связывает две части молекулы, например, -C≡C-. Каждый водород у атома углерода C_2-6алкинила может быть заменен заместителями, которые более подробно описаны в тексте заявки.The term “C _2-6 alkynyl” means an alkynyl chain having 2-6 carbon atoms, for example, if the alkynyl radical is present at the end of the molecule: —C≡CH, —CH ₂ —C≡CH, —CH ₂ —CH ₂ - C≡CH, -CH ₂ -C≡C-CH ₃ or, if the alkynyl group binds two parts of the molecule, for example, -C≡C-. Each hydrogen at the carbon atom of C _2-6 alkynyl can be replaced by substituents, which are described in more detail in the text of the application.

Термин «C_3-7циклоалкил» означает циклический алкильный остаток, включающий 3-7 атомов углерода, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил. Предпочтительно, термин «циклоалкил» относится к циклопропилу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу или циклогептилу. Каждый водород у атома углерода C_2-6алкинила может быть заменен заместителями, которые более подробно описаны в тексте заявки. Соответственно определяется и термин «C_3-5циклоалкил».The term “C _3-7 cycloalkyl” means a cyclic alkyl residue containing 3-7 carbon atoms, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cycloheptyl. Preferably, the term “cycloalkyl” refers to cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl. Each hydrogen at the carbon atom of C _2-6 alkynyl can be replaced by substituents, which are described in more detail in the text of the application. Accordingly, the term “C _3-5 cycloalkyl” is also defined.

Термин «галоген» означает фтор, хлор, бром или йод. Как правило, предпочтительно, чтобы галоген представлял собой фтор или хлор. The term “halogen” means fluoro, chloro, bromo or iodo. In general, it is preferred that the halogen be fluorine or chlorine.

Термин «4-7-членный гетероциклил» или «4-7-членный гетероцикл» означает цикл, включающий 4, 5, 6 или 7 циклических атомов, которые могут содержать двойные связи в количестве вплоть до максимального (ароматический или неароматический цикл, который является полностью или частично ненасыщенным или насыщенным), где как минимум один и вплоть до четырех атомов цикла заменены гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из серы (включая фрагменты -S(O)-, -S(O)₂-), кислорода и азота (включая фрагмент =N(O)-), и где указанный цикл связан с остальной частью молекулы через атомы углерода или азота. Примерами 4-7-членных гетероциклов являются азетидин, оксетан, тиетан, фуран, тиофен, пиррол, пирролин, имидазол, имидазолин, пиразол, пиразолин, оксазол, оксазолин, изоксазол, изоксазолин, тиазол, тиазолин, изотиазол, изотиазолин, тиадиазол, тиадиазолин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, пирролидин, имидазолидин, пиразолидин, оксазолидин, изоксазолидин, тиазолидин, изотиазолидин, тиадиазолидин, сульфолан, пиран, дигидропиран, тетрагидропиран, имидазолидин, пиридин, пиридазин, пиразин, пиримидин, пиперазин, пиперидин, морфолин, тетразол, триазол, триазолидин, тетразолидин, диазепан, азепин или гомопиперазин. Соответственно определяется и термин «5-6-членный гетероциклил» или «5-6-членный гетероцикл». The term "4-7 membered heterocyclyl" or "4-7 membered heterocycle" means a cycle comprising 4, 5, 6 or 7 cyclic atoms, which may contain double bonds in an amount up to the maximum (aromatic or non-aromatic cycle, which is completely or partially unsaturated or saturated), where at least one and up to four atoms of the cycle are replaced by heteroatoms selected from the group consisting of sulfur (including —S (O) -, —S (O) ₂ -), oxygen and nitrogen fragments (including fragment = N (O) -), and where the indicated cycle is associated with the rest of the mole Kula through carbon or nitrogen atoms. Examples of 4-7 membered heterocycles are azetidine, oxetane, thietane, furan, thiophene, pyrrole, pyrroline, imidazole, imidazoline, pyrazole, pyrazoline, oxazole, oxazoline, isoxazole, isoxazoline, thiaziazole, isothiaziol, thiaziazole, thiaziazole, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, pyrrolidine, imidazolidine, pyrazolidine, oxazolidine, isoxiazolidine, thiazolidine, sulfolane, pyran, dihydropyran, tetrahydropyran, imidazolidine pyridine pyridine pyridine pyridine pyridine pyridine pyridine pyridine pyridine pyridine pyridine pyridine azole, triazolidine, tetrazolidine, diazepan, azepine or homopiperazine. Accordingly, the term “5-6 membered heterocycle” or “5-6 membered heterocycle” is also defined.

Термин «насыщенный 4-7-членный гетероциклил» или «насыщенный 4-7-членный гетероцикл» означает полностью насыщенный «4-7-членный гетероциклил» или «4-7-членный гетероцикл». The term “saturated 4-7 membered heterocycle” or “saturated 4-7 membered heterocycle” means a fully saturated “4-7 membered heterocyclyl” or “4-7 membered heterocycle”.

Термин «5-членный ароматический гетероциклил» или «5-членный ароматический гетероцикл» означает гетероцикл, являющийся производным циклопентадиенила, в котором как минимум один атом углерода заменен гетероатомом, выбранным из группы, состоящей из серы (включая фрагменты -S(O)-, -S(O)₂-), кислорода и азота (включая фрагмент =N(O)-). Примерами таких гетероциклов являются фуран, тиофен, пиррол, имидазол, пиразол, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, тиадиазол, триазол, тетразол. The term “5-membered aromatic heterocyclyl” or “5-membered aromatic heterocycle” means a heterocycle derived from cyclopentadienyl in which at least one carbon atom is replaced by a hetero atom selected from the group consisting of sulfur (including —S (O) -, -S (O) ₂ -), oxygen and nitrogen (including the moiety = N (O) -). Examples of such heterocycles are furan, thiophene, pyrrole, imidazole, pyrazole, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, thiadiazole, triazole, tetrazole.

Термин «7-11-членный гетеробициклил» или «7-11-членный гетеробицикл» означает гетероциклическую систему из двух циклов, включающую от 7 до 11 циклических атомов, где как минимум один циклический атом входит в оба цикла, которая может содержать двойные связи в количестве вплоть до максимального (ароматический или неароматический цикл, который является полностью или частично ненасыщенным или насыщенным), где как минимум один и вплоть до шести циклических атомов заменены гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из серы (включая фрагменты -S(O)-, -S(O)₂-), кислорода и азота (включая фрагмент =N(O)-), и где указанная циклическая система связана с остальной частью молекулы через атом углерода или азота. Примерами 7-11-членных гетеробициклов являются индол, индолин, бензофуран, бензотиофен, бензоксазол, бензизоксазол, бензотиазол, бензизотиазол, бензимидазол, бензимидазолин, хинолин, хиназолин, дигидрохиназолин, хинолин, дигидрохинолин, тетрагидрохинолин, декагидрохинолин, изохинолин, декагидроизохинолин, тетрагидроизохинолин, дигидроизохинолин, бензазепин, пурин или птеридин. Термин «7-11-членный гетеробицикл» охватывает также спиро-структуры из двух циклов, такие как 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан или 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил, или мостиковые гетероциклы, такие как 8-азабицикло[3.2.1]октан или 2,5-диазабицикло[2.2.2]октан-2-ил. The term “7-11 membered heterobicyclic” or “7-11 membered heterobicycle” means a two-ring heterocyclic system comprising from 7 to 11 cyclic atoms, where at least one cyclic atom is included in both cycles, which may contain double bonds in the amount up to the maximum (aromatic or non-aromatic cycle, which is completely or partially unsaturated or saturated), where at least one and up to six cyclic atoms are replaced by heteroatoms selected from the group consisting of sulfur (including fragments -S (O) -, -S (O) ₂ -), oxygen and nitrogen (including the fragment = N (O) -), and where the indicated cyclic system is connected to the rest of the molecule via a carbon or nitrogen atom. Examples 7-11 membered heterobicycle are indole, indoline, benzofuran, benzothiophene, benzoxazole, benzisoxazole, benzothiazole, benzisothiazole, benzimidazole, benzimidazolinyl, quinoline, quinazoline, dihydroquinazoline, quinoline, dihydroquinoline, tetrahydroquinoline, decahydroquinoline, isoquinoline, decahydroisoquinoline, tetrahydroisoquinoline, dihydroisoquinoline, benzazepine, purine or pteridine. The term “7-11 membered heterobicycle” also encompasses spiro structures from two cycles, such as 1,4-dioxa-8-azaspiro [4.5] decane or 2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-yl, or bridging heterocycles, such as 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 2,5-diazabicyclo [2.2.2] octan-2-yl.

Термин «насыщенный 7-11-членный гетеробициклил» или «насыщенный 7-11-членный гетеробицикл» означает полностью насыщенный «7-11-членный гетеробициклил» или «7-11-членный гетеробицикл».The term “saturated 7-11 membered heterobicyclic” or “saturated 7-11 membered heterobicyclic” means a fully saturated “7-11 membered heterobicyclic” or “7-11 membered heterobicyclic”.

Предпочтительными соединениями формулы (I) являются такие соединения, в которых один или несколько входящих в них фрагментов имеют указанные ниже значения, причем все комбинации предпочтительных значений заместителей входят в объем настоящего изобретения. Что касается всех предпочтительных соединений формулы (I), настоящее изобретение включает также все таутомерные и стереоизомерные формы, а также их смеси во всех соотношениях, и, кроме того, фармацевтически приемлемые соли. Preferred compounds of formula (I) are those in which one or more of the fragments included therein has the meanings indicated below, all combinations of preferred substituent values being included within the scope of the present invention. As for all preferred compounds of formula (I), the present invention also includes all tautomeric and stereoisomeric forms, as well as mixtures thereof in all ratios, and, in addition, pharmaceutically acceptable salts.

В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения, упомянутые ниже заместители независимо друг от друга принимают указанные ниже значения. Следовательно, один или несколько из этих заместителей могут иметь приведенные ниже предпочтительные или более предпочтительные значения. In preferred embodiments of the present invention, the substituents mentioned below independently take on the following meanings. Therefore, one or more of these substituents may have the following preferred or more preferred meanings.

Предпочтительно, n означает 0.Preferably, n is 0.

Предпочтительно, в формуле (I) фрагменты R^Y1, R^Y2 и Y⁰ определяются таким образом, что формула (I) принимает вид формул (Ia), (Ib), (Ic) или (Id): Preferably, in the formula (I), the fragments R ^Y1 , R ^Y2 and Y ^{0 are} determined in such a way that the formula (I) takes the form of the formulas (Ia), (Ib), (Ic) or (Id):

.

.

Предпочтительно, Z² в формулах (Ia)-(Id) означает N(R¹), где R¹ не является H. Еще более предпочтительной является формула (Ia). Preferably, Z ² in formulas (Ia) to (Id) is N (R ¹ ), where R ^{1 is} not H. Formula (Ia) is even more preferred.

Предпочтительно, R^Y0 означает незамещенный C_2-4алкил; CH₂CH₂OR^Y5; CH₂CH₂C(O)T^Y1; CH₂CH₂C(O)OR^Y5; CH₂CH₂OC(O)OR^Y5; CH₂CH₂N(R^Y5R^Y5a); CH₂CH₂N(R^Y5)C(O)R^Y5a; CH₂CH₂C(O)N(R^Y5R^Y5a); CH₂OR^Y5; CH₂C(O)T^Y1; CH₂C(O)OR^Y5; CH₂OC(O)R^Y5; CH₂N(R^Y5R^Y5a); CH₂N(R^Y5)C(O)R^Y5a; CH₂C(O)N(R^Y5R^Y5a); C(O)T^Y1; C(O)OR^Y5; или C(O)N(R^Y5R^Y5a). Более предпочтительно, R^Y0 представляет собой CH₂CH₃; CH₂OR^Y5; C(O)OR^Y5; C(O)N(R^Y5R^Y5a); или C(O)T^Y1. Еще более предпочтительно, R^Y0 представляет собой CH₂OR^Y5, в частности CH₂OH. Еще более предпочтительно, R^Y0 означает CH₂OH; CH₂CH₃; C(O)OH; C(O)CH₃; C(O)NHCH₃; C(O)N(CH₃)₂; C(O)NHCH₂CH₃; C(O)NHCH₂CH₂CH₂OCH₃; пирролидин-1-илкарбонил; или пиперидин-1-илкарбонил. Еще более предпочтительно, R^Y0 означает CH₂OCH₃; циклопентиламинокарбонил; CH₂CH₂OH; или 2,2,2-трифторэтиламинокарбонил. Preferably, R ^Y0 is unsubstituted C _2-4 alkyl; CH ₂ CH ₂ OR ^Y5 ; CH ₂ CH ₂ C (O) T ^Y1 ; CH ₂ CH ₂ C (O) OR ^Y5 ; CH ₂ CH ₂ OC (O) OR ^Y5 ; CH ₂ CH ₂ N (R ^Y5 R ^Y5a ); CH ₂ CH ₂ N (R ^Y5 ) C (O) R ^Y5a ; CH ₂ CH ₂ C (O) N (R ^Y5 R ^Y5a ); CH ₂ OR ^Y5 ; CH ₂ C (O) T ^Y1 ; CH ₂ C (O) OR ^Y5 ; CH ₂ OC (O) R ^Y5 ; CH ₂ N (R ^Y5 R ^Y5a ); CH ₂ N (R ^Y5 ) C (O) R ^Y5a ; CH ₂ C (O) N (R ^Y5 R ^Y5a ); C (O) T ^Y1 ; C (O) OR ^Y5 ; or C (O) N (R ^Y5 R ^Y5a ). More preferably, R ^Y0 is CH ₂ CH ₃ ; CH ₂ OR ^Y5 ; C (O) OR ^Y5 ; C (O) N (R ^Y5 R ^Y5a ); or C (O) T ^Y1 . Even more preferably, R ^Y0 is CH ₂ OR ^Y5 , in particular CH ₂ OH. Even more preferably, R ^Y0 is CH ₂ OH; CH ₂ CH ₃ ; C (O) OH; C (O) CH ₃ ; C (O) NHCH ₃ ; C (O) N (CH ₃ ) ₂ ; C (O) NHCH ₂ CH ₃ ; C (O) NHCH ₂ CH ₂ CH ₂ OCH ₃ ; pyrrolidin-1-ylcarbonyl; or piperidin-1-ylcarbonyl. Even more preferably, R ^Y0 is CH ₂ OCH ₃ ; cyclopentylaminocarbonyl; CH ₂ CH ₂ OH; or 2,2,2-trifluoroethylaminocarbonyl.

Предпочтительно, цикл A представляет собой пирролильный или пиразолильный цикл; более предпочтительно пиразолильный цикл. Еще более предпочтительно, цикл выбран из группы, состоящей из: Preferably, cycle A is a pyrrolyl or pyrazolyl ring; more preferably a pyrazolyl ring. Even more preferably, the cycle is selected from the group consisting of:

Еще более предпочтительно, цикл представляет собойEven more preferably, the cycle is

Предпочтительно, цикл A является незамещенным. Более предпочтительно, цикл A замещен одним или двумя (предпочтительно, одним) фрагментами R¹, которые отличаются от H и являются одинаковыми или различными.Preferably, cycle A is unsubstituted. More preferably, cycle A is substituted with one or two (preferably one) R ¹ fragments that are different from H and are the same or different.

Предпочтительно, один из фрагментов Z¹, Z², Z³ представляет собой N(R¹), и R¹ не является H.Preferably, one of the fragments Z ¹ , Z ² , Z ³ represents N (R ¹ ), and R ^{1 is} not H.

Предпочтительно, R¹ представляет собой C(O)OR²; C(O)R²; или C(O)N(R²R^2a) (предпочтительно C(O)NHR²). Предпочтительно, R¹ означает морфолин-4-илкарбонил. Предпочтительно, R¹ означает N-метилпирролидин-2-он-3-ил. Preferably, R ¹ represents C (O) OR ² ; C (O) R ² ; or C (O) N (R ² R ^2a ) (preferably C (O) NHR ² ). Preferably, R ¹ is morpholin-4-ylcarbonyl. Preferably, R ¹ is N-methylpyrrolidin-2-one-3-yl.

Предпочтительно, R¹ означает незамещенный C_1-4алкил (предпочтительно, метил); или C_1-4алкил, замещенный одним или двумя (предпочтительно, одним) фрагментами R³, которые являются одинаковыми или различными. Preferably, R ¹ is unsubstituted C _1-4 alkyl (preferably methyl); or C _1-4 alkyl substituted with one or two (preferably one) R ³ fragments that are the same or different.

Предпочтительно, R³ означает галоген; OR⁴; C(O)OR⁴; C(O)T¹; или C(O)N(R⁴R^4a). Также предпочтительно, R³ представляет собой OR⁴; C(O)OR⁴; или C(O)N(R⁴R^4a). Более предпочтительно, R³ означает NH₂ или галоген. Более предпочтительно, R³ означает C(O)N(R⁴R^4a). Еще более предпочтительно, R³ означает OH; C(O)OC_1-4алкил (предпочтительно, этил или 2-пропил); C(O)NHC_1-4алкил (предпочтительно, метил); или C(O)N(C_1-4алкил)₂ (предпочтительно, диметил). Еще более предпочтительно, R³ означает C(O)NH₂. Preferably, R ³ means halogen; OR ⁴ ; C (O) OR ⁴ ; C (O) T ¹ ; or C (O) N (R ⁴ R ^4a ). Also preferably, R ³ is OR ⁴ ; C (O) OR ⁴ ; or C (O) N (R ⁴ R ^4a ). More preferably, R ³ is NH ₂ or halogen. More preferably, R ³ is C (O) N (R ⁴ R ^4a ). Even more preferably, R ³ is OH; C (O) OC _1-4 alkyl (preferably ethyl or 2-propyl); C (O) NHC _1-4 alkyl (preferably methyl); or C (O) N (C _1-4 alkyl) ₂ (preferably dimethyl). Even more preferably, R ³ is C (O) NH ₂ .

Более предпочтительно, R¹ выбран из группы, включающей CH₂CH₂OH; CH₂CH(OH)CH₃; CH₂C(O)OH; CH₂C(O)OC_1-4алкил (предпочтительно, этил или 2-пропил); CH₂C(O)NHC_1-4алкил (предпочтительно, метил); или CH₂C(O)N(C_1-4алкил)₂ (предпочтительно, диметил). Еще более предпочтительно, R¹ означает CH₂C(CH₃)₂OH; (CH₂)₃OH; цикопропиламинокарбонилметил; CH₂C(O)N(CH₃)CH₂CN; C(CH₃)₂C(O)NH₂; CH₂C(O)NH(CH₂)₂N(CH₃)₂; CH₂C(O)NH(CH₂)₃N(CH₃)₂; морфолин-4-илкарбонилметил; 3-аминопропил; изопропилоксиэтил; CH₂C(O)NHCH(CH₃)₂; CH₂C(O)NHCH(CH₃)CH₂OH; или 2,2-дифторэтил. Еще более предпочтительно, R¹ означает CH₃ или CH₂CH₂OH. Еще более предпочтительно, R¹ означает CH₂C(O)NH₂ или CH₂C(O)NHCH₃.More preferably, R ^{1 is} selected from the group consisting of CH ₂ CH ₂ OH; CH ₂ CH (OH) CH ₃ ; CH ₂ C (O) OH; CH ₂ C (O) OC _1-4 alkyl (preferably ethyl or 2-propyl); CH ₂ C (O) NHC _1-4 alkyl (preferably methyl); or CH ₂ C (O) N (C _1-4 alkyl) ₂ (preferably dimethyl). Even more preferably, R ¹ is CH ₂ C (CH ₃ ) ₂ OH; (CH ₂ ) ₃ OH; cyclopropylaminocarbonylmethyl; CH ₂ C (O) N (CH ₃ ) CH ₂ CN; C (CH ₃ ) ₂ C (O) NH ₂ ; CH ₂ C (O) NH (CH ₂ ) ₂ N (CH ₃ ) ₂ ; CH ₂ C (O) NH (CH ₂ ) ₃ N (CH ₃ ) ₂ ; morpholin-4-ylcarbonylmethyl; 3-aminopropyl; isopropyloxyethyl; CH ₂ C (O) NHCH (CH ₃ ) ₂ ; CH ₂ C (O) NHCH (CH ₃ ) CH ₂ OH; or 2,2-difluoroethyl. Even more preferably, R ¹ is CH ₃ or CH ₂ CH ₂ OH. Even more preferably, R ¹ is CH ₂ C (O) NH ₂ or CH ₂ C (O) NHCH ₃ .

Предпочтительно, R означает F; Cl; CF₃; или CH₃. Более предпочтительно, R означает Cl. Preferably, R is F; Cl; CF ₃ ; or CH ₃ . More preferably, R is Cl.

Предпочтительно, ни один из фрагментов X¹, X², X⁴, X⁵ не является N. Предпочтительно, X³ означает CH. Более предпочтительно, X¹, X², X⁴, X⁵ представляют собой фрагменты CH.Preferably, none of the fragments X ¹ , X ² , X ⁴ , X ⁵ is N. Preferably, X ³ means CH. More preferably, X ¹ , X ² , X ⁴ , X ⁵ are CH moieties.

Предпочтительно, не более трех (предпочтительно, не более двух, еще более предпочтительно, не более одного) фрагментов из числа R^6a, R^6b, R^6c, R^6d отличаются от H. Соответственно, в предпочтительном варианте осуществления, ни один из фрагментов R^6a, R^6b, R^6c, R^6d не отличается от H, и в другом предпочтительном варианте осуществления один из фрагментов R^6a, R^6b, R^6c, R^6d не является H. Preferably, no more than three (preferably no more than two, even more preferably no more than one) fragments of R ^6a , R ^6b , R ^6c , R ^6d are different from H. Accordingly, in a preferred embodiment, none of the fragments R ^6a , R ^6b , R ^6c , R ^{6d is} not different from H, and in another preferred embodiment, one of the fragments R ^6a , R ^6b , R ^6c , R ^{6d is} not H.

Предпочтительно, фрагменты R^6a, R^6b, R^6c, R^6d независимо выбраны из группы, состоящей из H, галогена; CN; C(O)OR⁷; OR⁷; C(O)R⁷; C(O)N(R⁷R^7a); S(O)₂N(R⁷R^7a); S(O)N(R⁷R^7a); S(O)₂R⁷; S(O)R⁷; SR⁷; N(R⁷R^7a); NO₂; OC(O)R⁷; N(R⁷)C(O)R^7a; N(R⁷)C(O)N(R^7aR^7b); N(R⁷)C(O)OR^7a; OC(O)N(R⁷R^7a); T²; C_1-6алкила; C_2-6алкенила; и C_2-6алкинила, где C_1-6алкил; C_2-6алкенил; и C_2-6алкинил необязательно замещены одной или несколькими группами R¹¹, которые являются одинаковыми или различными. Preferably, the fragments R ^6a , R ^6b , R ^6c , R ^{6d are} independently selected from the group consisting of H, halogen; CN; C (O) OR ⁷ ; OR ⁷ ; C (O) R ⁷ ; C (O) N (R ⁷ R ^7a ); S (O) ₂ N (R ⁷ R ^7a ); S (O) N (R ⁷ R ^7a ); S (O) ₂ R ⁷ ; S (O) R ⁷ ; SR ⁷ ; N (R ⁷ R ^7a ); NO ₂ ; OC (O) R ⁷ ; N (R ⁷ ) C (O) R ^7a ; N (R ⁷ ) C (O) N (R ^7a R ^7b ); N (R ⁷ ) C (O) OR ^7a ; OC (O) N (R ⁷ R ^7a ); T ² ; C _1-6 alkyl; C _2-6 alkenyl; and C _2-6 alkynyl, where C _1-6 alkyl; C _2-6 alkenyl; and C _2-6 alkynyl is optionally substituted with one or more R ¹¹ groups that are the same or different.

Предпочтительно, фрагменты R^6a, R^6b, R^6c, R^6d независимо выбраны из группы, состоящей из H, галогена (предпочтительно, F); или T², например, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ила, N-метилпиразол-4-ила. Предпочтительно, фрагменты R^6a, R^6b, R^6c, R^6d независимо выбраны из группы, состоящей из H; галогена; CF₃; OR⁷, например, OCH₃; или T², например, N-метилпиразол-4-ила или морфолин-3-он-4-ила. Более предпочтительно, фрагменты R^6a, R^6b, R^6c, R^6d независимо выбраны из группы, состоящей из H; и галогена (предпочтительно, F). Preferably, the fragments R ^6a , R ^6b , R ^6c , R ^{6d are} independently selected from the group consisting of H, halogen (preferably F); or T ² , for example, 2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-yl, N-methylpyrazol-4-yl. Preferably, the fragments R ^6a , R ^6b , R ^6c , R ^{6d are} independently selected from the group consisting of H; halogen; CF ₃ ; OR ⁷ , for example, OCH ₃ ; or T ² , for example, N-methylpyrazol-4-yl or morpholin-3-one-4-yl. More preferably, fragments R ^6a , R ^6b , R ^6c , R ^{6d are} independently selected from the group consisting of H; and halogen (preferably F).

Соединения формулы (I), в которых некоторые или все из упомянутых выше групп имеют предпочтительные значения, также являются предметом настоящего изобретения. Compounds of formula (I) in which some or all of the above groups have preferred meanings are also the subject of the present invention.

Еще более предпочтительные соединения по настоящему изобретению выбраны из группы, состоящей из:Even more preferred compounds of the present invention are selected from the group consisting of:

2-((5-хлор-2-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-фенилэтанола;2 - ((5-chloro-2 - ((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2-phenylethanol;

2-((5-фтор-2-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-фенилэтанола;2 - ((5-fluoro-2 - ((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2-phenylethanol;

(S)-2-((5-фтор-2-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-фенилэтанола; (S) -2 - ((5-fluoro-2 - ((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2-phenylethanol;

(S)-2-((5-хлор-2-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-фенилэтанола;(S) -2 - ((5-chloro-2 - ((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2-phenylethanol;

(R)-5-хлор-N2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N4-(1-фенилпропил)пиримидин-2,4-диамина;(R) -5-chloro-N2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -N4- (1-phenylpropyl) pyrimidin-2,4-diamine;

(S)-2-((2-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-(трифторметил)пиримидин-4-ил)амино)-2-фенилэтанола;(S) -2 - ((2 - ((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-4-yl) amino) -2-phenylethanol;

2-((5-хлор-2-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-фенилпропан-1-ола; 2 - ((5-chloro-2 - ((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2-phenylpropan-1-ol;

2-((2-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-(трифторметил)пиримидин-4-ил)амино)-2-фенилпропан-1-ола; 2 - ((2 - ((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-4-yl) amino) -2-phenylpropan-1-ol;

(S)-2-((5-хлор-2-((1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-фенилэтанола; (S) -2 - ((5-chloro-2 - ((1- (2-hydroxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2-phenylethanol;

(S)-2-((5-фтор-2-((1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-фенилэтанола; (S) -2 - ((5-fluoro-2 - ((1- (2-hydroxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2-phenylethanol;

(S)-2-((5-хлор-2-((1-метил-1H-пиразол-3-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-фенилэтанола;(S) -2 - ((5-chloro-2 - ((1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2-phenylethanol;

2-((2-((1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)амино)-2-фенилэтанола;2 - ((2 - ((1- (2-hydroxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) amino) -5-methylpyrimidin-4-yl) amino) -2-phenylethanol;

(S)-(4-((5-хлор-4-((2-гидрокси-1-фенилэтил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиррол-2-ил)(морфолино)метанона; (S) - (4 - ((5-chloro-4 - ((2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrrol-2-yl) (morpholino) methanone;

2-((5-хлор-2-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-3-фенилпропан-1-ола; 2 - ((5-chloro-2 - ((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -3-phenylpropan-1-ol;

метил 2-((5-хлор-2-((1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-фенилацетата;methyl 2 - ((5-chloro-2 - ((1- (2-hydroxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2-phenylacetate;

метил 2-((5-хлор-2-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-фенилацетата;methyl 2 - ((5-chloro-2 - ((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2-phenylacetate;

2-((5-хлор-2-((1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-фенилуксусной кислоты;2 - ((5-chloro-2 - ((1- (2-hydroxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2-phenylacetic acid;

2-((5-хлор-2-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-фенилуксусной кислоты;2 - ((5-chloro-2 - ((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2-phenylacetic acid;

2-((5-хлор-2-((1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-3-фенилпропан-1-ола;2 - ((5-chloro-2 - ((1- (2-hydroxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -3-phenylpropan-1-ol;

(S)-2-((5-хлор-2-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-N-метил-2-фенилацетамида;(S) -2 - ((5-chloro-2 - ((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -N-methyl-2-phenylacetamide;

(S)-изопропил 2-(4-((5-хлор-4-((2-гидрокси-1-фенилэтил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетата; (S) -isopropyl 2- (4 - ((5-chloro-4 - ((2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl) acetate;

(S)-этил 2-(4-((5-хлор-4-((2-гидрокси-1-фенилэтил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетата; (S) -ethyl 2- (4 - ((5-chloro-4 - ((2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl) acetate;

(S)-2-(4-((5-хлор-4-((2-гидрокси-1-фенилэтил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-метилацетамида; (S) -2- (4 - ((5-chloro-4 - ((2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl) -N-methylacetamide ;

(S)-2-(4-((5-хлор-4-((2-гидрокси-1-фенилэтил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)уксусной кислоты;(S) -2- (4 - ((5-chloro-4 - ((2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl) acetic acid;

(S)-2-((5-хлор-2-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-N,N-диметил-2-фенилацетамида;(S) -2 - ((5-chloro-2 - ((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -N, N-dimethyl-2-phenylacetamide;

(S)-2-((5-хлор-2-((1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-N,N-диметил-2-фенилацетамида;(S) -2 - ((5-chloro-2 - ((1- (2-hydroxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -N, N-dimethyl-2 phenylacetamide;

(S)-2-((5-хлор-2-((1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-N-этил-2-фенилацетамида;(S) -2 - ((5-chloro-2 - ((1- (2-hydroxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -N-ethyl-2-phenylacetamide ;

(S)-2-((5-хлор-2-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-N-этил-2-фенилацетамида;(S) -2 - ((5-chloro-2 - ((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -N-ethyl-2-phenylacetamide;

(S)-2-((5-хлор-2-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-N-(2-метоксиэтил)-2-фенилацетамида;(S) -2 - ((5-chloro-2 - ((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -N- (2-methoxyethyl) -2-phenylacetamide ;

(S)-2-(4-((5-хлор-4-((2-гидрокси-1-фенилэтил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N,N-диметилацетамида; (S) -2- (4 - ((5-chloro-4 - ((2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl) -N, N dimethylacetamide;

2-(4-((5-хлор-4-((1-(2,6-дифторфенил)-2-гидроксиэтил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-метилацетамида;2- (4 - ((5-chloro-4 - ((1- (2,6-difluorophenyl) -2-hydroxyethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl) -N methylacetamide;

2-(4-((5-хлор-4-((1-(3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-метилацетамида;2- (4 - ((5-chloro-4 - ((1- (3-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl) -N-methylacetamide ;

2-(4-((5-хлор-4-((1-(2-фторфенил)-2-гидроксиэтил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-метилацетамида;2- (4 - ((5-chloro-4 - ((1- (2-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl) -N-methylacetamide ;

(S)-2-((5-хлор-2-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)пирамидин-4-ил)амино)-2-фенил-1-(пирролидин-1-ил)этанона; (S) -2 - ((5-chloro-2 - ((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyramidin-4-yl) amino) -2-phenyl-1- (pyrrolidin-1- sludge) ethanone;

(S)-2-((5-хлор-2-((1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-фенил-1-(пирролидин-1-ил)этанона;(S) -2 - ((5-chloro-2 - ((1- (2-hydroxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2-phenyl-1- ( pyrrolidin-1-yl) ethanone;

2-((5-хлор-2-((1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-(2-фторфенил)этанола;2 - ((5-chloro-2 - ((1- (2-hydroxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2- (2-fluorophenyl) ethanol;

2-((5-хлор-2-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-(2-фторфенил)этанола;2 - ((5-chloro-2 - ((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2- (2-fluorophenyl) ethanol;

1-(4-((5-хлор-4-((1-(3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)пропан-2-ола;1- (4 - ((5-chloro-4 - ((1- (3-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl) propan-2- ol;

2-((5-хлор-2-((1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-(3-фторфенил)этанола; 2 - ((5-chloro-2 - ((1- (2-hydroxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2- (3-fluorophenyl) ethanol;

2-((5-хлор-2-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-(3-фторфенил)этанола;2 - ((5-chloro-2 - ((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2- (3-fluorophenyl) ethanol;

2-((5-хлор-2-((1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-3-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-(3-фторфенил)этанола;2 - ((5-chloro-2 - ((1- (2-hydroxyethyl) -1H-pyrazol-3-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2- (3-fluorophenyl) ethanol;

1-(4-((5-хлор-4-((1-(2,6-дифторфенил)-2-гидроксиэтил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)пропан-2-ола;1- (4 - ((5-chloro-4 - ((1- (2,6-difluorophenyl) -2-hydroxyethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl) propan- 2-ol;

2-((5-хлор-2-((1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-(2,6-дифторфенил)этанола;2 - ((5-chloro-2 - ((1- (2-hydroxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2- (2,6-difluorophenyl) ethanol;

2-((5-хлор-2-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-(2,6-дифторфенил)этанола;2 - ((5-chloro-2 - ((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2- (2,6-difluorophenyl) ethanol;

2-((5-хлор-2-((1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-3-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-(2,6-дифторфенил)этанола;2 - ((5-chloro-2 - ((1- (2-hydroxyethyl) -1H-pyrazol-3-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2- (2,6-difluorophenyl) ethanol;

(S)-2-((5-хлор-2-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-N-(2-гидроксиэтил)-2-фенилацетамида; (S) -2 - ((5-chloro-2 - ((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -N- (2-hydroxyethyl) -2-phenylacetamide ;

(S)-2-((5-хлор-2-((1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-N-(2-гидроксиэтил)-2-фенилацетамида; (S) -2 - ((5-chloro-2 - ((1- (2-hydroxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -N- (2-hydroxyethyl) -2-phenylacetamide;

(S)-2-((5-хлор-2-((1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-N-(2-метоксиэтил)-2-фенилацетамида;(S) -2 - ((5-chloro-2 - ((1- (2-hydroxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -N- (2-methoxyethyl) -2-phenylacetamide;

(S)-2-((5-хлор-2-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-фенил-1-(пиперидин-1-ил)этанона;(S) -2 - ((5-chloro-2 - ((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2-phenyl-1- (piperidin-1- sludge) ethanone;

2-((5-хлор-2-((1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-3-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-(2-фторфенил)этанола;2 - ((5-chloro-2 - ((1- (2-hydroxyethyl) -1H-pyrazol-3-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2- (2-fluorophenyl) ethanol;

(S)-2-((5-хлор-2-((1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-фенил-1-(пиперидин-1-ил)этанона; и (S) -2 - ((5-chloro-2 - ((1- (2-hydroxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2-phenyl-1- ( piperidin-1-yl) ethanone; and

2-(3-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)фенил)-2-((5-хлор-2-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)этанола. 2- (3- (2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-yl) phenyl) -2 - ((5-chloro-2 - ((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino ) pyrimidin-4-yl) amino) ethanol.

Другие предпочтительные соединения по настоящему изобретению выбраны из группы, состоящей из:Other preferred compounds of the present invention are selected from the group consisting of:

(S)-5-хлор-N4-(2-метокси-1-фенилэтил)-N2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2,4-диамина;(S) -5-chloro-N4- (2-methoxy-1-phenylethyl) -N2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrimidine-2,4-diamine;

(S)-2-(4-((5-хлор-4-((2-гидрокси-1-фенилэтил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетамида; (S) -2- (4 - ((5-chloro-4 - ((2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl) acetamide;

1-(4-((5-хлор-4-((1-(2-фторфенил)-2-гидроксиэтил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-ола; 1- (4 - ((5-chloro-4 - ((1- (2-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl) -2-methylpropane -2-ol;

(S)-2-((5-хлор-2-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-(2-фторфенил)этанола;(S) -2 - ((5-chloro-2 - ((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2- (2-fluorophenyl) ethanol;

(S)-2-((5-хлор-2-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-N-циклопентил-2-фенилацетамида;(S) -2 - ((5-chloro-2 - ((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -N-cyclopentyl-2-phenylacetamide;

(S)-2-((5-хлор-2-((1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-N-циклопентил-2-фенилацетамида;(S) -2 - ((5-chloro-2 - ((1- (2-hydroxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -N-cyclopentyl-2-phenylacetamide ;

1-(4-((5-хлор-4-((1-(3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-ола;1- (4 - ((5-chloro-4 - ((1- (3-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl) -2-methylpropane -2-ol;

1-(4-((5-хлор-4-((1-(2,6-дифторфенил)-2-гидроксиэтил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-ола;1- (4 - ((5-chloro-4 - ((1- (2,6-difluorophenyl) -2-hydroxyethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl) -2 methylpropan-2-ol;

3-(4-((5-хлор-4-((1-(2-фторфенил)-2-гидроксиэтил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1-ола; 3- (4 - ((5-chloro-4 - ((1- (2-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl) propan-1- ol;

(R)-3-((5-хлор-2-((1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино-3-фенилпропан-1-ола;(R) -3 - ((5-chloro-2 - ((1- (2-hydroxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino-3-phenylpropan-1-ol;

(R)-2-(4-((5-хлор-4-((3-гидрокси-1-фенилпропил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-метилацетамида;(R) -2- (4 - ((5-chloro-4 - ((3-hydroxy-1-phenylpropyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl) -N-methylacetamide ;

(S)-2-(4-((5-хлор-4-((2-гидрокси-1-фенилэтил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-изопропилацетамида;(S) -2- (4 - ((5-chloro-4 - ((2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl) -N-isopropylacetamide ;

(S)-2-(4-((5-хлор-4-((2-гидрокси-1-фенилэтил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-циклопропилацетамида;(S) -2- (4 - ((5-chloro-4 - ((2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl) -N-cyclopropylacetamide ;

2-((5-хлор-2-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-(3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)этанола; 2 - ((5-chloro-2 - ((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2- (3- (1-methyl-1H-pyrazol-4 -yl) phenyl) ethanol;

(S)-2-(4-((5-хлор-4-((2-гидрокси-1-фенилэтил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-(цианометил)-N-метилацетамида;(S) -2- (4 - ((5-chloro-4 - ((2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl) -N- ( cyanomethyl) -N-methylacetamide;

2-((5-хлор-2-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-(4-фторфенил)этанола;2 - ((5-chloro-2 - ((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2- (4-fluorophenyl) ethanol;

2-((5-хлор-2-((1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-(4-фторфенил)этанола;2 - ((5-chloro-2 - ((1- (2-hydroxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2- (4-fluorophenyl) ethanol;

(S)-2-(4-((5-хлор-4-((1-(2-фторфенил)-2-гидроксиэтил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-2-метилпропанамида;(S) -2- (4 - ((5-chloro-4 - ((1- (2-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl) -2-methylpropanamide;

(S)-2-((5-хлор-2-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-(2-метоксифенил)этанола; (S) -2 - ((5-chloro-2 - ((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2- (2-methoxyphenyl) ethanol;

(S)-2-((2-((1H-пиразол-4-ил)амино)-5-хлорпиримидин-4-ил)амино)-2-фенилэтанола;(S) -2 - ((2 - ((1H-pyrazol-4-yl) amino) -5-chloropyrimidin-4-yl) amino) -2-phenylethanol;

(S)-2-((5-хлор-2-((1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-(2-метоксифенил)этанола;(S) -2 - ((5-chloro-2 - ((1- (2-hydroxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2- (2-methoxyphenyl) ethanol;

(S)-2-((5-хлор-2-((1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-(2-фторфенил)этанола;(S) -2 - ((5-chloro-2 - ((1- (2-hydroxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2- (2-fluorophenyl) ethanol;

(S)-2-(4-((5-хлор-4-((1-(2-фторфенил)-2-гидроксиэтил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетамида;(S) -2- (4 - ((5-chloro-4 - ((1- (2-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl) acetamide;

(S)-2-((2-((1H-пиразол-4-ил)амино)-5-хлорпиримидин-4-ил)амино)-2-(2-фторфенил)этанола; (S) -2 - ((2 - ((1H-pyrazol-4-yl) amino) -5-chloropyrimidin-4-yl) amino) -2- (2-fluorophenyl) ethanol;

(S)-2-((5-хлор-2-((1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-(пиридин-2-ил)этанола;(S) -2 - ((5-chloro-2 - ((1- (2-hydroxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2- (pyridin-2- sludge) ethanol;

(S)-2-(4-((5-хлор-4-((2-гидрокси-1-(пиридин-2-ил)этил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетамида;(S) -2- (4 - ((5-chloro-4 - ((2-hydroxy-1- (pyridin-2-yl) ethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1 -yl) acetamide;

(S)-2-((5-хлор-2-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-(3-метоксифенил)этанола;(S) -2 - ((5-chloro-2 - ((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2- (3-methoxyphenyl) ethanol;

(S)-2-((5-хлор-2-((1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-(3-метоксифенил)этанола;(S) -2 - ((5-chloro-2 - ((1- (2-hydroxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2- (3-methoxyphenyl) ethanol;

(S)-2-(4-((5-хлор-4-((2-гидрокси-1-(3-метоксифенил)этил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетамида;(S) -2- (4 - ((5-chloro-4 - ((2-hydroxy-1- (3-methoxyphenyl) ethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl ) acetamide;

(S)-2-((5-хлор-2-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-(3-фторфенил)этанола;(S) -2 - ((5-chloro-2 - ((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2- (3-fluorophenyl) ethanol;

(S)-2-((5-хлор-2-((1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-(3-фторфенил)этанола;(S) -2 - ((5-chloro-2 - ((1- (2-hydroxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2- (3-fluorophenyl) ethanol;

(S)-2-(4-((5-хлор-4-((1-(3-фторфенил)-2-гидрокиэтил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетамида;(S) -2- (4 - ((5-chloro-4 - ((1- (3-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl) acetamide;

(S)-2-((2-((1H-пиразол-4-ил-амино)-5-хлорпиримидин-4-ил)амино)-2-(3-фторфенил)этанола;(S) -2 - ((2 - ((1H-pyrazol-4-yl-amino) -5-chloropyrimidin-4-yl) amino) -2- (3-fluorophenyl) ethanol;

(S)-2-(4-((5-хлор-4-((2-гидрокси-1-фенилэтил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-(2-(диметиламино)этил)ацетамида; (S) -2- (4 - ((5-chloro-4 - ((2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl) -N- ( 2- (dimethylamino) ethyl) acetamide;

(S)-2-(4-((5-хлор-4-((2-гидрокси-1-фенилэтил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-(3-(диметиламино)пропил)ацетамида;(S) -2- (4 - ((5-chloro-4 - ((2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl) -N- ( 3- (dimethylamino) propyl) acetamide;

(S)-2-((5-хлор-2-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-(пиридин-3-ил)этанола;(S) -2 - ((5-chloro-2 - ((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) ethanol;

(S)-2-((5-хлор-2-((1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-(пиридин-3-ил)этанола;(S) -2 - ((5-chloro-2 - ((1- (2-hydroxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2- (pyridin-3- sludge) ethanol;

2-(3-бромфенил)-2-((5-хлор-2-((1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)этанола;2- (3-bromophenyl) -2 - ((5-chloro-2 - ((1- (2-hydroxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) ethanol;

2-((5-хлор-2-((1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-(3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)этанола;2 - ((5-chloro-2 - ((1- (2-hydroxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2- (3- (1-methyl-1H -pyrazol-4-yl) phenyl) ethanol;

(S)-2-((5-хлор-2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-(2-метоксифенил)этанола;(S) -2 - ((5-chloro-2 - ((1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2- (2-methoxyphenyl) ethanol;

(S)-2-((5-хлор-2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-(3-метоксифенил)этанола;(S) -2 - ((5-chloro-2 - ((1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2- (3-methoxyphenyl) ethanol;

(S)-2-((5-хлор-2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-(пиридин-3-ил)этанола;(S) -2 - ((5-chloro-2 - ((1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) ethanol;

(S)-2-(4-((5-хлор-4-((2-гидрокси-1-(2-метоксифенил)этил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-метилацетамида; (S) -2- (4 - ((5-chloro-4 - ((2-hydroxy-1- (2-methoxyphenyl) ethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl ) -N-methylacetamide;

(S)-2-(4-((5-хлор-4-((2-гидрокси-1-(3-метоксифенил)этил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-метилацетамида;(S) -2- (4 - ((5-chloro-4 - ((2-hydroxy-1- (3-methoxyphenyl) ethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl ) -N-methylacetamide;

(S)-2-(4-((5-хлор-4-((1-(2-фторфенил)-2-гидроксиэтил) амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-метилацетамида;(S) -2- (4 - ((5-chloro-4 - ((1- (2-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl) -N-methylacetamide;

(S)-2-(4-((5-хлор-4-((2-гидрокси-1-(2-метоксифенил)этил) амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-1-морфолиноэтанона;(S) -2- (4 - ((5-chloro-4 - ((2-hydroxy-1- (2-methoxyphenyl) ethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl ) -1-morpholinoethanone;

(S)-2-(4-((5-хлор-4-((2-гидрокси-1-(3-метоксифенил)этил) амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-1-морфолиноэтанона;(S) -2- (4 - ((5-chloro-4 - ((2-hydroxy-1- (3-methoxyphenyl) ethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl ) -1-morpholinoethanone;

(S)-2-(4-((5-хлор-4-((1-(2-фторфенил)-2-гидроксиэтил) амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-1-морфолиноэтанона;(S) -2- (4 - ((5-chloro-4 - ((1- (2-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl) -1-morpholinoethanone;

(S)-2-(4-((5-хлор-4-((2-гидрокси-1-(пиридин-3-ил)этил) амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-1-морфолиноэтанона;(S) -2- (4 - ((5-chloro-4 - ((2-hydroxy-1- (pyridin-3-yl) ethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1 -yl) -1-morpholinoethanone;

(S)-2-((5-хлор-2-((1-изопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-(2-метоксифенил)этанола;(S) -2 - ((5-chloro-2 - ((1-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2- (2-methoxyphenyl) ethanol;

(S)-2-((5-хлор-2-((1-изопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-(3-метоксифенил)этанола;(S) -2 - ((5-chloro-2 - ((1-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2- (3-methoxyphenyl) ethanol;

(S)-2-((5-хлор-2-((1-изопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-(пиридин-3-ил)этанола;(S) -2 - ((5-chloro-2 - ((1-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) ethanol;

(S)-2-(4-((5-фтор-4-((2-гидрокси-1-фенилэтил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетамида;(S) -2- (4 - ((5-fluoro-4 - ((2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl) acetamide;

(S)-2-((5-хлор-2-((1-этил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-(2-фторфенил)этанола;(S) -2 - ((5-chloro-2 - ((1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2- (2-fluorophenyl) ethanol;

(S)-2-((5-хлор-2-((1-изопропил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-(2-фторфенил)этанола;(S) -2 - ((5-chloro-2 - ((1-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2- (2-fluorophenyl) ethanol;

(S)-2-(4-((5-фтор-4-((2-гидрокси-1-фенилэтил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-метилацетамида;(S) -2- (4 - ((5-fluoro-4 - ((2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl) -N-methylacetamide ;

(S)-2-(4-((5-фтор-4-((2-гидрокси-1-фенилэтил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-1-морфолиноэтанона;(S) -2- (4 - ((5-fluoro-4 - ((2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl) -1-morpholinoethanone ;

(S)-2-((2-((1-(3-аминопропил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-хлорпиримидин-4-ил)амино)-2-фенилэтанола;(S) -2 - ((2 - ((1- (3-aminopropyl) -1H-pyrazol-4-yl) amino) -5-chloropyrimidin-4-yl) amino) -2-phenylethanol;

(S)-2-((5-хлор-2-((1-(2-изопропиоксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-фенилэтанола;(S) -2 - ((5-chloro-2 - ((1- (2-isopropyoxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2-phenylethanol;

(S)-2-(4-((5-хлор-4-((1-(2-фторфенил)-2-гидроксиэтил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-изопропилацетамида;(S) -2- (4 - ((5-chloro-4 - ((1- (2-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl) -N-isopropylacetamide;

2-(4-((5-хлор-4-(((S)-1-(2-фторфенил)-2-гидроксиэтил)амино)пиримидин-2-ил)амино-1H-пиразол-1-ил)-N-((S)-1-гидроксипропан-2-ил)ацетамида; 2- (4 - ((5-chloro-4 - (((S) -1- (2-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino-1H-pyrazol-1-yl) - N - ((S) -1-hydroxypropan-2-yl) acetamide;

2-((5-хлор-2-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-(2-хлорфенил)этанола;2 - ((5-chloro-2 - ((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2- (2-chlorophenyl) ethanol;

2-(4-((5-хлор-4-((1-(2-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетамида;2- (4 - ((5-chloro-4 - ((1- (2-chlorophenyl) -2-hydroxyethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl) acetamide;

2-(4-((5-хлор-4-((1-(2-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-метилацетамида;2- (4 - ((5-chloro-4 - ((1- (2-chlorophenyl) -2-hydroxyethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl) -N-methylacetamide ;

2-((5-хлор-2-((1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-(2-хлорфенил)этанола;2 - ((5-chloro-2 - ((1- (2-hydroxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2- (2-chlorophenyl) ethanol;

2-((5-хлор-2-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-(3,5-дифторфенил)этанола;2 - ((5-chloro-2 - ((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2- (3,5-difluorophenyl) ethanol;

2-((5-хлор-2-((1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-(3,5-дифторфенил)этанола;2 - ((5-chloro-2 - ((1- (2-hydroxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2- (3,5-difluorophenyl) ethanol;

2-(4-((5-хлор-4-((1-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксиэтил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-метилацетамида;2- (4 - ((5-chloro-4 - ((1- (3,5-difluorophenyl) -2-hydroxyethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl) -N methylacetamide;

4-(3-(1-((5-хлор-2-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-гидроксиэтил)фенил)морфолин-3-она; 4- (3- (1 - ((5-chloro-2 - ((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2-hydroxyethyl) phenyl) morpholin-3 -she;

5-хлор-N4-(1-(2-фторфенил)пропил)-N2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2,4-диамина;5-chloro-N4- (1- (2-fluorophenyl) propyl) -N2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrimidine-2,4-diamine;

2-(4-((5-хлор-4-((1-(2-фторфенил)пропил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетамида;2- (4 - ((5-chloro-4 - ((1- (2-fluorophenyl) propyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl) acetamide;

2-((5-хлор-2-((1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-(2-фторфенил)-N,N-диметилацетамида; 2 - ((5-chloro-2 - ((1- (2-hydroxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2- (2-fluorophenyl) -N, N dimethylacetamide;

2-((5-хлор-2-((1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-(2-фторфенил)-N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамида; 2 - ((5-chloro-2 - ((1- (2-hydroxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2- (2-fluorophenyl) -N- ( 2,2,2-trifluoroethyl) acetamide;

2-((5-хлор-2-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-(2,5-дифторфенил)этанола;2 - ((5-chloro-2 - ((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2- (2,5-difluorophenyl) ethanol;

2-(4-((5-хлор-4-((1-(2,5-дифторфенил)-2-гидроксиэтил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-метилацетамида;2- (4 - ((5-chloro-4 - ((1- (2,5-difluorophenyl) -2-hydroxyethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl) -N methylacetamide;

2-(4-((5-хлор-4-((2-гидрокси-1-(2-(трифторметил)фенил)этил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-метилацетамида;2- (4 - ((5-chloro-4 - ((2-hydroxy-1- (2- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl) -N-methylacetamide;

2-(4-((5-хлор-4-((1-(2,5-дифторфенил)-2-гидроксиэтил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетамида;2- (4 - ((5-chloro-4 - ((1- (2,5-difluorophenyl) -2-hydroxyethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl) acetamide;

(S)-2-(4-((4-((2-гидрокси-1-фенилэтил)амино)-5-метилпиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-метилацетамида;(S) -2- (4 - ((4 - ((2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5-methylpyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl) -N-methylacetamide;

(S)-2-(4-((4-((2-гидрокси-1-фенилэтил)амино)-5-метилпиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N,N-диметилацетамида; (S) -2- (4 - ((4 - ((2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5-methylpyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl) -N, N- dimethylacetamide;

3-(4-((5-хлор-4-(((S)-2-гидрокси-1-фенилэтил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-1-метилпирролидин-2-она;3- (4 - ((5-chloro-4 - (((S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl) -1-methylpyrrolidine -2-she;

(S)-2-((5-хлор-2-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-(3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)этанола;(S) -2 - ((5-chloro-2 - ((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2- (3- (1-methyl-1H -pyrazol-4-yl) phenyl) ethanol;

(S)-2-((5-хлор-2-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-(3-фтор-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)этанола; (S) -2 - ((5-chloro-2 - ((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2- (3-fluoro-5- (1 methyl-1H-pyrazol-4-yl) phenyl) ethanol;

(S)-4-(3-(1-((5-хлор-2-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-гидроксиэтил)фенил)морфолин-3-она;(S) -4- (3- (1 - ((5-chloro-2 - ((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2-hydroxyethyl) phenyl ) morpholin-3-one;

(S)-2-((5-хлор-2-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-(2,5-дифторфенил)этанола; (S) -2 - ((5-chloro-2 - ((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2- (2,5-difluorophenyl) ethanol;

(S)-2-(4-((5-хлор-4-((1-(2,5-дифторфенил)-2-гидроксиэтил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетамида;(S) -2- (4 - ((5-chloro-4 - ((1- (2,5-difluorophenyl) -2-hydroxyethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1- il) acetamide;

(S)-2-(4-((5-хлор-4-((1-(2,5-дифторфенил)-2-гидроксиэтил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-метилацетамида;(S) -2- (4 - ((5-chloro-4 - ((1- (2,5-difluorophenyl) -2-hydroxyethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1- silt) -N-methylacetamide;

(S)-2-((5-хлор-2-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-(3,5-дифторфенил)этанола;(S) -2 - ((5-chloro-2 - ((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2- (3,5-difluorophenyl) ethanol;

(S)-2-((5-хлор-2-((1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-(3,5-дифторфенил)этанола;(S) -2 - ((5-chloro-2 - ((1- (2-hydroxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2- (3,5- difluorophenyl) ethanol;

(S)-2-(4-((5-хлор-4-((1-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксиэтил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетамида;(S) -2- (4 - ((5-chloro-4 - ((1- (3,5-difluorophenyl) -2-hydroxyethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1- il) acetamide;

(S)-2-(4-((5-хлор-4-((1-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксиэтил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-метилацетамида;(S) -2- (4 - ((5-chloro-4 - ((1- (3,5-difluorophenyl) -2-hydroxyethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1- silt) -N-methylacetamide;

(S)-2-(2,5-дифторфенил)-2-((5-фтор-2-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)этанола;(S) -2- (2,5-difluorophenyl) -2 - ((5-fluoro-2 - ((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) ethanol;

(S)-2-(2,5-дифторфенил)-2-((5-фтор-2-((1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)этанола; (S) -2- (2,5-difluorophenyl) -2 - ((5-fluoro-2 - ((1- (2-hydroxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) ethanol;

(S)-2-(4-((4-((1-(2,5-дифторфенил)-2-гидроксиэтил)амино)-5-фторпиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-метилацетамида;(S) -2- (4 - ((4 - ((1- (2,5-difluorophenyl) -2-hydroxyethyl) amino) -5-fluoropyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl ) -N-methylacetamide;

(S)-2-(3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-2-((5-метил-2-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)этанола;(S) -2- (3- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) phenyl) -2 - ((5-methyl-2 - ((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino ) pyrimidin-4-yl) amino) ethanol;

(S)-2-((5-фтор-2-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-(3-фтор-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)этанола;(S) -2 - ((5-fluoro-2 - ((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2- (3-fluoro-5- (1 methyl-1H-pyrazol-4-yl) phenyl) ethanol;

(S)-2-((5-хлор-2-((1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-(3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)этанола;(S) -2 - ((5-chloro-2 - ((1- (2-hydroxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2- (3- (1 methyl-1H-pyrazol-4-yl) phenyl) ethanol;

(S)-2-((5-хлор-2-((1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-(3-фтор-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)этанола;(S) -2 - ((5-chloro-2 - ((1- (2-hydroxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2- (3-fluoro- 5- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) phenyl) ethanol;

(S)-2-((5-фтор-2-((1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-(3-фтор-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)этанола;(S) -2 - ((5-fluoro-2 - ((1- (2-hydroxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2- (3-fluoro- 5- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) phenyl) ethanol;

(S)-2-(4-((5-хлор-4-((2-гидрокси-1-(3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)этил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-метилацетамида;(S) -2- (4 - ((5-chloro-4 - ((2-hydroxy-1- (3- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) phenyl) ethyl) amino) pyrimidin-2 -yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl) -N-methylacetamide;

(S)-2-(4-((5-фтор-4-((2-гидрокси-1-(3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)этил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-метилацетамида;(S) -2- (4 - ((5-fluoro-4 - ((2-hydroxy-1- (3- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) phenyl) ethyl) amino) pyrimidin-2 -yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl) -N-methylacetamide;

(S)-2-(4-((5-хлор-4-((1-(3-фтор-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-2-гидроксиэтил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-метилацетамида;(S) -2- (4 - ((5-chloro-4 - ((1- (3-fluoro-5- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) phenyl) -2-hydroxyethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl) -N-methylacetamide;

(S)-2-(4-((5-фтор-4-((1-(3-фтор-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)-2-гидроксиэтил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-метилацетамида;(S) -2- (4 - ((5-fluoro-4 - ((1- (3-fluoro-5- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) phenyl) -2-hydroxyethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl) -N-methylacetamide;

(S)-2-(3,5-дифторфенил)-2-((5-фтор-2-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)этанола;(S) -2- (3,5-difluorophenyl) -2 - ((5-fluoro-2 - ((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) ethanol;

(S)-2-(3,5-дифторфенил)-2-((5-фтор-2-((1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)этанола;(S) -2- (3,5-difluorophenyl) -2 - ((5-fluoro-2 - ((1- (2-hydroxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) ethanol;

(S)-2-(4-((4-((1-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксиэтил)амино)-5-фторпиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)ацетамида; (S) -2- (4 - ((4 - ((1- (3,5-difluorophenyl) -2-hydroxyethyl) amino) -5-fluoropyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl ) acetamide;

(S)-2-(4-((4-((1-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксиэтил)амино)-5-фторпиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-метилацетамида;(S) -2- (4 - ((4 - ((1- (3,5-difluorophenyl) -2-hydroxyethyl) amino) -5-fluoropyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl ) -N-methylacetamide;

(S)-4-(3-(1-((5-хлор-2-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-гидроксиэтил)-2-фторфенил)морфолин-3-она;(S) -4- (3- (1 - ((5-chloro-2 - ((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2-hydroxyethyl) - 2-fluorophenyl) morpholin-3-one;

(S)-2-(2,5-дифторфенил)-2-((5-метил-2-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)этанола;(S) -2- (2,5-difluorophenyl) -2 - ((5-methyl-2 - ((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) ethanol;

(S)-2-(3,5-дифторфенил)-2-((5-метил-2-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)этанола;(S) -2- (3,5-difluorophenyl) -2 - ((5-methyl-2 - ((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) ethanol;

(S)-2-((5-хлор-2-((1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-(2-фторфенил)этанола;(S) -2 - ((5-chloro-2 - ((1- (2,2-difluoroethyl) -1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2- (2- fluorophenyl) ethanol;

(S)-2-((2-((1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)амино)-2-(2,5-дифторфенил)этанола;(S) -2 - ((2 - ((1- (2,2-difluoroethyl) -1H-pyrazol-4-yl) amino) -5-methylpyrimidin-4-yl) amino) -2- (2,5 difluorophenyl) ethanol;

(S)-2-((2-((1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)амино)-2-(3,5-дифторфенил)этанола;(S) -2 - ((2 - ((1- (2,2-difluoroethyl) -1H-pyrazol-4-yl) amino) -5-methylpyrimidin-4-yl) amino) -2- (3,5 difluorophenyl) ethanol;

2-((2-((1-(2,2-дифторэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)амино)-2-(2,6-дифторфенил)этанола;2 - ((2 - ((1- (2,2-difluoroethyl) -1H-pyrazol-4-yl) amino) -5-methylpyrimidin-4-yl) amino) -2- (2,6-difluorophenyl) ethanol ;

2-(4-((4-((1-(2,6-дифторфенил)-2-гидроксиэтил)амино)-5-метилпиримидин-2-ил)амино-1H-пиразол-1-ил)-1-морфолиноэтанона;2- (4 - ((4 - ((1- (2,6-difluorophenyl) -2-hydroxyethyl) amino) -5-methylpyrimidin-2-yl) amino-1H-pyrazol-1-yl) -1-morpholinoethanone ;

(S)-2-(4-((5-хлор-4-((2-гидрокси-1-(пиридин-3-ил)этил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-метилацетамида; (S) -2- (4 - ((5-chloro-4 - ((2-hydroxy-1- (pyridin-3-yl) ethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1 -yl) -N-methylacetamide;

(S)-2-(3-бромфенил)-2-((5-хлор-2-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)этанола; (S) -2- (3-bromophenyl) -2 - ((5-chloro-2 - ((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) ethanol;

(S)-2-(3-бром-5-фторфенил)-2-((5-хлор-2-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)этанола;(S) -2- (3-bromo-5-fluorophenyl) -2 - ((5-chloro-2 - ((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) ethanol;

(S)-2-(3-бромфенил)-2-((5-метил-2-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)этанола;(S) -2- (3-bromophenyl) -2 - ((5-methyl-2 - ((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) ethanol;

(S)-2-(3-бром-5-фторфенил)-2-((5-фтор-2-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)этанола;(S) -2- (3-bromo-5-fluorophenyl) -2 - ((5-fluoro-2 - ((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) ethanol;

(S)-2-(3-бромфенил)-2-((5-хлор-2-((1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)этанола;(S) -2- (3-bromophenyl) -2 - ((5-chloro-2 - ((1- (2-hydroxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) ethanol;

(S)-2-(3-бром-5-фторфенил)-2-((5-хлор-2-((1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)этанола; (S) -2- (3-bromo-5-fluorophenyl) -2 - ((5-chloro-2 - ((1- (2-hydroxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4- sludge) amino) ethanol;

(S)-2-(3-бром-5-фторфенил)-2-((5-фтор-2-((1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)этанола;(S) -2- (3-bromo-5-fluorophenyl) -2 - ((5-fluoro-2 - ((1- (2-hydroxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4- sludge) amino) ethanol;

(S)-2-(4-((4-((1-(3-бромфенил)-2-гидроксиэтил)амино)-5-хлорпиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-метилацетамида; (S) -2- (4 - ((4 - ((1- (3-bromophenyl) -2-hydroxyethyl) amino) -5-chloropyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl) - N-methylacetamide;

(S)-2-(4-((4-((1-(3-бромфенил)-2-гидроксиэтил)амино)-5-фторпиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-метилацетамида;(S) -2- (4 - ((4 - ((1- (3-bromophenyl) -2-hydroxyethyl) amino) -5-fluoropyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl) - N-methylacetamide;

(S)-2-(4-((4-((1-(3-бром-5-фторфенил)-2-гидроксиэтил)амино)-5-хлорпиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-метилацетамида;(S) -2- (4 - ((4 - ((1- (3-bromo-5-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl) amino) -5-chloropyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1 -yl) -N-methylacetamide;

(S)-2-(4-((4-((1-(3-бром-5-фторфенил)-2-гидроксиэтил)амино)-5-фторпиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-метилацетамида; и (S) -2- (4 - ((4 - ((1- (3-bromo-5-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl) amino) -5-fluoropyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1 -yl) -N-methylacetamide; and

2-(3-бромфенил)-2-((5-хлор-2-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)этанола.2- (3-bromophenyl) -2 - ((5-chloro-2 - ((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) ethanol.

Если может иметь место таутомерия, например, кето-енольная таутомерия, соединений общей формулы (I), индивидуальные формы, например, кетонная и енольная форма, включены в изобретение по отдельности и в виде смеси в любом соотношении. То же самое относится к стереоизомерам, например, энантиомерам, цис/транс-изомерам, конформерам и т.п. If tautomerism, for example, keto-enol tautomerism, compounds of general formula (I), individual forms, for example, ketone and enol forms, are included in the invention individually and as a mixture in any ratio. The same applies to stereoisomers, for example, enantiomers, cis / trans isomers, conformers, and the like.

Изотопно-меченые соединения («изотопные производные») формулы (I) также входят в объем настоящего изобретения. Способы введения изотопных меток известны в технике. Предпочтительными изотопами являются изотопы таких элементов, как H, C, N, O и S. Isotope-labeled compounds ("isotopic derivatives") of formula (I) are also included in the scope of the present invention. Methods for introducing isotopic labels are known in the art. Preferred isotopes are isotopes of elements such as H, C, N, O and S.

Если это желательно, изомеры можно разделить хорошо известными в технике способами, например, жидкостной хроматографией. Аналогично можно разделить и энантиомеры, с применением, например, хиральных неподвижных фаз. Кроме того, энантиомеры можно разделять, превращая их в диастереомеры, т.е. связывая их с энантиомерно чистым вспомогательным соединением с последующим разделением полученных диастереомеров и отщеплением остатка вспомогательного соединения. В качестве альтернативы, любой энантиомер соединения формулы (I) можно получить путем стереоселективного синтеза, используя оптически чистые исходные вещества. If desired, the isomers can be separated by methods well known in the art, for example, liquid chromatography. Enantiomers can be similarly separated using, for example, chiral stationary phases. In addition, enantiomers can be resolved by converting them into diastereomers, i.e. linking them to an enantiomerically pure auxiliary compound, followed by separation of the resulting diastereomers and cleavage of the residue of the auxiliary compound. Alternatively, any enantiomer of a compound of formula (I) can be obtained by stereoselective synthesis using optically pure starting materials.

Соединения формулы (I) могут существовать в кристаллической или аморфной форме. Кроме того, некоторые кристаллические формы соединений формулы (I) могут существовать в виде полиморфов, которые входят в объем настоящего изобретения. Полиморфные формы соединения формулы (I) можно охарактеризовать и дифференцировать с использованием целого ряда традиционных аналитических методик, включая, но не ограничиваясь этим, дифракцию рентгеновских лучей на порошке (XRPD), инфракрасные (IR, ИК) спектры, спектры комбинационного рассеяния, дифференциальную сканирующую калориметрию (DSC), термогравиметрический анализ (TGA) и твердотельный ядерный магнитный резонанс (ssNMR). The compounds of formula (I) may exist in crystalline or amorphous form. In addition, some crystalline forms of the compounds of formula (I) may exist as polymorphs that are within the scope of the present invention. The polymorphic forms of the compounds of formula (I) can be characterized and differentiated using a variety of traditional analytical techniques, including, but not limited to, X-ray powder diffraction (XRPD), infrared (IR, IR) spectra, Raman spectra, differential scanning calorimetry (DSC), thermogravimetric analysis (TGA) and solid state nuclear magnetic resonance (ssNMR).

В случае если соединения формулы (I) содержат одну или несколько кислотных или основных групп, изобретение охватывает также соответствующие фармацевтически или токсикологически приемлемые соли, в частности, соли, применимые в фармацевтике. Так, например, соединения формулы (I), которые содержат кислотные группы, могут применяться согласно настоящему изобретению, например, в виде солей щелочных металлов, солей щелочноземельных металлов или солей аммония. Более конкретные примеры таких солей включают соли натрия, соли калия, соли кальция, соли магния, или соли аммония или органических аминов, например, этиламина, этаноламина, триэтаноламина или аминокислот. Соединения формулы (I), которые содержат одну или несколько основных групп, т.е. групп, которые могут быть протонированы, могут входить в объем настоящего изобретения и применяться в форме аддитивных солей с неорганическими или органическими кислотами. Примеры подходящих кислот включают хлористый водород, бромистый водород, фосфорную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, метансульфоновую ксилоту, п-толуолсульфоновую кислоту, нафталиндисульфоновые кислоты, щавелевую кислоту, уксусную кислоту, винную кислоту, молочную кислоту, салициловую кислоту, бензойную кислоту, муравьиную кислоту, пропионовую кислоту, пивалиновую кислоту, диэтилуксусную кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, пимелиновую кислоту, фумаровую кислоту, малеиновую кислоту, яблочную кислоту, сульфаминовую кислоту, фенилпропионовую кислоту, глюконовую кислоту, аскорбиновую кислоту, изоникотиновую кислоту, лимонную кислоту, адипиновую кислоту и другие кислоты, известные специалисту в данной области техники. Если в молекуле соединения формулы (I) одновременно содержатся кислотные и основные группы, изобретение также включает, помимо уже упомянутых солевых форм, внутренние соли или бетаины (цвиттерионы). Соответствующие соли соединений формулы (I) можно получать стандартными способами, которые известны специалисту в данной области техники, как, например, взаимодействием соединений формулы (I) с органическими или неорганическими кислотами или основаниями, в растворителе или дисперсионной среде, или путем анионного или катионного обмена с другими солями. Настоящее изобретение включает также все соли соединений формулы (I), которые из-за низкой физиологической совместимости, не подходят непосредственно для применения в фармацевтике, но могут применяться, например, в качестве интермедиатов для проведения химических реакций или для получения фармацевтически приемлемых солей. If the compounds of formula (I) contain one or more acidic or basic groups, the invention also encompasses the corresponding pharmaceutically or toxicologically acceptable salts, in particular salts applicable in pharmaceuticals. Thus, for example, compounds of formula (I) that contain acidic groups can be used according to the present invention, for example, in the form of alkali metal salts, alkaline earth metal salts or ammonium salts. More specific examples of such salts include sodium salts, potassium salts, calcium salts, magnesium salts, or ammonium salts or organic amines, for example ethylamine, ethanolamine, triethanolamine or amino acids. Compounds of formula (I) that contain one or more basic groups, i.e. groups that can be protonated may be included in the scope of the present invention and used in the form of addition salts with inorganic or organic acids. Examples of suitable acids include hydrogen chloride, hydrogen bromide, phosphoric acid, sulfuric acid, nitric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, naphthalene disulfonic acids, oxalic acid, acetic acid, tartaric acid, lactic acid, salicylic acid, benzoic acid, benzoic acid, benzoic acid, benzoic acid, benzoic acid, benzoic acid, benzoic acid, benzoic acid , propionic acid, pivalic acid, diethylacetic acid, malonic acid, succinic acid, pimelic acid, fumaric acid, maleic acid, malic acid, sulfamic acid a slot, phenylpropionic acid, gluconic acid, ascorbic acid, isonicotinic acid, citric acid, adipic acid and other acids known to a person skilled in the art. If the molecule of the compound of formula (I) simultaneously contains acidic and basic groups, the invention also includes, in addition to the salt forms already mentioned, internal salts or betaines (zwitterions). The corresponding salts of the compounds of formula (I) can be obtained by standard methods known to those skilled in the art, such as, for example, by reacting compounds of formula (I) with organic or inorganic acids or bases, in a solvent or dispersion medium, or by anionic or cationic exchange with other salts. The present invention also includes all salts of the compounds of formula (I) which, due to their low physiological compatibility, are not directly suitable for use in pharmaceuticals, but can be used, for example, as intermediates for chemical reactions or for the preparation of pharmaceutically acceptable salts.

В настоящем изобретении, термин «фармацевтически приемлемый» означает, что соответствующее соединение, носитель или молекула подходят для введения людям. Предпочтительно, этот термин означает одобрение регулирующим органом, например, EMEA (Европа) и/или FDA (Соединенные штаты) и/или любым другим национальным регулирующим органом для применения у животных, предпочтительно у людей. In the present invention, the term “pharmaceutically acceptable” means that the corresponding compound, carrier or molecule is suitable for administration to humans. Preferably, this term means regulatory approval, for example, EMEA (Europe) and / or FDA (United States) and / or any other national regulatory authority for use in animals, preferably humans.

Кроме того, настоящее изобретение включает все сольваты соединений по настоящему изобретению. In addition, the present invention includes all solvates of the compounds of the present invention.

Согласно настоящему изобретению киназа «JAK» включает всех членов семейства JAK (например, JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2). According to the present invention, the JAK kinase includes all members of the JAK family (for example, JAK1, JAK2, JAK3 and TYK2).

Согласно настоящему изобретению, выражение «JAK1» или «JAK1 киназа» означает «Янус-киназа 1». Человеческй ген, кодирующий JAK1, локализован на хромосоме 1p31.3.According to the present invention, the expression “JAK1” or “JAK1 kinase” means “Janus kinase 1”. The human gene encoding JAK1 is located on chromosome 1p31.3.

Согласно настоящему изобретению, выражение «JAK2» или «JAK2 киназа» означает «Янус-киназа 2». Человеческй ген, кодирующий JAK2, локализован на хромосоме 9p24.According to the present invention, the expression “JAK2” or “JAK2 kinase” means “Janus kinase 2”. The human gene encoding JAK2 is located on chromosome 9p24.

Согласно настоящему изобретению, выражение «JAK3» или «JAK3 киназа» означает «Янус-киназа 3». Ген, кодирующий JAK3, локализован на человеческой хромосоме 19p13.1 и преимущественно находится в гематопоэтических клетках. JAK3 представляет собой цитоплазматическую протеин тирозин киназу, которая связывается с гамма-цепью рецептора интерлейкина 2 (IL-2). Эта цепь является также компонентом рецепторов ряда лимфотропных цитокинов, включая интерлейкины IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 и IL-21 (Schindler et al., 2007, J. Biol. Chem. 282(28):29959-63). JAK3 играет ключевую роль в реакции иммунных клеток на цитокины, в частности в мастоцитах, лимфоцитах и макрофагах. Было показано, что ингибирование JAK3 оказывает благоприятное действие при профилактике отторжения трансплантата (Changelian et al., 2003, Science 302(5646):875-888). According to the present invention, the expression “JAK3” or “JAK3 kinase” means “Janus kinase 3”. The gene encoding JAK3 is located on the 19p13.1 human chromosome and is predominantly located in hematopoietic cells. JAK3 is a cytoplasmic protein tyrosine kinase that binds to the gamma chain of the interleukin 2 receptor (IL-2). This chain is also a component of the receptors of a number of lymphotropic cytokines, including interleukins IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 and IL-21 (Schindler et al., 2007, J. Biol. Chem. 282 (28): 29959-63). JAK3 plays a key role in the response of immune cells to cytokines, particularly in mast cells, lymphocytes and macrophages. Inhibition of JAK3 has been shown to be beneficial in the prevention of transplant rejection (Changelian et al., 2003, Science 302 (5646): 875-888).

Кроме того, согласно настоящему изобретению, выражение «JAK3» или «JAK3 киназа» включает мутантные формы JAK3, предпочтительно мутантные формы JAK3, которые обнаруживаются у пациентов с острым мегакариобластным лейкозом (AMKL). Более предпочтительно, эти мутантные формы включают мутации по одному аминокислотному остатку. Мутации, активирующие JAK3, наблюдалась у пациентов с острым мегакариобластным лейкозом (AMKL) (Walters et al., 2006. Cancer Cell 10(1):65-75). Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления, выражение «JAK» включает также белок JAK3, имеющий мутации V7221 или P132T.In addition, according to the present invention, the expression “JAK3” or “JAK3 kinase” includes mutant forms of JAK3, preferably mutant forms of JAK3, which are found in patients with acute megakaryoblastic leukemia (AMKL). More preferably, these mutant forms include mutations at one amino acid residue. JAK3 activating mutations have been observed in patients with acute megakaryoblastic leukemia (AMKL) (Walters et al., 2006. Cancer Cell 10 (1): 65-75). Thus, in a preferred embodiment, the expression “JAK” also includes a JAK3 protein having V7221 or P132T mutations.

Согласно настоящему изобретению, выражение «TYK2» или «TYK2 киназа» означает «протеин тирозин киназа 2». Гены JAK3 и TYK2 сгруппированы на хромосоме 19p13.1 и 19p13.2, соответственно. According to the present invention, the expression "TYK2" or "TYK2 kinase" means "protein tyrosine kinase 2". The JAK3 and TYK2 genes are grouped on chromosome 19p13.1 and 19p13.2, respectively.

Как показано в примерах, соединения по настоящему изобретению были исследованы с точки зрения их селективности в отношении JAK3 киназы по сравнению с JAK2 киназой. При этом показано, что все испытанные соединения связывают JAK3 более селективно, чем JAK2 (см. приведенную ниже таблицу 8). As shown in the examples, the compounds of the present invention were investigated in terms of their selectivity for JAK3 kinase compared to JAK2 kinase. It was shown that all tested compounds bind JAK3 more selectively than JAK2 (see table 8 below).

Поэтому считается, что соединения по настоящему изобретению применимы для профилактики или лечения заболеваний и расстройств, связанных с JAK, например, иммунологических, воспалительных, аутоиммунных или аллергических расстройств, отторжения трансплантата, реакции «трансплантат против хозяина», или пролиферативных заболеваний, например, рака. Therefore, it is believed that the compounds of the present invention are useful for the prophylaxis or treatment of diseases and disorders associated with JAK, for example, immunological, inflammatory, autoimmune or allergic disorders, transplant rejection, graft versus host disease, or proliferative diseases, for example, cancer.

В предпочтительных вариантах осуществления, соединения по настоящему изобретению являются селективными ингибиторами JAK3. In preferred embodiments, the compounds of the present invention are selective JAK3 inhibitors.

В равной степени предпочтительными являются двойные ингибиторы JAK1/JAK3. Double JAK1 / JAK3 inhibitors are equally preferred.

Соединения по настоящему изобретению могут быть дополнительно охарактеризованы путем определения того, оказывают ли они влияние на JAK3, например, на его киназную активность (Changelian et al., 2003, Science 320(5646): 875-888 и online дополнение; Yang et al., 2007. Bioorg. Med. Chem.Letters 17(2):326-331). The compounds of the present invention can be further characterized by determining whether they affect JAK3, for example, its kinase activity (Changelian et al., 2003, Science 320 (5646): 875-888 and online supplement; Yang et al. 2007. Bioorg. Med. Chem. Letters 17 (2): 326-331).

Вкратце, киназную активность JAK3 можно измерить, используя рекомбинантный слитый белок GST-JAK3, включающий каталитический домен (JH1 каталитический домен). Киназную активность JAK3 измеряют с помощью ELISA следующим образом: планшеты в течение ночи покрывают статистическим сополимером L-глутаминовой кислоты и тирозина (4:1; 100 мкг/мл) в качестве субстрата. Планшеты промывают, инкубируют с рекомбинантным белком JAK3 JH1:GST (100 нг/лунку) в присутствии или в отсутствии ингибитора в течение 30 минут при комнатной температуре. Добавляют HPR-конъюгированное антитело PY20 против фосфорилтирозина (ICN) и проявляют TMB (3,3',5,'-тетраметилбензидином) (Changelian et al., 2003, Science 320(5646): 875-888 и online дополнение).Briefly, the kinase activity of JAK3 can be measured using a recombinant GST-JAK3 fusion protein comprising a catalytic domain (JH1 catalytic domain). JAK3 kinase activity was measured by ELISA as follows: the plates were coated overnight with a random copolymer of L-glutamic acid and tyrosine (4: 1; 100 μg / ml) as a substrate. The plates are washed, incubated with the recombinant JAK3 JH1 protein: GST (100 ng / well) in the presence or absence of an inhibitor for 30 minutes at room temperature. An HPR-conjugated anti-phosphoryl tyrosine (ICN) PY20 antibody was added and TMB (3.3 ', 5,' -tetramethylbenzidine) was developed (Changelian et al., 2003, Science 320 (5646): 875-888 and online supplement).

Была описана методика клеточного анализа (пролиферация клеток TF-1) для оценки ингибирующего влияния низкомолекулярных лекарственных средств на JAK2 или JAK3-зависимую передачу сигнала (Chen et al., 2006, Bioorg.Med.Chem.Letters 16(21):5633-5638). A cell analysis technique (TF-1 cell proliferation) has been described to evaluate the inhibitory effect of low molecular weight drugs on JAK2 or JAK3-dependent signaling (Chen et al., 2006, Bioorg.Med.Chem. Letters 16 (21): 5633-5638 )

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим соединение формулы (I), или его фармацевтически приемлемую соль или изотопное производное в качестве действующего ингредиента, наряду с фармацевтически приемлемым носителем, необязательно в комбинации с одним или несколькими другими фармацевтическими композициями.The present invention relates to pharmaceutical compositions comprising a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt or isotopic derivative thereof, as an active ingredient, along with a pharmaceutically acceptable carrier, optionally in combination with one or more other pharmaceutical compositions.

Термин «фармацевтическая композиция» означает композицию, включающую один или несколько действующих ингредиентов, один или несколько инертных ингредиентов, которые образуют носитель, а также любые продукты, которые прямо или косвенно образуются в результате смешивания, комплексообразования или агрегирования любых двух или нескольких ингредиентов, или в результате диссоциации одного или нескольких ингредиентов, или в результате других типов реакций или взаимодействий одного или нескольких ингредиентов. Соответственно, фармацевтические композиции по настоящему изобретению охватывают любые композиции, полученные смешиванием соединения по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемого носителя.The term "pharmaceutical composition" means a composition comprising one or more active ingredients, one or more inert ingredients that form a carrier, as well as any products that are directly or indirectly formed by mixing, complexing or aggregating any two or more ingredients, or as a result of the dissociation of one or more ingredients, or as a result of other types of reactions or interactions of one or more ingredients. Accordingly, the pharmaceutical compositions of the present invention encompass any composition obtained by admixing a compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable carrier.

Термин «носитель» относится к разбавителю, адъюванту, эксципиенту или носителю, с которым вводится терапевтически активное вещество. Такие фармацевтические носители могут представлять собой стерильные жидкости, например, воду и масла, включая масла, полученные из нефти, растительного животного или синтетического происхождения, включая, но не ограничиваясь этим, масло арахиса, соевое масло, минеральное масло, кунжутное масло и т.п. Если фармацевтическая композиция вводится перорально, предпочтительным носителем является вода. Если фармацевтическая композиция вводится внутривенно, предпочтительными носителями являются физиологический раствор и водный раствор декстрозы. Физиологический раствор, а также водные растворы декстрозы и глицерина предпочтительно применяются в качестве жидких носителей в случае растворов для введения инъекцией. Походящие фармацевтические эксципиенты включают крахмал, глюкозу, лактозу, сахарозу, желатин, солод, рис, муку, мел, силикагель, стеарат натрия, моностеарат глицерина, тальк, хлорид натрия, обезжиренный молочный порошок, глицерин, пропиленгликоль, воду, этанол и т.п. Композиция, если это желательно, может также содержать небольшие количества смачивающих, эмульгирующих агентов или pH-буферных агентов. Эти композиции могут принимать форму растворов, суспензий, эмульсий, таблеток, пилюль, капсул, порошков, составов с длительным высвобождением и т.п. Композициям можно придавать форму суппозитория, включающего традиционные связующие вещества и носители, например, триглицериды. Пероральные составы могут включать стандартные носители, например, маннит, лактозу, крахмал, стеарат магния, натрий сахарин, целлюлозу, карбонат магния фармацевтического качества и т.д. Примеры подходящих фармацевтических носителей описаны E.W. Martin в “Remington's Pharmaceutical Sciences”. Композиции по настоящему изобретению будут содержать терапевтически эффективное количество действующего средства, предпочтительно, в очищенной форме, в сочетании с необходимым количеством носителя с тем, чтобы получить лекарственную форму, которую удобно вводить пациенту. Состав должен соответствовать выбранному пути введения.The term “carrier” refers to a diluent, adjuvant, excipient or carrier with which the therapeutically active substance is administered. Such pharmaceutical carriers may be sterile liquids, for example, water and oils, including oils derived from petroleum, vegetable animal or synthetic origin, including, but not limited to, peanut oil, soybean oil, mineral oil, sesame oil, etc. . If the pharmaceutical composition is administered orally, the preferred carrier is water. If the pharmaceutical composition is administered intravenously, the preferred carriers are saline and aqueous dextrose. Saline solution as well as aqueous solutions of dextrose and glycerol are preferably used as liquid carriers in the case of solutions for administration by injection. Suitable pharmaceutical excipients include starch, glucose, lactose, sucrose, gelatin, malt, rice, flour, chalk, silica gel, sodium stearate, glycerol monostearate, talc, sodium chloride, skim milk powder, glycerin, propylene glycol, water, ethanol, etc. . The composition, if desired, may also contain small amounts of wetting, emulsifying agents or pH buffering agents. These compositions may take the form of solutions, suspensions, emulsions, tablets, pills, capsules, powders, sustained release formulations, and the like. The compositions can be shaped into a suppository, including traditional binders and carriers, for example, triglycerides. Oral formulations may include standard carriers, for example, mannitol, lactose, starch, magnesium stearate, sodium saccharin, cellulose, pharmaceutical grade magnesium carbonate, etc. Examples of suitable pharmaceutical carriers are described by E.W. Martin at “Remington's Pharmaceutical Sciences”. The compositions of the present invention will contain a therapeutically effective amount of an active agent, preferably in purified form, in combination with the necessary amount of carrier in order to obtain a dosage form that is conveniently administered to a patient. The composition should correspond to the chosen route of administration.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может включать одно или несколько дополнительных соединений в качестве действующих ингредиентов, например, одно или несколько соединений формулы (I), которые не являются первым соединением в композиции, или других ингибиторов JAK. Дополнительные биологически активные соединения могут представлять собой стероиды, антагонисты лейкотриена, циклоспорин или рапамицин. The pharmaceutical composition of the present invention may include one or more additional compounds as active ingredients, for example, one or more compounds of formula (I), which are not the first compound in the composition, or other JAK inhibitors. Additional biologically active compounds may be steroids, leukotriene antagonists, cyclosporine or rapamycin.

Соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли или изотопные производные и другие фармацевтически активные агенты можно вводить совместно или по отдельности и, в случае отдельного введения, это введение может осуществляться отдельно или последовательно в любом порядке. В случае объединения в одном и том же составе, следует иметь в виду, что два действующих соединения должны быть стабильны и совместимы друг с другом и другими компонентами состава. В случае включения соединений в отдельные составы, эти составы могут иметь любую удобную форму, обычно такую, которая известна в технике для этих соединений.The compounds of the present invention or their pharmaceutically acceptable salts or isotopic derivatives and other pharmaceutically active agents can be administered together or separately and, if administered separately, this administration can be carried out separately or sequentially in any order. In the case of combining in the same composition, it should be borne in mind that the two active compounds must be stable and compatible with each other and other components of the composition. If compounds are included in separate formulations, these formulations may take any convenient form, usually such as is known in the art for these compounds.

Кроме того, настоящее изобретение охватывает случаи, когда соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или изотопное производное, или фармацевтическую композицию, включающую соединение формулы (I), вводят в комбинации с другим лекарственным средством или фармацевтически активным агентом и/или когда фармацевтическая композиция по настоящему изобретению дополнительно включает такое лекарственное средство или фармацевтически активный агент. In addition, the present invention encompasses cases where a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or isotope derivative thereof, or a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I) is administered in combination with another drug or pharmaceutically active agent and / or when a pharmaceutical the composition of the present invention further includes such a drug or pharmaceutically active agent.

В этом контексте, термин «лекарственное средство или фармацевтически активный агент» включает лекарственное средство или фармацевтический агент, который будет вызывать биологическую или медицинскую реакцию ткани, системы, животного или человека, которая подразумевалась, например, исследователем или клиницистом. In this context, the term “drug or pharmaceutically active agent” includes a drug or pharmaceutical agent that will elicit a biological or medical response from a tissue, system, animal or human, as implied, for example, by a researcher or clinician.

Термины «скомбинированный» или «в комбинации» или «комбинация» следует понимать, как функциональное комбинированное введение, где некоторые или все соединения можно вводить по отдельности в разных составах, разными путями (например, подкожным, внутривенным или пероральным) и в разное время. Индивидуальные соединения таких комбинаций можно вводить либо последовательно в составе отдельных фармацевтических композиций, а также одновременно, в составе комбинированных фармацевтических композиций.The terms “combined” or “in combination” or “combination” should be understood as functional combined administration, where some or all of the compounds can be administered individually in different formulations, in different ways (for example, subcutaneous, intravenous or oral) and at different times. Individual compounds of such combinations can be administered either sequentially as part of separate pharmaceutical compositions, as well as simultaneously as part of combined pharmaceutical compositions.

Например, при лечении ревматоидного артрита, предусмотрена комбинация с другими агентами на основе химиотерапевтических средств или антител. Подходящие примеры фармацевтически активных агентов, которые могут применяться в комбинации с соединениями по настоящему изобретению и их солями для лечения ревматоидного артрита, включают: иммуносупрессоры, такие как амтолметина гуацил, мизорибин и римексолон; анти-TNFα агенты, такие как этанерцепт, инфликсимаб, адалимумаб, анакинра, абатацепт, ритуксимаб; ингибиторы тирозинкиназы, такие как лефлуномид; антагонисты клликреина, такие как субреум; агонисты интерлейкина 11, такие как опрелвекин; агонисты интерферона бета 1; агонисты гиалуроновой кислоты, такие как NRD-101 (Aventis); антагонисты рецептора интерлейкина 1, такие как анакинра; антагонисты CD8, такие как амиприлозы гидрохлорид; антагонисты предшественника бета-амилоидного белка, такие как реумакон; ингибиторы матриксных металлопротеиназ, такие как ципемастат, а также другие противоревматические средства, модифицирующие течение заболевания (DMARDs), такие как метотрексат, сульфасалазин, циклоспорин A, гидроксихлорохин, ауранофин, ауротиоглюкоза, ауротиомалат натрия и пеницилламин. For example, in the treatment of rheumatoid arthritis, a combination with other agents based on chemotherapeutic agents or antibodies is provided. Suitable examples of pharmaceutically active agents that can be used in combination with the compounds of the present invention and their salts for the treatment of rheumatoid arthritis include: immunosuppressants such as amtolmethine guacyl, misoribine and romexolone; anti-TNFα agents such as etanercept, infliximab, adalimumab, anakinra, abatacept, rituximab; tyrosine kinase inhibitors such as leflunomide; clicrein antagonists such as subreum; interleukin 11 agonists such as oprelvekin; interferon beta 1 agonists; hyaluronic acid agonists such as NRD-101 (Aventis); interleukin 1 receptor antagonists such as anakinra; CD8 antagonists such as amiprilose hydrochloride; beta-amyloid protein precursor antagonists such as reumacon; matrix metalloproteinase inhibitors such as cypemastat, as well as other anti-rheumatic disease modifying agents (DMARDs), such as methotrexate, sulfasalazine, cyclosporin A, hydroxychloroquine, auranofin, aurothioglucose, sodium aurothiomalate and penicillamine.

В частности, лечение по настоящему изобретению можно применять в качестве монотерапии или, в дополнение к введению соединений по настоящему изобретению, лечение может включать традиционное лечение с помощью хирургии, радиационной терапии или химиотерапии. Соответственно, соединения по настоящему изобретению можно также применять в комбинации с существующими терапевтическими агентами для лечения пролиферативных заболеваний, таких как рак. Походящие агенты, которые следует применять в таких комбинациях, включают: In particular, the treatment of the present invention can be used as monotherapy or, in addition to the administration of the compounds of the present invention, the treatment can include conventional treatment with surgery, radiation therapy or chemotherapy. Accordingly, the compounds of the present invention can also be used in combination with existing therapeutic agents for the treatment of proliferative diseases such as cancer. Suitable agents to be used in such combinations include:

(i) антипролиферативные/антинеопластические препараты и их комбинации, применяемые в лечении онкологических заболеваний, такие как алкилирующие агенты (например, цис-платин, карбоплатин, циклофосфамид, азотистый иприт, мелфалан, хлорамбуцил, бусульфан и нитрозомочевина); антиметаболиты (например, антифолаты, такие как фторпиримидины в т.ч. 5-фторурацил и тегафур, ралтитрексед, метотрексат, цитозина арабинозид, гидроксимочевина и гемцитабин); противоопухолевые антибиотики (например, антрацикилины, такие как адриамицин, блеомицин, доксорубицин, дауномицин, эпирубицин, идарубицин, митомицин-C, дактиномицин и митрамицин); антимитотические агенты (например, алкалоиды барвинка, такие как винкристин, винбластин, виндезин и винорелбин, и таксоиды, такие как паклитаксел и таксотере); а также ингибиторы топоизомеразы (например, эпиподофиллотоксины, такие как этопозид и тенипозид, амсакрин, топотекан и камптотекины); (i) antiproliferative / antineoplastic drugs and their combinations used in the treatment of cancer, such as alkylating agents (e.g. cis-platinum, carboplatin, cyclophosphamide, nitrogen mustard, melphalan, chlorambucil, busulfan and nitrosourea); antimetabolites (for example, antifolates such as fluoropyrimidines including 5-fluorouracil and tegafur, raltitrexed, methotrexate, cytosine arabinoside, hydroxyurea and gemcitabine); antitumor antibiotics (e.g., anthracyclines such as adriamycin, bleomycin, doxorubicin, daunomycin, epirubicin, idarubicin, mitomycin-C, dactinomycin and mitramycin); antimitotic agents (for example, vinca alkaloids such as vincristine, vinblastine, vindesine and vinorelbine, and taxoids such as paclitaxel and taxotere); as well as topoisomerase inhibitors (for example, epipodophyllotoxins such as etoposide and teniposide, amsacrine, topotecan and camptothecins);

(ii) цитостатические агенты, такие как антиэстрогены (например, тамоксифен, торемифен, ралоксифен, дролоксифен и йодоксифен), понижающие регуляторы рецептора эстрогена (например, фульвестрант), антиандрогены (например, бикалутамид, флутамид, нилутамид и ципротерона ацетат), антагонисты LHRH или агонисты LHRH (например, госерелин, леупрорелин и бусерелин), прогестогены (например, мегестерола ацетат), ингибиторы ароматазы (например, анастрозол, летрозол, воразол и эксеместан), а также ингибиторы 5α-редуктазы, такие как финастерид; (ii) cytostatic agents such as antiestrogens (e.g. tamoxifen, toremifene, raloxifene, droloxifene and iodoxifen), lowering estrogen receptor regulators (e.g. fulvestrant), antiandrogens (e.g. bicalutamide, flutamide, nilutamide and cyperton or acetone) LHRH agonists (e.g., goserelin, leuprorelin and buserelin), progestogens (e.g. megesterol acetate), aromatase inhibitors (e.g. anastrozole, letrozole, worazole and exemestane), as well as 5α-reductase inhibitors such as finasteride;

(iii) противоинвазивные средства (например, ингибиторы киназ семейства c-Src, такие как 4-(6-хлор-2,3-метилендиоксианилино)-7-[2-(метилпиперазин-1-ил)этокси]-5-тетрагидропиран -4-илоксихиназолин (AZD0530) и N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-{6-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]-2-метилпиримидин-4-иламино}тиазол-5-карбоксамид (дазатиниб, BMS-354825), а также ингибиторы металлопротеиназы, такие как маримастат, и ингибиторы деятельности рецептора урокиназного активатора плазминогена);(iii) anti-invasive agents (e.g. c-Src kinase inhibitors, such as 4- (6-chloro-2,3-methylenedioxyanilino) -7- [2- (methylpiperazin-1-yl) ethoxy] -5-tetrahydropyran - 4-yloxyquinazoline (AZD0530) and N- (2-chloro-6-methylphenyl) -2- {6- [4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl] -2-methylpyrimidin-4-ylamino} thiazol-5 β-carboxamide (dasatinib, BMS-354825), as well as metalloproteinase inhibitors such as marimastat and inhibitors of urokinase plasminogen activator receptor activity);

(iv) ингибиторы деятельности факторов роста: например, такие ингибиторы включают антитела против факторов роста и антитела против рецепторов факторов роста (например, антитело против erbB2 трастузумаб [Herceptin^TM] и антитело против erbB1 цетуксимаб [C225]); такие ингибиторы включают также, например, ингибиторы тирозин киназы, например, ингибиторы семейства эпидермальных факторов роста (например, ингибиторы тирозин киназ семейства EGFR, такие как N-(3-хлор-4-фторфенил)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолин-4-амин (гефитиниб, ZD 1839), Λ/-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амин (эрлотиниб, OSI-774) и 6-акриламидо Λ/-(3-хлор-4-фторфенил)-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин-4-амин (CI 1033), и ингибиторы erbB2 тирозин киназы, такие как лапатиниб), ингибиторы семейства факторов роста гепатоцитов, ингибиторы семейства факторов роста, вырабатываемых тромбоцитами, такие как иматиниб, ингибиторы серин/треонин киназ (например, ингибиторы сигнального пути Ras/Raf, например, ингибиторы фарнезил трансферазы, такие как сорафениб (BAY 43-9006)) и ингибиторы клеточной передачи сигнала через MEK и/или Akt киназы; (iv) growth factor activity inhibitors: for example, such inhibitors include antibodies against growth factors and antibodies against growth factor receptors (for example, an anti-erbB2 antibody trastuzumab [Herceptin ^TM ] and an anti-erbB1 antibody cetuximab [C225]); such inhibitors also include, for example, tyrosine kinase inhibitors, e.g., epidermal growth factor family inhibitors (e.g., EGFR family tyrosine kinase inhibitors, such as N- (3-chloro-4-fluorophenyl) -7-methoxy-6- (3- morpholinopropoxy) quinazolin-4-amine (gefitinib, ZD 1839), Λ / - (3-ethynylphenyl) -6,7-bis (2-methoxyethoxy) quinazolin-4-amine (erlotinib, OSI-774) and 6-acrylamido Λ / - (3-chloro-4-fluorophenyl) -7- (3-morpholinopropoxy) quinazolin-4-amine (CI 1033), and erbB2 tyrosine kinase inhibitors such as lapatinib), hepatocyte growth factor family inhibitors, seme inhibitors platelet-derived growth factors, such as imatinib, serine / threonine kinase inhibitors (e.g., Ras / Raf signaling pathways, e.g., farnesyl transferase inhibitors, such as sorafenib (BAY 43-9006)) and cellular signal transduction inhibitors via MEK and / or Akt kinases;

(v) антиангиогенные средства, например, ингибирующие действие сосудистого эндотелиального фактора роста, например, антитело против сосудистого эндотелиального фактора роста бевацизумаб (Avastin^TM) и ингибиторы VEGF рецептора тирозин киназы, такие как 4-(4-бром-2-фторанилино)-6-метокси-7-(1-метилпиперидин-4-илметокси)хиназолин (ZD6474; пример 2 в заявке WO 01/32651), 4-(4-фтор-2-метилиндол-5-илокси)-6-метокси-7-(3-пирролидин-1-илпропокси)хиназолин (AZD2171; пример 240 в заявке WO 00/47212), ваталаниб (RTK787; WO 98/35985) и SUI 1248 (сунитиниб; WO 01/60814), а также соединения, которые действуют по другим механизмам (например, линомид, ингибиторы деятельности интегрина αvβ3 и ангиостатин); (v) anti-angiogenic agents, for example, inhibiting the action of vascular endothelial growth factor, for example, an antibody against vascular endothelial growth factor bevacizumab (Avastin ^TM ) and VEGF tyrosine kinase receptor inhibitors such as 4- (4-bromo-2-fluoroanilino) -6 -methoxy-7- (1-methylpiperidin-4-ylmethoxy) quinazoline (ZD6474; Example 2 in WO 01/32651), 4- (4-fluoro-2-methylindol-5-yloxy) -6-methoxy-7- (3-pyrrolidin-1-ylpropoxy) quinazoline (AZD2171; example 240 in WO 00/47212), vatalanib (RTK787; WO 98/35985) and SUI 1248 (sunitinib; WO 01/60814), as well as compounds that act by d ugim mechanisms (for example linomide, inhibitors of integrin αvβ3 activity and angiostatin);

(vi) агенты, поражающие сосуды опухолевой ткани, такие как комбрестатин A4 и соединения, раскрытые в международной заявке на патент WO 99/02166;(vi) agents affecting the vessels of the tumor tissue, such as combrestatin A4 and the compounds disclosed in international patent application WO 99/02166;

(vii) антисмысловые препараты, например, нацеленные на перечисленные выше мишени, такие как ISIS 2503 и анти-ras антисмысловой агент; (vii) antisense drugs, for example, targeting the above targets, such as ISIS 2503 and anti-ras antisense agent;

(viii) подходы, основанные на генной терапии, включая подходы, основанные на замене аномальных генов, например, аномальных генов p53, BRCA1 или BRCA2, методики GDEPT (ген-направленной ферментной пролекарственной терапии), например, в которых применяется цитозин деаминаза, тимидин киназа или бактериальный фермент нитроредуктаза, и подходы, направленные на увеличение переносимости химиотерапии или радиационной терапии пациентом, например, терапия, направленная на ген мультилекарственной устойчивости; и(viii) gene therapy-based approaches, including approaches based on the replacement of abnormal genes, for example, abnormal p53, BRCA1 or BRCA2 genes, GDEPT (gene-directed enzymatic prodrug therapy) methods, for example, that use cytosine deaminase, thymidine kinase or the bacterial enzyme nitroreductase, and approaches aimed at increasing the tolerance of chemotherapy or radiation therapy to the patient, for example, therapy aimed at the multidrug resistance gene; and

(ix) иммунотерапевтические подходы, включая ex-vivo и in-vivo способы увеличения иммуногенности опухолевых клеток пациента, такие как трансфекция цитокинами, например, интерлейкином 2, интерлейкином 4 или колониестимулирующим фактором гранулоцитов и макрофагов, подходы, направленные на понижение толерантности T-клеток, подходы, использующие трансфецированные иммунные клетки, например, дендритные клетки, трансфецированные цитокинами, подходы, использующие опухолевые линии клеток, трансфецированных цитокинами, а также подходы, использующие анти-идиотипические антитела. (ix) immunotherapeutic approaches, including ex-vivo and in-vivo methods for increasing the immunogenicity of tumor cells of a patient, such as transfection with cytokines, for example, interleukin 2, interleukin 4 or colony-stimulating factor granulocytes and macrophages, approaches aimed at decreasing T-cell tolerance, approaches using transfected immune cells, for example, dendritic cells transfected with cytokines, approaches using tumor lines of cells transfected with cytokines, as well as approaches using ant and idiotypic antibodies.

Дополнительные способы комбинированного лечения описаны в заявках WO-A 2009/0088992 и WO-A 2007/107318, которые включены в настоящее описание посредством ссылки. Additional combination treatment methods are described in WO-A 2009/0088992 and WO-A 2007/107318, which are incorporated herein by reference.

Соответственно, индивидуальные соединения, образующие такие комбинации, можно вводить либо последовательно, в виде отдельных фармацевтических композиций, либо одновременно в составе объединенных фармацевтических композиций. Accordingly, the individual compounds forming such combinations can be administered either sequentially, as separate pharmaceutical compositions, or simultaneously in the combined pharmaceutical compositions.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению включают композиции, подходящие для перорального, ректального, местного, парентерального (включая подкожное, внутримышечное и внутривенное), глазного (офтальмического), легочного (с помощью назальной или буккальной ингаляции) или назального введения, хотя наиболее удобный путь введения в каждом конкретном случае будет зависеть от природы и тяжести подвергаемого лечению состояния и от природы действующего ингредиента. Из композиций по настоящему изобретению имеет смысл получать дозированные лекарственные формы, что достигается любым из способов, хорошо известных в фармацевтической технике. The pharmaceutical compositions of the present invention include compositions suitable for oral, rectal, local, parenteral (including subcutaneous, intramuscular and intravenous), ocular (ophthalmic), pulmonary (via nasal or buccal inhalation) or nasal administration, although the most convenient route of administration is each case will depend on the nature and severity of the condition being treated and on the nature of the active ingredient. From the compositions of the present invention, it makes sense to obtain dosage forms, which is achieved by any of the methods well known in pharmaceutical technology.

При практическом применении, соединения формулы (I) в качестве действующего ингредиента можно смешать до получения однородной смеси с фармацевтическим носителем, в соответствии с традиционными методиками получения фармацевтических смесей. Носитель может иметь широкий спектр форм, в зависимости от формы препарата, желательной для введения, например, пероральной или парентеральной (включая внутривенную). При получении композиций для пероральных дозированных форм, можно применять любую из традиционных фармацевтических сред, например, воду, гликоли, масла, спирты, вкусоароматические агенты, консерванты, красители и т.п. в случае жидких пероральных препаратов, например, суспензий, эликсиров и растворов; или такие носители, как крахмалы, сахара, микрокристаллическую целлюлозу, разбавители, гранулирующие агенты, смазывающие средства, связующие средства, дезинтегрирующие средства и т.п. в случае твердых пероральных препаратов, например, порошков, твердых или мягких капсул и таблеток, причем, твердые пероральные препараты являются предпочтительными по сравнению с жидкими препаратами. In practical use, the compounds of formula (I) as an active ingredient can be mixed to obtain a homogeneous mixture with a pharmaceutical carrier, in accordance with traditional methods for the preparation of pharmaceutical mixtures. The carrier may take a wide range of forms, depending on the form of the preparation desired for administration, for example, oral or parenteral (including intravenous). In preparing the compositions for oral dosage forms, any of the traditional pharmaceutical media can be used, for example, water, glycols, oils, alcohols, flavoring agents, preservatives, colorants, and the like. in the case of liquid oral preparations, for example, suspensions, elixirs and solutions; or carriers such as starches, sugars, microcrystalline cellulose, diluents, granulating agents, lubricants, binders, disintegrating agents, and the like. in the case of solid oral preparations, for example, powders, hard or soft capsules and tablets, moreover, solid oral preparations are preferred over liquid preparations.

Благодаря легкости введения, таблетки и капсулы представляют собой наиболее предпочтительные пероральные дозированные формы, при получении которых, очевидно, применяются твердые фармацевтические носители. Если это желательно, на таблетки можно нанести покрытие, с применением стандартных водных и неводных методик. Такие композиции и препараты должны содержать не менее 0,1 процента действующего соединения. Процентное содержание действующего соединения в этих композициях, безусловно, может изменяться и, как правило, находится в пределах от примерно 2 процентов до примерно 60 масс. процентов от массы единицы лекарственной формы. Количество действующего соединения в таких терапевтически применимых композициях является таким, чтобы можно было получить терапевтически эффективную дозу. Действующие соединения можно также вводить интраназально, например, в виде жидких капель или спрея. Due to their ease of administration, tablets and capsules represent the most advantageous oral dosage forms, upon receipt of which, solid pharmaceutical carriers are obviously employed. If desired, tablets may be coated using standard aqueous and non-aqueous techniques. Such compositions and preparations should contain at least 0.1 percent of the active compound. The percentage of active compound in these compositions, of course, can vary and, as a rule, is in the range from about 2 percent to about 60 mass. percent by weight of a unit dosage form. The amount of active compound in such therapeutically applicable compositions is such that a therapeutically effective dose can be obtained. The active compounds can also be administered intranasally, for example, in the form of liquid drops or a spray.

Таблетки, пилюли, капсулы и подобные формы могут также содержать связующее вещество, например, камедь трагаканта, гуммиарабик, кукурузный крахмал или желатин; экципиенты, например, дикальцийфосфат; дезинтегрирующее средство, например, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, альгиновую кислоту; смазывающее средство, например, стеарат магния; и подсластитель, например, сахарозу, лактозу или сахарин. Если дозированная лекарственная форма представляет собой капсулу, она, помимо материалов указанных выше типов, может содержать жидкий носитель, например, жирное масло. Tablets, pills, capsules and the like may also contain a binder, for example, tragacanth gum, gum arabic, corn starch or gelatin; excipients, for example, dicalcium phosphate; a disintegrating agent, for example, corn starch, potato starch, alginic acid; a lubricant, for example magnesium stearate; and a sweetener, for example, sucrose, lactose or saccharin. If the dosage form is a capsule, it, in addition to the materials of the above types, may contain a liquid carrier, for example, a fatty oil.

В дозированной лекарственной форме может содержаться ряд других материалов, например, в качестве покрытия или предназначенных для модификации физической формы. Например, таблетки могут быть покрыты шеллаком, сахаром или обоими указанными материалами. Сироп или эликсир, помимо действующего ингредиента, может содержать сахарозу в качестве подсластителя, метил- и пропилпарабены в качестве консервантов, краситель и вкусоароматическую добавку, например, вишневый или апельсиновый ароматизатор. The dosage form may contain a number of other materials, for example, as a coating or intended to modify the physical form. For example, tablets may be coated with shellac, sugar, or both of these materials. A syrup or elixir, in addition to the active ingredient, may contain sucrose as a sweetener, methyl and propyl parabens as preservatives, a coloring agent and a flavoring agent, for example, cherry or orange flavoring.

Соединения формулы (I) можно также вводить парентерально. Растворы или суспензии этих действующих соединений можно получать в воде, смешанной с необходимым количеством ПАВ, например, гидроксипропилцеллюлозы. Дисперсии можно также готовить в глицерине, жидких полиэтиленгликолях и их смесях с маслами. При обычных условиях хранения и применения, эти препараты содержат консерванты для предотвращения развития микроорганизмов. The compounds of formula (I) can also be administered parenterally. Solutions or suspensions of these active compounds can be prepared in water mixed with the required amount of a surfactant, for example, hydroxypropyl cellulose. Dispersions can also be prepared in glycerol, liquid polyethylene glycols, and mixtures thereof with oils. Under normal conditions of storage and use, these preparations contain preservatives to prevent the development of microorganisms.

Фармацевтические формы, которые подходят для применения в виде инъекций, включают стерильные водные растворы или дисперсии и стерильные порошки для приготовления стерильных водных растворов или дисперсий непосредственно перед применением. В любом случае, лекарственная форма должна быть стерильной и обладать такой степенью текучести, чтобы ее можно было ввести с помощью шприца. Она должна быть стабильной в условиях производства и хранения и должна быть защищена от загрязняющего действия микроорганизмов, например, бактерий и грибков. Носитель может представлять собой растворитель или дисперсионную среду, содержащую, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль), их подходящие смеси и растительные масла. Pharmaceutical forms which are suitable for injection use include sterile aqueous solutions or dispersions and sterile powders for the preparation of sterile aqueous solutions or dispersions immediately prior to use. In any case, the dosage form must be sterile and have such a degree of fluidity that it can be entered using a syringe. It must be stable under the conditions of production and storage and must be protected from the contaminating action of microorganisms, such as bacteria and fungi. The carrier may be a solvent or dispersion medium containing, for example, water, ethanol, a polyol (e.g. glycerin, propylene glycol and liquid polyethylene glycol), suitable mixtures thereof and vegetable oils.

Для введения млекопитающему, в частности, человеку, эффективной дозы соединения по настоящему изобретению, может применяться любой подходящий путь введения. Например, может осуществляться пероральное, ректальное, местное, парентеральное, глазное, легочное, назальное и т.п. введение. Дозированные формы включают таблетки, пастилки, дисперсии, суспензии, растворы, капсулы, кремы, мази, аэрозоли и т.п. Предпочтительно, соединения формулы (I) вводят перорально. For administration to a mammal, in particular humans, an effective dose of a compound of the present invention, any suitable route of administration may be used. For example, oral, rectal, topical, parenteral, ophthalmic, pulmonary, nasal, etc., may be administered. introduction. Dosage forms include tablets, lozenges, dispersions, suspensions, solutions, capsules, creams, ointments, aerosols, and the like. Preferably, the compounds of formula (I) are administered orally.

Эффективная дозировка применяемого действующего ингредиента может меняться в зависимости от конкретного соединения, пути введения, подвергаемого лечению состояния и тяжести этого состояния. Такую дозировку может легко установить специалист в данной области техники. The effective dosage of the active ingredient used may vary depending on the particular compound, the route of administration, the condition being treated, and the severity of the condition. Such a dosage can easily be established by a person skilled in the art.

Терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению обычно будет зависеть от ряда факторов, включающих, например, возраст и массу животного, конкретное состояние, требующее лечения, и его тяжесть, природу состава и путь его введения. Однако, эффективное количество соединения формулы (I) для лечения воспалительных заболеваний, например, ревматоидного артрита (RA), как правило, будет находиться в диапазоне от 0,1 до 100 мг/кг массы тела реципиента (млекопитающего) в день и, чаще, в диапазоне от 1 до 10 мг/кг массы тела в день. Таким образом, для взрослого млекопитающего массой 70 кг, необходимое количество соединения могло бы составлять от 70 до 700 мг в течение дня, причем это количество можно давать в виде одной дозы в день или, чаще, в виде нескольких (например, двух, трех, четырех, пяти или шести) меньших доз в течение дня, так, чтобы общая дневная дозировка оставалась той же самой. Эффективное количество фармацевтически приемлемой соли, пролекарства или метаболита соединения можно определить, исходя из соответствующей пропорции, по эффективному количеству самого соединения формулы (I). Предполагается, что аналогичные дозировки будут подходить для лечения других состояний, которые перечислены выше. A therapeutically effective amount of a compound of the present invention will usually depend on a number of factors, including, for example, the age and weight of the animal, the particular condition requiring treatment, and its severity, the nature of the composition, and its route of administration. However, an effective amount of a compound of formula (I) for the treatment of inflammatory diseases, for example, rheumatoid arthritis (RA), will typically be in the range from 0.1 to 100 mg / kg body weight of the recipient (mammal) per day and, more often, in the range of 1 to 10 mg / kg body weight per day. Thus, for an adult mammal weighing 70 kg, the required amount of the compound could be from 70 to 700 mg per day, and this amount can be given in a single dose per day or, more often, in the form of several (for example, two, three, four, five, or six) smaller doses throughout the day, so that the total daily dosage remains the same. An effective amount of a pharmaceutically acceptable salt, prodrug or metabolite of a compound can be determined on the basis of an appropriate proportion from an effective amount of the compound of formula (I) itself. It is anticipated that similar dosages will be suitable for the treatment of other conditions listed above.

В настоящем описании, термин «эффективное количество» означает такое количество лекарственного средства или фармацевтического агента, которое вызовет биологическую или медицинскую реакцию ткани, системы, животного или человека, которая предполагалась, например, исследователем или клиницистом. As used herein, the term “effective amount” means that amount of a drug or pharmaceutical agent that elicits a biological or medical response to a tissue, system, animal or human that is intended, for example, by a researcher or clinician.

Кроме того, термин «терапевтически эффективное количество» означает любое количество, которое, при сравнении с соответствующим субъектом, который не получал такого количества, приводит к улучшению, излечению, предупреждению или облегчению заболевания, расстройства или побочного эффекта, или снижению скорости прогрессирования заболевания или расстройства. В рамки описываемого термина входят также количества, эффективные для улучшения нормальных физиологических функций.In addition, the term “therapeutically effective amount” means any amount that, when compared with a corresponding subject that has not received such an amount, results in an improvement, cure, prevention or alleviation of a disease, disorder or side effect, or a decrease in the rate of progression of the disease or disorder . Quantities effective to improve normal physiological functions are also within the scope of the term described.

Другой аспект настоящего изобретения относится к соединению по настоящему изобретению, его фармацевтически приемлемой соли или изотопному производному для применения в качестве лекарственного средства. Another aspect of the present invention relates to a compound of the present invention, a pharmaceutically acceptable salt or isotopic derivative thereof for use as a medicine.

Еще один аспект настоящего изобретения относится к соединению по настоящему изобретению, его фармацевтически приемлемой соли или изотопному производному для применения в способе лечения или профилактики заболевания или расстройства, связанного с JAK. Another aspect of the present invention relates to a compound of the present invention, a pharmaceutically acceptable salt or isotope derivative thereof for use in a method for treating or preventing a disease or disorder associated with JAK.

В контексте настоящего изобретения, заболевание или расстройство, связанное с JAK, определяется, как заболевание или расстройство, в развитие которого вовлечена JAK. In the context of the present invention, a JAK-related disease or disorder is defined as a disease or disorder in which JAK is involved.

В предпочтительном варианте осуществления, заболевание или расстройство, связанное с JAK, представляет собой иммунологическое, воспалительное, аутоиммунное или аллергическое расстройство или заболевание, связанное с отторжением трансплантата или реакцией «трансплантат против хозяина».In a preferred embodiment, the disease or disorder associated with JAK is an immunological, inflammatory, autoimmune or allergic disorder or disease associated with transplant rejection or a graft versus host reaction.

Таким образом, другой аспект настоящего изобретения относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению для применения в способе лечения или профилактики иммунологического, воспалительного, аутоиммунного или аллергического расстройства или заболевания, связанного с отторжением трансплантата или реакцией «трансплантат против хозяина». Thus, another aspect of the present invention relates to a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of the present invention for use in a method for treating or preventing an immunological, inflammatory, autoimmune or allergic disorder or disease associated with transplant rejection or a graft versus host reaction.

Воспаление ткани или органа имеет место при целом ряде расстройств и заболеваний и, в некоторых случаях происходит из-за активации рецепторов семейства цитокинов. Типовые примеры воспалительных расстройств, связанных с активацией JAK, включают, не ограничиваясь этим, воспаление кожи вследствие воздействия радиации, астму, аллергическое воспаление и хроническое воспаление. Inflammation of a tissue or organ occurs in a number of disorders and diseases and, in some cases, is due to activation of the receptors of the cytokine family. Typical examples of inflammatory disorders associated with JAK activation include, but are not limited to, skin inflammation due to radiation, asthma, allergic inflammation, and chronic inflammation.

В соответствии с настоящим изобретением, аутоиммунное заболевание представляет собой заболевание, которое по крайней мере частично вызвано иммунной реакцией организма против собственных компонентов, например, белков, липидов или ДНК. Примерами орган-специфичных аутоиммунных расстройств являются инсулин-зависимый диабет (I типа), который поражает поджелудочную железу, тиреоидит Хашимото и болезнь Грейвса, которые поражают щитовидную железу, злокачественная анемия, которая поражает желудок, болезнь Кушинга и болезнь Аддисона, которые поражают надпочечники, хронический активный гепатит, который поражает печень; синдром поликистозных яичников (PCOS), глютеиновая болезнь, псориаз, воспалительные заболевания кишечника (IBD) и анкилозирующий спондилит. Примерами не орган-специфичных аутоиммунных расстройств являются ревматоидный артрит, рассеянный склероз, системная красная волчанка и миастения gravis. In accordance with the present invention, an autoimmune disease is a disease that is at least partially caused by an immune response of an organism against its own components, for example, proteins, lipids or DNA. Examples of organ-specific autoimmune disorders are insulin-dependent diabetes (type I), which affects the pancreas, Hashimoto's thyroiditis and Graves' disease, which affects the thyroid gland, malignant anemia, which affects the stomach, Cushing's disease and Addison's disease, which affect the adrenal gland active hepatitis that affects the liver; polycystic ovary syndrome (PCOS), celiac disease, psoriasis, inflammatory bowel disease (IBD), and ankylosing spondylitis. Examples of non-organ-specific autoimmune disorders are rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, systemic lupus erythematosus and myasthenia gravis.

Диабет I типа возникает из-за селективной аутоиммунной агрессии аутореактивных T-клеток против бета-клеток островков Лангерганса, секретирующих инсулин. Нацеливание лекарственного средства на JAK3 при этом заболевании основано на данных о том, что многие цитокины, которые передают сигнал через путь JAK, участвуют в аутоиммунном разрушении бета-клеток, опосредованном T-клетками. Действительно, было показано, что JANEX-1, который является ингибитором JAK2, предупреждает развитие спонтанного аутоиммунного диабета в NOD мышиной модели диабета I типа. Type I diabetes occurs due to the selective autoimmune aggression of autoreactive T cells against beta cells of insulin secreting Langerhans islets. Targeting the drug to JAK3 in this disease is based on evidence that many cytokines that transmit a signal through the JAK pathway are involved in autoimmune T cell-mediated beta cell destruction. Indeed, it has been shown that JANEX-1, which is a JAK2 inhibitor, prevents the development of spontaneous autoimmune diabetes in the NOD mouse model of type I diabetes.

В предпочтительном варианте осуществления, аутоиммунное заболевание выбрано из группы, состоящей из ревматоидного артрита (RA), воспалительного заболевания кишечника (IBD; болезни Крона и язвенного колита), псориаза, системной красной волчанки (SLE) и рассеянного склероза (MS). In a preferred embodiment, the autoimmune disease is selected from the group consisting of rheumatoid arthritis (RA), inflammatory bowel disease (IBD; Crohn's disease and ulcerative colitis), psoriasis, systemic lupus erythematosus (SLE) and multiple sclerosis (MS).

Ревматоидный артрит (RA) представляет собой хроническое, прогрессирующее воспалительное заболевание с тяжелым течением, которым поражен примерно 1% населения планеты. RA является симметричным многосуставным артритом, который в первую очередь поражает мелкие суставы кистей рук и стоп. Помимо воспаления синовиального слоя и выстилки суставов (хряща), агрессивный фронт ткани, именуемой паннусом, проникает в локальные структуры суставов и разрушает их (Firestein 2003, Nature 423:356-361). Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic, progressive, severe inflammatory disease that affects approximately 1% of the world's population. RA is a symmetric polyarticular arthritis that primarily affects the small joints of the hands and feet. In addition to inflammation of the synovial layer and lining of the joints (cartilage), the aggressive front of the tissue called the pannus penetrates the local structures of the joints and destroys them (Firestein 2003, Nature 423: 356-361).

Воспалительная болезнь кишечника (IBD) характеризуется хроническим рецидивирующим воспалением кишечника. IBD подразделяют на фенотипы болезни Крона и язвенного колита. Болезнь Крона чаще всего затрагивает концевую область подвздошной кишки и ободочную кишку и является дискретной и трансмуральной (пронизывающей стенку кишечника). В противоположность этому, при язвенном колите воспаление является непрерывным и ограничивается слоем слизистой оболочки прямой и ободочной кишки. Примерно в 10% случаев воспалительных заболеваний, локализованных в прямой и ободочной кишке, нельзя провести явное различие между болезнью Крона и язвенным колитом, и эти случаи относят к «колитам неопределенной природы». Оба заболевания включают внекишечные воспаления кожи, глаз или суставов. Поражения, индуцированные нейтрофилами, можно предотвратить с помощью ингибиторов миграции нейтрофилов (Asakura et al., 2007, World J Gastroenterol. 13(15):2145-9).Inflammatory bowel disease (IBD) is characterized by chronic recurrent bowel inflammation. IBD is divided into phenotypes of Crohn's disease and ulcerative colitis. Crohn's disease most often affects the terminal region of the ileum and colon and is discrete and transmural (penetrating the intestinal wall). In contrast, with ulcerative colitis, inflammation is continuous and is limited to a layer of the mucous membrane of the rectum and colon. In approximately 10% of cases of inflammatory diseases localized in the rectum and colon, a clear distinction cannot be made between Crohn's disease and ulcerative colitis, and these cases are referred to as "colitis of an indeterminate nature." Both diseases include extraintestinal inflammation of the skin, eyes, or joints. Neutrophil-induced lesions can be prevented with neutrophil migration inhibitors (Asakura et al., 2007, World J Gastroenterol. 13 (15): 2145-9).

Псориаз представляет собой хронический воспалительный дерматоз, которым поражено примерно 2% населения. Он характеризуется красными чешуйчатыми пятнами на коже, которые обычно появляются на волосистой части кожи головы, локтях и коленях, и может быть связан с тяжелым артритом. Эти поражения вызваны аномальной пролиферацией кератиноцитов и инфильтрацией воспалительных клеток в дерму и эпидермис (Schön et al., 2005, New Engl.J.Med. 352:1899-1912). Psoriasis is a chronic inflammatory dermatosis that affects about 2% of the population. It is characterized by red scaly spots on the skin that usually appear on the scalp, elbows and knees, and may be associated with severe arthritis. These lesions are caused by abnormal proliferation of keratinocytes and the infiltration of inflammatory cells into the dermis and epidermis (Schön et al., 2005, New Engl.J. Med. 352: 1899-1912).

Системная красная волчанка (SLE) представляет собой хроническое воспалительное заболевание, вызванное активацией B-клеток, опосредованной T-клетками, которое приводит к гломерулонефриту и почечной недостаточности. На ранних стадиях SLE у людей характеризуется развитием долгоживущих аутореактивных клеток памяти CD4+ (D'Cruz et al., 2007, Lancet 369 (9561):587-596). Systemic lupus erythematosus (SLE) is a chronic inflammatory disease caused by T-cell mediated B-cell activation, which leads to glomerulonephritis and renal failure. In the early stages of SLE in humans, it is characterized by the development of long-lived autoreactive CD4 + memory cells (D'Cruz et al., 2007, Lancet 369 (9561): 587-596).

Рассеянный склероз (MS) представляет собой воспалительное и демиелинизирующее неврологическое заболевание. Его считали аутоиммунным расстройством, опосредованным T-хелперными клетками CD4+ типа 1, но современные исследования выявили определенную роль других иммунных клеток (Hemmer et al., 2002, Nat. Rev. Neuroscience 3, 291-301). Multiple sclerosis (MS) is an inflammatory and demyelinating neurological disease. It was considered an autoimmune disorder mediated by type 1 CD4 + T helper cells, but modern research has revealed a role for other immune cells (Hemmer et al., 2002, Nat. Rev. Neuroscience 3, 291-301).

Мастоциты экспрессируют JAK3, и JAK3 является ключевым регулятором IgE-опосредованных реакций мастоцитов, в т.ч. высвобождения медиаторов воспаления. Было показано, что JAK3 является подходящей мишенью при лечении аллергических реакций, опосредованных мастоцитами. Аллергические реакции, связанные с активацией мастоцитов, включают немедленные аллергические реакции I типа, например, аллергический ринит (сенную лихорадку), аллергическую сыпь (крапивницу), ангиоэдему (отек Квинке), аллергическую астму и анафилаксию, например, анафилактический шок. Эти расстройства можно лечить или предупреждать ингибированием активности JAK3, например, введением ингибитора JAK3 по настоящему изобретению. Mast cells express JAK3, and JAK3 is a key regulator of IgE-mediated mast cell responses, including release of inflammatory mediators. JAK3 has been shown to be a suitable target in the treatment of allergic reactions mediated by mast cells. Allergic reactions associated with mast cell activation include immediate allergic reactions of type I, for example, allergic rhinitis (hay fever), allergic rash (urticaria), angioedema (Quincke's edema), allergic asthma and anaphylaxis, for example, anaphylactic shock. These disorders can be treated or prevented by inhibiting JAK3 activity, for example, by administering the JAK3 inhibitor of the present invention.

Отторжение трансплантата (отторжение аллотрансплантата) включает, не ограничиваясь этим, острое и хроническое отторжение аллотрансплантата после, например, трансплантации почки, сердца, печени, легкого, костного мозга, кожи и роговицы. Известно, что T-клетки играют основную роль в специфичном иммунном ответе, вызывающем отторжение аллотрансплантата. Можно лечить сверхострое, острое и хроническое отторжение трансплантата органа. Сверхострое отторжение проявляется в течение нескольких минут после трансплантации. Острое отторжение обычно возникает в течение шести-двенадцати месяцев нахождения трансплантата в организме. Сверхострое и острое отторжение обычно можно обратить при лечении иммуносупрессорами. Хроническое отторжение, характеризуемое постепенной потерей функции органа, является постоянной причиной для беспокойства реципиента трансплантата, т.к. оно может проявиться в любое время после трансплантации. Graft rejection (allograft rejection) includes, but is not limited to, acute and chronic allograft rejection after, for example, transplantation of a kidney, heart, liver, lung, bone marrow, skin, and cornea. T cells are known to play a major role in a specific immune response that causes allograft rejection. It is possible to treat over-acute, acute and chronic organ transplant rejection. Super acute rejection occurs within a few minutes after transplantation. Acute rejection usually occurs within six to twelve months of the transplant being in the body. Overexposure and acute rejection can usually be reversed with immunosuppressive treatment. Chronic rejection, characterized by a gradual loss of organ function, is a constant cause for concern for the transplant recipient, as it can occur at any time after transplantation.

Реакция «трансплантат против хозяина» (GVHD) является основным осложнением при аллогенной трансплантации костного мозга (BMT). GVHD вызывается T-клетками донора, которые распознают и реагируют на отличия в системе комплекса гистосовместимости реципиента, что приводит к значительным осложнениям и смертности. JAK3 играет ключевую роль в индукции GVHD, и было показано, что лечение с помощью ингибитора JAK3, а именно JANEX-1, ослабляет тяжесть GVHD (см. обзор в Cetkovic-Cvrlje and Ucken, 2004). The graft versus host (GVHD) reaction is a major complication in allogeneic bone marrow transplantation (BMT). GVHD is caused by donor T cells that recognize and respond to differences in the histocompatibility complex of the recipient, which leads to significant complications and mortality. JAK3 plays a key role in the induction of GVHD, and treatment with a JAK3 inhibitor, namely JANEX-1, has been shown to reduce the severity of GVHD (see review in Cetkovic-Cvrlje and Ucken, 2004).

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, воспалительное заболевание представляет собой заболевание глаз. In a preferred embodiment of the present invention, the inflammatory disease is an eye disease.

Синдром сухого глаза (DES, известный также, как сухой кератоконъюнктивит) является одной из наиболее распространенных проблем, с которой сталкиваются глазные врачи. Иногда DES именуют синдромом нарушения слезоотделения (Jackson, 2009. Canadian Journal Ophthalmology 44(4), 385-394). DES поражает до 10% населения в возрасте от 20 до 45 лет, причем распространенность заболевания увеличивается с возрастом. Хотя имеется широкий спектр искусственных слез, эти продукты обеспечивают только временное облегчение симптомов. Поэтому существует потребность в средствах, композициях и терапевтических способов лечения сухости глаз. Dry eye syndrome (DES, also known as dry keratoconjunctivitis) is one of the most common problems that eye doctors face. DES is sometimes referred to as tearing disorder syndrome (Jackson, 2009. Canadian Journal of Ophthalmology 44 (4), 385-394). DES affects up to 10% of the population aged 20 to 45 years, and the prevalence of the disease increases with age. Although there is a wide range of artificial tears, these products provide only temporary relief of symptoms. Therefore, there is a need for agents, compositions and therapeutic methods for treating dry eyes.

В настоящей заявке имеется в виду, что термин «расстройство, связанное с сухостью глаз» охватывает болезненные состояния, суммированные в последнем официальном отчете международного семинара по сухому глазу (DEWS), которое определяет сухой глаз, как «многофакторное заболевание слезоотделения и поверхности глаза, которая приводит к ощущениям дискомфорта, нарушениям зрения и нестабильности слезной пленки с потенциальным ущербом для поверхности глаза. Оно сопровождается повышением осмоляльности слезной пленки и воспалением поверхности глаза». (Lemp, 2007. “The Definition and Classification oa Dry Eye Disease: Report of the Definition and Classification Subcommittee of the International Dry Eye Workshop”, The Ocular Surface, 5(2), 75-92). Сухой глаз иногда также именуют сухим кератоконъюнктивитом. В некоторых вариантах осуществления, лечение расстройств, связанных с сухостью глаз, включает облегчение конкретных симптомов расстройства, например, дискомфорта, нарушений зрения, нестабильности слезной пленки, гиперосмолярности слез и воспаления поверхности глаза. This application is intended to mean that the term “dry eye disorder” encompasses painful conditions summarized in the latest official report of the International Dry Eye Workshop (DEWS), which defines a dry eye as a “multifactorial disease of lacrimation and the surface of the eye that leads to discomfort, visual impairment and instability of the lacrimal film with potential damage to the surface of the eye. It is accompanied by an increase in the osmolality of the tear film and inflammation of the surface of the eye. " (Lemp, 2007. “The Definition and Classification oa Dry Eye Disease: Report of the Definition and Classification Subcommittee of the International Dry Eye Workshop”, The Ocular Surface, 5 (2), 75-92). Dry eye is sometimes also called dry keratoconjunctivitis. In some embodiments, the treatment of disorders associated with dry eyes includes the alleviation of specific symptoms of the disorder, such as discomfort, visual impairment, instability of the tear film, hyperosmolarity of the tears, and inflammation of the surface of the eye.

Увеит является наиболее распространенной формой внутриглазного воспаления, и он остается значимой причиной потери зрения. Современные методики лечения увеита включают системное введение медикаментов, которые вызывают тяжелые побочные эффекты и в целом оказывают иммуносупрессорное действие. В клинической практике хронические прогрессирующие или рецидивирующие формы неифекционного увеита лечат местным и/или системным введением кортикостероидов. Кроме того, применяют макролиды, такие как циклоспорин и рапамицин, и, в некоторых случаях, цитотоксические средства, такие как циклофосфамид и хлорамбуцил, а также антиметаболиты, такие как азатиоприн, метотрексат и лефлуномид (Srivastava et al., 2010. Uveitis: Mechanisms and recent advances in therapy. Clinica Chimica Acta, doi:10.1016/j.cca.2010.04.017).Uveitis is the most common form of intraocular inflammation, and it remains a significant cause of vision loss. Modern methods of treating uveitis include the systemic administration of drugs that cause severe side effects and generally have an immunosuppressive effect. In clinical practice, chronic progressive or recurrent forms of non-infectious uveitis are treated with topical and / or systemic administration of corticosteroids. Macrolides, such as cyclosporine and rapamycin, and, in some cases, cytotoxic agents, such as cyclophosphamide and chlorambucil, as well as antimetabolites, such as azathioprine, methotrexate and leflunomide (Srivastava et al., 2010. Uveitis: Mechanisms and recent advances in therapy, Clinica Chimica Acta, doi: 10.1016 / j.cca.2010.04.017).

Другие заболевания глаз, способы комбинированного лечения и пути введения описаны, например, в заявке WO-A 2010/039939, которая включена в настоящее описание посредством ссылки. Other eye diseases, combination treatment methods and routes of administration are described, for example, in WO-A 2010/039939, which is incorporated herein by reference.

В другом предпочтительном варианте осуществления, заболевание или расстройство, связанное с JAK, представляет собой пролиферативное заболевание, в частности рак. In another preferred embodiment, the disease or disorder associated with JAK is a proliferative disease, in particular cancer.

Заболеваниями и расстройствами, связанными в том числе с JAK, являются пролиферативные расстройства или заболевания, в частности, рак. Diseases and disorders associated with, inter alia, JAK are proliferative disorders or diseases, in particular cancer.

Поэтому другой аспект настоящего изобретения относится к соединению, его фармацевтически приемлемой соли или изотопному производному по настоящему изобретению, для применения в способе лечения или профилактики пролиферативного заболевания, в частности, рака.Therefore, another aspect of the present invention relates to a compound, a pharmaceutically acceptable salt or isotopic derivative of the present invention, for use in a method for treating or preventing a proliferative disease, in particular cancer.

Термин «рак» охватывает группу заболеваний, характеризующихся неуправляемым ростом и распространением аномальных клеток. Все типы раковых заболеваний обычно включают определенные аномалии в регулировании роста, деления и выживания клеток, приводящие к злокачественному росту этих клеток. Ключевыми факторами, способствующими указанному злокачественному росту клеток, являются независимость от сигналов к росту, нечувствительность к сигналам прекращения роста, отключение апоптоза, неограниченный репликативный потенциал, постоянный ангиогенез, врастание опухолей и образование метастазов, а также неустойчивость генома (Hanahan and Weinberg, 2000. The Hallmarks of Cancer. Cell 100, 57-70). The term "cancer" covers a group of diseases characterized by uncontrolled growth and spread of abnormal cells. All types of cancers typically include certain abnormalities in the regulation of cell growth, division and survival, leading to malignant growth of these cells. Key factors contributing to this malignant cell growth are signal independence, insensitivity to growth cessation signals, apoptosis deactivation, unlimited replicative potential, constant angiogenesis, tumor ingrowth and metastasis, and genome instability (Hanahan and Weinberg, 2000. The Hallmarks of Cancer. Cell 100, 57-70).

Как правило, раковые заболевания подразделяются на гематологические виды рака (например, лейкозы и лимфомы) и солидные виды рака, например, саркомы и карциномы (например раковые заболевания мозга, груди, легких, ободочной кишки, желудка, печени, поджелудочной железы, простаты, яичников). Cancers are generally classified as hematologic cancers (e.g., leukemia and lymphomas) and solid cancers, e.g., sarcomas and carcinomas (e.g., cancers of the brain, breast, lung, colon, stomach, liver, pancreas, prostate, ovary )

Ингибиторы JAK по настоящему изобретению могут также найти применение при лечении некоторых злокачественных заболеваний, включая рак кожи и гематологические злокачественные заболевания, такие как лимфомы и лейкемии. The JAK inhibitors of the present invention may also find use in the treatment of certain malignant diseases, including skin cancer and hematologic malignancies, such as lymphomas and leukemias.

В частности, ожидается, что на лечение ингибиторами JAK3 будут реагировать разновидности рака, при которых активирован путь передачи сигнала JAK-STAT, например, за счет активации JAK3. Примерами раковых заболеваний, включающих JAK3 мутации являются острый мегакариобластный лейкоз (AMKL) (Walters et al., 2006. Cancer Cell 10(1):65-75) и рак груди (Jeong et al., 2008, Clin.Cancer Res. 14, 3716-3721). In particular, it is expected that cancers with a JAK-STAT signaling pathway activated, for example, by activating JAK3, will respond to treatment with JAK3 inhibitors. Examples of cancers involving JAK3 mutations are acute megakaryoblastic leukemia (AMKL) (Walters et al., 2006. Cancer Cell 10 (1): 65-75) and breast cancer (Jeong et al., 2008, Clin. Cancer Res. 14 , 3716-3721).

Пролиферативные заболевания или расстройства включают группу заболеваний, характеризующихся усиленным размножением клеток, которое наблюдается при миелопролиферативных расстройствах (MPD), например, при истинной полицитемии (PV). Proliferative diseases or disorders include a group of diseases characterized by enhanced cell reproduction, which is observed with myeloproliferative disorders (MPD), for example, with true polycythemia (PV).

Еще один аспект настоящего изобретения относится к применению соединения по настоящему изобретению, его фармацевтически приемлемой соли или изотопного производного для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики заболеваний и расстройств, связанных с JAK. Another aspect of the present invention relates to the use of a compound of the present invention, a pharmaceutically acceptable salt or isotopic derivative thereof, for the manufacture of a medicament for the treatment or prophylaxis of diseases and disorders associated with JAK.

Следующий аспект настоящего изобретения относится к применению соединения по настоящему изобретению, его фармацевтически приемлемой соли или изотопного производного для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики иммунологических, воспалительных, аутоиммунных или аллергических расстройств или заболеваний, или отторжения трансплантата, или реакции «трансплантат против хозяина». A further aspect of the present invention relates to the use of a compound of the present invention, a pharmaceutically acceptable salt or isotope derivative thereof, for the manufacture of a medicament for the treatment or prophylaxis of immunological, inflammatory, autoimmune or allergic disorders or diseases, or transplant rejection or graft versus host reaction ".

Другой аспект настоящего изобретения относится к применению соединения по настоящему изобретению, его фармацевтически приемлемой соли или изотопного производного для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики пролиферативного заболевания, в частности рака. Another aspect of the present invention relates to the use of a compound of the present invention, a pharmaceutically acceptable salt or isotopic derivative thereof, for the manufacture of a medicament for the treatment or prophylaxis of a proliferative disease, in particular cancer.

В контексте этих применений настоящего изобретения, заболевания и расстройства, связанные с JAK, включают перечисленные выше заболевания и расстройства. In the context of these uses of the present invention, JAK related diseases and disorders include the above diseases and disorders.

Следующий аспект настоящего изобретения относится к способу лечения, регулирования, отсрочки наступления или профилактики у пациента из числа млекопитающих, у которого имеется такая необходимость, одного или нескольких состояний, выбранных из группы, состоящей из заболеваний и расстройств, связанных с JAK, где этот способ включает введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению, его фармацевтически приемлемой соли или изотопного производного.A further aspect of the present invention relates to a method for treating, regulating, delaying the onset or prophylaxis of a mammalian patient in need of one or more conditions selected from the group consisting of JAK-related diseases and disorders, where the method comprises administering to said patient a therapeutically effective amount of a compound of the present invention, a pharmaceutically acceptable salt or isotopic derivative thereof.

Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу лечения, регулирования, отсрочки наступления или профилактики у пациента из числа млекопитающих, у которого имеется такая необходимость, одного или нескольких состояний, выбранных из группы, состоящей из иммунологических, воспалительных, аутоиммунных или аллергических расстройств или заболеваний, или отторжения трансплантата или реакции «трансплантат против хозяина», где этот способ включает введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, или изотопного производного.Another aspect of the present invention relates to a method for treating, regulating, delaying the onset or prophylaxis in a mammalian patient in need of one or more conditions selected from the group consisting of immunological, inflammatory, autoimmune or allergic disorders or diseases, or rejection of a graft or graft versus host reaction, wherein the method comprises administering to a specified patient a therapeutically effective amount of a compound of the present invention or its pharmaceutically acceptable salt or isotopic derivative.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения, регулирования, отсрочки наступления или профилактики у пациента из числа млекопитающих, у которого имеется такая необходимость, пролиферативного заболевания, в частности, рака, где этот способ включает введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению, его фармацевтически приемлемой соли или изотопного производного.Another aspect of the present invention relates to a method for treating, regulating, delaying the onset or prophylaxis of a mammalian patient in need of a proliferative disease, in particular cancer, wherein the method comprises administering to said patient a therapeutically effective amount of a compound of the present invention, its pharmaceutically acceptable salt or isotopic derivative.

В контексте этих способов по настоящему изобретению, заболевания и расстройства, связанные с JAK, включают перечисленные выше заболевания и расстройства.In the context of these methods of the present invention, JAK related diseases and disorders include the diseases and disorders listed above.

Имеется в виду, что в настоящем изобретении термин «лечение», относится ко всем способам, которые способны замедлить, прервать, прекратить или остановить прогрессирование заболевания, но необязательно полностью устранить все его симптомы. It is understood that in the present invention, the term "treatment" refers to all methods that are able to slow down, interrupt, stop or stop the progression of the disease, but not necessarily completely eliminate all its symptoms.

Все обсуждавшиеся выше варианты осуществления, относящиеся к фармацевтической композиции по настоящему изобретению, также относятся к первому или второму медицинскому применению или способам по настоящему изобретению. All the embodiments discussed above relating to the pharmaceutical composition of the present invention also relate to the first or second medical use or methods of the present invention.

Общие способы получения соединений по настоящему изобретению известны в технике (например, из WO 2006/117560 A1). В помещенном ниже экспериментальном разделе описаны методики получения, которые также можно применять в аналогичных способах, используя приемы, известные специалисту в данной области техники, в частности, методики защиты реакционноспособных функциональных групп или активации функциональных групп. General methods for preparing the compounds of the present invention are known in the art (for example, from WO 2006/117560 A1). The experimental section below describes production methods that can also be used in similar methods using techniques known to a person skilled in the art, in particular, methods for protecting reactive functional groups or activating functional groups.

Аналитические методикиAnalytical techniques

ЖХМС проводили на приборе Agilent 1100, UPLCMS (сверхэффективную ЖХМС) проводили на приборе Waters UPBINARY, используя воду и ACN (0,1% муравьиной кислоты для низких значений pH, 0,1% аммиака для высоких значений pH) при объеме впрыска 3 мкл. Детектирование осуществляли на длине волны 254 и 210 нм. LCMS was performed on an Agilent 1100 instrument; UPLCMS (ultra-efficient LCMS) was performed on a Waters UPBINARY instrument using water and ACN (0.1% formic acid for low pH, 0.1% ammonia for high pH) with an injection volume of 3 μl. Detection was carried out at a wavelength of 254 and 210 nm.

Методика A: UPLC низкие значения pHMethod A: UPLC low pH

Методика B: UPLC высокие значения pHMethod B: UPLC high pH

Колонка: Waters Acquity UPLC BEH C18, 30×2,1 мм, 1,7 мм, скорость потока 0,5 мл/минColumn: Waters Acquity UPLC BEH C18, 30 × 2.1 mm, 1.7 mm, flow rate 0.5 ml / min

Таблица 1Table 1 Время (мин)Time (min) Вода (%)Water (%) ACN (%)ACN (%) 0,000.00 95,095.0 5,05,0 0,200.20 95,095.0 5,05,0 1,001.00 5,05,0 95,095.0 1,501,50 5,05,0 95,095.0 1,701.70 95,095.0 5,05,0 2,702.70 95,095.0 5,05,0

Методика C: ЖХМС низкие значения pHMethod C: LCMS low pH

Методика D: ЖХМС высокие значения pHMethod D: LCMS high pH

Колонка: Phenomenex Gemini-C18, 3×30 мм, 3 микрона, скорость потока 1,2 мл/минColumn: Phenomenex Gemini-C18, 3 × 30 mm, 3 microns, flow rate 1.2 ml / min

Таблица 2table 2 Время (мин)Time (min) Вода (%)Water (%) ACN (%)ACN (%) 0,000.00 95,095.0 5,05,0 3,003.00 5,05,0 95,095.0 4,504,50 5,05,0 95,095.0 4,604.60 95,095.0 5,05,0 5,005.00 остановкаstop

Методика E: ЖХМС низкие значения pH 16 минутMethod E: LCMS low pH 16 minutes

Колонка: Phenomenex Gemini-C18, 4,6×150 мм, 5 микронов, скорость потока 1,0 мл/мин, низкие значения pHColumn: Phenomenex Gemini-C18, 4.6 × 150 mm, 5 microns, flow rate 1.0 ml / min, low pH

Таблица 3Table 3 Время (мин)Time (min) Вода (%)Water (%) ACN (%)ACN (%) 0,000.00 95,095.0 5,05,0 11,0011.00 5,05,0 95,095.0 13,5013.50 5,05,0 95,095.0 13,0113.01 95,095.0 5,05,0 16,0016.00 95,095.0 5,05,0

Методика F: UPLC, высокие значения pH, 6 минутMethod F: UPLC, high pH, 6 minutes

Колонка: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1×50 мм, 1,7 микрона, скорость потока 0,5 мл/мин, низкие значения pHColumn: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 × 50 mm, 1.7 microns, flow rate 0.5 ml / min, low pH

Таблица 4Table 4 Время (мин)Time (min) Вода (%)Water (%) ACN (%)ACN (%) 0,000.00 95,095.0 5,05,0 0,200.20 95,095.0 5,05,0 4,204.20 5,05,0 95,095.0 4,704.70 5,05,0 95,095.0 4,754.75 95,095.0 5,05,0 6,006.00 95,095.0 5,05,0

ACNACN АцетонитрилAcetonitrile ArAr АрилAryl Aq (водн.)Aq (aq) ВодныйWater BocBoc Трет-бутоксикарбонилTert-butoxycarbonyl brs (уш.с.)brs (r.s.) Уширенный синглетExtended singlet d (д)d (d) ДублетDoublet

dd (дд)dd (dd) Дублет дублетовDoublet of doublets DCMDCM ДихлорметанDichloromethane DIPEADipa ДиизопропилэтиламинDiisopropylethylamine DMF (ДМФА)DMF (DMF) N,N'-диметилформамидN, N'-Dimethylformamide DMSO (ДМСО)DMSO (DMSO) ДиметилсульфоксидDimethyl sulfoxide DPDP Пулдаун анализ лекарственных средств (Drug pulldown) Pulldown drug analysis (Drug pulldown) DTTDtt ДитиотрейтолDithiothreitol EDTAEDTA Этилендиаминтетрауксусная кислотаEthylenediaminetetraacetic acid EtOAcEtOAc ЭтилацетатEthyl acetate eq (экв.)eq (equiv.) ЭквивалентыEquivalents g (г)g (g) ГраммыGrams h (ч)h (h) ЧасыClock HATUHatu Гексафторфосфат N,N,N',N'-тетраметил-O-(7-азабензотриазол-1-ил)уронияN, N, N ', N'-tetramethyl-O- (7-azabenzotriazol-1-yl) uronium hexafluorophosphate HClHcl Хлористоводородная кислотаHydrochloric acid H₂OH ₂ O ВодаWater HPLC (ВЭЖХ)HPLC (HPLC) Высокоэффективная жидкостная хроматографияHigh Performance Liquid Chromatography Hz (Гц)Hz (Hz) ГерцHertz IC₅₀ IC ₅₀ Концентрация, при которой ингибирование составляет 50% от максимальногоThe concentration at which inhibition is 50% of the maximum IPAIPA Пропан-2-олPropan-2-ol iPriPr ИзопропилIsopropyl JJ Константа спин-спинового взаимодействияSpin-spin interaction constant L (л)L (L) ЛитрыLiters LC-MS (ЖХМС)LC-MS (LCMS) Жидкостная хроматография масс спектроскопияLiquid chromatography mass spectroscopy

m (м)m (m) МультиплетMultiplet M M МолярныйMolar MeOHMeoh МетанолMethanol mg (мг)mg (mg) МиллиграммыMilligrams MgSO₄ MgSO ₄ Сульфат магнияMagnesium sulfate Min (мин)Min (min) МинутыMinutes mL (мл)mL (ml) МиллилитрыMilliliters mm (мм)mm (mm) МиллиметрыMillimeters Mmol (ммоль)Mmol (mmol) МиллимолиMillimoli mol%mol% Молярные процентыMolar percent μLμL МикролитрыMicroliters NaHCO₃ NaHCO ₃ Гидрокарбонат натрияSodium bicarbonate nm (нм)nm (nm) НанометрыNanometers PBSPbs Фосфатный буферный солевой растворPhosphate buffered saline Rpm (об/мин)Rpm (rpm) Оборотов в минутуRpm RTRT Время удерживанияRetention time sat. (насыщ.)sat. (sat.) НасыщенныйSaturated s (с)s (s) СинглетSinglet td (тд)td (td) Триплет дублетовTriplet of Doublets t (т)t (t) ТриплетTriplet

Экспериментальная частьexperimental part

Краткое описание типовых примеров путей синтеза соединений по настоящему изобретении приведено ниже на схемах A1-A4.A brief description of typical examples of synthetic routes for the compounds of the present invention is given below in Schemes A1-A4.

Условия: стадия i) K₂CO₃, ACN 60°C; стадия ii) 10% Pd/C, H₂, MeOH.Conditions: stage i) K ₂ CO ₃ , ACN 60 ° C; stage ii) 10% Pd / C, H ₂ , MeOH.

Условия: стадия i) R^Y5NH₂, HATU, DIPEA, ДМФА; стадия ii) TFA, DCM.Conditions: step i) R ^Y5 NH ₂ , HATU, DIPEA, DMF; stage ii) TFA, DCM.

Условия: стадия i) IPA, DIPEA, время удерживания 24 ч; стадия ii) IPA, HCl, 80°C, 24 ч;Conditions: step i) IPA, DIPEA, retention time 24 hours; stage ii) IPA, HCl, 80 ° C, 24 hours;

Соединения, у которых в формуле (I) n=1 можно получать аналогичным образом. Compounds for which in the formula (I) n = 1 can be obtained in a similar manner.

Условия: стадия i) Pd₂(dba)₃, Xantphos, Cs₂CO₃, Спироморфолин, 1,4-диоксан;Conditions: step i) Pd ₂ (dba) ₃ , Xantphos, Cs ₂ CO ₃ , Spiomorpholine, 1,4-dioxane;

Общая методика синтеза 4-амино-1-N-алкилированных пиразоловGeneral procedure for the synthesis of 4-amino-1-N-alkylated pyrazoles

Схема A1, стадия 1Scheme A1, stage 1

Раствор 4-нитропиразола (1,0 экв.), карбоната калия (2,0 экв.) и алкилирующего реагента (1,1 экв.) в ацетонитриле (10 объемов) нагревали при 60°C в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры, смесь разбавляли EtOAc и промывали водой. Органическую фазу собирали, сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме.A solution of 4-nitropyrazole (1.0 eq.), Potassium carbonate (2.0 eq.) And an alkylating reagent (1.1 eq.) In acetonitrile (10 volumes) was heated at 60 ° C for 18 hours. After cooling to room temperature, the mixture was diluted with EtOAc and washed with water. The organic phase was collected, dried (MgSO ₄ ) and concentrated in vacuo.

Стадия 2Stage 2

Неочищенный остаток нитросоединения растворяли в метаноле (50 объемов), добавляли палладий на угле (10 масс.%) и перемешивали реакционную смесь в атмосфере H₂ в течение 18 ч. Полученную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали в вакууме, получая желаемый продукт. The crude nitro compound residue was dissolved in methanol (50 volumes), palladium-carbon (10 wt%) was added, and the reaction mixture was stirred in an H ₂ atmosphere for 18 hours. The resulting mixture was filtered through celite and the filtrate was concentrated in vacuo to give the desired product.

Общая методика получения амид-замещенных бензиламиновGeneral Procedure for the Preparation of Amide-Substituted Benzylamines

Схема А2, стадия 1Scheme A2, stage 1

При перемешивании к раствору N-(трет-бутоксикарбонил)-L-2-фенилглицина (1 экв.) в ДМФА (2 мл) добавляли соответствующий амин (1,1 экв.), HATU (1,3 экв.) и DIPEA (2 экв.). Затем реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли DCM, промывали водой, сушили с помощью гидрофобной фритты и концентрировали в вакууме. Флэш-хроматография на обращенной фазе (30 г колонка C18, 5%-95% ACN с муравьиной кислотой в воде с муравьиной кислотой) позволяла получить желаемый амид. With stirring, the corresponding amine (1.1 eq.), HATU (1.3 eq.) And DIPEA ( 2 equiv.). Then the reaction mixture was stirred for 1 h at room temperature. The reaction mixture was diluted with DCM, washed with water, dried using a hydrophobic frit and concentrated in vacuo. Reverse phase flash chromatography (30 g C18 column, 5% -95% ACN with formic acid in water with formic acid) afforded the desired amide.

Схема A2, стадия 2Scheme A2 Stage 2

BOC-аминометиламид перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре в TFA/DCM (1:4). Реакционную смесь переносили на картридж SPE с толуолсульфоновой кислотой и после промывания элюировали продукт 2н аммиаком в метаноле. Органические растворители удаляли в вакууме, получая желаемый продукт. BOC-aminomethylamide was stirred for 1 h at room temperature in TFA / DCM (1: 4). The reaction mixture was transferred onto an SPE toluenesulfonic acid cartridge, and after washing, the product was eluted with 2N ammonia in methanol. Organic solvents were removed in vacuo to give the desired product.

Схема A3, стадия 1Scheme A3, stage 1

Общая методика синтеза промежуточных N-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)бензиламиновGeneral procedure for the synthesis of intermediate N- (2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl) benzylamines

К раствору 2,4-дихлор-5-фторпиримидина (1,0 экв.) и DIPEA (2,0 экв.) в пропан-2-оле (10 объемов) при 0°C по каплям добавляли замещенный бензиламин (1,0 экв.), и полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь разбавляли EtOAc (20 объемов), водой (20 объемов) и насыщенным раствором соли (10 объемов). Органический слой собирали, сушили (MgSO₄) и концентрировали при пониженном давлении. To a solution of 2,4-dichloro-5-fluoropyrimidine (1.0 equiv.) And DIPEA (2.0 equiv.) In propan-2-ol (10 volumes), substituted benzylamine (1.0) was added dropwise at 0 ° C. equiv.), and the resulting mixture was stirred overnight at room temperature. Then the reaction mixture was diluted with EtOAc (20 volumes), water (20 volumes) and brine (10 volumes). The organic layer was collected, dried (MgSO ₄ ) and concentrated under reduced pressure.

Общая методика синтеза промежуточных N-(2-хлор-5-хлорпиримидин-4-ил)бензиламиновGeneral procedure for the synthesis of intermediate N- (2-chloro-5-chloropyrimidin-4-yl) benzylamines

К раствору 2,4,5-трихлорпиримидина (1,0 экв.) и DIPEA (2,0 экв.) в пропан-2-оле (10 объемов) при 0°C по каплям добавляли замещенный бензиламин (1,0 экв.), и полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь разбавляли EtOAc (20 объемов), водой (20 объемов) и насыщенным раствором соли (10 объемов). Органический слой отделяли, сушили (MgSO₄), концентрировали при пониженном давлении, получая желаемый продукт. To a solution of 2,4,5-trichloropyrimidine (1.0 equiv.) And DIPEA (2.0 equiv.) In propan-2-ol (10 volumes), substituted benzylamine (1.0 equiv. ), and the resulting mixture was stirred overnight at room temperature. Then the reaction mixture was diluted with EtOAc (20 volumes), water (20 volumes) and brine (10 volumes). The organic layer was separated, dried (MgSO ₄ ), concentrated under reduced pressure to obtain the desired product.

Общая методика синтеза промежуточных N-(2-хлор-5-метилпиримидин-4-ил)бензиламиновGeneral procedure for the synthesis of intermediate N- (2-chloro-5-methylpyrimidin-4-yl) benzylamines

К раствору 2,4-дихлор-5-метилпиримидина (1,0 экв.) и DIPEA (2,0 экв.) в пропан-2-оле (10 объемов) при 0°C по каплям добавляли замещенный бензиламин (1,0 экв.), и полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь разбавляли EtOAc (20 объемов), водой (20 объемов) и насыщенным раствором соли (10 объемов). Органический слой отделяли, сушили (MgSO₄), концентрировали при пониженном давлении, получая желаемый продукт.To a solution of 2,4-dichloro-5-methylpyrimidine (1.0 equiv.) And DIPEA (2.0 equiv.) In propan-2-ol (10 volumes), substituted benzylamine (1.0) was added dropwise at 0 ° C. equiv.), and the resulting mixture was stirred overnight at room temperature. Then the reaction mixture was diluted with EtOAc (20 volumes), water (20 volumes) and brine (10 volumes). The organic layer was separated, dried (MgSO ₄ ), concentrated under reduced pressure to obtain the desired product.

Общие методики синтеза тестовых соединенийGeneral methods for the synthesis of test compounds

Схема A3, стадия 2Scheme A3, stage 2

Смесь N-(2-хлор-5-хлорпиримидин-4-ил)бензиламина, замещенного 1H-пиразол-4-амина (1,0 экв.) и 4 М HCl в диоксане (0,1 экв.) перемешивали при 80°C в течение 18 ч в пропан-2-оле (5 объемов). Затем реакционную смесь разбавляли EtOAc (20 объемов) и NaHCO₃ (10 объемов), органическую фазу отделяли, сушили (MgSO₄) и упаривали, получая желаемый продукт. Затем полученные продукты при необходимости очищали флэш-хроматографией (EtOAc/петролейный эфир) или ВЭЖХ. A mixture of N- (2-chloro-5-chloropyrimidin-4-yl) benzylamine, substituted with 1H-pyrazol-4-amine (1.0 eq.) And 4 M HCl in dioxane (0.1 eq.) Was stirred at 80 ° C for 18 hours in propan-2-ol (5 volumes). Then the reaction mixture was diluted with EtOAc (20 volumes) and NaHCO ₃ (10 volumes), the organic phase was separated, dried (MgSO ₄ ) and evaporated to give the desired product. Then, the resulting products were, if necessary, purified by flash chromatography (EtOAc / petroleum ether) or HPLC.

Общая методика получения аминозамещенных тестовых соединенийGeneral Procedure for the Preparation of Amino-Substituted Test Compounds

Схема A4A4 layout

Суспензию арилбромида (1,0 экв.), спироморфолина (1,5 экв.), Pd₂(dba)₃ (0,01 экв.), XANTPHOS (0,05 экв.) и карбоната цезия (3,0 экв.) кипятили с обратным холодильником в дегазированном 1,4-диоксане (10 объемов) в течение ночи. Смесь охлаждали и фильтровали, фильтрат пропускали через PS-SH картридж и удаляли растворитель в вакууме. Очистку можно проводить хроматографией на обращенной фазе. A suspension of aryl bromide (1.0 eq.), Spiomorpholine (1.5 eq.), Pd ₂ (dba) ₃ (0.01 eq.), XANTPHOS (0.05 eq.) And cesium carbonate (3.0 eq. ) were refluxed in degassed 1,4-dioxane (10 volumes) overnight. The mixture was cooled and filtered, the filtrate was passed through a PS-SH cartridge and the solvent was removed in vacuo. Purification can be carried out by reverse phase chromatography.

Ниже приведено более подробное описание типовых путей синтеза соединений по настоящему изобретению. The following is a more detailed description of typical routes for the synthesis of compounds of the present invention.

Общая методика синтеза 4-амино-1-N-алкилированных пиразолов 1.3. General procedure for the synthesis of 4-amino-1-N-alkylated pyrazoles 1.3.

Условия: стадия i) K₂CO₃, ACN, 60°C, 18 ч; стадия ii) 10% Pd/C, H₂, MeOH, время удерживания 18 ч.Conditions: stage i) K ₂ CO ₃ , ACN, 60 ° C, 18 h; stage ii) 10% Pd / C, H ₂ , MeOH, retention time 18 hours

Стадия 1 Stage 1

Раствор 4-нитропиразола (1,0 экв.), карбоната калия (2,0 экв.) и алкилирующего реагента (1,1 экв.) в ACN (10 объемов) нагревали при 60°C в течение 18 часов. После охлаждения до комнатной температуры, смесь разбавляли EtOAc и промывали водой. Органическую фазу отделяли, сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. A solution of 4-nitropyrazole (1.0 eq.), Potassium carbonate (2.0 eq.) And an alkylating reagent (1.1 eq.) In ACN (10 volumes) was heated at 60 ° C for 18 hours. After cooling to room temperature, the mixture was diluted with EtOAc and washed with water. The organic phase was separated, dried (MgSO ₄ ) and concentrated in vacuo.

Стадия 2Stage 2

Алкилированный нитропиразол 1.2 растворяли в MeOH (50 объемов), добавляли палладий на угле (10 масс.%) и перемешивали реакционную смесь в атмосфере H₂ в течение 18 ч. Полученную смесь фильтровали через целит и концентрировали фильтрат в вакууме, получая желаемый продукт. Alkylated nitropyrazole 1.2 was dissolved in MeOH (50 volumes), palladium-carbon (10 wt%) was added, and the reaction mixture was stirred in an H ₂ atmosphere for 18 hours. The resulting mixture was filtered through celite and the filtrate was concentrated in vacuo to give the desired product.

Общая методика получения амидозамещенных бензиламинов 2.3. General procedure for the preparation of amide substituted benzylamines 2.3.

Условия: стадия i) R^Y5NH₂, HATU, DIPEA, ДМФА, время удерживания 1 ч; стадия ii) TFA, DCM, 1 ч.Conditions: step i) R ^Y5 NH ₂ , HATU, DIPEA, DMF, retention time 1 h; stage ii) TFA, DCM, 1 h.

Стадия 1Stage 1

К раствору соединения 2.1 (1,0 экв.) в ДМФА (2 мл) при перемешивании добавляли соответствующий амин R^Y5NH₂ (1,1 экв.), HATU (1,3 экв.) и DIPEA (2,0 экв.). Затем реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли DCM и промывали водой, сушили, используя гидрофобную фритту, и концентрировали в вакууме. Флэш-хроматография на обращенной фазе (30 г, колонка C18, 5-95% ACN с муравьиной кислотой в воде с муравьиной кислотой) позволяла получить желаемый амид 2.2. To a solution of compound 2.1 (1.0 equiv.) In DMF (2 ml), the corresponding amine R ^Y5 NH ₂ (1.1 equiv.), HATU (1.3 equiv.) And DIPEA (2.0 equiv.) Were added with stirring. ) Then the reaction mixture was stirred for 1 h at room temperature. The reaction mixture was diluted with DCM and washed with water, dried using a hydrophobic frit, and concentrated in vacuo. Flash chromatography on reverse phase (30 g, column C18, 5-95% ACN with formic acid in water with formic acid) yielded the desired amide 2.2.

Стадия 2 Stage 2

Амид 2.2 перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре в смеси TFA/DCM (1:4). Реакционныую смесь наносили на картридж SPE с толуолсульфоновой кислотой и, после промывания MeOH, элюировали продукт 2н. аммиаком в MeOH. Органические растворители удаляли в вакууме, получая желаемый продукт 2.3. Amide 2.2 was stirred for 1 h at room temperature in a mixture of TFA / DCM (1: 4). The reaction mixture was applied to an SPE cartridge with toluenesulfonic acid and, after washing with MeOH, the product was eluted with 2N. ammonia in MeOH. Organic solvents were removed in vacuo to give the desired product 2.3.

Общая методика получения морфолин-замещенных бензиламинов 3.2General procedure for the preparation of morpholine-substituted benzylamines 3.2

Условия: стадия i) CuI, морфолин-3-он, N,N'-диметилэтилен диамин, K₂CO₃, 1,4-диоксан. Conditions: step i) CuI, morpholin-3-one, N, N'-dimethylethylene diamine, K ₂ CO ₃ , 1,4-dioxane.

Арилбромид 3.1 (1,0 экв.), морфолин-3-он (1,25 экв.), CuI (0,2 экв.), N,N'-диметилэтилендиамин (0,4 экв.) и K₂CO₃ (2,0 экв.) нагревали до 110°C в диоксане в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли водой и EtOAc. Органический слой промывали (вода, насыщенный раствор соли), сушили (MgSO₄) и концентрировали, получая соединение 3.2. Aryl bromide 3.1 (1.0 equiv.), Morpholin-3-one (1.25 equiv.), CuI (0.2 equiv.), N, N'-dimethylethylenediamine (0.4 equiv.) And K ₂ CO ₃ (2.0 equiv.) Was heated to 110 ° C. in dioxane for 18 hours. The reaction mixture was cooled, diluted with water and EtOAc. The organic layer was washed (water, brine), dried (MgSO ₄ ) and concentrated to give compound 3.2.

Общая методика синтеза интермедиатов 4.3.General procedure for the synthesis of intermediates 4.3.

Условия: стадии i) IPA, DIPEA, время удерживания 18 ч. Conditions: stages i) IPA, DIPEA, retention time 18 hours

К раствору 2,4-дихлор-5-замещенного пиримидина 4.2 (1,0 экв.) и DIPEA (2,0 экв.) в IPA (10 объемов) при 0°C по каплям добавляли альфа-замещенный бензиламин 4.1 (1,0 экв.) и полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли либо водой, собирая полученный осадок соединения 4.3 фильтрованием, либо EtOAc (20 объемов), водой (20 объемов) и насыщенным раствором соли (10 объемов). Органический слой отделяли, сушили (MgSO₄) и концентрировали при пониженном давлении, получая соединение 4.3. При необходимости проводили очистку флэш-хроматографией на силикагеле (градиент EtOAc-петролейный эфир). Alpha substituted benzylamine 4.1 was added dropwise to a solution of 2,4-dichloro-5-substituted pyrimidine 4.2 (1.0 equiv.) And DIPEA (2.0 equiv.) In IPA (10 volumes) at 0 ° C (1, 0 equiv.) And the resulting mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was diluted either with water, collecting the resulting precipitate of compound 4.3 by filtration, or EtOAc (20 volumes), water (20 volumes) and saturated brine (10 volumes). The organic layer was separated, dried (MgSO ₄ ) and concentrated under reduced pressure to give compound 4.3. If necessary, purification was carried out by flash chromatography on silica gel (gradient EtOAc-petroleum ether).

Альтернативная методика получения амидозамещенных интермедиатов 5.4Alternative Procedure for the Preparation of Amide-Substituted Intermediates 5.4

Условия: стадия i) AcCl, MeOH, 80°C; стадия ii) DIPEA, IPA, кт, 24 ч; стадия iii) 1 М LiOH, MeOH, время удерживания 24 ч; стадия iv) R^Y5NH₂, HATU, DIPEA, ДМФАConditions: step i) AcCl, MeOH, 80 ° C; stage ii) DIPEA, IPA, CT, 24 hours; stage iii) 1 M LiOH, MeOH, retention time 24 hours; stage iv) R ^Y5 NH ₂ , HATU, DIPEA, DMF

Стадия 1Stage 1

К раствору аминокислоты 5.1 (1,0 экв.) в MeOH (2 мл) при перемешивании добавляли ацетилхлорид (2,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре и затем при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, остаток нейтрализовали насыщенным раствором NaHCO₃ и экстрагировали EtOAc, получая аминоэфир 5.2. To a solution of amino acid 5.1 (1.0 equiv.) In MeOH (2 ml), acetyl chloride (2.0 equiv.) Was added with stirring. The reaction mixture was stirred for 15 minutes at room temperature and then at 80 ° C. overnight. The reaction mixture was concentrated in vacuo, the residue was neutralized with saturated NaHCO ₃ solution and extracted with EtOAc to give amino ether 5.2.

Стадия 2Stage 2

Аминоэфир 5.2 (1,2 экв.) при перемешивании добавляли к охлажденному (0°C) раствору 2,4-дихлор-5-замещенного пиримидина (1,0 экв.) и DIPEA (2,5 экв.) в IPA. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой и EtOAc. Органический слой промывали (насыщенным раствором соли), сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме, получая остаток, который использовали без дополнительной очистки. Aminoester 5.2 (1.2 equiv.) With stirring was added to a chilled (0 ° C) solution of 2,4-dichloro-5-substituted pyrimidine (1.0 equiv.) And DIPEA (2.5 equiv.) In IPA. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and was stirred overnight. The reaction mixture was diluted with water and EtOAc. The organic layer was washed (brine), dried (MgSO ₄ ) and concentrated in vacuo to give a residue that was used without further purification.

Стадия 3Stage 3

Остаток стадии 2 растворяли в MeOH и обрабатывали при комнатной температуре 1 М LiOH (3,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем нейтрализовали 2 М HCl, концентрировали и растирали с эфиром, получая кислоту 5.3 в виде не совсем белого твердого вещества. The remainder of step 2 was dissolved in MeOH and treated at room temperature with 1 M LiOH (3.0 eq.). The reaction mixture was stirred overnight at room temperature, then neutralized with 2 M HCl, concentrated and triturated with ether to give acid 5.3 as an off-white solid.

Стадия 4Stage 4

К раствору кислоты 5.3 (1,0 экв.) в ДМФА (2 мл) при перемешивании добавляли соответствующий амин R^Y5NH₂ (1,1 экв.), HATU (1,3 экв.) и DIPEA (2,0 экв.). Затем реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Флэш-хроматография на обращенной фазе (30 г, колонка C18, 5%-95% ACN с аммиаком в воде с аммиаком) позволяла получить желаемый амид 5.4. To a solution of acid 5.3 (1.0 equiv.) In DMF (2 ml), the corresponding amine R ^Y5 NH ₂ (1.1 equiv.), HATU (1.3 equiv.) And DIPEA (2.0 equiv.) Were added with stirring. ) Then the reaction mixture was stirred for 1 h at room temperature. The reaction mixture was concentrated in vacuo. Flash chromatography on reverse phase (30 g, column C18, 5% -95% ACN with ammonia in water with ammonia) yielded the desired amide 5.4.

Общая методика синтеза тестовых соединений 6.1General method for the synthesis of test compounds 6.1

Условия: стадия i) IPA, HCl, 80°C, 18 чConditions: stage i) IPA, HCl, 80 ° C, 18 h

Смесь 2-хлорпиримидинового интермедиата 4.3 (1,0 экв.), замещенного 1H-пиразол-4-амина 1.3 (1,0 экв.) и 4 М HCl в диоксане (0,1 экв.) перемешивали при 80°C в течение 18 ч в IPA (5 объемов). Затем реакционную смесь разбавляли EtOAc (20 объемов) и NaHCO₃ (10 объемов), органическую фазу отделяли, сушили (MgSO₄) и концентрировали, получая желаемое тестовое соединение 6.1. которое при необходимости дополнительно очищали флэш-хроматографией (EtOAc/петролейный эфир) или ВЭЖХ.A mixture of 2-chloropyrimidine intermediate 4.3 (1.0 eq.), Substituted with 1H-pyrazol-4-amine 1.3 (1.0 eq.) And 4 M HCl in dioxane (0.1 eq.) Was stirred at 80 ° C for 18 hours at IPA (5 volumes). Then the reaction mixture was diluted with EtOAc (20 volumes) and NaHCO ₃ (10 volumes), the organic phase was separated, dried (MgSO ₄ ) and concentrated, obtaining the desired test compound 6.1. which, if necessary, was further purified by flash chromatography (EtOAc / petroleum ether) or HPLC.

Общая методика синтеза тестовых соединений 7.2General method for the synthesis of test compounds 7.2

Условия: стадия i) метилпиразолбороновый эфир, Pd(dppf)Cl₂, DCM, Na₂CO₃, ACN/H₂O, 120°C, 30 мин Conditions: step i) methylpyrazole boron ether, Pd (dppf) Cl ₂ , DCM, Na ₂ CO ₃ , ACN / H ₂ O, 120 ° C, 30 min

Арилбромид 7.1 (1,0 экв.), пинаколовый эфир 1-метилпиразол-4-бороновой кислоты (1,2 экв.), 2М Na₂CO₃ (2,0 экв.) и Pd(dppf)Cl₂DCM (0,05 экв.) в ACN подвергали действию микроволнового излучения при 130°C в течение 30 минут. Реакционную смесь разбавляли MeOH и фильтровали. Фильтраты концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ, получая соединение 7.2. Aryl bromide 7.1 (1.0 equiv.), Pinacol ester of 1-methylpyrazole-4-boronic acid (1.2 equiv.), 2M Na ₂ CO ₃ (2.0 equiv.) And Pd (dppf) Cl ₂ DCM (0 , 05 equiv.) In the ACN was subjected to microwave irradiation at 130 ° C for 30 minutes. The reaction mixture was diluted with MeOH and filtered. The filtrates were concentrated and purified by preparative HPLC to give compound 7.2.

Общая методика синтеза тестовых соединений 8.1General method for the synthesis of test compounds 8.1

Условия: стадия i) Pd₂(dba)₃, Xantphos, Cs₂CO₃, спироморфолин, 1,4-диоксан, 110°C, 18 чConditions: stage i) Pd ₂ (dba) ₃ , Xantphos, Cs ₂ CO ₃ , spiomorpholine, 1,4-dioxane, 110 ° C, 18 h

Суспензию арилбромида 7.1 (1,0 экв.), спироморфолина (1,5 экв.), Pd₂(dba)₃ (0,01 экв.), XANTPHOS (0,05 экв.) и карбоната цезия (3,0 экв.) кипятили с обратным холодильником в дегазированном 1,4-диоксане (10 объемов) в течение ночи. Полученную смесь охлаждали и фильтровали. Фильтрат пропускали через PS-SH картридж, после чего удаяли растворитель в вакууме. Очистку продукта можно проводить с помощью хроматографии на обращенной фазе, получая тестовое соединение 8.1Suspension of aryl bromide 7.1 (1.0 equivalent), spiomorpholine (1.5 equivalent), Pd ₂ (dba) ₃ (0.01 equivalent), XANTPHOS (0.05 equivalent) and cesium carbonate (3.0 equivalent .) was refluxed in degassed 1,4-dioxane (10 volumes) overnight. The resulting mixture was cooled and filtered. The filtrate was passed through a PS-SH cartridge, after which the solvent was quenched in vacuo. Product purification can be carried out using reverse phase chromatography to give test compound 8.1.

Общая методика синтеза тестового соединения 9.2General method for the synthesis of test compound 9.2

Условия: стадия i) NaH, MeI, ДМФА, кт, 2 ч Conditions: stage i) NaH, MeI, DMF, ct, 2 h

К раствору соединения 9.1 (20 мг) в ДМФА (2 мл) добавляли NaH (1,0 экв.) и затем MeI (1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего гасили MeOH, концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ, получая тестовое соединение 9.2. To a solution of compound 9.1 (20 mg) in DMF (2 ml) was added NaH (1.0 eq.) And then MeI (1.5 eq.). The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours, then quenched with MeOH, concentrated and purified by preparative HPLC to give test compound 9.2.

Общая методика синтеза соединения 10.2 и превращения его в амид 10.3General Procedure for the Synthesis of Compound 10.2 and its Conversion into Amide 10.3

Условия: стадия i) NaOH, MeOH, время удерживания 18 ч; стадия ii) R^Y5NH₂, HATU, DIPEA, ДМФАConditions: step i) NaOH, MeOH, retention time 18 hours; stage ii) R ^Y5 NH ₂ , HATU, DIPEA, DMF

Стадия 1Stage 1

К раствору соединения 10.1 в MeOH добавляли 1 М NaOH (2 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем нейтрализовали 2 М HCl, концентрировали и растирали с эфиром, получая кислоту 10.2. To a solution of compound 10.1 in MeOH was added 1 M NaOH (2 equiv.). The reaction mixture was stirred overnight at room temperature, then neutralized with 2 M HCl, concentrated and triturated with ether to give acid 10.2.

Стадия 2Stage 2

К раствору 10.2 (1,0 экв.) в ДМФА (2 мл) при перемешивании добавляли соответствующий амин R^Y5NH₂ (1,1 экв.), HATU (1,3 экв.) и DIPEA (2,0 экв.). Затем реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли DCM, промывали (насыщенным раствором соли), сушили (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. Хроматография на обращенной фазе (30 г, колонка C18, 5%-95% ACN с муравьиной кислотой в воде с муравьиной кислотой) позволяла получить желаемый амид 10.3. To a solution of 10.2 (1.0 equiv.) In DMF (2 ml), the corresponding amine R ^Y5 NH ₂ (1.1 equiv.), HATU (1.3 equiv.) And DIPEA (2.0 equiv.) ^Were added with stirring. . Then the reaction mixture was stirred for 1 h at room temperature. The reaction mixture was diluted with DCM, washed (brine), dried (MgSO ₄ ) and concentrated in vacuo. Reverse phase chromatography (30 g, C18 column, 5% -95% ACN with formic acid in water with formic acid) afforded the desired amide 10.3.

Общая методика синтеза тестовых соединений 11.1General method for the synthesis of test compounds 11.1

Условия стадии i) CuI, морфолин-3-он, N,N'-диметилендиамин, K₂CO₃, 1,4-диоксан.The conditions of step i) CuI, morpholin-3-one, N, N'-dimethylenediamine, K ₂ CO ₃ , 1,4-dioxane.

Арилбромид 7.1 (1,0 экв.), морфолин-3-он (1,25 экв.), CuI (0,2 экв.), N,N'-диметилендиамин (0,4 экв.) и K₂CO₃ (2,0 экв.) нагревали при 110°C в диоксане в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли водой и EtOAc. Органический слой промывали (водой, насыщенным раствором соли), сушили (MgSO₄) и концентрировали, получая соединение 11.1. Очистку проводили хроматографией на обращенной фазе. Aryl bromide 7.1 (1.0 eq.), Morpholin-3-one (1.25 eq.), CuI (0.2 eq.), N, N'-dimethylenediamine (0.4 eq.) And K ₂ CO ₃ (2.0 equiv.) Was heated at 110 ° C. in dioxane for 18 hours. The reaction mixture was cooled, diluted with water and EtOAc. The organic layer was washed (water, brine), dried (MgSO ₄ ) and concentrated to give compound 11.1. Purification was performed by reverse phase chromatography.

Практикующему специалисту в данной области ясно, как объединить или изменить описанные выше методики, в частности в комбинации с осуществлением активации или введением защитных химических групп. The practitioner in this field it is clear how to combine or modify the above methods, in particular in combination with the implementation of the activation or the introduction of protective chemical groups.

Получение (S)-2-(4-((5-хлор-4-((2-гидрокси-1-фенилэтил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-метилацетамида (23)Preparation of (S) -2- (4 - ((5-chloro-4 - ((2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl) -N- methylacetamide (23)

Стадия 1Stage 1

К раствору 4-нитро-1H-пиразола (100 г, 0,88 моль) в ACN (2 л) добавляли K₂CO₃ (183,2 г, 1,33 моль) и метил 2-хлорацетат (95,6 г, 0,88 моль). Полученную смесь нагревали до 60°C и перемешивали в течение 5 ч. Затем смесь фильтровали и удаляли растворитель, получая метил 2-(4-нитро-1H-пиразол-1-ил)ацетат в виде твердого вещества белого цвета (150 г, 92%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,28 (с, 1Н), 8,11 (с, 1H),4,98 (с, 2H), 3,84 (с, 3H).To a solution of 4-nitro-1H-pyrazole (100 g, 0.88 mol) in ACN (2 L) was added K ₂ CO ₃ (183.2 g, 1.33 mol) and methyl 2-chloroacetate (95.6 g , 0.88 mol). The resulting mixture was heated to 60 ° C and stirred for 5 hours. The mixture was then filtered and the solvent removed to give methyl 2- (4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) acetate as a white solid (150 g, 92 %). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.28 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.84 (s, 3H).

Стадия 2Stage 2

Раствор метил 2-(4-нитро-1H-пиразол-1-ил)ацетата (150 г, 0,81 моль) и метиламина в этаноле (2 л) нагревали до кипения с обратным холодильником и перемешивали в течение ночи. Затем реакционной смеси давали остыть и осуществляли ее фильтрование. Слой осадка промывали EtOAc (800 мл) и сушили в вакууме, получая N-метил-2-(4-нитро-1H-пиразол-1-ил)ацетамид в виде светло-желтого твердого вещества (148 г, 99%). ¹H ЯМР (400 МГц, d₆-ДМСО): δ 8,82 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,15 (д, J=4,4 Гц, 1Н), 4,85 (с, 2H), 2,61 (д, J=4,4 Гц, 3H).A solution of methyl 2- (4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) acetate (150 g, 0.81 mol) and methylamine in ethanol (2 L) was heated to reflux and stirred overnight. Then the reaction mixture was allowed to cool and was filtered. The precipitate was washed with EtOAc (800 ml) and dried in vacuo to give N-methyl-2- (4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) acetamide as a pale yellow solid (148 g, 99%). ¹ H NMR (400 MHz, d ₆ -DMSO): δ 8.82 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.15 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4, 85 (s, 2H); 2.61 (d, J = 4.4 Hz, 3H).

Стадия 3Stage 3

К раствору N-метил-2-(4-нитро-1H-пиразол-1-ил)ацетамида (80 г, 0,43 моль) в MeOH (1,5 л) в атмосфере N₂ добавляли Pd-C (10%, 16 г). Полученную суспензию дегазировали в вакууме и несколько раз заполняли сосуд H₂. Смесь перемешивали в атмосфере H₂ (50 фунтов/кв.дюйм) при 30°C в течение ночи и затем фильтровали через слой целита, который промывали MeOH (3×300 мл). Объединенный фильтрат концентрировали досуха, получая 2-(4-амино-1H-пиразол-1-ил)-N-метилацетамид (441,7 г, выход 89%, 6 порций) в виде твердого вещества красного цвета, которое использовали без дополнительной очистки. To a solution of N-methyl-2- (4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) acetamide (80 g, 0.43 mol) in MeOH (1.5 L) under N _{2 was} added Pd-C (10% , 16 g). The resulting suspension was degassed in vacuo and the H ₂ vessel was filled several times. The mixture was stirred in an H ₂ atmosphere (50 psi) at 30 ° C. overnight and then filtered through a pad of celite, which was washed with MeOH (3 × 300 ml). The combined filtrate was concentrated to dryness to give 2- (4-amino-1H-pyrazol-1-yl) -N-methylacetamide (441.7 g, 89% yield, 6 portions) as a red solid, which was used without further purification .

Стадия 4Stage 4

К IPA (150 мл) при -78°C добавляли 2,4,5-трихлорпиримидин (1,34 г, 7,31 ммоль), (S)-2-фенилглицинол (1 г, 7,29 ммоль) и DIPEA (2,6 мл, 14,89 ммоль). Полученному раствору давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Затем реакционную смесь выливали в воду (500 мл) при перемешивании, собирали полученный белый осадок фильтрованием и сушили в вакууме, получая (S)-2-((2,5-дихлорпиримидин-4-ил)амино)-2-фенилэтанол в виде твердого вещества белого цвета. To IPA (150 ml) at -78 ° C were added 2,4,5-trichloropyrimidine (1.34 g, 7.31 mmol), (S) -2-phenylglycinol (1 g, 7.29 mmol) and DIPEA ( 2.6 ml, 14.89 mmol). The resulting solution was allowed to warm to room temperature and was stirred overnight. Then the reaction mixture was poured into water (500 ml) with stirring, the resulting white precipitate was collected by filtration and dried in vacuum, obtaining (S) -2 - ((2,5-dichloropyrimidin-4-yl) amino) -2-phenylethanol as solid white.

¹H ЯМР (400 МГц, d₆-ДМСО): δ 8,21 (с, 1Н), 8,04 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,40 (д, J=8 Гц, 2H), 7,33 (т, J=8 Гц, 2H), 7,25 (т, J=8 Гц, 1Н), 5,21 (тд, J=8,2, 5,2 Гц, 1Н), 5,04 (т, J=6 Гц, 1Н), 3,87-3,81 (м, 1Н), 3,73-3,68 (м, 1Н). ЖХ-МС (методика B): время удержания = 0,98 мин, (ES⁺)284. ¹ H NMR (400 MHz, d ₆ -DMSO): δ 8.21 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 8 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 8 Hz, 1H), 5.21 (td, J = 8.2, 5.2 Hz, 1H) 5.04 (t, J = 6 Hz, 1H); 3.87-3.81 (m, 1H); 3.73-3.68 (m, 1H). LC-MS (procedure B): retention time = 0.98 min, (ES ⁺ ) 284.

Стадия 4 (альтернативная методика)Stage 4 (alternative technique)

К раствору 2,4,5-трихлорпиримидина (150 г, 0,818 моль) и (S)-2-фенилглицинола (112,2 г, 0,818 моль) в IPA (1,05 л) при перемешивании при 0°C медленно добавляли DIPEA (317,2 г, 2,45 моль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч и давали нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. ТСХ R_f 0,6 (CH₂Cl₂/CH₃OH=10/1) показала завершение реакции. Полученный осадок отделяли фильтрованием, промывали холодным IPA и затем сушили, получая (S)-2-((2,5-дихлорпиримидин-4-ил)амино)-2-фенилэтанол (550 г, выход: 78,8%, 3 порции) в виде белого твердого вещества. To a solution of 2,4,5-trichloropyrimidine (150 g, 0.818 mol) and (S) -2-phenylglycinol (112.2 g, 0.818 mol) in IPA (1.05 L), DIPEA was slowly added with stirring at 0 ° C. (317.2 g, 2.45 mol). The reaction mixture was stirred at 0 ° C for 1 h and allowed to warm to room temperature. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. TLC R _f 0.6 (CH ₂ Cl ₂ / CH ₃ OH = 10/1) showed completion of the reaction. The resulting precipitate was filtered off, washed with cold IPA and then dried, yielding (S) -2 - ((2,5-dichloropyrimidin-4-yl) amino) -2-phenylethanol (550 g, yield: 78.8%, 3 portions ) as a white solid.

Стадия 5Stage 5

К (S)-2-((2,5-дихлорпиримидин-4-ил)амино)-2-фенилэтанолу (0,37 г, 1,30 ммоль) и 2-(4-амино-1H-пиразол-1-ил)-N-метилацетамиду (0,2 г, 1,30 моль) в IPA (15 мл) добавляли одну каплю концентрированной хлористоводородной кислоты. Полученный раствор нагревали в микроволновой печи при 140°C в течение 1 ч и оставляли стоять при комнатной температуре в течение ночи. Полученный белый осадок отделяли фильтрованием и сушили в вакууме, получая (S)-2-(4-((5-хлор-4-((2-гидрокси-1-фенилэтил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-метилацетамид в виде не совсем белого твердого веществаK (S) -2 - ((2,5-dichloropyrimidin-4-yl) amino) -2-phenylethanol (0.37 g, 1.30 mmol) and 2- (4-amino-1H-pyrazol-1- il) -N-methylacetamide (0.2 g, 1.30 mol) in IPA (15 ml) was added one drop of concentrated hydrochloric acid. The resulting solution was heated in the microwave at 140 ° C for 1 h and left to stand at room temperature overnight. The resulting white precipitate was collected by filtration and dried in vacuo to give (S) -2- (4 - ((5-chloro-4 - ((2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -1H -pyrazol-1-yl) -N-methylacetamide as an off-white solid

¹H ЯМР (400 МГц, d₆-ДМСО): δ 10,28 (уш.с, 1Н), 8,62 (уш.с, 1H), 8,19 (уш.с, 1H), 8,04 (уш.с, 1Н), 7,74 (уш.с, 1H), 7,48 (с, 1Н), 7,40 (д, J=7,2 Гц, 2H), 7,33 (т, J=7,2 Гц, 2H), 7,25 (т, J=7,2 Гц, 1H), 5,33-5,28 (м, 1Н), 4,81-4,71 (м, 3H), 3,89 (дд, J=11,2, 8,6 Гц, 1Н), 3,74 (дд, J=11,2, 4,8 Гц, 1Н), 2,51 (д, J=2 Гц, 3H). ЖХ-МС (методика B): время удержания = 0,86 мин, (ES⁺)402. ¹ H NMR (400 MHz, d _6- DMSO): δ 10.28 (br s, 1H), 8.62 (br s, 1H), 8.19 (br s, 1H), 8.04 (br.s, 1H), 7.74 (br.s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.33-5.28 (m, 1H), 4.81-4.71 (m, 3H ), 3.89 (dd, J = 11.2, 8.6 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 11.2, 4.8 Hz, 1H), 2.51 (d, J = 2 Hz, 3H). LC-MS (procedure B): retention time = 0.86 min, (ES ⁺ ) 402.

Стадия 5 (альтернативная методика)Stage 5 (alternative technique)

Смесь (S)-2-((2,5-дихлорпиримидин-4-ил)амино)-2-фенилэтанола (100 г, 0,352 моль) и 2-(4-амино-1H-пиразол-1-ил)-N-метилацетамида (0,352 моль) в IPA (1,5 л) перемешивали в течение ночи при 75°C. ТСХ R_f (CH₂Cl₂/CH₃OH=10/1) показала, что реакция завершилась. Полученный осадок отделяли фильтрованием, промывали холодным IPA и затем сушили, получая белое твердое вещество. Затем это белое твердое вещество растворяли в воде и после этого доводили pH до 7 добавлением насыщенного водного раствора NaHCO₃. Полученный остаток отделяли фильтрованием, промывали холодной водой и затем сушили, получая свободное основание. Объединяли несколько порций свободного основания (380 г) и растворяли в кипящем ацетоне (20 л). Смесь фильтровали для удаления нерастворимых примесей. Затем при быстром перемешивании к полученному горячему раствору по каплям добавляли HCl (4 М в диоксане, 250 мл, 1 моль). После этого реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры и фильтровали. Слой отфильтрованного осадка промывали холодным ацетоном и сушили в вакууме, получая (S)-2-(4-((5-хлор-4-((2-гидрокси-1-фенилэтил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1H-пиразол-1-ил)-N-метилацетамид в виде гидрохлорида (выход 324 г, 41,3%, 5 порций) в виде белого твердого вещества.A mixture of (S) -2 - ((2,5-dichloropyrimidin-4-yl) amino) -2-phenylethanol (100 g, 0.352 mol) and 2- (4-amino-1H-pyrazol-1-yl) -N -methylacetamide (0.352 mol) in IPA (1.5 L) was stirred overnight at 75 ° C. TLC R _f (CH ₂ Cl ₂ / CH ₃ OH = 10/1) indicated that the reaction was complete. The resulting precipitate was filtered off, washed with cold IPA and then dried, yielding a white solid. This white solid was then dissolved in water and then adjusted to pH 7 with a saturated aqueous NaHCO ₃ solution. The resulting residue was separated by filtration, washed with cold water and then dried, obtaining a free base. Several portions of the free base were combined (380 g) and dissolved in boiling acetone (20 L). The mixture was filtered to remove insoluble impurities. Then, with rapid stirring, HCl (4 M in dioxane, 250 ml, 1 mol) was added dropwise to the resulting hot solution. After this, the reaction mixture was allowed to cool to room temperature and filtered. The filtered precipitate was washed with cold acetone and dried in vacuo to give (S) -2- (4 - ((5-chloro-4 - ((2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) - 1H-pyrazol-1-yl) -N-methylacetamide as hydrochloride (yield 324 g, 41.3%, 5 portions) as a white solid.

¹H ЯМР (400 МГц, D₂O): δ 2,600 (с, 3Н), 3,817-3,833 (д, J=2,4 Гц, 2H), 4,670-4,673 (м, 2Н), 5,097 (5, 1Н), 7,175-7,223 (м, 6H), 7,329 (с, 1Н), 7,723 (с, 1Н). ЖХ-МС: (M+H)⁺ 402. ¹ H NMR (400 MHz, D ₂ O): δ 2,600 (s, 3H), 3,817-3,833 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 4,670-4,673 (m, 2H), 5,097 (5, 1H ), 7.175-7.223 (m, 6H), 7.329 (s, 1H), 7.723 (s, 1H). LC-MS: (M + H) ⁺ 402.

Получение (S)-2-(4-((5-хлор-4-((1-(2-фторфенил)-2-гидроксиэтил)амино)пиримидин-2-ил)амино-1H-пиразол-1-ил)ацетамида (78)Preparation of (S) -2- (4 - ((5-chloro-4 - ((1- (2-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino-1H-pyrazol-1-yl) acetamide (78)

Стадия 1Stage 1

К раствору 4-нитро-1H-пиразола (2 г, 17,68 ммоль) в ACN (200 мл) добавляли K₂CO₃ (4,9 г, 35,43 ммоль) и хлорацетамид (1,66 г, 17,75 ммоль). Смесь нагревали до 60°C и перемешивали в течение ночи. Смеси давали остыть, фильтровали и удаляли растворитель, получая 2-(4-нитро-1H-пиразол-1-ил)ацетамид в виде белого твердого вещества (3 г, 100%).To a solution of 4-nitro-1H-pyrazole (2 g, 17.68 mmol) in ACN (200 ml) was added K ₂ CO ₃ (4.9 g, 35.43 mmol) and chloroacetamide (1.66 g, 17, 75 mmol). The mixture was heated to 60 ° C and stirred overnight. The mixture was allowed to cool, filtered and the solvent removed to give 2- (4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) acetamide as a white solid (3 g, 100%).

¹H ЯМР (400 МГц, d₆-ДМСО): δ 8,82 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 7,67 (уш.с, 1Н), 7,41 (уш.с, 1Н), 4,88 (с, 2H). ¹ H NMR (400 MHz, d ₆ -DMSO): δ 8.82 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.67 (br.s, 1H), 7.41 (br.s , 1H); 4.88 (s, 2H).

Стадия 2Stage 2

К раствору 2-(4-нитро-1H-пиразол-1-ил)ацетамида (3 г, 17,64 ммоль) в MeOH (150 мл) в атмосфере N₂ добавляли Pd-C (10%, 0,3 г). Суспензию дегазировали в вакууме и несколько раз заполняли реакционный сосуд H₂. Смесь перемешивали в атмосфере H₂ при атмосферном давлении и комнатной температуре в течение ночи и затем фильтровали через слой целита. Полученный фильтрат концентрировали досуха, получая 2-(4-амино-1H-пиразол-1-ил)ацетамид в виде твердого вещества бордового цвета, которое использовали без дальнейшей очистки.To a solution of 2- (4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) acetamide (3 g, 17.64 mmol) in MeOH (150 ml) in an atmosphere of N _{2 was} added Pd-C (10%, 0.3 g) . The suspension was degassed in vacuo and the reaction vessel H ₂ was filled several times. The mixture was stirred in an atmosphere of H ₂ at atmospheric pressure and room temperature overnight and then filtered through a pad of celite. The resulting filtrate was concentrated to dryness to give 2- (4-amino-1H-pyrazol-1-yl) acetamide as a burgundy solid that was used without further purification.

¹H ЯМР (400 МГц, d₆-ДМСО): δ 7,17 (уш.с, 2H), 7,02 (с, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 4,55 (с, 2H), 3,85 (уш.с, 2Н). ¹ H NMR (400 MHz, d ₆ -DMSO): δ 7.17 (br s, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.55 (s, 2H ), 3.85 (br s, 2H).

Стадия 3Stage 3

К IPA (15 мл) при 0°C добавляли DIPEA (1,5 мл, 8,59 ммоль) и гидрохлорид (S)-2-амино-2-(2-фторфенил)этан-1-ола (0,5 г, 2,61 ммоль) и затем 2,4,5-трихлорпиримидин (0,45 г, 2,46 ммоль). Полученному раствору давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Затем реакционную смесь выливали в воду (50 мл) при перемешивании, и полученный белый осадок собирали фильтрованием и сушили в вакууме, получая (S)-2-((2,5-дихлорпиримидин-4-ил)амино)-2-(2-фторфенил)этанол в виде не совсем белого/желтого твердого вещества (0,64 г, 86%), который использовали без дополнительной очистки.DIPEA (1.5 ml, 8.59 mmol) and (S) -2-amino-2- (2-fluorophenyl) ethan-1-ol hydrochloride (0.5 g) were added to IPA (15 ml) at 0 ° C. 2.61 mmol) and then 2,4,5-trichloropyrimidine (0.45 g, 2.46 mmol). The resulting solution was allowed to warm to room temperature and was stirred overnight. Then the reaction mixture was poured into water (50 ml) with stirring, and the resulting white precipitate was collected by filtration and dried in vacuo to give (S) -2 - ((2,5-dichloropyrimidin-4-yl) amino) -2- (2 -fluorophenyl) ethanol as an off-white / yellow solid (0.64 g, 86%), which was used without further purification.

¹H ЯМР (400 МГц, d₆-ДМСО): δ 8,23 (с, 1Н), 8,09 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,48 (тд, J=7,6, 1,5 Гц, 1Н), 7,41-7,26 (м, 1Н), 7,26-7,08 (м, 2H), 5,51 (тд, J=8,1, 5,0 Гц, 1Н), 5,16 (т, J=5,9 Гц, 1Н), 3,92-3,75 (м, 1Н), 3,75-3,63 (м, 1Н). ЖХ-МС (методика B): время удержания = 1,04 мин, (ES⁺)302. ¹ H NMR (400 MHz, d ₆ -DMSO): δ 8.23 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (td, J = 7.6 1.5 Hz, 1H), 7.41-7.26 (m, 1H), 7.26-7.08 (m, 2H), 5.51 (td, J = 8.1, 5.0 Hz, 1H), 5.16 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.92-3.75 (m, 1H), 3.75-3.63 (m, 1H). LC-MS (procedure B): retention time = 1.04 min, (ES ⁺ ) 302.

Стадия 4Stage 4

К IPA (15 мл) добавляли (S)-2-((2,5-дихлорпиримидин-4-ил)амино)-2-(2-фторфенил)этанол (0,096 г, 0,32 ммоль) и 2-(4-амино-1H-пиразол-1-ил)ацетамид (0,07 г, 0,50 ммоль). Полученный раствор нагревали при 80°C в течение ночи, давали остыть и осаждали твердое вещество добавлением насыщенного раствора NaHCO₃. Собранное твердое вещество очищали хроматографией на обращенной фазе, получая (S)-2-(4-((5-хлор-4-((1-(2-фторфенил)-2-гидроксиэтил)амино)пиримидин-2-ил)амино-1H-пиразол-1-ил)ацетамид в виде не совсем белого твердого вещества.(S) -2 - ((2,5-dichloropyrimidin-4-yl) amino) -2- (2-fluorophenyl) ethanol (0.096 g, 0.32 mmol) and 2- (4) were added to IPA (15 ml). amino-1H-pyrazol-1-yl) acetamide (0.07 g, 0.50 mmol). The resulting solution was heated at 80 ° C. overnight, allowed to cool and a solid precipitated by the addition of a saturated solution of NaHCO ₃ . The collected solid was purified by reverse phase chromatography to give (S) -2- (4 - ((5-chloro-4 - ((1- (2-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino -1H-pyrazol-1-yl) acetamide as an off-white solid.

¹H ЯМР (400 МГц, d₆-ДМСО): δ 9,11 (с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,40 (дд, J=15,1, 7,3 Гц, 2H), 7,35-7,25 (м, 2H), 7,23 (с, 1Н), 7,21-7,13 (м, 2H), 7,03 (с, 1Н), 5,53 (дд, J=13,2, 6,0 Гц, 1Н), 5,17 (с, 1Н), 4,64 (с, 2Н), 3,75 (т, J=5,8 Гц, 2H). ЖХ-МС (методика E): время удержания = 4,86 мин, (ES⁺)406. ¹ H NMR (400 MHz, d ₆ -DMSO): δ 9.11 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 15 , 1, 7.3 Hz, 2H), 7.35-7.25 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.21-7.13 (m, 2H), 7.03 ( s, 1H), 5.53 (dd, J = 13.2, 6.0 Hz, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.75 (t, J = 5.8 Hz, 2H). LC-MS (procedure E): retention time = 4.86 min, (ES ⁺ ) 406.

Получение (S)-2-(4-((5-хлор-4-((1-(2-фторфенил)-2-гидроксиэтил)амино)пиримидин-2-ил)амино-1H-пиразол-1-ил)ацетамида (78) (альтернативная методика)Preparation of (S) -2- (4 - ((5-chloro-4 - ((1- (2-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino-1H-pyrazol-1-yl) acetamide (78) (alternative method)

Путь синтезаSynthesis path

Стадия i) DIPEA, IPA 0°C 18 ч; стадия ii) 4,0М HCl диоксан, IPA, 60°C, 24-48 ч; стадия iii) 7н. NH₃ MeOH, EtOH 18 ч.Stage i) DIPEA, IPA 0 ° C 18 h; stage ii) 4.0 M HCl dioxane, IPA, 60 ° C, 24-48 hours; stage iii) 7n. NH ₃ MeOH, EtOH 18 h.

(S)-2-((2,5-дихлорпиримидин-4-ил)амино)-2-(2-фторфенил)этанол(S) -2 - ((2,5-dichloropyrimidin-4-yl) amino) -2- (2-fluorophenyl) ethanol

Раствор гидрохлорида (S)-2-амино-2-(2-фторфенил)этанола (500 мг, 2,62 ммоль) и DIPEA (1,1 мл, 3,0 экв.) в IPA (10 мл) перемешивали в течение 10 минут. Раствор охлаждали на бане с ледяной водой и затем добавляли 2,4,5-трихлорпиримидин (450 мг, 2,46 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Добавляли воду (30 мл) и собирали образовавшийся осадок фильтрованием в виде не совсем белого/желтого твердого вещества (0,64 г, выход 87%). UPLC (высокое значение pH) время удержания 1,04 мин, m/z 302 (ES+);A solution of (S) -2-amino-2- (2-fluorophenyl) ethanol hydrochloride (500 mg, 2.62 mmol) and DIPEA (1.1 ml, 3.0 equiv.) In IPA (10 ml) was stirred for 10 minutes. The solution was cooled in an ice water bath and then 2,4,5-trichloropyrimidine (450 mg, 2.46 mmol) was added. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and was stirred overnight. Water (30 ml) was added and the precipitate formed was collected by filtration as an off-white / yellow solid (0.64 g, 87% yield). UPLC (high pH) retention time 1.04 min, m / z 302 (ES +);

¹H ЯМР (400 МГц, d₆-ДМСО): δ 8,23 (с, 1Н), 8,09 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,48 (тд, J=7,6, 1,5 Гц, 1Н), 7,41-7,26 (м, 1Н), 7,26-7,08 (м, 2Н), 5,51 (тд, J=8,1, 5,0 Гц, 1Н), 5,16 (т, J=5,9 Гц, 1Н), 3,92-3,75 (м, 1Н), 3,75-3,63 (м, 1Н). ¹ H NMR (400 MHz, d ₆ -DMSO): δ 8.23 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (td, J = 7.6 1.5 Hz, 1H), 7.41-7.26 (m, 1H), 7.26-7.08 (m, 2H), 5.51 (td, J = 8.1, 5.0 Hz, 1H), 5.16 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.92-3.75 (m, 1H), 3.75-3.63 (m, 1H).

(S)-этил 2-(4-((5-хлор-4-((1-(2-фторфенил)-2-гидроксиэтил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-H-пиразол-1-ил)ацетат(S) -ethyl 2- (4 - ((5-chloro-4 - ((1- (2-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -H-pyrazol-1-yl )acetate

(S)-2-((2,5-дихлорпиримидин-4-ил)амино)-2-(2-фторфенил)этанол (1,90 г, 6,3 ммоль) и этил 2-(4-амино-1H-пиразол-1-ил)ацетат (1,60 г, 1,5 экв.) перемешивали в EtOH (40 мл) с HCl в диоксане (4 М, 1,60 мл, 1,0 экв.) и нагревали до 50°C в течение 40 часов. Реакционную смесь упаривали, удаляя половину объема растворителя, и затем распределяли между EtOAc и NaHCO₃ (водн.). Водный слой экстрагировали EtOAc, объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и упаривали, получая 3,0 г темно-красного твердого вещества. 169 мг этого красного твердого вещества дополнительно очищали флэш-хроматографией (оксид кремния 10 г, 50-100% EtOAc/петр.эфир), получая 124 мг (выход 73%) бесцветного твердого вещества.(S) -2 - ((2,5-dichloropyrimidin-4-yl) amino) -2- (2-fluorophenyl) ethanol (1.90 g, 6.3 mmol) and ethyl 2- (4-amino-1H -pyrazol-1-yl) acetate (1.60 g, 1.5 eq.) was stirred in EtOH (40 ml) with HCl in dioxane (4 M, 1.60 ml, 1.0 eq.) and heated to 50 ° C for 40 hours. The reaction mixture was evaporated, removing half the volume of the solvent, and then partitioned between EtOAc and NaHCO ₃ (aq.). The aqueous layer was extracted with EtOAc, the combined organic layers were washed with brine, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and evaporated to give 3.0 g of a dark red solid. 169 mg of this red solid was further purified by flash chromatography (10 g silica, 50-100% EtOAc / pet. Ether) to give 124 mg (73% yield) of a colorless solid.

(S)-2-(4-((5-хлор-4-((1-(2-фторфенил)-2-гидроксиэтил)амино)пиримидин-2-ил)амино-1H-пиразол-1-ил)ацетамид (S) -2- (4 - ((5-chloro-4 - ((1- (2-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino-1H-pyrazol-1-yl) acetamide

(S)-этил 2-(4-((5-хлор-4-((1-(2-фторфенил)-2-гидроксиэтил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-H-пиразол-1-ил)ацетат (2,84 г, 6,53 ммоль) растворяли в 7н. растворе NH₃ в MeOH (14 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 64 часов. Полученный осадок собирали фильтрованием, затем растирали с IPA, вновь собирали фильтрованием, промывали IPA и в течение ночи сушили в вакуумной печи. ЖХМС (5) время удержания 4,81 минут m/z 406 (ES+).(S) -ethyl 2- (4 - ((5-chloro-4 - ((1- (2-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -H-pyrazol-1-yl ) acetate (2.84 g, 6.53 mmol) was dissolved in 7N. a solution of NH ₃ in MeOH (14 ml) and was stirred at room temperature for 64 hours. The resulting precipitate was collected by filtration, then triturated with IPA, again collected by filtration, washed with IPA and dried overnight in a vacuum oven. LCMS (5) retention time 4.81 minutes m / z 406 (ES +).

¹H ЯМР (400 МГц, d₆-ДМСО): δ 9,11 (с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,40 (дд, 15,1, 7,3 Гц, 2H), 7,35-7,25 (м, 2H), 7,23 (с, 1Н), 7,21-7,13 (м, 2H), 7,03 (с, 1Н), 5,53 (дд, J=13,2, 6,0 Гц, 1Н), 5,17 (с, 1H), 4,64 (с, 2H), 3,75 (т, J=5,8 Гц, 2H). Определяли, что процент ee энантиомерного избытка составил >98%. ¹ H NMR (400 MHz, d ₆ -DMSO): δ 9.11 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.40 (dd, 15.1 , 7.3 Hz, 2H), 7.35-7.25 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.21-7.13 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 5.53 (dd, J = 13.2, 6.0 Hz, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.75 (t, J = 5 8 Hz, 2H). It was determined that the percentage of ee enantiomeric excess was> 98%.

(S)-2-(4-((5-хлор-4-((1-(2-фторфенил)-2-гидроксиэтил)амино)пиримидин-2-ил)амино-1H-пиразол-1-ил)ацетамид (альтернативные условия проведения реакции)(S) -2- (4 - ((5-chloro-4 - ((1- (2-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino-1H-pyrazol-1-yl) acetamide (alternative reaction conditions)

(S)-этил 2-(4-((5-хлор-4-((1-(2-фторфенил)-2-гидроксиэтил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-H-пиразол-1-ил)ацетат (822 мг, 1,89 ммоль) растворяли в 7н. растворе NH₃ в MeOH (15 мл) и нагревали в микроволновой печи при 120°C в течение 30 мин. Реакционную смесь упаривали, получая 718 мг красного твердого вещества (выход 94%). Это твердое вещество растворяли в EtOAc с небольшим количеством MeOH для повышения растворимости и затем промывали NaHCO₃ (водн.). Водный слой экстрагировали 2×EtOAc. Органические фазы объединяли и промывали насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и упаривали, получая 647 мг (выход 84%) твердого вещества персикового цвета. (S) -ethyl 2- (4 - ((5-chloro-4 - ((1- (2-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -H-pyrazol-1-yl ) acetate (822 mg, 1.89 mmol) was dissolved in 7n. solution of NH ₃ in MeOH (15 ml) and heated in a microwave at 120 ° C for 30 minutes. The reaction mixture was evaporated, yielding 718 mg of a red solid (yield 94%). This solid was dissolved in EtOAc with a small amount of MeOH to increase solubility and then washed with NaHCO ₃ (aq). The aqueous layer was extracted with 2 × EtOAc. The organic phases were combined and washed with brine, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and evaporated to give 647 mg (84% yield) of a peach-colored solid.

Образование солей с HClHCl salt formation

Соединение 78 в форме свободного основания (1,02 г, 2,51 ммоль) суспендировали в IPA (20 мл) при 60°C. К этой суспензии добавляли 2 М HCl (1,38 мл, 2,76 ммоль), получая бесцветный раствор. Этому раствору давали остыть до комнатной температуры после чего осторожно удаляли растворители, вначале ускоренным выпариванием в токе азота и затем в вакууме, получая 916 мг (выход 83%) UPLC при высоком значении pH. Время удержания 1,77 минут, m/z 406 (ES+), т.плавления (с разложением) 89°C, плавление 180°C. Compound 78 in the form of a free base (1.02 g, 2.51 mmol) was suspended in IPA (20 ml) at 60 ° C. To this suspension was added 2 M HCl (1.38 ml, 2.76 mmol) to obtain a colorless solution. This solution was allowed to cool to room temperature, then the solvents were carefully removed, first by flash evaporation in a stream of nitrogen and then in vacuo to give 916 mg (83% yield) of UPLC at high pH. Retention time 1.77 minutes, m / z 406 (ES +), melting point (with decomposition) 89 ° C, melting 180 ° C.

Биологические исследованияBiological research

Определение влияния соединений по настоящему изобретению на JAKDetermining the effect of the compounds of the present invention on JAK

Соединения по настоящему изобретению, описанные в предыдущих примерах, исследовали в анализе Kinobeads^TM, как описано для ZAP-70 (WO-A 2007/137867). Вкратце, тестируемые соединения (в различных концентрациях) и аффинную матрицу с иммобилизованным аминопиридопиримидиновым лигандом 24 добавляли к аликвотам клеточного лизата и давали связаться с белками в образце лизата. После инкубирования, гранулы со связанными белками отделяли от лизата. Затем связанные белки вымывали, определяли наличие JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2 и осуществляли их количественное определение используя специфичные антитела в методике дотблоттинга и систему инфракрасного детектирования Odyssey. Строили зависимости реакции от дозы для индивидуальных киназ и рассчитывали значения IC₅₀. Анализ Kinobeads^TM для ZAP-70 (WO-A 2007/137867) и для определения профиля селективности в отношении киназ (WO-A 2006/134056) были описаны ранее. The compounds of the present invention described in the previous examples were investigated in the Kinobeads ^™ assay as described for ZAP-70 (WO-A 2007/137867). Briefly, test compounds (at various concentrations) and an affinity matrix with immobilized aminopyridopyrimidine ligand 24 were added to aliquots of the cell lysate and allowed to bind to proteins in the lysate sample. After incubation, granules with bound proteins were separated from the lysate. Then the bound proteins were washed away, the presence of JAK1, JAK2, JAK3 and TYK2 was determined and quantified using specific antibodies in the dot blotting technique and the Odyssey infrared detection system. The dose-response relationships were constructed for individual kinases and IC ₅₀ values were calculated. Kinobeads ^™ analysis for ZAP-70 (WO-A 2007/137867) and for determining the kinase selectivity profile (WO-A 2006/134056) have been described previously.

ПротоколыProtocols

Промывание аффинной матрицыWashing affinity matrix

Аффинную матрицу два раза промывали 15 мл 1× буфера DP, содержащего 0,2% NP40 (IGEPAL® CA-630, Sigma, №13021) и затем ресуспендировали в 1× буфере DP, содержащем 0,2% NP40 (3% суспензия гранул). The affinity matrix was washed twice with 15 ml of 1 × DP buffer containing 0.2% NP40 (IGEPAL® CA-630, Sigma, No. 13021) and then resuspended in 1 × DP buffer containing 0.2% NP40 (3% suspension of granules )

5× буфер DP: 250 мМ Tris-HCl, pH 7,4, 25% глицерин, 7,5 мМ MgCl₂, 750 мМ NaCl, 5 мМ Na₃VO₄; 5× DP буфер фильтровали через 0,22 мкм фильтр и хранили в виде аликвот при -80°C. 5х буфер DP разбавляли H₂O до 1х буфера DP, содержащего 1 мМ DTT и 25 мМ NaF.5 × DP buffer: 250 mM Tris-HCl, pH 7.4, 25% glycerol, 7.5 mM MgCl ₂ , 750 mM NaCl, 5 mM Na ₃ VO ₄ ; A 5 × DP buffer was filtered through a 0.22 μm filter and stored in aliquots at -80 ° C. 5x DP buffer was diluted with H ₂ O to 1x DP buffer containing 1 mM DTT and 25 mM NaF.

Получение тестовых соединенийGetting test compounds

Концентрированные растворы тестовых соединений готовили в ДМСО. В 96-луночном планшете готовили 30 мкл растворов разбавленных тестовых соединений в концентрации 5 мМ в ДМСО. Исходя из этих растворов готовили серии последовательных разбавлений 1:3 (9 ступеней). Для контрольных экспериментов (без тестовых соединений) использовали буфер, содержащий 2% ДМСО. Concentrated solutions of test compounds were prepared in DMSO. In a 96-well plate, 30 μl of solutions of diluted test compounds at a concentration of 5 mM in DMSO were prepared. Based on these solutions, a series of successive dilutions of 1: 3 (9 steps) was prepared. For control experiments (without test compounds), a buffer containing 2% DMSO was used.

Клеточные культуры и получение клеточных лизатов Cell Culture and Cell Lysate Production

Клетки Molt4 (номер по каталогу ATCC CRL-1582) и клетки Ramos (номер по каталогу ATCC CRL-1596) выращивали в 1 л колбах Spinner (Integra Biosciences, №182101) в виде суспензии в среде RPMI 1640 (Invitrogen, №21875-034) c добавкой 10% сыворотки телят (Invitrogen) при плотности клеток от 0,15×10⁶ до 1,2×10⁶ клеток/мл. Клетки собирали центрифугированием, один раз промывали буфером 1×PBS (Invitrogen, №14190-094), замораживали осажденные клетки в жидком азоте и затем хранили при -80°C. Клетки гомогенизировали с помощью гомогенизатора Potter S в буфере для лизиса: 50 мМ Tris-HCl, 0,8% NP40, 5% глицерин, 150 мМ NaCl, 1,5 мМ MgCl₂, 25 мМ NaF, 1 мМ ванадат натрия, 1 мМ DTT, pH 7,5. На 25 мл буфера добавляли одну полную, не содержащую EDTA, таблетку (коктейль ингибиторов протеаз, Roche Diagnostics, 1873580). Клеточный материал гомогенизировали 10 раз, используя моторизованный гомогенизатор Potter S, переносили в 50 мл пробирки falcon, инкубировали в течение 30 минут на льду и центрифугировали в течение 10 минут при 20000g при 4°C (10000 об/мин в предварительно охлажденной центрифуге Sorvall SLA600). Супернатант переносили в (UZ)-поликарбонатную пробирку для ультрацентрифуги (Beckmann, 355654) и центрифугировали в течение 1 ч при 100000 g при 4°C (33500 об/мин в предварительно охлажденной центрифуге Ti50.2). Супернатант переносили в новые 50 мл пробирки falcon, определяли концентрацию белка с помощью анализа Bradford (BioRad) и готовили образцы, содержащие 50 мг белка на аликвоту. Образцы немедленно использовали для проведения экспериментов или замораживали в жидком азоте и хранили в замороженном виде при -80°C.Molt4 cells (ATCC catalog number CRL-1582) and Ramos cells (ATCC catalog number CRL-1596) were grown in 1 L Spinner flasks (Integra Biosciences, No. 182101) as a suspension in RPMI 1640 medium (Invitrogen, No. 21875-034 ) supplemented with 10% calf serum (Invitrogen) at a cell density of 0.15 × 10 ⁶ to 1.2 × 10 ⁶ cells / ml. Cells were collected by centrifugation, washed once with 1 × PBS buffer (Invitrogen, No. 14190-094), precipitated cells were frozen in liquid nitrogen, and then stored at -80 ° C. Cells were homogenized using a Potter S homogenizer in lysis buffer: 50 mM Tris-HCl, 0.8% NP40, 5% glycerol, 150 mM NaCl, 1.5 mM MgCl ₂ , 25 mM NaF, 1 mM sodium vanadate, 1 mM DTT, pH 7.5. One complete EDTA-free tablet was added to 25 ml of buffer (Protease Inhibitor Shake, Roche Diagnostics, 1873580). Cellular material was homogenized 10 times using a Potter S motorized homogenizer, transferred to 50 ml falcon tubes, incubated for 30 minutes on ice and centrifuged for 10 minutes at 20,000 g at 4 ° C (10,000 rpm in a pre-cooled Sorvall SLA600 centrifuge) . The supernatant was transferred to an (UZ) polycarbonate ultracentrifuge tube (Beckmann, 355654) and centrifuged for 1 h at 100,000 g at 4 ° C (33,500 rpm in a pre-cooled Ti50.2 centrifuge). The supernatant was transferred to new 50 ml falcon tubes, the protein concentration was determined using a Bradford assay (BioRad), and samples containing 50 mg of protein per aliquot were prepared. Samples were immediately used for experiments or frozen in liquid nitrogen and stored frozen at -80 ° C.

Разбавление клеточных лизатовCell Lysate Dilution

Клеточные лизаты (примерно 50 мг белка на планшет) оттаивали на водяной бане при комнатной температуре и затем хранили на льду. К оттаявшему клеточному лизату добавляли 1×DP 0,8% буфера NP40, содержащего ингибиторы протеаз (1 таблетка на 25 мл буфера, коктейль ингибиторов протеаз, не содержащий EDTA; Roche Diagnostics 1873580) для достижения конечной концентрации белка 10 мг/мл общего содержания белка. Разбавленные клеточные лизаты хранили на льду. Смешанный лизат Molt4/Ramos готовили путем смешивания одного объема лизата Molt4 и двух объемов лизата Ramos (соотношение 1:2). Cell lysates (approximately 50 mg protein per plate) were thawed in a water bath at room temperature and then stored on ice. To the thawed cell lysate was added 1 × DP 0.8% NP40 buffer containing protease inhibitors (1 tablet per 25 ml buffer, EDTA-free protease inhibitor cocktail; Roche Diagnostics 1873580) to achieve a final protein concentration of 10 mg / ml total protein . Diluted cell lysates were stored on ice. A mixed Molt4 / Ramos lysate was prepared by mixing one volume of Molt4 lysate and two volumes of Ramos lysate (1: 2 ratio).

Инкубирование лизата с тестовым соединением и аффинной матрицейIncubation of the lysate with test compound and affinity matrix

В 96-луночные фильтровальные планшеты (Multiscreen HTS, BV Filter Plates, Millipore #MSBVN1250) добавляли на лунку: 100 мкл аффинной матрицы (3% суспензия гранул), 3 мкл раствора соединения и 50 мкл разбавленного лизата. Планшеты плотно закрывали и инкубировали в течение 3 часов в холодной комнате на шейкере для планшетов (Heidolph tiramax 1000) при 750 об/мин. После этого планшеты 3 раза промывали 230 мкл буфера для промывания (1×DP 0,4% NP40). Фильтровальные планшеты помещали наверх планшета для сбора образцов (Greiner bio-one, PP-microplate 96-луночный, V-образный 65120) и промывали гранулы 20 мкл буфера для образцов (100 мМ Tris, pH 7,4, 4% SDS, 0,00025% бромфеноловый синий, 20% глицерин, 50 мМ DTT). Элюат быстро замораживали при -80°C и хранили при -20°C. In 96-well filter plates (Multiscreen HTS, BV Filter Plates, Millipore # MSBVN1250), 100 μl of affinity matrix (3% suspension of granules), 3 μl of compound solution and 50 μl of diluted lysate were added per well. The plates were tightly closed and incubated for 3 hours in a cold room on a plate shaker (Heidolph tiramax 1000) at 750 rpm. After this, the plates were washed 3 times with 230 μl wash buffer (1 × DP 0.4% NP40). Filter plates were placed on top of a sample collection plate (Greiner bio-one, PP-microplate 96-well, V-shaped 65120) and the granules were washed with 20 μl of sample buffer (100 mM Tris, pH 7.4, 4% SDS, 0, 00025% Bromophenol Blue, 20% Glycerin, 50 mM DTT). The eluate was rapidly frozen at -80 ° C and stored at -20 ° C.

Обнаружение и количественное определение элюированных киназDetection and quantification of eluted kinases

Киназы в элюатах обнаруживали и количественно определяли нанесением пятна образца на нитроцеллюлозную мембрану с использованием первого антитела против интересующей киназы и флуоресцентно меченого второго антитела (антикроличьего IRDye^TM антитела 800 (Licor, #926-32211)). Систему получения инфракрасных изображений Odyssey от LI-COR Biosciences (Lincoln, Nebraska, USA) использовали согласно инструкциям производителя (Schutz-Geschwendener et al., 2004. Quantitative, two-color Western blot detection with infrared fluorescence. Опубликовано в мае 2004 LI-COR Biosciences, http://www.licor.com). The kinases in the eluates were detected and quantified by spotting the sample on a nitrocellulose membrane using the first antibody against the kinase of interest and the fluorescently labeled second antibody (anti-rabbit IRDye ^™ antibody 800 (Licor, # 926-32211)). The Odyssey infrared imaging system from LI-COR Biosciences (Lincoln, Nebraska, USA) was used according to the manufacturer's instructions (Schutz-Geschwendener et al., 2004. Quantitative, two-color Western blot detection with infrared fluorescence. Published in May 2004 LI-COR Biosciences, http://www.licor.com).

После нанесения пятна элюата, нитроцеллюлозные мембраны (BioTrace NT; PALL, #BTNT30R) во-первых, блокировали инкубированием с блокирующим буфером Odyssey (LICOR, 927-40000) в течение 1 часа при комнатной температуре. Затем блокированные мембраны инкубировали в течение 16 часов при температуре, указанной в таблице 4, с первым антителом, разбавленным блокирующим буфером Odyssey (LICOR #927-40000). После этого мембраны дважды в течение 10 минут промывали буфером PBS, содержащим 0,2% Tween 20 при комнатной температуре. Затем мембраны инкубировали в течение 60 минут при комнатной температуре с антителом для детектирования (антикроличье IRDye^TM антитело 800, Licor, #926-32211), разбавленным блокирующим буфером Odyssey (LICOR #927-40000). Затем мембраны дважды промывали в течение 10 минут буфером 1×PBS, содержащим 0,2% Tween 20 при комнатной температуре. Затем мембрану один раз промывали буфером PBS для удаления остатков Tween 20. Мембраны хранили в PBS буфере при 4°C и затем сканировали на приборе Odyssey. Флуоресцентные сигналы регистрировали и анализировали согласно инструкциям производителя.After applying the eluate stain, nitrocellulose membranes (BioTrace NT; PALL, # BTNT30R) were first blocked by incubation with Odyssey blocking buffer (LICOR, 927-40000) for 1 hour at room temperature. The blocked membranes were then incubated for 16 hours at the temperature indicated in Table 4 with the first antibody diluted with Odyssey blocking buffer (LICOR # 927-40000). After this, the membranes were washed twice within 10 minutes with PBS buffer containing 0.2% Tween 20 at room temperature. The membranes were then incubated for 60 minutes at room temperature with a detection antibody (anti-rabbit IRDye ^™ antibody 800, Licor, # 926-32211) diluted with Odyssey blocking buffer (LICOR # 927-40000). The membranes were then washed twice for 10 minutes with 1 × PBS buffer containing 0.2% Tween 20 at room temperature. The membrane was then washed once with PBS buffer to remove Tween 20 residues. The membranes were stored in PBS buffer at 4 ° C and then scanned with an Odyssey instrument. Fluorescent signals were recorded and analyzed according to the manufacturer's instructions.

Таблица 7
Источники и разбавления антителTable 7
Sources and dilutions of antibodies Целевая киназаTarget kinase Первое антитело (разбавление)The first antibody (dilution) Темп. первичного инкубированияPace. primary incubation Второе антитело (разбавление)The second antibody (dilution) JAK1Jak1 Cell signaling #3332
1:100Cell signaling # 3332
1: 100 4°C4 ° C Licor anti-rabbit 800 (1:15000)Licor anti-rabbit 800 (1: 15000) JAK2Jak2 Cell signaling #3230
1:100Cell signaling # 3230
1: 100 комн.темп.room temp. Licor anti-rabbit 800 (1:15000)Licor anti-rabbit 800 (1: 15000) JAK3Jak3 Cell signaling #3775
1:100Cell signaling # 3775
1: 100 4°C4 ° C Licor anti-rabbit 800 (1:5000)Licor anti-rabbit 800 (1: 5000) TYK2TYK2 Cell signaling #06-638
1:1000Cell signaling # 06-638
1: 1000 комн.темп.room temp. Licor anti-rabbit 800 (1:5000)Licor anti-rabbit 800 (1: 5000)

Клеточные анализыCell analysis

pSTAT5 анализpSTAT5 analysis

Принцип анализаPrinciple of analysis

Фосфорилирование STAT5 представляет собой одно из ближайших событий в каскадной передаче сигнала, следующих за активацией JAK3. Поэтому фосфорилирование STAT5 является подходящим индикатором для оценки влияния ингибирования JAK3 на механизм передачи сигнала. Стимулирование человеческих клеток YT, которые являются NK-подобной клеточной линией, интерлейкином-2 (IL-2) приводит к фосфорилированию STAT5 по тирозиновому остатку 694 (Tyr694), которое можно измерить количественно путем иммунодетектирования с помощью специфичных антител и подходящей методики детектирования, в данном случае методики анализа AlphaScreen. Phosphorylation of STAT5 is one of the closest events in cascaded signaling following JAK3 activation. Therefore, STAT5 phosphorylation is a suitable indicator for assessing the effect of JAK3 inhibition on signal transmission. Stimulation of human YT cells, which are an NK-like cell line, with interleukin-2 (IL-2) leads to phosphorylation of STAT5 at tyrosine residue 694 (Tyr694), which can be quantified by immunodetection using specific antibodies and a suitable detection technique, in this case analysis techniques AlphaScreen.

Протокол анализаAnalysis protocol

Культивирование и посев клетокCell cultivation and seeding

Человеческие клетки YT выращивали в среде RPMI (Lonza, BE12-167) с добавкой 2 мМ L-глутамина (Invitrogen, 25030-024) и 10% термически инактивированной FBS (Invitrogen, 10106-169) и хранили во влажном инкубаторе (37°C, 5% CO₂). Клетки собирали центрифугированием, один раз промывали HBSS (Invitrogen, 14180-046), ресуспендировали в HBSS в концентрации 1,5×10⁶ клеток/мл и высевали 0,9×10⁴ клеток в объеме 6 мкл на лунку в 96-луночный белый планшет (PerkinElmer, 6005569). Human YT cells were grown in RPMI medium (Lonza, BE12-167) supplemented with 2 mM L-glutamine (Invitrogen, 25030-024) and 10% thermally inactivated FBS (Invitrogen, 10106-169) and stored in a wet incubator (37 ° C , 5% CO ₂ ). Cells were harvested by centrifugation, washed once with HBSS (Invitrogen, 14180-046), resuspended in HBSS at a concentration of 1.5 × 10 ⁶ cells / ml and sown with 0.9 × 10 ⁴ cells in a volume of 6 μl per well in 96-well white tablet (PerkinElmer, 6005569).

Обработка тестовыми соединениями и стимулирование IL-2Test compound treatment and stimulation of IL-2

Тестовые соединения растворяли в ДМСО и готовили серию образцов с последовательными разбавлениями 1:3 (9 ступеней). Для получения кривой зависимости реакции от дозы, 3 мкл соединения с концентрацией 4х в 4% ДМСО/HBSS добавляли к каждому образу клеток в 96 луночном планшете, получая конечную концентрацию ДМСО 1%. Клетки инкубировали в течение одного часа во влажном инкубаторе (37°C, 5% CO₂). В каждую лунку добавляли 3 мкл раствора IL-2 с концентрацией 4х (рекомбинантный человеческий IL-2, Peprotech 200-02; 120 нМ раствор в HBSS) и инкубировали в течение 30 минут при комнатной температуре. Клетки подвергали лизису добавлением 3 мкл 5х буфера для лизиса (буфер для лизиса SureFire; Perkin Elmer, TGRS5S10K) и инкубировали при комнатной температуре в течение 10 минут при осторожном встряхивании. Test compounds were dissolved in DMSO and a series of samples were prepared with sequential dilutions of 1: 3 (9 steps). To obtain a dose-response curve, 3 μl of a compound with a concentration of 4x in 4% DMSO / HBSS was added to each cell image in a 96 well plate, resulting in a final concentration of DMSO of 1%. Cells were incubated for one hour in a wet incubator (37 ° C, 5% CO ₂ ). To each well was added 3 μl of a 4x IL-2 solution (recombinant human IL-2, Peprotech 200-02; 120 nM solution in HBSS) and incubated for 30 minutes at room temperature. Cells were lysed by adding 3 μl of 5x lysis buffer (SureFire lysis buffer; Perkin Elmer, TGRS5S10K) and incubated at room temperature for 10 minutes with gentle shaking.

Детектирование сигналаSignal detection

Для детектирования сигнала в методике AlphaScreen® использовали набор SureFire Phospho-STAT5 (Tyr694/Tyr699) в соответствии с инструкцией производителя (Perkin Elmer, TGRS5S10K). Добавляли гранулы акцептора согласно рекомендациям производителя (реактивационный буфер/активационный буфер/акцепторные гранулы в соотношении 40:10:1) и инкубировали при комнатной температуре в течение 1,5 часов при осторожном встряхивании. Затем добавляли донорные гранулы, следуя рекомендациям (буфер для разбавления/донорные гранулы в соотношении 20:1) и инкубировали при комнатной температуре в течение 1,5 часов при осторожном встряхивании. Планшеты считывали на приборе Envision (Perkin Elmer) согласно протоколу AlphaScreen. Данные анализировали в программе BioAssay, используя нелинейную регрессию для сигмоидальной зависимости доза-реакция с переменным наклоном. For signal detection in the AlphaScreen® methodology, the SureFire Phospho-STAT5 kit (Tyr694 / Tyr699) was used in accordance with the manufacturer's instructions (Perkin Elmer, TGRS5S10K). Acceptor granules were added according to the manufacturer's recommendations (reactivation buffer / activation buffer / acceptor granules in a ratio of 40: 10: 1) and incubated at room temperature for 1.5 hours with gentle shaking. Then, donor granules were added following the recommendations (dilution buffer / donor granules in a 20: 1 ratio) and incubated at room temperature for 1.5 hours with gentle shaking. The plates were read on an Envision instrument (Perkin Elmer) according to the AlphaScreen protocol. Data were analyzed in the BioAssay program using non-linear regression for a sigmoidal dose-response relationship with a variable slope.

В таблице 9 приведены данные для избранных соединений по настоящему изобретению в клеточном анализе pSTAT5.Table 9 shows the data for selected compounds of the present invention in pSTAT5 cell analysis.

Claims (37)

1. Соединение формулы (I)

или его фармацевтически приемлемая соль, где:
R представляет собой Н; F; Cl; СН₃ или CF₃;
цикл А представляет собой 5-членный ароматический гетероцикл, в котором Z¹, Z² и Z³ независимо выбраны из группы, состоящей из C(R¹); N и N(R¹), при условии, что, как минимум, один из Z¹, Z², Z³ представляет собой N или N(R¹);
каждый из R¹ независимо представляет собой Н, C(O)R²; Т¹; C_1-6алкил; где С_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими R³, которые являются одинаковыми или различными;
R² выбран из Т¹;
R³ представляет собой галоген; С(О)OR⁴; OR⁴; C(O)R⁴; C(O)N(R⁴R^4a) или N(R⁴R^4a);
R⁴, R^4a независимо выбраны из группы, состоящей из Н; Т¹; С_1-6алкила; где С_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими R⁵, которые являются одинаковыми или различными;
R⁵ представляет собой CN; OR^5a или N(R^5aR^5b);
R^5a, R^5b независимо выбраны из группы, состоящей из Н; C_1-6алкила;
Т¹ представляет собой С₃циклоалкил; насыщенный 5-6-членный гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранные из N и О;
где группа Т¹ необязательно замещена одним или несколькими R¹⁰, которые являются одинаковыми или различными;
Y⁰ представляет собой (CR^Y3R^Y4)_n;
n означает 0 или 1;
одна из групп R^Y1; R^Y2; R^Y3; R^Y4 представляет собой R^Y0, и другие выбраны из группы, состоящей из Н и СН₃;
R^Y0 представляет собой незамещенный С_1-4алкил; CH₂CH₂OR^Y5; CH₂OR^Y5; С(О)T^Y1; С(О)OR^Y5; или С(О)N(R^Y5R^Y5a);
R^Y5, R^Y5a независимо выбраны из группы, состоящей из Н; T^Y1; и С_1-4алкила, где С_1-4алкил необязательно замещен одним или несколькими R^Y6, которые являются одинаковыми или различными;
R^Y6 представляет собой галоген или OR^Y7;
R^Y7 выбран из С_1-4алкила;
T^Y1 представляет собой незамещенный С₅циклоалкил; или незамещенный насыщенный 5-6-членный гетероциклил, содержащий один гетероатом, выбранный из N;
X¹ представляет собой C(R^6a) или N; X² означает C(R^6b) или N; X³ означает СН; X⁴ означает C(R^6c); X⁵ означает C(R^6d);
R^6a, R^6b, R^6c, R^6d независимо выбраны из группы, состоящей из Н, галогена; OR⁷; Т²; С_1-6алкила; где С_1-6алкил необязательно замещен одним или несколькими R¹¹, которые являются одинаковыми или различными;
R⁷ выбран из С_1-6алкила;
R¹⁰ представляет собой оксо (=O) или С_1-6алкил; R¹¹ выбран из галогена;
Т² представляет собой 5-6-членный гетероциклил, содержащий 2 гетероатома, выбранные из N или О; или 7-членный гетеробициклил, содержащий 2 гетероатома, выбранные из N или О, где фрагмент Т² необязательно замещен одним или несколькими R¹⁷, которые являются одинаковыми или различными;
R¹⁷ выбран из группы, состоящей из оксо (=O), или C_1-6алкила; при условии, что из этого определения исключены следующие соединения:

1. The compound of formula (I)

or its pharmaceutically acceptable salt, where:
R represents H; F; Cl; CH ₃ or CF ₃ ;
cycle A is a 5-membered aromatic heterocycle in which Z ¹ , Z ² and Z ^{3 are} independently selected from the group consisting of C (R ¹ ); N and N (R ¹ ), provided that at least one of Z ¹ , Z ² , Z ³ represents N or N (R ¹ );
each of R ¹ independently represents H, C (O) R ² ; T ¹ ; C _1-6 alkyl; where C _1-6 alkyl is optionally substituted with one or more R ³ that are the same or different;
R ² selected from T ¹ ;
R ³ represents halogen; C (O) OR ⁴ ; OR ⁴ ; C (O) R ⁴ ; C (O) N (R ⁴ R ^4a ) or N (R ⁴ R ^4a );
R ⁴ , R ^{4a are} independently selected from the group consisting of H; T ¹ ; C _1-6 alkyl; where C _1-6 alkyl is optionally substituted with one or more R ⁵ that are the same or different;
R ⁵ represents CN; OR ^5a or N (R ^5a R ^5b );
R ^5a , R ^{5b are} independently selected from the group consisting of H; C _1-6 alkyl;
T ¹ represents C ₃ cycloalkyl; saturated 5-6 membered heterocyclyl containing 1-2 heteroatoms selected from N and O;
wherein the T ¹ group is optionally substituted with one or more R ¹⁰ that are the same or different;
Y ⁰ represents (CR ^Y3 R ^Y4 ) _n ;
n is 0 or 1;
one of the groups R ^Y1 ; R ^Y2 ; R ^Y3 ; R ^Y4 is R ^Y0 , and others are selected from the group consisting of H and CH ₃ ;
R ^Y0 is unsubstituted C _1-4 alkyl; CH ₂ CH ₂ OR ^Y5 ; CH ₂ OR ^Y5 ; C (O) T ^Y1 ; C (O) OR ^Y5 ; or C (O) N (R ^Y5 R ^Y5a );
R ^Y5 , R ^{Y5a are} independently selected from the group consisting of H; T ^Y1 ; and C _1-4 alkyl, wherein C _1-4 alkyl is optionally substituted with one or more R ^Y6 that are the same or different;
R ^Y6 is halogen or OR ^Y7 ;
R ^{Y7 is} selected from C _1-4 alkyl;
T ^Y1 represents unsubstituted C ₅ cycloalkyl; or unsubstituted saturated 5-6 membered heterocyclyl containing one heteroatom selected from N;
X ¹ represents C (R ^6a ) or N; X ² is C (R ^6b ) or N; X ³ is CH; X ⁴ is C (R ^6c ); X ⁵ means C (R ^6d );
R ^6a , R ^6b , R ^6c , R ^{6d are} independently selected from the group consisting of H, halogen; OR ⁷ ; T ² ; C _1-6 alkyl; where C _1-6 alkyl is optionally substituted with one or more R ¹¹ that are the same or different;
R ^{7 is} selected from C _1-6 alkyl;
R ¹⁰ represents oxo (= O) or C _1-6 alkyl; R ¹¹ selected from halogen;
T ² is a 5-6 membered heterocyclyl containing 2 heteroatoms selected from N or O; or a 7-membered heterobicyclyl containing 2 heteroatoms selected from N or O, wherein the T ² moiety is optionally substituted with one or more R ¹⁷ that are the same or different;
R ^{17 is} selected from the group consisting of oxo (= O), or C _1-6 alkyl; provided that the following compounds are excluded from this definition:

2. Соединение по п. 1, где n представляет собой 0.2. The compound of claim 1, wherein n is 0. 3. Соединение по п. 1 или 2, где в формуле (I) R^Y1, R^Y2 и Y⁰ определяются таким образом, что формула (I) принимает вид формул (Ia), (Ib), (Ic) или (Id):

3. The compound according to claim 1 or 2, where in the formula (I) R ^Y1 , R ^Y2 and Y ^{0 are} defined so that the formula (I) takes the form of the formulas (Ia), (Ib), (Ic) or (Id ):

4. Соединение по п. 3, где Z² представляет собой N(R¹), причем R¹ отличается от Н.4. The compound according to claim 3, where Z ² represents N (R ¹ ), and R ¹ is different from N. 5. Соединение по п. 3, где в формуле (I) R^Y1, R^Y2 и Y⁰ определяются таким образом, что формула (I) принимает вид формулы (Ia).5. The compound according to claim 3, where in the formula (I) R ^Y1 , R ^Y2 and Y ^{0 are} determined in such a way that formula (I) takes the form of formula (Ia). 6. Соединение по п. 1, где R^Y0 означает незамещенный С_2-4алкил; CH₂CH₂OR^Y5; CH₂OR^Y5; C(O)T^Y1; C(O)OR^Y5; или С(О)N(R^Y5R^Y5a).6. The compound according to claim 1, where R ^Y0 means unsubstituted C _2-4 alkyl; CH ₂ CH ₂ OR ^Y5 ; CH ₂ OR ^Y5 ; C (O) T ^Y1 ; C (O) OR ^Y5 ; or C (O) N (R ^Y5 R ^Y5a ). 7. Соединение по п. 1, где R^Y0 представляет собой СН₂СН₃; CH₂OR^Y5; C(O)OR^YS; С(О)N(R^Y5R^Y5a); или C(O)T^Y1.7. The compound of claim 1, wherein R ^Y0 is CH ₂ CH ₃ ; CH ₂ OR ^Y5 ; C (O) OR ^YS ; C (O) N (R ^Y5 R ^Y5a ); or C (O) T ^Y1 . 8. Соединение по п. 1, где R^Y0 представляет собой CH₂OR^Y5.8. The compound of claim 1, wherein R ^Y0 is CH ₂ OR ^Y5 . 9. Соединение по п. 8, где R^Y0 представляет собой СН₂ОН.9. The compound of claim 8, wherein R ^Y0 is CH ₂ OH. 10. Соединение по п. 1, где цикл А является пирролильным или пиразолильным циклом.10. The compound of claim 1, wherein cycle A is a pyrrolyl or pyrazolyl ring. 11. Соединение по п. 1, где цикл А представляет собой

.11. The compound of claim 1, wherein cycle A is

. 12. Соединение по п. 1, где цикл А является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями R¹, которые отличаются от Н и являются одинаковыми или различными.12. The compound according to claim 1, where cycle A is unsubstituted or substituted by one or two substituents R ¹ that are different from H and are the same or different. 13. Соединение по п. 1, где один из фрагментов Z¹, Z², Z³ представляют собой N(R¹), и R¹ отличается от Н.13. The compound according to claim 1, where one of the fragments Z ¹ , Z ² , Z ³ represent N (R ¹ ), and R ¹ differs from N. 14. Соединение по п. 1, где R¹ означает незамещенный С_1-4алкил; или С_1-4алкил, замещенный одним или двумя фрагментами R³, которые являются одинаковыми или различными.14. The compound of claim 1, wherein R ¹ is unsubstituted C _1-4 alkyl; or C _1-4 alkyl substituted with one or two R ³ fragments that are the same or different. 15. Соединение по п. 1, где R³ означает галоген; OR⁴; C(O)OR⁴; С(O)Т¹; или C(O)N(R⁴R^4a).15. The compound according to claim 1, where R ³ means halogen; OR ⁴ ; C (O) OR ⁴ ; C (O) T ¹ ; or C (O) N (R ⁴ R ^4a ). 16. Соединение по п. 1, где R³ означает OR⁴; С(О)OR⁴; или C(O)N(R⁴R^4a).16. The compound according to claim 1, where R ³ means OR ⁴ ; C (O) OR ⁴ ; or C (O) N (R ⁴ R ^4a ). 17. Соединение по п. 15 или 16, где R³ означает С(О)N(R⁴R^4a).17. The compound of claim 15 or 16, wherein R ³ is C (O) N (R ⁴ R ^4a ). 18. Соединение по п. 1, где R означает F; Cl; CF₃ или СН₃.18. The compound of claim 1, wherein R is F; Cl; CF ₃ or CH ₃ . 19. Соединение по п. 18, где R означает Cl.19. The compound of claim 18, wherein R is Cl. 20. Соединение по п. 1, где ни один из фрагментов X¹, X², X⁴, X⁵ не является N.20. The compound according to claim 1, where none of the fragments X ¹ , X ² , X ⁴ , X ⁵ is N. 21. Соединение по п. 1, где не более трех фрагментов из числа R^6a, R^6b, R^6c, R^6d отличаются от Н.21. The compound according to claim 1, where no more than three fragments from among R ^6a , R ^6b , R ^6c , R ^6d differ from N. 22. Соединение по п. 21, где ни один из фрагментов R^6a, R^6b, R^6c, R^6d не отличается от Н.22. The compound according to p. 21, where none of the fragments R ^6a , R ^6b , R ^6c , R ^6d does not differ from N. 23. Соединение по п. 22, где один из фрагментов R^6a, R^6b, R^6c, R^6d отличается от Н.23. The compound of claim 22, wherein one of the moieties R ^6a , R ^6b , R ^6c , R ^6d is other than H. 24. Соединение по п. 1, где фрагменты R^6a, R^6b, R^6c, R^6d независимо выбраны из группы, состоящей из Н; галогена; CF₃; OR⁷; или Т².24. The compound of claim 1, wherein the fragments R ^6a , R ^6b , R ^6c , R ^{6d are} independently selected from the group consisting of H; halogen; CF ₃ ; OR ⁷ ; or T ² . 25. Соединение по п. 1, где фрагменты R^6a, R^6b, R^6c, R^6d независимо выбраны из группы, состоящей из Н; галогена; или Т².25. The compound according to claim 1, where the fragments of R ^6a , R ^6b , R ^6c , R ^{6d are} independently selected from the group consisting of H; halogen; or T ² . 26. Соединение по п. 1, где фрагменты R^6a, R^6b, R^6c, R^6d независимо выбраны из группы, состоящей из Н; и галогена.26. The compound of claim 1, wherein the fragments R ^6a , R ^6b , R ^6c , R ^{6d are} independently selected from the group consisting of H; and halogen. 27. Соединение по п. 26, где фрагменты R^6a, R^6b, R^6c, R^6d независимо выбраны из группы, состоящей из Н; и F.27. The compound of claim 26, wherein the fragments R ^6a , R ^6b , R ^6c , R ^{6d are} independently selected from the group consisting of H; and F. 28. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, выбранное из группы, состоящей из:
2-((5-хлор-2-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-фенилэтанола;
2-((5-фтор-2-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-фенилэтанола;
(S)-2-((5-фтор-2-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-фенилэтанола;
(S)-2-((5-хлор-2-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-фенилэтанола;
(R)-5-хлор-N2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-N4-(1-фенилпропил)пиримидин-2,4-диамина;
(S)-2-((2-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-5-(трифторметил)пиримидин-4-ил)амино)-2-фенилэтанола;
2-((5-хлор-2-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-фенилпропан-1-ола;
2-((2-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)-5-(трифторметил)пиримидин-4-ил)амино)-2-фенилпропан-1-ола;
(S)-2-((5-хлор-2-((1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-фенилэтанола;
(S)-2-((5-фтор-2-((1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-фенилэтанола;
(S)-2-((5-хлор-2-((1-метил-1Н-пиразол-3-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-фенилэтанола;
2-((2-((1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)амино)-2-фенилэтанола;
(S)-(4-((5-хлор-4-((2-гидрокси-1-фенилэтил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1Н-пиррол-2-ил)(морфолино)метанона;
2-((5-хлор-2-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-3-фенилпропан-1-ола;
метил 2-((5-хлор-2-((1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-фенилацетата;
метил 2-((5-хлор-2-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-фенилацетата;
2-((5-хлор-2-((1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-фенилуксусной кислоты;
2-((5-хлор-2-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-фенилуксусной кислоты;
2-((5-хлор-2-((1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-3-фенилпропан-1-ола;
(S)-2-((5-хлор-2-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-N-метил-2-фенилацетамида;
(S)-изопропил 2-(4-((5-хлор-4-((2-гидрокси-1-фенилэтил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)ацетата;
(S)-этил 2-(4-((5-хлор-4-((2-гидрокси-1-фенилэтил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)ацетата;
(S)-2-(4-((5-хлор-4-((2-гидрокси-1-фенилэтил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-N-метилацетамида;
(S)-2-(4-((5-хлор-4-((2-гидрокси-1-фенилэтил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)уксусной кислоты;
(S)-2-((5-хлор-2-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-N,N-диметил-2-фенилацетамида;
(S)-2-((5-хлор-2-((1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-N,N-диметил-2-фенилацетамида;
(S)-2-((5-хлор-2-((1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-N-этил-2-фенилацетамида;
(S)-2-((5-хлор-2-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-N-этил-2-фенилацетамида;
(S)-2-((5-хлор-2-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-N-(2-метоксиэтил)-2-фенилацетамида;
(S)-2-(4-((5-хлор-4-((2-гидрокси-1-фенилэтил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-N,N-диметилацетамида;
2-(4-((5-хлор-4-((1-(2,б-дифторфенил)-2-гидроксиэтил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-N-метилацетамида;
2-(4-((5-хлор-4-((1-(3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-N-метилацетамида;
2-(4-((5-хлор-4-((1-(2-фторфенил)-2-гидроксиэтил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-N-метилацетамида;
(S)-2-((5-хлор-2-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-фенил-1-(пирролидин-1-ил)этанона;
(S)-2-((5-хлор-2-((1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-фенил-1-(пирролидин-1-ил)этанона;
2-((5-хлор-2-((1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-(2-фторфенил)этанола;
2-((5-хлор-2-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-(2-фторфенил)этанола;
1-(4-((5-хлор-4-((1-(3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ола;
2-((5-хлор-2-((1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-(3-фторфенил)этанола;
2-((5-хлор-2-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-(3-фторфенил)этанола;
2-((5-хлор-2-((1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-3-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-(3-фторфенил)этанола;
1-(4-((5-хлор-4-((1-(2,6-дифторфенил)-2-гидроксиэтил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ола;
2-((5-хлор-2-((1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-(2,б-дифторфенил)этанола;
2-((5-хлор-2-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-(2,6-дифторфенил)этанола;
2-((5-хлор-2-((1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-3-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-(2,6-дифторфенил)этанола;
(S)-2-((5-хлор-2-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-N-(2-гидроксиэтил)-2-фенилацетамида;
(S)-2-((5-хлор-2-((1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-N-(2-гидроксиэтил)-2-фенилацетамида;
(S)-2-((5-хлор-2-((1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-N-(2-метоксиэтил)-2-фенилацетамида;
(S)-2-((5-хлор-2-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-фенил-1-(пиперидин-1-ил)этанона;
2-((5-хлор-2-((1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-3-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-(2-фторфенил)этанола;
(S)-2-((5-хлор-2-((1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-фенил-1-(пиперидин-1-ил)этанона;
2-(3-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)фенил)-2-((5-хлор-2-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)этанола;
(S)-5-хлор-N4-(2-метокси-1-фенилэтил)-N2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2,4-диамина;
(S)-2-(4-((5-хлор-4-((2-гидрокси-1-фенилэтил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)ацетамида;
1-(4-((5-хлор-4-((1-(2-фторфенил)-2-гидроксиэтил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-ола;
(S)-2-((5-хлор-2-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-(2-фторфенил)этанола;
(S)-2-((5-хлор-2-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-N-циклопентил-2-фенилацетамида;
(S)-2-((5-хлор-2-((1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-N-циклопентил-2-фенилацетамида;
1-(4-((5-хлор-4-((1-(3-фторфенил)-2-гидроксиэтил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-ола;
1-(4-((5-хлор-4-((1-(2,6-дифторфенил)-2-гидроксиэтил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-ола;
3-(4-((5-хлор-4-((1-(2-фторфнил)2-гидроксиэтил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-1-ола;
(R)-3-((5-хлор-2-((1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино-3-фенилпропан-1-ола;
(R)-2-(4-((5-хлор-4-((3-гидрокси-1-фенилпропил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-N-метилацетамида;
(S)-2-(4-((5-хлор-4-((2-гидрокси-1-фенилэтил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-N-изопропилацетамида;
(S)-2-(4-((5-хлор-4-((2-гидрокси-1-фенилэтил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-N-циклопропилацетамида;
2-((5-хлор-2-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-(3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)этанола;
(S)-2-(4-((5-хлор-4-((2-гидрокси-1-фенилэтил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-N-(цианометил)-N-метилацетамида;
2-((5-хлор-2-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-(4-фторфенил)этанола;
2-((5-хлор-2-((1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-(4-фторфенил)этанола;
(S)-2-(4-((5-хлор-4-((1-(2-фторфенил)-2-гидроксиэтил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-2-метилпропанамида;
(S)-2-((5-хлор-2-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-(2-метоксифенил)этанола;
(S)-2-((2-((1Н-пиразол-4-ил)амино)-5-хлорпиримидин-4-ил)амино)-2-фенилэтанола;
(S)-2-((5-хлор-2-((1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-(2-метоксифенил)этанола;
(S)-2-((5-хлор-2-((1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-(2-фторфенил)этанола;
(S)-2-(4-((5-хлор-4-((1-(2-фторфенил)-2-гидроксиэтил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)ацетамида;
(S)-2-((2-((1Н-пиразол-4-ил)амино)-5-хлорпиримидин-4-ил)амино)-2-(2-фторфенил)этанола;
(S)-2-((5-хлор-2-((1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-(пиридин-2-ил)этанола;
(S)-2-(4-((5-хлор-4-((2-гидрокси-1-(пиридин-2-ил)этил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)ацетамида;
(S)-2-((5-хлор-2-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-(3-метоксифенил)этанола;
(S)-2-((5-хлор-2-((1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-(3-метоксифенил)этанола;
(S)-2-(4-((5-хлор-4-((2-гидрокси-1-(3-метоксифенил)этил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)ацетамида;
(S)-2-((5-хлор-2-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-(3-фторфенил)этанола;
(S)-2-((5-хлор-2-((1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-(3-фторфенил)этанола;
(S)-2-(4-((5-хлор-4-((1-(3-фторфенил)-2-гидрокиэтил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)ацетамида;
(S)-2-((2-((1Н-пиразол-4-ил)амино)-5-хлорпиримидин-4-ил)амино)-2-(3-фторфенил)этанола;
(S)-2-(4-((5-хлор-4-((2-гидрокси-1-фенилэтил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-N-(2-(диметиламино)этил)ацетамида;
(S)-2-(4-((5-хлор-4-((2-гидрокси-1-фенилэтил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-N-(3-(диметиламино)пропил)ацетамида;
(S)-2-((5-хлор-2-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-(пиридин-3-ил)этанола;
(S)-2-((5-хлор-2-((1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-(пиридин-3-ил)этанола;
2-(3-бромфенил)-2-((5-хлор-2-((1-(2-гидроксиэтил)-1Н-
пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)этанола;
2-((5-хлор-2-((1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-(3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)этанола;
(S)-2-((5-хлор-2-((1-этил-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-(2-метоксифенил)этанола;
(S)-2-((5-хлор-2-((1-этил-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-(3-метоксифенил)этанола;
(S)-2-((5-хлор-2-((1-этил-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-(пиридин-3-ил)этанола;
(S)-2-(4-((5-хлор-4-((2-гидрокси-1-(2-метоксифенил)этил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-N-метилацетамида;
(S)-2-(4-((5-хлор-4-((2-гидрокси-1-(3-метоксифенил)этил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-N-метилацетамида;
(S)-2-(4-((5-хлор-4-((1-(2-фторфенил)-2-гидроксиэтил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-N-метилацетамида;
(S)-2-(4-((5-хлор-4-((2-гидрокси-1-(2-метоксифенил)этил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-1-морфолиноэтанона;
(S)-2-(4-((5-хлор-4-((2-гидрокси-1-(3-метоксифенил)этил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-1-морфолиноэтанона;
(S)-2-(4-((5-хлор-4-((1-(2-фторфенил)-2-гидроксиэтил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-1-морфолиноэтанона;
(S)-2-(4-((5-хлор-4-((2-гидрокси-1-(пиридин-3-ил)этил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-1-морфолиноэтанона;
(S)-2-((5-хлор-2-((1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-(2-метоксифенил)этанола;
(S)-2-((5-хлор-2-((1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-(3-метоксифенил)этанола;
(S)-2-((5-хлор-2-((1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-(пиридин-3-ил)этанола;
(S)-2-(4-((5-фтор-4-((2-гидрокси-1-фенилэтил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)ацетамида;
(S)-2-((5-хлор-2-((1-этил-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-(2-фторфенил)этанола;
(S)-2-((5-хлор-2-((1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-(2-фторфенил)этанола;
(S)-2-(4-((5-фтор-4-((2-гидрокси-1-фенилэтил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-N-метилацетамида;
(S)-2-(4-((5-фтор-4-((2-гидрокси-1-фенилэтил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-1-морфолиноэтанона;
(S)-2-((2-((1-(3-аминопропил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)-5-хлорпиримидин-4-ил)амино)-2-фенилэтанола;
(S)-2-((5-хлор-2-((1-(2-изопропоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-фенилэтанола;
(S)-2-(4-((5-хлор-4-((1-(2-фторфенил)-2-гидроксиэтил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-N-изопропилацетамида;
2-(4-((5-хлор-4-(((S)-1-(2-фторфенил)-2-гидроксиэтил)амино)пиримидин-2-ил)амино-1Н-пиразол-1-ил)-N-((S)-1-гидроксипропан-2-ил)ацетамида;
2-((5-хлор-2-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-(2-хлорфенил)этанола;
2-(4-((5-хлор-4-((1-(2-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)ацетамида;
2-(4-((5-хлор-4-((1-(2-хлорфенил)-2-гидроксиэтил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-N-метилацетамида;
2-((5-хлор-2-((1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-(2-хлорфенил)этанола;
2-((5-хлор-2-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-(3,5-дифторфенил)этанола;
2-((5-хлор-2-((1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-(3,5-дифторфенил)этанола;
2-(4-((5-хлор-4-((1-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксиэтил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-N-метилацетамида;
4-(3-(1-((5-хлор-2-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-гидроксиэтил)фенил)морфолин-3-она;
5-хлор-N4-(1-(2-фторфенил)пропил)-N2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2,4-диамина;
2-(4-((5-хлор-4-((1-(2-фторфенил)пропил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)ацетамида;
2-((5-хлор-2-((1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-(2-фторфенил)-N,N-диметилацетамида;
2-((5-хлор-2-((1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-(2-фторфенил)-N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамида;
2-((5-хлор-2-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-(2,5-дифторфенил)этанола;
2-(4-((5-хлор-4-((1-(2,5-дифторфенил)-2-гидроксиэтил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-N-метилацетамида;
2-(4-((5-хлор-4-((2-гидрокси-1-(2-(трифторметил)фенил)этил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-N-метилацетамида;
2-(4-((5-хлор-4-((1-(2,5-дифторфенил)-2-гидроксиэтил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)ацетамида;
(S)-2-(4-((4-((2-гидрокси-1-фенилэтил)амино)-5-метилпиримидин-2-ил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-N-метилацетамида;
(S)-2-(4-((4-((2-гидрокси-1-фенилэтил)амино)-5-метилпиримидин-2-ил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-N,N-диметилацетамида;
3-(4-((5-хлор-4-(((S)-2-гидрокси-1-фенилэтил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-1-метилпирролидин-2-она;
(S)-2-((5-хлор-2-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-(3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)этанола;
(S)-2-((5-хлор-2-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-(3-фтор-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)этанола;
(S)-4-(3-(1-((5-хлор-2-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-гидроксиэтил)фенил)морфолин-3-она;
(S)-2-((5-хлор-2-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-(2,5-дифторфенил)этанола;
(S)-2-(4-((5-хлор-4-((1-(2,5-дифторфенил)-2-гидроксиэтил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)ацетамида;
(S)-2-(4-((5-хлор-4-((1-(2,5-дифторфенил)-2-гидроксиэтил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-N-метилацетамида;
(S)-2-((5-хлор-2-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-(3,5-дифторфенил)этанола;
(S)-2-((5-хлор-2-((1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-(3,5-дифторфенил)этанола;
(S)-2-(4-((5-хлор-4-((1-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксиэтил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)ацетамида;
(S)-2-(4-((5-хлор-4-((1-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксиэтил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-N-метилацетамида;
(S)-2-(2,5-дифторфенил)-2-((5-фтор-2-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)этанола;
(S)-2-(2,5-дифторфенил)-2-((5-фтор-2-((1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)этанола;
(S)-2-(4-((4-((1-(2,5-дифторфенил)-2-гидроксиэтил)амино)-5-фторпиримидин-2-ил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-N-метилацетамида;
(S)-2-(3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)-2-((5-метил-2-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)этанола;
(S)-2-((5-фтор-2-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-(3-фтор-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)этанола;
(S)-2-((5-хлор-2-((1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-(3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)этанола;
(S)-2-((5-хлор-2-((1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-(3-фтор-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)этанола;
(S)-2-((5-фтор-2-((1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-(3-фтор-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)этанола;
(S)-2-(4-((5-хлор-4-((2-гидрокси-1-(3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)этил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-N-метилацетамида;
(S)-2-(4-((5-фтор-4-((2-гидрокси-1-(3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)этил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-N-метилацетамида;
(S)-2-(4-((5-хлор-4-((1-(3-фтор-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)-2-гидроксиэтил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-N-метилацетамида;
(S)-2-(4-((5-фтор-4-((1-(3-фтор-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил)-2-гидроксиэтил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-N-метилацетамида;
(S)-2-(3,5-дифторфенил)-2-((5-фтор-2-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)этанола;
(S)-2-(3,5-дифторфенил)-2-((5-фтор-2-((1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)этанола;
(S)-2-(4-((4-((1-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксиэтил)амино)-5-фторпиримидин-2-ил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)ацетамида;
(S)-2-(4-((4-((1-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксиэтил)амино)-5-фторпиримидин-2-ил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-N-метилацетамида;
(S)-4-(3-(1-((5-хлор-2-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-гидроксиэтил)-2-фторфенил)морфолин-3-она;
(S)-2-(2,5-дифторфенил)-2-((5-метил-2-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)этанола;
(S)-2-(3,5-дифторфенил)-2-((5-метил-2-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)этанола;
(S)-2-((5-хлор-2-((1-(2,2-дифторэтил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)-2-(2-фторфенил)этанола;
(S)-2-((2-((1-(2,2-дифторэтил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)амино)-2-(2,5-дифторфенил)этанола;
(S)-2-((2-((1-(2,2-дифторэтил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)амино)-2-(3,5-дифторфенил)этанола;
2-((2-((1-(2,2-дифторэтил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)-5-метилпиримидин-4-ил)амино)-2-(2,6-дифторфенил)этанола;
2-(4-((4-((1-(2,6-дифторфенил)-2-гидроксиэтил)амино)-5-метилпиримидин-2-ил)амино-1Н-пиразол-1-ил)-1-морфолиноэтанона;
(S)-2-(4-((5-хлор-4-((2-гидрокси-1-(пиридин-3-ил)этил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-N-метилацетамида;
(S)-2-(3-бромфенил)-2-((5-хлор-2-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)этанола;
(S)-2-(3-бром-5-фторфенил)-2-((5-хлор-2-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)этанола;
(S)-2-(3-бромфенил)-2-((5-метил-2-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)этанола;
(S)-2-(3-бром-5-фторфенил)-2-((5-фтор-2-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)этанола;
(S)-2-(3-бромфенил)-2-((5-хлор-2-((1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)этанола;
(S)-2-(3-бром-5-фторфенил)-2-((5-хлор-2-((1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)этанола;
(S)-2-(3-бром-5-фторфенил)-2-((5-фтор-2-((1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)этанола;
(S)-2-(4-((4-((1-(3-бромфенил)-2-гидроксиэтил)амино)-5-хлорпиримидин-2-ил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-N-метилацетамида;
(S)-2-(4-((4-((1-(3-бромфенил)-2-гидроксиэтил)амино)-5-фторпиримидин-2-ил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-N-метилацетамида;
(S)-2-(4-((4-((1-(3-бром-5-фторфенил)-2-гидроксиэтил)амино)-5-хлорпиримидин-2-ил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-N-метилацетамида;
(S)-2-(4-((4-((1-(3-бром-5-фторфенил)-2-гидроксиэтил)амино)-5-фторпиримидин-2-ил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-N-метилацетамида; и
2-(3-бромфенил)-2-((5-хлор-2-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-4-ил)амино)этанола.28. The compound of claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, selected from the group consisting of:
2 - ((5-chloro-2 - ((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2-phenylethanol;
2 - ((5-fluoro-2 - ((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2-phenylethanol;
(S) -2 - ((5-fluoro-2 - ((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2-phenylethanol;
(S) -2 - ((5-chloro-2 - ((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2-phenylethanol;
(R) -5-chloro-N2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -N4- (1-phenylpropyl) pyrimidin-2,4-diamine;
(S) -2 - ((2 - ((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-4-yl) amino) -2-phenylethanol;
2 - ((5-chloro-2 - ((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2-phenylpropan-1-ol;
2 - ((2 - ((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) -5- (trifluoromethyl) pyrimidin-4-yl) amino) -2-phenylpropan-1-ol;
(S) -2 - ((5-chloro-2 - ((1- (2-hydroxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2-phenylethanol;
(S) -2 - ((5-fluoro-2 - ((1- (2-hydroxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2-phenylethanol;
(S) -2 - ((5-chloro-2 - ((1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2-phenylethanol;
2 - ((2 - ((1- (2-hydroxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) amino) -5-methylpyrimidin-4-yl) amino) -2-phenylethanol;
(S) - (4 - ((5-chloro-4 - ((2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrrol-2-yl) (morpholino) methanone;
2 - ((5-chloro-2 - ((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -3-phenylpropan-1-ol;
methyl 2 - ((5-chloro-2 - ((1- (2-hydroxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2-phenylacetate;
methyl 2 - ((5-chloro-2 - ((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2-phenylacetate;
2 - ((5-chloro-2 - ((1- (2-hydroxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2-phenylacetic acid;
2 - ((5-chloro-2 - ((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2-phenylacetic acid;
2 - ((5-chloro-2 - ((1- (2-hydroxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -3-phenylpropan-1-ol;
(S) -2 - ((5-chloro-2 - ((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -N-methyl-2-phenylacetamide;
(S) -isopropyl 2- (4 - ((5-chloro-4 - ((2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl) acetate;
(S) -ethyl 2- (4 - ((5-chloro-4 - ((2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl) acetate;
(S) -2- (4 - ((5-chloro-4 - ((2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl) -N-methylacetamide ;
(S) -2- (4 - ((5-chloro-4 - ((2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl) acetic acid;
(S) -2 - ((5-chloro-2 - ((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -N, N-dimethyl-2-phenylacetamide;
(S) -2 - ((5-chloro-2 - ((1- (2-hydroxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -N, N-dimethyl-2 phenylacetamide;
(S) -2 - ((5-chloro-2 - ((1- (2-hydroxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -N-ethyl-2-phenylacetamide ;
(S) -2 - ((5-chloro-2 - ((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -N-ethyl-2-phenylacetamide;
(S) -2 - ((5-chloro-2 - ((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -N- (2-methoxyethyl) -2-phenylacetamide ;
(S) -2- (4 - ((5-chloro-4 - ((2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl) -N, N dimethylacetamide;
2- (4 - ((5-chloro-4 - ((1- (2, b-difluorophenyl) -2-hydroxyethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl) -N methylacetamide;
2- (4 - ((5-chloro-4 - ((1- (3-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl) -N-methylacetamide ;
2- (4 - ((5-chloro-4 - ((1- (2-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl) -N-methylacetamide ;
(S) -2 - ((5-chloro-2 - ((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2-phenyl-1- (pyrrolidin-1- sludge) ethanone;
(S) -2 - ((5-chloro-2 - ((1- (2-hydroxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2-phenyl-1- ( pyrrolidin-1-yl) ethanone;
2 - ((5-chloro-2 - ((1- (2-hydroxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2- (2-fluorophenyl) ethanol;
2 - ((5-chloro-2 - ((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2- (2-fluorophenyl) ethanol;
1- (4 - ((5-chloro-4 - ((1- (3-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl) propan-2- ol;
2 - ((5-chloro-2 - ((1- (2-hydroxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2- (3-fluorophenyl) ethanol;
2 - ((5-chloro-2 - ((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2- (3-fluorophenyl) ethanol;
2 - ((5-chloro-2 - ((1- (2-hydroxyethyl) -1H-pyrazol-3-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2- (3-fluorophenyl) ethanol;
1- (4 - ((5-chloro-4 - ((1- (2,6-difluorophenyl) -2-hydroxyethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl) propan- 2-ol;
2 - ((5-chloro-2 - ((1- (2-hydroxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2- (2, b-difluorophenyl) ethanol;
2 - ((5-chloro-2 - ((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2- (2,6-difluorophenyl) ethanol;
2 - ((5-chloro-2 - ((1- (2-hydroxyethyl) -1H-pyrazol-3-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2- (2,6-difluorophenyl) ethanol;
(S) -2 - ((5-chloro-2 - ((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -N- (2-hydroxyethyl) -2-phenylacetamide ;
(S) -2 - ((5-chloro-2 - ((1- (2-hydroxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -N- (2-hydroxyethyl) -2-phenylacetamide;
(S) -2 - ((5-chloro-2 - ((1- (2-hydroxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -N- (2-methoxyethyl) -2-phenylacetamide;
(S) -2 - ((5-chloro-2 - ((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2-phenyl-1- (piperidin-1- sludge) ethanone;
2 - ((5-chloro-2 - ((1- (2-hydroxyethyl) -1H-pyrazol-3-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2- (2-fluorophenyl) ethanol;
(S) -2 - ((5-chloro-2 - ((1- (2-hydroxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2-phenyl-1- ( piperidin-1-yl) ethanone;
2- (3- (2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-yl) phenyl) -2 - ((5-chloro-2 - ((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino ) pyrimidin-4-yl) amino) ethanol;
(S) -5-chloro-N4- (2-methoxy-1-phenylethyl) -N2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrimidine-2,4-diamine;
(S) -2- (4 - ((5-chloro-4 - ((2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl) acetamide;
1- (4 - ((5-chloro-4 - ((1- (2-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl) -2-methylpropane -2-ol;
(S) -2 - ((5-chloro-2 - ((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2- (2-fluorophenyl) ethanol;
(S) -2 - ((5-chloro-2 - ((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -N-cyclopentyl-2-phenylacetamide;
(S) -2 - ((5-chloro-2 - ((1- (2-hydroxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -N-cyclopentyl-2-phenylacetamide ;
1- (4 - ((5-chloro-4 - ((1- (3-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl) -2-methylpropane -2-ol;
1- (4 - ((5-chloro-4 - ((1- (2,6-difluorophenyl) -2-hydroxyethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl) -2 methylpropan-2-ol;
3- (4 - ((5-chloro-4 - ((1- (2-fluorophenyl) 2-hydroxyethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl) propan-1-ol ;
(R) -3 - ((5-chloro-2 - ((1- (2-hydroxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino-3-phenylpropan-1-ol;
(R) -2- (4 - ((5-chloro-4 - ((3-hydroxy-1-phenylpropyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl) -N-methylacetamide ;
(S) -2- (4 - ((5-chloro-4 - ((2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl) -N-isopropylacetamide ;
(S) -2- (4 - ((5-chloro-4 - ((2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl) -N-cyclopropylacetamide ;
2 - ((5-chloro-2 - ((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2- (3- (1-methyl-1H-pyrazol-4 -yl) phenyl) ethanol;
(S) -2- (4 - ((5-chloro-4 - ((2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl) -N- ( cyanomethyl) -N-methylacetamide;
2 - ((5-chloro-2 - ((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2- (4-fluorophenyl) ethanol;
2 - ((5-chloro-2 - ((1- (2-hydroxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2- (4-fluorophenyl) ethanol;
(S) -2- (4 - ((5-chloro-4 - ((1- (2-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl) -2-methylpropanamide;
(S) -2 - ((5-chloro-2 - ((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2- (2-methoxyphenyl) ethanol;
(S) -2 - ((2 - ((1H-pyrazol-4-yl) amino) -5-chloropyrimidin-4-yl) amino) -2-phenylethanol;
(S) -2 - ((5-chloro-2 - ((1- (2-hydroxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2- (2-methoxyphenyl) ethanol;
(S) -2 - ((5-chloro-2 - ((1- (2-hydroxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2- (2-fluorophenyl) ethanol;
(S) -2- (4 - ((5-chloro-4 - ((1- (2-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl) acetamide;
(S) -2 - ((2 - ((1H-pyrazol-4-yl) amino) -5-chloropyrimidin-4-yl) amino) -2- (2-fluorophenyl) ethanol;
(S) -2 - ((5-chloro-2 - ((1- (2-hydroxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2- (pyridin-2- sludge) ethanol;
(S) -2- (4 - ((5-chloro-4 - ((2-hydroxy-1- (pyridin-2-yl) ethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1 -yl) acetamide;
(S) -2 - ((5-chloro-2 - ((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2- (3-methoxyphenyl) ethanol;
(S) -2 - ((5-chloro-2 - ((1- (2-hydroxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2- (3-methoxyphenyl) ethanol;
(S) -2- (4 - ((5-chloro-4 - ((2-hydroxy-1- (3-methoxyphenyl) ethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl ) acetamide;
(S) -2 - ((5-chloro-2 - ((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2- (3-fluorophenyl) ethanol;
(S) -2 - ((5-chloro-2 - ((1- (2-hydroxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2- (3-fluorophenyl) ethanol;
(S) -2- (4 - ((5-chloro-4 - ((1- (3-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl) acetamide;
(S) -2 - ((2 - ((1H-pyrazol-4-yl) amino) -5-chloropyrimidin-4-yl) amino) -2- (3-fluorophenyl) ethanol;
(S) -2- (4 - ((5-chloro-4 - ((2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl) -N- ( 2- (dimethylamino) ethyl) acetamide;
(S) -2- (4 - ((5-chloro-4 - ((2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl) -N- ( 3- (dimethylamino) propyl) acetamide;
(S) -2 - ((5-chloro-2 - ((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) ethanol;
(S) -2 - ((5-chloro-2 - ((1- (2-hydroxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2- (pyridin-3- sludge) ethanol;
2- (3-bromophenyl) -2 - ((5-chloro-2 - ((1- (2-hydroxyethyl) -1H-
pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) ethanol;
2 - ((5-chloro-2 - ((1- (2-hydroxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2- (3- (1-methyl-1Н -pyrazol-4-yl) phenyl) ethanol;
(S) -2 - ((5-chloro-2 - ((1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2- (2-methoxyphenyl) ethanol;
(S) -2 - ((5-chloro-2 - ((1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2- (3-methoxyphenyl) ethanol;
(S) -2 - ((5-chloro-2 - ((1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) ethanol;
(S) -2- (4 - ((5-chloro-4 - ((2-hydroxy-1- (2-methoxyphenyl) ethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl ) -N-methylacetamide;
(S) -2- (4 - ((5-chloro-4 - ((2-hydroxy-1- (3-methoxyphenyl) ethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl ) -N-methylacetamide;
(S) -2- (4 - ((5-chloro-4 - ((1- (2-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl) -N-methylacetamide;
(S) -2- (4 - ((5-chloro-4 - ((2-hydroxy-1- (2-methoxyphenyl) ethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl ) -1-morpholinoethanone;
(S) -2- (4 - ((5-chloro-4 - ((2-hydroxy-1- (3-methoxyphenyl) ethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl ) -1-morpholinoethanone;
(S) -2- (4 - ((5-chloro-4 - ((1- (2-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl) -1-morpholinoethanone;
(S) -2- (4 - ((5-chloro-4 - ((2-hydroxy-1- (pyridin-3-yl) ethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1 -yl) -1-morpholinoethanone;
(S) -2 - ((5-chloro-2 - ((1-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2- (2-methoxyphenyl) ethanol;
(S) -2 - ((5-chloro-2 - ((1-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2- (3-methoxyphenyl) ethanol;
(S) -2 - ((5-chloro-2 - ((1-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2- (pyridin-3-yl) ethanol;
(S) -2- (4 - ((5-fluoro-4 - ((2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl) acetamide;
(S) -2 - ((5-chloro-2 - ((1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2- (2-fluorophenyl) ethanol;
(S) -2 - ((5-chloro-2 - ((1-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2- (2-fluorophenyl) ethanol;
(S) -2- (4 - ((5-fluoro-4 - ((2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl) -N-methylacetamide ;
(S) -2- (4 - ((5-fluoro-4 - ((2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl) -1-morpholinoethanone ;
(S) -2 - ((2 - ((1- (3-aminopropyl) -1H-pyrazol-4-yl) amino) -5-chloropyrimidin-4-yl) amino) -2-phenylethanol;
(S) -2 - ((5-chloro-2 - ((1- (2-isopropoxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2-phenylethanol;
(S) -2- (4 - ((5-chloro-4 - ((1- (2-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl) -N-isopropylacetamide;
2- (4 - ((5-chloro-4 - (((S) -1- (2-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino-1H-pyrazol-1-yl) - N - ((S) -1-hydroxypropan-2-yl) acetamide;
2 - ((5-chloro-2 - ((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2- (2-chlorophenyl) ethanol;
2- (4 - ((5-chloro-4 - ((1- (2-chlorophenyl) -2-hydroxyethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl) acetamide;
2- (4 - ((5-chloro-4 - ((1- (2-chlorophenyl) -2-hydroxyethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl) -N-methylacetamide ;
2 - ((5-chloro-2 - ((1- (2-hydroxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2- (2-chlorophenyl) ethanol;
2 - ((5-chloro-2 - ((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2- (3,5-difluorophenyl) ethanol;
2 - ((5-chloro-2 - ((1- (2-hydroxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2- (3,5-difluorophenyl) ethanol;
2- (4 - ((5-chloro-4 - ((1- (3,5-difluorophenyl) -2-hydroxyethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl) -N methylacetamide;
4- (3- (1 - ((5-chloro-2 - ((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2-hydroxyethyl) phenyl) morpholin-3 -she;
5-chloro-N4- (1- (2-fluorophenyl) propyl) -N2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrimidine-2,4-diamine;
2- (4 - ((5-chloro-4 - ((1- (2-fluorophenyl) propyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl) acetamide;
2 - ((5-chloro-2 - ((1- (2-hydroxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2- (2-fluorophenyl) -N, N dimethylacetamide;
2 - ((5-chloro-2 - ((1- (2-hydroxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2- (2-fluorophenyl) -N- ( 2,2,2-trifluoroethyl) acetamide;
2 - ((5-chloro-2 - ((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2- (2,5-difluorophenyl) ethanol;
2- (4 - ((5-chloro-4 - ((1- (2,5-difluorophenyl) -2-hydroxyethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl) -N methylacetamide;
2- (4 - ((5-chloro-4 - ((2-hydroxy-1- (2- (trifluoromethyl) phenyl) ethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl) -N-methylacetamide;
2- (4 - ((5-chloro-4 - ((1- (2,5-difluorophenyl) -2-hydroxyethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl) acetamide;
(S) -2- (4 - ((4 - ((2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5-methylpyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl) -N-methylacetamide;
(S) -2- (4 - ((4 - ((2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) -5-methylpyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl) -N, N- dimethylacetamide;
3- (4 - ((5-chloro-4 - (((S) -2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl) -1-methylpyrrolidine -2-she;
(S) -2 - ((5-chloro-2 - ((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2- (3- (1-methyl-1H -pyrazol-4-yl) phenyl) ethanol;
(S) -2 - ((5-chloro-2 - ((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2- (3-fluoro-5- (1 methyl-1H-pyrazol-4-yl) phenyl) ethanol;
(S) -4- (3- (1 - ((5-chloro-2 - ((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2-hydroxyethyl) phenyl ) morpholin-3-one;
(S) -2 - ((5-chloro-2 - ((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2- (2,5-difluorophenyl) ethanol;
(S) -2- (4 - ((5-chloro-4 - ((1- (2,5-difluorophenyl) -2-hydroxyethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1- il) acetamide;
(S) -2- (4 - ((5-chloro-4 - ((1- (2,5-difluorophenyl) -2-hydroxyethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1- silt) -N-methylacetamide;
(S) -2 - ((5-chloro-2 - ((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2- (3,5-difluorophenyl) ethanol;
(S) -2 - ((5-chloro-2 - ((1- (2-hydroxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2- (3,5- difluorophenyl) ethanol;
(S) -2- (4 - ((5-chloro-4 - ((1- (3,5-difluorophenyl) -2-hydroxyethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1- il) acetamide;
(S) -2- (4 - ((5-chloro-4 - ((1- (3,5-difluorophenyl) -2-hydroxyethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1- silt) -N-methylacetamide;
(S) -2- (2,5-difluorophenyl) -2 - ((5-fluoro-2 - ((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) ethanol;
(S) -2- (2,5-difluorophenyl) -2 - ((5-fluoro-2 - ((1- (2-hydroxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) ethanol;
(S) -2- (4 - ((4 - ((1- (2,5-difluorophenyl) -2-hydroxyethyl) amino) -5-fluoropyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl ) -N-methylacetamide;
(S) -2- (3- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) phenyl) -2 - ((5-methyl-2 - ((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino ) pyrimidin-4-yl) amino) ethanol;
(S) -2 - ((5-fluoro-2 - ((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2- (3-fluoro-5- (1 methyl-1H-pyrazol-4-yl) phenyl) ethanol;
(S) -2 - ((5-chloro-2 - ((1- (2-hydroxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2- (3- (1 methyl-1H-pyrazol-4-yl) phenyl) ethanol;
(S) -2 - ((5-chloro-2 - ((1- (2-hydroxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2- (3-fluoro- 5- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) phenyl) ethanol;
(S) -2 - ((5-fluoro-2 - ((1- (2-hydroxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2- (3-fluoro- 5- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) phenyl) ethanol;
(S) -2- (4 - ((5-chloro-4 - ((2-hydroxy-1- (3- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) phenyl) ethyl) amino) pyrimidin-2 -yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl) -N-methylacetamide;
(S) -2- (4 - ((5-fluoro-4 - ((2-hydroxy-1- (3- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) phenyl) ethyl) amino) pyrimidin-2 -yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl) -N-methylacetamide;
(S) -2- (4 - ((5-chloro-4 - ((1- (3-fluoro-5- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) phenyl) -2-hydroxyethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl) -N-methylacetamide;
(S) -2- (4 - ((5-fluoro-4 - ((1- (3-fluoro-5- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) phenyl) -2-hydroxyethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl) -N-methylacetamide;
(S) -2- (3,5-difluorophenyl) -2 - ((5-fluoro-2 - ((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) ethanol;
(S) -2- (3,5-difluorophenyl) -2 - ((5-fluoro-2 - ((1- (2-hydroxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) ethanol;
(S) -2- (4 - ((4 - ((1- (3,5-difluorophenyl) -2-hydroxyethyl) amino) -5-fluoropyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl ) acetamide;
(S) -2- (4 - ((4 - ((1- (3,5-difluorophenyl) -2-hydroxyethyl) amino) -5-fluoropyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl ) -N-methylacetamide;
(S) -4- (3- (1 - ((5-chloro-2 - ((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2-hydroxyethyl) - 2-fluorophenyl) morpholin-3-one;
(S) -2- (2,5-difluorophenyl) -2 - ((5-methyl-2 - ((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) ethanol;
(S) -2- (3,5-difluorophenyl) -2 - ((5-methyl-2 - ((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) ethanol;
(S) -2 - ((5-chloro-2 - ((1- (2,2-difluoroethyl) -1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) -2- (2- fluorophenyl) ethanol;
(S) -2 - ((2 - ((1- (2,2-difluoroethyl) -1H-pyrazol-4-yl) amino) -5-methylpyrimidin-4-yl) amino) -2- (2,5 difluorophenyl) ethanol;
(S) -2 - ((2 - ((1- (2,2-difluoroethyl) -1H-pyrazol-4-yl) amino) -5-methylpyrimidin-4-yl) amino) -2- (3,5 difluorophenyl) ethanol;
2 - ((2 - ((1- (2,2-difluoroethyl) -1H-pyrazol-4-yl) amino) -5-methylpyrimidin-4-yl) amino) -2- (2,6-difluorophenyl) ethanol ;
2- (4 - ((4 - ((1- (2,6-difluorophenyl) -2-hydroxyethyl) amino) -5-methylpyrimidin-2-yl) amino-1H-pyrazol-1-yl) -1-morpholinoethanone ;
(S) -2- (4 - ((5-chloro-4 - ((2-hydroxy-1- (pyridin-3-yl) ethyl) amino) pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1 -yl) -N-methylacetamide;
(S) -2- (3-bromophenyl) -2 - ((5-chloro-2 - ((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) ethanol;
(S) -2- (3-bromo-5-fluorophenyl) -2 - ((5-chloro-2 - ((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) ethanol;
(S) -2- (3-bromophenyl) -2 - ((5-methyl-2 - ((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) ethanol;
(S) -2- (3-bromo-5-fluorophenyl) -2 - ((5-fluoro-2 - ((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) ethanol;
(S) -2- (3-bromophenyl) -2 - ((5-chloro-2 - ((1- (2-hydroxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) ethanol;
(S) -2- (3-bromo-5-fluorophenyl) -2 - ((5-chloro-2 - ((1- (2-hydroxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4- sludge) amino) ethanol;
(S) -2- (3-bromo-5-fluorophenyl) -2 - ((5-fluoro-2 - ((1- (2-hydroxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4- sludge) amino) ethanol;
(S) -2- (4 - ((4 - ((1- (3-bromophenyl) -2-hydroxyethyl) amino) -5-chloropyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl) - N-methylacetamide;
(S) -2- (4 - ((4 - ((1- (3-bromophenyl) -2-hydroxyethyl) amino) -5-fluoropyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl) - N-methylacetamide;
(S) -2- (4 - ((4 - ((1- (3-bromo-5-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl) amino) -5-chloropyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1 -yl) -N-methylacetamide;
(S) -2- (4 - ((4 - ((1- (3-bromo-5-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl) amino) -5-fluoropyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1 -yl) -N-methylacetamide; and
2- (3-bromophenyl) -2 - ((5-chloro-2 - ((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) pyrimidin-4-yl) amino) ethanol. 29. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, которое представляет собой (S)-2-(4-((5-хлор-4-((2-гидрокси-1-фенилэтил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-N-метилацетамид:

29. The compound of claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is (S) -2- (4 - ((5-chloro-4 - ((2-hydroxy-1-phenylethyl) amino) pyrimidin-2-yl ) amino) -1H-pyrazol-1-yl) -N-methylacetamide:

30. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, которое представляет собой (S)-2-(4-((5-хлор-4-((1-(2-фторфенил)-2-гидроксиэтил)амино)пиримидин-2-ил)амино-1Н-пиразол-1-ил)ацетамид:

30. The compound of claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is (S) -2- (4 - ((5-chloro-4 - ((1- (2-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl) amino) pyrimidine -2-yl) amino-1H-pyrazol-1-yl) acetamide:

31. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении JAK киназ, содержащая соединение, его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп. 1-30, наряду с фармацевтически приемлемым носителем.31. A pharmaceutical composition having JAK kinase inhibitory activity, comprising a compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims. 1-30, along with a pharmaceutically acceptable carrier. 32. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1 для применения в качестве лекарственного средства, обладающего ингибирующей активностью в отношении JAK киназ.32. The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1 for use as a medicament having inhibitory activity against JAK kinases. 33. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1 для применения в способе лечения или профилактики заболевания или расстройства, связанного с JAK.33. The compound or its pharmaceutically acceptable salt according to claim 1 for use in a method for treating or preventing a disease or disorder associated with JAK. 34. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1 для применения в способе лечения или профилактики иммунологического, воспалительного, аутоиммунного или аллергического расстройства, или заболевания, связанного с отторжением трансплантата, или реакции «трансплантат против хозяина», опосредованного активностью JAK киназ.34. The compound or its pharmaceutically acceptable salt according to claim 1 for use in a method of treating or preventing an immunological, inflammatory, autoimmune or allergic disorder, or a disease associated with transplant rejection, or a graft versus host reaction mediated by JAK kinase activity. 35. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1 для применения в способе лечения или профилактики пролиферативного заболевания, опосредованного активностью JAK киназ.35. The compound or its pharmaceutically acceptable salt according to claim 1 for use in a method for treating or preventing a proliferative disease mediated by JAK kinase activity. 36. Применение соединения по любому из пп. 1-30 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики заболеваний и расстройств, связанных с JAK.36. The use of compounds according to any one of paragraphs. 1-30, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the manufacture of a medicament for the treatment or prophylaxis of diseases and disorders associated with JAK. 37. Способ лечения, регулирования, замедления начала или профилактики у пациента из числа млекопитающих, при наличии такой необходимости, одного или нескольких состояний, выбранных из группы, состоящей из заболеваний и расстройств, связанных с JAK, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-30 или его фармацевтически приемлемой соли. 37. A method of treating, regulating, slowing the onset or prophylaxis of a mammalian patient, if necessary, one or more conditions selected from the group consisting of diseases and disorders associated with JAK, comprising administering to the patient a therapeutically effective amount of a compound of any of paragraphs. 1-30 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.