RU2561037C2 - Antibacterial pharmaceutical composition and method for preparing it - Google Patents

Abstract

FIELD: medicine, pharmaceutics.

SUBSTANCE: invention refers to medicine and concerns a pharmaceutical composition in the form of a film-coated tablet. As an active substance, the composition contains moxifloxacin hydrochloride in a therapeutically effective amount, and auxiliary ingredients, i.e. silicon dioxide, sodium croscarmellose, an excipient and a lubricant, but it is free from lactose. The excipient represents microcrystalline cellulose or its combination with magnesium carbonate basic. A method for producing the composition involves mixing powders of moxifloxacin hydrochloride, excipient, silicon dioxide, moisturising, granulating, drying, lubricating, tabletting and coating.

EFFECT: preparation is applicable to control bacterial infections and possesses stability, adequate strength, good appearance and high release rate.

7 cl, 1 tbl, 6 ex

Description

Изобретение относится к области медицины и фармацевтики, конкретно, касается композиции в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, содержащей в качестве действующего вещества моксифлоксацин.The invention relates to the field of medicine and pharmaceuticals, in particular, to a composition in the form of tablets, film-coated, containing moxifloxacin as an active substance.

Препараты класса хинолонов, используемые в клинической практике с начала 60-х годов, по механизму действия принципиально отличаются от других антимикробных препаратов, что обеспечивает их активность в отношении устойчивых, в том числе полирезистентных, штаммов микроорганизмов. Класс хинолонов включает две основные группы препаратов, принципиально различающихся по структуре, активности, фармакокинетике и широте показаний к применению: нефторированные хинолоны и фторхинолоны. Хинолоны классифицируют по времени введения в практику новых препаратов с улучшенными антимикробными свойствами. Согласно рабочей классификации, предложенной R. Quintiliani (1999), хинолоны разделяют на четыре поколения:The drugs of the quinolone class, used in clinical practice since the beginning of the 60s, by the mechanism of action are fundamentally different from other antimicrobial drugs, which ensures their activity against stable, including multiresistant, strains of microorganisms. The quinolone class includes two main groups of drugs, which fundamentally differ in structure, activity, pharmacokinetics and the breadth of indications for use: non-fluorinated quinolones and fluoroquinolones. Quinolones are classified by the time they introduce new drugs with improved antimicrobial properties. According to the working classification proposed by R. Quintiliani (1999), quinolones are divided into four generations:

Моксифлоксацин - антибактериальное средство группы фторхинолонов IV поколения, ингибирует топоизомеразу II (ДНК-гираза) и топоизомеразу IV -ферменты, необходимые для репликации, транскрипции, репарации и рекомбинации бактериальной ДНК. Нарушает синтез ДНК микробной клетки, оказывает бактерицидное действие. Присутствие метокси-группы в положении 8 способствует повышению активности и снижению возникновения резистентных мутантных штаммов грамположительных бактерий. Присоединение дополнительного кольца в 7 положении предупреждает активный выброс (эффлюкс) фторхинолонов из клетки, связанный с генами NorA или pmrA, наблюдаемый у определенных грамположительных бактерий.Moxifloxacin, an antibacterial agent of the group of fluoroquinolones of the fourth generation, inhibits topoisomerase II (DNA gyrase) and topoisomerase IV enzymes, which are necessary for the replication, transcription, repair and recombination of bacterial DNA. It violates the DNA synthesis of microbial cells, has a bactericidal effect. The presence of a methoxy group at position 8 increases the activity and reduces the occurrence of resistant mutant strains of gram-positive bacteria. The addition of an additional ring at position 7 prevents the active release (efflux) of fluoroquinolones from the cell associated with the NorA or pmrA genes observed in certain gram-positive bacteria.

Моксифлоксацин характеризуется широким антимикробным спектром (грамположительные и грамотрицательные аэробные бактерии и анаэробы, атипичные микроорганизмы), благоприятными фармакокинетическими свойствами (высокая биодоступность, хорошее проникновение в ткани, длительный период полувыведения), позволяющими дозировать препарат один раз в сутки, хорошей переносимостью и отсутствием серьезных нежелательных явлений, отмеченных при применении других фторхинолонов (фототоксичность, гепатотоксичность, судороги, удлинение интервала QT). По действию на грамотрицательные бактерии моксифлоксацин сходен с ранними фторхинолонами (ципрофлоксацином и офлоксацином). В отличие от ранних фторхинолонов моксифлоксацин обладает более высокой активностью в отношении грамположительных бактерий, анаэробов и атипичных внутриклеточных микроорганизмов. Активность моксифлоксацина в отношении пневмококков - основных возбудителей пневмонии и бронхитов - в 4-16 раз превосходит активность ципрофлоксацина и офлоксацина. Причем активность препарата не различается в отношении пенициллинчувствительных и пенициллинрезистентных штаммов. Моксифлоксацин также проявляет активность против штаммов пневмококков, устойчивых к цефалоспоринам и макролидам. Сходную высокую активность моксифлоксацин проявляет в отношении стрептококков, в частности, S. pyogenes - возбудителя инфекций верхних дыхательных путей. По действию на стрептококки моксифлоксацин превосходит другие фторхинолоны. Моксифлоксацин сохраняет высокую активность в отношении штаммов S. pyogenes, резистентных к эритромицину и другим макролидам. Моксифлоксацин характеризуется наиболее высокой активностью среди всех современных антибактериальных препаратов в отношении штаммов пневмококков со сниженной чувствительностью к пенициллину, а также обладает высокой активностью в отношении всех потенциальных возбудителей внебольничных респираторных инфекций. Уровень концентраций моксифлоксацина в крови и тканях превышает МПК основных возбудителей инфекций дыхательных путей в течение всего интервала дозирования, что прогнозирует высокую эффективность препарата. Таким образом, моксифлоксацин является одним из наиболее перспективных препаратов при внебольничных инфекциях дыхательных путей.Moxifloxacin is characterized by a wide antimicrobial spectrum (gram-positive and gram-negative aerobic bacteria and anaerobes, atypical microorganisms), favorable pharmacokinetic properties (high bioavailability, good penetration into tissues, long half-life), which allow the drug to be dosed once a day, good tolerance and the absence of serious adverse events noted with other fluoroquinolones (phototoxicity, hepatotoxicity, convulsions, prolongation of the QT interval). According to its effect on gram-negative bacteria, moxifloxacin is similar to early fluoroquinolones (ciprofloxacin and ofloxacin). Unlike early fluoroquinolones, moxifloxacin has a higher activity against gram-positive bacteria, anaerobes and atypical intracellular microorganisms. The activity of moxifloxacin against pneumococci - the main causative agents of pneumonia and bronchitis - is 4-16 times higher than the activity of ciprofloxacin and ofloxacin. Moreover, the activity of the drug does not differ in relation to penicillin-sensitive and penicillin-resistant strains. Moxifloxacin is also active against strains of pneumococci resistant to cephalosporins and macrolides. Moxifloxacin exhibits a similar high activity against streptococci, in particular, S. pyogenes, the causative agent of upper respiratory tract infections. In its effect on streptococci, moxifloxacin is superior to other fluoroquinolones. Moxifloxacin remains highly active against S. pyogenes strains resistant to erythromycin and other macrolides. Moxifloxacin is characterized by the highest activity among all modern antibacterial drugs against pneumococcal strains with reduced sensitivity to penicillin, and also has high activity against all potential causative agents of community-acquired respiratory infections. The level of concentrations of moxifloxacin in the blood and tissues exceeds the MPC of the main pathogens of respiratory tract infections during the entire dosage interval, which predicts the high effectiveness of the drug. Thus, moxifloxacin is one of the most promising drugs for community-acquired respiratory infections.

Моксифлоксацин хорошо и быстро всасывается при приеме внутрь. Прием пищи не влияет на всасывание моксифлоксацина. Абсолютная биодоступность препарата после приема внутрь составляет от 86 до 92%. Моксифлоксацин хорошо проникает в бронхолегочную ткань, слизистую максиллярного синуса, мокроту, создавая там терапевтические концентрации в течение всего интервала дозирования. Моксифлоксацин в больших количествах поглощается полиморфноядерными нейтрофилами и альвеолярными макрофагами. Концентрации препарата в альвеолярных макрофагах превышают сывороточные в 30 и более раз. Моксифлоксацин длительно циркулирует в организме. Период полувыведения составляет 12-14 ч, что позволяет дозировать препарат один раз в сутки. У больных пожилого возраста и больных с нарушенной функцией почек не требуется коррекции режима дозирования моксифлоксацина.Moxifloxacin is well and rapidly absorbed by ingestion. Eating does not affect the absorption of moxifloxacin. The absolute bioavailability of the drug after oral administration is from 86 to 92%. Moxifloxacin penetrates well into the bronchopulmonary tissue, mucous membrane of the maxillary sinus, sputum, creating therapeutic concentrations there throughout the dosing interval. Moxifloxacin is absorbed in large quantities by polymorphonuclear neutrophils and alveolar macrophages. The concentration of the drug in alveolar macrophages exceeds serum by 30 or more times. Moxifloxacin has been circulating in the body for a long time. The half-life is 12-14 hours, which allows you to dose the drug once a day. In elderly patients and patients with impaired renal function, correction of the dosage regimen of moxifloxacin is not required.

Из литературы известны различные полиморфные модификации моксифлоксацина и его гидратов/сольватов.Various polymorphic modifications of moxifloxacin and its hydrates / solvates are known from the literature.

Патент РФ №2162468, 1996 г., защищает изобретение, относящееся к использованию фармацевтической композиции, содержащей в качестве фармацевтического начала один из полиморфов моксифлоксацина гидрохлорида моногидрата. Существенными характеристиками этого полиморфа является характеристический пик при 168,1 м.д. в ¹³С-ЯМР-спектре и линия при угле 2θ равном 26,7 на рентгеновской дифрактограмме. В указанном патенте описана также фармацевтическая композиция на основе заявленного полиморфа, которая содержит в качестве вспомогательных веществ микрокристаллическую целлюлозу (наполнитель), кросскармеллозу натрия (дезинтегрант), лубрикант (стеарат магния), связующее. Однако замена этой полиморфной модификации на другие в известной лекарственной форме вызывает существенное снижение срока годности таблеток, что возможно, как указывается в описании к патенту, обусловлено повышенной стабильностью полиморфа по сравнению с другими модификациями, у которых отсутствует характеристический пик при 168,1 м.д. в ¹³С-ЯМР-спектре и линия при угле 2θ равном 26,7 на рентгеновской дифрактограмме.RF patent No. 2162468, 1996, protects the invention relating to the use of a pharmaceutical composition containing, as a pharmaceutical principle, one of the polymorphs of moxifloxacin hydrochloride monohydrate. The salient characteristics of this polymorph is the characteristic peak at 168.1 ppm. in the ¹³ C-NMR spectrum and the line at an angle of 2θ equal to 26.7 in the x-ray diffraction pattern. The said patent also describes a pharmaceutical composition based on the claimed polymorph, which contains microcrystalline cellulose (filler), crosscarmellose sodium (disintegrant), lubricant (magnesium stearate), a binder as auxiliary substances. However, the replacement of this polymorphic modification with others in the known dosage form causes a significant decrease in the shelf life of the tablets, which is possible, as indicated in the description of the patent, due to the increased stability of the polymorph compared to other modifications that do not have a characteristic peak at 168.1 ppm . in the ¹³ C-NMR spectrum and the line at an angle of 2θ equal to 26.7 in the x-ray diffraction pattern.

Известные из уровня техники решения лишь частично решают проблему нестабильности для других форм моксифлоксацина либо безотносительно модификации действующего ингредиента, т.е. взаимозаменяемость активной субстанции от различных поставщиков без необходимости изменения технологии. Так, в европейской заявке ЕР 350733 описана фармацевтическая композиция, включающая моксифлоксацин без характеристической линии при 168,1 м.д. в ¹³С-ЯМР-спектре и линии при угле 2θ равном 26,7. Известная композиция содержит в качестве вспомогательных веществ микрокристаллическую целлюлозу, кроссповидон, диоксид кремния, крахмал и лубрикант (стеарат магния). Помимо низкой стабильности известная композиция в форме таблетки имеет недостаточную твердость и механическую прочность.The prior art solutions only partially solve the instability problem for other forms of moxifloxacin or whatever modification of the active ingredient, i.e. interchangeability of active substance from various suppliers without the need for technology change. So, in European application EP 350733 a pharmaceutical composition is described comprising moxifloxacin without a characteristic line at 168.1 ppm. in the ¹³ C-NMR spectrum and line at an angle of 2θ equal to 26.7. The known composition contains microcrystalline cellulose, crospovidone, silicon dioxide, starch and a lubricant (magnesium stearate) as auxiliary substances. In addition to low stability, the known tablet formulation has insufficient hardness and mechanical strength.

В патенте РФ 2314103 описана фармацевтическая композиция, стабильность которой не связана с модификацией используемого моксифлоксацина, однако она выполнена в виде раствора.In the patent of the Russian Federation 2314103 a pharmaceutical composition is described, the stability of which is not related to the modification of moxifloxacin used, however it is made in the form of a solution.

Наиболее близким к заявленному решению является фармацевтическая композиция по патенту РФ 2230555, 1999 г., содержащая от 50 до 400 мг моксифлоксацина, и в качестве вспомогательных веществ лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, кроскармеллозу натрия и лубрикант (стеарат магния). Включение в состав лактозы существенно повышает твердость и механическую прочностью. Известный состав в отличие от композиции, описанной в документе ЕР 350733, характеризуется также высокой степенью высвобождения действующего вещества. В качестве активного ингредиента предпочтительно используется полиморф моксифлоксацина, описанный в патент RU 2162468.Closest to the claimed solution is a pharmaceutical composition according to the patent of the Russian Federation 2230555, 1999, containing from 50 to 400 mg of moxifloxacin, and as excipients, lactose, microcrystalline cellulose, croscarmellose sodium and lubricant (magnesium stearate). The inclusion of lactose significantly increases hardness and mechanical strength. The known composition, in contrast to the composition described in document EP 350733, is also characterized by a high degree of release of the active substance. As the active ingredient, the moxifloxacin polymorph described in patent RU 2162468 is preferably used.

Лактоза (от лат. lactis - молоко) С₁₂Н₂₂О₁₁ - углевод группы дисахаридов, содержится в молоке и молочных продуктах. Молекула лактозы состоит из остатков молекул глюкозы и галактозы. Лактозу иногда называют молочным сахаром. Применяют для приготовления питательных сред, например, при производстве пенициллина. Используют в качестве вспомогательного вещества (наполнителя) в фармацевтической промышленности. Несмотря на употребление лактозы в лечебных целях, у многих людей лактоза не усваивается и вызывает нарушения в работе пищеварительной системы, в том числе диарею, боли и вздутие живота, тошноту и рвоту, так как у этих людей отсутствует или производится в недостаточном количестве фермент лактаза. Назначение лактазы - расщепление лактозы на ее части, глюкозу и галактозу, которые должны затем адсорбироваться тонкой кишкой. При недостаточной функции лактазы она остается в кишечнике в исходном виде и связывает воду, что вызывает диарею. У человека активность лактазы начинает снижаться в конце первого года жизни (до 24 месяцев она обратно пропорциональна возрасту), причем наибольшей интенсивности этот процесс достигает в течение первых 3-5 лет жизни. Снижение активности лактазы может продолжаться и в дальнейшем, хотя, как правило, проходит медленнее. Представленные закономерности лежат в основе лактозной недостаточности (ЛН) взрослого типа (конституциональной ЛН), причем темпы снижения активности фермента генетически предопределены и в большой степени определяются этнической принадлежностью индивидуума. Непереносимость молочного сахара довольно распространена. В Западной Европе она встречается у 10-20 процентов населения, а в некоторых азиатских странах до 90 процентов. Частота конституциональной лактозной недостаточности в России составляет в среднем около 15%. Необходимо отметить, что, как правило, антибакцтериальные препараты назначаются пациентам, уже ослабленным соответствующим инфекционным заболеванием, что дополнительно может усилить побочный эффект лактозы.Lactose (from lat. Lactis - milk) C ₁₂ H ₂₂ O ₁₁ is a carbohydrate of the disaccharide group, found in milk and dairy products. The lactose molecule is composed of residues of glucose and galactose molecules. Lactose is sometimes called milk sugar. Used for the preparation of culture media, for example, in the production of penicillin. Used as an excipient (filler) in the pharmaceutical industry. Despite the use of lactose for medicinal purposes, for many people, lactose is not absorbed and causes digestive system disorders, including diarrhea, pain and bloating, nausea and vomiting, as these people lack or do not produce enough lactase enzyme. The purpose of lactase is the breakdown of lactose into its parts, glucose and galactose, which should then be adsorbed by the small intestine. With insufficient lactase function, it remains in the intestine in its original form and binds water, which causes diarrhea. In humans, lactase activity begins to decrease at the end of the first year of life (up to 24 months it is inversely proportional to age), and this process reaches its highest intensity during the first 3-5 years of life. The decrease in lactase activity can continue in the future, although, as a rule, it passes more slowly. The presented patterns underlie adult-type lactose deficiency (LN) (constitutional LN), and the rate of decrease in enzyme activity is genetically predetermined and is largely determined by the ethnicity of the individual. Milk sugar intolerance is quite common. In Western Europe, it occurs in 10-20 percent of the population, and in some Asian countries up to 90 percent. The frequency of constitutional lactose deficiency in Russia averages about 15%. It should be noted that, as a rule, antibacterial drugs are prescribed to patients already weakened by the corresponding infectious disease, which can further enhance the side effect of lactose.

Таким образом, по-прежнему актуальной является задача создания антибактериальной фармацевтической композиции в виде твердой лекарственной формы, которая может содержать в качестве действующего ингредиета любые модификации моксифлоксацина и которая не содержит лактозу.Thus, the task of creating an antibacterial pharmaceutical composition in the form of a solid dosage form, which may contain any modifications of moxifloxacin and which does not contain lactose, is still relevant.

Для решения поставленной задачи предлагается фармацевтическая композиция в виде твердой лекарнственной формы, включающая в качестве действующего вещества моксифлоксацина гидрохлорид и в качестве вспомогательных веществ диоксид кремния, кроскармеллозу натрия, наполнитель и лубрикант и не содержащая лактозу. В качестве действующего вещество предпочтительно используется моксифлоксацина гидрохлорид, иной чем моксифлоксацин по патенту РФ №2162468, т.е. предпочтительно используется моксифлоксацин без пика 168,1 м.д. в ¹³С-ЯМР-спектре и линии при угле 2θ равном 26,7. Указанные модификации известны из уровня техники и способы получения таких модификаций описаны в документах US 5849752, WO 2004/039804, WO 2005/054240, WO 2004/091619, WO2007/148137. Например, в качестве действующего ингредиента может применяться моксифлоксацина гидрохлорида моногидрат, в ¹³С-ЯМР-спектре которого имеется характеристический пик при 166,3 м.д. (пик при 168.1 м.д. отсутствует) и на рентгеновской дифрактограмме есть линии при угле 2θ=26,4 и при 2θ=26,98 (не имеется линии при угле 2θ=26,7). Другим наиболее предпочтительным примером моксифлоксацина является безводный моксифлоксацина гидрохлорид, который имеет характерные линии при угле 2θ равном 5,8, 8,6, 10,2 (±0,2), и отсутствует линия при угле 2θ=26,7.To solve this problem, we propose a pharmaceutical composition in the form of a solid dosage form, including as active ingredient moxifloxacin hydrochloride and as auxiliary substances, silicon dioxide, croscarmellose sodium, filler and lubricant and not containing lactose. As the active substance, moxifloxacin hydrochloride is preferably used, other than moxifloxacin according to RF patent No. 2162468, i.e. preferably moxifloxacin without a peak of 168.1 ppm in the ¹³ C-NMR spectrum and line at an angle of 2θ equal to 26.7. These modifications are known from the prior art and methods for producing such modifications are described in documents US 5849752, WO 2004/039804, WO 2005/054240, WO 2004/091619, WO2007 / 148137. For example, moxifloxacin hydrochloride monohydrate can be used as the active ingredient, in the ¹³ C-NMR spectrum of which there is a characteristic peak at 166.3 ppm. (there is no peak at 168.1 ppm) and the X-ray diffractogram has lines at an angle of 2θ = 26.4 and at 2θ = 26.98 (there is no line at an angle of 2θ = 26.7). Another most preferred example of moxifloxacin is anhydrous moxifloxacin hydrochloride, which has characteristic lines at an angle of 2θ of 5.8, 8.6, 10.2 (± 0.2), and there is no line at an angle of 2θ = 26.7.

В ходе теоретических и экспериментальных исследований был подобран состав вспомогательных ингредиентов, улучшающих твердость таблеток и высвобождение действующего вещества в отсутствии лактозы.In the course of theoretical and experimental studies, the composition of auxiliary ingredients that improve the hardness of the tablets and the release of the active substance in the absence of lactose was selected.

Введение в состав кремния диоксида и кросскармелозы натрия в комбинации с наполнителем и лубрикантом позволяет получить таблетки моксифлоксацина гидрохлорида достаточной прочности и с хорошим внешним видом после покрытия оболочкой без применения лактозы, а также обеспечивает высокую степень высвобождения действующего вещества и, соответственно, его высокую биодоступность, характеризуется высокой прочностью как на излом, так и на истирание (в отличие от известного состава по документу ЕР 350733). Кроме того, заявленный состав характеризуется стабильностью показателей качества в процессе хранения, что гарантирует срок годности 2 года и более. На полученные согласно предлагаемому изобретению таблетки можно нанести пленочное покрытие путем обработки таблеток водным раствором или водной суспензией полимера, что дополнительно увеличит срок годности, а также улучшит органолептические характеристики готового продукта. У известного состава (по заявке ЕРЗ 50733) в этих условиях разрушается поверхностный слой, образуются трещины, сколы. Как результат препарат имеет неудовлетворительный внешний вид, и отклонения в содержании действующего вещества превышают пределы, допустимые фармакопейными требованиями.The introduction of silicon dioxide and crosscarmellose sodium in silicon in combination with a filler and a lubricant makes it possible to obtain moxifloxacin hydrochloride tablets of sufficient strength and good appearance after coating without lactose, and also provides a high degree of release of the active substance and, therefore, its high bioavailability, is characterized high strength both in kink and in abrasion (in contrast to the known composition according to document EP 350733). In addition, the claimed composition is characterized by the stability of quality indicators during storage, which guarantees a shelf life of 2 years or more. The tablets obtained according to the invention can be film coated by treating the tablets with an aqueous solution or an aqueous polymer suspension, which will further increase the shelf life, as well as improve the organoleptic characteristics of the finished product. A known composition (according to the application ERZ 50733) under these conditions, the surface layer is destroyed, cracks, chips are formed. As a result, the drug has an unsatisfactory appearance, and deviations in the content of the active substance exceed the limits allowed by the pharmacopoeial requirements.

Предлагаемая фармацевтическая композиция предпочтительно содержит терапевтически эффективное количество моксифлоксацина и целевые добавки (вспомогательные вещества) в количестве от 15 до 70% от массы действующего вещества, более предпочтительно от 20 до 60%. Вспомогательные ингредиенты диоксид кремния, кросскармелоза натрия, наполнитель и лубрикант предпочтительно применяются при следующем соотношении, % от массы действующего вещества:The proposed pharmaceutical composition preferably contains a therapeutically effective amount of moxifloxacin and target additives (excipients) in an amount of from 15 to 70% by weight of the active substance, more preferably from 20 to 60%. The auxiliary ingredients are silicon dioxide, crosscarmellose sodium, filler and lubricant are preferably used in the following ratio,% by weight of the active substance:

кремния диоксид 0,1-5,0,silicon dioxide 0.1-5.0,

натрия кроскармеллоза 0,1-5,0,croscarmellose sodium 0.1-5.0,

наполнитель 20,0-60,0,filler 20.0-60.0,

лубрикант 0,1-1,0lubricant 0.1-1.0

В ходе теоретических и экспериментальных исследований исходя из технологических свойств субстанции (несыпучий мелкокристаллический порошок) для получения заявленной композиции был выбран метод влажного гранулирования.In the course of theoretical and experimental studies, based on the technological properties of the substance (non-flowing fine crystalline powder), the wet granulation method was chosen to obtain the claimed composition.

В качестве наполнителя могут быть использованы микрокристаллическая целлюлоза, магния карбонат основной, крахмал картофельный, и/или крахмал рисовый, и/или крахмал гороховый, и/или крахмал кукурузный, и/или частично прежелатинизированный крахмал, предпочтительно использование микрокристаллической целлюлозы, предпочтительное количество микрокристаллической целлюлозы обусловлено требуемыми размерами таблетки.Microcrystalline cellulose, basic magnesium carbonate, potato starch, and / or rice starch, and / or pea starch, and / or corn starch, and / or partially pregelatinized starch, preferably microcrystalline cellulose, preferably microcrystalline cellulose can be used as filler. due to the required tablet size.

В качестве лубриканта (смазывающего вещества) применяются кислота стеариновая и ее соли, натрия стеарилфумарат, глицерил бегенат и другие. В данной рецептуре предпочтительно использование стеаратов, и, более предпочтительно, магния стеарата в количестве от 0,1 до 1% от массы таблетки-ядра, преимущественно от 0,2 до 1%.As a lubricant (lubricant), stearic acid and its salts, sodium stearyl fumarate, glyceryl behenate and others are used. In this formulation, it is preferable to use stearates, and, more preferably, magnesium stearate in an amount of from 0.1 to 1% by weight of the tablet core, preferably from 0.2 to 1%.

Предлагаемые варианты составов выполняют в твердой лекарственной форме, преимущественно, в виде таблетки, покрытой желудочно-растворимой оболочкой.The proposed composition options are performed in solid dosage form, mainly in the form of a tablet, coated with a gastro-soluble coating.

Предпочтительно оболочка выполняется на основе производного целлюлозы, более предпочтительно гидроксипропилметилцеллюлозы тип 2910 с молекулярной массой от 16000 до 60000, в наиболее предпочтительном варианте в состав оболочки входят также пластификаторы, глиданты и/или красители. В качестве пластификаторов чаще всего используют полиэтиленгликоли с молекулярной массой от 400 до 8000, и/или глицерин, и/или пропиленгликоль. Наиболее часто употребляемым глидантом является тальк. В качестве красителя могут использоваться титана диоксид, оксиды железа, какие-либо водорастворимые красители, разрешенные к применению в фармацевтической промышленности. Предпочтительно, желудочно-растворимая оболочка имеет предлагаемый состав при следующем соотношении компонентов, % от массы действующего вещества:Preferably, the shell is made on the basis of a cellulose derivative, more preferably type 2910 hydroxypropyl methylcellulose with a molecular weight of from 16,000 to 60,000, most preferably also plasticizers, glidants and / or dyes. As plasticizers, polyethylene glycols with a molecular weight of from 400 to 8000, and / or glycerin, and / or propylene glycol are most often used. The most commonly used glidant is talc. As a dye, titanium dioxide, iron oxides, any water-soluble dyes that are approved for use in the pharmaceutical industry can be used. Preferably, the gastro-soluble membrane has the proposed composition in the following ratio of components,% by weight of the active substance:

гидроксипропилметилцеллюлоза (гипромеллоза)hydroxypropyl methylcellulose (hypromellose) 3,00-4,50,3.00-4.50, полиэтиленгликольpolyethylene glycol 0,40-1,40,0.40-1.40, талькtalc 0,50-1,50,0.50-1.50, железа оксидiron oxide 0,01-0,90.01-0.9

Согласно предлагаемому способу получения просеянные порошки моксифлоксацина гидрохлорида, наполнителя, например микрокристаллической целлюлозы, кремния диоксида перемешивают до однородного состояния, увлажняют, гранулируют и сушат. Сухое вещество вновь гранулируют, к грануляту добавляют (опудривают) кросскармелозу натрия и лубрикант и таблетируют на таблеточном прессе, при необходимости наносят оболочку.According to the proposed method for producing sifted powders of moxifloxacin hydrochloride, filler, for example microcrystalline cellulose, silicon dioxide, is mixed until smooth, moistened, granulated and dried. The dry substance is again granulated, sodium crossscarmellose and a lubricant are added (powdered) to the granulate and tabletted on a tablet press, if necessary, a coating is applied.

В другом аспекте изобретения заявляется применение моксифлоксацина гидрохлорида, у которого отсутствует пик 168,1 м.д. в ¹³С-ЯМР-спектре или линия при угле 2θ равном 26,7 на рентгеновской дифрактограмме для изготовления заявленной антибактериальной фармацевтической композиции. Из уровня техники следовало, что использование модификаций моксифлоксацина, иных чем модификация, описанная в патенту РФ №2162468, приводит к снижению срока годности готовой лекарственной формы. В качестве таких модификаций моксифлоксацина может быть использован моксифлоксацина гидрохлорид, описанный в документах US 5849752, или WO 2004/039804, или WO 2005/054240, или WO 2004/091619, или WO 2007/148137. Предпочтительно применяется моксифлоксацина гидрохлорид, в ¹³С-ЯМР-спектре которого имеется характеристический пик при 166,3 м.д. (пик при 168.1 м.д. отсутствует) и на рентгеновской дифрактограмме есть линии при угле 2θ=26,4 и при 2θ=26,98 (не имеется линии при угле 2θ=26,7). В другом предпочтительном варианте применяется безводный моксифлоксацина гидрохлорид, который имеет характерные линии при угле 2θ равном 5,8, 8,6, 10,2, и отсутствует линия при угле 2θ=26,7.In another aspect of the invention, the use of moxifloxacin hydrochloride is claimed in which there is no peak of 168.1 ppm. in the ¹³ C-NMR spectrum or a line at an angle of 2θ equal to 26.7 on the x-ray diffraction pattern for the manufacture of the claimed antibacterial pharmaceutical composition. From the prior art it followed that the use of modifications of moxifloxacin, other than the modification described in the patent of the Russian Federation No. 2162468, reduces the shelf life of the finished dosage form. As such modifications of moxifloxacin, moxifloxacin hydrochloride as described in US Pat. No. 5,849,752, or WO 2004/039804, or WO 2005/054240, or WO 2004/091619, or WO 2007/148137 can be used. Moxifloxacin hydrochloride is preferably used, in the ¹³ C-NMR spectrum of which there is a characteristic peak at 166.3 ppm. (there is no peak at 168.1 ppm) and the X-ray diffractogram has lines at an angle of 2θ = 26.4 and at 2θ = 26.98 (there is no line at an angle of 2θ = 26.7). In another preferred embodiment, anhydrous moxifloxacin hydrochloride is used, which has characteristic lines at an angle of 2θ of 5.8, 8.6, 10.2, and there is no line at an angle of 2θ = 26.7.

Примеры осуществления изобретения представлены в Таблице. Examples of the invention are presented in the Table.

ПРИМЕР 1. Предварительно просеянные порошки моксифлоксацина гидрохлорида, у которого в ¹³С-ЯМР-спектре имеется пик при 166,3 м.д. и на рентгеновской дифрактограмме есть линии при угле 2θ=26,4 и при 2θ=26,98, микрокристаллической целлюлозы (наполнитель), и диоксида кремния перемешивают до однородного состояния, гранулируют, сушат при 40-65°С до остаточной влаги 1,5-2,5%. Сухое вещество вновь гранулируют и к размолотому грануляту прибавляют, натрия кроскармеллозу и стеарат магния (лубрикант) и готовую массу таблетируют. Получают таблетки-ядра со средней массой 0,56 г и прочностью на излом не менее 160 N и прочностью на истирание не менее 99,9%. Полученные таблетки-ядра удовлетворяют нормативным требованиям на фармацевтическое средство. Растворение: в среду растворения переходит через 5 минут 73,7% моксифлоксацина (для аналога по патенту 2230555 - 72,1%), через 30 мин - 92,5% (не менее 75 по нормативным документам) моксифлоксацина. Содержание моксифлоксацина в одной таблетке (ВЭЖХ) - 400,0 мг (в пересчете на основание моксифлоксацина).EXAMPLE 1. Pre-sieved powders of moxifloxacin hydrochloride, which in the ¹³ C-NMR spectrum has a peak at 166.3 ppm and on the X-ray diffraction pattern there are lines at an angle of 2θ = 26.4 and at 2θ = 26.98, microcrystalline cellulose (filler), and silicon dioxide are mixed until smooth, granulated, dried at 40-65 ° C to a residual moisture of 1.5 -2.5%. The dry substance is again granulated and added to the crushed granulate, sodium croscarmellose and magnesium stearate (lubricant) and the finished mass is tabletted. Get core tablets with an average weight of 0.56 g and a fracture strength of at least 160 N and an abrasion resistance of at least 99.9%. The obtained core tablets satisfy the regulatory requirements for a pharmaceutical agent. Dissolution: 73.7% of moxifloxacin (72.1% for the analogue of patent 2230555) goes into the dissolution medium, and 92.5% (not less than 75 according to regulatory documents) of moxifloxacin after 30 minutes. The content of moxifloxacin in one tablet (HPLC) is 400.0 mg (in terms of moxifloxacin base).

Состав для нанесения оболочки готовят следующим образом. Необходимое количество гидроксипропилметилцеллюлозы тип 2910 при перемешивании всыпают в воду и оставляют для набухания при перемешивании. Отдельно готовят раствор полиэтиленгликоля, добавляют в него глицерин, перемешивают, добавляют тальк, титана диоксид, оксид железа и диспергируют до получения однородной суспензии. Полученную суспензию добавляют в раствор гидроксипропилметилцеллюлозы. Смесь перемешивают до однородности и используют для нанесения покрытия на таблетки-ядра до получения равномерного покрытия со средним увеличением веса таблетки приблизительно на 3,5-5,0%. Полученные таблетки отвечают всем нормативным требованиям и имеют срок годности более 2-х лет.The composition for applying the shell is prepared as follows. The required amount of hydroxypropylmethyl cellulose type 2910 is added to the water with stirring and allowed to swell with stirring. Separately, a solution of polyethylene glycol is prepared, glycerol is added to it, mixed, talc, titanium dioxide, iron oxide are added and dispersed until a homogeneous suspension is obtained. The resulting suspension is added to a solution of hydroxypropyl methylcellulose. The mixture is stirred until homogeneous and used to coat the core tablets until a uniform coating is obtained with an average increase in tablet weight of approximately 3.5-5.0%. The resulting tablets meet all regulatory requirements and have a shelf life of more than 2 years.

Примеры 2-5 готовят аналогично, с тем отличием, что в качестве действующего вещества в примере 2 используется безводный моксифлоксацина гидрохлорид, который имеет характерные линии при угле 2θ равном 5,8, 8,6, 10,2, и в примере 3 модификация моксифлоксацина гидрохлорида по патенту РФ №2162468, в качестве наполнителя в примере 3 используют комбинацию микрокристаллической целлюлозы и магния карбоната, основного в соотношении 30 к 1, и в качестве лубриканта в примерах 2 и 3 используется стеариновая кислота, и в примере 5 натрия стеарилфумарат. Полученные таблетки по примерам 1-5 отвечают всем нормативным требованиям и имеют срок годности более 2-х лет. Прочность на излом от 160 до 210 Н, прочность на истирание - 99,9%, высвобождение действующего вещества не менее 90% через 30 минут. Предлагаемые таблетки рекомендуется применять для лечения инфекций, вызванных чувствительными штаммами микроорганизмов.Examples 2-5 are prepared similarly, with the difference that anhydrous moxifloxacin hydrochloride is used as the active substance in example 2, which has characteristic lines at an angle of 2θ of 5.8, 8.6, 10.2, and in example 3, the modification of moxifloxacin hydrochloride according to the patent of the Russian Federation No. 2162468, as a filler in example 3, a combination of microcrystalline cellulose and magnesium carbonate, basic in a ratio of 30 to 1, is used, and stearic acid is used as a lubricant in examples 2 and 3, and stearyl fumarate in example 5. The resulting tablets according to examples 1-5 meet all regulatory requirements and have a shelf life of more than 2 years. The fracture strength is from 160 to 210 N, the abrasion resistance is 99.9%, the release of the active substance is not less than 90% after 30 minutes. The proposed tablets are recommended for the treatment of infections caused by susceptible strains of microorganisms.

Сравнительный пример 6 выполняют аналогично примеру 1 с тем отличием, что диоксид кремния заменили на равное количество микрокристаллической целлюлозы (наполнитель). Получают таблетки со средней массой 0,56 г, высвобождение действующего вещества - через 30 мин 69,8%, прочность на излом не более 100 Н, после нанесения оболочки полученные таблетки имеют шероховатую поверхность, сколы и не удовлетворяют нормативным требованиям по показателю «внешний вид».Comparative example 6 is carried out analogously to example 1 with the difference that silicon dioxide was replaced with an equal amount of microcrystalline cellulose (filler). Get tablets with an average weight of 0.56 g, the release of the active substance after 30 minutes 69.8%, fracture strength of not more than 100 N, after coating the resulting tablets have a rough surface, chips and do not meet the regulatory requirements for the indicator "appearance ".

Claims (7)

1. Антибактериальная фармацевтическая композиция в виде таблетки, покрытой оболочкой, включающая в качестве действующего вещества моксифлоксацина гидрохлорид в терапевтически эффективном количестве, и в качестве вспомогательных ингредиентов диоксид кремния, кроскармеллозу натрия, лубрикант и наполнитель, который представляет собой микрокристаллическую целлюлозу или ее комбинацию с магния карбоната основным при следующем соотношении ингредиентов, % от массы действующего вещества:
кремния диоксид 0,1-5,0,
натрия кроскармеллоза 0,1-5,0,
наполнитель 20,0-60,0,
лубрикант 0,1-1,0,
и не содержащая лактозу.1. An antibacterial pharmaceutical composition in the form of a coated tablet, comprising as active ingredient moxifloxacin hydrochloride in a therapeutically effective amount, and as auxiliary ingredients, silicon dioxide, croscarmellose sodium, a lubricant and a filler, which is microcrystalline cellulose or its combination with magnesium carbonate the main in the following ratio of ingredients,% by weight of the active substance:
silicon dioxide 0.1-5.0,
croscarmellose sodium 0.1-5.0,
filler 20.0-60.0,
lubricant 0.1-1.0,
and lactose free. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит моксифлоксацина гидрохлорид, у которого отсутствует пик 168,1 м.д. в ¹³С-ЯМР-спектре или линия при угле 2θ равном 26,7 на рентгеновской дифрактограмме.2. The pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that it contains moxifloxacin hydrochloride, which does not have a peak of 168.1 ppm. in the ¹³ C-NMR spectrum or line at an angle of 2θ equal to 26.7 in the x-ray diffraction pattern. 3. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что содержит моксифлоксацина гидрохлорид, который характеризуется тем, что в ¹³С-ЯМР-спектре имеется пик при 166,3 м.д. и на рентгеновской дифрактограмме есть линии при угле 2θ = 26,4 и при 2θ = 26,98.3. The pharmaceutical composition according to claim 2, characterized in that it contains moxifloxacin hydrochloride, which is characterized by the fact that in the ¹³ C-NMR spectrum there is a peak at 166.3 ppm. and on the X-ray diffractogram there are lines at an angle of 2θ = 26.4 and at 2θ = 26.98. 4. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что она содержит в качестве моксифлоксацина гидрохлорида безводный моксифлоксацина гидрохлорид.4. The pharmaceutical composition according to claim 2, characterized in that it contains anhydrous moxifloxacin hydrochloride as moxifloxacin hydrochloride. 5. Фармацевтическая композиция по п.4, отличающаяся тем, что она содержит в качестве моксифлоксацина гидрохлорида моксифлоксацин, у которого на рентгеновской дифрактограмме имеются следующие линии при угле 2θ равном 5,8, 8,6, 10,2.5. The pharmaceutical composition according to claim 4, characterized in that it contains moxifloxacin as moxifloxacin hydrochloride, which has the following lines on an X-ray diffraction pattern at an angle 2θ of 5.8, 8.6, 10.2. 6. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что оболочка выполнена на основе гидроксипропилметилцеллюлозы.6. The pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that the shell is made on the basis of hydroxypropyl methylcellulose. 7. Способ получения фармацевтической композиции по любому из пп.1-6, по которому смесь порошков моксифлоксацина гидрохлорида, наполнителя, кремния диоксида последовательно увлажняют, гранулируют, сушат, добавляют натрия кроскармеллозу и лубрикант, готовую смесь таблетируют и при необходимости наносят оболочку. 7. A method of obtaining a pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 6, in which the mixture of powders of moxifloxacin hydrochloride, filler, silicon dioxide is successively moistened, granulated, dried, sodium croscarmellose and a lubricant are added, the prepared mixture is tabletted and, if necessary, coated.