RU2560693C2 - Rapidly dissolving medication-releasing systems - Google Patents
Rapidly dissolving medication-releasing systems Download PDFInfo
- Publication number
- RU2560693C2 RU2560693C2 RU2012144848/15A RU2012144848A RU2560693C2 RU 2560693 C2 RU2560693 C2 RU 2560693C2 RU 2012144848/15 A RU2012144848/15 A RU 2012144848/15A RU 2012144848 A RU2012144848 A RU 2012144848A RU 2560693 C2 RU2560693 C2 RU 2560693C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- rapidly dissolving
- oral
- dissolving film
- dysphagia
- ondansetron
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Область техники, к которой относится изобретениеFIELD OF THE INVENTION
Настоящее изобретение относится к введению биоактивных агентов с помощью быстро диспергируемых/растворяющихся систем, освобождающих лекарственные препараты для лечения пациентов с критическими патологиями ротовой полости, приводящими к затруднениям в проглатывании оральных лекарственных форм и, соответственно, к затруднениям в лечении упомянутых заболеваний.The present invention relates to the administration of bioactive agents using rapidly dispersible / dissolving systems that release drugs for the treatment of patients with critical oral pathologies, which leads to difficulties in swallowing oral dosage forms and, accordingly, to difficulties in treating the aforementioned diseases.
В частности, настоящее изобретение описывает введение биоактивных агентов с помощью оральных быстро диспергируемых/растворяющихся систем, освобождающих лекарственные препараты для лечения заболеваний пациентов с дисфагией, и/или одинофагией, и/или риском аспирации. Другой аспект настоящего изобретения заключается во введении биоактивных агентов с помощью быстро диспергируемых/растворяющихся систем для лечения дисфагии, и/или одинофагии, и/или риска аспирации.In particular, the present invention describes the administration of bioactive agents using oral, rapidly dispersible / soluble systems that release drugs for the treatment of diseases of patients with dysphagia and / or odnophagia and / or risk of aspiration. Another aspect of the present invention is the administration of bioactive agents using rapidly dispersible / soluble systems for the treatment of dysphagia and / or odophagia and / or the risk of aspiration.
Уровень техникиState of the art
Некоторые пациенты сталкиваются с критическими патологиями полости рта, включая затруднения в проглатывании таблеток и капсул, что приводит к проблемам приема оральных лекарственных форм. Эти критические патологические состояния полости рта известны как «дисфагия», общий термин, означающий затруднения глотания, или, более конкретно, «одинофагия», что означает болезненное глотание или «риск аспирации», когда материал, такой как лекарство, пища, слюна или отделяемое носоглотки, попадают вместо пищеварительного тракта в дыхательные пути дыхательного тракта.Some patients experience critical oral pathologies, including difficulty swallowing tablets and capsules, which leads to problems with oral dosage forms. These critical pathological conditions of the oral cavity are known as “dysphagia,” a generic term for difficulty swallowing, or more specifically, “odnophagia,” which means painful swallowing or “risk of aspiration,” when the material, such as medicine, food, saliva, or excreted nasopharynx, instead of the digestive tract, enter the respiratory tract.
Дисфагия или затруднения глотания - это патология или симптом, которые могут быть вызваны множеством разных условий, повреждений или заболеваний. Дисфагия может вызвать шок, попадание пищи или жидкости в легкие, что может привести к пневмонии (называемой «аспирационной пневмонией») или неполному введению орального лекарства. Эти факторы могут, по меньшей мере, вызвать дискомфорт у пациента, но могут также взаимодействовать или усложнить общепризнанное лечение пациентов при лечении других параллельно существующих заболеваний. Среди многих вкладов и причин дисфагии - повреждения головы, повреждения ствола головного мозга, мозговые сосудистые катастрофы, паркинсонизм, болезнь Альцгеймера, мышечная дистрофия, церебральный паралич, рак (конкретно, опухоли мозга), диабет, побочные эффекты лекарственных средств, продвинутые HIV инфекции, желудочно-кишечные нарушения, гастро пищеводное нарушение или нарушение рефлюкса. Согласно оценке, более 10000 пациентов в год погибают от шока в результате дисфагии.Dysphagia or difficulty swallowing is a pathology or symptom that can be caused by many different conditions, injuries, or diseases. Dysphagia can cause shock, food or fluid entering the lungs, which can lead to pneumonia (called "aspiration pneumonia") or incomplete oral medication. These factors may at least cause discomfort to the patient, but may also interact or complicate the generally accepted treatment of patients in the treatment of other concurrent diseases. Among the many contributions and causes of dysphagia are head injuries, brain stem damage, cerebrovascular accidents, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, muscular dystrophy, cerebral palsy, cancer (specifically brain tumors), diabetes, side effects of drugs, advanced HIV infections, gastrointestinal - intestinal disturbances, gastro-esophageal disturbance or impaired reflux. It is estimated that more than 10,000 patients per year die from shock as a result of dysphagia.
Онкологические пациенты, получающие химиотерапию или радиотерапию, или пациенты в постоперационном периоде очень часто страдают от таких побочных эффектов, как тошнота и рвота, причина которых должна быть установлена. Но в результате побочных эффектов химиотерапии или радиотерапии у этих пациентов развиваются критические патологические состояния полости рта, такие как дисфагия или затруднения глотания. Кроме того, ондансетрон, один из наиболее рекомендуемых биоактивных агентов для лечения тошноты или рвоты, известен как препарат, индуцирующий дисфагию при долговременном применении. Поэтому имеется особая необходимость идентифицировать раствор, пригодный для введения ондансетрона, и ограничить риск дисфагии.Cancer patients receiving chemotherapy or radiotherapy, or patients in the postoperative period very often suffer from side effects such as nausea and vomiting, the cause of which must be established. But as a result of the side effects of chemotherapy or radiotherapy, these patients develop critical pathological conditions of the oral cavity, such as dysphagia or difficulty swallowing. In addition, ondansetron, one of the most recommended bioactive agents for treating nausea or vomiting, is known as a drug that induces dysphagia with long-term use. Therefore, there is a particular need to identify a solution suitable for the administration of ondansetron and to limit the risk of dysphagia.
Пациенты с заболеваниями головы/шеи или с AIDS также часто страдают от дисфагии.Patients with head / neck disease or AIDS also often suffer from dysphagia.
Такие патологии часто проявляются у пожилых пациентов. По мере старения популяции количество людей, страдающих от дисфагии, возрастает. Многие пожилые люди могут иметь затруднения с проглатыванием пищи и развитием симптомов дисфагии. Во многих случаях дисфагия может вызывать аспирацию и попадание веществ из дыхательных путей в легкие, может вызвать бактериальную инфекцию, приводя к пневмонии.Such pathologies are often manifested in elderly patients. As the population ages, the number of people suffering from dysphagia increases. Many older people may have difficulty swallowing food and developing symptoms of dysphagia. In many cases, dysphagia can cause aspiration and the ingress of substances from the respiratory tract into the lungs, can cause a bacterial infection, leading to pneumonia.
Эти явления наблюдаются часто также у детей, которые обычно не соглашаются принимать орально твердые дозированные формы. Зачастую дисфагию индуцируют лекарства, применяемые для долговременного лечения других заболеваний. Например, это наблюдается в случае лекарств для лечения центральной нервной системы, сердечно-сосудистой системы или противовоспалительных лекарств и анальгетиков. Кроме того, дети имеют наибольший риск умереть и получить повреждения от механической закупорки дыхательных путей, что в значительной степени связано с их анатомической незрелостью (Tarrago, 2000). У них не полностью развиты жевательные зубы и отсутствуют коренные зубы. Кроме того, их дыхательные пути тонки, у них снижена жевательная способность, а скорость дыхания у них выше, чем у старших детей и подростков (Gregori, 2008). Таким образом, аспирация представляет собой реальный риск для детей.These phenomena are often observed also in children, who usually do not agree to take orally solid dosage forms. Often, dysphagia is induced by drugs used for long-term treatment of other diseases. For example, this is observed in the case of drugs for the treatment of the central nervous system, cardiovascular system or anti-inflammatory drugs and analgesics. In addition, children have the highest risk of dying and getting injured by mechanical obstruction of the airways, which is largely due to their anatomical immaturity (Tarrago, 2000). They have not fully developed chewing teeth and lack molars. In addition, their airways are thin, their chewing ability is reduced, and their breathing rate is higher than that of older children and adolescents (Gregori, 2008). Thus, aspiration poses a real risk to children.
Дисфагия часто может быть преодолена с помощью гигиенических и диетических способов или биоактивных агентов, таких как ингибиторы протонной помпы (PPI), анти-Н2 или прокинетические агенты. Однако эти виды лечения сопровождаются вторичными эффектами (ятрогенные патологии), поэтому следует избегать их долговременного применения.Dysphagia can often be overcome using hygiene and dietary methods or bioactive agents such as proton pump inhibitors (PPIs), anti-H2, or prokinetic agents. However, these types of treatment are accompanied by secondary effects (iatrogenic pathologies), so their long-term use should be avoided.
Ингибиторы протонной помпы являются очень сильными ингибиторами кислотной секреции желудка. Особенно они проявляются при лечении воспаления пищевода или пептидного стеноза. Они могут также использоваться путем долговременного применения, но имея сильные ятрогенные эффекты, они ответственны также за дезориентацию пациента. Лица старше 80 лет не должны использовать их слишком долго. Эти препараты омегразол, лансопразол и пантопразол.Proton pump inhibitors are very powerful inhibitors of acid secretion of the stomach. They are especially manifested in the treatment of inflammation of the esophagus or peptide stenosis. They can also be used by long-term use, but having strong iatrogenic effects, they are also responsible for disorientation of the patient. Persons over 80 should not use them for too long. These drugs are omegrazole, lansoprazole and pantoprazole.
Анти-Н2 эффективны против 60% симптомов, и эффективность снижается со временем. Эти препараты циметидин, рантидин, фамотидин или низатидин. Они также обладают сильными ятрогенными эффектами, особенно гипосализмом, и должны применяться с осторожностью пациентами с пониженным клиренсом креатина, встречающимся все чаще с возрастом.Anti-H2 is effective against 60% of the symptoms, and effectiveness decreases over time. These drugs are cimetidine, ranntidine, famotidine, or nizatidine. They also have strong iatrogenic effects, especially hyposalism, and should be used with caution in patients with reduced creatine clearance, which is more common with age.
Прокинетические агенты так же эффективны, как анти-Н2, но имеют те же недостатки и больше побочных эффектов (диарея, тошнота, взаимодействие с другими медикаментами).Prokinetic agents are as effective as anti-H2, but they have the same disadvantages and more side effects (diarrhea, nausea, interaction with other medicines).
В то время как дисфагия возникает под действием препаратов, индуцирующих дисфагию при долговременном лечении, раствор предназначен для подавления таких препаратов. К сожалению, это не всегда возможно и зависит от тяжести заболевания.While dysphagia occurs under the influence of drugs that induce dysphagia with long-term treatment, the solution is intended to suppress such drugs. Unfortunately, this is not always possible and depends on the severity of the disease.
Общепринятые оральные дозированные формы, такие как таблетки, пилюли, таблетки в виде капсул или капсулы, предназначены для кратковременного пребывания в полости рта. Адсорбция активного агента из этих дозированных форм происходит в желудочно-кишечном тракте только после того, как дозированная форма подвергнется дезинтеграции и последующему растворению агента в жидкостях желудка. Поэтому эти дозированные формы непригодны для пациентов с дисфагией или затруднениями проглатывания.Conventional oral dosage forms, such as tablets, pills, capsule or capsule tablets, are intended for short-term residence in the oral cavity. Adsorption of the active agent from these dosage forms occurs in the gastrointestinal tract only after the dosage form undergoes disintegration and subsequent dissolution of the agent in the gastric fluids. Therefore, these dosage forms are unsuitable for patients with dysphagia or difficulty swallowing.
Для целенаправленного орального введения биоактивного начала пациенту с затруднением проглатывания была разработана жидкая дозированная форма. Действительно, жидкая форма более удобна для проглатывания, чем твердая форма. Однако манипулирование и доставка упомянутой жидкой системы всегда представляет проблему по сравнению с твердой системой. В сущности жидкая дозированная форма часто оказывается нестабильной при хранении, и более сложно точно дозировать жидкую дозированную форму биоактивного агента при введении пациентам. Таким образом, желательны дозированные формы с преимуществами жидкостей и с возможностью хранения и точностью дозировки твердой дозированной формы.For targeted oral administration of the bioactive principle to a patient with difficulty swallowing, a liquid dosage form was developed. Indeed, the liquid form is more convenient to swallow than the solid form. However, the handling and delivery of said liquid system is always a problem compared to a solid system. In essence, the liquid dosage form is often unstable during storage, and it is more difficult to accurately dose the liquid dosage form of the bioactive agent when administered to patients. Thus, dosage forms with the advantages of liquids and storage and dosage accuracy of a solid dosage form are desirable.
Однако жидкая форма пока неприменима для пациентов с тяжелыми затруднениями глотания.However, the liquid form is not yet applicable for patients with severe difficulty swallowing.
Чтобы преодолеть этот недостаток, были разработаны такие таблетки, которые быстро диспергировались в полости рта. В этом случае биоактивный агент быстро растворяется в слюне, образуя жидкую форму, которая очень легко проглатывается. Однако время оральной дезинтеграции/дисперсии оказывается критическим параметром для преодоления недостатка техники. Действительно, время оральной дезинтеграции/дисперсии существующей дезинтегрирующейся/диспергируемой таблетки часто составляет несколько минут, что слишком долго для преодоления риска, связанного с шоком или позывами к рвоте, наблюдаемыми у лиц с ограниченным контролем глотательных рефлексов.To overcome this drawback, tablets have been developed that are rapidly dispersed in the oral cavity. In this case, the bioactive agent quickly dissolves in saliva, forming a liquid form, which is very easily swallowed. However, the time of oral disintegration / dispersion is a critical parameter to overcome the lack of technology. Indeed, the time for oral disintegration / dispersion of an existing disintegrating / dispersible tablet is often a few minutes, which is too long to overcome the risk associated with shock or vomiting observed in individuals with limited control of swallowing reflexes.
Иногда советуют применять внешнюю воду сразу после помещения дезинтегрирующейся/диспергируемой таблетки в рот, чтобы ускорить ее дезинтеграцию/дисперсию во рту перед проглатыванием. Но это применение внешней воды оставляет затруднение в проглатывании у пациента с критической патологией рта.It is sometimes advised to use external water immediately after placing a disintegrating / dispersible tablet in the mouth in order to accelerate its disintegration / dispersion in the mouth before swallowing. But this use of external water leaves it difficult to swallow in a patient with critical oral pathology.
Кроме того, часто советуют, чтобы дети растворяли оральную дезинтегрирующуюся/диспергируемую таблетку в воде, прежде чем брать ее в рот. Однако этот способ также непригоден в случае затруднений с проглатыванием.In addition, it is often advised that children dissolve an oral disintegrating / dispersible tablet in water before taking it in their mouths. However, this method is also unsuitable in case of difficulty with swallowing.
Зофрен (Zofran®) - это таблетка, которая в качестве биоактивного начала содержит ондансетрон. Зофрен - противотошнотное и противорвотное средство, предназначенное для предотвращения тошноты и рвоты, связанных с умеренно-эметогенной противоопухолевой химиотерапией и для предотвращения постоперативной тошноты и рвоты. Зофрен - высокоспецифичный и селективный антагонист серотонинового 5-НТЗ рецептора, не обладающий, как было показано, активностью по отношению к другим известным серотониновым рецепторам и обладающий низкой активностью к допаминовым рецепторам.Zofran (Zofran®) is a tablet that contains ondansetron as a bioactive principle. Zofren is a nausea and antiemetic drug designed to prevent nausea and vomiting associated with mildly emetogenic antitumor chemotherapy and to prevent postoperative nausea and vomiting. Zofren is a highly specific and selective antagonist of the serotonin 5-HT3 receptor, which has not been shown to be active against other known serotonin receptors and has a low activity to dopamine receptors.
Был разработан продукт Зофран, Sofran ODT®, производное Зофрена (для орально дезинтегрирующихся таблеток Zofran). Будучи помещен на корень языка, он растворяется за секунды и может затем быть проглочен со слюной. В обзоре свойств продукта Zofran ODT® указано, что детям младше 6 лет в связи с риском аспирации таблетки следует рекомендовать перед проглатыванием растворить ее в воде или в сиропе. Таким образом, Zofran® и Zofran ODT® не вполне пригодны в случае дисфагии и риска аспирации.A Zofran product, Sofran ODT®, a derivative of Zofren (for orally disintegrating tablets of Zofran) was developed. Being placed on the root of the tongue, it dissolves in seconds and can then be swallowed with saliva. A review of the Zofran ODT® product properties indicates that children younger than 6 years old should be advised to dissolve it in water or syrup before swallowing. Thus, Zofran® and Zofran ODT® are not well suited for dysphagia and the risk of aspiration.
Кроме того, несколько производителей предложили формы, которые могли бы быть использованы для освобождения биоактивных агентов. Подавляющее большинство этих форм - это «мукоадгезивные» формы, предназначенные для адгезии дозированной формы к слизистой оболочке рта и передачи лекарственного препарата из дозированной формы через слизистую оболочку в системную циркуляцию. Как описано в U.S. Patent No. 6,750, 291 Kim et al., использовали агенты, образующие пленку, для производства освобождающих препарат форм, предназначенных для подкожного или чрескожного введения, причем эти агенты должны обязательно содержать адгезивную композицию для достаточно длительного удерживания агента на своем месте, чтобы обеспечить высвобождение активного ингредиента. Биоразрушаемые пленки описаны в Tapolsky et al., U.S. Patent No. 5,800,832. Пленки имеют адгезивный слой и неадгезивную подложку и предназначены для адгезии к поверхности слизистой оболочки. Biegajski et al., U.S. Patent No. 5,700,478, описывает водорастворимую чувствительную к давлению мукоадгезивную поверхность, пригодную для использования в покрытой слизистой оболочкой полости организма. Основное преимущество этих мукоадгезивных пленок заключается в трансмукозальном пути адсорбции и связанном с ним способе обходить желудочно-кишечный тракт и барьеры в желудочно-кишечном тракте, препятствующие адсорбции лекарства, такие как пресистемный метаболизм и распад активного ингредиента в желудке. Однако такая система доставки нацелена на новый путь введения и поэтому не может применяться для биоактивных агентов, для которых их клиническая эффективность доказана при оральном введении. Действительно, особенно эффективная система доставки должна быть разработана или применена для адсорбции биоактивного агента в желудочно-кишечном тракте, который должен быть биоэквивалентен и взаимозамещаем с существующим вводимым перорально лекарственным препаратом.In addition, several manufacturers have proposed forms that could be used to release bioactive agents. The vast majority of these forms are “mucoadhesive” forms designed to adhere the dosage form to the oral mucosa and transfer the drug from the dosage form through the mucous membrane to the systemic circulation. As described in U.S. Patent No. 6,750, 291 Kim et al., Used film-forming agents to produce release formulations intended for subcutaneous or transdermal administration, which agents must necessarily contain an adhesive composition to hold the agent in place for a sufficiently long time to allow release of the active ingredient. Biodegradable films are described in Tapolsky et al., U.S. Patent No. 5,800,832. The films have an adhesive layer and a non-adhesive substrate and are intended for adhesion to the surface of the mucous membrane. Biegajski et al., U.S. Patent No. 5,700,478, describes a water soluble pressure sensitive mucoadhesive surface suitable for use in a mucosal cavity of an organism. The main advantage of these mucoadhesive films is the transmucosal adsorption pathway and the associated method of bypassing the gastrointestinal tract and the gastrointestinal barriers that prevent drug adsorption, such as presystem metabolism and the breakdown of the active ingredient in the stomach. However, such a delivery system is aimed at a new route of administration and therefore cannot be used for bioactive agents for which their clinical efficacy has been proven by oral administration. Indeed, a particularly effective delivery system must be designed or applied to adsorb the bioactive agent in the gastrointestinal tract, which must be bioequivalent and interchangeable with the existing orally administered drug.
Таким образом, необходима твердая, не мукоадгезивная и быстро растворяющаяся без добавления дополнительной воды система освобождения для орального введения пациенту с критической патологией ротовой полости.Thus, a solid, non-mucoadhesive and rapidly dissolving system without the addition of additional water is required for oral administration to a patient with critical oral pathology.
Раскрытие изобретенияDisclosure of invention
Настоящее изобретение относится к пленочным дозированным формам, которые разработаны или применяемы для желудочно-кишечной адсорбции биоактивного агента и которые биоэквивалентны и взаимозамещаемы с существующими вводимыми перорально лекарственными препаратами.The present invention relates to film dosage forms that are designed or used for the gastrointestinal adsorption of a bioactive agent and which are bioequivalent and interchangeable with existing orally administered drugs.
Эти пленочные дозированные формы не являются мукоадгезивными; они адсорбируются преимущественно через желудочно-кишечный тракт. Самое главное, эти дозированные формы составлены специально так, чтобы удовлетворить существующим требованиям биодоступности или чтобы быть биоэквивалентными существующим вводимым орально дозированным формам, и особенно подходят пациентам с дисфагией, поскольку они быстро дезинтегрируются в полости рта при взаимодействии со слюной и не требуют добавления воды для ускорения дезинтеграции.These film dosage forms are not mucoadhesive; they are adsorbed mainly through the gastrointestinal tract. Most importantly, these dosage forms are formulated specifically to meet existing bioavailability requirements or to be bioequivalent to existing orally administered dosage forms, and are especially suitable for patients with dysphagia, since they quickly disintegrate in the oral cavity when interacting with saliva and do not require the addition of water to accelerate disintegration.
Таким образом, в первом основном воплощении настоящее изобретение предлагает оральную быстро растворяющуюся пленку, содержащую активное начало для лечения болезней пациентов с критической патологией ротовой полости. Для облегчения растворения или проглатывания активного начала не требуется добавления воды.Thus, in the first main embodiment, the present invention provides an oral rapidly dissolving film containing an active principle for treating diseases of patients with critical oral pathology. To facilitate the dissolution or ingestion of the active principle, no addition of water is required.
В предпочтительных аспектах изобретения критические патологии ротовой полости - это дисфагия, риск аспирации, одинофагия, индуцированные химиотерапией и/или радиотерапией мукозиты, рак головы, шеи или пищевода или сниженное слюноотделение.In preferred aspects of the invention, critical oral pathologies are dysphagia, risk of aspiration, odinophagy, mucositis induced by chemotherapy and / or radiotherapy, head, neck or esophagus cancer or decreased salivation.
Другой предпочтительный объект изобретения - оральная быстро растворяющаяся пленка, содержащая активное начало для лечения таких заболеваний, как нейропатии (болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, эпилепсия) или заболевания легких. Более предпочтительный предмет изобретения - оральная быстро растворяющаяся пленка, содержащая активную основу для лечения заболеваний детского или старшего возраста. Предпочтительны также пациенты с ятрогенными патологиями.Another preferred subject of the invention is an oral rapidly dissolving film containing an active principle for the treatment of diseases such as neuropathies (Alzheimer's disease, Parkinson's disease, epilepsy) or lung diseases. A more preferred subject of the invention is an oral rapidly dissolving film containing an active base for the treatment of diseases of childhood or older. Patients with iatrogenic pathologies are also preferred.
Обычно в геронтологии часто встречаются ятрогенные патологии. Некоторые лекарственные препараты могут, например, ухудшать секрецию слюны (антидепрессанты, трициклические соединения, антихолинэргетики) и даже изменять ротоглоточные ощущения (токсины).Usually in gerontology iatrogenic pathologies are often found. Some drugs can, for example, impair the secretion of saliva (antidepressants, tricyclic compounds, anticholinergics) and even alter oropharyngeal sensations (toxins).
Оральная быстро растворяющаяся пленка по настоящему изобретению пригодна также для лечения пациента с одним или большим числом биоактивных агентов, которые могут вызвать гипосаливацию при долговременном лечении:The oral rapidly dissolving film of the present invention is also suitable for treating a patient with one or more bioactive agents that can cause hyposalivation during long-term treatment:
Другие: гидроксизин (Atarax®), цопиклон (Imovane®), акопрометацин (Meprozine®, Noctran®)Benzodiazepines: alprazolam (Xanax ® ), bromazopam (Lexomil ® ), clorazepate (Tranxene ® ), irazepam (Temesta ® ), fluntrazepam (Rohypnor p )
Others: hydroxyzine (Atarax ® ), copiclone (Imovane ® ), acopromethacin (Meprozine ® , Noctran ® )
Другим объектом настоящего изобретения является разработка оральных быстрорастворимых пленок, содержащих активный агент для лечения дисфагии, риска аспирации, одинофагии, индуцированных химиотерапией и/или радиотерапией мукозитов, рака головы и шеи или пищевода или сниженного слюноотделения.Another object of the present invention is the development of oral instant films containing an active agent for the treatment of dysphagia, the risk of aspiration, odinophagy, induced by chemotherapy and / or radiotherapy of mucositis, head and neck cancer or esophagus or decreased salivation.
В другом предпочтительном воплощении биоактивные агенты для лечения дисфагии - это ингибиторы протонной помпы (PPI), анти-Н2 или прокинетические агенты.В следующем предпочтительном воплощении биоактивный агент пригоден для лечения заболеваний, несмотря на его неблагоприятный побочный эффект, заключающийся в индуцировании дисфагии при долговременном лечении.In another preferred embodiment, the bioactive agents for treating dysphagia are proton pump inhibitors (PPIs), anti-H2 or prokinetic agents. In a further preferred embodiment, the bioactive agent is suitable for treating diseases, despite its adverse side effect of inducing dysphagia with long-term treatment .
В следующем предпочтительном воплощении оральная быстрорастворимая пленка по данному изобретению содержит биоактивный агент, гидрофильное связывающее вещество и водорастворимые разбавители.In a further preferred embodiment, the oral instant film of the present invention contains a bioactive agent, a hydrophilic binder, and water-soluble diluents.
В предпочтительном воплощении биоактивный агент выбирают из: гидрохлорида донепезила; ондансетрона, основного ондансетрона; деслоратадина; оланзапина; риспенидона; тартата ривастигмина; силденафила; варденафила; галантамина; диклофенака калия; бупренорфина НС1; дегидрата налоксона НС1; алпразолама; клоназепама; диазепама; лоразепама; суматриптана; элетриптана; ризатриптана; золмитриптана, наратриптана; алмотриптана; фроватриптана; гидрохлорида цетризина; лоратадина; гидрохлорида амброксола; апоморфина; аскорбиновой кислоты; бетаметазона; кафеина; декстрометорфана; глимепирида; гидрокортизона; кетотифена; лоперамида; меклозина; мелатонина; нерамексана; пироксикама; пикосульфата натрия; и гистидина цинка; или их фармацевтически приемлемых солей или их комбинации.In a preferred embodiment, the bioactive agent is selected from: donepezil hydrochloride; ondansetron, the main ondansetron; desloratadine; olanzapine; rispenidone; rivastigmine tartate; sildenafil; vardenafil; galantamine; diclofenac potassium; buprenorphine HC1; naloxone dehydrate HC1; alprazolam; clonazepam; diazepam; lorazepam; sumatriptan; eletriptan; risatriptan; zolmitriptan, naratriptan; almotriptan; frovatriptan; cetrizine hydrochloride; loratadine; Ambroxol hydrochloride; apomorphine; ascorbic acid; betamethasone; Caffeine dextromethorphan; glimepiride; hydrocortisone; ketotifen; loperamide; meclosin; melatonin; neramexane; piroxicam; sodium picosulfate; and zinc histidine; or their pharmaceutically acceptable salts or combinations thereof.
Особенно предпочтительный биоактивный агент по настоящему изобретению -ондансетрон и, более предпочтительно, ондансетрон основной.A particularly preferred bioactive agent of the present invention is the ondansetron and, more preferably, the main ondansetron.
Кроме того, оральная быстрорастворимая пленка по данному изобретению содержит от 0,05% до 50% от веса биоактивного агента.In addition, the oral instant film of the present invention contains from 0.05% to 50% by weight of the bioactive agent.
Оральная быстрорастворимая пленка по данному изобретению содержит от 40% до 80% от веса одного или большего числа ингредиентов, состоящих из гидрофильных связывающих веществ и водорастворимого разбавителя. Гидрофильное связывающее вещество предпочтительно может быть поливиниловым спиртом, а водорастворимый разбавитель может предпочтительно быть рисовым крахмалом.The oral instant film of this invention contains from 40% to 80% by weight of one or more ingredients consisting of hydrophilic binders and a water-soluble diluent. The hydrophilic binder may preferably be polyvinyl alcohol, and the water-soluble diluent may preferably be rice starch.
В предпочтительном воплощении изобретение предлагает не мукоадгезивную орально дезинтегрируемую пленку, способную распадаться при контакте со слюной в ротовой полости в течение приблизительно шестидесяти секунд, включающую ондасетрон основной в комбинации с гидрофильным связывающим веществом и водорастворимым разбавителем, и предназначена для провоцирования адсорбции упомянутого ондансетрона в желудочно-кишечном тракте, где: (а) упомянутое предназначено для провоцирования адсорбции ондансетрона в основной форме; (b) упомянутая пленка включает от приблизительно 4 до приблизительно 24 мг ондансетрона основного; (с) ондансетрон основной присутствует в количестве от приблизительно 0,05% до приблизительно 50% (в/в), по отношению к полному весу формулы, (d) упомянутая пленка имеет Tmax от приблизительно 1,5 до приблизительно 2,5 часов, и (е) упомянутый ондастерон основной имеет абсолютную биодоступность в упомянутой дозированной форме от приблизительно 45% до приблизительно 75%. Наиболее предпочтительная пленка содержит 4 или 8 мг ондансетрона основного.In a preferred embodiment, the invention provides a non-mucoadhesive orally disintegrable film capable of disintegrating upon contact with saliva in the oral cavity within approximately sixty seconds, comprising ondasetron basic in combination with a hydrophilic binding agent and a water-soluble diluent, and is intended to provoke the adsorption of said ondansetron in the stomach a tract, where: (a) the aforementioned is intended to provoke the adsorption of ondansetron in the main form; (b) said film comprises from about 4 to about 24 mg of the main ondansetron; (c) ondansetron basic is present in an amount of from about 0.05% to about 50% (w / w), relative to the total weight of the formula, (d) said film has a Tmax of from about 1.5 to about 2.5 hours, and (e) said ondasterone basic has an absolute bioavailability in said dosage form of from about 45% to about 75%. The most preferred film contains 4 or 8 mg of the main ondansetron.
Дополнительные преимущества изобретения будут частично представлены ниже в описании изобретения и частично будут очевидны из описания или могут быть изучены при практическом применении изобретения. Преимущества изобретения будут реализованы и достигнуты с помощью элементов и комбинаций, специально указанных в приложенной формуле изобретения. Нужно понимать, что оба вышеупомянутых общих описания и нижеследующее детальное описание являются только иллюстративными и описательными, но не ограничивающими заявленное изобретение.Additional advantages of the invention will be presented in part below in the description of the invention and will be partially apparent from the description or may be learned by practice of the invention. The advantages of the invention will be realized and achieved with the help of elements and combinations specifically indicated in the attached claims. You must understand that both of the above General descriptions and the following detailed description are only illustrative and descriptive, but not limiting the claimed invention.
Осуществление изобретенияThe implementation of the invention
Настоящее изобретение будет лучше понято с помощью ссылки на следующее подробное описание предпочтительных воплощений изобретения и примеров, включающих их.The present invention will be better understood by reference to the following detailed description of preferred embodiments of the invention and examples including them.
ОпределенияDefinitions
Термин «внешняя добавленная вода», «внешняя вода» или «добавленная вода» означают, что вода не имеет своим источником слюну.The term “external added water”, “external water” or “added water” means that the water does not have saliva as its source.
Термин «дезинтеграция» имеет привычное, обычно применяемое в фармацевтической технике значение, как описано в <701> Фармакопеи U.S. Pharmacopoeia (2005 USP/NF) для таблеток без покрытия с использованием корзиночного набора штативов, вращающегося при 30 оборотах в минуту на расстоянии 5,5 см, в дезинтегрирующей среде при 37°C. Требования к дезинтеграции преимущественно совпадают с ранее указанными условиями тестирования при pH 4,0 или 6,8. О пленке или другой дозированной форме говорят, что она «дезинтегрирована», если она дезинтегрирована, то есть находится в состоянии, в котором любой остаток препарата, остающийся на сетке тестирующей аппаратуры или во рту, - это мягкая масса, не имеющая ощутимой пленки на поверхности или фрагментов покрытия таблетки или оболочки капсулы. Таким образом, дезинтеграция не предполагает полного растворения дозированной формы или даже активного агента хотя растворенная дозированная форма обычно полностью дезинтегрирована. В настоящей заявке ссылка на Европейскую Фармакологию 2.9.1 (дезинтеграция) означает, что могут использоваться также описанные выше условия дезинтеграции при <701> USP.The term “disintegration” has the usual meaning commonly used in pharmaceutical technology, as described in <701> Pharmacopoeia U.S. Pharmacopoeia (2005 USP / NF) for uncoated tablets using a basket set of tripods, rotating at 30 rpm at a distance of 5.5 cm, in a disintegrating medium at 37 ° C. The disintegration requirements predominantly coincide with the previously specified test conditions at pH 4.0 or 6.8. It is said about a film or other dosage form that it is “disintegrated” if it is disintegrated, that is, it is in a state in which any residue of the drug remaining on the grid of the testing equipment or in the mouth is a soft mass that does not have a noticeable film on the surface or fragments of a coating of a tablet or capsule shell. Thus, disintegration does not imply complete dissolution of the dosage form or even the active agent, although the dissolved dosage form is usually completely disintegrated. In this application, reference to European Pharmacology 2.9.1 (disintegration) means that the disintegration conditions described above at <701> USP can also be used.
Термин «растворение» также имеет привычное, обычно применяемое в фармацевтической технике значение, как описано в <711> и <724> Фармакопеи U.S. (2005 USP/NF). Таким образом, считают, что пленка «растворена», если при тестировании по методу U.S. Pharmacopoeia (2005 USP/NF), количество растворенного агента в растворяющей среде превышает заранее определенный процент. Если заданы условия растворения, следует иметь в виду, что предпочтительно выполнять растворение в 0.1N солянокислом буфере (pH 2), или при pH 1,2, pH 4,0 или 6,8, при 37°C, используя аппарат для растворения типа II, основанный на лопастном методе при 50 оборотах в минуту.The term “dissolution” also has the usual meaning commonly used in pharmaceutical technology, as described in <711> and <724> Pharmacopoeia U.S. (2005 USP / NF). Thus, it is believed that the film is “dissolved” if, when tested according to the U.S. method. Pharmacopoeia (2005 USP / NF), the amount of dissolved agent in the solvent medium exceeds a predetermined percentage. If dissolution conditions are specified, it should be borne in mind that it is preferable to perform dissolution in 0.1N hydrochloric acid buffer (pH 2), or at pH 1.2, pH 4.0 or 6.8, at 37 ° C, using a type dissolution apparatus II, based on the blade method at 50 rpm.
Выражение «орально растворяющаяся или орально диспергируемая таблетка» («ODT») относится к непокрытым таблеткам, предназначенным для помещения в ротовую полость, где она может быстро диспергировать, прежде чем будет проглочена, как описано в Eur. Ph. 5.0. ODT распадается за три минуты при проверке с помощью описанного здесь тестирования дезинтеграции.The term “orally dissolving or orally dispersible tablet” (“ODT”) refers to uncoated tablets intended to be placed in the oral cavity, where it can be rapidly dispersed before being swallowed, as described in Eur. Ph. 5.0. ODT disintegrates in three minutes when tested using the disintegration test described here.
Термин «не мукоадгезивный» означает, что дозированная форма не предназначена для введения активного фармацевтического агента через слизистую оболочку рта. То есть дозированная форма не предназначена для адгезии к слизистым поверхностям ротовой полости в виде интактной пленки или остатков распада пленки.The term “non-mucoadhesive” means that the dosage form is not intended for the administration of an active pharmaceutical agent through the oral mucosa. That is, the dosage form is not intended to adhere to the mucous surfaces of the oral cavity in the form of an intact film or film disintegration residues.
Термин «абсолютная биодоступность» относится к доступности активных лекарственных средств в системной циркуляции после не внутривенного введения (то есть, после орального, ректального, чрескожного, подкожного введения). Чтобы оценить абсолютную биодоступность лекарственного препарата, следует выполнить фармакокинетическое исследование, чтобы определить концентрацию препаратов в плазме в зависимости от времени после внутривенного (IV) и не внутривенного введения. Абсолютная биодоступность - это площадь под кривой (AUC) с поправкой на величину дозы при не внутривенном введении, разделенная на AUC при внутривенном введении.The term "absolute bioavailability" refers to the availability of active drugs in the systemic circulation after non-intravenous administration (that is, after oral, rectal, transdermal, subcutaneous administration). To assess the absolute bioavailability of a drug, a pharmacokinetic study should be performed to determine the concentration of drugs in the plasma depending on the time after intravenous (IV) and non-intravenous administration. Absolute bioavailability is the area under the curve (AUC) adjusted for the dose for non-intravenous administration, divided by the AUC for intravenous administration.
Что касается фармакокинетических параметров, приведенных здесь (то есть Тmах, абсолютной биодоступности и т.д.), следует иметь в виду, что они могут относиться к средним, медиане или наблюдаемым индивидуально значениям фармакокинетики и что, если не утверждается обратное, заявляются средние параметры фармакокинетики.As for the pharmacokinetic parameters given here (i.e. Tmax, absolute bioavailability, etc.), it should be borne in mind that they can refer to the average, median or individually observed pharmacokinetics and that, unless stated otherwise, average parameters are claimed pharmacokinetics.
Если не утверждается обратное, термин «масс. %» по отношению к конечному продукту (то есть к пленке в противоположность форме, использованной для ее создания) означает процент полного сухого веса, вносимый данным ингредиентом. Это теоретическое значение может отличаться от экспериментального значения, поскольку на практике пленка обычно сохраняет часть воды и/или этанола, использованных при приготовлении.Unless otherwise stated, the term "mass. % ”With respect to the final product (that is, to the film as opposed to the form used to create it) means the percentage of total dry weight applied by this ingredient. This theoretical value may differ from the experimental value, since in practice the film usually retains part of the water and / or ethanol used in the preparation.
Если приведены значения дозировок лекарственного препарата и его соли, следует иметь в виду, что расчетная доза основана на молекулярном весе активного фармацевтического ингредиента, который включает катионные и анионные формы в случае соли и только основные, если активный агент присутствует не в виде соли. Кроме того, когда ссылка относится к солям лекарственного препарата и их фармацевтически приемлемым солям, следует понимать, что имеются в виду соли щелочной формы щелочного лекарственного препарата.If the dosage values of the drug and its salt are given, it should be borne in mind that the calculated dose is based on the molecular weight of the active pharmaceutical ingredient, which includes cationic and anionic forms in the case of salt and only basic if the active agent is not present in the form of salt. In addition, when reference refers to salts of a drug and their pharmaceutically acceptable salts, it should be understood that this refers to salts of an alkaline form of an alkaline drug.
«Критическое патологическое состояние ротовой полости» означает, что у пациента дисфагия, одинофагия, риск аспирации, ротоглоточный кандидоз, герпес, мукозит, тяжелый афтоз и/или красный плоский лишай.“Critical pathological condition of the oral cavity” means that the patient has dysphagia, odphagia, risk of aspiration, oropharyngeal candidiasis, herpes, mucositis, severe aphthosis and / or lichen planus.
«Быстро растворяющийся или «мгновенно растворяющийся» означает растворение в течение менее 60 секунд и более предпочтительно в течение менее 30 секунд.“Quickly dissolving or“ instantly dissolving ”means dissolving in less than 60 seconds, and more preferably in less than 30 seconds.
Настоящее изобретение предлагает физиологически приемлемую пленку, которая особенно хорошо приспособлена для быстрой дезинтеграции при помещении на язык пациента и для облегчения адсорбции фармацевтически активного агента в желудочно-кишечном тракте. Пленка и биоактивный агент не должны полностью растворяться во рту. Пленка не может полностью растворяться.The present invention provides a physiologically acceptable film that is particularly well adapted for rapid disintegration when placed on the patient’s tongue and for facilitating the adsorption of the pharmaceutically active agent in the gastrointestinal tract. The film and bioactive agent should not completely dissolve in the mouth. The film cannot completely dissolve.
Пленку можно охарактеризовать временем, необходимым для полной дезинтеграции, и она предпочтительно распадается до образования мягкого остатка через приблизительно 10, 20, 30 или 60 секунд после приема, после чего она проглатывается. Эти времена распада предпочтительно наблюдаются в ротовой полости, когда вводят пленку, так же как при тестировании дезинтеграции с помощью метода, описанного в Европейской Фармакологии 2.9.1. Быстрая дезинтеграция и проглатывание пленки помогают обеспечить адсорбцию дозированной формы в желудочно-кишечном тракте. Пленка не является общепринятой мукоадгезивной системой, предназначенной для трансмукозальной доставки активного агента.The film can be characterized by the time necessary for complete disintegration, and it preferably decomposes to form a soft residue after about 10, 20, 30, or 60 seconds after administration, after which it is swallowed. These disintegration times are preferably observed in the oral cavity when the film is introduced, as is the case with disintegration testing using the method described in European Pharmacology 2.9.1. Rapid disintegration and swallowing of the film helps to ensure the absorption of the dosage form in the gastrointestinal tract. The film is not a generally accepted mucoadhesive system for transmucosal delivery of an active agent.
Пленочная лекарственная формаFilm dosage form
Предпочтительно, пленки по настоящему изобретению содержат фармацевтически активный агент, пленкообразующий агент и по меньшей мере один из следующих дополнительных ингредиентов: воду, антимикробные агенты, водорастворимые разбавители, такие как пластифицирующие агенты, умягчители и наполнители, ароматизирующие агенты, агенты, стимулирующие слюноотделение, охлаждающие агенты, стабилизаторы, сурфактанты, стабилизирующие агенты, эмульсифицирующие агенты, утолщающие агенты, связывающие агенты, окрашивающие агенты, подсластители, отдушки, триглицериды, предохранители, полиэтилен оксиды, пропилен гликоль и т.д. В предпочтительном воплощении пленка содержит один или большее число ингредиентов, которые действуют как водорастворимые связывающие агенты и гидрофильные полимеры, такие как поливиниловый спирт, полиэтиленгликоль ("PEG"), пропиленгликоль, полиэтилен оксид и крахмалы, целлюлезы, желатины и т.д. Таким образом, когда в данной заявке утверждается, что форма содержит водорастворимый связывающий агент и гидрофильный полимер, понятно, что эти два агента могут описываться как единый ингредиент. Конечный пленочный продукт предпочтительно содержит от приблизительно 40 до приблизительно 80 масс. % от этих ингредиентов и, более предпочтительно, от приблизительно, 50 до приблизительно, 75 масс. %. Активный агент предпочтительно составляет от 5 до 20 масс. % от окончательной пленочной формы, более предпочтительно, от приблизительно 8 до приблизительно 15 масс. %. Кроме того, форма предпочтительно свободна от сурфактантов. В другом варианте форма может содержать один или большее число сурфактантов.Preferably, the films of the present invention contain a pharmaceutically active agent, a film-forming agent and at least one of the following additional ingredients: water, antimicrobial agents, water-soluble diluents, such as plasticizing agents, softeners and fillers, flavoring agents, salivating agents, cooling agents , stabilizers, surfactants, stabilizing agents, emulsifying agents, thickening agents, binding agents, coloring agents, sweeteners, perfumes flakes, triglycerides, preservatives, polyethylene oxides, propylene glycol, etc. In a preferred embodiment, the film contains one or more ingredients that act as water-soluble binding agents and hydrophilic polymers such as polyvinyl alcohol, polyethylene glycol ("PEG"), propylene glycol, polyethylene oxide and starches, celluloses, gelatins, etc. Thus, when this application claims that the form contains a water-soluble binding agent and a hydrophilic polymer, it is understood that these two agents can be described as a single ingredient. The final film product preferably contains from about 40 to about 80 mass. % of these ingredients and, more preferably, from about 50 to about 75 mass. % The active agent is preferably from 5 to 20 mass. % of the final film form, more preferably from about 8 to about 15 mass. % In addition, the form is preferably free of surfactants. In another embodiment, the form may contain one or more surfactants.
Предпочтительный маскирующий вкус агент, облегчающий растворение продукта и, как считается, способствующий сохранению аморфного состояния определенных активных ингредиентов, таких как донепезил, - это сополимер аминоалкил метакрилата, имеющий торговую марку Эудрагит Е РО. Сополимер аминоалкил метакрилата предпочтительно содержит остатки диэтиламиноэтила и предпочтительно содержит от приблизительно 20 до приблизительно 26 масс. % таких групп в сухом остатке вещества.A preferred taste masking agent that facilitates dissolution of the product and is believed to help maintain the amorphous state of certain active ingredients, such as donepezil, is an aminoalkyl methacrylate copolymer bearing the trademark Eudragit E PO. The aminoalkyl methacrylate copolymer preferably contains diethylaminoethyl residues and preferably contains from about 20 to about 26 mass. % of such groups in the solid residue.
Средний молекулярный вес сополимера предпочтительно равен от приблизительно 120000 до приблизительно 180000, или от приблизительно 140000 до приблизительно 160000, наиболее предпочтительно приблизительно 150000. Предпочтительно, метакрильные мономеры включают бутил метакрилат и метил метакрилат. Этот агент предпочтительно присутствует в конечной пленке в количестве от приблизительно 5 до приблизительно 25 масс. %, предпочтительно, от приблизительно 10 до приблизительно 20 масс. %, и более предпочтительно, от приблизительно 12 до приблизительно 18 масс. %. Сополимер предпочтительно тонко измельчен до среднего размера частиц меньше чем 1000, 100 или 10 микрон.The average molecular weight of the copolymer is preferably from about 120,000 to about 180,000, or from about 140,000 to about 160,000, most preferably about 150,000. Preferably, methacrylic monomers include butyl methacrylate and methyl methacrylate. This agent is preferably present in the final film in an amount of from about 5 to about 25 mass. %, preferably from about 10 to about 20 mass. %, and more preferably, from about 12 to about 18 mass. % The copolymer is preferably finely ground to an average particle size of less than 1000, 100 or 10 microns.
Другой маскирующий вкус агент - циклодекстрин или его производные. Этот компонент предпочтительно присутствует в финальной пленке в количестве от приблизительно 10 до приблизительно 50 масс. %, или в альтернативном воплощении от приблизительно 10 до приблизительно 40 масс. %, или от приблизительно 20 до приблизительно 35 масс. %.Another taste masking agent is cyclodextrin or its derivatives. This component is preferably present in the final film in an amount of from about 10 to about 50 mass. %, or in an alternative embodiment from about 10 to about 40 mass. %, or from about 20 to about 35 mass. %
Предпочтительно, стабилизатор, особенно для пленок из донепезила, - это лимонная кислота, особенно безводная лимонная кислота, и в предпочтительном воплощении конечный продукт содержит от приблизительно 0,5 до приблизительно 2,0 масс. % лимонной кислоты или от приблизительно 0,75 до приблизительно 1,25 масс. % лимонной кислоты.Preferably, the stabilizer, especially for donepezil films, is citric acid, especially anhydrous citric acid, and in a preferred embodiment, the final product contains from about 0.5 to about 2.0 mass. % citric acid or from about 0.75 to about 1.25 mass. % citric acid.
В другом варианте форма может содержать один или большее число сурфактантов.In another embodiment, the form may contain one or more surfactants.
Предпочтительный фармацевтически активный агент - это ондансетрон основной. Ондансетрон химически представляет собой (±) 1, 2, 3, 9 тетрагидро-9-метил-3-[(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)метил]-4Н-карбазол-4-он, и его основная форма представлена следующей химической структурой:A preferred pharmaceutically active agent is ondansetron basic. Ondansetron chemically is (±) 1, 2, 3, 9 tetrahydro-9-methyl-3 - [(2-methyl-1H-imidazol-1-yl) methyl] -4H-carbazol-4-one, and its main the form is represented by the following chemical structure:
Таким образом, в другом воплощении изобретение предлагает ондансетроновую полоску пленки, где онандосетрон предпочтительно присутствует в основной форме, чтобы индуцировать адсорбцию GI ондансетрона. Изобретение предлагает также не мукоадгезивную орально дезинтегрирующуюся пленку, способную дезинтегрироваться при контакте со слюной в ротовой полости через шестьдесят секунд, содержащую (±) 1, 2, 3, 9 тетрагидро-9-метил-3-[(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)метил]-4Н-карбазол-4-он, (ондансетрон), в комбинации с гидрофильным связывающим веществом и водорастворимым разбавителем и предназначено для активации адсорбции упомянутого ондансетрона в желудочно-кишечном тракте, причем: (а) упомянутое вещество, предназначенное для активации адсорбции в желудочно-кишечном тракте, содержит ондансетрон основной; (b) упомянутая пленка содержит от приблизительно 4 до приблизительно 24 мг ондансетрона основного; (с) ондансетрон основной присутствует в количестве от приблизительно 0,05% до приблизительно 50% (в/в), в расчете на полный вес формы, (d) упомянутая пленка имеет значение Tmax от приблизительно 1,5 до приблизительно 2,5 часов, и (е) упомянутый ондансетрон имеет абсолютную биодоступность в упомянутой дозированной форме от приблизительно 45% до приблизительно 75%. Пленка наиболее предпочтительно содержит 4 или 8 мг ондасетрона основного и предпочтительно разработана в соответствии с общей техникой создания лекарственных форм, описанной в этом документе.Thus, in another embodiment, the invention provides an ondansetron film strip, where the onandosetron is preferably present in basic form to induce adsorption of GI ondansetron. The invention also provides a non-mucoadhesive orally disintegrating film capable of disintegrating upon contact with saliva in the oral cavity after sixty seconds, containing (±) 1, 2, 3, 9 tetrahydro-9-methyl-3 - [(2-methyl-1H-imidazole -1-yl) methyl] -4H-carbazol-4-one, (ondansetron), in combination with a hydrophilic binder and a water-soluble diluent, is intended to activate the adsorption of said ondansetron in the gastrointestinal tract, wherein: (a) said substance, designed to activate adsorption in the gastrointestinal intestinal tract, contains ondansetron main; (b) said film contains from about 4 to about 24 mg of the main ondansetron; (c) ondansetron basic is present in an amount of from about 0.05% to about 50% (w / w), based on the total weight of the form, (d) said film has a T max value of from about 1.5 to about 2.5 hours, and (e) said ondansetron has an absolute bioavailability in said dosage form of from about 45% to about 75%. The film most preferably contains 4 or 8 mg of ondasetron basic and is preferably developed in accordance with the general technique for creating dosage forms described in this document.
Известно, что ондансетрон может существовать в нескольких полиморфных формах, в том числе формах А, В, С, D и Е. См. WO 03/093260 и WO 2005/080381. Неожиданно было обнаружено, что кристаллическая чистота ондансетрона в конечном продукте влияет на физические свойства конечной пленки и что особенно предпочтительна высокоочищенная форма В. В частности, для пленок, хранившихся при повышенных температурах (60°C).It is known that ondansetron can exist in several polymorphic forms, including forms A, B, C, D and E. See WO 03/093260 and WO 2005/080381. It was unexpectedly discovered that the crystalline purity of ondansetron in the final product affects the physical properties of the final film and that highly purified form B is particularly preferred. In particular, for films stored at elevated temperatures (60 ° C).
В RapidFilm были зарегистрированы физические изменения, включающие дополнительную жесткость, деформации и складки, и эти изменения связаны с уменьшением пиковой интенсивности и снижением чистоты формы В. Таким образом, в еще одном воплощении пленка содержит полиморф формы В, который существенно свободен от других полиморфных форм, то есть их чистота больше чем 70, 80, 90, 95, 98 или даже 99%. В другом варианте или, кроме того, продукт характеризуют эндотермой плавления при 244±2°C, подвергая его дифференциальной сканирующей калориметрии.Physical changes, including additional stiffness, deformation, and wrinkling, were recorded at RapidFilm, and these changes are associated with a decrease in peak intensity and a decrease in the purity of form B. Thus, in another embodiment, the film contains a polymorph of form B, which is substantially free of other polymorphic forms, that is, their purity is greater than 70, 80, 90, 95, 98, or even 99%. In another embodiment, or, in addition, the product is characterized by a melting endotherm at 244 ± 2 ° C, subjecting it to differential scanning calorimetry.
В другом воплощении изобретение предлагает способы использования полосок ондасертоновой пленки по настоящему изобретению для лечения или предотвращения рвоты, в том числе рвоты из-за постоперативной тошноты и рвоты, вызванной химиотерапией и облучением. Таким образом, изобретение предлагает также способ лечения или предотвращения рвоты у человека, включающий нанесение на язык пациента предпочтительно от одного до трех раз в день полоски пленки ондансетрона по настоящему изобретению, который содержит от приблизительно 4 до приблизительно 24 мг ондансетрона основного, предпочтительно 4 или 8 мг ондансетрона основного. Этот способ используют предпочтительно с дополнительным этапом, индуцирующим адсорбцию упомянутого ондансетрона в желудочно-кишечном тракте, который заключается в проглатывании упомянутой пленки в течение приблизительно шестидесяти секунд после упомянутого нанесения с водой или без воды.In another embodiment, the invention provides methods for using the ondaserton film strips of the present invention to treat or prevent vomiting, including vomiting due to postoperative nausea and vomiting caused by chemotherapy and radiation. Thus, the invention also provides a method for treating or preventing vomiting in humans, comprising applying to the patient's tongue, preferably one to three times a day, a strip of the ondansetron film of the present invention, which contains from about 4 to about 24 mg of the main ondansetron, preferably 4 or 8 mg ondansetron main. This method is preferably used with an additional step inducing the adsorption of said ondansetron in the gastrointestinal tract, which consists in swallowing said film for about sixty seconds after said application with or without water.
В международной заявке WO2008/040534 описаны другие пленочные формы по изобретению.International application WO2008 / 040534 describes other film forms of the invention.
ПримерыExamples
Следующие примеры приведены, чтобы предоставить обычно используемые специалистами способы с полным раскрытием и описанием приготовления и исследования заявленных здесь соединений, и должны рассматриваться только в качестве примеров изобретения и не предназначены для ограничения рамок того, что авторы считают своим изобретением. Были затрачены усилия, чтобы обеспечить точность числовых значений (например, количества, температуры и т.д.), но следует принимать во внимание и некоторые ошибки. Если не указано обратное, части - это весовые части, температура дана в °C или как комнатная температура, а давление равно или приблизительно равно атмосферному.The following examples are provided to provide methods commonly used by those skilled in the art to fully disclose and describe the preparation and study of the compounds claimed herein, and should be considered only as examples of the invention and are not intended to limit the scope of what the authors consider their invention. Efforts have been made to ensure the accuracy of numerical values (e.g. quantity, temperature, etc.), but some errors should be taken into account. Unless otherwise indicated, parts are parts by weight, temperature is given in ° C or as room temperature, and pressure is equal to or approximately equal to atmospheric.
Пример 1. Типичная форма ондансетронаExample 1. A typical form of ondansetron
Таблица 1 представляет типичный состав пленки, содержащей 8.0 мг основной формы ондансетрона, предназначенной для стимуляции адсорбции в желудочно-кишечном тракте.Table 1 presents a typical composition of a film containing 8.0 mg of the main form of ondansetron designed to stimulate adsorption in the gastrointestinal tract.
Пример 2. Сообщение о дисфагии как побочном эффекте Зофрана (Zofran®)Example 2. Reporting dysphagia as a side effect of Zofran®
Сообщение о побочных эффектах Зофрана потребителя или профессионала в области, не относящейся к здравоохранению, из Франции #5566830-8 от 10 декабря, 2007.Reporting side effects of Zofran to a consumer or non-healthcare professional in France # 5566830-8 dated December 10, 2007.
Пациент мужского пола, 57 лет, наблюдавшийся по поводу рака прямой кишки, получал Зофран для предотвращения тошноты и рвоты. После приема Зофрана у пациента отмечена дисфагия в качестве побочного эффекта.A 57-year-old male patient observed for colorectal cancer received Zofran to prevent nausea and vomiting. After taking Zofran, the patient has dysphagia as a side effect.
Поскольку ондансетрон может вызывать развитие дисфагии, Zofran® (таблетки) или Zofran ODT® (Ого Dispersible Tablet) не вполне пригодны для получения согласия пациента.Since ondansetron can cause the development of dysphagia, Zofran® (tablets) or Zofran ODT® (Wow Dispersible Tablet) are not quite suitable for obtaining patient consent.
Пример 3. Сравнение между ондансетроном ОРТ (Zofran ODT®) и пленкой по данному изобретению, содержащей ондансетрон.Example 3. Comparison between Ondansetron ORT (Zofran ODT®) and a film of the invention containing ondansetron.
В среде, имитирующей слюну, описанной в WO2008/025926, при применении дезинтеграционного теста мы сравнивали время, необходимое для растворения Zofran ОРТ® и пленки по данному изобретению. Для растворения Zofran ODT® требуется от 2 до 3 минут, в то время как для растворения содержащей ондансетрон пленки по настоящему изобретению требуется менее 60 секунд.In the saliva simulating medium described in WO2008 / 025926, using the disintegration test, we compared the time required to dissolve the Zofran ORT® and the film of this invention. It takes 2 to 3 minutes to dissolve Zofran ODT®, while it takes less than 60 seconds to dissolve the ondansetron-containing film of the present invention.
Пример 4. Исследование предпочтений из трех лечебных форм ондансетрона (Zofran®, Zofran ODT® и содержащей ондансетрон пленки по настоящему изобретению) для предотвращения и/или лечения индуцированной радиотерапией или химиотерапией тошноты или рвоты для больных с затруднениями глотания.Example 4. Study of the preferences of the three therapeutic forms of ondansetron (Zofran®, Zofran ODT® and the ondansetron-containing film of the present invention) for the prevention and / or treatment of radiation-induced or chemotherapy-induced nausea or vomiting for patients with difficulty swallowing.
Выбранные 18 пациентов отвечали на несколько вопросов, чтобы оценить их предпочтения по отношению к трем различным лечебным формам ондансетрона (Zofran®, Zofran ODT® и содержащей ондансетрон пленки по данному изобретению) в случае тошноты и/или рвоты, связанных или не связанных с затруднениями проглатывания. Среди опрашиваемых было 12 женщин и 6 мужчин, в возрасте от 25 до 44 лет (в среднем: 33 года).Selected 18 patients respond to several questions to assess their preferences with respect to three different therapeutic forms of ondansetron (Zofran ®, Zofran ODT® and comprising ondansetron film of the present invention) in the case of nausea and / or vomiting associated or not associated with difficulty swallowing . Among the respondents were 12 women and 6 men, aged 25 to 44 years (average: 33 years).
В случае тошноты и/или рвоты без затруднений проглатывания 50% опрошенных предпочли бы Zofran ODT® и только 43,7% содержащую ондансетрон пленку по настоящему изобретению.In case of nausea and / or vomiting without difficulty swallowing, 50% of the respondents would prefer Zofran ODT® and only 43.7% of the ondansetron-containing film of the present invention.
Неожиданно, но в случае тошноты и/или рвоты, связанных с затруднениями проглатывания, 61% опрошенных пациентов предпочли содержащую ондансетрон пленку по настоящему изобретению и только 39% Zofran ODT®.Surprisingly, in case of nausea and / or vomiting associated with difficulty swallowing, 61% of the patients surveyed preferred the ondansetron-containing film of the present invention and only 39% of Zofran ODT®.
Claims (18)
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US12/729,735 | 2010-03-23 | ||
| EP10305288.2 | 2010-03-23 | ||
| US12/729,735 US20110237563A1 (en) | 2010-03-23 | 2010-03-23 | Fast dissolving drug delivery systems |
| EP10305288A EP2377526A1 (en) | 2010-03-23 | 2010-03-23 | Fast dissolving drug delivery systems |
| PCT/EP2011/054482 WO2011117313A1 (en) | 2010-03-23 | 2011-03-23 | Fast dissolving drug delivery systems |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2012144848A RU2012144848A (en) | 2014-04-27 |
| RU2560693C2 true RU2560693C2 (en) | 2015-08-20 |
Family
ID=44070534
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2012144848/15A RU2560693C2 (en) | 2010-03-23 | 2011-03-23 | Rapidly dissolving medication-releasing systems |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP2549988A1 (en) |
| KR (1) | KR20130012067A (en) |
| CN (1) | CN103025321A (en) |
| AU (1) | AU2011231645A1 (en) |
| BR (1) | BR112012024092A2 (en) |
| CA (1) | CA2794042A1 (en) |
| RU (1) | RU2560693C2 (en) |
| WO (1) | WO2011117313A1 (en) |
| ZA (1) | ZA201207900B (en) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL2493457T3 (en) | 2009-10-30 | 2018-01-31 | Ix Biopharma Ltd | Fast dissolving solid dosage form |
| CN102920683B (en) * | 2012-06-11 | 2013-08-14 | 江苏豪森药业股份有限公司 | Olanzapine oral instant membrane |
| CN102846581A (en) * | 2012-09-28 | 2013-01-02 | 天津市聚星康华医药科技有限公司 | Ambroxol hydrochloride oral fast-dissolving film and preparation method thereof |
| CN102860997A (en) * | 2012-09-28 | 2013-01-09 | 天津市聚星康华医药科技有限公司 | Ondansetron oral cavity instant membrane capable of sheltering taste and preparation method thereof |
| CN104812378B (en) * | 2012-10-11 | 2017-12-01 | Ix生物制药有限公司 | Solid dosage forms |
| CN103432105A (en) * | 2013-09-02 | 2013-12-11 | 天津市聚星康华医药科技有限公司 | Meclozine oral film and preparation method thereof |
| CN104666280B (en) * | 2015-03-21 | 2017-10-13 | 合肥华方医药科技有限公司 | A kind of Glipizide oral cavity dissolving films and preparation method thereof |
| CN104958279A (en) * | 2015-06-27 | 2015-10-07 | 万特制药(海南)有限公司 | Loratadine oral quickly-soluble film and preparation method thereof |
| CN104940174A (en) * | 2015-07-23 | 2015-09-30 | 合肥华方医药科技有限公司 | Preparation method of donepezil oral fast dissolving film |
| DE102017112527B4 (en) * | 2017-06-07 | 2019-01-03 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Fast disintegrating foam wafers with a high basis weight |
| EP3731821A1 (en) | 2017-12-29 | 2020-11-04 | Laxxon Medical AG | Drug delivery system |
| CN108078962A (en) * | 2018-01-29 | 2018-05-29 | 中国药科大学 | A kind of instant film of donepezil hydrochloride orally and preparation method thereof |
| CN108142940B (en) * | 2018-02-05 | 2021-05-14 | 中山大学附属第三医院（中山大学肝脏病医院） | Soft tablet for promoting swallowing and preparation method thereof |
| CA3106579A1 (en) * | 2018-07-15 | 2020-01-23 | Rapid Dose Therapeutics Corp. | Cannabinoid oral dispersible film strip |
| CN118082156A (en) | 2019-01-31 | 2024-05-28 | 日精Asb机械株式会社 | Device and method for regulating temperature of preform, and device and method for producing resin molded container |
| EP3919254A4 (en) | 2019-01-31 | 2022-10-12 | Nissei Asb Machine Co., Ltd. | Production device and production method for resin containers |
| KR20210111307A (en) | 2019-01-31 | 2021-09-10 | 닛세이 에이. 에스. 비 기카이 가부시키가이샤 | Resin container manufacturing apparatus, temperature control apparatus, resin container manufacturing method and temperature control method |
| KR102646476B1 (en) | 2019-01-31 | 2024-03-11 | 닛세이 에이. 에스. 비 기카이 가부시키가이샤 | Manufacturing equipment and manufacturing method for resin containers |
| US11179331B1 (en) | 2020-04-21 | 2021-11-23 | Cure Pharmaceutcai Holding Corp | Oral soluble film containing sildenafil citrate |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2008105825A (en) * | 2005-07-20 | 2009-10-20 | Хексаль Аг (De) | NON-SUSTAINABLE, QUICKLY DISPERSABLE FILM FOR ORAL USE, CONTAINING AN ANTIVERONIC AGENT OR ANTI-MIRACLE MEDICINE |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0717761A4 (en) | 1993-08-19 | 1998-01-07 | Cygnus Therapeutic Systems | Water-soluble pressure-sensitive mucoadhesive and devices provided therewith for emplacement in a mucosa-lined body cavity |
| US5800832A (en) | 1996-10-18 | 1998-09-01 | Virotex Corporation | Bioerodable film for delivery of pharmaceutical compounds to mucosal surfaces |
| WO2003063927A2 (en) * | 2001-11-16 | 2003-08-07 | Eisai Co. Ltd | Compositions and methods to treat gastrointestinal disorders |
| US6750291B2 (en) | 2002-04-12 | 2004-06-15 | Pacific Corporation | Film-forming agent for drug delivery and preparation for percutaneous administration containing the same |
| JP2005529908A (en) | 2002-04-30 | 2005-10-06 | テバ ジョジセルジャール レースベニュタールシャシャーグ | Novel crystalline form of ondansetron, process for producing the same, pharmaceutical composition containing the novel form, and method of treating nausea using the composition |
| AU2004259006B2 (en) * | 2003-07-24 | 2010-10-07 | Glaxosmithkline Llc | Orally dissolving films |
| ES2238001B1 (en) | 2004-01-21 | 2006-11-01 | Vita Cientifica, S.L. | NEW POLYMORPHIC FORMS OF ONDANSETRON, PROCEDURES FOR THEIR PREPARATION, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM AND THEIR USE AS ANANTIMETICS. |
| PT1718258E (en) * | 2004-02-23 | 2009-06-16 | Euro Celtique Sa | Abuse resistance opioid transdermal delivery device |
| FR2905268B1 (en) | 2006-09-01 | 2009-01-23 | Unither Dev Soc Par Actions Si | SALIVARY SUBSTITUTE |
| AU2007304425B2 (en) * | 2006-10-02 | 2013-12-05 | Spepharma Ag | Non-mucoadhesive film dosage forms |
| WO2008098195A2 (en) * | 2007-02-09 | 2008-08-14 | Todd Maibach | Film comprising nitroglycerin |
| WO2008140460A1 (en) * | 2007-05-16 | 2008-11-20 | Fmc Corporation | Solid form |
| US20090004254A1 (en) * | 2007-06-19 | 2009-01-01 | Todd Maibach | Film comprising active drugs |
| US20090047350A1 (en) * | 2007-08-17 | 2009-02-19 | Ramesh Bangalore | Perforated water soluble polymer based edible films |
| US20090047330A1 (en) * | 2007-08-17 | 2009-02-19 | Ramesh Bangalore | Oral fast dissolving films for erectile dysfunction bioactive agents |
| WO2009043588A2 (en) * | 2007-10-02 | 2009-04-09 | LABTEC Gesellschaft für technologische Forschung und Entwicklung mbH | Ph regulating antibacterial films for the oral or vaginal cavity |
-
2011
- 2011-03-23 CA CA2794042A patent/CA2794042A1/en not_active Abandoned
- 2011-03-23 EP EP11709445A patent/EP2549988A1/en not_active Withdrawn
- 2011-03-23 AU AU2011231645A patent/AU2011231645A1/en not_active Abandoned
- 2011-03-23 KR KR1020127026904A patent/KR20130012067A/en not_active Application Discontinuation
- 2011-03-23 WO PCT/EP2011/054482 patent/WO2011117313A1/en active Application Filing
- 2011-03-23 CN CN2011800230084A patent/CN103025321A/en active Pending
- 2011-03-23 RU RU2012144848/15A patent/RU2560693C2/en active
- 2011-03-23 BR BR112012024092A patent/BR112012024092A2/en not_active Application Discontinuation
-
2012
- 2012-10-19 ZA ZA2012/07900A patent/ZA201207900B/en unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2008105825A (en) * | 2005-07-20 | 2009-10-20 | Хексаль Аг (De) | NON-SUSTAINABLE, QUICKLY DISPERSABLE FILM FOR ORAL USE, CONTAINING AN ANTIVERONIC AGENT OR ANTI-MIRACLE MEDICINE |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2011117313A1 (en) | 2011-09-29 |
| RU2012144848A (en) | 2014-04-27 |
| CA2794042A1 (en) | 2011-09-29 |
| AU2011231645A1 (en) | 2012-10-18 |
| ZA201207900B (en) | 2013-06-26 |
| EP2549988A1 (en) | 2013-01-30 |
| BR112012024092A2 (en) | 2016-09-06 |
| AU2011231645A2 (en) | 2012-12-20 |
| KR20130012067A (en) | 2013-01-31 |
| CN103025321A (en) | 2013-04-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2560693C2 (en) | Rapidly dissolving medication-releasing systems | |
| US20110237563A1 (en) | Fast dissolving drug delivery systems | |
| DK2248519T3 (en) | Non-mucoadhesive film dosage forms | |
| KR101819903B1 (en) | Dosage form for insertion into the mouth | |
| Nagaraju et al. | Comprehensive review on oral disintegrating films | |
| Siddiqui et al. | Fast dissolving tablets: preparation, characterization and evaluation: an overview | |
| RU2504377C2 (en) | Method for transmucosal drug delivery, agent for transmucosal drug delivery (versions) and method for pain management | |
| AU2005307052B2 (en) | Taste-masked multiparticulate pharmaceutical compositions comprising a drug-containing core particle and a solvent-coacervated membrane | |
| JP5941558B2 (en) | High content fast dissolving film containing sildenafil as an active ingredient and concealing bitterness | |
| EA017832B1 (en) | Granule and orally disintegrating tablet comprising oxycodone | |
| RU2012124265A (en) | PRESCRIBED COATED PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND TABLETS, AND ALSO PRODUCTION METHODS | |
| WO2021260641A1 (en) | Oral film of hiv drugs | |
| Kshirsagar et al. | Formulation & evaluation of fast dissolving oral film | |
| US20180296495A1 (en) | A fast acting orally disintegrating film for administration of local anesthesia | |
| JP2009539897A (en) | Opioid combination wafer | |
| JP2009007310A (en) | Film-formed preparation and method for producing the same | |
| EP2377526A1 (en) | Fast dissolving drug delivery systems | |
| US20190231685A1 (en) | Antihistamine oral film dosage form and method of administrating same | |
| Kurhade et al. | Review On Fast Dissolving Tablets-A New Era in Novel Drug Delivery System | |
| Nagpal et al. | Patent innovations in fast dissolving/disintegrating dosage forms | |
| Devaraj | Design and Development of Fast Dissolving Tablets of Lercanidipine Hydrochloride | |
| JP2010100550A (en) | Medicinal composition |