RU2552292C2 - Биомаркер для отбора пациентов и связанные с ним способы - Google Patents
Биомаркер для отбора пациентов и связанные с ним способы Download PDFInfo
- Publication number
- RU2552292C2 RU2552292C2 RU2012103932/15A RU2012103932A RU2552292C2 RU 2552292 C2 RU2552292 C2 RU 2552292C2 RU 2012103932/15 A RU2012103932/15 A RU 2012103932/15A RU 2012103932 A RU2012103932 A RU 2012103932A RU 2552292 C2 RU2552292 C2 RU 2552292C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- patient
- ifnγ
- ratio
- immunogenic composition
- cancer
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 108
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 title claims abstract description 17
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 claims abstract description 138
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 claims abstract description 138
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 93
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 claims abstract description 78
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 47
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 43
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 30
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims abstract description 25
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims abstract description 25
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 claims abstract description 24
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 claims abstract description 18
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 claims abstract description 16
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 13
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims abstract description 10
- 230000028993 immune response Effects 0.000 claims description 72
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims description 43
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims description 20
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 claims description 18
- 238000011161 development Methods 0.000 claims description 16
- 239000000523 sample Substances 0.000 claims description 16
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 14
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 14
- 230000010076 replication Effects 0.000 claims description 14
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 13
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims description 13
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims description 13
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 11
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 claims description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 6
- 230000002950 deficient Effects 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 20
- 230000004044 response Effects 0.000 abstract description 11
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 abstract description 7
- 238000012986 modification Methods 0.000 abstract description 6
- 230000004048 modification Effects 0.000 abstract description 6
- 238000004422 calculation algorithm Methods 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 86
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 86
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 86
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 42
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 42
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 40
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 39
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 34
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 34
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 29
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 29
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 28
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 28
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 25
- 208000022361 Human papillomavirus infectious disease Diseases 0.000 description 22
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 22
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 20
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 19
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 18
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 18
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 17
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 15
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 15
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 14
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 14
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 14
- 229940076144 interleukin-10 Drugs 0.000 description 14
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 12
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 12
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 10
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 10
- 101710144111 Non-structural protein 3 Proteins 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 10
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 10
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 10
- 241000341655 Human papillomavirus type 16 Species 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 9
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 8
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 8
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 8
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 8
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 8
- 241000700647 Variola virus Species 0.000 description 7
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 7
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 7
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 7
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 6
- 102100034256 Mucin-1 Human genes 0.000 description 6
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 6
- 230000002974 pharmacogenomic effect Effects 0.000 description 6
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 6
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 6
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 6
- 101001133056 Homo sapiens Mucin-1 Proteins 0.000 description 5
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 5
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 5
- 241000712079 Measles morbillivirus Species 0.000 description 5
- 101800001554 RNA-directed RNA polymerase Proteins 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 5
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 5
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 5
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 5
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 5
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 5
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 5
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 5
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 5
- 201000006082 Chickenpox Diseases 0.000 description 4
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 4
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 4
- 101800001020 Non-structural protein 4A Proteins 0.000 description 4
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 206010046980 Varicella Diseases 0.000 description 4
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 4
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 4
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 4
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 4
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 4
- -1 nef Proteins 0.000 description 4
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 238000012552 review Methods 0.000 description 4
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 4
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- 101710132601 Capsid protein Proteins 0.000 description 3
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- 101000721661 Homo sapiens Cellular tumor antigen p53 Proteins 0.000 description 3
- 101150106931 IFNG gene Proteins 0.000 description 3
- 102100034353 Integrase Human genes 0.000 description 3
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 3
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 3
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 3
- 101710144128 Non-structural protein 2 Proteins 0.000 description 3
- 101800001019 Non-structural protein 4B Proteins 0.000 description 3
- 101710199667 Nuclear export protein Proteins 0.000 description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 3
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 description 3
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 108010078428 env Gene Products Proteins 0.000 description 3
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 3
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- 101710169336 5'-deoxyadenosine deaminase Proteins 0.000 description 2
- 241000219496 Alnus Species 0.000 description 2
- 235000003261 Artemisia vulgaris Nutrition 0.000 description 2
- 240000006891 Artemisia vulgaris Species 0.000 description 2
- 244000075850 Avena orientalis Species 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 108010022366 Carcinoembryonic Antigen Proteins 0.000 description 2
- 102100025475 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Human genes 0.000 description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 244000281762 Chenopodium ambrosioides Species 0.000 description 2
- 235000000509 Chenopodium ambrosioides Nutrition 0.000 description 2
- 235000005490 Chenopodium botrys Nutrition 0.000 description 2
- 240000005109 Cryptomeria japonica Species 0.000 description 2
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 description 2
- 102100040578 G antigen 7 Human genes 0.000 description 2
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 2
- 101000930822 Giardia intestinalis Dipeptidyl-peptidase 4 Proteins 0.000 description 2
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 2
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 2
- 101000893968 Homo sapiens G antigen 7 Proteins 0.000 description 2
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 2
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 2
- 102000018251 Hypoxanthine Phosphoribosyltransferase Human genes 0.000 description 2
- 108010091358 Hypoxanthine Phosphoribosyltransferase Proteins 0.000 description 2
- 102100034349 Integrase Human genes 0.000 description 2
- 241000721662 Juniperus Species 0.000 description 2
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000004554 Leishmaniasis Diseases 0.000 description 2
- 102100028389 Melanoma antigen recognized by T-cells 1 Human genes 0.000 description 2
- 241000711386 Mumps virus Species 0.000 description 2
- 101100346932 Mus musculus Muc1 gene Proteins 0.000 description 2
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 2
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 241001631646 Papillomaviridae Species 0.000 description 2
- 208000002606 Paramyxoviridae Infections Diseases 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 2
- 101900083372 Rabies virus Glycoprotein Proteins 0.000 description 2
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 2
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 244000062793 Sorghum vulgare Species 0.000 description 2
- 108010008038 Synthetic Vaccines Proteins 0.000 description 2
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 2
- 241000218636 Thuja Species 0.000 description 2
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 2
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 2
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 2
- 101800000385 Transmembrane protein Proteins 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010046865 Vaccinia virus infection Diseases 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 2
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 2
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 2
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 201000010284 hepatitis E Diseases 0.000 description 2
- 230000006801 homologous recombination Effects 0.000 description 2
- 238000002744 homologous recombination Methods 0.000 description 2
- 230000028996 humoral immune response Effects 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 2
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 2
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- 231100001222 nononcogenic Toxicity 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000001902 propagating effect Effects 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 229940124551 recombinant vaccine Drugs 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 230000014621 translational initiation Effects 0.000 description 2
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 2
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 2
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 2
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 2
- 208000007089 vaccinia Diseases 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- 229960004854 viral vaccine Drugs 0.000 description 2
- DIGQNXIGRZPYDK-WKSCXVIASA-N (2R)-6-amino-2-[[2-[[(2S)-2-[[2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2R,3S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[2-[[2-[[2-[(2-amino-1-hydroxyethylidene)amino]-3-carboxy-1-hydroxypropylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxybutylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1,5-dihydroxy-5-iminopentylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxybutylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]hexanoic acid Chemical compound C[C@@H]([C@@H](C(=N[C@@H](CS)C(=N[C@@H](C)C(=N[C@@H](CO)C(=NCC(=N[C@@H](CCC(=N)O)C(=NC(CS)C(=N[C@H]([C@H](C)O)C(=N[C@H](CS)C(=N[C@H](CO)C(=NCC(=N[C@H](CS)C(=NCC(=N[C@H](CCCCN)C(=O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)N=C([C@H](CS)N=C([C@H](CO)N=C([C@H](CO)N=C([C@H](C)N=C(CN=C([C@H](CO)N=C([C@H](CS)N=C(CN=C(C(CS)N=C(C(CC(=O)O)N=C(CN)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O DIGQNXIGRZPYDK-WKSCXVIASA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- SSOORFWOBGFTHL-OTEJMHTDSA-N (4S)-5-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[2-[(2S)-2-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-5-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-5-amino-1-[[(2S)-5-carbamimidamido-1-[[(2S)-5-carbamimidamido-1-[[(1S)-4-carbamimidamido-1-carboxybutyl]amino]-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-imidazol-4-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2,6-diaminohexanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CNC(=O)[C@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](Cc1c[nH]cn1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O SSOORFWOBGFTHL-OTEJMHTDSA-N 0.000 description 1
- WEYNBWVKOYCCQT-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloro-4-methylphenyl)-3-{2-[({5-[(dimethylamino)methyl]-2-furyl}methyl)thio]ethyl}urea Chemical compound O1C(CN(C)C)=CC=C1CSCCNC(=O)NC1=CC=C(C)C(Cl)=C1 WEYNBWVKOYCCQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWLAFIOGOBJKEP-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazo[4,5-b][1,8]naphthyridin-2-amine Chemical class C1=CN=C2NC3=NC(N)=NC3=CC2=C1 JWLAFIOGOBJKEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXQPVJRJUJJWQJ-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amine Chemical class C1=CN=C2NC(N)=NC2=C1 KXQPVJRJUJJWQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800000504 3C-like protease Proteins 0.000 description 1
- WSIZDLIFQIDDKA-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[4,5-h]quinolin-2-amine Chemical class C1=CC=NC2=C(NC(N)=N3)C3=CC=C21 WSIZDLIFQIDDKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUJGMZAICVPCBJ-VDAHYXPESA-N 4-amino-1-[(1r,4r,5s)-4,5-dihydroxy-3-(hydroxymethyl)cyclopent-2-en-1-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1 DUJGMZAICVPCBJ-VDAHYXPESA-N 0.000 description 1
- 108010068327 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase Proteins 0.000 description 1
- FVFVNNKYKYZTJU-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1,3,5-triazine-2,4-diamine Chemical group NC1=NC(N)=NC(Cl)=N1 FVFVNNKYKYZTJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000977065 Acidithiobacillus ferridurans Uncharacterized 11.6 kDa protein in mobS 3'region Proteins 0.000 description 1
- 102000055025 Adenosine deaminases Human genes 0.000 description 1
- 101710137115 Adenylyl cyclase-associated protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100021879 Adenylyl cyclase-associated protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710137132 Adenylyl cyclase-associated protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 241000209136 Agropyron Species 0.000 description 1
- 241000743339 Agrostis Species 0.000 description 1
- 240000005611 Agrostis gigantea Species 0.000 description 1
- 102000003730 Alpha-catenin Human genes 0.000 description 1
- 108090000020 Alpha-catenin Proteins 0.000 description 1
- 241000223600 Alternaria Species 0.000 description 1
- 241000223602 Alternaria alternata Species 0.000 description 1
- 241000743857 Anthoxanthum Species 0.000 description 1
- 240000004178 Anthoxanthum odoratum Species 0.000 description 1
- 235000014251 Anthoxanthum odoratum Nutrition 0.000 description 1
- 101100504181 Arabidopsis thaliana GCS1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000508787 Arrhenatherum Species 0.000 description 1
- 241000508786 Arrhenatherum elatius Species 0.000 description 1
- 235000003826 Artemisia Nutrition 0.000 description 1
- 235000004355 Artemisia lactiflora Nutrition 0.000 description 1
- 235000005781 Avena Nutrition 0.000 description 1
- 235000007319 Avena orientalis Nutrition 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 102100035526 B melanoma antigen 1 Human genes 0.000 description 1
- 231100000699 Bacterial toxin Toxicity 0.000 description 1
- 102000015735 Beta-catenin Human genes 0.000 description 1
- 108060000903 Beta-catenin Proteins 0.000 description 1
- 241000219429 Betula Species 0.000 description 1
- 235000003932 Betula Nutrition 0.000 description 1
- 241000219430 Betula pendula Species 0.000 description 1
- 235000009109 Betula pendula Nutrition 0.000 description 1
- 241000219495 Betulaceae Species 0.000 description 1
- 241000238658 Blattella Species 0.000 description 1
- 241000238657 Blattella germanica Species 0.000 description 1
- 241000209200 Bromus Species 0.000 description 1
- 241000743756 Bromus inermis Species 0.000 description 1
- 102000000905 Cadherin Human genes 0.000 description 1
- 108050007957 Cadherin Proteins 0.000 description 1
- 101100455063 Caenorhabditis elegans lmp-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100029968 Calreticulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000549 Calreticulin Proteins 0.000 description 1
- 102100025570 Cancer/testis antigen 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100039510 Cancer/testis antigen 2 Human genes 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 101800001318 Capsid protein VP4 Proteins 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 241000723437 Chamaecyparis Species 0.000 description 1
- 101710163595 Chaperone protein DnaK Proteins 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000709687 Coxsackievirus Species 0.000 description 1
- 241000723198 Cupressus Species 0.000 description 1
- 244000301850 Cupressus sempervirens Species 0.000 description 1
- 101000861180 Cupriavidus necator (strain ATCC 17699 / DSM 428 / KCTC 22496 / NCIMB 10442 / H16 / Stanier 337) Uncharacterized protein H16_B0147 Proteins 0.000 description 1
- 108010025464 Cyclin-Dependent Kinase 4 Proteins 0.000 description 1
- 102000013701 Cyclin-Dependent Kinase 4 Human genes 0.000 description 1
- 238000011238 DNA vaccination Methods 0.000 description 1
- 101710118188 DNA-binding protein HU-alpha Proteins 0.000 description 1
- 241000209210 Dactylis Species 0.000 description 1
- 240000004585 Dactylis glomerata Species 0.000 description 1
- 241000725619 Dengue virus Species 0.000 description 1
- 241000702421 Dependoparvovirus Species 0.000 description 1
- 241000238710 Dermatophagoides Species 0.000 description 1
- 241000238713 Dermatophagoides farinae Species 0.000 description 1
- 101100216227 Dictyostelium discoideum anapc3 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- 241000508725 Elymus repens Species 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 1
- 101710121417 Envelope glycoprotein Proteins 0.000 description 1
- 101710181478 Envelope glycoprotein GP350 Proteins 0.000 description 1
- 101710091045 Envelope protein Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 101710082714 Exotoxin A Proteins 0.000 description 1
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000234642 Festuca Species 0.000 description 1
- 241000234645 Festuca pratensis Species 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 201000006353 Filariasis Diseases 0.000 description 1
- 241000710831 Flavivirus Species 0.000 description 1
- 101710160621 Fusion glycoprotein F0 Proteins 0.000 description 1
- 102100039717 G antigen 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100039699 G antigen 4 Human genes 0.000 description 1
- 101710092267 G antigen 5 Proteins 0.000 description 1
- 102100039698 G antigen 5 Human genes 0.000 description 1
- 101710092269 G antigen 6 Proteins 0.000 description 1
- 102100039713 G antigen 6 Human genes 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 102100029974 GTPase HRas Human genes 0.000 description 1
- 101710091881 GTPase HRas Proteins 0.000 description 1
- 229940032072 GVAX vaccine Drugs 0.000 description 1
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100030525 Gap junction alpha-4 protein Human genes 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108700028146 Genetic Enhancer Elements Proteins 0.000 description 1
- 108700039691 Genetic Promoter Regions Proteins 0.000 description 1
- 208000034951 Genetic Translocation Diseases 0.000 description 1
- 102000007390 Glycogen Phosphorylase Human genes 0.000 description 1
- 108010046163 Glycogen Phosphorylase Proteins 0.000 description 1
- 241000057766 Gymnostoma chamaecyparis Species 0.000 description 1
- 102000018932 HSP70 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010027992 HSP70 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 1
- 101710178376 Heat shock 70 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- 101710152018 Heat shock cognate 70 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- 101710154606 Hemagglutinin Proteins 0.000 description 1
- 108700008783 Hepatitis C virus E1 Proteins 0.000 description 1
- 208000005331 Hepatitis D Diseases 0.000 description 1
- 241000226709 Hesperocyparis arizonica Species 0.000 description 1
- 241001290232 Hesperocyparis macrocarpa Species 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 241000744855 Holcus Species 0.000 description 1
- 240000003857 Holcus lanatus Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000874316 Homo sapiens B melanoma antigen 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000856237 Homo sapiens Cancer/testis antigen 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000889345 Homo sapiens Cancer/testis antigen 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000886137 Homo sapiens G antigen 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000886678 Homo sapiens G antigen 2D Proteins 0.000 description 1
- 101000886136 Homo sapiens G antigen 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000578784 Homo sapiens Melanoma antigen recognized by T-cells 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001036406 Homo sapiens Melanoma-associated antigen C1 Proteins 0.000 description 1
- 101001057156 Homo sapiens Melanoma-associated antigen C2 Proteins 0.000 description 1
- 101001057159 Homo sapiens Melanoma-associated antigen C3 Proteins 0.000 description 1
- 101001114057 Homo sapiens P antigen family member 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000880770 Homo sapiens Protein SSX2 Proteins 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 101001062222 Homo sapiens Receptor-binding cancer antigen expressed on SiSo cells Proteins 0.000 description 1
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 1
- 241000701024 Human betaherpesvirus 5 Species 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- 101100321817 Human parvovirus B19 (strain HV) 7.5K gene Proteins 0.000 description 1
- 241000714192 Human spumaretrovirus Species 0.000 description 1
- 101150027427 ICP4 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010043496 Immunoglobulin Idiotypes Proteins 0.000 description 1
- 108091029795 Intergenic region Proteins 0.000 description 1
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 description 1
- 108090000171 Interleukin-18 Proteins 0.000 description 1
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 1
- 108091092195 Intron Proteins 0.000 description 1
- 241000710842 Japanese encephalitis virus Species 0.000 description 1
- 241000721668 Juniperus ashei Species 0.000 description 1
- 241000592238 Juniperus communis Species 0.000 description 1
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 1
- 241000209082 Lolium Species 0.000 description 1
- 244000100545 Lolium multiflorum Species 0.000 description 1
- 240000004296 Lolium perenne Species 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 108010010995 MART-1 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102000043129 MHC class I family Human genes 0.000 description 1
- 108091054437 MHC class I family Proteins 0.000 description 1
- 102000043131 MHC class II family Human genes 0.000 description 1
- 108091054438 MHC class II family Proteins 0.000 description 1
- 101710085938 Matrix protein Proteins 0.000 description 1
- 102100022430 Melanocyte protein PMEL Human genes 0.000 description 1
- 102000000440 Melanoma-associated antigen Human genes 0.000 description 1
- 108050008953 Melanoma-associated antigen Proteins 0.000 description 1
- 102100039447 Melanoma-associated antigen C1 Human genes 0.000 description 1
- 102100027252 Melanoma-associated antigen C2 Human genes 0.000 description 1
- 102100027248 Melanoma-associated antigen C3 Human genes 0.000 description 1
- 101710127721 Membrane protein Proteins 0.000 description 1
- 102000003792 Metallothionein Human genes 0.000 description 1
- 108090000157 Metallothionein Proteins 0.000 description 1
- 241001430197 Mollicutes Species 0.000 description 1
- 108010008707 Mucin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101100348738 Mus musculus Noc3l gene Proteins 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 description 1
- 102000048850 Neoplasm Genes Human genes 0.000 description 1
- 108700019961 Neoplasm Genes Proteins 0.000 description 1
- 102000019040 Nuclear Antigens Human genes 0.000 description 1
- 108010051791 Nuclear Antigens Proteins 0.000 description 1
- 108010077850 Nuclear Localization Signals Proteins 0.000 description 1
- 102000007999 Nuclear Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010089610 Nuclear Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 description 1
- 241000795633 Olea <sea slug> Species 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 101710093908 Outer capsid protein VP4 Proteins 0.000 description 1
- 101710135467 Outer capsid protein sigma-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100023219 P antigen family member 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000036673 PRAME Human genes 0.000 description 1
- 108060006580 PRAME Proteins 0.000 description 1
- 102100034640 PWWP domain-containing DNA repair factor 3A Human genes 0.000 description 1
- 108050007154 PWWP domain-containing DNA repair factor 3A Proteins 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 241001465379 Parietaria judaica Species 0.000 description 1
- 241000721464 Parietaria officinalis Species 0.000 description 1
- 241001330453 Paspalum Species 0.000 description 1
- 241001330451 Paspalum notatum Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 102100040283 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase B Human genes 0.000 description 1
- 241000745991 Phalaris Species 0.000 description 1
- 244000081757 Phalaris arundinacea Species 0.000 description 1
- 241000746981 Phleum Species 0.000 description 1
- 241000746983 Phleum pratense Species 0.000 description 1
- 241000709664 Picornaviridae Species 0.000 description 1
- 241001127637 Plantago Species 0.000 description 1
- 244000239204 Plantago lanceolata Species 0.000 description 1
- 235000010503 Plantago lanceolata Nutrition 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 241000209048 Poa Species 0.000 description 1
- 241000136254 Poa compressa Species 0.000 description 1
- 241000209049 Poa pratensis Species 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 101710176177 Protein A56 Proteins 0.000 description 1
- 102100037686 Protein SSX2 Human genes 0.000 description 1
- 101710188315 Protein X Proteins 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 102000013009 Pyruvate Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108020005115 Pyruvate Kinase Proteins 0.000 description 1
- 244000274906 Quercus alba Species 0.000 description 1
- 235000009137 Quercus alba Nutrition 0.000 description 1
- 101710100968 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 102100029165 Receptor-binding cancer antigen expressed on SiSo cells Human genes 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000702670 Rotavirus Species 0.000 description 1
- 241000710799 Rubella virus Species 0.000 description 1
- 244000004774 Sabina virginiana Species 0.000 description 1
- 235000008691 Sabina virginiana Nutrition 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 244000082988 Secale cereale Species 0.000 description 1
- 235000007238 Secale cereale Nutrition 0.000 description 1
- 241000287231 Serinus Species 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000011684 Sorghum saccharatum Nutrition 0.000 description 1
- 108091081024 Start codon Proteins 0.000 description 1
- 240000006694 Stellaria media Species 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061372 Streptococcal infection Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 108700025695 Suppressor Genes Proteins 0.000 description 1
- 101800001271 Surface protein Proteins 0.000 description 1
- 101710143177 Synaptonemal complex protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100036234 Synaptonemal complex protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108700026226 TATA Box Proteins 0.000 description 1
- 229940024221 TG4010 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 102100033082 TNF receptor-associated factor 3 Human genes 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000004006 Tick-borne encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 201000005485 Toxoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- 101710134694 Transcriptional regulator ICP22 homolog Proteins 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 102000003425 Tyrosinase Human genes 0.000 description 1
- 108060008724 Tyrosinase Proteins 0.000 description 1
- 102000044159 Ubiquitin Human genes 0.000 description 1
- 108090000848 Ubiquitin Proteins 0.000 description 1
- 241000700622 Vaccinia virus Copenhagen Species 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 108700005077 Viral Genes Proteins 0.000 description 1
- 241000710772 Yellow fever virus Species 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 230000008649 adaptation response Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 108010026331 alpha-Fetoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000013529 alpha-Fetoproteins Human genes 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 1
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 235000009052 artemisia Nutrition 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 239000000688 bacterial toxin Substances 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M caesium chloride Chemical compound [Cl-].[Cs+] AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 229940023860 canarypox virus HIV vaccine Drugs 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 108010015408 connexin 37 Proteins 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 108010048032 cyclophilin B Proteins 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 108091007930 cytoplasmic receptors Proteins 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 230000000408 embryogenic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 201000006674 extrapulmonary tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 210000001752 female genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 108010006620 fodrin Proteins 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000054078 gamma Catenin Human genes 0.000 description 1
- 108010084448 gamma Catenin Proteins 0.000 description 1
- 150000002270 gangliosides Chemical class 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 208000005252 hepatitis A Diseases 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 230000008348 humoral response Effects 0.000 description 1
- 230000007124 immune defense Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 239000012642 immune effector Substances 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 239000003547 immunosorbent Substances 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 229940031551 inactivated vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 108010074108 interleukin-21 Proteins 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000012304 luminex technique Methods 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002705 metabolomic analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001431 metabolomic effect Effects 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- VYQNWZOUAUKGHI-UHFFFAOYSA-N monobenzone Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 VYQNWZOUAUKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- PUPNJSIFIXXJCH-UHFFFAOYSA-N n-(4-hydroxyphenyl)-2-(1,1,3-trioxo-1,2-benzothiazol-2-yl)acetamide Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1NC(=O)CN1S(=O)(=O)C2=CC=CC=C2C1=O PUPNJSIFIXXJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 101800000607 p15 Proteins 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 108010044156 peptidyl-prolyl cis-trans isomerase b Proteins 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 208000015768 polyposis Diseases 0.000 description 1
- 229940124606 potential therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940034080 provenge Drugs 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 208000008128 pulmonary tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 238000000163 radioactive labelling Methods 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 102000016914 ras Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010014186 ras Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 1
- 238000012770 revaccination Methods 0.000 description 1
- 201000004409 schistosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000017572 squamous cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000011255 standard chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001897 terpolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 229940021747 therapeutic vaccine Drugs 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000005026 transcription initiation Effects 0.000 description 1
- 230000005030 transcription termination Effects 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 201000002311 trypanosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 230000037455 tumor specific immune response Effects 0.000 description 1
- 238000005199 ultracentrifugation Methods 0.000 description 1
- 244000052613 viral pathogen Species 0.000 description 1
- 229940051021 yellow-fever virus Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6863—Cytokines, i.e. immune system proteins modifying a biological response such as cell growth proliferation or differentiation, e.g. TNF, CNF, GM-CSF, lymphotoxin, MIF or their receptors
- G01N33/6866—Interferon
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/1703—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- A61K38/1709—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
- A61K38/1738—Calcium binding proteins, e.g. calmodulin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/001169—Tumor associated carbohydrates
- A61K39/00117—Mucins, e.g. MUC-1
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6863—Cytokines, i.e. immune system proteins modifying a biological response such as cell growth proliferation or differentiation, e.g. TNF, CNF, GM-CSF, lymphotoxin, MIF or their receptors
- G01N33/6869—Interleukin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/275—Poxviridae, e.g. avipoxvirus
- A61K39/285—Vaccinia virus or variola virus
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2710/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA dsDNA viruses
- C12N2710/00011—Details
- C12N2710/24011—Poxviridae
- C12N2710/24111—Orthopoxvirus, e.g. vaccinia virus, variola
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/52—Assays involving cytokines
- G01N2333/54—Interleukins [IL]
- G01N2333/5428—IL-10
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/52—Assays involving cytokines
- G01N2333/555—Interferons [IFN]
- G01N2333/57—IFN-gamma
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pathology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Marine Sciences & Fisheries (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к медицине, а именно к способу анализа еx-vivo, будет ли больной раком субъект отвечать терапевтически на способ лечения. Для этого от пациента получают биологический образец, выбранный из группы, состоящей из образца общей крови, плазмы или сыворотки. Измеряют уровень IL10 и IFNγ в указанном биологическом образце, причем эти уровни определяются при использовании антител, специфических для IL10 и INFγ, соответственно. Проводят подсчеты соотношения IL10/IFNγ и сравнивают указанное соотношение IL10/IFNγ с пороговым уровнем. Соотношение IL10/IFNγ ниже 4 свидетельствует о том, что пациент будет развивать профилактический или терапевтический ответ на иммуногенную композицию. Группа изобретений относится также к применению IL10 и INFγ в качестве биомаркеров и набору для анализа вышеуказанного способа. Использование данного способа позволяет прогнозировать чувствительность больного раком к терапевтическому лечению, а также получить алгоритм для модификации лечения для улучшения ответа пациента на лечение. 4 н. и 8 з.п. ф-лы, 2 ил., 1 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к области иммунологии и, в частности, к иммунотерапии пациентов против заболеваний, вызванных инфекцией или различными видами рака. Более конкретно, изобретение относится к способам для прогнозирования, является или не является ли пациент чувствительным к развитию профилактического или терапевтического ответа, предпочтительно иммунного ответа, после такой иммунотерапии. Настоящее изобретение относится к способам и композициям для повышения коэффициента выживания пациентов, которых подвергают лечению с помощью иммуногенной композиции, в частности терапевтической вакцины.
Традиционные методики вакцинации, вовлекающие введение в систему животного антигена (например, пептидов, белков), который может индуцировать иммунный ответ и, таким образом, защищать указанное животное, например, от инфекции, являются известными в течение многих лет. Такие методики дополнительно включают разработку как живых, так и инактивированных вакцин. Живые вакцины типично представляют собой аттенуированные непатогенные варианты инфекционного агента, которые являются способными стимулировать иммунный ответ, направленный против патогенного варианта инфекционного агента.
Многочисленные исследовательские группы также исследовали применение вакцин в качестве потенциального терапевтического средства при различных видах рака. Этот тип стратегии вакцинации обычно называется иммунотерапией.
В последние годы были достигнуты успехи в разработке рекомбинантных вакцин, в частности рекомбинантных живых вакцин, в которых чужеродные антигены, представляющие интерес, кодируются и экспрессируются из вектора. Среди них векторы на основе рекомбинантных вирусов были продемонстрированы как многообещающие и такие, которые играют важную роль в разработке вакцин. Многие вирусы были исследованы на их способность экспрессировать белки из чужеродных патогенов или опухолевой ткани, а также индуцировать специфические иммунологические ответы против этих антигенов in vivo. В общем случае, такие основанные на генах вакцины могут стимулировать мощные гуморальный и клеточный иммунные ответы, вирусные векторы могут также представлять собой эффективную стратегию как для доставки генов, кодирующих антиген, так и для того, чтобы способствовать и усиливать презентацию антигена. Для того чтобы использоваться в качестве носителя вакцины, идеальный вирусный вектор должен быть безопасным и позволять осуществлять эффективную презентацию необходимых специфических для патогена антигенов иммунной системе. Кроме того, векторная система должна соответствовать критерию, который позволяет осуществлять ее воспроизведение на промышленной основе. Таким образом, на сегодняшний день было получено несколько вирусных вакцинных векторов, все они обладают относительными преимуществами и ограничениями в зависимости от предложенного применения (для обзора рекомбинантных вирусных вакцин смотри, например, Harrop и Carroll, 2006, Front Biosci., 11, 804-817; Yokoyama и др., 1997, J Vet Med Sci., 59, 311-322).
В соответствии с наблюдением, сделанным в ранние 1990-е, которое заключается в том, что векторы на основе плазмидной ДНК могут непосредственно трансфицировать клетки животных in vivo, значительные усилия исследователей были направлены на разработку методик иммунотерапии, которые основываются на применении ДНК плазмид для индукции иммунного ответа, путем непосредственного введения в животных ДНК, которая кодирует антигены. Такие методики, которые также упоминаются как ДНК вакцинация или ДНК иммунотерапия, сейчас используются для того, чтобы вызвать защитный иммунный ответ в большом количестве моделей болезней. Для обзора ДНК вакцин смотри Reyes-Sandoval и Ertl, 2001 (Current Molecular Medicine, 1, 217-243).
Однако общая проблема в области вакцин представляла собой идентификацию средств для индукции достаточно сильного иммунного ответа у вакцинированных индивидуумов для защиты и/или лечения их от инфекции и заболевания, и, таким образом, продления выживания пациента, имеющего смертельное заболевание, например рак.
Таким образом, например, основное усилие в последние годы было направлено на открытие новых лекарственных соединений, которые действуют путем стимуляции определенных ключевых аспектов иммунной системы и которые будут служить для повышения иммунного ответа, индуцированного вакцинами. Большинство из этих соединений, называемых модификаторами иммунного ответа (IRM) или адъювантами, как выяснилось, оказывают воздействие посредством основных механизмов иммунной системы с помощью Toll-подобных рецепторов (TLR) для индукции биосинтеза различных важных цитокинов (например, интерферонов, интерлейкинов, фактора некроза опухоли и т.д., смотри, например, Schiller и др., 2006, Exp Dermatol., 15, 331-341). Эти соединения были продемонстрированы как такие, которые стимулируют быстрое высвобождение определенных цитокинов, имеющих происхождение от дендритных клеток, моноцитов/макрофагов, а также являются способными стимулировать В-клетки для секреции антител, которые играют важную роль в антивирусной и противоопухолевой активности IRM соединений.
Альтернативно, были предложены стратегии вакцинации, большинство из которых являются основанными на режиме вакцинации "примирования-повторной иммунизации". В соответствии с этими прописями вакцинации "примирования-повторной иммунизации" иммунная система сначала подвергается индукции путем введения пациенту примирующей композиции, а потом подвергается стимуляции путем введения второй композиции для повторной вакцинации (смотри, например, EP 1411974 или US 20030191076).
Кроме того, было продемонстрировано, что в контексте здравоохранения одна обработка может быть эффективной только в специфической группе пациентов. Таким образом, является желательным обеспечить врачей средствами и способами, которые будут позволять им сократить оптимальные персонализированные способы терапии пациента, то есть, назначать правильную терапию правильному пациенту в правильное время для обеспечения более высокого успеха лечения, для мониторинга ответа на такое лечение, для повышения эффективности лекарственного средства и безопасности, для устранения лечения, не являющегося необходимым в случае пациентов, для которых терапия не является приемлемой, для того чтобы уберечь пациента от токсичности, не являющейся необходимой, а также побочных эффектов, для снижения затрат пациентов и страховых агентств на не являющееся необходимым или опасное неэффективное лечение, а также для повышения качества жизни пациентов, в конечном счете, сделав рак контролируемым заболеванием, путем последовательного осуществления анализов в зависимости от необходимости.
В этой связи в литературе предлагаются различные средства и способы, такие, как например:
- Фармакогенетика, которая заключается в исследовании индивидуального ответа на лекарственные средства в качестве функции генетических различий. Эти ответы относятся к тому, как лекарственное средство функционирует у какого-либо данного индивидуума, как оно метаболизируется, его токсичности и необходимым дозировкам. С исследованиями в области генома человека фармакогенетика развилась в фармакогеномику. Фармакогеномика выходит за рамки фармакогенетики и имеет потенциал для обнаружения применений от открытия лекарственного средства, разработки, выявления цели и апробации до клинических испытаний;
- Метаболомика может также применяться в области предсказательной медицины. В отличие от фармакогенетики, которая является ограниченной генетическими факторами, фармакометаболомика является способной предсказать ответ индивидуума на лекарственное средство, основываясь не только на генетических факторах, но также и на негенетических факторах, таких, как другие лекарственные средства в организме пациента, состояние здоровья пациента в данный момент времени и т.д.
- Роль биомаркеров становится все более важной в клинической разработке терапевтических средств. Биомаркер может представлять собой индикатор нормальных биологических процессов, процессов заболевания или фармакологических ответов на терапевтическое вмешательство. Их роль колеблется от разделения популяции пациентов в отношении оказания помощи для идентификации пациентов, которые отвечают на лечение, против пациентов, не отвечающих на лечение, для определения эффективности терапевтического средства. Биомаркеры могут быть ценным средством в принятии лучших решений, которые будут снижать затраты на разработку лекарственного средства и позволят терапевтическим методам достичь правильной популяции пациентов быстрее.
Изобретение обеспечивает материалы и способы для прогнозирования эффективности лечения, вовлекающего введение иммуногенной композиции пациенту (то есть, иммунотерапевтическое лечение) при использовании биологических маркеров (биомаркеров), которые были определены как существенно надежная характеристика, которая коррелирует с желаемым иммунным ответом. Биомаркеры являются присутствующими в биологических образцах, полученных от пациента перед лечением с помощью указанной иммуногенной композиции. Способность прогнозирования клинического выхода лечения перед его началом позволит клиническим врачам и пациентам идентифицировать неэффективную терапию, принимать основанные на достоверной информации решения, относящиеся к курсу лечения, включая, стоит ли отказаться от или позволить осуществлять альтернативное терапевтическое вмешательство.
В настоящее время заявитель идентифицировал новое средство и стратегию вакцинации. В частности, настоящее изобретение относится к применению соотношения интерлейкин-10/интерферон гамма (IL10/IFNγ) в качестве биомаркера для прогнозирования, будет ли или нет пациент чувствительным к развитию профилактического или терапевтического ответа, предпочтительно иммунного ответа, путем введения иммуногенной композиции. Альтеранативно, соотношение интерферон гамма/интерлейкин-10 (IFNγ/IL10) может использоваться в качестве биомаркера в соответствии с настоящим изобретением, однако в этом случае выводы будут модифицированы.
Van den Boogaardt и др., 2006 (Transplantation, 82, 844-848), показали, что соотношение интерферон гамма/интерлейкин-10 (IFNγ/IL10) представляет собой ценное средство для различения между пациентами, отторгающими трансплантат, и пациентами, не отторгающими его, при пересадках почки.
Jamal и др., 2007 (Tuberculosis, 87, 279-287), продемонстрировали, что при легочной и внелегочной форме туберкулеза существует непосредственная взаимосвязь между соотношением интерферон гамма/интерлейкин-10 (IFNγ/IL10) и классификацией тяжести заболевания.
Подобно этому, Gomes-Silva и др., 2007, (Clinical and Experimental Immunology, 149, 440-444), показали, что высокий уровень IFNγ и низкий уровень IL10 ассоциируются с тяжестью лейшманиоза слизистой оболочки.
В соответствии с первым воплощением настоящее изобретение относится к способу лечения пациента от заболевания человека путем введения иммуногенной композиции, где указанный пациент является выбранным из популяции пациентов, которая состоит из пациентов, которые имеют низкое соотношение IL10/IFNγ.
Настоящее изобретение, таким образом, относится к способу лечения пациента от заболевания человека путем введения иммуногенной композиции, где указанный способ включает следующие этапы:
- отбора одного пациента из популяции пациентов, которая состоит из пациентов, имеющих низкое соотношение IL10/IFNγ,
- введения указанному выбранному пациенту указанной иммуногенной композиции.
В соответствии с другим воплощением настоящее изобретение относится к способу прогнозирования, является ли или нет пациент чувствительным к развитию профилактического или терапевтического ответа, предпочтительно иммунного ответа, путем введения иммуногенной композиции, где указанный способ включает следующие этапы:
- получения образца крови от указанного пациента;
- измерения уровней IL10 и IFNγ в указанном образце крови, и
- подсчета соотношения IL10/IFNγ, где низкое соотношение IL10/IFNγ свидетельствует о том, что пациент прогнозируется как такой, который имеет повышенную чувствительность к развитию профилактического или терапевтического ответа, предпочтительно иммунного ответа.
В соответствии с другим воплощением настоящее изобретение относится к способу отбора пациента, чувствительного к развитию профилактического или терапевтического ответа, предпочтительно иммунного ответа, путем введения иммуногенной композиции, при этом указанный способ включает следующие этапы:
- получения образца крови от указанного пациента;
- измерения уровней IL10 и IFNγ в указанном образце крови, и
- подсчета соотношения IL10/IFNγ, где низкое соотношение IL10/IFNγ свидетельствует о том, что пациент имеет повышенную чувствительность к развитию профилактического или терапевтического ответа, предпочтительно иммунного ответа.
В соответствии с другим воплощением настоящее изобретение относится к способу прогнозирования, будет ли или нет пациент чувствительным к тому, чтобы позитивно отвечать на лечение, включающее введение иммуногенной композиции, при этом указанный способ включает следующие этапы:
- получения образца крови от указанного пациента;
- измерения уровней IL10 и IFNγ в указанном образце крови, и
- подсчета соотношения IL10/IFNγ, где низкое соотношение IL10/IFNγ свидетельствует о том, что пациент прогнозируется как такой, который имеет повышенную чувствительность к развитию профилактического или терапевтического ответа, предпочтительно иммунного ответа.
В соответствии с другим воплощением настоящее изобретение относится к способу отбора пациента, чувствительного к тому, чтобы позитивно отвечать на лечение, включающее введение иммуногенной композиции, при этом указанный способ включает следующие этапы:
- получения образца крови от указанного пациента;
- измерения уровней IL10 и IFNγ в указанном образце крови, и
- подсчета соотношения IL10/IFNγ, где низкое соотношение IL10/IFNγ свидетельствует о том, что пациент имеет повышенную чувствительность к развитию профилактического или терапевтического ответа, предпочтительно иммунного ответа.
В соответствии с другим воплощением настоящее изобретение относится к ex-vivo способу анализа, будет ли пациент отвечать терапевтически на способ лечения, включающий введение иммуногенной композиции, где указанный способ анализа включает этапы:
- получения образца крови от указанного пациента;
- измерения уровней IL10 и IFNγ в указанном образце крови, и
- подсчета соотношения IL10/IFNγ, где низкое соотношение IL10/IFNγ свидетельствует о том, что пациент будет развивать профилактический или терапевтический ответ, предпочтительно иммунный ответ, на иммуногенную композицию.
В соответствии с другим воплощением настоящее изобретение относится к ex-vivo способу анализа, будет ли пациент отвечать терапевтически на способ лечения рака, путем введения иммуногенной композиции, где указанный способ анализа включает этапы:
- получения образца крови от указанного пациента;
- измерения уровней IL10 и IFNγ в указанном образце крови, и
- подсчета соотношения IL10/IFNγ, где низкое соотношение IL10/IFNγ свидетельствует о том, что пациент будет отвечать терапевтически на способ лечения рака.
Настоящее изобретение дополнительно относится к ex vivo способу лечения, включающему введение иммуногенной композиции, где способ анализа включает этап измерения уровней IL10 и INFγ в биологическом образце, в частности образце крови, полученном от пациента, подсчет соотношения IL10/IFNγ, где низкое соотношение IL10/IFNγ свидетельствует о том, что пациент будет развивать профилактический или терапевтический ответ, в частности иммунный ответ, на иммуногенную композицию.
В соответствии с другим воплощением настоящее изобретение относится к способу индукции иммунного ответа (то есть, повышенного иммунного ответа) у пациента для лечения заболевания человека путем введения иммуногенной композиции, где указанный пациент является выбранным из популяции пациентов, которая состоит из пациентов, имеющих низкое соотношение IL10/IFNγ.
В соответствии с другим воплощением настоящее изобретение относится к способу индукции иммунного ответа, по крайней мере, на один антиген (то есть, повышенного иммунного ответа) у пациента для лечения заболевания человека путем введения иммуногенной композиции, где указанный пациент является выбранным из популяции пациентов, которая состоит из пациентов, имеющих низкое соотношение IL10/IFNγ.
В соответствии с другим воплощением настоящее изобретение относится к способу индукции иммунного ответа (то есть, повышенного иммунного ответа) у пациента для лечения заболевания человека путем введения иммуногенной композиции, где указанный пациент является выбранным из популяции пациентов, которая состоит из пациентов, имеющих низкое соотношение IL10/IFNγ, и где указанный повышенный иммунный ответ представляет собой врожденный иммунный ответ. Врожденный иммунный является исходной иммунной защитой организма от патогенов и вызывается разнообразием клеток, включая клетки, презентирующие антиген, или "АРС". Эти клетки экспрессируют поверхностные и цитоплазматические рецепторы, которые узнают молекулы, имеющее чужеродное происхождение (например, бактериальные и вирусные нуклеиновые кислоты, белки, углеводы). При определении таких сигналов дендритные клетки и макрофаги вызывают защитный ответ, который включает высвобождение цитокинов (включая интерфероны, TNF-альфа и IL-12) и хемокинов, которые служат для привлечения клеток, таких, как незрелые дендритные клетки, макрофаги, NK клетки и гранулоциты, к сайту заражения. Врожденный иммунный ответ, таким образом, обеспечивает неспецифическую защиту, в то время как организм генерирует адаптивный ответ.
Настоящее изобретение, таким образом, относится к способу индукции иммунного ответа (то есть, повышенного иммунного ответа) у пациента для лечения заболевания человека путем введения иммуногенной композиции, где указанный способ включает следующие этапы:
- отбора одного пациента из популяции пациентов, которая состоит из пациентов, имеющих низкое соотношение IL10/IFNγ,
- введения указанному выбранному пациенту указанной иммуногенной композиции.
В соответствии с другим воплощением настоящее изобретение относится к способу индукции иммунного ответа, по крайней мере, на один антиген (то есть, повышенного иммунного ответа) у пациента для лечения заболевания человека путем введения иммуногенной композиции, где указанный способ включает следующие этапы:
- отбора одного пациента из популяции пациентов, которая состоит из пациентов, имеющих низкое соотношение IL10/IFNγ,
- введения указанному выбранному пациенту указанной иммуногенной композиции.
В соответствии с другим воплощением настоящее изобретение относится к способу индукции иммунного ответа (то есть, повышенного иммунного ответа) у пациента для лечения заболевания человека путем введения иммуногенной композиции, где указанный повышенный иммунный ответ представляет собой врожденный иммунный ответ, при этом указанный способ включает следующие этапы:
- отбора пациента из популяции пациентов, которая состоит из пациентов, имеющих низкое соотношение IL10/IFNγ,
- введения указанным выбранным пациентам указанной иммуногенной композиции.
В соответствии с другим воплощением настоящее изобретение относится к способу индукции иммунного ответа (то есть, повышенного иммунного ответа) у пациента для лечения заболевания человека путем введения иммуногенной композиции, где указанный способ включает следующие этапы:
- измерения у пациента уровней IL10 и IFNγ,
- подсчета соотношения IL10/IFNγ, и
- введения пациенту указанной иммуногенной композиции, если указанный пациент имеет низкое соотношение композиции IL10/IFNγ.
В соответствии с другим воплощением настоящее изобретение относится к способу индукции иммунного ответа, по крайней мере, на один антиген (то есть, повышенного иммунного ответа) у пациента для лечения заболевания человека путем введения иммуногенной композиции, где указанный способ включает следующие этапы:
- измерения у пациента уровней IL10 и IFNγ,
- подсчета соотношения IL10/IFNγ, и
- введения пациенту указанной иммуногенной композии, если указанный пациент имеет низкое соотношение IL10/IFNγ.
В соответствии с другим воплощением настоящее изобретение относится к способу индукции иммунного ответа (то есть, повышенного иммунного ответа) у пациента для лечения заболевания человека путем введения иммуногенной композиции, где указанный повышенный иммунный ответ представляет собой врожденный иммунный ответ, при этом указанный способ включает следующие этапы:
- измерения у пациента уровней IL10 и IFNγ,
- подсчета соотношения IL10/IFNγ, и
- введения пациенту указанной иммуногенной композиции, если указанный пациент имеет низкое соотношение IL10/IFNγ.
Как используется в данном случае по всей заявке, термины "любой" или "какой-либо" используются в смысле того, что они означают "по крайней мере, один", "по крайней мере, первый", "один или более" или "множество" из указанных соединений или этапов, если в контексте не указывается иное. Например, термин "клетка" включает множество клеток, включая их смеси. В частности, "по крайней мере, один" и "один или более" означает количество, которое составляет один или более одного, с особым предпочтением для одного, двух или трех.
Термин "и/или" при использовании где-либо в данной заявке включает значение "и", "или" и "все или какая-либо другая комбинация элементов, связанных с указанным термином".
Термин "приблизительно" или "около", как используется в данной заявке, имеет значение в пределах 20%, предпочтительно в пределах 10% и более предпочтительно в пределах 5%. Для обеспечения ясности, следует добавить, что "приблизительно х" является таким, которое включает указанное значение x.
Термины "пациент", "субъект" относятся к позвоночному животному, в частности представителю видов млекопитающих, и включают, но без ограничения, домашних животных, спортивных животных, приматов, включая людей.
Как используется в данной заявке, термин "лечение" или "процесс лечения" охватывает профилактику и/или терапию. В соответствии с этим иммуногенные композиции или способы настоящего изобретения не являются ограниченными терапевтическими применениями и могут использоваться с профилактической целью. Это охватывается в данной заявке термином "для развития профилактического или терапевтического иммунного ответа". "Профилактика" не является ограниченной предотвращением немедленного заболевания (например, инфекционного заболевания), этот термин дополнительно охватывает предотвращение долгосрочных последствий этих инфекций, таких, как цирроз или рак.
"Эффективное количество" или "достаточное количество" активного соединения представляет собой количество, достаточное для достижения выгодных или желательных результатов, включая клинические результаты. Эффективное количество может вводиться в один или более приемов. "Терапевтически эффективное количество" представляет собой количество, достаточное для достижения выгодных клинических результатов, включая, но без ограничения, ослабление одного или более симптомов, ассоциированных с развитием опухоли, вирусной инфекцией, а также предотвращение заболевания (например, предотвращение одного или более симптомов инфекции).
Термины "пациент, выбранный из популяции пациентов, которая состоит из пациентов, имеющих низкое соотношение IL10/IFNγ" будет пониматься как значение пациента, для которого уровни интерлейкина-10 и интерферона гамма были измерены так, как описано в данной заявке, и который имеет низкое соотношение IL10/IFNγ. Когда количество исследуемых пациентов больше 1, то указанные пациенты образуют популяцию пациентов.
В соответствии со специальными воплощениями термины "пациент будет отвечать терапевтически" или "пациент будет позитивно отвечать на лечение" означает, что указанный пациент имеет повышение коэффициента выживания (смотри раздел примеров).
В предпочтительном воплощении изобретения способ в соответствии с изобретением включает начальный этап, который состоит в измерении уровней интерлейкина-10 и интерферона гамма в биологических образцах, полученных от пациента, перед введением иммуногенной композиции.
В соответствии с настоящим изобретением уровни интерлейкина-10 и интерферона гамма измеряются в биологическом образце, полученном от пациента. Биологические образцы включают, но не являются ограниченными таковыми, кровь и другие жидкие образцы биологического происхождения, твердые образцы тканей, такие, как кусочки биопсии. В предпочтительном воплощении биологический образец представляет собой кровь, плазму или сыворотку, в случае которых получение образцов от пациента представляет собой относительно простую и неинвазивную процедуру. Способы получения крови или сыворотки являются хорошо известными в области техники и не являются частью изобретения.
Кроме того, являются известными многочисленные способы для определения и количественной оценки полипептидов, включая биомаркеры, в соответствии с настоящим изобретением. Такие способы включают, но без ограничения, способы при использовании антител, в частности способы на основе моноклональных антител. Частные способы для определения и количественной оценки биомаркеров не являются важными для данного изобретения. Например, материалы и способы настоящего изобретения могут использоваться с методикой Luminex (Luminex Corporation, Austin, Тех.) или иммуносорбентными ферментными анализами (ELISA, многочисленные наборы ELISA являются коммерчески доступными, например, от CliniScience, Diaclone, Biosource).
В соответствии с одним воплощением изобретения уровни интерлейкина-10 и интерферона гамма определяются при использовании антител.
В соответствии с одним специфическим воплощением изобретения указанное(ые) антитело(антитела) представляет(ют) собой специфические для IL10 или INFγ.
В соответствии с одним специфическим воплощением изобретения указанные антитела являются моноклональными антителами.
В соответствии с одним специфическим воплощением изобретения указанные антитела являются меченными, например, с помощью флуоресценции, радиометки, фермента, биотина или с помощью других способов, предназначенных для обеспечения клеток, меченных с помощью указанных антител. Эти методики широко используются и являются известными в области техники.
В связанных с этим аспектах способ включает определение уровней интерлейкина-10 и интерферона гамма у пациента перед введением иммуногенной композиции пациенту; подсчет соотношения IL10/IFNγ; сравнение указанного соотношения IL10/IFNγ с пороговым значением; и предсказание эффективности иммунотерапевтического лечения, основываясь на уровнях соотношения IL10/IFNγ по сравнению с пороговым значением.
В соответствии со специальным воплощением указанное пороговое значение составляет приблизительно 5, предпочтительно приблизительно 4, более предпочтительно приблизительно 3 и, в частности, приблизительно 2. В соответствии с одним предпочтительным воплощением указанное пороговое значение составляет приблизительно 3,7, и более предпочтительно составляет 3,7. В соответствии с предпочтительным воплощением "низкое соотношение IL10/IFNγ" в соответствии с настоящим изобретением определяется сооношениями IL10/IFNγ, которые ниже приблизительно 5, предпочтительно ниже приблизительно 4 и более предпочтительно ниже приблизительно 3 и, в частности, ниже приблизительно 2. В соответствии с одним предпочтительным воплощением указанное "низкое соотношение IL10/IFNγ" в соответствии с настоящим изобретением определяется соотношениями IL10/IFNγ ниже приблизительно 3,7, и более предпочтительно ниже 3,7. В соответствии с предпочтительным воплощением уровни интерлейкина-10 и интерферона гамма измеряются с помощью твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA), с помощью Luminex® анализа, с помощью лабораторной системы на чипах, с помощью радиоиммунного анализа или с помощью других систем, которые основываются на специфическом молекулярном узнавании IL10 и IFNγ при использовании антител или других специфических молекул.
Как используется в данной заявке, термины "иммуногенная композиция", "вакцинная композиция", "вакцина" или подобные термины могут использоваться попеременно и означают агент, приемлемый для стимуляции/индукции/усиления иммунной системы субъекта для облегчения существующего состояния или для защиты от, или для снижения настоящего или будущего вреда или инфекций (включая вирусные, бактериальные, паразитарные инфекции), например сниженную пролиферацию опухолевых клеток или выживание, сниженную репликацию патогена или распространение в организме субъекта или способное к определению снижение нежелательного(ых) симптома(ов), ассоциированного(ых) с состоянием, продление выживания пациента. Указанная иммуногенная композиция может содержать (i) весь или часть, по крайней мере, одного целевого антигена и/или (ii) по крайней мере, один рекомбинантный вектор, экспрессирующий in vivo всю или часть, по крайней мере, одной гетерологичной нуклеотидной последовательности, в частности гетерологичной нуклеотидной последовательности, кодирующей весь или часть, по крайней мере, одного целевого антигена. В соответствии с альтернативным воплощением иммуногенная композиция в соответствии с изобретением включает (iii) по крайней мере, один модификатор иммунного ответа, самостоятельно или в комбинации с (i) и/или (ii). Примеры таких модификаторов иммунного ответа (IRM) включают CpG олигонуклеотиды (смотри US 6,194,388; US 2006094683; WO 2004039829, например), липополисахариды, комплексы полиинозиновой:полицитидиловой кислоты (Kadowaki и др., 2001, J. Immunol. 166, 2291-2295), полипептиды и белки, известные для индукции продукции цитокинов дендритными клетками и/или моноцитами/макрофагами. Другие примеры таких модификаторов иммунного ответа (IRM) представляют собой малые органические молекулы, такие, как имидазохинолинамины, имидазопиридинамины, 6,7-слитые циклоалкилимидазопиридинамины, имидазонафтиридинамины, оксазолхинолинамины, тиазолхинолинамины и 1,2-соединенные мостиковой связью имидазолхинолинамины (смотри, например, US 4,689,338; US 5,389,640; US 6,110,929 и US 6,331,539).
В другом воплощении иммуногенная композиция включает клетки, которые стимулируют иммунный ответ пациента для лечения заболевания, такого, как рак. Указанные клетки могут представлять собой клетки, презентирующие антиген, такие, как дендритные клетки, объединенные с антигенной композицией (например, Provenge, разработанный Dendreon Corporation), опухолевыми клетками (например, GVAX, разработанный Cell Genesis) или лимфоцитами.
Как используется в данной заявке, термин "антиген" относится к любому веществу, включая комплексные антигены (например, опухолевых клеток, инфицированных вирусом клеток и т.д.), которые являются способными быть мишенью для иммунного ответа. Антиген может быть мишенью, например, для клеточного и/или гуморального иммунного ответа, возникающего у пациента. Термин "антиген" охватывает, например, все или часть вирусных антигенов, специфические для опухоли или связанные с опухолью антигены, бактериальные антигены, паразитарные антигены, аллергены и подобные им:
- Вирусные антигены включают, например антигены из вирусов гепатита A, B, C, D и E, ВИЧ, вирусов герпеса, цитомегаловируса, вируса ветряной оспы, папилломавирусов, вирусв Эпштейна-Барра, вирусов гриппа, вирусов парагриппа, аденовирусов, вирусов коксаки, пикорнавирусов, ротавирусов, респираторно-синцйтиальных вирусов, вирусов оспы, риновирусов, вируса краснухи, паповавируса, вируса эпидемического паротита, вируса кори; некоторые неограничивающие примеры известных вирусных антигенов включают следующие: антигены, имеющие происхождение от ВИЧ-1, такие, как tat, nef, gp120 или gp160, gp40, p24, gag, env, vif, vpr, vpu, rev или их часть и/или комбинации; антигены, имеющие происхождение от вирусов герпеса человека, такие, как gH, gL gM gB gC gK gE или gD или их часть и/или комбинации или предранний белок, такой, как asICP27, ICP47, ICP4, ICP36 из HSV1 или HSV2; антигены, имеющие происхождение от цитомегаловируса, в частности, цитомегаловируса человека, такие, как gB или его производные; антигены, имеющие происхождение от вируса Эпштейна-Барра, такие, как gp350 или его производные; антигены, имеющие происхождение от вируса ветряной оспы, такие, как gpl, 11, 111 и IE63; антигены, имеющие происхождение от вируса гепатита, такие, как антиген вируса гепатита В, гепатита С или гепатита E (например, env белок Е1 или Е2, сердцевинный белок, NS2, NS3, NS4a, NS4b, NS5a, NS5b, p7, или их части и/или комбинации HCV); антигены, имеющие происхождение от папилломавирусов человека (например, HPV6, 11, 16, 18, например L1, L2, E1, Е2, Е3, Е4, Е5, Е6, Е7, или их части и/или комбинации); антигены, имеющие происхождение от других вирусных патогенов, таких, как респираторно-синцитиальный вирус (например, F и G белки или их производные), вируса парагриппа, вируса кори, вируса эпидемического паротита, флавивирусов (например, вируса желтой лихорадки, вируса Денге, вируса клещевого энцефалита, вируса японского энцефалита) или вируса гриппа (например, НА, NP, NA или М белки, или их части и/или комбинации);
- Специфические для опухоли или родственные антигены включают, но без ограничения, такие карциномы, лимфомы, бластомы, саркомы и лейкемии. В частности, примеры видов рака включают рак молочной железы, рак предстательной железы, рак толстого кишечника, рак чешуйчатых клеток, мелкоклеточный рак легких, немелкоклеточный рак легких, желудочно-кишечный рак, рак поджелудочной железы, глиобластому, рак шейки матки, рак яичника, рак печени, рак желчного пузыря, гепатому, колоректальный рак, эндометриальную карциному, карциному слюнных желез, рак почки, рак печени, рак женских наружных половых органов, рак щитовидной железы, печеночную карциному и различные виды рака головы и шеи, ренальный рак, злокачественную меланому, ларингеальный рак, рак предстательной железы. Раковые антигены представляют собой антигены, которые могут потенциально стимулировать очевидные специфические для опухоли иммунные ответы. Некоторые из этих антигенов кодируются, несмотря на то, что с необходимостью не экспрессируются, нормальными клетками. Эти антигены могут характеризоваться как такие, которые в норме являются молчащими (то есть, не экспрессируются) в нормальных клетках, такими, которые экспрессируются только на низких уровнях или на определенных стадиях дифференциации, и те, которые экспрессируются временно, такие, как эмбриогенные и фетальные антигены. Другие раковые антигены кодируются мутантными клеточными генами, такими, как онкогены (например, активированный ras онкоген), супрессорные гены (например, мутант р53), слитые белки, возникающие в результате внутренних делеций или хромосомных транслокаций. Другие раковые антигены могут кодироваться вирусными генами, например, такие, как те, которые имеют происхождение от РНК и ДНК опухолевых вирусов. Некоторые неограничивающие примеры специфических для опухоли или связанных с опухолью антигенов включают MART-1/Melan-A, gp100, дипептидилпептидазу IV (DPPIV), белок, связывающий аденозиндезаминазу (ADAbp), циклофилин b, колоректальный ассоциированный антиген (CRC)-C017-1 A/GA733, карциноэмбриональный антиген (СЕА) и его иммуногенные эпитопы САР-1 и САР-2, etv6, aml1, специфический антиген простаты (PSA) и его иммуногенные эпитопы PSA-1, PSA-2, и PSA-3, специфический мембранный антиген простаты (PSMA), Т-клеточный рецептор/СБ3-дзета цепь, MAGE-семейство опухолевых антигенов (например, MAGE-A1, MAGE-A2, MAGE-A3, MAGE-A4, MAGE-A5, MAGE-A6, MAGE-A7, MAGE-A8, MAGE-A9, MAGE-A10, MAGE-A11, MAGE-A12, MAGE-Xp2 (MAGE-B2), MAGE-Хр3 (MAGE-B3), MAGE-Xp4 (MAGE-B4), MAGE-C1, MAGE-C2, MAGE-C3, MAGE-C4, MAGE-C5), GAGE-семейство опухолевых антигенов (например, GAGE-1, GAGE-2, GAGE-3, GAGE-4, GAGE-5, GAGE-6, GAGE-7, GAGE-8, GAGE-9), BAGE, RAGE, LAGE-1, NAG, GnT-V, MUM-1, CDK4, тирозиназа, р53, MUC семейство (например, MUC-1), HER2/neu, p21ras, RCAS1, альфа-фетобелок, Е-кадгерин, альфа-катенин, бета-катенин и гамма-катенин, pl20ctn, gpl00.sup.Pmel117, PRAME, NY-ESO-1, cdc27, белок, характерный для аденоматозного полипоза толстой кишки (АРС), фодрин, коннексин 37, Ig-идиотип, р15, gp75, GM2 и GD2 ганглиозиды, вирусные продукты, такие, как белки вируса папилломы человека, Smad семейство опухолевых антигенов, lmp-1, P1A, кодируемый EBV ядерный антиген (EBNA)-1, гликогенфосфорилазу мозга, SSX-1, SSX-2 (HOM-MEL-40), SSX-1, SSX-4, SSX-5, SCP-1 и СТ-7 и c-erbB-2;
- бактериальные антигены включают, например, антигены, имеющие происхождение от Mycobacteria, которые вызывают TB и проказу, пневмококков, аэробных грам-негативных бацилл, микоплазм, стафилококковых инфекций, стрептококковых инфекций, сальмонелл, хламидий, нейссерий;
другие антигены включают, например, антигены, имеющие происхождение от возбудителей малярии, лейшманиоза, трипаносомоза, токсоплазмоза, шистосомоза, филяриоза;
аллергены относятся к веществам, которые могут индуцировать аллергический или астматический ответ у чувствительного субъекта. Список аллергенов является неисчислимым и может включать пыльцу, яды насекомых, пыль из шерсти животных, споры грибов и лекарственные средства (например, пенициллин). Примеры природных, животных и растительных аллергенов включают, но без ограничения, белки, специфические для следующих родов: Canine (Canis familiaris); Dermatophagoides (например, Dermatophagoides farinae); Felis (Felis domesticus); Ambrosia (Ambrosia artemiisfolia; Lolium (например, Lolium perenne или Lolium multiflorum); Cryptomeria (Cryptomeria japonica); Alternaria (Alternaria alternata); Alder; Alnus (Alnus gultinoasa); Betula (Betula verrucosa); Quercus (Quercus alba); Olea (Olea europa); Artemisia (Artemisia vulgaris); Plantago (например, Plantago lanceolata); Parietaria (например, Parietaria officinalis или Parietaria judaica); Blattella (например, Blattella germanica); Apis (например, Apis multiflorum); Cupressus (например, Cupressus sempervirens, Cupressus arizonica и Cupressus macrocarpa); Juniperus (например, Juniperus sabinoides, Juniperus virginiana, Juniperus communis и Juniperus ashei); Thuya (например, Thuya orientalis); Chamaecyparis (например, Chamaecyparis obtusa); Periplaneta (например, Periplaneta americana); Agropyron (например, Agropyron repens); Seeale (например, Secale cereale); Triticum (например, Triticum aestivum); Dactylis (например, Dactylis glomerata); Festuca (например, Festuca elatior); Poa (например, Poa pratensis или Poa compressa); Avena (например, Avena sativa); Holcus (например, Holcus lanatus); Anthoxanthum (например, Anthoxanthum odoratum); Arrhenatherum (например, Arrhenatherum elatius); Agrostis (например, Agrostis alba); Phleum (например, Phleum pratense); Phalaris (например, Phalaris arundinacea); Paspalum (например, Paspalum notatum); Sorghum (например, Sorghum halepensis); и Bromus (например, Bromus inermis).
В соответствии со специальным воплощением указанный антиген кодируется гетерологичной нуклеотидной последовательностью и экспрессируется in vivo с помощью рекомбинантного вектора.
В особенно предпочтительном воплощении гетерологичная нуклеотидная последовательность в соответствии с настоящим изобретением кодирует один или более из всех или части следующих антигенов HBV-PreSl, PreS2 и поверхностных env белков, сердцевинного и polHIV-gp120 gp40, gp160, р24, gag, pol, env, vif, vpr, vpu, tat, rev, nef; HPV-E1, E2, E3, E4, E5, E6, E7, E8, LI, L2 (смотри, например, WO 90/10459, WO 98/04705, WO 99/03885); HCV env белка E1 или E2, сердцевинного белка, NS2, NS3, NS4a, NS4b, NS5a, NS5b, p7 (смотри, например, WO2004111082, WO2005051420); Muc-1 (смотри, например, US 5,861,381; US6,054,438; WO98/04727; WO98/37095).
В соответсвии с вариантами данного изобретения иммуногенная композиция содержит, по крайней мере, два антигена или гетерологичную нуклеотидную последовательность, которая кодирует, по крайней мере, два антигена, или, по крайней мере, гетерологичные нуклеотидные последовательности, которые кодируют, по крайней мере, два антигена, или любую их комбинацию.
В соответствии с другим специальным воплощением указанная гетерологичная нуклеотидная последовательность в соответствии с настоящим изобретением кодирует все или часть HPV антигены(ов), выбранных из группы, состоящей из Е6 раннего кодирующего участка HPV, Е7 раннего кодирующего участка HPV, их производных и комбинаций.
HPV антиген, кодируемый рекомбинантным вектором в соответствии с изобретением, является выбранным из группы, состоящей из Е6 полипептида HPV, Е7 полипептида HPV или как Е6 полипептида HPV, так и Е7 полипептида HPV. Настоящее изобретение охватывает применение любого Е6 полипептида HPV, связывание которого с р53 изменяется или, по крайней мере, значительно снижается, и/или применение любого Е7 полипептида HPV, связывание которого с Rb изменяется или, по крайней мере, значительно снижается (Munger и др., 1989, EMBO J. 8, 4099-4105; Crook и др., 1991, Cell 67, 547-556; Heck и др., 1992, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89, 4442-4446; Phelps и др., 1992, J. Virol. 66, 2148-2427). Неонкогенный E6 вариант HPV-16, который является приемлемым для цели настоящего изобретения, имеет делецию одного или более аминокислотных остатков, которые размещаются от приблизительно положения 118 до приблизительно положения 122 (+1, который представляет собой первый остаток метионина нативного Е6 полипептида HPV-16), с особым предпочтением для полной делеции остатков от 118 до 122 (СРЕЕК). Неонкогенный Е7 HPV-16 вариант, который является приемлемым для цели настоящего изобретения, имеет делецию одного или более аминокислотных остатков, которые размещаются от приблизительно положения 21 до приблизительно положения 26 (+1 который представляет собой первый остаток метионина нативного Е7 полипептида HPV-16), с особым предпочтение для полной делеции остатков от 21 до 26 (DLYCYE). В соответствии с предпочтительным воплощением один или более ранний(их) полипептид(ов) HPV-16, которые используются в изобретении, является(являются) дополнительно модифицированным(и) так, что улучшают презентацию МНС класса I и/или МНС класса II, и/или стимулируют анти-HPV иммунитет E6 и Е7 полипептиды HPV представляют собой ядерные белки, и ранее было продемонстрировано, что мембранная презентация позволяет улучшить их терапевтическую эффективность (смотри, например, WO99/03885). Таким образом, может быть желательным модифицировать, по крайней мере, один из ранних полипептидов HPV так, чтобы прикрепить его к клеточной мембране. Прикрепление к мембране может быть легко достигнуто путем встраивания в ранний полипептид HPV последовательности прикрепления к мембране, и если в нативном полипептиде она отсутствует, то и последовательности секреции (то есть, сигнального пептида). Последовательности прикрепления к мембране и секреторные последовательности являются известными в области техники. Кратко, секреторные последовательности присутствуют на N-терминальном конце презентируемых на мембране или секретируемых полипептидов и инициируют их поступление в эндоплазматический ретикулум (ER). Они обычно включают от 15 до 35 существенно гидрофобных аминокислот, которые потом удаляются с помощью специфической размещенной на ER эндопептидазы с получением зрелого полипептида. Последовательности прикрепления к мембране обычно являются высоко гидрофобными по своей природе и служат для прикрепления полипептидов к клеточной мембране (смотри, например, Branden и Tooze, 1991, в Introduction to Protein Structure стр.202-214, NY Garland).
Выбор последовательностей прикрепления к мембране и секреторных последовательностей, которые могут использоваться в контексте настоящего изобретения, является обширным. Они могут быть получены из любого прикрепленного к мембране и/или секретируемого полипептида, включающего их (например, клеточных или вирусных полипептидов), таких, как гликопротеин вируса бешенства, гликопротеин оболочки ВИЧ или F белок вируса кори, или могут быть синтетическими. Последовательности прикрепления к мембране и/или секреторные последовательности, встроенные в каждый из ранних полипептидов HPV-16, используемых в соответствии с изобретением, могут иметь общее или отличное происхождение. Предпочтительный сайт встраивания секреторной последовательности представляет собой N-терминальный конец ниже от кодона инициации трансляции, а таковой для последовательности прикрепления к мембране представляет собой С-терминальный конец, например, непосредственно выше от стоп-кодона.
HPV Е6 полипептид для применения в настоящем изобретении предпочтительно является модифицированным путем встраивания секреторных сигналов и сигналов связывания с мембраной F белка вируса кори. Необязательно или в комбинации, HPV Е7 полипептид для применения в настоящем изобретении предпочтительно является модифицированным путем встраивания секреторных сигналов и сигналов связывания с мембраной гликопротеина вируса бешенства.
Терапевтическая эффективность рекомбинантных векторов может также быть улучшена путем использования одной или более нуклеиновыых кислот, кодирующих иммуностимуляторный(ые) полипептид(ы). Например, может быть предпочтительным связывать ранний(е) полипептид(ы) HPV с полипептидом, таким, как кальретикулин (Cheng и др., 2001, J. Clin. Invest. 108, 669-678), белок теплового шока 70 Mycobacterium tuberculosis (HSP70) (Chen и др., 2000, Cancer Res. 60, 1035-1042), убиквитин (Rodriguez и др., 1997, J. Virol. 71, 8497-8503) или транслокационный домен бактериального токсина, такой, как экзотоксин А Pseudomonas aeruginosa (ETA(dIII)) (Hung и др., 2001 Cancer Res. 61, 3698-3703).
В соответствии с другим воплощением рекомбинантный вектор в соответствии с изобретением включает нуклеиновую кислоту, кодирующую один или более ранний(их) полипептид(ов), как определено выше, и в частности, ранние полипептиды Е6 и/или Е7 HPV-16 и/или HPV-18.
В соответствии с другим специальным и предпочтительным воплощением указанная гетерологичная нуклеотидная последовательность в соответствии с настоящим изобретением кодирует весь или часть MUC 1 антигена или его производной.
В соответствии с другим специальным воплощением указанная гетерологичная нуклеотидная последовательность в соответствии с настоящим изобретением кодирует один или более из всех или части приведенных ниже: белок оболочки E1 или Е2 HCV, сердцевинный белок, NS2, NS3, NS4a, NS4b, NS5a, NS5b, p7 или их производные. В соответствии с другим специальным воплощением указанная гетерологичная нуклеотидная последовательность в соответствии с настоящим изобретением кодирует один или более слитых белков, в которых конфигурация не является нативной в смысле того, что, по крайней мере, один из NS полипептидов оказывается расположенным в таком порядке, который отличается от такого для нативной конфигурации. Таким образом, если слитый белок включает NS3 полипептид, NS4A полипептид и NS5B полипептид, то нативная конфигурация будет представлять собой NS3-NS4A-NS5B с NS3 на N-терминальном конце и NS5B на С-терминальном конце. В противовес этому, ненативная конфигурация может представлять собой NS5B-NS3-NS4A, NS5B-NS4A-NS3, NS4A-NS3-NS5B, NS4A-NS5B-NS3 или NS3-NS5B-NS4A. В частности, слитый белок в соответствии с изобретением включает, по крайней мере, один из следующих:
- NS4A полипептид, слитый непосредственно или через линкер с N-терминальным концом NS3 полипептида;
- NS3 полипептид, слитый непосредственно или через линкер с N-терминальным концом NS5B полипептида;
- NS4B полипептид, слитый непосредственно или через линкер с N-терминальным концом NS5B полипептида;
- NS4A полипептид, слитый непосредственно или через линкер с N-терминальным концом NS3 полипептида, который сливается непосредственно или с помощью линкера с N-терминальным концом NS4B полипептида; и/или
- NS3 полипептид, слитый непосредственно или через линкер с N-терминальным концом NS4B полипептида, который сливается непосредственно или с помощью линкера с N-терминальным концом NS5B полипептида. В таких специфических частях слитого белка в соответствии с изобретением каждый из NS полипептидов может быть независимо нативным или модифицированным. Например, NS4A полипептид, содержащийся в NS4A-NS3 части, может быть нативным, в то время как NS3 полипептид включает, по крайней мере, одну модификацию, описанную ниже.
В случае необходимости, молекула нуклеиновой кислоты, которая используется в изобретении, может быть оптимизирована для обеспечения высокого уровня экспрессии нацеленного антигена (например, раннего(их) полипептида(ов)) HPV в частной хозяйской клетке или организме, например в хозяйской клетке или организме человека. Типично, оптимизацию по кодонам осуществляют путем замены одного или более "нативного(ых)" (например, HPV) кодона(ов), соответствующего(их) кодонам, не часто используемым в хозяйской клетке млекопитающих, одним или более кодоном(ами), который(ые) кодирует(ют) ту же аминокислоту, которая является более часто используемой. Этого можно достичь с помощью традиционного мутагенеза или с помощью методик химического синтеза (например, приводящих к получению синтетической нуклеиновой кислоты). Не является необходимым заменять все нативные кодоны, соответствующие редко используемым кодонам, поскольку повышенная экспрессия может быть достигнута даже при частичной замене. Кроме того, некоторые отклонения от строгого прикрепления для оптимизированного использования кодонов могут быть сделаны для согласования введения рестрикционного(ых) сайта(ов).
Как используется в данной заявке, термин "рекомбинантный вектор" относится к вирусным, а также невирусным векторам, включая экстрахромосомные (например, эписомные), мультикопийные и интегрирующие векторы (то есть, для встраивания в хозяйские хромосомы). Особенно важным в контексте изобретения являются векторы для применения в генной терапии (то есть, те, которые являются способными к доставке нуклеиновой кислоты в хозяйский организм), а также экспрессионные векторы для применения в различных экспрессионных системах. Приемлемые невирусные векторы включают плазмиды, такие, как pREP4, рСЕР4 (Invitrogene), pCI (Promega), pCDM8 (Seed, 1987, Nature 329, 840), pVAX и pgWiz (Gene Therapy System Inc; Himoudi и др., 2002, J. Virol. 76, 12735-12746). Приемлемые вирусные векторы могут представлять собой такие, которые имеют происхождение от разнообразных вирусов (например, ретровирусов, аденовирусов, AAV, вируса оспы, вируса герпеса, вируса кори, пенистого вируса и подобных им). Как используется в данной заявке, термин "вирусный вектор" охватывает ДНК/РНК вектор, а также полученные из него вирусные частицы. Вирусные векторы могут быть репликационно компетентными, или могут быть генетически поврежденными для того, чтобы представлять собой такие с нарушенной репликацией. Термин "репликационно компетентные", как используется в данной заявке, охватывает селективные по репликации и условно репликативные вирусные векторы, которые являются сконструированными для лучшей или селективной репликации в специфических хозяйских клетках (например, опухолевых клетках).
В одном аспекте рекомбинантный вектор, который используется в изобретении, представляет собой рекомбинантный аденовирусный вектор (для обзора, смотри "Аденовирусные векторы для генной терапии", 2002, ред. D.Curiel и J.Douglas, Academic Press). Они могут быть получены из разнообразных человеческих и животных источников, при этом может использоваться любой серотип из серотипов аденовируса от 1 до 51. Особенно предпочтительными являются аденовирусы 2 (Ad2), 5 (Ad5), 6 (Ad6), 11 (Ad11), 24 (Ad24) и 35 (Ad35). Такие аденовирусы являются доступными из Американской коллекции типовых культур (АТСС, Rockville, Md.), были также представлены многочисленные публикации, описывающие их последовательность, организацию и способы получения, что позволяет специалисту в данной области техники применять их (смотри, например, US 6,133,028; US 6,110,735; WO 02/40665; WO 00/50573; EP 1016711; Vogels и др., 2003, J. Virol. 77, 8263-8271).
Аденовирусный вектор, используемый в настоящем изобретении, может быть компетентным по репликации. Многочисленные примеры репликативно компетентных аденовирусных векторов являются легко доступными для квалифицированного специалиста в данной области техники (смотри, например, Hernandez-Alcoceba и др., 2000, Human Gene Ther. 11, 2009-2024; Nemunaitis и др., 2001, Gene Ther. 8, 746-759; Alemany и др., 2000, Nature Biotechnology 18, 723-727). Например, они могут быть сконструированы из генома аденовируса дикого типа путем делеции в Е1А CR2 домене (смотри, например WO00/24408) и/или путем замены нативных Е1 и/или Е4 промоторов специфическими для ткани, опухоли или состояния клетки промоторами (смотри, например US 5,998,205, WO99/25860, US 5,698,443, WO00/46355, WO00/15820 и WO01/36650).
Альтернативно, аденовирусный вектор, используемый в изобретении, является дефектным по репликации (смотри, например, WO 94/28152; Lusky и др., 1998, J. Virol 72, 2022-2032). Предпочтительные дефектные по репликации аденовирусные векторы представляют собой Е1-дефектный (смотри, например, US 6,136,594 и US 6,013,638), с Е1 делецией, которая размещается приблизительно от положения 459 до положения 3328 или приблизительно от положения 459 до положения 3510 (со ссылкой на последовательность аденовируса человека типа 5, раскрытого в GeneBank под депозитным номером М 73260 и у Chroboczek и др., 1992, Virol. 186, 280-285). Клонирующая способность может быть дополнительно улучшена путем делетирования дополнительной(ых) части(ей) аденовирусного генома (всего или части неэссенциального участка E3 или других эссенциальных участков Е2, Е4). Инсерция нуклеиновой кислоты в любом положении аденовирусного вектора может осуществляться посредством гомологичной рекомбинации, как описано у Chartier и др. (1996, J. Virol. 70, 4805-4810). Например, нуклеиновая кислота, кодирующая Е6 полипептид HPV-16, может быть встроена в замещение Е1 участка, а нуклеиновая кислота, кодирующая Е7 полипептид HPV-16, может быть встроена в замещение E3 участка или наоборот.
В другом предпочтительном аспекте вектор, используемый в изобретении, представляет собой вектор на основе поксвируса (смотри, например, Сох и др. в "Вирусы в генной терапии человека", ред. J. М.Hos, Carolina Academic Press). В соответствии с другим предпочтительным воплощением он является выбранным из группы, состоящей из вируса осповакцины, приемлемые вирусы осповакцины включают без ограничения штамм Copengagen (Goebel и др., 1990, Virol. 179, 247-266 и 517-563; Johnson и др., 1993, Virol. 196, 381-401), штамм Уайета и высоко аттенуированный вирус, который получен из него, включая MVA (для обзора смотри Мауг, А., и др., 1975, Infection 3, 6-14) и их производные (такие, как MVA вакцинный штамм 575 (ЕСАСС V00120707 - US 6,913,752), NYVAC (смотри WO 92/15672 - Tartaglia и др., 1992, Virology, 188, 217-232). Определение полной последовательности генома MVA и сравнение ее с геномом Copenhagen VV позволило осуществить точную идентификацию семи делеции (I-VII), которые возникают в геноме MVA (Antoine и др., 1998, Virology 244, 365-396), любая из которых может использоваться для встраивания кодирующей антиген нуклеиновой кислоты. Вектор может также быть получен из любого другого члена семейства поксвирусов, в частности вируса оспы кур (например, TROVAC, смотри Paoletti и др., 1995, Dev Biol Stand., 84, 159-163); оспы канареек (например, ALVAC, WO 95/27780, Paoletti и др., 1995, Dev Biol Stand., 84, 159-163); оспы поросят; оспы свиней и подобных им. В качестве примера, специалист в данной области техники может обратиться к WO 9215672 (является введенным в качестве ссылки), которая описывает получение экспрессионных векторов на основе поксвирусов, способных к экспрессии такой гетерологичной нуклеотидной последовательности, в частности, нуклеотидной последовательности, кодирующей антиген.
В соответствии со специальным воплощением указанный вирус может представлять собой репликационно компетентный поксвирус, в частности репликационно компетентный вирус осповакцины. Примеры таких вирусов обеспечиваются в WO9531105 (например, продукты JX594, VV ТК-GMCSF или JX963, VV ТК-VGF-GMCSF), WO0073479, WO2009/065547, WO2009/065546.
Основная методика для встраивания нуклеиновой кислоты и ассоциированных регуляторных элементов, необходимых для экспрессии в геноме вирусов оспы, описывается в многочисленных документах, доступных квалифицированному специалисту в данной области техники (Paul и др., 2002, Cancer gene Ther. 9, 470-477; Piccini и др., 1987, Methods of Enzymology 153, 545-563; US 4,769,330; US 4,772,848; US 4,603,112; US 5,100,587 и US 5,179,993). Обычно, это осуществляется путем гомологичной рекомбинации между перекрывающимися последовательностями (то есть, желаемого сайта инсерции), присутствующих в обоих вирусных генома, и плазмиды, несущей нуклеиновую кислоту, которая подлежит встраиванию.
Нуклеиновую кислоту, кодирующую антиген в соответствии с изобретением, предпочтительно встраивают в неэссенциальном локусе генома поксвируса, для того чтобы рекомбинантный поксвирус оставался жизнеспособным и инфекционным. Неэссенциальные участки представляют собой некодирующие межгенные участки или любой ген, для которого инактивация или делеция в значительной степени не нарушает роста вируса, репликации или инфекции. Любой может также предусматривать инсерцию в эссенциальный локус вируса при условии, что дефектная функция предоставляется in trans в процессе получения вирусных частиц, например, при использовании хелперной линии клеток, которая несет комплементирующие последовательности, соответствующие таким, которые были делетированы из генома вируса оспы.
При использовании вируса осповакцины Copenhagen нуклеиновую кислоту, кодирующую антиген, предпочтительно встраивают в ген тимидинкиназы (tk) (Hruby и др., 1983, Proc. Natl. Acad. Sci USA 80, 3411-3415; Weir и др., 1983, J. Virol. 46, 530-537). Однако другие сайты инсерции также являются приемлемыми, например, в ген гемагглютинина (Guo и др., 1989, J. Virol. 63, 4189-4198), в локус K1L, в u ген (Zhou и др., 1990, J. Gen. Virol. 71, 2185-2190) или на левом конце вируса осповакцины, где в литературе было описано множество спонтанных или сконструированных делеций (Altenburger и др., 1989, Archives Virol. 105, 15-27; Moss и др. 1981, J. Virol. 40, 387-395; Panicali и др., 1981, J. Virol. 37, 1000-1010; Perkus и др., 1989, J. Virol. 63, 3829-3836; Perkus и др., 1990, Virol. 179, 276-286; Perkus и др., 1991, Virol. 180, 406-410).
При использовании MVA нуклеиновая кислота, кодирующая антиген, может быть встроена в место какой-либо одной из идентифицированных делеций I-VII, а также в D4R локусе, но инсерция в делеций II или III является предпочтительной (Meyer и др., 1991, J. Gen. Virol. 72, 1031-1038; Sutter и др., 1994, Vaccine 12, 1032-1040).
При использовании вируса оспы кур, несмотря на то что инсерция в пределах гена тимидинкиназы может рассматриваться, нуклеиновую кислоту, кодирующую антиген, предпочтительно вводят в межгенный участок, который размещается между ORF 7 и 9 (смотри, например, ЕР 314 569 и US 5,180,675).
В соответствии с одним специальным воплощением указанный рекомбинантный вектор представляет собой рекомбинантную плазмидную ДНК или рекомбинантный вирусный вектор.
В соответствии с другим специальным воплощением указанный рекомбинантный вирусный вектор представляет собой рекомбинантный вектор на основе вируса осповакцины.
В соответствии с одним предпочтительным воплощением указанный рекомбинантный вектор на основе осповакцины представляет собой рекомбинантный MVA вектор.
Предпочтительно, когда нуклеиновая кислота, кодирующая антиген, используемый в изобретении, находится в форме, приемлемой для ее экспрессии в хозяйской клетке или организме, что означает, что последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующей антиген, помещают под контролем одной или более регуляторных последовательностей, необходимых для ее экспрессии в хозяйской клетке или организме. Как используется в данной заявке, термин "регуляторная последовательность" относится к любой последовательности, которая позволяет осуществлять, способствовать или модулировать экспрессию нуклеиновой кислоты в данной хозяйской клетке, включая репликацию, дупликацию, транскрипцию, сплайсинг, трансляцию, стабильность и/или транспорт нуклеиновой кислоты или одной из ее производных (то есть, мРНК) в хозяйской клетке. Специалист в данной области техники сможет оценить, что выбор регуляторных последовательностей может зависеть от факторов, таких, как хозяйская клетка, вектор и желаемый уровень экспрессии. Нуклеиновая кислота, кодирующая антиген, оперативно связывается с последовательностью экспрессии гена, которая направляет экспрессию нуклеиновой кислоты антигена в эукариотической клетке. Последовательность экспрессии гена представляет собой регуляторную нуклеотидную последовательность, такую, как последовательность промотора или комбинацию промотор-энхансер, которая способствует эффективной транскрипции и трансляции нуклеиновой кислоты антигена, с которой она является оперативно связанной. Последовательность экспрессии гена может, например, представлять собой промотор млекопитающих или вируса, такой, как конститутивный или индуцибельный промотор. Конститутивные промоторы млекопитающих включают, но без ограничения таковыми, промоторы для следующих генов: гипоксантинфосфорибозил трансферазы (HPRT), аденозиндезаминазы, пируваткиназы, промотор b-актина и другие конститутивные промоторы. Примеры вирусных промоторов, которые функционируют конститутивно в эукариотических клетках, включают, например, промоторы из цитомегаловируса (CMV), вакуолизирующего обезьяньего вируса (например, SV40), папилломавируса, аденовируса, вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), вируса саркомы Раусса, цитомегаловируса, длинных концевых повторов (LTR) вируса лейкемии Молоуни и других ретровирусов, а также промотора тимидинкиназы вируса простого герпеса. Другие конститутивные промоторы являются известными среднему специалисту в данной области техники. Промоторы, полезные в качестве последовательностей генной экспрессии в соответствии с изобретением, также включают индуцибельные промоторы. Индуцибельные промоторы экспрессируются в присутствии индуцирующего агента. Например, промотор металлотионеина индуцируется для промотирования транскрипции и трансляции в присутствии ионов определенных металлов. Другие индуцибельные промоторы являются известными среднему специалисту в данной области техники. В общем случае, последовательность экспрессии гена будет включать, при необходимости, 5' нетранскрибируемые и 5' нетранслируемые последовательности, вовлеченные в инициацию транскрипции и трансляции, соответственно, такие, как TATA бокс, кэппирующую последовательность, СААТ последовательность и тому подобное. В частности, такие 5' нетранскрибируемые последовательности будут включать промоторный участок, который содержит промоторную последовательность для транскрипционного контроля оперативно присоединенной нуклеиновой кислоты антигена. Последовательности экспрессии гена необязательно включают энхансерные последовательности или вышерасположенные последовательности активатора, если это является желательным. Предпочтительные промоторы для применения в векторах на основе поксвируса (смотри ниже) включают без ограничения промоторы осповакцины 75K, H5R, ТK, р28, p11 и K1L, химерные промоторы между ранними и поздними поксвирусными промоторами, а также синтетические промоторы, такие, как те, что описаны у Chakrabarti и др. (1997, Biotechniques 23, 1094-1097), Hammond и др. (1997, J. Virological Способы 66, 135-138) и Kumar и Boyle (1990, Virology 179, 151-158).
Промотор представляет особую важность, и настоящее изобретение охватывает применение конститутивных промоторов, которые направляют экспрессию нуклеиновой кислоты во многих типах хозяйских клеток, и те, которые направляют экспрессию только в определенных хозяйских клетках или в ответ на специфически события или экзогенные факторы (например, на температуру, пищевые добавки, гормон или другой лиганд). Приемлемые промоторы широко описываются в литературе и можно упомянуть, в частности, вирусные промоторы, такие, как RSV, SV40, CMV и MLP промоторы. Предпочтительные промоторы для применения в поксвирусном векторе включают без ограничения промоторы осповакцины 7.5K, H5R, ТK, р28, p11 и K1L, химерные промоторы между ранними и поздними поксвирусными промоторами, а также синтетические промоторы, такие, как те, что описаны у Chakrabarti и др. (1997, Biotechniques 23, 1094-1097), Hammond и др. (1997, J. Virological Methods 66, 135-138) и Kumar и Boyle (1990, Virology 179, 151-158).
Специалист в данной области техники сможет оценить, что регуляторные элементы, контролирующие экспрессию молекулы нуклеиновой кислоты в соответствии с изобретением, могут дополнительно включать дополнительные элементы для собственной инициации, регуляции и/или терминации транскрипции (например, polyA последовательности терминации транскрипции), транспорта мРНК (например, сигнальные последовательности ядерной локализации), процессинга (например, сигналы сплайсинга) и стабильности (например, интроны и некодирующие 5' и 3' последовательности), трансляции (например, пептидный сигнал, пропептид, тройные лидерные последовательности, сайты связывания рибосомы, последовательности Шайна-Дальгарно и т.д.) в хозяйской клетке или организме.
Альтернативно, рекомбинантный вектор для применения в настоящем изобретении может дополнительно включать, по крайней мере, одну нуклеиновую кислоту, кодирующую, по крайней мере, один цитокин. Приемлемые цитокины включают без ограничения интерлейкины (например, IL-2, IL-7, IL-15, IL-18, IL-21) и интерфероны (например, IFNy, INFa), с особым предпочтением для интерлейкина IL-2. Когда рекомбинантная вакцина в соответствии с изобретением включает нуклеиновую кислоту для экспрессии цитокина, то указанная нуклеиновая кислота может обеспечиваться рекомбинантным вектором, кодирующим один или более антиген(ов) или независимым рекомбинантным вектором, который может иметь то же самое или отличное происхождение.
В соответствии с наиболее предпочтительным воплощением рекомбинантный вектор для применения в настоящем изобретении кодирует весь или часть MUC1 антигена и, по крайней мере, один из цитокинов, приведенных выше, и предпочтительно интерлейкин, в частности, IL2. Предпочтительно рекомбинантный вектор для применения в настоящем изобретении представляет собой MVA, кодирующий весь или часть MUC1 антигена и, по крайней мере, один из цитокинов, приведенных выше, и предпочтительно интерлейкин, в частности IL2.
Инфекционные вирусные частицы, включающие описанный выше рекомбинантный вирусный вектор, могут быть получены с помощью обычного процесса. Типичный процесс включает следующие этапы:
a. введения вирусного вектора в приемлемую линию клеток,
b. культивирования указанной линии клеток при приемлемых условиях так, чтобы позволить осуществлять продукцию указанной инфекционной вирусной частицы,
c. извлечения полученной вирусной частицы из культуры указанной линии клеток, и
d. необязательной очистки указанной извлеченной инфекционной вирусной частицы.
Клетки, приемлемые для размножения аденовирусных векторов, представляют собой, например 293 клетки, PERC6 клетки, HER96 клетки или клетки, как раскрыто в WO 94/28152, WO 97/00326, US 6,127,175.
Клетки, приемлемые для размножения поксвирусных векторов, представляют собой клетки птиц, и наиболее предпочтительно первичные фибробласты эмбрионов курей (CEF), приготовленные из куриных эмбрионов, полученных из оплодотворенных яиц.
Инфекционные вирусные частицы могут быть извлечены из супернатантов культуры или из клеток после их лизиса (например, с помощью химических средств, замораживания/оттаивания, осмотического шока, механического шока, обработки ультразвуком и подобных им). Вирусные частицы могут быть изолированы, с помощью последовательных циклов очистки бляшек и последующей очистки при использовании методик, известных в области техники (хроматографические способы, ультрацентрифугирование в градиенте хлорида цезия или сахарозы).
Если это является желательным, то способ или применение для лечения пациента от заболевания человека в соответствии с изобретением (то есть, путем введения иммуногенной композиции, включающей, по крайней мере, один антиген) может осуществляться у выбранных пациентов в сочетании с одним или более традиционным терапевтическим воздействием (например, облучением, химиотерапией и/или хирургией). Применение многочисленных терапевтических подходов обеспечивает выбранного пациента более широким вмешательством. В одном воплощении способ или применение для лечения пациента от заболевания человека в соответствии с изобретением может предваряться или продолжаться хирургическим вмешательством. В другом воплощении он может предваряться или продолжаться лучевой терапией (например, гамма-облучением). Специалист в данной области техники может легко составить приемлемые прописи лучевой терапии и параметры, которые могут использоваться (смотри, например, Perez и Brady, 1992, Принципы и практика радиационной онкологии, 2-е изд. JB Lippincott Со; при использовании приемлемых адаптации и модификаций, что будет легко понятным для специалиста в данной области техники). Еще в одном воплощении способ или применение в соответствии с изобретением ассоциируется с химиотерапией с помощью одного или более лекарственных средств (например, лекарственных средств, которые традиционно используются для лечения или предотвращения вирусных инфекций, ассоциированных с вирусом патологических состояний, рака и подобных им).
Настоящее изобретение, таким образом, относится к способу для улучшения лечения ракового пациента, который подвергается химиотерапевтическому лечению с помощью химиотерапевтического агента, при этом указанный способ включает следующие этапы:
- отбора пациента из популяции пациентов, которая состоит из пациентов, имеющих низкое соотношение IL10/IFNγ,
- введения указанным выбранным пациентам иммуногенной композиции в соответствии с изобретением и химиотерапевтического агента.
Настоящее изобретение, таким образом, относится к способу улучшения лечения ракового пациента, который подвергается химиотерапевтическому лечению с помощью химиотерапевтического агента, где указанный способ включает следующие этапы:
- измерения в биологическом образце (например, в крови или плазме крови, или сыворотке), полученном от пациента уровней IL10 и IFNγ,
- подсчета соотношения IL10/IFNγ, и
- введения пациенту указанной иммуногенной композиции, если указанный пациент имеет низкое соотношение IL10/IFNγ в соответствии с изобретением. В соответствии с одним воплощением введение указанного химиотерапевтического агента осуществляют перед введением указанной иммуногенной композиции.
В соответствии с другим воплощением введение указанного химиотерапевтического агента осуществляют после введения указанной иммуногенной композиции.
В соответствии с другим воплощением указанного введение указанного химиотерапевтического агента осуществляют одновременно с введением указанной иммуногенной композиции.
В соответствии с одним воплощением указанный химиотерапевтический агент представляет собой цисплатин и/или гемцитабин или подобные им.
Настоящее изобретение дополнительно относится к способу улучшения цитотоксической эффективности цитотоксических лекарственных средств (например, химитерапевтического агента) или лучевой терапии, который включает сочетанное лечение пациента, выбранного из популяции пациентов, состоящей из пациентов, имеющих низкое соотношение IL10/IFNγ, с помощью иммуногенной композиции в соответствии с изобретением.
В другом воплощении способ или применение иммуногенной композиции в соответствии с изобретением осуществляют в соответствии с терапевтическим воздействием примирования-бустинга (повторной вакцинации), которое включает последовательное введение одной или более примирующей(их) композиции(ий) и одной или более композиции(ий) для повторной вакцинации. Обычно, примирующая композиция и композиция для повторной иммунизации используют различные носители, которые включают или кодируют, по крайней мере, антигенный домен в целом. Примирующая композиция изначально вводится в хозяйский организм, а композиция для повторной иммунизации последовательно вводится в тот же хозяйский организм спустя период времени, который варьирует от одного дня до двенадцати месяцев. Способ в соответствии с изобретением может включать от одного до десяти последовательных введений примирующей композиции, после чего осуществляют от одного до десяти последовательных введений композиции для бустинг-иммунизации. Является желательным, когда интервалы инъекции составляют приблизительно от одной недели до шести месяцев. Кроме того, примирующая композиция и композиция для повторной иммунизации могут вводиться в тот же сайт или в альтернативные сайты одним и тем же путем или с помощью различных путей введения.
В соответствии со специальным воплощением желательное клиническое преимущество является независимым от демонстрируемого иммунного ответа на вакцину.
В соответствии со специальным воплощением изобретение относится к способу, как описано выше, где указанное заболевание человека представляет собой рак.
В соответствии с предпочтительным воплощением указанный рак представляет собой, например, рак молочной железы, рак толстого кишечника, почечный рак, ректальный рак, рак легкого, рак головы и шеи, ренальный рак, злокачественную меланому, ларингеальный рак, рак яичника, цервикальный рак, простатический рак, немелкоклеточный рак легких (NSCLC), гематологические виды рака, различные виды желудочного рака, миелому.
В соответствии с одним специальным воплощением изобретение относится к способу, как описано выше, где указанное заболевание человека представляет собой инфекционное заболевание.
В соответствии с предпочтительным воплощением указанное инфекционное заболевание представляет собой индуцированное вирусом заболевание, такое, как например, заболевание, которое индуцируется ВИЧ, HCV, HBV, HPV и подобными им.
В дополнительном воплощении обеспечивается применение иммуногенной композиции, включающей весь или часть целевого антигена для производства лекарственного средства для лечения пациента от заболевания человека в определенной популяции пациентов, где пациенты указанной популяции имеют низкое соотношение IL10/IFNγ.
В дополнительном воплощении обеспечивается применение иммуногенной композиции для производства лекарственного средства для повышения иммунного ответа (то есть, повышенного иммунного ответа) у пациента для лечения заболевания человека в определенной популяции пациентов, где пациенты указанной популяции имеют низкое соотношение IL10/IFNγ.
В другом воплощении обеспечивается применение иммуногенной композиции для производства лекарственного средства для повышения иммунного ответа, по крайней мере, на один антиген (то есть, повышенного иммунного ответа) у пациента для лечения заболевания человека в определенной популяции пациентов, где пациенты указанной популяции имеют низкое соотношение IL10/IFNγ.
В другом воплощении обеспечивается применение иммуногенной композиции для производства лекарственного средства для повышения иммунного ответа на целевой антиген (то есть, повышенного иммунного ответа) у пациента для лечения заболевания человека в определенной популяции пациентов, где пациенты указанной популяции имеют низкое соотношение IL10/IFNγ.
В другом воплощении обеспечивается применение иммуногенной композиции для производства лекарственного средства для повышения иммунного ответа (то есть, повышенного иммунного ответа) у пациента для лечения заболевания человека в определенной популяции пациентов, где пациенты указанной популяции имеют низкое соотношение IL10/IFNγ, и где указанный повышенный иммунный ответ представляет собой врожденный иммунный ответ.
В соответствии с одним специальным воплощением указанный "повышенный иммунный ответ" в указанной популяции пациентов является направленным на специфические для опухоли или связанные с опухолью антигены и/или вирусные антигены. В соответствии с одним воплощением указанный "повышенный иммунный ответ" в указанной популяции пациентов является направленным на различные антигены. В соответствии с одним специальным воплощением указанный "повышенный иммунный ответ" в указанной популяции пациентов является направленным на MUC1 антиген. В соответствии с другим специальным воплощением указанный "повышенный иммунный ответ" в указанной популяции пациентов представляет собой Т-клеточный иммунный ответ, и предпочтительно CD8+ (цитотоксические Т-лимфоциты) иммунный ответ. В соответствии с другим специальным воплощением указанный "повышенный иммунный ответ" в указанной популяции пациентов представляет собой неспецифический иммунный ответ. В соответствии с другим специальным воплощением указанный "повышенный иммунный ответ" в указанной популяции пациентов представляет собой стимуляцию врожденного иммунного ответа.
Способность к индукции или стимуляции иммунного ответа при введении в животный или человеческий организм может быть оценена либо in vitro, либо in vivo при использовании разнообразных анализов, которые являются стандартными в области техники. Для общего описания методик, доступных для оценки начала и активации иммунного ответа, смотри, например, Coligan и др. (1992 и 1994, Current Protocols in Immunology; ред. J Wiley & Sons Inc, National Institute of Health). Измерение клеточного иммунитета может осуществляться путем измерения профилей цитокинов, которые секретируются активированными эффекторными клетками, включая те, которые имеют происхождение от CD4+ и CD8+ T-клеток (например, качественная оценка клеток, продуцирующих IL-10 или IFN гамма с помощью ELIspot), путем определения статуса активации иммунных эффекторных клеток (например, анализы пролиферации T-клеток с помощью классического поглощения [3Н] тимидина), путем анализа на специфические для антигена T-лимфоциты у сенсибилизированного субъекта (например, специфический для пептида лизис в цитотоксическом анализе) или путем определения специфических для антигена T-клеток с помощью флуоресцентных МНС и/или пептидных мультимеров (например, тетрамеров). Способность к стимуляции гуморального ответа может быть определена путем связывания антитела и/или конкуренции за связывание (смотри, например, Harlow, 1989, Antibody, Cold Spring Harbor Press). Способ в соответствии с изобретением может также проверяться на животных моделях, сенсибилизированных с помощью приемлемого агента, индуцирующего опухоль (например, ТС 1 клеток, экспрессирующих MUC1) для определения противоопухолевой активности, что отражает индукцию или повышение иммунного ответа, направленного против антигена.
Таким образом, настоящее изобретение дополнительно относится к способу для продления выживания пациента, подвергнутого лечению от заболевания человека путем введения иммуногенной композиции, при этом указанный способ включает следующие этапы:
- выбора пациента из популяции пациентов, которая состоит из пациентов, имеющих низкое соотношение IL10/IFNγ,
- введения указанным выбранным пациентам указанной иммуногенной композиции.
Настоящее изобретение дополнительно относится к способу для продления выживания пациента, подвергнутого лечению от заболевания человека, например рака, путем введения иммуногенной композиции, при этом указанный способ включает следующие этапы:
- измерения у пациента уровней IL10 и IFNγ,
- подсчета соотношения IL10/IFNγ, и
- введения пациенту указанной иммуногенной композиции, если указанный пациент имеет низкое соотношение IL10/IFNγ.
Настоящее изобретение дополнительно относится к способу для продления выживания пациента, подвергнутого лечению от заболевания человека, например рака, путем введения иммуногенной композиции и химиотерапевтического агента (смотри выше), при этом указанный способ включает следующие этапы:
- измерения у пациента уровней IL10 и IFNγ,
- подсчета соотношения IL10/IFNγ, и
- введения пациенту указанной иммуногенной композиции и химиотерапевтического агента, если указанный пациент имеет низкое соотношение IL10/IFNγ.
В соответствии с другим воплощением настоящее изобретение относится к применению соотношения IL10/IFNγ в качестве биомаркера для прогнозирования, является ли субъект или не является ли он чувствительным к развитию профилактического или терапевтического ответа, предпочтительно иммунного ответа, путем введения иммуногенной композиции.
В частности, настоящее изобретение относится к применению соотношения IL10/IFNγ в качестве биомаркера для прогнозирования, является ли субъект или не является ли он чувствительным к развитию профилактического или терапевтического ответа, предпочтительно иммунного ответа, путем введения иммуногенной композиции, где низкое соотношение IL10/IFNγ свидетельствует о том, что пациент прогнозируется как такой, который имеет повышенную чувствительность к развитию профилактического или терапевтического ответа, предпочтительно иммунного ответа.
Другими словами, настоящее изобретение относится к применению соотношения IL10/IFNγ в качестве биомаркера для прогнозирования, является ли субъект или не является ли он чувствительным к выживанию в течение более длительного периода времени после введения иммуногенной композиции, где низкое соотношение IL10/IFNγ свидетельствует о том, что субъект прогнозируется как такой, который имеет более высокий коэффициент выживаемости, по сравнению с подвергнутыми лечению пациентами, которые имеют более высокое соотношение IL10/IFNγ.
Другими словами, настоящее изобретение относится к ex-vivo способу прогнозирования, является ли субъект или не является ли он чувствительным к выживанию в течение более длительного времени после введения иммуногенной композиции, где способ анализа включает этап измерения уровней IL10 и INFγ в биологическом образце (например, крови или плазмы, или сыворотке), полученном от пациента, подсчет соотношения IL10/IFNγ, где низкое соотношение IL10/IFNγ свидетельствует о том, что пациент будет иметь более длительное выживание.
Таким образом, изобретение дополнительно относится к применению соотношения IL10/IFNγ в качестве биомаркера для прогнозирования, является ли пациент, подвергшийся химиотерапевтическому лечению с помощью химиотерапевтического агента, или не является ли он чувствительным к развитию профилактического или терапевтического иммунного ответа (например, к выживанию в течение более длительного периода времени) после введения иммуногенной композиции, где низкое соотношение IL10/IFNγ свидетельствует о том, что субъект прогнозируется как такой, который имеет повышенную чувствительность к развитию более высокого профилактического или терапевтического иммунного ответа.
Настоящее изобретение, таким образом, относится к способу улучшения лечения ракового пациента, который подвергается химиотерапевтическому лечению с помощью химиотерапевтического агента, где указанный способ включает следующие этапы:
- измерения у пациента уровней IL10 и IFNγ,
- подсчета соотношения IL10/IFNγ, и
- введения пациенту указанной иммуногенной композиции и химиотерапевтического агента, если указанный пациент имеет низкое соотношение IL10/IFNγ в соответствии с изобретением. Изобретение также обеспечивает наборы, которые включают части для осуществления способов, описанных в данной заявке, и которые будут понятными из примеров, обеспечиваемых в данной заявке. Набор частей или наборы могут включать реагенты для сбора и/или измерения уровня sICAM-1 в общей крови, сыворотке или плазме. Такие реагенты могут включать антитела. Такие наборы могут дополнительно включать оборудование для сбора и/или обработки биологических образцов. Наборы также дополнительно приемлемым образом содержат инструкции для применения, пороговые значения и/или инструкции по их определению, а также инструкции по интерпретации данных, полученных в результате применения наборов.
Изобретение также обеспечивает наборы (то есть, сопутствующий анализ), которые включают части для осуществления способов, описанных в данной заявке, и которые будут понятными из примеров, обеспечиваемых в данной заявке. Набор частей или наборы могут включать реагенты для сбора и/или измерения сывороточных уровней IL10 и IFNγ. Такие реагенты могут включать антитела. Такие наборы могут дополнительно включать оборудование для сбора и/или обработки биологических образцов. Наборы также дополнительно приемлемым образом содержат инструкции для применения, пороговые значения (смотри выше) и/или инструкции по их определению, а также инструкции для интерпретации данных, полученных в результате применения таких наборов.
В соответствии с одним специальным воплощением указанный набор частей или наборы могут дополнительно включать иммуногенные композиции, как раскрыто выше, и/или как раскрыто в разделе "Примеры", приведенном ниже.
Изобретение дополнительно обеспечивает компьютерные программы и/или алгоритмы для мониторинга клинического исследования и уровней IL10 и IFNγ, а также соотношения IL10 и IFNγ, определения являются ли эти уровни выше или ниже порогового уровня, и/или рекомендуемые модификации к режиму лечения для улучшения ответа пациента на иммунотерапевтическое лечение. Компьютерные программы или алгоритмы могут обеспечиваться вместе с необходимым оборудованием, например, в форме набора или устройства, которое может также принимать биологические образцы и измерять относительные уровни IL10 и IFNγ, которые присутствуют в них, а также подсчитывать соотношение IL10 и IFNγ. Описанные выше компьютерные программы и/или оборудование типично обеспечивается для лечащих врачей или клинических лабораторий с приемлемыми инструкциями и реагентами, включая антитела.
Применение уровней IL10 и INFγ обеспечивается в получении алгоритма для предложенных модификаций к лечению для улучшения ответа пациента на иммунотерапевтическое лечение с помощью иммуногенной композиции.
Изобретение было описано иллюстративным образом и является понятным, что терминология, которая была использована, является предназначенной для того, чтобы больше соответствовать описанию, а не ограничению. Очевидно, что являются возможными множество модификаций и вариаций настоящего изобретения в свете приведенных выше идей. Таким образом, является понятным, что в пределах объема приложенных пунктов формулы изобретение может реализовываться путем, отличным от того, который является описанным в данной заявке.
Все приведенные выше раскрытия патентов, публикаций и номеров доступа к базам данных, являются специфически введенными в данную заявку в своей целостности в такой степени, как если бы такой индивидуальный патент, публикация или доступ были специфически и индивидуально указаны для введения в качестве ссылки.
Примеры
Фигура 1: Кривые выживания, описывающие вакцинную иммунотерапию при раке легких: пациенты с соотношением IL-10/IFNg в плазме крови ≤ или >3,7, перед началом лечения
― Группа 1: Вакцина (то есть, иммуногенная композиция)+химиотерапия у пациентов с низким соотношением IL-10/IFNγ в плазме крови. Низкое соотношение IL-10/IFNγ в плазме крови, определяемое как ≤3,7. 40 пациентов. Среднее значение выживания=21,2 месяца.
----- Группа 2: Вакцина+химиотерапия у пациентов с высоким соотношением
IL-10/IFNγ в плазме крови. Высокое соотношение IL-10/IFNγ в плазме крови, определяемое как >3,7. 21 пациент. Среднее значение выживания=5,6 месяца.
Достоверное отклонение, по степени логарифма: p=0,007.
O Полное+Цензурированное
Фигура 2: Кривые выживания, описывающие химиотерапию при раке легких: пациенты с соотношением IL-10/IFNg в плазме крови ≤ или >3,7, перед началом лечения.
― Группа 1: Химиотерапия у пациентов с низким соотношением IL10/IFNγ в плазме крови. Низкое соотношение IL-10/IFNγ в плазме крови, определяемое как ≤3,7. 57 пациентов. Среднее значение выживания=10,8 месяцев.
----- Группа 2: Химиотерапия у пациентов с высоким соотношением IL-10/IFNγ в плазме крови. Высокое соотношение IL-10/IFNγ в плазме крови, определяемое как ≤3,7. 11 пациентов. Среднее значение выживания=8,4 месяца.
Не является достоверно различным, по степени логарифма: p=0,92.
O Полное+Цензурированное
Среди пациентов с соотношением IL10/IFNg перед началом лечения, составляющим ≤3,7, те, которых подвергали лечению с помощью TG4010+химиотерапия, имели достоверно более высокое выживание (среднее значение выживания=21,2 месяца), чем пациенты, которых подвергали лечению только с помощью химиотерапии (среднее значение выживания=10,8 месяцев) (p=0,03 по степени логарифма анализа). Среднее значение выживания среди пациентов независимо от соотношения IL-10/IFNγ не было достоверно различным: 10,7 месяцев для пациентов, которых подвергали лечению с помощью TG4010 и химиотерапии; и 10,3 месяцев для пациентов, подвергнутых лечению только с помощью химиотерапии.
Пример 1: Иммуногенную композицию, обозначенную как вакцина TG4010, использовали для лечения пациентов с немелкоклеточным раком легких (NSCLC) в комбинации со стандартной химиотерапией.
TG4010 представляет собой рекомбинантный модифицированный вирус Анкара (MVA), экспрессирующий как IL2, так и ассоциированный с опухолью антиген MUC1 (смотри Rochlitz и др., 2003, J. Gene Med., 5, 690-699).
Сто сорок восемь пациентов распределяли в случайном порядке для получения:
- химиотерапии (Цисплатин 75 мг/м2 в день 1 и Гемцитабин 1250 мг/м2 в день 1 и день 8 каждые 3 недели в течение вплоть до 6 циклов), взятой отдельно (ветвь исследования 2) или
химиотерапии вместе с TG4010 (ветвь исследования 1). Опухоли оценивали (критерии ВОЗ) каждые 6 недель. Критические точки представляли собой выживаемость без прогрессирования заболевания (PFS) через 6 месяцев и общее выживание с целью анализа лечения.
Образцы крови брали перед лечением в день 1 (первый день лечения) и немедленно отправляли в центральную иммунологическую лабораторию, где изолировали плазму крови и хранили в замороженном виде до анализа.
Образцы плазмы крови оценивали в центральной лаборатории на цитокины с помощью мультианалитической профилирующей системы Luminex®.
Фигура 1 показывает, что пациенты [Ветвь 1 (TG4010+химиотерапии)] с соотношением в плазме крови концентраций интерлейкина-10/интерферона гамма ≤3,7 перед терапией имели более длительное выживание (среднее значение выживания=21,2 месяца), чем пациенты с соотношением в плазме крови концентраций интерлейкина-10/интерферона гамма >3,7 перед терапией (среднее значение выживания=5,6 месяцев).
Данные на Фигуре 2 демонстрируют, что эффект отбора пациентов на основе соотношения в плазме крови концентраций интерлейкина-10/интерферона гамма ≤3,7 перед терапией является ограниченным пациентами, получающими вакцину, в том, что Фигура 2 показывает, что пациенты с соотношением в плазме крови концентраций интерлейкина-10/интерферона гамма < или >3,7 перед терапией с помощью TG4010 и имеют такое же математическое ожидание выживания.
Claims (12)
1. Ex-vivo способ анализа, будет ли больной раком субъект отвечать терапевтически на способ лечения, включающий введение иммуногенной композиции, где способ анализа включает этапы:
- получения от пациента биологического образца, выбранного из группы, состоящей из образца общей крови, плазмы или сыворотки;
- измерения уровней IL10 и IFNγ в указанном биологическом образце, причем эти уровни определяются при использовании антител, специфических для IL10 и INFγ, соответственно;
- подсчета соотношения IL10/IFNγ,
- сравнения указанного соотношения IL10/IFNγ с пороговым уровнем, где соотношение IL10/IFNγ ниже 4 свидетельствует о том, что пациент будет развивать профилактический или терапевтический ответ на иммуногенную композицию.
- получения от пациента биологического образца, выбранного из группы, состоящей из образца общей крови, плазмы или сыворотки;
- измерения уровней IL10 и IFNγ в указанном биологическом образце, причем эти уровни определяются при использовании антител, специфических для IL10 и INFγ, соответственно;
- подсчета соотношения IL10/IFNγ,
- сравнения указанного соотношения IL10/IFNγ с пороговым уровнем, где соотношение IL10/IFNγ ниже 4 свидетельствует о том, что пациент будет развивать профилактический или терапевтический ответ на иммуногенную композицию.
2. Способ по п. 1, где указанная иммуногенная композиция содержит, по крайней мере, один рекомбинантный вектор, экспрессирующий in vivo всю или часть, по крайней мере, одной гетерологической нуклеотидной последовательности.
3. Способ по п. 2, где указанный рекомбинантный вектор представляет собой вирусный вектор.
4. Способ по п. 3, где указанный вирусный вектор является компетентным по репликации.
5. Способ по п. 3, где указанный вирусный вектор является дефектным по репликации.
6. Способ по п. 3, где указанный вирусный вектор является аденовирусным.
7. Способ по п. 3, где указанный вирусный вектор является вектором на основе вируса коровьей оспы.
8. Способ по п. 3, где указанный вирусный вектор представляет собой MVA вектор.
9. Способ по п. 1, где указанный пациент представляет собой пациента, которого лечили с помощью химиотерапевтического агента.
10. Применение IL10 и IFNγ в качестве биомаркеров, где соотношение IL10/IFNγ используется для прогнозирования, является ли больной раком пациент или нет чувствительным к развитию профилактического или терапевтического иммунного ответа при введении иммуногенной композиции.
11. Набор для анализа, будет ли больной раком пациент отвечать терапевтически на способ лечения, включающий введение иммуногенной композиции, где набор включает:
- антитела для определения уровня IL10 и IFNγ в биологическом образце пациента; выбранном группы, которая состоит из образца общей крови, плазмы или сыворотки; и
- инструкции для интерпретации данных, которые говорят о том, что низкое соотношение IL10/IFNγ свидетельствует о том, что пациент будет развивать профилактический или терапевтический ответ на иммуногенную композицию, где низкое соотношение IL10/IFNγ представляет собой соотношение менее 4.
- антитела для определения уровня IL10 и IFNγ в биологическом образце пациента; выбранном группы, которая состоит из образца общей крови, плазмы или сыворотки; и
- инструкции для интерпретации данных, которые говорят о том, что низкое соотношение IL10/IFNγ свидетельствует о том, что пациент будет развивать профилактический или терапевтический ответ на иммуногенную композицию, где низкое соотношение IL10/IFNγ представляет собой соотношение менее 4.
12. Ex-vivo способ прогнозирования, повысит или нет продолжительность жизни больного раком пациента введение иммуногенной композиции, где способ анализа включает этапы:
- получения от пациента биологического образца, выбранного из группы, состоящей из образца общей крови, плазмы или сыворотки;
- измерения уровней IL10 и IFNγ в указанном биологическом образце, причем эти уровни определяются при использовании антител, специфических для IL10 и INFγ, соответственно;
- подсчета соотношения IL10/IFNγ,
- сравнения указанного соотношения IL10/IFNγ с пороговым уровнем, где соотношение IL10/IFNγ ниже 4 свидетельствует о том, что продолжительность жизни пациента будет повышена.
- получения от пациента биологического образца, выбранного из группы, состоящей из образца общей крови, плазмы или сыворотки;
- измерения уровней IL10 и IFNγ в указанном биологическом образце, причем эти уровни определяются при использовании антител, специфических для IL10 и INFγ, соответственно;
- подсчета соотношения IL10/IFNγ,
- сравнения указанного соотношения IL10/IFNγ с пороговым уровнем, где соотношение IL10/IFNγ ниже 4 свидетельствует о том, что продолжительность жизни пациента будет повышена.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP09305672 | 2009-07-10 | ||
| EP09305672.9 | 2009-07-10 | ||
| PCT/EP2010/059635 WO2011003905A1 (en) | 2009-07-10 | 2010-07-06 | Biomarker for selecting patients and related methods |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2012103932A RU2012103932A (ru) | 2013-08-20 |
| RU2552292C2 true RU2552292C2 (ru) | 2015-06-10 |
Family
ID=42634974
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2012103932/15A RU2552292C2 (ru) | 2009-07-10 | 2010-07-06 | Биомаркер для отбора пациентов и связанные с ним способы |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9261512B2 (ru) |
| EP (1) | EP2452194B1 (ru) |
| JP (1) | JP5650212B2 (ru) |
| KR (1) | KR20120089619A (ru) |
| CN (1) | CN102483405B (ru) |
| AU (1) | AU2010270313B2 (ru) |
| BR (1) | BR112012000522A2 (ru) |
| CA (1) | CA2767458A1 (ru) |
| DK (1) | DK2452194T3 (ru) |
| ES (1) | ES2558729T3 (ru) |
| HK (1) | HK1165206A1 (ru) |
| HU (1) | HUE028240T2 (ru) |
| IL (1) | IL216083A (ru) |
| MX (1) | MX337287B (ru) |
| NZ (1) | NZ596325A (ru) |
| RU (1) | RU2552292C2 (ru) |
| SG (1) | SG176619A1 (ru) |
| TW (1) | TWI529392B (ru) |
| WO (1) | WO2011003905A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201200110B (ru) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013037970A1 (en) | 2011-09-15 | 2013-03-21 | Nogra Pharma Limited | Methods for monitoring responsiveness to anti-smad7 therapy |
| RU2014141059A (ru) * | 2012-03-13 | 2016-04-27 | Эббви Инк. | Способ отбора или идентификации субъекта для терапии антагонистом v1b |
| US20140244556A1 (en) * | 2013-02-27 | 2014-08-28 | Abdul Saleh | Methods for and apparatus generating automated pharmaco genetics correlation |
| AU2014284124B2 (en) | 2013-06-20 | 2020-03-12 | Immunexpress Pty Ltd | Biomarker identification |
| DK3103046T3 (da) | 2014-02-06 | 2020-06-02 | Immunexpress Pty Ltd | Biomarkør-signaturfremgangsmåde og apparater og kits deraf |
| FR3072973B1 (fr) * | 2017-10-26 | 2022-02-11 | Univ Pierre Et Marie Curie Paris 6 | Particules pseudo-virales utiles pour traiter des dysfonctionnements immunitaires |
| RU2705398C1 (ru) * | 2018-08-17 | 2019-11-07 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Новосибирский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО НГМУ Минздрава России) | Способ прогнозирования эффективности применения средства для повышения относительного содержания высокодифференцированных клеток в аденокарциноме молочной железы и композиция для его осуществления |
Family Cites Families (56)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4769330A (en) | 1981-12-24 | 1988-09-06 | Health Research, Incorporated | Modified vaccinia virus and methods for making and using the same |
| US4603112A (en) | 1981-12-24 | 1986-07-29 | Health Research, Incorporated | Modified vaccinia virus |
| IL73534A (en) | 1983-11-18 | 1990-12-23 | Riker Laboratories Inc | 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds |
| FR2643817B1 (fr) | 1989-03-06 | 1993-12-17 | Transgene Sa | Composition pharmaceutique, utile a titre preventif ou curatif contre les tumeurs induites par les papillomavirus |
| DE3642912A1 (de) | 1986-12-16 | 1988-06-30 | Leybold Ag | Messeinrichtung fuer paramagnetische messgeraete mit einer messkammer |
| US6054438A (en) | 1987-01-07 | 2000-04-25 | Imperial Cancer Research Technology Limited | Nucleic acid fragments encoding portions of the core protein of the human mammary epithelial mucin |
| FR2632863B2 (fr) | 1987-10-29 | 1990-08-31 | Transgene Sa | Virus du fowlpox recombinant et vaccins derives de ces virus |
| US5100587A (en) | 1989-11-13 | 1992-03-31 | The United States Of America As Represented By The Department Of Energy | Solid-state radioluminescent zeolite-containing composition and light sources |
| FR2668064B1 (fr) | 1990-10-23 | 1994-12-16 | Transgene Sa | Composition pharmaceutique pour le traitement ou la prevention d'une tumeur maligne. |
| US5756102A (en) | 1990-11-20 | 1998-05-26 | Virogenetics Corporation | Poxvirus-canine distemper virus (CDV) recombinants and compositions and methods employing the recombinants |
| US5389640A (en) | 1991-03-01 | 1995-02-14 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines |
| ATE247163T1 (de) | 1991-03-07 | 2003-08-15 | Virogenetics Corp | Gentechnologisch hergestellter stamm für impfstoffe |
| US5179993A (en) | 1991-03-26 | 1993-01-19 | Hughes Aircraft Company | Method of fabricating anisometric metal needles and birefringent suspension thereof in dielectric fluid |
| US6013638A (en) | 1991-10-02 | 2000-01-11 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Adenovirus comprising deletions on the E1A, E1B and E3 regions for transfer of genes to the lung |
| FR2705686B1 (fr) | 1993-05-28 | 1995-08-18 | Transgene Sa | Nouveaux adénovirus défectifs et lignées de complémentation correspondantes. |
| US6133028A (en) | 1993-05-28 | 2000-10-17 | Transgene S.A. | Defective adenoviruses and corresponding complementation lines |
| US5698443A (en) | 1995-06-27 | 1997-12-16 | Calydon, Inc. | Tissue specific viral vectors |
| EP0759695B1 (en) | 1994-05-13 | 2006-11-08 | Thomas Jefferson University | A method of inducing an immune response using vaccinia virus recombinants, expressing the gm-csf gene |
| JP3468773B2 (ja) | 1994-07-15 | 2003-11-17 | ザ ユニバーシティ オブ アイオワ リサーチ ファウンデーション | 免疫調節オリゴヌクレオチド |
| US20030026782A1 (en) | 1995-02-07 | 2003-02-06 | Arthur M. Krieg | Immunomodulatory oligonucleotides |
| US6638762B1 (en) | 1994-11-28 | 2003-10-28 | Genetic Therapy, Inc. | Tissue-vectors specific replication and gene expression |
| US5998205A (en) | 1994-11-28 | 1999-12-07 | Genetic Therapy, Inc. | Vectors for tissue-specific replication |
| IL116816A (en) | 1995-01-20 | 2003-05-29 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Cell for the production of a defective recombinant adenovirus or an adeno-associated virus and the various uses thereof |
| KR100449181B1 (ko) | 1995-06-15 | 2005-01-24 | 크루셀 홀란드 비.브이. | 유전자요법에사용할수있는사람의재조합아데노바이러스패키징시스템 |
| WO1998004727A1 (en) | 1996-07-25 | 1998-02-05 | Therion Biologics Corporation | Recombinant pox virus for immunization against tumor-associated antigens |
| FR2751879B1 (fr) | 1996-07-30 | 1998-10-30 | Transgene Sa | Composition pharmaceutique contre les tumeurs et infections a papillomavirus |
| AU727308B2 (en) | 1997-02-24 | 2000-12-07 | Dana-Farber Cancer Institute | Recombinant pox virus for immunization against muc1 tumor-associated antigen |
| CN1248919A (zh) | 1997-03-07 | 2000-03-29 | 林昭 | 以细菌菌体成分为有效成分的癌症免疫治疗剂 |
| US20030138454A1 (en) * | 1997-06-09 | 2003-07-24 | Oxxon Pharmaccines, Ltd. | Vaccination method |
| FR2766091A1 (fr) | 1997-07-18 | 1999-01-22 | Transgene Sa | Composition antitumorale a base de polypeptide immunogene de localisation cellulaire modifiee |
| US6110929A (en) | 1998-07-28 | 2000-08-29 | 3M Innovative Properties Company | Oxazolo, thiazolo and selenazolo [4,5-c]-quinolin-4-amines and analogs thereof |
| US6900049B2 (en) | 1998-09-10 | 2005-05-31 | Cell Genesys, Inc. | Adenovirus vectors containing cell status-specific response elements and methods of use thereof |
| US20020037274A1 (en) | 1998-10-26 | 2002-03-28 | Angelica Williams | Single agent method for killing tumor and tumor associated endothelial cells using adenoviral mutants |
| FR2787465A1 (fr) | 1998-12-21 | 2000-06-23 | Transgene Sa | Procede d'inactivation des virus enveloppes dans une preparation virale de virus non enveloppes |
| DK1147181T3 (da) | 1999-02-04 | 2004-09-20 | Geron Corp | Telomerase revers transkriptase transskriptionelle regulatoriske sekvenser |
| EP1155120B1 (fr) | 1999-02-22 | 2006-07-05 | Transgene S.A. | Procede d'obtention d'une preparation virale purifiee |
| US6492169B1 (en) | 1999-05-18 | 2002-12-10 | Crucell Holland, B.V. | Complementing cell lines |
| EP1180157B1 (en) | 1999-05-28 | 2012-11-28 | THE GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA, as represented by THE SECRETARY, DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES | A combined growth factor-deleted and thymidine kinase-deleted vaccinia virus vector |
| US6331539B1 (en) | 1999-06-10 | 2001-12-18 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines |
| US6110135A (en) | 1999-06-17 | 2000-08-29 | Becton, Dickinson And Company | Elbow brace with movable support |
| PT1230378E (pt) | 1999-11-15 | 2007-09-17 | Onyx Pharma Inc | ''adenovírus oncolítico'' |
| AUPQ520800A0 (en) | 2000-01-21 | 2000-02-17 | Alfred Hospital | Prime-boost vaccination strategy |
| DK1335987T4 (en) | 2000-11-23 | 2016-09-19 | Bavarian Nordic As | Modified variant of vaccinia virus Ankara |
| ES2424131T3 (es) | 2001-03-27 | 2013-09-27 | Oncothyreon Inc. | Vacuna para modular respuestas inmunitarias entre T1 y T2 |
| WO2003008649A1 (en) * | 2001-07-20 | 2003-01-30 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods and compositions relating to hpv-associated pre-cancerous and cancerous growths, including cin |
| GB0118532D0 (en) | 2001-07-30 | 2001-09-19 | Isis Innovation | Materials and methods relating to improved vaccination strategies |
| US20030215460A1 (en) * | 2002-05-07 | 2003-11-20 | Schall Thomas J. | Methods and compositions for inducing an immune response |
| AT500647A1 (de) * | 2002-05-21 | 2006-02-15 | Igeneon Krebs Immuntherapie | Verwendung eines impfstoffes |
| US6928476B2 (en) | 2002-08-23 | 2005-08-09 | Mirra, Inc. | Peer to peer remote data storage and collaboration |
| FR2855758B1 (fr) | 2003-06-05 | 2005-07-22 | Biomerieux Sa | Composition comprenant la polyproteine ns3/ns4 et le polypeptide ns5b du vhc, vecteurs d'expression incluant les sequences nucleiques correspondantes et leur utilisation en therapeutique |
| US20050014734A1 (en) * | 2003-07-18 | 2005-01-20 | Genovate Biotechnology Co., Ltd. | Modulation of interleukin-10 by DHEA |
| CA2546585A1 (en) | 2003-11-24 | 2005-06-09 | Alumina Micro Llc | Microvalve device suitable for controlling a variable displacement compressor |
| ES2558131T3 (es) | 2005-06-28 | 2016-02-02 | Oncothyreon Inc. | Método para el tratamiento de pacientes con una vacuna de glicoproteína mucinosa (MUC-1) |
| RU2557312C2 (ru) | 2007-11-19 | 2015-07-20 | Трансжене С.А. | Поксвирусные онколитические векторы |
| RU2503717C2 (ru) | 2007-11-19 | 2014-01-10 | Трансжене Са | Поксвирусные онколитические векторы |
| RU2542435C2 (ru) | 2009-03-24 | 2015-02-20 | Трансжене Са | Биомаркер для мониторинга пациентов |
-
2010
- 2010-07-06 SG SG2011088804A patent/SG176619A1/en unknown
- 2010-07-06 ES ES10739307.6T patent/ES2558729T3/es active Active
- 2010-07-06 CN CN201080031162.1A patent/CN102483405B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2010-07-06 RU RU2012103932/15A patent/RU2552292C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-07-06 MX MX2012000509A patent/MX337287B/es active IP Right Grant
- 2010-07-06 WO PCT/EP2010/059635 patent/WO2011003905A1/en active Application Filing
- 2010-07-06 EP EP10739307.6A patent/EP2452194B1/en not_active Not-in-force
- 2010-07-06 DK DK10739307.6T patent/DK2452194T3/en active
- 2010-07-06 BR BR112012000522A patent/BR112012000522A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2010-07-06 HU HUE10739307A patent/HUE028240T2/en unknown
- 2010-07-06 AU AU2010270313A patent/AU2010270313B2/en not_active Ceased
- 2010-07-06 US US13/383,189 patent/US9261512B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-07-06 JP JP2012518967A patent/JP5650212B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2010-07-06 KR KR1020127000597A patent/KR20120089619A/ko not_active Application Discontinuation
- 2010-07-06 NZ NZ596325A patent/NZ596325A/xx not_active IP Right Cessation
- 2010-07-06 CA CA2767458A patent/CA2767458A1/en not_active Abandoned
- 2010-07-09 TW TW099122733A patent/TWI529392B/zh active
-
2011
- 2011-11-01 IL IL216083A patent/IL216083A/en not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-01-06 ZA ZA2012/00110A patent/ZA201200110B/en unknown
- 2012-06-15 HK HK12105900.4A patent/HK1165206A1/xx not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Human Th1/Th2 Cytokine Kit Instruction Manual. BD Bioscience 2008, [он-лайн], [найдено 15.07. 2014]. Найдено из Интернет: * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK2452194T3 (en) | 2015-11-30 |
| CN102483405A (zh) | 2012-05-30 |
| RU2012103932A (ru) | 2013-08-20 |
| TW201105970A (en) | 2011-02-16 |
| US9261512B2 (en) | 2016-02-16 |
| JP5650212B2 (ja) | 2015-01-07 |
| SG176619A1 (en) | 2012-01-30 |
| MX2012000509A (es) | 2012-02-13 |
| HUE028240T2 (en) | 2016-12-28 |
| EP2452194A1 (en) | 2012-05-16 |
| IL216083A0 (en) | 2012-01-31 |
| CA2767458A1 (en) | 2011-01-13 |
| TWI529392B (zh) | 2016-04-11 |
| MX337287B (es) | 2016-02-22 |
| IL216083A (en) | 2015-04-30 |
| HK1165206A1 (en) | 2012-09-28 |
| NZ596325A (en) | 2013-11-29 |
| ZA201200110B (en) | 2012-10-31 |
| US20120115249A1 (en) | 2012-05-10 |
| CN102483405B (zh) | 2015-12-02 |
| WO2011003905A1 (en) | 2011-01-13 |
| ES2558729T3 (es) | 2016-02-08 |
| EP2452194B1 (en) | 2015-11-11 |
| AU2010270313A1 (en) | 2011-11-24 |
| KR20120089619A (ko) | 2012-08-13 |
| JP2012533052A (ja) | 2012-12-20 |
| BR112012000522A2 (pt) | 2016-02-16 |
| AU2010270313B2 (en) | 2014-05-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2552292C2 (ru) | Биомаркер для отбора пациентов и связанные с ним способы | |
| RU2555340C2 (ru) | Биомаркер для мониторинга пациентов | |
| RU2542435C2 (ru) | Биомаркер для мониторинга пациентов | |
| US9207231B2 (en) | Biomarker for selecting patients and related methods |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20170707 |