RU2549492C2 - Продукты слияния аминированных полисахаридов - Google Patents
Продукты слияния аминированных полисахаридов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2549492C2 RU2549492C2 RU2011143812/15A RU2011143812A RU2549492C2 RU 2549492 C2 RU2549492 C2 RU 2549492C2 RU 2011143812/15 A RU2011143812/15 A RU 2011143812/15A RU 2011143812 A RU2011143812 A RU 2011143812A RU 2549492 C2 RU2549492 C2 RU 2549492C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- polysaccharides
- group
- polysaccharide
- aminated
- groups
- Prior art date
Links
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 title claims abstract description 145
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 title claims abstract description 145
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 title claims abstract 26
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 39
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 18
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 12
- 230000004927 fusion Effects 0.000 claims description 52
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 claims description 42
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 claims description 42
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 40
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 40
- 229920001612 Hydroxyethyl starch Polymers 0.000 claims description 38
- 229940050526 hydroxyethylstarch Drugs 0.000 claims description 35
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 31
- -1 glucosamine glycan Chemical class 0.000 claims description 30
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 claims description 26
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 26
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 25
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 19
- 239000007943 implant Substances 0.000 claims description 17
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 15
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 13
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 10
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 9
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 8
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 7
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims description 7
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims description 7
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical group O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003550 marker Substances 0.000 claims description 5
- 229920002971 Heparan sulfate Polymers 0.000 claims description 4
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 4
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 claims description 4
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000002639 bone cement Substances 0.000 claims description 4
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 4
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 claims description 4
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- 239000003356 suture material Substances 0.000 claims description 4
- 150000003673 urethanes Chemical class 0.000 claims description 4
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000003599 detergent Substances 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 3
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 claims description 3
- 108010004729 Phycoerythrin Proteins 0.000 claims description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000010408 film Substances 0.000 claims description 2
- 230000036573 scar formation Effects 0.000 claims description 2
- 230000003370 grooming effect Effects 0.000 claims 2
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 abstract 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 119
- 239000000047 product Substances 0.000 description 43
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 29
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 27
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 8
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 8
- YQKFJYBRZVNXKQ-UHFFFAOYSA-N [Na].BC#N Chemical compound [Na].BC#N YQKFJYBRZVNXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 7
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 7
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 6
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 6
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 6
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 6
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 6
- IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N isocyanate group Chemical group [N-]=C=O IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 6
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- LFKLPJRVSHJZPL-UHFFFAOYSA-N 1,2:7,8-diepoxyoctane Chemical compound C1OC1CCCCC1CO1 LFKLPJRVSHJZPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 4
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 4
- 239000002628 heparin derivative Substances 0.000 description 4
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-N isophthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 3
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 3
- MOOAHMCRPCTRLV-UHFFFAOYSA-N boron sodium Chemical compound [B].[Na] MOOAHMCRPCTRLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000189 Arabinogalactan Polymers 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- ZFIVKAOQEXOYFY-UHFFFAOYSA-N Diepoxybutane Chemical compound C1OC1C1OC1 ZFIVKAOQEXOYFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 2
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 2
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N Terephthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010100 anticoagulation Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 235000019312 arabinogalactan Nutrition 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- IISBACLAFKSPIT-UHFFFAOYSA-N bisphenol A Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 IISBACLAFKSPIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHRGRCVQAFMJIZ-UHFFFAOYSA-N cadaverine Chemical compound NCCCCCN VHRGRCVQAFMJIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 2
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 2
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 2
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 2
- 125000005442 diisocyanate group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N hexane-1,6-diamine Chemical compound NCCCCCCN NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 2
- BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N nonanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCC(O)=O BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N putrescine Chemical compound NCCCCN KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 2
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N trimethylenediamine Chemical compound NCCCN XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZTNJGMFHJYGMDR-UHFFFAOYSA-N 1,2-diisocyanatoethane Chemical compound O=C=NCCN=C=O ZTNJGMFHJYGMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGDSDWSIFQBAJS-UHFFFAOYSA-N 1,2-diisocyanatopropane Chemical compound O=C=NC(C)CN=C=O ZGDSDWSIFQBAJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGHSXKTVMPXHNG-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisocyanatobenzene Chemical compound O=C=NC1=CC=CC(N=C=O)=C1 VGHSXKTVMPXHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZCQRUWWHSTZEM-UHFFFAOYSA-N 1,3-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC(N)=C1 WZCQRUWWHSTZEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVBFMUAFNIIQAL-UHFFFAOYSA-N 1,4-diisocyanatobutane Chemical compound O=C=NCCCCN=C=O OVBFMUAFNIIQAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBCKQZAAMUWICA-UHFFFAOYSA-N 1,4-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=C(N)C=C1 CBCKQZAAMUWICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBJCUZQNHOLYMD-UHFFFAOYSA-N 1,5-Naphthalene diisocyanate Chemical compound C1=CC=C2C(N=C=O)=CC=CC2=C1N=C=O SBJCUZQNHOLYMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWGJDPKCLMLPJW-UHFFFAOYSA-N 1,8-diaminooctane Chemical compound NCCCCCCCCN PWGJDPKCLMLPJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDHUNHGZUHZNKB-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropane-1,3-diamine Chemical compound NCC(C)(C)CN DDHUNHGZUHZNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCZVSXRMYJUNFX-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-hydroxypropoxy)propoxy]propan-1-ol Chemical compound CC(O)COC(C)COC(C)CO LCZVSXRMYJUNFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDHWOHDSOHPGPC-UHFFFAOYSA-N 3,3-dihydroxyoxepan-2-one Chemical compound OC1(O)CCCCOC1=O VDHWOHDSOHPGPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPMLOUAZCHDJJD-UHFFFAOYSA-N 4,4'-Diphenylmethane Diisocyanate Chemical compound C1=CC(N=C=O)=CC=C1CC1=CC=C(N=C=O)C=C1 UPMLOUAZCHDJJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICNFHJVPAJKPHW-UHFFFAOYSA-N 4,4'-Thiodianiline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1SC1=CC=C(N)C=C1 ICNFHJVPAJKPHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBRVSVVVWCFQMG-UHFFFAOYSA-N 4,4'-diaminodiphenylmethane Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1CC1=CC=C(N)C=C1 YBRVSVVVWCFQMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPWNQTHUCYMVMZ-UHFFFAOYSA-N 4,4'-sulfonyldiphenol Chemical class C1=CC(O)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(O)C=C1 VPWNQTHUCYMVMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPAULTVPKLVLII-UHFFFAOYSA-N 4,5-diaminopyrimidine Chemical compound NC1=CN=CN=C1N PPAULTVPKLVLII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MERLDGDYUMSLAY-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-aminophenyl)disulfanyl]aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1SSC1=CC=C(N)C=C1 MERLDGDYUMSLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOGDFDWINXIWHI-OWOJBTEDSA-N 4-[(e)-2-(4-aminophenyl)ethenyl]aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1\C=C\C1=CC=C(N)C=C1 KOGDFDWINXIWHI-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- UHNUHZHQLCGZDA-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-aminophenyl)ethyl]aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1CCC1=CC=C(N)C=C1 UHNUHZHQLCGZDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SATHPVQTSSUFFW-UHFFFAOYSA-N 4-[6-[(3,5-dihydroxy-4-methoxyoxan-2-yl)oxymethyl]-3,5-dihydroxy-4-methoxyoxan-2-yl]oxy-2-(hydroxymethyl)-6-methyloxane-3,5-diol Chemical class OC1C(OC)C(O)COC1OCC1C(O)C(OC)C(O)C(OC2C(C(CO)OC(C)C2O)O)O1 SATHPVQTSSUFFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUXPKQXHDPXCMM-UHFFFAOYSA-N 5,6-dimethylheptane-1,6-diamine Chemical compound CC(N)(C)C(C)CCCCN HUXPKQXHDPXCMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 206010002199 Anaphylactic shock Diseases 0.000 description 1
- 239000001904 Arabinogalactan Chemical class 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- ZNZYKNKBJPZETN-WELNAUFTSA-N Dialdehyde 11678 Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1[C@H](C[C@H](/C(=C/O)C(=O)OC)[C@@H](C=C)C=O)NCC2 ZNZYKNKBJPZETN-WELNAUFTSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002324 Galactoglucomannan Chemical class 0.000 description 1
- 229920000926 Galactomannan Polymers 0.000 description 1
- 229920001503 Glucan Polymers 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Chemical class 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Chemical class 0.000 description 1
- 239000005057 Hexamethylene diisocyanate Substances 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 239000005058 Isophorone diisocyanate Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- UJURFSDRMQAYSU-UHFFFAOYSA-N N=C=O.N=C=O.C1=CC=CC2=C(C=CC=C3)C3=C21 Chemical compound N=C=O.N=C=O.C1=CC=CC2=C(C=CC=C3)C3=C21 UJURFSDRMQAYSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMRDSWJXRLDPBB-UHFFFAOYSA-N N=C=O.N=C=O.C1CCCCC1 Chemical compound N=C=O.N=C=O.C1CCCCC1 OMRDSWJXRLDPBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- QVHMSMOUDQXMRS-UHFFFAOYSA-N PPG n4 Chemical compound CC(O)COC(C)COC(C)COC(C)CO QVHMSMOUDQXMRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000005700 Putrescine Substances 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 241000194048 Streptococcus equi Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N Tetraethylene glycol, Natural products OCCOCCOCCOCCO UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJCCRDAZUWHFQH-UHFFFAOYSA-N Trimethylolpropane Chemical compound CCC(CO)(CO)CO ZJCCRDAZUWHFQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLBRROYTTDFLDX-UHFFFAOYSA-N [3-(aminomethyl)cyclohexyl]methanamine Chemical compound NCC1CCCC(CN)C1 QLBRROYTTDFLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBHWUYMVJBOHKH-UHFFFAOYSA-N [Li].B Chemical compound [Li].B UBHWUYMVJBOHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Chemical class 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000001312 aldohexoses Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- OYTKINVCDFNREN-UHFFFAOYSA-N amifampridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1N OYTKINVCDFNREN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004012 amifampridine Drugs 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N butane-1,4-diol Chemical compound OCCCCO WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Chemical class 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Chemical class 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-IMJSIDKUSA-N cis-4-Hydroxy-L-proline Chemical compound O[C@@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- NVIVJPRCKQTWLY-UHFFFAOYSA-N cobalt nickel Chemical compound [Co][Ni][Co] NVIVJPRCKQTWLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound NC1CCCCC1N SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKIRRGRTJUUZHS-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,4-diamine Chemical compound NC1CCC(N)CC1 VKIRRGRTJUUZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- YQLZOAVZWJBZSY-UHFFFAOYSA-N decane-1,10-diamine Chemical compound NCCCCCCCCCCN YQLZOAVZWJBZSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFTYSVGGYOXFRQ-UHFFFAOYSA-N dodecane-1,12-diamine Chemical compound NCCCCCCCCCCCCN QFTYSVGGYOXFRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000834 fixative Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Chemical class 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- PWSKHLMYTZNYKO-UHFFFAOYSA-N heptane-1,7-diamine Chemical compound NCCCCCCCN PWSKHLMYTZNYKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRAMGCGOFNQTLD-UHFFFAOYSA-N hexamethylene diisocyanate Chemical compound O=C=NCCCCCCN=C=O RRAMGCGOFNQTLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002402 hexoses Chemical class 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011810 insulating material Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- NIMLQBUJDJZYEJ-UHFFFAOYSA-N isophorone diisocyanate Chemical compound CC1(C)CC(N=C=O)CC(C)(CN=C=O)C1 NIMLQBUJDJZYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940127554 medical product Drugs 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N neopentyl glycol Chemical compound OCC(C)(C)CO SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXJVFQLYZSNZBT-UHFFFAOYSA-N nonane-1,9-diamine Chemical compound NCCCCCCCCCN SXJVFQLYZSNZBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N pentaerythritol Chemical compound OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 230000020971 positive regulation of blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- ZNZJJSYHZBXQSM-UHFFFAOYSA-N propane-2,2-diamine Chemical compound CC(C)(N)N ZNZJJSYHZBXQSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- VHNQIURBCCNWDN-UHFFFAOYSA-N pyridine-2,6-diamine Chemical compound NC1=CC=CC(N)=N1 VHNQIURBCCNWDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAAWASYJIRZXSZ-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound NC1=CC=NC(N)=N1 YAAWASYJIRZXSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MISVBCMQSJUHMH-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-4,6-diamine Chemical compound NC1=CC(N)=NC=N1 MISVBCMQSJUHMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 1
- DVKJHBMWWAPEIU-UHFFFAOYSA-N toluene 2,4-diisocyanate Chemical compound CC1=CC=C(N=C=O)C=C1N=C=O DVKJHBMWWAPEIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCO ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXJQHYBHAIHNGG-UHFFFAOYSA-N trimethylolethane Chemical compound OCC(C)(CO)CO QXJQHYBHAIHNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Chemical class 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Chemical class 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical class [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
- PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N ε-Caprolactone Chemical compound O=C1CCCCCO1 PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
- A61K31/727—Heparin; Heparan
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
- A61K31/728—Hyaluronic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
- A61K49/0019—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules
- A61K49/0021—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules the fluorescent group being a small organic molecule
- A61K49/0041—Xanthene dyes, used in vivo, e.g. administered to a mice, e.g. rhodamines, rose Bengal
- A61K49/0043—Fluorescein, used in vivo
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
Abstract
Изобретение относится к химии и представляет собой продукт слияния, который включает полисахариды Т1 и Т2, при этом моносахариды, из которых образованы полисахариды Т1 и Т2, соединены друг с другом альфа-1,4-гликозидными связями. По меньшей мере один из полисахаридов Т1 и/или Т2 имеет аминогруппу. Т1 и Т2 соединены друг с другом с помощью связывающего элемента ковалентной связью. Т1 и/или Т2 содержат m групп -(L-A), причем А представляет собой глюкозамингликан или производное глюкозамингликана, флуоресцентно маркированный глюкозамингликан или флуоресцентно маркированное производное глюкозамингликана, а L представляет собой второй связывающий элемент, которым Т1 и/или Т2 соединены ковалентной связью с А, при этом m равно по меньшей мере 1. Изобретение относится также к фармацевтической композиции, содержащей продукт слияния, к применению продукта слияния в медицине и в косметологии и к способу получения продукта слияния. 5 н. и 17 з.п. ф-лы, 5 пр.
Description
Изобретение относится к продукту слияния, который включает, по меньшей мере, полисахариды T1 и T2, причем моносахариды, из которых образованы полисахариды T1 и T2, частично или полностью соединены друг с другом альфа-1,4-гликозидными связями, и по меньшей мере один из полисахаридов Т1 и/или T2 имеет по меньшей мере одну аминогруппу, и Т1 и T2 посредством по меньшей мере одного связывающего элемента Z связаны химическими ковалентными связями друг с другом.
Сверх того, соединение относится к фармацевтической композиции, содержащей данный продукт слияния, причем данную фармацевтическую композицию можно применять для профилактики срастания и образования рубцов, а также для прекращения кровотечений или в качестве синовиальной жидкости. Сверх того, данные фармацевтические композиции предусмотрены для лечения и профилактики в области заживления ран.
Сверх того, данное изобретение относится к применению продукта слияния в качестве покрытий для ран, имплантатов, а также в качестве добавок для гелей для волос, моющих средств и средств для ухода, фиксаторов для волос, оттеночных средств и средств для ухода, имплантационных материалов, костного цемента, в качестве матрицы для эпителизации и заселения гомологичными клетками, шовных материалов, протезов сосудов, катетеров сосудов, эндопротезов сосудов и центрально-венозных катетеров. Далее, данное изобретение относится к способу получения продукта слияния.
В медицинской области полимерные материалы получили применение в разнообразных областях. Полимерные материалы, например, применяют в качестве имплантатов, шовных материалов, протезов сосудов, катетеров сосудов или также в качестве изолирующих материалов для электрических проводов. При этом применяемые полимерные материалы часто состоят в постоянном контакте с тканями человеческого тела. Конечно, уже вскоре после имплантации начинается комплексный конфликт физиологических защитных систем организма носителя имплантата с инородным телом. Конфликт может вести к отторжению имплантированного инородного материала, а при неблагоприятном развитии - к тяжелым воспалительным реакциям. Кроме того, имплантаты могут инфицироваться бактериями, что может привести из-за распространения бактерий в крови к угрожающему жизни заражению крови. Указанные осложнения делают необходимым оставлять некоторые имплантаты в теле так ненадолго, как только возможно. Данные проблемы приводят к применению полимерных материалов, которые имеют только небольшие поверхности контакта для иммунологического конфликта. Другую трудность представляет активизация свертывания крови теми имплантатами, у которых есть контакт с циркулирующей кровью, такими как протезы сосудов, эндопротезы сосудов или центрально-венозные катетеры. Из-за контактной активизации возникающие в имплантатах сгустки могут закупоривать катетеры и эндопротезы сосудов и делать из-за этого их непригодными. Также сгустки крови часто могут быть причиной дальнейшего бактериального заражения. С данными осложнениями стараются бороться с помощью покрытия соприкасающейся с кровью поверхности имплантата препятствующими свертыванию веществами, как, например, гепарин. Некоторые имплантаты, как, например, эндопротезы сосудов, предотвращают данное образование сгустков крови с помощью препятствования свертыванию крови посредством дополнительного применения препятствующих свертыванию медикаментов, таких как фенпрокоумон, клопидогрел, ацетилсалициловая кислота или гепарин. Такая системная антикоагуляция равным образом связана со значительным риском кровотечения. В большинстве центральных артериальных и центральных венозных катетеров применяют пластичные полимерные соединения, такие как поливинилхлорид, или полиуретановые соединения. В данных катетерах, предназначенных для длительного контакта с циркулирующей кровью, с помощью покрытия, содержащего препятствующие свертыванию вещества, и/или с помощью соответствующей шлифовки поверхности противодействуют прилипанию свернувшихся тел. В случае покрытия данных полимерных материалов гепарином предусмотрены различные способы присоединения сильно отрицательно заряженных молекул гепарина с образованием химических ковалентных связей. При всех покрытиях с гепарином предпочтительны такие способы, при которых препятствующие свертыванию части молекул гепарина остаются свободными. Однако идеальное соединение концевых альдегидных групп молекул гепарина из-за отсутствия подходящих функциональных групп в материале катетера возможно только с повышенными издержками. Полимерные материалы являются по существу биологически практически инертными. Имплантаты из данных полимерных материалов распознаются как инородное тело и отторгаются быстрее, чем покрываются в теле эпителием и становятся анатомически удобными, как, например, в случае имплантатов биологического происхождения.
В US 2005/828800 описаны соединения, полученные восстановительным аминированием гидроксиалкилцеллюлозы. Представленные в указанной работе соединения представляют собой твердые вещества, состоящие из соединенных бета-гликозидными связями элементов ангидридной глюкозы. Данные соединения являются для соответствующих изобретению целей совершенно непригодными по причине их физико-химических свойств. Специальное введение дополнительных заместителей через внедрение аминогрупп не описано. Кроме того, полученные восстановительным аминированием гидроксиалкилцеллюлозы с бета-гликозидными связями имеют большое сходство с хитозаном. Аминированные целлюлозы по сравнению с хитозаном являются разветвленными, и аминогруппы мономерного глюкозамина не ацетилированы, как, например, в случае хитозана, до 40%. Однако оба соединения представляют собой водонерастворимые поли-бета-1,4-глюкозамины. Высшие млекопитающие не могут расщеплять свойственными телу ферментами ни связанные бета-гликозидными связями хитозаны, ни аминированные гидроксиалкилцеллюлозы. Следует исходить из того, что аминированные гидроксиалкилцеллюлозы имеют значительно более высокий аллергический потенциал, чем соединения хитозана. Другие эластичные пластичные полимеры, такие как полиметилметакрилаты, применяют в хирургии, например, в качестве костного цемента с вышеописанным риском аллергической реакции вплоть до аллергического шока.
Поэтому существует потребность предоставить в распоряжение пригодные соединения, которые решают проблемы, соответствующие уровню техники. В частности, задача данного изобретения состоит в том, чтобы предоставить биологически расщепляемые соединения, которые можно применять как полимерные основы или добавки предпочтительно для медицинских изделий и которые, кроме того, можно легко объединять с лекарственными активными веществами и/или флуоресцентными маркерами.
Неожиданно в данной работе было обнаружено, что имеющиеся в уровне техники проблемы можно решить с помощью продукта слияния, который включает по меньшей мере два полисахарида, у которых элементы моносахаридов соединены друг с другом альфа-1,4-гликозидной связью и которые имеют по меньшей мере одну аминогруппу.
Поэтому объектом данного изобретения является продукт слияния, который включает, по меньшей мере, полисахариды Т1 и T2, причем
a) моносахариды, из которых образованы полисахариды Т1 и T2, частично или полностью соединены друг с другом альфа-1,4-гликозидной связью, и
b) по меньшей мере один из полисахаридов Т1 и/или T2 имеет по меньшей мере одну аминогруппу, и
c) Т1 и T2 с помощью по меньшей мере одного связывающего элемента Z соединены друг с другом химической ковалентной связью, и
d) Т1 и/или T2 содержат m групп -(L-A), причем
- A представляет собой лекарственное действующее вещество и/или флуоресцентный маркер,
- L представляет собой второй связывающий элемент, с помощью которого Т1 и/или T2 соединены с A ковалентной связью, и
- m представляет собой целое число, которое равно 0 или по меньшей мере 1.
Продукт слияния по изобретению включает по меньшей мере два полисахарида Т1 и T2, которые образованы из моносахаридов, которые частично или полностью соединены друг с другом альфа-1,4-гликозидной связью. Сверх того, по меньшей мере один из полисахаридов, который имеется в продукте слияния, содержит по меньшей мере одну аминогруппу.
Аминированные полисахариды представляют собой идеальные исходные соединения для дальнейших реакций соединения с, например, лекарственными действующими веществами или также для соединения полисахаридов Т1 и T2.
Предпочтительно полисахариды Т1 и/или T2 образованы из гексоз, в частности альдогексоз, которые могут быть необязательно замещены. Таким образом, элементы моносахаридов, из которых состоят Т1 и T2, могут быть частично или полностью замещены, и один или несколько радикалов предпочтительно выбирают из группы, состоящей из радикалов карбоновых кислот, сложных эфиров карбоновых кислот, замещенных или незамещенных алкильных радикалов с от 1 до 4 атомов углерода, амидов карбоновых кислот, сульфоновых кислот, амидов сульфоновых кислот и гидросульфатов, а также их смесей. Особенно предпочтительно элементы моносахаридов имеют, по меньшей мере частично, радикалы, выбранные из группы, состоящей из карбоксиметила, карбоксиэтила, гидроксиэтила, гидроксиметила, карбоновой кислоты, амида, сульфонамидов, солей карбоновой кислоты, солей сульфоновой кислоты, серной кислоты, сульфатов, гидросульфатов и амида серной кислоты, а также их смесей.
Пригодные полисахариды Т1 и T2, которые применяют для получения продуктов слияния по изобретению, предпочтительно независимо друг от друга выбирают из группы необязательно аминированных полисахаридов, которая состоит из следующих веществ: амилоза, амилопектин, ацеманан, арабиногалактаны, галактоманнаны, альгиновая кислота, производные альгиновой кислоты, соли альгиновой кислоты, галактоглюкоманнаны, ксантаны, карраген, гуаровая камедь, гуммиарабик, арабиногалактаны, крахмалы и модифицированные крахмалы. С точки зрения стоимости, а также на основе биологической совместимости полисахариды Т1 и T2 независимо друг от друга, в частности, выбирают из необязательно аминированных полисахаридов из группы, состоящей из гидроксиалкилкрахмалов, этерифицированных крахмалов, карбоксиалкилкрахмалов, гидроксиалкилкарбоксиалкилкрахмалов, гидроксиэтилкрахмала, карбоксиметилкрахмала и гидроксиэтилкарбоксиметилкрахмала.
В предпочтительном варианте осуществления данного изобретения продукт слияния по изобретению содержит полисахариды Т1 и T2, которые независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из аминированного гидроксиэтилкрахмала, аминированного карбоксиметилкрахмала, аминированного карбоксиметилкрахмала, аминированного гидроксиэтилкарбоксиметилкрахмала и аминированного гидроксиалкилкрахмала.
В следующем предпочтительном варианте осуществления полисахариды Т1 и T2 продукта слияния по изобретению отличаются друг от друга.
В следующем предпочтительном варианте осуществления необязательно аминированные полисахариды Т1 и/или T2 растворимы в воде при 20°С, предпочтительно Т1 и/или T2 имеют растворимость в воде при 20°С по меньшей мере 1 г/л, предпочтительно 10 г/л, в частности 50 г/л.
Полисахариды Т1 и/или T2 имеют по меньшей мере одну аминогруппу. В предпочтительном варианте осуществления по меньшей мере одну аминогруппу имеют как полисахарид Т1, так и полисахарид T2.
В качестве аминогрупп полисахариды Т1 и/или T2 могут иметь как первичные, вторичные, так и третичные аминогруппы. Однако предпочтительно полисахариды Т1 и/или T2 имеют по меньшей мере одну -NH2 группу.
Специалистам известны способы введения аминогруппы в полисахариды. В предпочтительном варианте осуществления аминогруппы вводят восстановительным аминированием полисахаридов Т1 и/или T2. Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления полисахариды Т1 и/или T2 имеют аминогруппы, которые введены с помощью восстановительного аминирования полисахаридов Т1 и/или T2. Данные полисахариды Т1 и/или T2 отличаются тем, что альдегидные группы полисахаридов Т1 или T2 преобразуются в аминогруппы, предпочтительно -NH2 группы.
Полисахариды Т1 и T2, из которых образован продукт слияния, имеют моносахариды, которые частично или полностью альфа-1,4-гликозидными связями соединены друг с другом. Альфа-1,4-гликозидной связью соединенные моносахариды способствуют значительно лучшей биологической способности полисахаридов к расщеплению. В предпочтительном варианте осуществления моносахариды, из которых образованы полисахариды Т1 и T2, независимо друг от друга, по меньшей мере на 20%, предпочтительно по меньшей мере на 50%, особенно предпочтительно по меньшей мере на 90% соединены альфа-1,4-гликозидной связью друг с другом по отношению к общему числу моносахаридов.
Молекулярная масса полисахаридов Т1 и T2 варьируется в зависимости от области применения. Предпочтительно средняя молекулярная масса полисахаридов Т1 и/или T2 находится в интервале от 20000 до 800000 дальтон, предпочтительно от 25000 до 500000 дальтон, в частности от 30000 до 200000 дальтон.
В качестве особенно предпочтительных полисахаридов Т1 и/или T2 отмечают модифицированные крахмалы, в частности гидроксиэтилкрахмал, со степенью замещения DS от 0,2 до 0,8, предпочтительно от 0,3 до 0,8, причем модифицированные крахмалы или, соответственно, гидроксиэтилкрахмал являются необязательно аминированными.
Степень замещения DS определяют как отношение общего числа замещенных мономерных элементов к общему числу мономерных элементов.
В качестве лекарственных веществ A принимают во внимание все лекарственные вещества, которые могут быть присоединены через связывающий элемент L к вышеописанным полисахаридам Т1 и/или T2.
Продукты слияния по изобретению могут быть необязательно соединены с лекарственными средствами или флуоресцентными маркерами. Предпочтительно лекарственное действующее вещество выбирают из группы, состоящей из антибиотиков, антимикробных действующих веществ, цитостатических средств, химиотерапевтических средств, антигенов, олигонуклеотидов, медиаторов, искусственных метаболических питательных сред и цитотоксических веществ.
В особенно предпочтительном варианте осуществления лекарственное действующее вещество A выбирают из группы глюкозамингликанов или производных глюкозамингликанов.
В частности, для медицинских продуктов применение лекарственных действующих веществ A проявило себя как выгодная модификация продуктов слияния.
В особенно предпочтительном варианте осуществления лекарственное действующее вещество A выбирают из группы, состоящей из гепарина и сульфата гепарина, а также гиалуроновой кислоты, в частности гепарина или сульфата гепарина, с менее чем 6 элементами сахарида.
Особенно предпочтительно лекарственное средство A, в частности гепарин или производные гепарина, посредством восстановительного аминирования может быть соединено с полисахаридами Т1 и/или T2, которые уже соединены друг с другом с помощью Z.
Полисахариды Т1 и/или T2 имеют предпочтительно m групп (L-A), причем m представляет собой целое число, которое по меньшей мере равно 1, предпочтительно от 1 до 1000, в частности от 1 до 100, предпочтительнее от 2 до 100 и, в частности, от 3 до 20.
Флуоресцентный маркер предпочтительно выбирают из группы, состоящей из флуоресцинизотиоцианата (FITC), фикоэритрина, родамида и 2-аминопиридина.
Наряду с чисто лекарственными действующими веществами можно применять также флуоресцентные маркеры, например флуоресцинизотиоцианат в соединении с полисахаридами Т1 и/или T2. Маркировка флуоресцентными маркерами может служить в медицинской области для того, чтобы делать данные продукты слияния особенно заметными в теле. С применением продуктов слияния по изобретению в косметической области можно получать, например, излучающие УФ-лучи света гели для волос, фиксаторы или тонирующие средства. Полисахариды Т1 и T2 соединены друг с другом по меньшей мере одним связывающим элементом Z с помощью химической ковалентной связи. В предпочтительном варианте осуществления данного изобретения связывающий элемент Z представляет собой функциональную группу, которую выбирают из групп сложных эфиров карбоновых кислот, амидов карбоновых кислот, уретанов, простых эфиров и аминов, или включает по меньшей одну подобную функциональную группу. В частности, предпочтительно, чтобы ковалентная химическая связь между Т1 и T2 через связывающий элемент Z являлась обратимой и следовательно без затруднений, например с помощью ферментов, снова расщепляемой.
Второй связывающий элемент L, с помощью которого Т1 и/или T2 ковалентной связью соединены с А, соответствует в своей функции и варианте осуществления первому связывающему элементу Z. Для связывающего элемента L особенно предпочтительно, чтобы он без затруднений, например под действием ферментов, мог снова расщепляться, вследствие чего происходило бы высвобождение лекарственных средств и/или флуоресцентных маркеров. Образование связывающего элемента Z или L может происходить с помощью описанного в уровне техники способа образования сложных эфиров карбоновых кислот, амидов карбоновых кислот, уретанов, простых эфиров и аминов.
Если как Т1, так и T2 имеют аминогруппы, соединение происходит предпочтительно с помощью алифатического диальдегида, например глутарового альдегида.
В следующем варианте осуществления данного изобретения соединение по изобретению может быть получено посредством реакции по меньшей мере одной свободной
гидроксильной группы (-OH)
исходного полисахарида Т1 с одной свободной
изоцианатной группой (-NCO),
карбоксильной группой (-COOH),
группой галогенида карбоновой кислоты (-CO-A, где A=Cl, Br или I),
алкиленкарбоксильной группой (-(CH2)q-COOH, где q=1-10),
сложноэфирной группой (-COOR, где R = органический радикал),
эпоксигруппой
или нуклеофильной концевой группой
исходного полисахарида T2 с образованием связывающего элемента Z, причем полисахарид Т1 и/или полисахарид T2 соединены с m радикалами -(L-A).
В следующем варианте осуществления данного изобретения соединение по изобретению может быть получено посредством реакции по меньшей мере одной свободной
аминогруппы (-NH2) исходного полисахарида Т1 со свободной
изоцианатной группой (-NCO),
карбоксильной группой (-COOH),
группой галогенида карбоновой кислоты (-CO-A, где A=Cl, Br или I),
алкиленкарбоксильной группой (-(CH2)q-COOH, где q=1-10),
сложноэфирной группой (-COOR, где R = органический радикал),
эпоксигруппой
или нуклеофильной концевой группой
исходного полисахарида T2 с образованием связывающего элемента Z, причем полисахарид Т1 и/или полисахарид T2 соединены с m радикалами -(L-A).
Далее, в одном предпочтительном варианте осуществления соединение по изобретению может быть получено посредством реакции по меньшей мере одной свободной
изоцианатной группы (-NCO),
карбоксильной группы (-COOH),
группы галогенида карбоновой кислоты (-CO-A, где A=Cl, Br или I),
алкиленкарбоксильной группы (-(CH2)q-COOH, где q=1-10),
сложноэфирной группы (-COOR, где R = органический радикал),
эпоксигруппы
или нуклеофильной концевой группы
исходного полисахарида Т1 со свободной
аминогруппой (-NH2)
исходного полисахарида T2 с образованием связывающего элемента Z, причем полисахарид Т1 и/или полисахарид T2 соединены с m радикалами -(L-A).
Особенно предпочтительные соединения по изобретению могут быть получены посредством реакции по меньшей мере одной свободной
гидроксильной группы (-OH) или
аминогруппы (-NH2)
исходного полисахарида Т1 с одной свободной
изоцианатной группой (-NCO),
карбоксильной группой (-COOH),
группой галогенида карбоновой кислоты (-CO-A, где A=Cl, Br или I),
алкиленкарбоксильной группой (-(CH2)q-COOH, где q=1-10),
сложноэфирной группой (-COOR, где R = органический радикал),
эпоксигруппой
или нуклеофильной концевой группой
исходного полисахарида T2 с образованием связывающего элемента Z, причем полисахарид Т1 и/или полисахарид T2 соединены с m радикалами -(L-A).
В рамках данного изобретения нуклеофильные концевые группы предпочтительно выбирают из галогенидов и тозилатов.
Далее, соединения могут быть получены посредством реакции диамина общей формулы I:
R1(-NH2)2, | (I) |
причем R1 выбирают из
соединенных одинарной связью
линейных или разветвленных, предельных или непредельных, алифатических или алициклических углеводородных радикалов, имеющих от 1 до 22 атомов углерода;
арильных, арил-C1-C4-алкильных и арил-C2-C6-алкенильных групп, имеющих от 5 до 12 атомов углерода в арильном радикале, которые необязательно могут быть замещены C1-C6-алкильными и/или C2-C6-алкоксильными группами; или
гетероарильных, гетероарил-C1-C4-алкильных и гетероарил-С2-С6-алкенильных групп, имеющих от 3 до 8 атомов углерода в гетероарильном радикале и один или два гетероатома, которые выбирают из N, O и S, и которые могут быть замещены C1-C6-алкильными и/или C2-C6-алкоксильными группами,
с одной свободной функциональной группой исходного полисахарида Т1 и по меньшей мере одной свободной функциональной группой исходного полисахарида T2, которые независимо друг от друга выбирают из
изоцианатной группы (-NCO),
карбоксильной группы (-COOH),
группы галогенида карбоновой кислоты (-CO-A, где A=Cl, Br или I),
алкиленкарбоксильной группы (-(CH2)q-COOH, где q=1-10),
сложноэфирной группы (-COOR, где R = органический радикал),
эпоксигруппы
или нуклеофильной концевой группы,
с образованием связывающего элемента Z, причем полисахарид Т1 и/или полисахарид T2 соединены с m радикалами -(L-A).
Пригодными диаминами, например, являются 1,2-диаминоэтан, 1,2- или 1,3-диаминопропан, 1,2-, 1,3- или 1,4-диаминобутан, 1,5-диаминопентан, 2,2-диметил-1,3-диаминопропан, гексаметилендиамин, 1,7-диаминогептан, 1,8-диаминооктан, триметил-1,6-диаминогексан, 1,9-диаминононан, 1,10-диаминодекан, 1,12-диаминододекан, 1,2-диаминоциклогексан, 1,4-диаминоциклогексан, 1,3-циклогексан-бис(метиламин), 1,2-фенилендиамин, 1,3-фенилендиамин, 1,4-фенилендиамин, 4,4'-этилендианилин, 4,4'-метилендианилин, 4,4'-диаминостильбен, 4,4'-тиодианилин, 4-аминофенилдисульфид, 2,6-диаминопиридин, 2,3-диаминопиридин, 3,4-диаминопиридин, 2,4-диаминопиримидин, 4,5-диаминопиримидин, 4,6-диаминопиримидин.
Сверх того, в следующем варианте осуществления данного изобретения соединения по изобретению могут быть получены посредством реакции диолов общей формулы II:
R2(-OH)2, | (II) |
причем R2 выбирают из
линейных или разветвленных, предельных или непредельных, алифатических или алициклических углеводородных радикалов, имеющих от 2 до 22 атомов углерода;
арильных, арил-C1-C4-алкильных и арил-C2-C6-алкенильных групп, имеющих от 5 до 12 атомов углерода в арильном радикале, которые необязательно могут быть замещены C1-C6-алкильными и/или C2-C6-алкоксильными группами; или
гетероарильных, гетероарил-C1-C4-алкильных и гетероарил-C2-C6-алкенильных групп, имеющих от 3 до 8 атомов углерода в гетероарильном радикале, и один или два гетероатома выбирают из N, O и S, которые могут быть замещены C1-C6-алкильными и/или C2-C6-алкоксильными группами;
с одной свободной функциональной группой исходного полисахарида Т1 и по меньшей мере одной свободной функциональной группой исходного полисахарида T2, которые независимо друг от друга выбирают из
изоцианатной группы (-NCO),
карбоксильной группы (-COOH),
группы галогенида карбоновой кислоты (-CO-A, где A=Cl, Br или I),
алкиленкарбоксильной группы (-(CH2)q-COOH, где q=1-10),
сложноэфирной группы (-COOR, где R = органический радикал),
эпоксигруппы
или нуклеофильной концевой группы,
с образованием связывающего элемента Z, причем коллоид P и/или средство транспортировки T соединены с m радикалами -(L-A).
Пригодными диолами являются, например, этиленгликоль, пропиленгликоль, бутиленгликоль и неопентилгликоль, пентандиол-1,5,3-метилпентандиол-1,5, бисфенол A, 1,2- или 1,4-циклогександиол, капролактондиол (продукт реакции капролактона и этиленгликоля), гидроксиалкилированные бисфенолы, триметилолпропан, триметилолэтан, пентаэритритол, гександиол-1,6, гептандиол-1,7, октандиол-1,8, бутандиол-1,4, 2-метилоктандиол-1,8, нонандиол-1,9, декандиол-1,10, циклогександиметилол, ди-, три- и тетраэтиленгликоль, ди-, три- и тетрапропиленгликоль, полиэтилен- и полипропиленгликоль со средней молекулярной массой от 150 до 15000.
В следующем варианте осуществления данного изобретения соединения по изобретению могут быть получены посредством реакции дикарбоновой кислоты общей формулы III:
R3(-COOH)2, | (III) |
причем R3 выбирают из
соединенных одинарной связью
линейных или разветвленных, предельных или непредельных, алифатических или алициклических углеводородных радикалов, имеющих от 1 до 22 атомов углерода;
арильных, арил-C1-C4-алкильных и арил-C2-C6-алкенильных групп, имеющих от 5 до 12 атомов углерода в арильном радикале, которые необязательно могут быть замещены C1-C6-алкильными и/или C2-C6-алкоксильными группами; или
гетероарильных, гетероарил-C1-C4-алкильных и гетероарил-C2-C6-алкенильных групп, имеющих от 3 до 8 атомов углерода в гетероарильном радикале и один или два гетероатома, которые выбирают из N, O и S, которые могут быть замещены C1-C6-алкильными и/или C2-C6-алкоксильными группами;
с одной свободной функциональной группой исходного полисахарида Т1 и по меньшей мере одной свободной функциональной группой исходного полисахарида T2, которую независимо друг от друга выбирают из
аминогруппы (-NH2)
или гидроксильной группы (-OH),
с образованием связывающего элемента Z, причем полисахарид Т1 и/или полисахарид T2 соединены с m радикалами -(L-A).
Пригодными дикарбоновыми кислотами являются, например, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, глутаровая кислота, адипиновая кислота, пимелиновая кислота, азелаиновая кислота, себациновая кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, сорбиновая кислота, фталевая кислота, терефталевая кислота, изофталевая кислота или агарициновая кислота.
В частности, соединения по изобретению также могут быть получены посредством реакции галогенида дикарбоновой кислоты общей формулы IV:
R4(-CO-A)2, | (IV) |
причем A=Cl, Br или I, и R1 выбирают из
связанных простой связью
линейных или разветвленных, предельных или непредельных, алифатических или алициклических углеводородных радикалов, имеющих от 1 до 22 атомов углерода;
арильных, арил-C1-C4-алкильных и арил-C2-C6-алкенильных групп, имеющих от 5 до 12 атомов углерода в арильном радикале, которые необязательно могут быть замещены C1-C6-алкильными и/или C2-C6-алкоксильными группами; или
гетероарильных, гетероарил-C1-C4-алкильных и гетероарил-C2-C6-алкенильных групп, имеющих от 3 до 8 атомов углерода в гетероарильном радикале и с одним или двумя гетероатомами, которые выбирают из N, O и S, которые могут быть замещены C1-C6-алкильными и/или C2-C6-алкоксильными группами;
с одной свободной функциональной группой исходного полисахарида Т1 и по меньшей мере одной свободной функциональной группой исходного полисахарида T2, которые независимо друг от друга выбирают из
аминогруппы (-NH2)
или гидроксильной группы (-OH),
с образованием связывающего элемента Z, причем полисахарид Т1 и/или полисахарид T2 соединены с m радикалами -(L-A).
Сверх того, в одном следующем предпочтительном варианте осуществления соединения по изобретению могут быть получены посредством реакции сложного диэфира общей формулы V:
R5(-COOR')2, | (V) |
причем R' представляет собой С1-10-алкильную группу, и R5 выбирают из
связанных простой связью
линейных или разветвленных, предельных или непредельных, алифатических или алициклических углеводородных радикалов, имеющих от 1 до 22 атомов углерода;
арильных, арил-С1-С4-алкильных и арил-С2-С6-алкенильных групп, имеющих от 5 до 12 атомов углерода в арильном радикале, которые необязательно могут быть замещены C1-C6-алкильными и/или C2-C6-алкоксильными группами; или
гетероарильных, гетероарил-C1-C4-алкильных и гетероарил-C2-C6-алкенильных групп, имеющих от 3 до 8 атомов углерода в гетероарильном радикале и один или два гетероатома, которые выбирают из N, O и S, которые могут быть замещены C1-C6-алкильными и/или C2-C6-алкоксильными группами,
с одной свободной функциональной группой исходного полисахарида Т1 и по меньшей мере одной свободной функциональной группой исходного полисахарида T2, которые независимо друг от друга выбирают из
аминогруппы (-NH2)
или гидроксильной группы (-OH),
с образованием связывающего элемента Z, причем полисахарид Т1 и/или полисахарид T2 соединены с m радикалами -(L-A).
Далее, предпочтительно соединения по изобретению могут быть получены посредством реакции диизоцианата общей формулы VI:
R6(-NCO)2, | (VI) |
причем R6 выбирают из
линейных или разветвленных, предельных или непредельных, алифатических или алициклических углеводородных радикалов, имеющих от 1 до 22 атомов углерода;
арильных, арил-С1-С4-алкильных и арил-С2-С6-алкенильных групп, имеющих от 5 до 12 атомов углерода в арильном радикале, которые необязательно могут быть замещены C1-C6-алкильными и/или C2-C6-алкоксильными группами; или
гетероарильных, гетероарил-C1-C4-алкильных и гетероарил-C2-C6-алкенильных групп, имеющих от 3 до 8 атомов углерода в гетероарильном радикале и один или два гетероатома, которые выбирают из N, O и S, которые могут быть замещены С1-C6-алкильными и/или C2-C6-алкоксильными группами;
с одной свободной функциональной группой исходного полисахарида Т1 и по меньшей мере одной свободной функциональной группой исходного полисахарида T2, которые независимо друг от друга выбирают из
аминогруппы (-NH2)
или гидроксильной группы (-OH),
с образованием связывающего элемента Z, причем полисахарид Т1 и/или полисахарид T2 соединены с m радикалами -(L-A).
Пригодными диизоцианатами являются, например, толуилендиизоцианат, битолуилендиизоцианат, дианизидиндиизоцианат, тетраметилендиизоцианат, гексаметилендиизоцианат, м-фенилендиизоцианат, м-ксилилендиизоцианат, C1-C6 алкилбензолдиизоцианат, 1-хлорбензол-2,4-диизоцианат, циклогексилметандиизоцианат, 3,3'-диметоксидифенилметан-4,4'-диизоцианат, 1-нитробензол-2,4-диизоцианат, 1-алкоксибензол-2,4-диизоцианат, этилендиизоцианат, пропилендиизоцианат, циклогексилен-1,2-диизоцианат, 3,3'-дихлор-4,4'-бифенилендиизоцианат, дифенилендиизоцианат, 2-хлортриметилендиизоцианат, бутилен-1,2-диизоцианат, этилидендиизоцианат, дифенилметан-4,4'-диизоцианат, дифенилэтандиизоцианат, 1,5-нафталиндиизоцианат, циклогександиизоцианат и изофорондиизоцианат.
В частности, предпочтительно соединения по изобретению могут быть получены посредством реакции диэпоксида с одной свободной функциональной группой исходного полисахарида Т1 и по меньшей мере одной свободной функциональной группой исходного полисахарида T2, которые независимо друг от друга выбирают из
аминогруппы (-NH2)
или гидроксильной группы (-OH),
с образованием связывающего элемента Z, причем полисахарид Т1 и/или полисахарид T2 соединены с m радикалами -(L-A).
В качестве пригодного диэпоксида подходят, в частности, 1,2,3,4-диэпоксибутан или 1,2,7,8-диэпоксиоктан, предпочтительно алифатические диэпоксиды, имеющие от 4 до 16 атомов углерода.
Как особенно предпочтительные продукты слияния, отмечают соединения Т1 и T2, полученные посредством восстановительного аминирования. Особенно предпочтительными являются продукты слияния по изобретению, которые могут быть получены посредством восстановительного аминирования свободной аминогруппы (-NH2) имеющегося полисахарида Т1 с полисахаридом T2, который имеет по меньшей мере одну альдегидную или кетоновую группу, и при этом полисахариды Т1 и/или T2 соединены с m радикалами -(L-A).
Имеющие аминогруппы Т1 при этом предпочтительно выбирают из группы, состоящей из аминированных крахмалов, аминированных гидроксиалкилкрахмалов, аминированных гидроксиалкилкарбоксиалкилкрахмалов и аминированных карбоксиалкилкрахмалов. В частности, предпочтительны аминированные гидроксиалкилкрахмалы, которые, например, сами были получены восстановительным аминированием.
В предпочтительном варианте осуществления продукты слияния по изобретению могут быть получены посредством восстановительного аминирования свободной аминогруппы (-NH2) полисахарида Т1 с полисахаридом T2, который имеет по меньшей мере одну альдегидную или кетоновую группу, и при этом полисахарид Т1 и/или полисахарид T2 соединены с m радикалами -(L-A).
В частности, предпочтительно имеющий аминогруппы полисахарид Т1 выбирают из группы, состоящей из аминированных крахмалов, аминированных гидроксиэтилкрахмалов, аминированных гидроксиалкилкрахмалов, аминированных гидроксиалкилкарбоксиалкилкрахмалов и аминированных карбоксиалкилкрахмалов. Лекарственное действующее вещество A представляет собой предпочтительно гепарин или производное гепарина.
В особенно предпочтительном варианте осуществления продукты слияния по изобретению получают таким образом, чтобы лекарственное действующее вещество представляло собой гепарин, m было равно по меньшей мере 1, и полисахарид Т1 и/или T2 представлял собой гидроксиэтилкрахмал, и связывающий элемент L представлял собой -NH- группу.
В предпочтительном варианте осуществления связывающий элемент L представляет собой функциональную группу, которую выбирают из групп сложного эфира карбоновой кислоты, амида карбоновой кислоты, уретана, простого эфира и амина, или включает одну из указанных групп.
В зависимости от области применения соединения полисахаридов Т1 и T2 также могут через связывающий элемент Z соединяться в большие блоки. Согласно способу по изобретению на соотношение данной реакции соединения можно влиять подходящим изменением используемого способа. Это может происходить, например, проще всего с помощью изменения соотношения применяемых полисахаридов Т1 и T2, а также применяемых подложек для соединения, а также с помощью изменения молекулярного веса применяемых полисахаридов Т1 и T2. Кроме того, условия проведения реакции, такие как воздействие температуры и катализаторы, также влияют на соотношение обеих реакций. Однако данное явление хорошо известно специалистам. В предпочтительном варианте осуществления продукт слияния, наряду с полисахаридами Т1 и T2, включает еще и дополнительные полисахариды. Однако в особенно предпочтительном варианте осуществления продукт слияния включает исключительно полисахариды Т1 и T2, которые при необходимости соединены с m группами (L-A).
Продукт слияния по изобретению может находиться в жидком состоянии, в виде гидрогеля, пленки или твердого вещества. В предпочтительном варианте осуществления продукт слияния по изобретению находится в виде полимерного твердого вещества и предпочтительно имеет среднюю молекулярную массу по меньшей мере 50000 дальтон, предпочтительно по меньшей мере 100000 дальтон, в частности от 120 до 2000000 дальтон.
Продукт слияния по изобретению может быть получен посредством соединения по меньшей мере полисахаридов Т1 и T2, причем моносахариды, из которых образованы полисахариды Т1 и T2, частично или полностью соединены друг с другом альфа-1,4-гликозидными связями, и по меньшей мере один из полисахаридов Т1 и/или T2 имеет по меньшей мере одну аминогруппу, по меньшей мере один связывающий элемент Z, которым Т1 и T2 химической ковалентной связью соединены друг с другом, и при этом Т1 и/или T2 содержат m групп (L-A).
Следующим объектом данного изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая продукт слияния по изобретению.
Фармацевтическую композицию, при этом, можно применять для профилактики срастания и образования рубцов. Неожиданно оказалось, что нанесение продуктов слияния по изобретению в виде гидрогеля может предотвращать образование рубцов и, в частности, способствует срастанию. Это, в частности, имеет большое значение при послеоперационном уходе за пациентами.
Кроме того, фармацевтическую композицию по изобретению можно применять для прекращения кровотечений, или данную фармацевтическую композицию можно применять в качестве синовиальной жидкости.
Кроме того, неожиданно оказалось, что продукты слияния по изобретению можно применять в лечении и профилактике при заживлении ран. Таким образом, предпочтительно, чтобы продукты слияния по изобретению применялись для покрытий для ран. Данное изделие может быть выполнено как гидрогель, твердое вещество или жидкость в покрытии для ран. Кроме того, продукты слияния по изобретению применяют как имплантаты. В частности, оснащение продуктов слияния гепарином, или производными гепарина, или также гиалуроновой кислотой показало, что данные продукты слияния, в частности в медицинских изделиях, которые находятся в контакте с тканями или биологическими жидкостями, демонстрируют выдающиеся качества. Продукты по изобретению можно также применять только как добавку к имплантатам или медицинским изделиям.
Следующим объектом данного изобретения является, кроме того, применение продуктов слияния по изобретению в качестве добавки или в производстве гелей для волос, моющих и ухаживающих средств, фиксаторов для волос, тонирующих и ухаживающих средств, материалов для имплантаций, костного цемента, матрицы для эпителизации и заселения гомологичными клетками, шовных материалов, протезов сосудов, катетеров сосудов, эндопротезов сосудов и центральных венозных катетеров.
Следующим объектом данного изобретения является способ получения продуктов слияния по изобретению.
Способ получения продуктов слияния осуществляют соединением по меньшей мере одного полисахарида Т1 с по меньшей мере одном полисахаридом T2 с образованием связывающего элемента Z, которым Т1 и T2 соединены с помощью ковалентной связи, и при этом Т1 и/или T2 содержат m групп (L-A), причем
- A представляет собой лекарственное действующее вещество и/или флуоресцентный маркер,
- L представляет собой второй связывающий элемент, которым Т1 и/или T2 соединены с помощью ковалентной связи с А, и m представляет собой целое число, которое равно 0 или по меньшей мере 1.
Для Т1, T2, A, Z, L и m имеют силу варианты, представленные в вышеописанных предпочтительных вариантах осуществления.
В предпочтительном варианте осуществления способа по изобретению полисахариды Т1 и/или T2 представляют собой аминированные гидроксиэтилкрахмалы и/или аминированные карбоксиметилкрахмалы.
В следующем предпочтительном варианте осуществления способа по изобретению к полисахаридам Т1 и/или T2 сначала присоединяют лекарственное действующее вещество A, и затем происходит образование связывающего элемента Z.
В особенно предпочтительном варианте осуществления способа по изобретению способ имеет следующие стадии:
a) восстановительное аминирование гидроксиэтилкрахмала,
b) соединение полученного на стадии a) аминированного гидроксиэтилкрахмала с гепарином посредством восстановительного аминирования,
c) соединение полученного на стадии b) продукта с гидроксиэтилкрахмалом с образованием связывающего элемента Z.
Особенно предпочтительно, если происходит соединение полисахаридов Т1 и/или T2, как было описано выше, с помощью второго связывающего элемента L с лекарственным действующим веществом A. Для образования связывающего элемента L с лекарственным действующим веществом A, предпочтительно гепарином, применяют предпочтительно бифункциональные и трифункциональные молекулы, которые имеют одинаковые или различные функциональные группы, которые могут реагировать как с функциональными группами гепарина, так и с функциональными группами полисахаридов. Однако при этом может происходить нежелательное соединение молекул гепарина с молекулами полисахарида (сшивание). Данные продукты реакции конкурируют с желаемыми соединениями между гепарином и полисахаридом Т1 и/или T2. Поэтому особенно пригодными являются биполифункциональные молекулы с различными функциональными группами, которые, с одной стороны, реагируют только с функциональными группами гепарина, а с другой стороны, реагируют только с функциональными группами, которые имеются в полисахариде. Это предполагает, как правило, соответствующее химическое изменение со стороны полисахарида (Т1 и/или T2), реже гепарина. Глубина полимеризации продуктов слияния по изобретению может явно повышаться при иммобилизации гепарина на пригодных несущих телах.
Для имеющихся в карбоксиметилкрахмале карбоксильных групп в качестве связывающего элемента применяют соединения, которые выбирают из группы, которая содержит, например, диэпоксиалканы, которые предпочтительно имеют от 4 до 16 атомов углерода, в частности 1,2,3,4-диэпоксибутан, 1,2,7,8-диэпоксиоктан, или возможно глутаровый альдегид. Диэпоксиалкан образует при значениях pH в кислой области, предпочтительно в области от 2 до 4, сложноэфирную связь, в то время как в щелочной области pH (pH>10) образуются простые эфирные связи. Глутаровый альдегид реагирует предпочтительно при значении pH ниже 4 с образованием сложноэфирных связей. Для образования сложноэфирных связей в полимерные крахмалы можно вводить карбоксиалкильные группы. Особенно предпочтительными являются карбоксиметилгидроксиэтилкрахмалы со средним содержанием карбоксиметильных групп DS от 0,03 до 0,1 и средним содержанием гидроксиэтильных групп DS от 0,2 до 0,3 и молекулярной массой от 30000 до 300000. При очень маленьких молекулах гепарина происходит соединение с от 1 до 4 элементами полисахарида, которое свободно позволяет находиться линейным молекулам гепарина на расстоянии от полисахарида.
В особенном варианте осуществления способа по изобретению аминогруппы вводят в гидроксиалкилкрахмал или карбоксиалкилкрахмал восстановительным аминированием. С введенными аминогруппами полисахарида можно, например, концевые альдегидные группы глюкозаминглюкана, как, например, гепарина или гиалуроновой кислоты, использовать таким образом, что радикал молекулы гепарина остается свободным. С помощью восстановительного аминирования введенные аминогруппы также пригодны для образования ковалентной связи с радикалами, с карбоксильными группами, концевыми альдегидными группами, группами галогенидов карбоновых кислот, карбоксиалкиленов или сложных эфиров.
Восстановительное аминирование соединенных альфа-1,4-гликозидной связью полисахаридов Т1 и/или T2 происходит предпочтительно с аммиаком, алкиламином, диалкиламином или гидроксидом аммония в присутствии катализатора восстановления. Восстановление происходит предпочтительно в атмосфере водорода при повышенном давлении и температуре. В качестве катализатора применяют, например, скелетный никелевый катализатор, кобальт-никелевый катализатор и/или рутениевый катализатор. Применяемые при восстановительном аминировании с водородом температуры варьируются в области от 80 до 250°С, предпочтительно от 100 до 200°С, а давление от 2 до 50 бар, предпочтительно от 5 до 20 бар. Аминированный полиалкилкрахмал, например гидроксиалкилкрахмал, может, например, реагировать с альдегидными группами лекарственного вещества, например гепарина или производного гепарина, с образованием имина. На следующей стадии имин восстанавливается до амина. Аминогруппа аминированного полисахарида реагирует затем с альдегидной группой лекарственного действующего вещества с образованием оснований Шиффа. Основания Шиффа с помощью пригодного восстановителя, выбранного из группы солесодержащих гидридов, тетрагидроалюмината лития, борана лития, борана натрия или цианоборана натрия, восстанавливают до амина. При этом должно учитываться, что аминированные полисахариды, например гидроксиалкилкрахмал, также имеют концевые альдегидные группы. Применение аминированных полисахаридов делает возможным следующий способ из двух стадий. При этом предусмотренный для встраивания глюкозаминглюкан на первой отдельной стадии окисляют до лактона, который на следующей стадии соединяется с аминогруппой аминированного гидроксиалкилкрахмала с образованием амида карбоновой кислоты. Предпочтительно применять способ Хасимото (Hashimoto et al., Kunststoffe, Kautschuk, Fasern, Vol. 9 (1992), Seite 1271 bis 1279).
В особенно предпочтительном варианте осуществления аминогруппы полисахаридов Т1 и/или T2 применяют для образования ковалентной связи, в частности с гепарином.
Изобретение подробно разъясняется с помощью последующих примеров, однако не ограничивается ими.
Примеры
Пример 1
200 г гидроксиэтилкрахмала с молекулярной массой 50000 и молярным замещением 0,3 вместе с 27% раствором гидроксида аммония и с 400 г никель/медь/хром катализатора с содержанием никеля 75%, содержанием меди 23% и содержанием хрома 2% помещают в автоклав. С подачей водорода в течение 12 часов поднимают давление ступенями 100 бар, 150 бар, 170 бар. Перед каждым повышением давления образец извлекают, подвергают диализу и лиофилизируют.
Температуру повышают до 220°С. Затем смесь извлекают, подвергают диализу и лиофилизируют. 200 мг гепарина растворяют в 5 мл PBS (phosphate buffered soline; фосфатный солевой буферный раствор), pH 7,5, и пипетируют в реактор. 200 мг восстановительно-аминированного гидроксиэтилкрахмала растворяют в 10 мл дистиллированной воды и осторожно добавляют. После этого добавляют при перемешивании 0,025 мг цианоборана натрия (NaBCNH3). Чашку Петри осторожно встряхивают. Через 2 часа опять добавляют 0,025 мг цианоборана натрия и осторожно в течение этого времени встряхивают до тех пор, пока никакие пузырьки больше не поднимаются. Добавление борана натрия повторяют 4 раза таким же образом. После этого реакцию оставляют на более чем 72 часа; наконец соединяют с избытком PBS, pH 7,5, подвергают диализу и лиофилизируют.
200 мг реагента растворяют в 200 мл дистиллированной воды. рН смеси регулируют до 10 добавлением 1 Н NaOH/раствор ацетона (30/70) и встряхивают. В сосуд 0,2 мл 1,2,7,8-диэпоксиоктана пипетируют и встряхивают. Добавление 0,2 мл 1,2,7,8-диэпоксиоктана повторяют все 10 часов. После 46 часов раствор отделяют от дистиллированной воды, подвергают диализу и лиофилизируют. Реагент соединяют с 10 мл PBS; pH 7,5.
Пример 2
200 г гидроксиэтилкрахмала с молекулярной массой 50000 и молярным замещением 0,4 растворяют в 27% растворе гидроксида аммония.
Раствор с 400 г никель/медь/хром катализатора помещают в автоклав. С подачей водорода в течение 12 часов поднимают давление ступенями 100 бар, 150 бар, 170 бар. Перед каждым повышением давления образец извлекают, подвергают диализу и лиофилизируют. Температуру повышают до 270°С. Затем смесь извлекают, подвергают диализу и лиофилизируют. Извлеченный образец с 200 мг гепарина растворяют в 5 мл PBS (pH 7,5). 200 мг восстановительно-аминированного гидроксиэтилкрахмала растворяют в 10 мл дистиллированной воды и осторожно добавляют. После этого добавляют при перемешивании 0,025 мг цианоборана натрия (NaBCNH3). Чашку Петри осторожно встряхивают. После 2 часов опять добавляют 0,025 мг цианоборана натрия и осторожно в течение этого времени встряхивают до тех пор, пока не прекратят подниматься пузырьки. Добавление борана натрия повторяют 4 раза таким же образом. После этого реагенты оставляют на более чем 24 часа. В конце реагенты соединяют с избытком PBS (pH 7,5), подвергают диализу и лиофилизируют.
200 мг карбоксиметилкрахмала со средним молярным замещением DS 0,4 соединяют с 200 мл реагента. рН смеси устанавливают равным 10 добавлением 1 Н NaOH/раствор ацетона (30/70) и встряхивают. В сосуд пипетируют 0,4 мл 1,2,7,8-диэпоксиоктана и встряхивают. После 12 часов раствор отделяют от дистиллированной воды, подвергают диализу и лиофилизируют. Реагент соединяют с 10 мл PBS; pH 7,5.
Пример 3
Соединение аминированного гидроксиэтилкрахмала с флуоресцентно маркированным гепарином с помощью восстановительного аминирования и соединение продуктов реакции друг с другом с помощью следующего восстановительного аминирования с глутаровым альдегидом
а) Взаимодействие гепарина (Hep) с флуоресцентным маркером 2-аминопиридином
К раствору 2-аминопиридина (31,7 г, 0,33 моль, 1000 экв.) и NaCNBH3 (2,1 г, 0,033 моль, 100 экв.) в формамиде (50 мл) добавляют гепарин (5,0 г). Полученную суспензию перемешивают при 37°C в течение ночи, при этом постепенно образуется прозрачный раствор. Реакционный раствор выливают в EtOH (50 мл). Выпавшее в осадок твердое вещество фильтруют и высушивают. Получают флуоресцентно маркированный гепарин (HEP*) в виде слегка бежевого твердого вещества (1,3 г).
b) Аминирование гидроксиэтилкрахмала (HES)
HES 40 - -> HES 40--NH2
HES 40 (5,1 г/молекулярная масса 40 кДа) растворяют в водном растворе гидроксида аммония (100 мл, 22%). Катализатор, состоящий из никеля (5,6 г, 325 mesh (10 mesh=2000 мкм)), хрома (0,15 г, 100 mesh) и меди (1,8 г, 1 микрон), добавляют к раствору. Смесь в атмосфере водорода при 120°С в автоклаве перемешивают 48 часов. После охлаждения до 20°C отфильтровывают катализатор и выливают фильтрат в этанол (20 мл). Выпавший осадок отфильтровывают, промывают небольшим количеством этанола в воде и высушивают. Получают аминированный HES в виде слегка голубоватого твердого вещества (1,2 г).
c) Восстановительное аминирование полученного на стадии b) HES с полученным на стадии a) флуоресцентно маркированным гепарином (HEP*)
HEP* (200 мг) растворяют в водном фосфатном буферном растворе (5 мл, pH 7,5) и прибавляют по каплям раствор аминированного гидроксиэтилкрахмала из стадии b) (200 мг) в дистиллированной воде (10 мл). К реакционному раствору с интервалом в 2 часа шесть раз добавляют NaCNBH3 (каждый раз 0,025 мг, из водного исходного раствора). Реакционную смесь повторно перемешивают 2 ч при 20°С. Для дальнейшей очистки исходный продукт 24 часа подвергают диализу. После выпаривания воды полученный по представленной схеме реакции продукт слияния аминированного HES и флуоресцентно маркированного гепарина представляет собой бесцветное твердое вещество. Соединение демонстрирует как в водном растворе, так и в виде твердого вещества интенсивную желто-зеленую флуоресценцию при облучении УФ-светом с длиной волны 366 нм.
d) Восстановительное аминирование полученных на стадиях a), b) и c) молекул флуоресцентно маркированного гепарина-гидроксиэтилкрахмала с глутаровым альдегидом
Полученные на стадиях a), b) и c) флуоресцентно маркированный гепарин-гидроксиэтилкрахмал (0,5 мг) рстворяют в фосфатном буферном растворе (0,25 мл, pH 7,5) и смешивают с глутаровым альдегидом (0,25 мл, 25 масс.%) при 20°С. К реакционному раствору с интервалом в 2 ч 3 раза добавляют NaCNBH3 (каждый раз 0,01 мг) и при взбалтывании растворяют. Смесь оставляют стоять на ночь. Образуется бежевый осадок. Реакционный продукт осаждают этиловым спиртом и выпаривают. Твердое вещество показывает желто-зеленую флуоресценцию при облучении УФ-светом с длиной волны 366 нм.
Пример 4
Соединение аминированного гидроксиэтилкрахмала с флуоресцентно маркированным гепарином и гиалуроновой кислотой с помощью восстановительного аминирования и соединение продуктов реакции друг с другом с помощью следующего восстановительного аминирования с глутаровым альдегидом
Гиалуроновую кислоту (2 мг) растворяют в водном фосфатном буферном растворе (1,5 мл, pH 7,5) и смешивают с растворенными в воде реакционными продуктами из стадий a), b) и c) примера 3. К реакционному раствору с интервалом 2 ч 2 раза добавляют NaCNBH3 (каждый раз 0,01 мг) и растворяют взбалтыванием. Смесь оставляют на ночь.
После этого при перемешивании добавляют глутаровый альдегид (0,25 мл, 25 масс.%) при 20°С. К реакционному раствору с интервалом 2 ч два раза добавляют NaCNBH3 (каждый раз 0,01 мг) и растворяют взбалтыванием. Смесь оставляют на ночь, затем подвергают диализу и лиофилизируют.
Пример 5
Соединение аминированного HES с CMS
2 масс. части аминированного HES, полученного восстановительным аминированием, как в примере 3, с 1 масс. частью CMS (карбоксиметилкрахмала), MW 100 кг/дальтон растворяют в водном фосфатном буферном растворе (pH 7,5). К реакционному раствору при перемешивании с интервалом 2 часа 4 раза добавляют NaCNBH3 (0,025 мг) до образования бежевого твердого вещества. Реакционный продукт упаривают.
Реагенты, применяемые в примерах:
Гепарин, натриевая соль (из свиньи, porcine origin), pH 7, средний MW=12-15 кДа, производитель: Changzou Qianhong Bio-Pharma Co., Ltd., Jiangsu, China.
HES 40: гидроксиэтилкрахмал со средней молекулярной массой MW=40 кДа, степенью замещения DS=0,3; производитель: BBraun, Crissier, Schweiz.
Цианоборан натрия, NaCNBH3, Acros Organics, New Jersey, USA.
Глутаровый альдегид (25 масс.%), Acros Organics, New Jersey, USA.
Гепарин, натриевая соль (из свиньи, porcine origin), pH 7, средняя MW=12-15 кДа, производитель: Changzou Qianhong Bio-Pharma Co., Ltd., Jiangsu, China.
HES40: гидроксиэтилкрахмал со средней молекулярной массой MW=40 кДа, степенью замещения DS=0,3; производитель: BBraun, Crissier, Schweiz.
Цианоборан натрия, NaCNBH3, Acros Organics, New Jersey, USA.
Глутаровый альдегид (25 масс.%), Acros Organics, New Jersey, USA.
Гиалуроновая кислота из Streptococcus equi, Alfa Aesar, Ward Hill, Massachusetts, USA.
Claims (22)
1. Продукт слияния, который включает полисахариды Т1 и Т2, отличающийся тем, что
a) моносахариды, из которых образованы полисахариды Т1 и Т2, соединены друг с другом альфа-1,4-гликозидными связями, и
b) по меньшей мере один из полисахаридов Т1 и/или Т2 имеет по меньшей мере одну аминогруппу, и
c) Т1 и Т2 соединены друг с другом с помощью по меньшей мере одного связывающего элемента Ζ химической ковалентной связью, где Ζ представляет собой функциональную группу, которую выбирают из групп сложных эфиров карбоновых кислот, амидов карбоновых кислот, уретанов, простых эфиров и аминов, или включает по меньшей одну подобную функциональную группу, и
d) Т1 и/или Т2 содержит m групп -(L-A), причем
- А представляет собой лекарственное действующее вещество, выбранное из группы, состоящей из: глюкозамингликанов, производных глюкозамингликанов, флуоресцентно маркированных глюкозамингликанов или флуоресцентно маркированных производных глюкозамингликанов,
- L представляет собой второй связывающий элемент, которым Т1 и/или Т2 соединены ковалентной связью с А, где L представляет собой функциональную группу, которую выбирают из групп сложного эфира карбоновой кислоты, амида карбоновой кислоты, уретана, простого эфира и амина, или включает одну из указанных групп; и
- m представляет собой целое число, которое может быть равно по меньшей мере 1.
a) моносахариды, из которых образованы полисахариды Т1 и Т2, соединены друг с другом альфа-1,4-гликозидными связями, и
b) по меньшей мере один из полисахаридов Т1 и/или Т2 имеет по меньшей мере одну аминогруппу, и
c) Т1 и Т2 соединены друг с другом с помощью по меньшей мере одного связывающего элемента Ζ химической ковалентной связью, где Ζ представляет собой функциональную группу, которую выбирают из групп сложных эфиров карбоновых кислот, амидов карбоновых кислот, уретанов, простых эфиров и аминов, или включает по меньшей одну подобную функциональную группу, и
d) Т1 и/или Т2 содержит m групп -(L-A), причем
- А представляет собой лекарственное действующее вещество, выбранное из группы, состоящей из: глюкозамингликанов, производных глюкозамингликанов, флуоресцентно маркированных глюкозамингликанов или флуоресцентно маркированных производных глюкозамингликанов,
- L представляет собой второй связывающий элемент, которым Т1 и/или Т2 соединены ковалентной связью с А, где L представляет собой функциональную группу, которую выбирают из групп сложного эфира карбоновой кислоты, амида карбоновой кислоты, уретана, простого эфира и амина, или включает одну из указанных групп; и
- m представляет собой целое число, которое может быть равно по меньшей мере 1.
2. Продукт слияния по п. 1, отличающийся тем, что полисахариды Т1 и Т2 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из аминированных гидроксиэтилкрахмалов, аминированных карбоксиметилкрахмалов, аминированных карбоксиэтилкрахмалов, аминированных гидроксиэтилкарбоксиметилкрахмалов и аминированных гидроксиалкилкрахмалов.
3. Продукт слияния по п. 1, отличающийся тем, что полисахариды Т1 и/или Т2 имеют аминогруппы, которые вводят с помощью восстановительного аминирования.
4. Продукт слияния по п. 1, отличающийся тем, что полисахариды Т1 и/или Т2 имеют по меньшей мере одну -ΝΗ2 группу.
5. Продукт слияния по п. 1, отличающийся тем, что полисахариды Т1 и/или Т2 содержат модифицированные крахмалы, в частности гидроксиэтилкрахмалы, со степенью замещения DS от 0,2 до 0,8, предпочтительно от 0,3 до 0,6.
6. Продукт слияния по п. 1, отличающийся тем, что лекарственное действующее вещество А выбирают из группы, состоящей из гепарина и сульфата гепарина, а также гиалуроновой кислоты, в частности гепарина или сульфата гепарина с меньше чем 6 элементами сахарида.
7. Продукт слияния по п. 1, отличающийся тем, что флуоресцентный маркер выбирают из группы, состоящей из флуоресцинизотиоцианата (FITC), фикоэритрина, родамида и 2-аминопиридина.
8. Продукт слияния по п. 1, который может быть получен с помощью реакции диэпоксида с одной свободной функциональной группой исходного полисахарида Т1 и по меньшей мере одной свободной функциональной группой исходного полисахарида Т2, которые независимо друг от друга выбирают из
аминогруппы (-NH2)
или гидроксильной группы (-ОН),
с образованием связывающего элемента Z, причем полисахарид Т1 и/или полисахарид Т2 соединены с m радикалами -(L-A).
аминогруппы (-NH2)
или гидроксильной группы (-ОН),
с образованием связывающего элемента Z, причем полисахарид Т1 и/или полисахарид Т2 соединены с m радикалами -(L-A).
9. Продукт слияния по п. 1, который может быть получен с помощью реакции восстановительного аминирования имеющего свободные аминогруппы (-NH2) полисахарида Т1 с полисахаридом Т2, который имеет по меньшей мере одну альдегидную или кетоновую группу, и при этом полисахарид Т1 и/или полисахарид Т2 соединены с m радикалами -(L-A).
10. Продукт слияния по п. 9, отличающийся тем, что имеющий аминогруппы полисахарид Т1 выбирают из группы, состоящей из аминированных крахмалов, аминированных гидроксиалкилкрахмалов, аминированных гидроксиалкилкарбоксиалкилкрахмалов и аминированных карбоксиалкилкрахмалов.
11. Продукт слияния по п. 1, отличающийся тем, что лекарственное действующее вещество представляет собой гепарин, и полисахариды Т1 и/или Т2 представляют собой гидроксиэтилкрахмал, и связывающий элемент L представляет собой -NH- группу.
12. Продукт слияния по п. 1, отличающийся тем, что полисахариды Т1 и/или Т2 растворимы в воде при 20°С.
13. Продукт слияния по п. 1, отличающийся тем, что он находится в виде жидкости, гидрогеля, пленки или в виде твердого вещества.
14. Фармацевтическая композиция, содержащая продукт слияния по любому из пп. 1-13.
15. Фармацевтическая композиция по п. 14 для применения в профилактике срастаний и образования рубцов.
16. Фармацевтическая композиция по п. 14, применяемая для прекращения кровотечений или в качестве синовиальной жидкости.
17. Фармацевтическая композиция по п. 14 для применения в лечении и профилактике в области заживления ран.
18. Применение продукта слияния по любому из предшествующих пунктов в качестве покрытия для ран или имплантата.
19. Применение продукта слияния по любому из предшествующих пунктов в качестве добавки для гелей для волос, моющих и ухаживающих средств, фиксаторов для волос, тонирующих и ухаживающих средств, материалов для имплантаций, костного цемента, матрицы для эпителизации и заселения гомологичными клетками, шовных материалов, протезов сосудов, катетеров сосудов, эндопротезов сосудов и центральных венозных катетеров.
20. Способ получения продукта слияния по любому из пп. 1-13 с помощью соединения по меньшей мере одного полисахарида Т1 с по меньшей мере одним полисахаридом Т2 с образованием связывающего элемента Z, где Ζ представляет собой функциональную группу, которую выбирают из групп сложных эфиров карбоновых кислот, амидов карбоновых кислот, уретанов, простых эфиров и аминов, или включает по меньшей одну подобную функциональную группу, через которую Т1 и Т2 соединены ковалентной связью друг с другом, и при этом Т1 и/или Т2 содержат m группы -(L-A), причем
- А представляет собой лекарственное действующее вещество, выбранное из группы, состоящей из глюкозамингликанов и производных глюкозамингликанов, флуоресцентно маркированных глюкозамингликанов или флуоресцентно маркированных производных глюкозамингликанов,
- L представляет собой второй связывающий элемент, которым Т1 и/или Т2 соединены ковалентной связью с А, где L представляет собой функциональную группу, которую выбирают из групп сложного эфира карбоновой кислоты, амида карбоновой кислоты, уретана, простого эфира и амина, или включает одну из указанных групп, и
m представляет собой целое число, которое равно по меньшей мере 1, и
где полисахариды Т1 и/или Т2 сначала соединяют с лекарственным действующим веществом А, а затем происходит образование связывающего элемента Ζ.
- А представляет собой лекарственное действующее вещество, выбранное из группы, состоящей из глюкозамингликанов и производных глюкозамингликанов, флуоресцентно маркированных глюкозамингликанов или флуоресцентно маркированных производных глюкозамингликанов,
- L представляет собой второй связывающий элемент, которым Т1 и/или Т2 соединены ковалентной связью с А, где L представляет собой функциональную группу, которую выбирают из групп сложного эфира карбоновой кислоты, амида карбоновой кислоты, уретана, простого эфира и амина, или включает одну из указанных групп, и
m представляет собой целое число, которое равно по меньшей мере 1, и
где полисахариды Т1 и/или Т2 сначала соединяют с лекарственным действующим веществом А, а затем происходит образование связывающего элемента Ζ.
21. Способ по п. 20, отличающийся тем, что полисахариды Т1 и/или Т2 представляют собой аминированные гидроксиэтилкрахмалы и/или аминированные карбоксиметилкрахмалы.
22. Способ по п. 20, который включает следующие стадии:
a) восстановительное аминирование гидроксиэтилкрахмала,
b) соединение полученного на стадии а) аминированного гидроксиэтилкрахмала с гепарином посредством восстановительного аминирования, и
c) соединение полученного на стадии b) продукта с гидроксиэтилкрахмалом с образованием связывающего элемента Ζ.
a) восстановительное аминирование гидроксиэтилкрахмала,
b) соединение полученного на стадии а) аминированного гидроксиэтилкрахмала с гепарином посредством восстановительного аминирования, и
c) соединение полученного на стадии b) продукта с гидроксиэтилкрахмалом с образованием связывающего элемента Ζ.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE102009015085.4 | 2009-03-31 | ||
DE102009015085 | 2009-03-31 | ||
EPPCT/EP2009/008718 | 2009-12-07 | ||
PCT/EP2009/008718 WO2010063491A2 (de) | 2008-12-06 | 2009-12-07 | Transportvermittelnde kolloid-arzneistoffverbindungen |
PCT/EP2010/054295 WO2010136242A1 (de) | 2009-03-31 | 2010-03-31 | Verknüpfungsprodukte aminierter polysaccharide |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2011143812A RU2011143812A (ru) | 2013-05-10 |
RU2549492C2 true RU2549492C2 (ru) | 2015-04-27 |
Family
ID=43222176
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2011143812/15A RU2549492C2 (ru) | 2009-03-31 | 2010-03-31 | Продукты слияния аминированных полисахаридов |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9018372B2 (ru) |
KR (1) | KR20110137788A (ru) |
CN (1) | CN102365099A (ru) |
BR (1) | BRPI1013656B1 (ru) |
CA (1) | CA2755829C (ru) |
ES (1) | ES2859625T3 (ru) |
RU (1) | RU2549492C2 (ru) |
WO (1) | WO2010136242A1 (ru) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BR112015013741B1 (pt) * | 2012-12-14 | 2021-04-13 | Pirelli Tyre S.P.A | Pneu para rodas de veículo, processos para fabricar um pneu para rodas de veículo e um elemento alongado reticulável para pneus, elemento estrutural reforçado de um pneu, e, elemento de reforço alongado reticulável para pneus |
CN104761653B (zh) * | 2015-03-30 | 2017-01-25 | 中国海洋石油总公司 | 疏水缔合型水溶性黄原胶及其制备方法与应用 |
DE102015013680A1 (de) | 2015-10-23 | 2017-05-11 | Bernd Meier | Elektrostriktive generative Fertigung physischer Objekte |
JP7068283B2 (ja) * | 2016-06-13 | 2022-05-16 | ニュートリション・アンド・バイオサイエンシーズ・ユーエスエー・フォー,インコーポレイテッド | 洗剤組成物 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004024761A1 (en) * | 2002-09-11 | 2004-03-25 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Hasylated polypeptides, especially hasylated erythropoietin |
WO2007122269A1 (de) * | 2006-04-26 | 2007-11-01 | B. Braun Melsungen Ag | Herstellung und verwendung von modifizierten polysaccharid-chitosan-verbindungen und verfahren zur verbesserten darstellung von hes-arzneistoff verbindungen |
EP1994946A1 (en) * | 2007-05-16 | 2008-11-26 | Biosuma S.r.l. | Polysaccharides cross-linked by ether bonds, their preparation and biomedical applications |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4326532A (en) * | 1980-10-06 | 1982-04-27 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Antithrombogenic articles |
SE9402531L (sv) * | 1994-07-19 | 1996-01-20 | Medicarb Ab | Sårläkningsmedel |
ATE393171T1 (de) | 1998-11-10 | 2008-05-15 | Netech Inc | Funktionelle chitosanderivate |
JP2003528131A (ja) | 2000-03-29 | 2003-09-24 | アラダイム コーポレーション | カチオン性リポソーム |
DE10112825A1 (de) * | 2001-03-16 | 2002-10-02 | Fresenius Kabi De Gmbh | HESylierung von Wirkstoffen in wässriger Lösung |
DE10209821A1 (de) | 2002-03-06 | 2003-09-25 | Biotechnologie Ges Mittelhesse | Kopplung von Proteinen an ein modifiziertes Polysaccharid |
BRPI0709014A2 (pt) | 2006-03-09 | 2011-06-21 | Aplagen Gmbh | moléculas modifcadas que promovem hematopoise |
US9173732B2 (en) * | 2006-04-25 | 2015-11-03 | The Children's Medical Center Corporation | Medical devices for use in the surgical treatment of hyperproliferative diseases affecting the spinal cord |
US20110189752A1 (en) | 2008-05-06 | 2011-08-04 | Octapharma Ag | Complex |
-
2010
- 2010-03-31 KR KR1020117023040A patent/KR20110137788A/ko active Search and Examination
- 2010-03-31 CN CN2010800150920A patent/CN102365099A/zh active Pending
- 2010-03-31 US US13/256,018 patent/US9018372B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-03-31 RU RU2011143812/15A patent/RU2549492C2/ru active
- 2010-03-31 BR BRPI1013656-8A patent/BRPI1013656B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2010-03-31 ES ES10712072T patent/ES2859625T3/es active Active
- 2010-03-31 CA CA2755829A patent/CA2755829C/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-03-31 WO PCT/EP2010/054295 patent/WO2010136242A1/de active Application Filing
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004024761A1 (en) * | 2002-09-11 | 2004-03-25 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Hasylated polypeptides, especially hasylated erythropoietin |
RU2328505C2 (ru) * | 2002-09-11 | 2008-07-10 | Фрезениус Каби Дойчланд Гмбх | Полипептиды, обработанные has, особенно эритропоэтин, обработанный has |
WO2007122269A1 (de) * | 2006-04-26 | 2007-11-01 | B. Braun Melsungen Ag | Herstellung und verwendung von modifizierten polysaccharid-chitosan-verbindungen und verfahren zur verbesserten darstellung von hes-arzneistoff verbindungen |
EP1994946A1 (en) * | 2007-05-16 | 2008-11-26 | Biosuma S.r.l. | Polysaccharides cross-linked by ether bonds, their preparation and biomedical applications |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2755829C (en) | 2016-06-07 |
BRPI1013656A2 (pt) | 2016-04-26 |
CA2755829A1 (en) | 2010-12-02 |
WO2010136242A1 (de) | 2010-12-02 |
RU2011143812A (ru) | 2013-05-10 |
CN102365099A (zh) | 2012-02-29 |
US20120010391A1 (en) | 2012-01-12 |
KR20110137788A (ko) | 2011-12-23 |
ES2859625T3 (es) | 2021-10-04 |
BRPI1013656B1 (pt) | 2019-04-30 |
US9018372B2 (en) | 2015-04-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7423677B2 (ja) | アルギネートヒドロゲル組成物 | |
Solanki et al. | A review on carbohydrate embedded polyurethanes: An emerging area in the scope of biomedical applications | |
US6703444B2 (en) | Process for cross-linking hyaluronic acid to polymers | |
US7879818B2 (en) | Hyaluronic acid-based cross-linked nanoparticles | |
AU2005257078B2 (en) | Hydrogels of hyaluronic acid and alpha, beta-polyaspartylhydrazide and their biomedical and pharmaceutical uses | |
WO2007122269A1 (de) | Herstellung und verwendung von modifizierten polysaccharid-chitosan-verbindungen und verfahren zur verbesserten darstellung von hes-arzneistoff verbindungen | |
CZ296842B6 (cs) | Zesítené hyaluronové kyseliny | |
WO2008067655A1 (en) | Biocompatible hydrogel-based scaffolds | |
RU2549492C2 (ru) | Продукты слияния аминированных полисахаридов | |
US8580950B2 (en) | Aldehyde-functionalized polysaccharides | |
KR20120020386A (ko) | 글리콜 키토산 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약물 전달체 | |
US9867909B2 (en) | Multilayer implants for delivery of therapeutic agents | |
RU2519225C2 (ru) | Опосредующие транспорт коллоидные лекарственные соединения | |
EP2413972A1 (de) | Verknüpfungsprodukte aminierter polysaccharide | |
KR101845349B1 (ko) | 폴리이온 컴플렉스를 포함하는 하이드로겔 생성물 및 이의 제조방법 | |
López-Saucedo et al. | Hydrogels Based on Natural and/or Synthetic Polymers | |
KR20230123959A (ko) | 화학 가교 알긴산을 사용한 이식용 디바이스 |