RU2549479C1

RU2549479C1 - Method for early hospital detection of insulin resistance in patients with acute myocardial infarction

Info

Publication number: RU2549479C1
Application number: RU2013156393/15A
Authority: RU
Inventors: Ольга Леонидовна Барбараш; Ольга Викторовна Груздева; Виктория Николаевна Каретникова; Наталия Георгиевна Бразовская
Priority date: 2013-12-18
Filing date: 2013-12-18
Publication date: 2015-04-27

Abstract

FIELD: medicine.

SUBSTANCE: method involves patient's blood analysis on the first day following ST elevation myocardial infarction for insulinemia, glycemia, free fatty acids (FFAs), retinol-binding protein, tumour necrosis factor and ghrelin; the measured values are used to calculate linear classification discriminator function (LCDF_1-c) by formula: LCDF_1-c=-3.877+0.095Adp+0.246Grl-0.025IL-6-0.053TNF, wherein ADP is the adiponectin concentration, Grl is the ghrelin level, IL-6 is the interleukin 6 concentration, while TNF is tumour necrosis factor, a probable risk of insulin resistance is stated if LSDF₁ is less than a cluster separation point of 0.4545 and approaching a centroid line of -0.561 as close as possible.

EFFECT: more reliable early hospital diagnosis of potential insulin resistance in the patients suffered ST elevation myocardial infarction.

2 ex, 2 dwg, 2 tbl

Description

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии и эндокринологии, и может быть использовано для выявления манифестации нарушения тканевой чувствительности к инсулину у пациентов в раннем периоде острого инфаркта миокарда.The invention relates to medicine, namely to cardiology and endocrinology, and can be used to detect a manifestation of a violation of tissue sensitivity to insulin in patients in the early period of acute myocardial infarction.

Одним из эффективных способов профилактики развития сердечно-сосудистых заболевания (ССЗ) является контроль метаболических факторов риска. Интегральным механизмом формирования комплекса метаболических факторов гипергликемии, дислипопротеинемии и ожирения является инсулинорезистентность (ИР) - сниженная чувствительность тканей к действию инсулина по обеспечению утилизации глюкозы при нормальном (физиологическом) или повышенном уровне инсулина в плазме крови. Данный фактор риска является предиктором кардиоваскулярных событий как у женщин, так и мужчин.One effective way to prevent the development of cardiovascular disease (CVD) is to control metabolic risk factors. An integral mechanism for the formation of a complex of metabolic factors of hyperglycemia, dyslipoproteinemia and obesity is insulin resistance (IR) - a reduced sensitivity of tissues to the action of insulin to ensure glucose utilization in normal (physiological) or elevated levels of insulin in blood plasma. This risk factor is a predictor of cardiovascular events in both women and men.

Для диагностики ИР существует ряд методов разной сложности, среди которых наибольшую известность получили гиперинсулинемический эугликемический клэмп и структурные математические модели на основе внутривенного и перорального глюкозотолерантного теста или определения глюкозы и инсулина натощак (с вычислением целого ряда индексов, в том числе HOMA, QUICKI).For the diagnosis of IR, there are a number of methods of varying complexity, among which hyperinsulinemic euglycemic clamp and structural mathematical models based on the intravenous and oral glucose tolerance test or determination of fasting glucose and insulin (with the calculation of a number of indices, including HOMA, QUICKI) are most famous.

Известен способ определения чувствительности тканей к инсулину с помощью эугликемического гиперинсулинемического клэмпа (clamp). В его основе лежит прерывание физиологической взаимосвязи уровня глюкозы и инсулина в организме путем контролируемого поддержания концентрации глюкозы в крови на заданном нормо- или гипергликемическом уровне. Методика проведения этого теста представляет собой постоянную внутривенную инфузию инсулина со скоростью 1 МЕ/мин на 1 кг массы тела и повторные инфузии глюкозы (Reaven G.M. Pathophysiology of insulin resistance in human disease // Physiologial Reviews. - 1995, №3. - Vol.75. - P.473-486). Для выявления необходимой скорости инфузии глюкозы и поддержания эугликемии в крови пациента каждые 5 минут оценивают уровень постпрандиальной гликемии. Через определенный период времени, но не менее 120 минут, устанавливается равновесие, когда скорость инфузии глюкозы равна ее периферической утилизации. В настоящее время это делается с помощью компьютерной программы, встроенной в специальную систему для инфузий.A known method for determining the sensitivity of tissues to insulin using euglycemic hyperinsulinemic clamp (clamp). It is based on the interruption of the physiological relationship of the level of glucose and insulin in the body by controlled maintenance of the concentration of glucose in the blood at a given normal or hyperglycemic level. The methodology for this test is a continuous intravenous infusion of insulin at a rate of 1 IU / min per 1 kg of body weight and repeated infusions of glucose (Reaven GM Pathophysiology of insulin resistance in human disease // Physiologial Reviews. - 1995, No. 3. - Vol.75 . - P.473-486). To determine the necessary rate of glucose infusion and maintain euglycemia in the patient’s blood, the level of postprandial glycemia is assessed every 5 minutes. After a certain period of time, but not less than 120 minutes, equilibrium is established when the glucose infusion rate is equal to its peripheral utilization. Currently, this is done using a computer program built into a special system for infusion.

К недостаткам способа относят его сложность, дороговизну, необходимость наличия специальной технической поддержки и обученного персонала. Кроме того, создаваемые экспериментом условия не являются физиологичными. В связи с этим его широкое применение в современных клинических и эпидемиологических исследованиях оказывается невозможным и ограничивается рамками специальных научных исследований.The disadvantages of the method include its complexity, high cost, the need for special technical support and trained personnel. In addition, the conditions created by the experiment are not physiological. In this regard, its widespread use in modern clinical and epidemiological studies is impossible and is limited to special scientific research.

Из косвенных или расчетных индексов наибольшее распространение получил индекс НОМА или НОМА-модель (Homeostatic Model Assessment) и индекс QUICKI (Quantitative Insulin Sensitivity Chek Index), основанные на определении концентрации глюкозы и инсулина в сыворотке крови, взятой натощак (Katz A, Nambi SS, Mather K, Baron A D, Follmann D A, Sullivan G & Quon M J. Quantitative insulin sensitivity check index: a simple, accurate method for assessing insulin sensitivity in humans. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2000 85 P.2402-241). При этом для выявления ИР в сыворотке крови определяют не только концентрацию глюкозы, но и уровень инсулина натощак с последующим расчетом индексов HOMA-IR (HOMA-%B) и QUICKI. Недостатком способа является недостаточная диагностическая чувствительность и специфичность, не позволяющая выявлять ИР у относительно здоровых лиц. Кроме того, применение способа затруднено отсутствием норм для разных возрастных групп.Of the indirect or calculated indices, the most widespread are the NOMA index or the NOMA model (Homeostatic Model Assessment) and the QUICKI index (Quantitative Insulin Sensitivity Chek Index) based on the determination of fasting glucose and insulin concentrations in blood serum (Katz A, Nambi SS, Mather K, Baron AD, Follmann DA, Sullivan G & Quon M J. Quantitative insulin sensitivity check index: a simple, accurate method for assessing insulin sensitivity in humans. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2000 85 P.2402-241). Moreover, to detect IR in the blood serum, not only glucose concentration is determined, but also fasting insulin level with subsequent calculation of HOMA-IR indices (HOMA-% B) and QUICKI. The disadvantage of this method is the lack of diagnostic sensitivity and specificity, which does not allow revealing IR in relatively healthy individuals. In addition, the application of the method is complicated by the lack of norms for different age groups.

Известен способ скрининговой диагностики инсулинорезистентности, при котором у пациентов проводят однократный забор крови из локтевой вены натощак после 12 часового голода, затем в сыворотке крови ферментативным колориметрическим методом определяют показатели холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП), триглицеридов (ТГ), а также концентрацию глюкозы (ГЛ) гемоксидазным методом (Пат. №2493566, Рос. Федерация: МПК G01N 33/50. G01N 33/92. Способ скрининговой диагностики инсулинорезистентности [Текст] / Г.Е. Ройтберг, Т.И. Ушакова, Ж.В. Дорош, О.О. Шархун, Е.А. Трубино; заявитель и патентообладатель ОАО «Медицина» (RU). - №2012121496/15; заявл. 25.05.12; опубл. 20.09.13, Бюл. 26. - 10 с.). При этом показатель инсулинорезистентности (ИМ) рассчитывали по формуле: МИ=(ТГ·ГЛ):(ХСЛПВП)², и при значениях МИ≥7,0 диагностируют инсулинорезистентность.There is a method of screening diagnosis of insulin resistance, in which patients undergo a single blood sampling from the ulnar vein on an empty stomach after 12 hours of hunger, then high-density lipoprotein cholesterol (HDL cholesterol), triglycerides (TG) and glucose concentration are determined in the blood serum by an enzymatic colorimetric method. (HL) hemoxidase method (Pat. No. 2493566, Russian Federation: IPC G01N 33/50. G01N 33/92. Method for screening diagnosis of insulin resistance [Text] / G. E. Roitberg, T. I. Ushakova, Zh.V. Dorosh, O.O. Sharhun, E. A. Trubino; applicant and patent holder of JSC “Medicine” (RU). - No. 2012121496/15; application. 05.25.12; publ. 09.09.13, Bull. 26. - 10 pp.). In this case, the insulin resistance index (MI) was calculated by the formula: MI = (TG · GL) :( KHLPVP) ² , and at values of MI ≥ 7.0, insulin resistance is diagnosed.

Известен способ выявления скрытой инсулинорезистентности, при котором в сыворотке крови, взятой натощак, определяют уровень глюкозы (Г), триглицеридов (ТГ) и концентрацию аполипопротеинов AI (апо AI) и AII (апо AII). Скрытую инсулинорезистентность выявляют даже при нормальных уровнях Г и ТГ по величине молярного отношения апо AII/апо AI≥0,35 (Пат. №2367339, Рос. Федерация: МПК A61B 5/00, G01N 33/92. Способ выявления скрытой инсулинорезистентности [Текст] / О.В. Александрович, И.H. Озерова, А.Д. Деев, H.В. Перова, В.А. Метельская, Р.Г. Оганов; заявитель и патентообладатель ФГУ «ПТИЦ ПМ Росмедтехнологии» (RU). - №2008125215/14; заявл. 24.06.08; опубл. 20.09.09, Бюл. 26. - 8 с.).A known method for detecting latent insulin resistance, in which fasted blood serum is used to determine the level of glucose (G), triglycerides (TG) and the concentration of apolipoproteins AI (apo AI) and AII (apo AII). Latent insulin resistance is detected even at normal levels of T and TG by the molar ratio apo AII / apo AI≥0.35 (Pat. No. 2367339, Russian Federation: IPC A61B 5/00, G01N 33/92. Method for detecting latent insulin resistance [Text] ] / OV Aleksandrovich, I.N. Ozerova, A.D. Deev, H.V. Perova, V.A. Metelskaya, R.G. Oganov; applicant and patent holder of the Federal State Institution PTITs PM of Rosmedtechnologii (RU) - No. 2008125215/14; claimed 24.06.08; publ. 09.09.09, Bull. 26. - 8 pp.).

Недостатком указанных способов является известный факт развития инфаркта миокарда при отсутствии изменений общепринятых показателей липидного профиля. Согласно данным Ansell B.J., Watson K.E. et al., 2003, почти 20% проявлений острого коронарного синдрома происходит при отсутствии изменений общепринятых липидных показателей кардиоваскулярного риска (ХС, ХС ЛПНП, ТАГ, апо белков), около 40% коронарных событий происходят при нормальных уровнях ХС ЛПВП.The disadvantage of these methods is the known fact of the development of myocardial infarction in the absence of changes in generally accepted indicators of the lipid profile. According to Ansell B.J., Watson K.E. et al., 2003, almost 20% of the manifestations of acute coronary syndrome occur in the absence of changes in generally accepted lipid indicators of cardiovascular risk (cholesterol, LDL cholesterol, TAG, apo proteins), about 40% of coronary events occur at normal levels of HDL cholesterol.

Наиболее близким к заявляемому, является способ определения маркеров инсулинорезистентности у больных инфарктом миокарда, при котором на 1-е и 12-е сутки после развития инфаркта миокарда с элевацией сегмента ST в сыворотке крови определяют содержание свободных жирных кислот (СЖК), постпрандиальные значения глюкозы, C-пептида и инсулина, а также уровень ингибитора активатора плазминогена (Груздева, О.В. Маркеры инсулинорезистентности у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST. / О.В. Груздева, О.Л. Барбараш, О.Е. Акбашева, Е.И. Паличева и др. // Российский кардиологический журнал. - 2011. - №6. - С.9-13).Closest to the claimed is a method of determining markers of insulin resistance in patients with myocardial infarction, in which on the 1st and 12th day after the development of myocardial infarction with ST segment elevation in the blood serum, the content of free fatty acids (FFA), postprandial glucose values, C-peptide and insulin, as well as the level of plasminogen activator inhibitor (Gruzdeva, O.V. Markers of insulin resistance in patients with myocardial infarction with ST segment elevation. / O.V. Gruzdeva, O.L. Barbarash, O.E. Akbasheva, E .I. Palicheva and dr. // Russian Journal of Cardiology. - 2011. - No. 6. - S.9-13).

Недостатком способа является невысокая диагностическая чувствительность и специфичность указанных маркеров, которую по данным литературы можно увеличить за счет комбинации с регуляторными факторами липидного и углеводного обменов - адипокинами, а также провоспалительными маркерами.The disadvantage of this method is the low diagnostic sensitivity and specificity of these markers, which according to the literature can be increased due to a combination with regulatory factors of lipid and carbohydrate metabolism - adipokines, as well as pro-inflammatory markers.

Техническим результатом предложенного изобретения является повышение достоверности диагностики развития инсулинорезистентности у пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST в раннем госпитальном периоде.The technical result of the proposed invention is to increase the reliability of the diagnosis of insulin resistance in patients with acute myocardial infarction with ST segment elevation in the early hospital period.

Технический результат достигается за счет того, что в сыворотке крови больного определяют уровни метаболических маркеров и регуляторных медиаторов в 1 сутки острого ИМпST, а вероятный риск рассчитывают с помощью диагностической модели.The technical result is achieved due to the fact that in the patient's blood serum levels of metabolic markers and regulatory mediators are determined on the 1st day of acute UTI, and the probable risk is calculated using a diagnostic model.

Изучение механизмов развития ИР при патологических процессах, в том числе при инфаркте миокарда, представляет собой актуальную проблему. Наличие ИР у пациентов с ИМ имеет прогностическую ценность в отношении развития неблагоприятного исхода заболевания в течение 3-летнего периода.The study of the mechanisms of development of IR in pathological processes, including myocardial infarction, is an urgent problem. The presence of IR in patients with myocardial infarction has predictive value in relation to the development of an unfavorable outcome of the disease over a 3-year period.

Для выявления прогностически значимых показателей по отношению к выявлению инсулинорезистентности, на базе ФГБУ «НИИ КПССЗ» СО РАМН, проведено исследование, включающее 200 пациентов (130 мужчин и 70 женщин в возрасте 61,4±1,12 лет) с диагнозом острый инфаркт миокарда с элевацией сегмента ST. В контрольную группу были включены 33 человека без заболеваний сердечно-сосудистой системы, сопоставимых по возрасту и полу. На первом этапе исследования всем пациентам был определен индекс QUICKI и соответственно его значениям пациенты с ИМ были разделены на 2 группы: с ИР (N=154) и без ИР (n=46).To identify prognostically significant indicators in relation to the identification of insulin resistance, a study was conducted on the basis of the FSBI “Research Institute of the CPSSZ” SB RAMS, which included 200 patients (130 men and 70 women aged 61.4 ± 1.12 years) with a diagnosis of acute myocardial infarction with ST segment elevation. The control group included 33 people without diseases of the cardiovascular system, comparable in age and sex. At the first stage of the study, the QUICKI index was determined for all patients and, according to its values, patients with MI were divided into 2 groups: with IR (N = 154) and without IR (n = 46).

В рамках настоящего исследования для анализа были отобраны 13 биохимических маркеров, такие как традиционные маркеры углеводного метаболизма, липидтранспортной системы крови, эндокринных клеток жировой ткани (адипокины) и гастроинтестинальных клеток желудка (грелин) и маркеров воспаления. Был определен вклад каждого показа-геля в прогностическую модель развития инсулинорезистентности при остром инфаркте миокарда с элевацией сегмента ST (таблица 1).In the framework of this study, 13 biochemical markers were selected for analysis, such as traditional markers of carbohydrate metabolism, blood lipid transport system, endocrine cells of adipose tissue (adipokines) and gastrointestinal cells of the stomach (ghrelin) and markers of inflammation. The contribution of each gel showing to the prognostic model of the development of insulin resistance in acute myocardial infarction with ST segment elevation was determined (Table 1).

Таблица 1Table 1 ПоказательIndicator 1-е сутки ИМ1st day IM 12-е сутки ИМ12th day ОШOSH 95%-й ДИ95% CI pp AUC*AUC * ОШOSH 95%-й ДИ95% CI pp AUC*AUC * Глюкоза, ммоль/лGlucose, mmol / L 1,171.17 0,97-1,400.97-1.40 0,090.09 0,580.58 3,653.65 1,79-7,411.79-7.41 <0,001<0.001 0,790.79 Инсулин, мМЕ/млInsulin, mIU / ml 1,101.10 1,04-1,171.04-1.17 0,0020.002 0,760.76 3,653.65 1,79-7,411.79-7.41 <0,001<0.001 0,980.98 C-пептид, нг/млC peptide, ng / ml 1,081,08 0,72-1,620.72-1.62 0,710.71 0,580.58 0,100.10 1,02-4,331.02-4.33 0,040.04 0,640.64 СЖК, мкмоль/лFFA, μmol / L 2,92.9 1,38-6,111.38-6.11 0,0050.005 0,70.7 1,821.82 0,60-5,510.60-5.51 0,290.29 0,560.56 Адипонектин, мг/млAdiponectin, mg / ml 0,940.94 0,88-1,010.88-1.01 0,110.11 0,610.61 0,970.97 0,91-1,020.91-1.02 0,230.23 0,630.63 Лептин, нг/мл,Leptin, ng / ml, 1,011.01 0,98-1,050.98-1.05 0,380.38 0,570.57 1,061.06 1,01-1,111.01-1.11 0,020.02 0,660.66 Резистин, нг/млResistin, ng / ml 0,960.96 0,90-1,030.90-1.03 0,240.24 0,660.66 0,910.91 0,85-0,990.85-0.99 0,120.12 0,70.7 Ретинол-связывающий белок, мкг/лRetinol-binding protein, μg / L 1,011.01 1,01-1,021.01-1.02 0,0030.003 0,740.74 1,011.01 1,00-1,021.00-1.02 0,0040.004 0,750.75 Грелин, нг/млGhrelin, ng / ml 0,220.22 0,09-0,520.09-0.52 <0,001<0.001 0,870.87 0,570.57 0,42-0,760.42-0.76 <0,001<0.001 0,820.82 Фактор некроза опухоли альфа, пкг/млTumor necrosis factor alpha, PCG / ml 2,62.6 0,90-7,490.90-7.49 0,0370,037 0,820.82 2,812.81 1,09-7,251.09-7.25 0,030,03 0,820.82 C-реактивный белок, мг/млC-reactive protein, mg / ml 1,011.01 0,99-1,030.99-1.03 0,290.29 0,5350.535 1,041,04 1,0-1,081.0-1.08 0,030,03 0,6030.603 Интерлейкин-6, пкг/млInterleukin-6, PCG / ml 1,031,03 0,99-1,070.99-1.07 0,140.14 0,5420.542 1,061.06 0,97-1,040.97-1.04 0,8710.871 0,6210.621 Ингибитор активатора плазминогена 1 типа, нг/млType 1 plasminogen activator inhibitor, ng / ml 1,01,0 0,99-1,00.99-1.0 0,990.99 0,5180.518 1,071,07 0,99-1,010.99-1.01 0,120.12 0,6080.608

Примечание: AUC* - площадь под ROC-кривой; ДИ - доверительный интервал; ОШ - отношение шансов; p - достигнутый уровень значимости при сравнении с группой контроля.Note: AUC * is the area under the ROC curve; DI - confidence interval; OSH - odds ratio; p is the achieved level of significance when compared with the control group.

Таким образом, наиболее значимыми факторами, ассоциированными с выявлением ИР в госпитальном периоде инфаркта миокарда, наряду с инсулинемией и гипергликемией являются повышенный уровень СЖК, ретинолсвязывающего белка, фактора некроза опухоли альфа и грелина.Thus, the most significant factors associated with the detection of IR in the hospital period of myocardial infarction, along with insulinemia and hyperglycemia, are elevated levels of FFA, retinol-binding protein, tumor necrosis factor alpha and ghrelin.

Повышение уровня СЖК в остром периоде инфаркта миокарда было ассоциировано с трехкратным увеличением шансов развития ИР. Это связано с тем, что СЖК способны стимулировать секрецию инсулина бета-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы, уменьшать печеночный клиренс инсулина, нарушать рецепторный и пострецепторный сигналинг, что в конечном итоге способствует прогрессированию постпрандиальной гиперинсулинемии и ИР. Повышение концентрации СЖК в плазме крови рассматривается как неблагоприятный показатель избыточной активации липолиза, нарушения энергетического гомеостаза в кардиомиоцитах и манифестации ИР при ИМ.An increase in FFA in the acute period of myocardial infarction was associated with a three-fold increase in the chances of developing IR. This is due to the fact that FFAs are able to stimulate insulin secretion by beta cells of the islets of Langerhans of the pancreas, reduce hepatic clearance of insulin, disrupt receptor and postreceptor signaling, which ultimately contributes to the progression of postprandial hyperinsulinemia and IR. An increase in the concentration of FFA in blood plasma is considered as an unfavorable indicator of excessive activation of lipolysis, impaired energy homeostasis in cardiomyocytes and the manifestation of IR in MI.

У пациентов с ИР в остром периоде ИМ было выявлено повышение содержания ретинолсвязывающего белка в 5 раз по сравнению с группой контроля. Роль ретинолсвязывающего белка (РСБ) в качестве независимого фактора риска инсулинорезистентности у пациентов с ИБС активно обсуждается. В представленном исследовании, повышение в сыворотке крови уровня РСБ сопровождалось индукцией в печени фермента глюконеогенеза фосфоэнолпируват карбоксикиназы и нарушении сигнализации инсулина в мышцах.In patients with IR in the acute period of MI, a 5-fold increase in the content of retin-binding protein was revealed in comparison with the control group. The role of retinol binding protein (SSB) as an independent risk factor for insulin resistance in patients with coronary artery disease is being actively discussed. In the presented study, an increase in serum levels of SSR was accompanied by the induction in the liver of the enzyme gluconeogenesis phosphoenolpyruvate carboxykinase and impaired insulin signaling in the muscles.

В отличие от лептина, резистина и РСБ концентрация адипонектина, обладающего протекторными свойствами, снижалась на всем протяжении госпитального периода ИМ, особенно у пациентов с ИР. Адипонектин нейтрализует липотоксическое действие СЖК, инициирующих эндотелиальную дисфункцию и ИР. По-видимому, при ИМ снижение уровня адипонектина способствует реализации липотоксического эффекта СЖК, что, безусловно, благоприятствует развитию и поддержанию ИР. Подтверждают это предположение результаты корреляционного анализа, свидетельствующие о наличии обратной зависимости между уровнем СЖК и адипонектина (r=-0,49, p=0,02).In contrast to leptin, resistin, and SSB, the concentration of adiponectin, which has protective properties, decreased throughout the hospital period of MI, especially in patients with IR. Adiponectin neutralizes the lipotoxic effect of FFA, initiating endothelial dysfunction and IR. Apparently, with MI, a decrease in the level of adiponectin contributes to the realization of the lipotoxic effect of FFA, which, of course, favors the development and maintenance of IR. This assumption is supported by the results of correlation analysis, indicating the presence of an inverse relationship between the level of FFA and adiponectin (r = -0.49, p = 0.02).

Наличие ИР у пациентов с ИМ было взаимосвязано со снижением уровня адипонектина по сравнению со здоровыми лицами в течение всего периода наблюдения. У пациентов с ИМ и нормальной тканевой чувствительностью к инсулину концентрация адипонектина практически не отличалось от лиц контрольной группы. Очевидно, что снижение концентрации адипонектина с последующим параллельным увеличением содержания адипокинов, усиливающих ИР при ИМ, что может создавать благоприятные условия для клинической манифестации ИР.The presence of IR in patients with MI was associated with a decrease in adiponectin compared with healthy individuals during the entire observation period. In patients with myocardial infarction and normal tissue sensitivity to insulin, the concentration of adiponectin was practically the same as in the control group. Obviously, a decrease in the concentration of adiponectin, followed by a parallel increase in the content of adipokines that enhance IR in MI, which can create favorable conditions for the clinical manifestation of IR.

Как видно по данным таблицы 1, наиболее чувствительным и специфичным маркером ИР в проведенном исследовании явился грелин. Следует отметить высокую диагностическую чувствительность и специфичность грелина (величина AUC составила 82-87%) как маркера ИР при ИМ.As can be seen from the data in Table 1, the most sensitive and specific marker of IR in the study was ghrelin. It should be noted the high diagnostic sensitivity and specificity of ghrelin (AUC value was 82-87%) as a marker of IR in MI.

Таблица 2table 2 Динамика грелина у пациентов ИМпST в течение госпитального периодаThe dynamics of ghrelin in patients with UTI during the hospital period ПараметрыOptions Группа контроля (n=33)Control Group (n = 33) Пациенты с ИМпSTPatients with UTI Пациенты без ИР (n=46)Patients without IR (n = 46) Пациенты с ИР (n=154)Patients with IR (n = 154) 1-е сутки1st day 12-е сутки12th day 1-е сутки1st day 12-е сутки12th day Грелин, нг/млGhrelin, ng / ml 55,2 (31,6; 90,2)55.2 (31.6; 90.2) 18,36* (18,14; 18,43)18.36 * (18.14; 18.43) 18,21 (17,89; 18,73)*18.21 (17.89; 18.73) * 15,07 (13,81; 17,59)*#15.07 (13.81; 17.59) * # 14,97 (13,57; 17,6)*&14.97 (13.57; 17.6) * & Примечание: * - статистически значимые различия параметров с группой контроля (p<0,05); # - статистически значимые различия между группами пациентов с ИР и без ИР на 1-е сутки, (p<0,05); & - статистически значимые различия между группами с ИР и без ИР на 12-е сутки, (p<0,05).Note: * - statistically significant differences in parameters with the control group (p <0.05); # - statistically significant differences between groups of patients with IR and without IR on the 1st day, (p <0.05); & - statistically significant differences between groups with IR and without IR on the 12th day, (p <0.05).

Грелин является гастро-интестинальным эндокринным пептидом, играющим важную роль в регуляции секреции гормона роста, индукции приема пищи и энергетического гомеостаза. В то же время кардиомиоциты способны синтезировать грелин, который оказывает различные протективные эффекты, в частности, подавляет апоптоз кардиомиоцитов и улучшает функционирование левого желудочка при ишемии/реперфузии. В настоящем исследовании концентрация грелина была существенно снижена у пациентов с ИМ на протяжении всего госпитального периода, причем у пациентов с ИР изменения носили более выраженный характер. По-видимому, при ИМпST подавление секреции грелина может быть обусловлено дисбалансом в системе адипокинов, сопровождающимся дисфункцией инсулинсекретирующих клеток поджелудочной железы, нарушением липидного метаболизма и манифестацией ИР. При этом низкий уровень грелина на 1-е сутки ИМ увеличивал шансы развития ИР на 78%, а комбинация грелина со свободными жирными кислотами улучшала их диагностическую значимость в отношении ИР.Ghrelin is a gastro-intestinal endocrine peptide that plays an important role in the regulation of growth hormone secretion, food induction and energy homeostasis. At the same time, cardiomyocytes are able to synthesize ghrelin, which has various protective effects, in particular, inhibits apoptosis of cardiomyocytes and improves the functioning of the left ventricle during ischemia / reperfusion. In the present study, ghrelin concentration was significantly reduced in patients with MI during the entire hospital period, and in patients with IR, the changes were more pronounced. Apparently, in STEMI, suppression of ghrelin secretion may be due to an imbalance in the adipokine system, accompanied by dysfunction of insulin-secreting pancreatic cells, impaired lipid metabolism, and manifestation of IR. At the same time, low ghrelin on the 1st day of MI increased the chances of developing IR by 78%, and the combination of ghrelin with free fatty acids improved their diagnostic significance in relation to IR.

На основании полученных данных была предложена диагностическая модель, основанная на формуле линейной классификационной дискриминантной функции (КЛДФ):Based on the obtained data, a diagnostic model was proposed based on the formula of the linear classification discriminant function (CLDF):

КЛДФ₁=-3,877+0,095Адп+0,246Грл-0,025ИЛ-6-0,053ФНО,KLDF ₁ = -3.877 + 0.095 ADP + 0.246 GRL-0.025 IL-6-0.053 TNF,

при этом информативными показателями для классификации ИР оказались концентрации адипонектина (АДП), грелина (Грл), значения интерлейкина - 6 (ИЛ-6) и фактора некроза опухолей альфа (ФИО). Оценка принадлежности пациента к группе «ИР есть» или «ИР нет» производится путем расчета значения функции КЛДФ₁. Диагностическая модель позволяет достоверно выявить вероятность развития ИР у пациентов с ИМ на 1-е сутки заболевания при значениях КЛДФ₁, максимально приближенных к центроиду соответствующего кластера (его значение равно -0,561) и меньших точки разделения кластеров 0,4545.while informative indicators for the classification of IR were the concentrations of adiponectin (ADP), ghrelin (GRL), the values of interleukin - 6 (IL-6) and tumor necrosis factor alpha (name). Assessment of the patient's belonging to the group “IR is” or “IR is not” is made by calculating the value of the function KLDF ₁ . The diagnostic model allows one to reliably identify the likelihood of developing IR in patients with MI on the 1st day of the disease with KLDF ₁ values as close as possible to the centroid of the corresponding cluster (its value is -0.561) and less than the cluster separation point 0.4545.

Предложенная модель оценки риска развития ИР у пациентов с ИМпST на 1-е сутки от начала заболевания, согласно ROC-кривой, демонстрирует «отличные» классификационные свойства. Площадь под кривой равна 0,914 (95% ДИ 0,867-0,962).The proposed model for assessing the risk of developing IR in patients with UTI on the 1st day from the onset of the disease, according to the ROC curve, demonstrates "excellent" classification properties. The area under the curve is 0.914 (95% CI 0.867-0.962).

Сущность предложенного изобретения поясняется рисунком, где на фиг.1 изображены центроиды канонических линейных дискриминантных функций для кластеров - есть ИР и нет ИР. При этом центроид представляет собой значение функции, получаемое при подстановке в дискриминантное уравнение средних значений предикторов в группе, 0,4545 - точка разделения - середина расстояния между центроидами -0,561 и 1,47.The essence of the proposed invention is illustrated in the figure, where figure 1 shows the centroids of canonical linear discriminant functions for clusters - there is IR and there is no IR. In this case, the centroid is the value of the function obtained by substituting the mean values of the predictors in the group into the discriminant equation, 0.4545 - the separation point - the middle of the distance between the centroids is -0.561 and 1.47.

Для каждого нового объекта рассчитывается значение КЛДФ и определяется соответствующая точка на координатной прямой. Объект считается принадлежащим к тому классу, чей центроид ближе.For each new object, the KLDF value is calculated and the corresponding point on the coordinate line is determined. An object is considered to belong to the class whose centroid is closer.

На фиг.2 представлена ROC-кривая диагностической модели развития инсулинорезистентности у пациентов с острым ИМпST на первые сутки заболевания. При этом площадь под кривой равна - 0,914 (95% ДИ 0,867-0,962), чувствительность модели - 81,6%, специфичность - 83,9%, в 82,2% случаев - правильно классифицированные случаи ИР.Figure 2 presents the ROC curve of a diagnostic model for the development of insulin resistance in patients with acute UTI on the first day of the disease. The area under the curve is 0.914 (95% CI 0.867-0.962), model sensitivity 81.6%, specificity 83.9%, and correctly classified cases of IR in 82.2% of cases.

Таким образом, результаты представленного диагностического моделирования указывают на высокую значимость адипокинового дисбаланса, дефицита грелина и активации провоспалительного статуса для выявления ИР в госпитальном периоде ИМ.Thus, the results of the presented diagnostic modeling indicate the high importance of adipokine imbalance, ghrelin deficiency and activation of pro-inflammatory status for the detection of IR in the hospital period of myocardial infarction.

Ниже представлены примеры осуществления способа.The following are examples of the method.

Пример 1. Пациент К., 61 год. Поступил с диагнозом: Q-образующий инфаркт миокарда (ИМ) передней стенки левого желудочка неосложненного течения (Killip I). Анамнез отягощен АГ, гиперхолестеролемией, стенокардией I функционального класса. ИМ и ОНМК в анамнезе отсутствуют. Сопутствующей патологии не выявлено. При исследовании лабораторных показателей на 1-е сутки выявлено: адипонектин - 10,2 мг/мл; грелин 20,8 нг/мл; интерлейкин 6 (ИЛ-6) - 6,1 пкг/мл; фактор некроза опухолей альфа (ФНО альфа) - 7,2 пкг/мл.Example 1. Patient K., 61 years old. He was admitted with a diagnosis of Q-forming myocardial infarction (MI) of the anterior wall of the left ventricle of uncomplicated course (Killip I). Anamnesis is burdened with hypertension, hypercholesterolemia, angina pectoris I functional class. MI and stroke are absent in the anamnesis. Concomitant pathology was not detected. In the study of laboratory parameters on the 1st day revealed: adiponectin - 10.2 mg / ml; ghrelin 20.8 ng / ml; interleukin 6 (IL-6) - 6.1 pkg / ml; tumor necrosis factor alpha (TNF alpha) - 7.2 pkg / ml.

КЛДФ₁=-3,877+0,095*10,2+0,246*20,8-0,025*6,1-0,053*7,2=1,6747.KLDF ₁ = -3.877 + 0.095 * 10.2 + 0.246 * 20.8-0.025 * 6.1-0.053 * 7.2 = 1.6747.

С учетом того, что полученное значение КЛДФ₁ больше чем 0,4545 (точки разделения между группами) и ближе к центроиду 1,47, сделан вывод, что у пациента отсутствует нарушенная тканевая чувствительность к инсулину.Given that the obtained value of KLDF _{1 is} greater than 0.4545 (separation points between groups) and closer to the centroid 1.47, it was concluded that the patient does not have impaired tissue sensitivity to insulin.

В течение года после перенесенного острого инфаркта миокарда у пациента не было зафиксировано сердечно-сосудистых осложнений индексного ИМ.During the year after acute myocardial infarction, the patient did not have any cardiovascular complications of index MI.

Пример 2. Пациент Н., 53 года. Дата госпитализации 16.05.10. Диагноз при поступлении: Q-образующий ИМ передней стенки левого желудочка осложненного течения (Killip II). Анамнез отягощен АГ, курением, гиперхолестеролемией, стенокардией III функционального класса. ИМ и ОНМК в анамнезе отсутствуют. Семейный анамнез отягощен ИБС (ближайшие родственники). Сопутствующей патологии не выявлено. Лабораторные данные на 1-е сутки: адипонектин - 8,9 мг/мл; грелин 18,9 нг/мл; интерлейкин 6 (ИЛ-6) - 12,1 пкг/мл; фактор некроза опухолей альфа (ФНО альфа) - 12,7 пкг/мл.Example 2. Patient N., 53 years old. Date of hospitalization 05.16.10. Diagnosis at admission: Q-forming MI of the anterior wall of the left ventricle of complicated course (Killip II). The history is burdened with hypertension, smoking, hypercholesterolemia, angina pectoris of functional class III. MI and stroke are absent in the anamnesis. Family history is aggravated by coronary heart disease (immediate family). Concomitant pathology was not detected. Laboratory data on the 1st day: adiponectin - 8.9 mg / ml; ghrelin 18.9 ng / ml; interleukin 6 (IL-6) - 12.1 pkg / ml; tumor necrosis factor alpha (TNF alpha) - 12.7 pg / ml.

Подставляем значения концентраций маркеров в уравнение:Substitute the values of the concentration of markers in the equation:

КЛДФ₁=-3,877+0,095*8,9+0,246*18,9-0,025*12,1-0,053*17,7=0,4091.KLDF ₁ = -3.877 + 0.095 * 8.9 + 0.246 * 18.9-0.025 * 12.1-0.053 * 17.7 = 0.4091.

С учетом того, что полученное значение меньше чем 0,4545 (точки разделения между группами) и ближе к центроиду -0,561, у пациента №1 диагностируется ИР.Considering that the obtained value is less than 0.4545 (separation points between groups) and closer to the centroid -0.561, the patient No. 1 is diagnosed with IR.

В течение года (18.04.11) была повторная госпитализация данного пациента по поводу приступа нестабильной стенокардии.During the year (04/18/11), the patient was re-hospitalized for an attack of unstable angina.

Claims

Способ выявления инсулинорезистентности у пациентов с острым инфарктом миокарда с элевацией сегмента ST в раннем госпитальном периоде, включающий исследование в крови пациента уровня инсулинемии, гликемии, свободных жирных кислот (СЖК), ретинолсвязывающего белка, фактора некроза опухоли альфа на первые сутки начала заболевания, отличающийся тем, что дополнительно оценивают уровень грелина и на основании полученных результатов рассчитывают линейную классификационную дискриминантную функцию (КЛДФ_1-с) по формуле:
КЛДФ_1-с=-3,877 + 0,095 Адп + 0,246 Грл - 0,025 ИЛ-6 - 0,053 ФНО, где АДП - концентрация адипонектина, Грл - уровень грелина, ИЛ-6 - значения интерлейкина -6, а ФНО - фактора некроза опухолей альфа, при этом вероятный риск развития инсулинорезистентности определяют при значениях КЛДФ₁, максимально приближенных к центроиду соответствующего кластера (его значение равно -0,561) и меньших точки разделения кластеров 0,4545. A method for detecting insulin resistance in patients with acute myocardial infarction with ST segment elevation in the early hospital period, including a study in the patient's blood of the level of insulinemia, glycemia, free fatty acids (FFA), retin-binding protein, tumor necrosis factor alpha on the first day of the onset of the disease, characterized in that additionally evaluate the level of ghrelin and on the basis of the results obtained, calculate the linear classification discriminant function (KLDF _1-s ) according to the formula:
KLDF _1-s = -3.877 + 0.095 Adp + 0.246 GRL - 0.025 IL-6 - 0.053 TNF, where ADP is the concentration of adiponectin, GDL is the level of ghrelin, IL-6 is the value of interleukin -6, and TNF is the tumor necrosis factor alpha, the probable risk of developing insulin resistance is determined at KLDF ₁ values that are as close as possible to the centroid of the corresponding cluster (its value is -0.561) and less than the cluster separation point 0.4545.