RU2541089C1 - Способ комплексного лечения наружного генитального эндометриоза - Google Patents
Способ комплексного лечения наружного генитального эндометриоза Download PDFInfo
- Publication number
- RU2541089C1 RU2541089C1 RU2013152127/15A RU2013152127A RU2541089C1 RU 2541089 C1 RU2541089 C1 RU 2541089C1 RU 2013152127/15 A RU2013152127/15 A RU 2013152127/15A RU 2013152127 A RU2013152127 A RU 2013152127A RU 2541089 C1 RU2541089 C1 RU 2541089C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- endometriosis
- treatment
- patients
- day
- external genital
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и гинекологии, и может быть использовано для комплексного лечения наружного генитального эндометриоза. Сущность способа заключается в том, что после хирургического воздействия назначают летрозол в дозе 2,5 мг 1 раз в сутки и линестренол в дозе 0,5 мг 2 раза в сутки непрерывно на срок 6 месяцев. Способ позволяет повысить эффективность комплексного лечения, максимально снизить побочные эффекты и возникновение рецидивов. 1 пр.
Description
Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и гинекологии, и может быть использовано для комплексного лечения наружного генитального эндометриоза (НГЭ).
Эндометриоз наиболее часто встречается в репродуктивном возрасте, имеет разнообразные клинические проявления, но достаточно характерные симптомы - тазовые боли, нарушение менструальной функции, бесплодие. У больных с бесплодием при лапароскопии наружный генитальный эндометриоз (НГЭ) может выявляться в 50% случаев (Incidence of laparoscopically confirmed endometriosis by demographic, anthropometric, and lifestyle factors / S.A. Missmer, S.E. Hankinson, D. Spiegelman [et al.] // Am. J. Epidemiol. - 2004. - Vol.160, N 8. - P.784-796).
Хирургический и гормональный методы лечения не являются альтернативными друг другу, а признаются большинством авторов как необходимые этапы комбинированного лечения заболевания (Combined surgical and hormone therapy for endometriosis is the most effective treatment: prospective, randomized, controlled trial / I. Alkatout, L. Mettler, C. Beteta [et al.] // J. Minim. Invasive Gynecol. - 2013. - Vol.13. - P.75-77). Следует отметить, что максимально радикальное хирургическое удаление эндометриоидных очагов является, как правило, первым и обязательным этапом лечения.
Известен способ комплексного лечения НГЭ с использованием гормональных препаратов-агонистов гонадотропин-рилизинг гормона (аГнРГ). Согласно заключению Международного консенсуса по лечению эндометриоза, основанного на данных рандомизированных исследований, аГнРГ являются более эффективной группой препаратов для подавления очагов эндометриоза, чем прогестины и оральные контрацептивы (Schweppe, K.W. Guidelines for the use of GnRH-analogues in the treatment of endometriosis / K.W. Schweppe // Zentralbl. Gynakol. - 2005. - Bd. 127, N 5. - P.308-313). Этот способ принят авторами за прототип.
Недостатком прототипа являются выраженные рецидивы заболевания, которые наблюдаются у 15-20% больных в течение 1-го года после лечения аГнРГ и могут достигать 50% при наблюдении в течение 5 лет (Guo, S.W. Recurrence of endometriosis and its control / S.W. Guo // Hum Reprod. - 2009. - Vol.15, N 4. - P.441-461), что обусловливает необходимость поиска новых препаратов для лечения НГЭ.
Техническим результатом изобретения является создание способа комбинированного лечения НГЭ, позволяющего повысить эффективность лечения и снизить побочные эффекты терапии.
Указанный технический результат достигается тем, что в способе комплексного лечения наружного генитального эндометриоза, включающего хирургический и медикаментозный этапы воздействий, согласно изобретению после хирургического этапа назначают летрозол в дозе 2,5 мг один раз в сутки и линестренол в дозе 0,5 мг два раза в сутки непрерывно на срок 6 месяцев.
В 1999 году Serdar Bulun (Estrogen production in endometriosis and use of aromatase inhibitors to treat endometriosis / S.E. Bulun [et al.] // Endocrine-Related Cancer. - 1999. - Vol.6, N2. - P.293-301) описал применение ингибиторов ароматазы для лечения эндометриоза у женщин в перименопаузальном периоде. Описаны случаи успешного лечения эндометриоза различных локализаций в небольших группах анастрозолом в комбинации с препаратами кальция и витамином D3 (Verma, A. Successful treatment of refractory endometriosis-related chronic pelvic pain with aromatase inhibitors in premenopausal patients / A. Verma, J.C. Konje // Eur. J. Obstet., Gynecol. Reprod. Biol. - 2009. - Vol.143, N 2. - P.112-115).
Однако в этих исследованиях отсутствуют данные, оценивающие эффективность применения ингибиторов ароматазы на значительной группе пациенток. Кроме того, исследования проводились среди женщин в перименопаузальном периоде. Для женщин репродуктивного возраста такое лечение в качестве монотерапии невозможно, так как назначение ингибиторов ароматазы приводит у них к стимуляции функции яичников (Garcia-Velasco, J.A. The use of aromatase inhibitors in in vitro fertilization / J.A. Garcia-Velasco // Fertil. Steril. - 2012. - Vol.98, N 6. - P.1356-1358).
В исследования по предлагаемому способу были включены 75 пациенток с НГЭ в возрасте от 22 до 43 лет (средний возраст - 32,85±0,56 лет), обратившиеся с жалобами на хронические тазовые боли и бесплодие. Всем больным были выполнены лапароскопичесие операции, во время которых установлен окончательный диагноз, проводилось стадирование заболевания, и выполнялся хирургический этап лечения - иссечение и коагуляция эндометриоидных гетеротопий, удаление эндометриоидных кист и инфильтратов, разделение сращений. С целью гистологической верификации на патоморфологическое исследование направлялись стенки кист, фрагменты эндометриоидных гетеротопий и инфильтратов.
Исследования показали, что на фоне терапии ингибиторами ароматазы (летрозол) в сочетании с прогестагенами (линестренол) болевой синдром отсутствовал практически у всех пациенток (97,3%). Следует отметить, что на фоне ранее проводимой терапии аГнРГ болевой синдром наблюдался в 18,7% случаев. Ни у одной больной не было получено данных за рецидив НГЭ по результатам объективного и лабораторного обследований, УЗИ органов малого таза. Контрольная лапароскопия выполнена в 4 (5,3%) случаях - был подтвержден регресс эндометриоидных очагов на фоне терапии. Из побочных эффектов терапии наиболее часто наблюдались мажущие кровянистые выделения из половых путей (у 37,3% больных) и угревая сыпь (у 14,7% женщин), преимущественно локализовавшаяся на лице и спине. На фоне лечения 6 пациенток (8%) отмечали невыраженные приливы до 5 раз в сутки, причем у данных пациенток была выявлена гипергонадотропная недостаточность яичников до начала терапии. У 21,3% пациенток была отмечена незначительная прибавка массы тела, в среднем она составила 2,46±0,56 кг. Ни один из вышеперечисленных побочных эффектов терапии не явился причиной для досрочного окончания лечения.
После окончания лечения ингибиторами ароматазы у 12 пациенток с бесплодием (30,8%), распространенным НГЭ и неоднократными курсами неэффективной гормональной терапии в анамнезе наступила беременность (из них у 25% беременность наступила самостоятельно, у 25% - при индукции овуляции гонадотропинами, у 50% - в протоколе ЭКО с использованием собственных (16,7%) или донорских (33,3%) ооцитов). У больных НГЭ с уровнем ФСГ выше 17 МЕ/мл и уровнем АМГ ниже 0,5 нг/мл беременность наступала с использованием донорских ооцитов (попытки зачатия в естественном цикле или ЭКО с собственными ооцитами были неуспешны). Шесть пациенток (50%) к настоящему времени родоразрешены здоровыми доношенными детьми, причем одна из них - через естественные родовые пути, у остальных беременность прогрессирует.
Выбор ингибиторов ароматазы (летрозола) в сочетании с линестренолом, дозы и длительности курса лечения основаны на результатах фундаментальных исследований (292 пациентки с наружным генитальным эндометриозом и 69 здоровых женщин в группе сравнения), которые позволили выявить повышенную экспрессию ароматазы в эндометриоидных гетеротопиях в сравнении с показателями в эндометрии здоровых женщин и получить патогенетическое обоснование для применения ингибиторов ароматазы в терапии НГЭ. Учитывая механизм действия ингибиторов ароматазы, впервые обосновано применение данной группы препаратов у больных НГЭ со сниженным овариальным резервом.
Способ осуществляют следующим образом.
После хирургического этапа лечения в качестве патогенетически обоснованной терапии для лечения эндометриоза назначают ингибиторы ароматазы (летрозол 2,5 мг 1 раз в сутки) и прогестагены (линестренол 0,5 мг 2 раза в сутки) непрерывно на срок 6 месяцев.
Способ подтверждается следующим клиническим примером.
Пример. Больная С., 25 лет, поступила в отделение оперативной гинекологии со следующими жалобами: постоянные боли в нижних отделах живота, усиливающиеся во время менструации (8 баллов по визуально-аналоговой шкале); боли в прямой кишке, болезненный акт дефекации, появление крови в стуле во время менструации; отсутствие наступления беременности при регулярной половой жизни без контрацепции в течение 1 года.
Из анамнезе известно: менструации с 15 лет по 5-6 дней через 28-30 дней регулярные, обильные, болезненные (принимает кетонал 2-4 таблетки в день). Из методов контрацепции использовала препараты Жанин, Логест, Евра. На фоне гормональной контрацепции отмечает уменьшение интенсивности болей. В анамнезе 1 беременность, закончившаяся искусственным абортом раннего срока - без осложнений. Боли в малом тазу появились 6 лет назад.
Два года назад по поводу тянущих болей в нижних отделах живота, иррадиирующих в прямую кишку, была выполнена операция - лапароскопия, адгезиолизис, иссечение ретроцервикального эндометриоидного инфильтрата, иссечение очагов эндометриоза, цистэктомия слева, применение противоспаечного барьера, гистероскопия, биопсия эндометрия. После получения результатов гистологического исследования и установления диагноза НГЭ IV ст. с целью лечения эндометриоза были назначены аГнРГ (Люкрин-депо 3,75 в/м) курсом 6 месяцев. На фоне применения аГнРГ больную беспокоили приливы 10-20 раз в сутки, плохой сон, раздражительность. После окончания лечения планировала беременность в естественном цикле - в течение 1 года жила половой жизнью без контрацепции. Через 2 месяца после окончания лечения вновь появились боли.
При гинекологическом осмотре: Наружные половые органы развиты правильно, без воспалительных изменений.
PS: Слизистая влагалища не гиперемирована. Влагалищная часть шейки матки покрыта неизмененной слизистой. Выделения из половых путей слизисто-беловатые, умеренные.
При бимануальном исследовании: шейка матки цилиндрической формы, Матка в a-f-v, нормальных размеров, ограниченно подвижна. Придатки с обеих сторон не увеличены, в сращениях, умеренно болезненны при пальпации. Позади матки пальпируется плотное болезненное образование 3×4 см.
Обследована: При УЗИ - размеры матки 4,1×3,3×4,0 см. Миометрий неоднородный - выраженный аденомиоз. Правый яичник 2,2×1,0 см в виде образования с наличием взвешенных частиц. Позади матки образование 3,0×1,8 см. Левый яичник не визуализируется. Определяются признаки спаечного процесса в малом тазу.
Выполнена МРТ органов малого таза, по результатам которой в задней стенке влагалища определяется эндометриоидная киста 5,7×4 мм, стенка прилежащей кишки утолщена, контуры нечеткие, параректальная клетчатка не дифференцируется.
При ректороманоскопии в 10 см от ануса на передней стенке участок уплотнения 2×3 см, бугристый, с выделениями крови при осмотре из эндометриоидных очагов.
В клиническом и биохимическом анализах крови, коагулограмме - без патологии.
Уровень СА-125 - 63,75 ЕД/мл.
Учитывая наличие болевого синдрома, данные, свидетельствующие о рецидиве эндометриоза по результатам объективного и инструментального обследования, решено выполнить лапароскопию с интраоперационным уточнением объема операции.
Под общей комбинированной анестезией с ИВЛ в брюшную полость введены лапароскоп и троакары для инструментов.
Обнаружено: В брюшной полости видимой патологии не выявлено. Поверхность печени, диафрагмы визуально не изменена. Большой сальник типичного жирового строения. Аппендикулярный отросток не определяется. Сигмовидная кишка в спайках с брюшиной левого бокового канала и малого таза. В малом тазу определяется выраженный спаечный процесс, позадиматочное пространство полностью облитерировано. Задняя поверхность матки, задний свод влагалища, обе крестцово-маточные связки, прямая кишка, левый мочеточник вовлечены в ретроцервикальный эндометриоидный инфильтрат размерами 3×4 см, прорастающий во влагалище. После разделения сращений в малом тазу и отделения кишки от стенки матки, обнаружено еще 2 глубоких инфильтративных очага на передней стенке сигмовидной кишки и прямой кишки размерами примерно 3×2 см, прорастающие всю стенку кишки и сужающие ее просвет.
Матка 5×4×3 см, задняя поверхность ее спаяна с кишкой, другой патологии не определяется. Правый яичник размерами 3×2 см, содержит двухкамерную кисту с «шоколадным» содержимым диаметром 1,5 см. Левый яичник размерами 2×2 см с сохраненным рельефом. Маточные трубы с сохраненным рельефом, длиной 12 см, при хромогидротубации - правая труба свободно проходима, в левую - контраст не поступает.
С выраженными техническими трудностями, связанными с распространенным спаечным процессом, разделены сращения в малом тазу, мобилизована сигмовидная кишка. Выполнена пункция кисты яичника, ложе ее коагулировано. Широко раскрыты параметрии с двух сторон, левый мочеточник выделен из инфильтрата, прослежен его ход до места перекреста с маточной артерией. С применением маточного и ректального манипуляторов сигмовидная кишка отделена от задней поверхности матки, выполнена диссекция влагалищно-прямокишечной перегородки до уровня верхней трети влагалища. Выполнено иссечение ретроцервикального эндометриоидного инфильтрата с резекцией участка задней стенки влагалища. Целостность стенки влагалища восстановлена викриловыми швами.
Затем на расстоянии 8 см от ануса выполнена циркулярная резекция ректосигмоидного отдела кишки на протяжении 20 см. Целостность кишки восстановлена наложением анастомоза «конец в конец» с помощью сшивающего аппарата. Выполнена пневмопроба с нагнетением воздуха в кишку при заполненном жидкостью дуглассовом пространстве - дефектов стенки кишки не обнаружено. После санации брюшной полости и малого таза в дуглассовом пространстве оставлен плоский дренаж.
Распространенность НГЭ оценена в баллах по классификации R-AFS - 62 балла (IV степень).
Длительность операции составила 4 часа.
В раннем послеоперационном периоде получала антибактериальную терапию препаратами из группы фторхинолонов, ненаркотические анальгетики, инфузионную терапию.
В послеоперационном периоде больная не лихорадила, газы стали отходить на 3 сутки, самостоятельный стул - на 5 сутки.
Дренаж из малого таза удален на 3 сутки послеоперационного периода.
При гистологическом исследовании подтвержден эндометриоз влагалища, эндометриоз толстой кишки.
Установлен диагноз: Наружный генитальный эндометриоз IV ст., рецидив.
Ретроцервиальный эндометриоидный инфильтрат. Эндометриоз правого яичника. Экстрагенитальный эндометриоз: эндометриоз толстой кишки. Спаечная болезнь органов малого таза IV ст. Лекарственная аллергия.
Выписана из стационара на 9 сутки послеоперационного периода. При выписке в клиническом анализе крови: Leu=7,6×103 /мл (палочкоядерные 1%, сегментоядерные 55,2%), Hb=127 г/л, Hct=36,7%.
По результатам гормонального обследования на 5 д.м.ц.:
ФСГ - 8,75, АМГ - 0,1 нг/мл.
При выполнении остеоденситометрии в поясничном отделе позвоночника и проксимальном отделе бедра снижения МПК не выявлено.
С 5 д.м.ц. начала лечение ингибиторами ароматазы на фоне прогестагенов: летрозол в дозе 2,5 мг 1 раз в сутки и линестренол в дозе 0,5 мг 2 раза в сутки непрерывно на срок 6 месяцев.
Через 4 месяца после отмены препаратов в естественном цикле наступила беременность, которая протекала с угрозой прерывания (тянущие боли в нижних отделах живота, кровянистые выделения из половых путей) на сроках 12-13, 14-15, 26-27, 32-33 недель, которая трижды потребовала стационарного лечения. Получала полный спектр препаратов для лечения угрозы прерывания беременности - инъекции ХГЧ, раствора прогестерона с последующим переходом на 12,5% 17-ОПК, дюфастон и метацин внутрь, на более поздних сроках - верапамил и гинипрал.
При сроке беременности 39 недель произведено родоразрешение путем операции кесарева сечения в экстренном порядке в связи с преждевременной отслойкой низко расположенной плаценты. Родилась живая доношенная девочка с оценкой по шкале Апгар 8 баллов. Интраоперационно при ревизии органов малого таза и брюшной полости очагов эндометриоза не визуализируется.
Выписана из родильного дома на 7 сутки с живым здоровым ребенком.
Предлагаемый способ позволяет повысить эффективность комплексного лечения НГЭ, максимально снизить побочные эффекты и возникновение рецидивов.
Claims (1)
- Способ комплексного лечения наружного генитального эндометриоза, включающий хирургический и медикаментозный этапы воздействий, отличающийся тем, что после хирургического этапа назначают летрозол в дозе 2,5 мг 1 раз в сутки и линестренол в дозе 0,5 мг 2 раза в сутки непрерывно на срок 6 месяцев.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2013152127/15A RU2541089C1 (ru) | 2013-11-22 | 2013-11-22 | Способ комплексного лечения наружного генитального эндометриоза |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2013152127/15A RU2541089C1 (ru) | 2013-11-22 | 2013-11-22 | Способ комплексного лечения наружного генитального эндометриоза |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2541089C1 true RU2541089C1 (ru) | 2015-02-10 |
Family
ID=53287073
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2013152127/15A RU2541089C1 (ru) | 2013-11-22 | 2013-11-22 | Способ комплексного лечения наружного генитального эндометриоза |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2541089C1 (ru) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2693050C1 (ru) * | 2018-09-11 | 2019-07-01 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии имени Д.О. Отта" | Способ лечения наружного генитального эндометриоза |
RU2727299C1 (ru) * | 2019-11-13 | 2020-07-21 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии имени Д.О. Отта" | Способ лечения наружного генитального эндометриоза |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2145231C1 (ru) * | 1999-03-16 | 2000-02-10 | Корсун Владимир Федорович | Способ лечения эндометриоза |
RU2360681C2 (ru) * | 2003-02-05 | 2009-07-10 | Астразенека Аб | Композиция, содержащая комбинацию ингибитора ароматазы, прогестина и эстрогена, и ее применение для лечения эндометриоза |
-
2013
- 2013-11-22 RU RU2013152127/15A patent/RU2541089C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2145231C1 (ru) * | 1999-03-16 | 2000-02-10 | Корсун Владимир Федорович | Способ лечения эндометриоза |
RU2360681C2 (ru) * | 2003-02-05 | 2009-07-10 | Астразенека Аб | Композиция, содержащая комбинацию ингибитора ароматазы, прогестина и эстрогена, и ее применение для лечения эндометриоза |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
КУЛАКОВ В.И. и др. Гинекология. Национальное руководство. М. "Гэотар-Медиа". 2011. с.594-598. * |
МОРЧИЛАДЗЕ А. З. Роль ингибитора ароматазы - летрозола в преодолении ановуляторного бесплодия. Журнал акушерства и женских болезней. 2011. Т. 60. вып. 4. С. 68-74. KOSKAS M1, CHABBERT-BUFFET N. et al. [Role of medical treatment for symptomatic leiomyoma management in premenopausal women]. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris). 2011 Dec;40(8):858-74 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2693050C1 (ru) * | 2018-09-11 | 2019-07-01 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии имени Д.О. Отта" | Способ лечения наружного генитального эндометриоза |
RU2727299C1 (ru) * | 2019-11-13 | 2020-07-21 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии имени Д.О. Отта" | Способ лечения наружного генитального эндометриоза |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Lam et al. | Unsuccessful medical treatment of cesarean scar ectopic pregnancy with systemic methotrexate: a report of two cases | |
Thubert et al. | Combined conservative surgical and medical treatment of a uterocutaneous fistula | |
RU2582226C1 (ru) | Способ лечения и профилактики рецидивов внутриматочных синехий | |
Chiu et al. | Intrauterine adhesion prevention with Malecot catheter after hysteroscopic myomectomy: A novel approach | |
RU2581912C1 (ru) | Способ лечения хронического эндометрита и синехий полости матки | |
RU2541089C1 (ru) | Способ комплексного лечения наружного генитального эндометриоза | |
RU2364411C1 (ru) | Средство и способ профилактики рецидива кист яичников | |
RU2525533C1 (ru) | Способ лечения и профилактики рецидивов внутриматочных синехий | |
Chattot et al. | Uteroabdominal Wall fistula after cesarean section in a patient with prior colorectal resection for endometriosis: a case report and systematic review | |
Bedner et al. | Effects of a surgical treatment of congenital cervicovaginal agenesia | |
Ferrell et al. | Endometriosis and Infertility. | |
RU2695338C1 (ru) | Способ коррекции трофических нарушений эндометрия | |
Prorocic et al. | Successful pregnancy after uterovaginal anastomosis in patients with congenital atresia of cervix uteri | |
Nassar et al. | Spontaneous uterine rupture following intercourse | |
Holdcroft | Postpartum lower abdominal pain | |
Lin et al. | Cervical priming with misoprostol for the termination of cesarean scar pregnancy | |
Hsieh et al. | Cervical pregnancy after in vitro fertilization and embryo transfer successfully treated with methotrexate and intracervical injection of vasopressin | |
Ogawa et al. | Cesarean section by transfundal approach for placenta previa percreta attached to anterior uterine wall in a woman with a previous repeat cesarean section: case report | |
Zamurovic | Rare extrapelvic endometriosis on iliac vein wall-diagnosis and treatment | |
RU2693050C1 (ru) | Способ лечения наружного генитального эндометриоза | |
RU2682574C1 (ru) | Способ подготовки шейки матки к родам с использованием комбинации мифепристона и осмотических расширителей. | |
Ling et al. | Surgical management for type II cesarean scar pregnancy | |
Umarova et al. | Rehabilitation of women who underwent cesarean section and organ-preservation surgery after divergence of sutures on the uterus | |
Gupta et al. | Kshetrikaran–A Multipronged Ayurvedic Strategy To Enhance FertilitKshetrikaran–A Multipronged Ayurvedic Strategy To Enhance Fertility Outcomes In Women Wy Outcomes In Women With Uterine Cavitary Defects WSR To Uterine Fibroids. And Endometrial Polyp | |
Indra Adi Susianto et al. | Scoping Review of High-Intensity Focused Ultrasound (HIFU) Procedure in Adenomyosis |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20151123 |
|
NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20161120 |
|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20171123 |