RU2539692C2 - Агонисты окситоциновых рецепторов - Google Patents

Агонисты окситоциновых рецепторов Download PDF

Info

Publication number
RU2539692C2
RU2539692C2 RU2012110349/04A RU2012110349A RU2539692C2 RU 2539692 C2 RU2539692 C2 RU 2539692C2 RU 2012110349/04 A RU2012110349/04 A RU 2012110349/04A RU 2012110349 A RU2012110349 A RU 2012110349A RU 2539692 C2 RU2539692 C2 RU 2539692C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound according
substituted
glycine
amino acid
compound
Prior art date
Application number
RU2012110349/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2012110349A (ru
Inventor
Казимеж А. ВИСНЕВСКИ
Клаудио Дэниел ШТАЙНГАРТ
Сударкоди АЛАГАРСАМИ
Роберт ГЭЛИАН
Original Assignee
Ферринг Б.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ферринг Б.В. filed Critical Ферринг Б.В.
Publication of RU2012110349A publication Critical patent/RU2012110349A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2539692C2 publication Critical patent/RU2539692C2/ru

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K7/00Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/16Oxytocins; Vasopressins; Related peptides
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A61K38/095Oxytocins; Vasopressins; Related peptides
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/03Peptides having up to 20 amino acids in an undefined or only partially defined sequence; Derivatives thereof
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10Laxatives
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/04Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/14Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for lactation disorders, e.g. galactorrhoea
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20Hypnotics; Sedatives
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22Anxiolytics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24Antidepressants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы (I) - агонистам окситоциновых рецепторов, и к фармацевтическим композициям, содержащим их. Соединения могут использоваться для изготовления лекарственного средства для лечения, среди прочего, боли в животе, синдрома раздраженной толстой кишки (IBS), аутизма, эректильной дисфункции, женской сексуальной дисфункции, стимуляции и поддержания родов, стимуляции и поддержания лактации, послеродового кровотечения, посттравматического стрессового расстройства (PTSD), боли, тревоги и других состояний. 3 н. и 16 з.п. ф-лы, 1 табл., 5 пр.

Description

Область изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям - агонистам окситоциновых рецепторов, к фармацевтическим композициям, содержащим их, к применению таких соединений для изготовления лекарственного средства для лечения, среди прочего, боли в животе, синдрома раздраженного кишечника (IBS), аутизма, эректильной дисфункции, женской сексуальной дисфункции, стимуляции и поддержания родов, стимуляции и поддержания лактации, послеродового кровотечения, посттравматического стрессового расстройства (PTSD), боли, тревоги и других состояний, а также к способам лечения таких состояний, в которых вводят такие соединения.
Предшествующий уровень техники
Пептидные агонисты окситоциновых рецепторов включают природный гормон окситоцин и карбетоцин.
Figure 00000001
Окситоцин представляет собой сильнодействующий агент, стимулирующий сокращение матки, клинически используемый, чтобы вызывать роды и, как было показано, чтобы улучшить начало и сохранение лактации (Gimpl et al., Physiol. Rev., 81., (2001), 629-683; Ruis et al., BMJ, 283. (1981), 340-342). Карбетоцин (1-деамино-1-карба-2-тирозин(O-метил)-окситоцин) также представляет собой сильнодействующий агент, стимулирующий сокращение матки, клинически используемый для контроля за атонией матки и чрезмерным кровотечением. Дополнительное исследование показывает, что агонисты окситоцина полезны для лечения воспаления и боли, включая боли в животе и спине (Yang, Spine, 19, (1994), 867-71); сексуальной дисфункции как мужской (Lidberg et al., Pharrnakopsychiat., 10, (1977), 21-25), так и женской (Anderson-Hunt, et al., BMJ, 309 (1994), 929); синдрома раздраженного кишечника (IBS; Louvel et al., Gut, 39. (1996), 741-47), запора и желудочно-кишечной непроходимости (Ohlsson et al., Neurogastroenterol. Motil., 17, (2005), 697-704); аутизма (Hollander et al., Neuropsychopharm., 28, (2008), 193-98), стресса (включая посттравматическое стрессовое расстройство, PTSD; Pitman et al., Psychiatry Research, 48. 107-117), тревоги (включая тревожное расстройство) и депрессии (Kirsch et al., J. Neurosci., 25(49), 11489-93; Waldherr et al., PNAS, 104, (2007), 16681-84), потери крови при хирургической операции, контроля послеродового кровотечения (Fujimoto et al., Acta Obstet. Gynecol., 85, (2006), 1310-14), стимуляции и поддержания родов (Flamm et al., Obstet. Gynecol., 70, (1987) 709-12), заживления ран и инфекции; мастита и рождения плаценты; и остеопороза. Кроме того, агонисты окситоцина могут быть полезны для диагностики как рака, так и плацентарной недостаточности.
Продолжаются попытки идентифицировать и разработать соединения с достаточной активностью на окситоциновом рецепторе человека. Были синтезированы аналоги окситоцина. Такие аналоги описаны в Grzonka et al., J. Med. Chem., 26, (1983), 555-559 и J. Med. Chem., 26, (1983), 1786-1787 и в Engstrom et al., E. J. Pharmacol., 355, (1998), 203-210. Кроме того, аналоги окситоцина с антагонистической активностью к окситоциновым рецепторам были описаны в Fragiadaki et al., E. J. Med. Chem., (2007), 799-806.
Настоящее изобретение может предложить сильнодействующие и обладающие большой продолжительностью действия соединения, обеспечивая реальные альтернативы и/или улучшения в лечении, например, боли в животе, синдрома раздраженного кишечника (IBS), аутизма, эректильной дисфункции, женской сексуальной дисфункции, стимуляции и поддержания родов, стимуляции и поддержания лактации, послеродового кровотечения, посттравматического стрессового расстройства (PTSD), боли, тревоги, потери крови при хирургической операции, диагностики раковых заболеваний, запора, депрессии, бессонницы, мастита, OВ (акушерской) диагностики (в отношении плацентарной недостаточности), остеопороза, рождения плаценты и заживления ран/воспаления.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям, представленным структурной Формулой (I):
Figure 00000002
или их фармацевтически приемлемым солям,
где:
W и Х независимо выбраны из Chb и S, но не могут оба представлять собой СН2;
А представляет собой аминокислоту, выбранную из: аланина, замещенного по боковой цепи 5- или 6-членным гетероароматическим кольцом; тирозина; и фенилаланина, замещенного по фенильному кольцу, например по положению 4 фенильного кольца, галогеном, С1-4алкокси, С1-4алкилгидрокси, С1-4алкилом или амино;
В представляет собой аминокислоту, выбранную из: изолейцина; и глицина, замещенного по α-углероду С4-6циклоалкилом;
С представляет собой аминокислоту, выбранную из: пролина, где пролин возможно замещен, например по положению 4, на боковой цепи гидроксилом, С1-4алкокси, галогеном или азидом; и пролина, где боковая цепь пролина возможно прервана гетероатомом и где возможно прерванная боковая цепь возможно замещена С1-4алкилом;
D представляет собой аминокислоту, выбранную из: лейцина; гомолейцина; изолейцина; и глицина, замещенного по α-углероду С4-6циклоалкилом; и
Е представляет собой аминокислоту, выбранную из: глицина и азаглицина,
при условии что, если С представляет собой 4-гидроксипролин, то А должен представлять собой либо фенилаланин, замещенный по фенильному кольцу галогеном, либо С1-4алкилгидрокси, и если С представляет собой 4-гидроксипролин и А представляет собой фенилаланин, замещенный по фенильному кольцу галогеном, то или В или D должен представлять собой глицин, замещенный по α-углероду С4-6циклоалкилом, или D должен представлять собой изолейцин,
при дополнительном условии что, если А представляет собой фенилаланин, замещенный по фенильному кольцу С1-4алкилом или галогеном, то С должен представлять собой пролин или пролин, замещенный по боковой цепи галогеном,
при дополнительном условии что, если А представляет собой фенилаланин, замещенный по фенильному кольцу галогеном, то или В, или D должен представлять собой глицин, замещенный по α-углероду С4-6циклоалкилом, или О должен представлять собой изолейцин.
В данном описании изобретения также предлагаются соединения, представленные Формулой I выше, где А представляет собой 4-галогенофенилаланин, например Сра (4-хлорфенилаланин); 4-бромфенилаланин, или где А представляет собой аланин, замещенный по боковой цепи 5- или 6-членным гетероароматическим кольцом, например Аlа(2-Fur) (2-фурилаланин), Ala(3-Fur) (3-фурилаланин); 2-Thi (2-тиенилаланин); 3-Thi (3-тиенилаланин); 2- или 3-пирролилаланин; 2-, 3- или 4-пиридилаланин; 2-, 4- или 5-имидазолилаланин; 2-, 4- или 5-тиазолилаланин; 2- или 5-тиадиазолил; 5-тетразолил; и тому подобное. Также в данном описании изобретения предлагаются новые соединения, представленные Формулой I выше, где А представляет собой тирозин, или где А представляет собой фенилаланин, замещенный по положению 4 фенильного кольца С1-4алкоксигруппами или аминогруппой, например Tyr(Ме) (4-метоксифенилаланин); 4-этоксифенилаланин; Aph (4-аминофенилаланин); 4-N,N-диметиламинофенилаланин; и тому подобное. Также в данном описании изобретения предлагаются новые соединения, представленные Формулой 1 выше, где А представляет собой фенилаланин, замещенный по положению 4 фенильного кольца С1-4алкилгидроксилом, С1-4алкилом или галогено, например Phe(4-Et) (4-этилфенилаланин); 4-метилфенилаланин; Phe(4-СН2OН) (4-гидроксиметилфенилаланин); 4-гидроксиэтилфенилаланин; Phe(Br) (4-бромфенилаланин); 4-хлорфенилаланин; 4-фторфенилаланин; и тому подобное.
В данном описании изобретения также предлагаются соединения, представленные Формулой I выше, где В представляет собой изолейцин, или глицин, замещенный С4-6циклоалкилом, такой как Gly(cPe) (циклопентилглицин), Gly(cBu) (циклобутилглицин), циклогексилглицин; и тому подобное.
В данном описании изобретения также предлагаются соединения, представленные Формулой I выше, где С представляет собой пролин, возможно замещенный по положению 4 пролинового кольца группами гидрокси, С1-4алкокси, галогено или азидо, например Hyp (4-гидроксипролин); Нyp(Ме) (4-метоксипролин); Pro(F) (4-фторпролин); Pro(N3) (4-азидопролин), и подобные. Также в данном описании изобретения предлагаются новые соединения, представленные Формулой I выше, где В представляет собой пролин, прерванный в пролиновом кольце гетероатомом и возможно замещенный по пролиновому кольцу С1-4алкилом, например Thz (4-тиапролин) или Dmt (5,5-диметилтиапролин), и подобные.
В данном описании изобретения также предлагаются соединения, представленные Формулой I выше, где D представляет собой лейцин, Hol (гомолейцин), изолейцин и глицин, замещенный С4-6циклоалкилом, такой как Gly(cPe) (циклопентилглицин) Gly(cBu) (циклобутилглицин), циклогексилглицин; и тому подобное.
В данном описании изобретения также предлагаются соединения, представленные Формулой I выше, где Е представляет собой глицин или AzGly (азаглицин).
Также в данном описании изобретения предлагаются соединения, которые описаны выше общей структурной Формулой I, и их конкретные структурные варианты для применения в качестве фармацевтических средств. Также предлагаются фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединений, как оно определено выше, в качестве активного ингредиента вместе по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, разбавителем или носителем.
Для целей настоящего изобретения используют следующую терминологию.
С1-4алкил означает заместитель, имеющий от одного до четырех атомов углерода, включая изо-, втор- и трет-конфигурации, в то время как это выражение не относится к участку связывания рассматриваемой алкильной цепи или ее структурных изомеров.
С4-6циклоалкил означает карбоциклическую кольцевую систему, содержащую от четырех до шести атомов углерода. Кольцевая система может содержать ненасыщенные связи между атомами углерода, включать, например, циклогексенил, циклопентенил, циклогексадиенил, и тому подобное.
Пятичленная гетероароматическая кольцевая система представляет собой моноциклическую ароматическую кольцевую систему, имеющую пять кольцевых атомов, где 1, 2, 3 или 4 кольцевых атома независимо выбраны из N, О и S. Такие кольцевые системы могут представлять собой, например, тиенил, фурил, имидазолил, пирролил, пиразолил, тиазолил, тиадиазолил, тетразолил, и тому подобное.
Шестичленная гетероароматическая кольцевая система представляет собой моноциклическую ароматическую кольцевую систему, имеющую шесть кольцевых атомов, где 1, 2, 3 или 4 кольцевых атома независимо выбраны из N, О и S. Такие кольцевые системы могут представлять собой, например, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, и тому подобное.
Группировки-заместители могут представлять собой, например, атомы галогена (фтор, хлор, бром) и алкил, циклоалкил, гидрокси (-ОН), алкокси (-O-алкил), алкилтио (-S-алкил), алкилгидрокси (-алкил-ОН), азид (N3), амино (-NR1R2, где R1 и R2 могут независимо представлять собой водород или С1-4алкил) или 5- или 6-членные гетероароматические группы.
Примеры фармацевтически приемлемых солей содержат соли присоединения кислоты, например соль, образованную посредством взаимодействия с галогеноводородными кислотами, такими как соляная кислота, и неорганическими кислотами, такими как серная кислота, фосфорная кислота и азотная кислота, а также с алифатическими, алициклическими, ароматическими или гетероциклическими? сульфоновыми или карбоновыми кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, янтарная кислота, гликолевая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, аскорбиновая кислота, малеиновая кислота, гидроксималеиновая кислота, пировиноградная кислота, пара-гидроксибензойная кислота, эмбоновая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, гидроксиэтансульфоновая кислота, галогенобензолсульфоновая кислота, трифторуксусная кислота, трифторметансульфоновая кислота, толуолсульфоновая кислота и нафталинсульфоновая кислота.
В частности, описание относится, но без ограничения ими, к конкретным иллюстративным соединениям, таким как соединения, описанные ниже,
или их фармацевтически приемлемые соли.
1
Figure 00000003
карба-1-[Tyr(Me)2, Thz7]dOT
2
Figure 00000004
карба-1-[Tyr(Me)2, Gly(cPe)6]dOT
3
Figure 00000005
карба-1-[Tyr(Me)2,Pro(4-N3)7]dOT
4
Figure 00000006
карба-1-[Hol8]dOT
5
Figure 00000007
карба-1-[Phe(4-Et)2]dOT
6
Figure 00000008
карба-1-[Phe(4-CH2OH)2, Hyr7]dOT
7
Figure 00000009
карба-1-[Cpa2, Pro(4-F)7]dOT
8
Figure 00000010
карба-1-[Phe(4-Br)2, Pro(4-F)7]dOT
9
Figure 00000011
карба-1-[Phe(4-Et)2, Pro(4-F)7]dOT
10
Figure 00000012
карба-1-[Cpa2, Gly(cPe)3, Hyp7]dOT
11
Figure 00000013
карба-1-[Cpa2, Hyp7, Gly(cPe)8]dOT
12
Figure 00000014
карба-6-[Cpa2, Hyp7, Gly(cPe)8]dOT
13
Figure 00000015
карба-1-[Cpa2, Hyp7,Ile8]dOT
14
Figure 00000016
карба-6-[Cpa2,Hyp7, Ile8]dOT
15
Figure 00000017
карба-6-[Cpa2, Gly(cPe)3,Hyp7]dOT
16
Figure 00000018
карба-6-хЗру(4-СH2OH)2, Hyp7]dOT
17
Figure 00000019
карба-1-[AzCly9]dOT
18
Figure 00000020
карба-1-[Cpa2, AzGly9]dOT
19
Figure 00000021
карба-1-[2-Thi2, AzGly9]dOT
20
Figure 00000022
[AzGly9]dOT
21
Figure 00000023
карба-1-[Cpa2, Gly(cBu)3, Hyp7]dOT
22
Figure 00000024
[Cpa2, AzGly9]dOT
23
Figure 00000025
[Dtm7]dOT
24
Figure 00000026
карба-1-[Aph2, Hyp(Me)7]dOT
Кроме того, настоящее изобретение относится к соединению, как указано выше, для применения в качестве фармацевтического средства.
Таким образом, настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение, как указано выше, в качестве активного ингредиента вместе с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, разбавителем или носителем.
Фармацевтическая композиция может быть адаптирована для перорального, внутривенного, внутримышечного, местного, внутрибрюшинного, назального, буккального, внутриглазного, внутриушного, сублингвального или подкожного введения или для введения через дыхательные пути, например в форме аэрозоля или взвешенного в воздухе мелкодисперсного порошка. Таким образом, композиция может, например, находиться в форме таблеток, капсул, порошков, микрочастиц, гранул, сиропов, суспензий, растворов, чрескожных пластырей или суппозиториев.
Следует отметить, что композиция по настоящему изобретению возможно может включать два или более из указанных выше соединений.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению возможно может содержать, например, по меньшей мере одну дополнительную добавку, выбранную из разрыхлителя, связующего вещества, смазывающего вещества, ароматизатора, консерванта, красителя и любую их смесь. Примеры таких и других добавок находятся в Handbook of Pharmaceuticals Excipients; Ed. A.M.Kibbe, 3rd Ed., American Pharmaceutical Association, USA and Pharmaceutical Press UK, 2000.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть адаптирована, например, для подкожного, внутривенного или внутримышечного введения. Она может содержать стерильный водный препарат соединений по изобретению, предпочтительно изотонический с кровью реципиента. Такую водную композицию можно приготовить в виде препарата согласно известным способам, используя подходящие диспергирующие или увлажняющие агенты и суспендирующие агенты. Внутривенная композиция DURATOCIN® (карбетоцин) является примером подходящей фармацевтической композиции, также применимой для соединений по изобретению, описанных в данном описании изобретения. Вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия являются примерами приемлемых разбавителей. Композиция также может включать такие эксципиенты, как фосфат натрия, лимонная кислота, хлорид натрия, глицерин, раствор сорбитола, метилпарабен, пропилпарабен и хлорбутанол.
Кроме того, настоящее изобретения относится к применению соединения, как оно описано выше, для лечения или для изготовления лекарственного средства для лечения одного или более медицинских состояний, таких как боли в животе, синдром раздраженного кишечника (IBS), аутизм, эректильная дисфункция, женская сексуальная дисфункция, стимуляция и поддержание родов, стимуляция и поддержание лактации, послеродовое кровотечение, посттравматическое стрессовое расстройство (PTSD), боль, тревога, потеря крови при хирургической операции, диагностика раковых заболеваний, запор, депрессия, бессонница, мастит, OВ (акушерская) диагностика (в отношении плацентарной недостаточности), остеопороз, рождение плаценты и заживления ран/воспаления. В данном описании изобретения термин тревога включает тревожное расстройство. Тревожное расстройство включает подпоказания - генерализованное тревожное расстройство, паническое расстройство, агорафобия, фобии, социальное тревожное расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство и сепарационную тревогу.
В другом воплощении изобретение относится к способу лечения боли в животе, синдрома раздраженного кишечника (IBS), аутизма, эректильной дисфункции, женской сексуальной дисфункции, стимуляции и поддержания родов, стимуляции и поддержания лактации, послеродового кровотечения, посттравматического стрессового расстройства (PTSD), боли, тревоги, потери крови при хирургической операции, диагностики раковых заболеваний, запора, депрессии, бессонницы, мастита, OВ диагностики (в отношении плацентарной недостаточности), остеопороза, рождения плаценты и заживления ран/воспаления.
Обычная дозировка соединений по настоящему изобретению варьируется в широком диапазоне и зависит от различных факторов, таких как индивидуальные потребности каждого пациента и путь введения. Врач обычной в данной области техники квалификации сможет оптимизировать дозировку в имеющейся ситуации.
Например, если композиция по изобретению предназначена для послеродового кровотечения (например, для внутривенного или внутримышечного введения), обычная доза может находиться в интервале от 0,5 до 200 мкг/кг массы тела. Специалист или врач может рассмотреть релевантные варианты данного диапазона дозировок и практические варианты реализации для приспособления к имеющейся ситуации.
В еще одном примере композицию по изобретению можно вводить в виде интраназальной лекарственной формы, например, для лечения синдрома раздраженного кишечника, стимулирования и поддержания лактации или сексуальной дисфункции. В данном примере ее можно вводить в разделенных дозах, например, в 1, 2 или 3 субдозах (например, впрыскиваниях), например, доставляемых в одну или обе ноздри. Примерная дозировка для введения интраназальным путем может составлять 0,05-15,0 мкг/кг массы тела.
В еще одном примере композиция по изобретению может быть предназначена для подкожного (пк), интраназального или буккального введения, например для лечения тревожного расстройства или депрессии. Примерная дозировка для подкожного (пк) или буккального введения составляет 0,5-1000 мкг/кг массы тела. Дозировка может быть предназначена, например, для введения столько раз в сутки, сколько потребуется, например один раз или два раза в сутки.
Используемые сокращения:
АсОН уксусная кислота
Воc трет-бутоксикарбонил
Bua масляная кислота
СН3CN ацетонитрил
DCC N,N′-дициклогексилкарбодиимид
DCM дихлорметан
DIC N,N′-диизопропилкарбодиимид
DIPEA N,N-диизопропилэтиламин
DMF N,N-диметилформамид
Fmoc 9-флуоренилметоксикарбонил
h час(ы)
HBTU O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N′,N′-тетраметилурония гексафторфосфат
HOBt 1-гидроксибензотриазол
ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография
МеОН метанол
NMM 4-метилморфолин
РуВОР бензотриазол-1-илокси-триспирролидинфосфония гексафторфосфат
fBu трет-бутил
tBuOH трет-бутиловый спирт
TFA трифторуксусная кислота
TIS триизопропилсилан
Trt тритил[трифенилметил, (С6Н5)3С-]
Если не указано иное, использовали L-аминокислоты и придерживались обычной терминологии для аминокислот.
Экспериментальная часть (синтез)
Аминокислотные производные и смолы приобретали у коммерческих поставщиков (Bachem, BioQuadrant, Chemlmpex, Novabiochem, Peptides International, RSP Amino Acids and Synthetech). Fmoc-Cys (трет-бутоксикарбонилпропил)-ОН и Fmoc-Hcy (трет-бутоксикарбонилэтил)-ОН синтезировали согласно литературе [Prochazka et al., Collect. Czech. Chem. Commun., 57, (1992), 1335 и Wisniewski et al. в WO 03/072597]. Другие химические вещества и растворители получали от Sigma-Aldrich, Fluka and Acros Organics.
Соединения в данном изобретении синтезировали стандартными способами пептидной химии на твердой фазе, используя методику Fmoc. Все сочетания Fmoc-защищенных аминокислот были опосредованы DIC/HOBt/DMF. Удаление Fmoc-группы выполняли при помощи 20% пиперидина в DMF.
Если не предусмотрено иное, все реакции осуществляли при комнатной температуре. В дополнение к ссылкам, указанным выше, следующая стандартная справочная литература предлагает дополнительные указания в отношении общей постановки эксперимента, а также в отношении возможности использования необходимого исходного вещества и реагентов:
Kates and Albericio, Eds., "Solid Phase Synthesis: A Practical Guide," Marcel Dekker, New York, Basel, 2000;
Stewart and Young, "Solid Phase Synthesis," Pierce Chemical Company, 1984;
Bisello, et at., J. Вiоl. Chem., (1998), 273, 22498-22505; и
Merrifield, J. Am. Chem. Soc. (1963), 85, 2149-2154.
Чистоту синтезированного пептида можно определять посредством аналитической обращенно-фазовой ВЭЖХ. Структурную целостность пептидов можно подтверждать, используя аминокислотный анализ и масс-спектрометрию с электрораспылением.
Все аминокислотные сочетания следовали Fmoc-методике, если не указано иное.
Аминокислотное производное, введенное в положении 6, представляло собой одно из следующих: Fmoc-Cys(Trt)-OH; Fmoc-Hcy (трет-бутоксикарбонилэтил)-ОН или Fmoc-Cys (трет-бутоксикарбонилпропил)-ОН. Пептидные аналоги, где положение 6 представляло собой Fmoc-Cys (Trt)-OH, требовали сочетания Mpa(Trt)-OH с N-концом связанного со смолой остатка октапептида.
Пептиды, синтезированные с использованием подложки из амидной смолы Ринка, отщепляли от смолы вместе с любыми кислотолабильными защитными группами, такими как Вое, тритил и трет-бутил, раствором TFA/TIS/H2O 95/2,5/2,5 (об./об./об.). Указанные пептиды циклизовали после отщепления пептида от смолы.
Циклизации линейного нонапептида посредством образования дисульфида (кольцо) достигали путем окисления йодом линейных пептидов, растворенных в 10% TFA (водн.). Циклизации линейного нонапептида посредством образования амидной связи достигали при помощи HBTU/DI PEA/DM F или PyBOP/DIPEA/DMF с сильным разведением.
Пептиды очищали при помощи препаративной ВЭЖХ в триэтиламмониевых фосфатных буферах (водн.) и обессоливали буферной системой уксусная кислота (водн.)/ацетонитрил. Фракции с чистотой, превышающей 97%, объединяли и лиофилизировали.
Во всех синтезах аналитическую ВЭЖХ выполняли на жидкостном хроматографе Waters 600, используя колонку Vydac C18, 5 мкм, 4,6×250 мм при скорости потока 2 мл/мин. Препаративную ВЭЖХ выполняли на жидкостном хроматографе Waters 2000, используя картридж PrePak 47×300 мм при скорости потока 100 мл/мин. Окончательный анализ соединения выполняли на жидкостном хроматографе 1100 Agilent, используя колонку Vydac C18, 5 мкм, 2,1×250 мм при скорости потока 0,3 мл/мин. Масс-спектры регистрировали на спектрометре Finnigan MAT.
Следующие подробные примеры представлены, чтобы дополнительно проиллюстрировать синтез.
Получение Соединения 7: карба-1-[Cpa2, Pro(4-F)7]dOT.
Используемые аминокислотные производные представляли собой Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Pro(4-F)-OH (BioQuadrant), Fmoc-Cys(трет-бутоксикарбонилпропил)-ОН, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH и Вос-Сра-ОН (Synthetech). Производные, для которых изготовитель не указан, получали из Peptide International. Fmoc-Cys(трет-бутоксикарбонил-пропил)-OH синтезировали, как указано выше.
Смолу с полностью защищенным пептидом синтезировали вручную, начиная с 0,5 г (0,125 ммоль) амидной смолы Ринка Tentagel (Peptide International). Выполняли опосредованные DIC/HOBt/DMF одинарные связывания с 3-кратным избытком аминокислотных производных. Fmoc-группы удаляли 20%-ным пиперидином в DMF. После завершения твердофазного синтеза смолу обрабатывали раствором (30 мл) TFA/TIS/H2O 96/2,5/1,5 (об./об./об.) в течение 1,5 ч и отфильтровывали. Фильтрат концентрировали в вакууме и неочищенный линейный пептид осаждали диэтиловым эфиром. Осадок растворяли в DMF (150 мл) и DIPEA (0,174 мл) и к интенсивно перемешиваемому раствору добавляли HBTU (50 мг). За взаимодействием наблюдали с помощью аналитической ВЭЖХ. Реакционный раствор концентрировали в вакууме и остаток растворяли в АсОН/СН3CN/Н2О. Смесь загружали на колонку для ВЭЖХ и очищали, используя триэтиламмоний-фосфатный буфер с рН 5,2. Соединение элюировали градиентом ацетонитрила. Фракции с чистотой, превышающей 97%, объединяли, разбавляли водой (2 объема) и загружали в колонку, предварительно уравновешенную 2% АсОН (водн.). Целевое соединение элюировали быстрым (3%/мин) градиентом СН3CN. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и лиофилизировали. Получали 57,9 мг (выход ~40%, на основе загрузки исходной смолы и предполагая содержание пептида 85%) белого аморфного порошка. ВЭЖХ: Rt=12,4 мин, градиент: 5% В в течение 0,5 мин, 5→40% В в течение 0,5 мин, 40→60% В в течение 20 мин и 100% В в течение 5 мин, t=40°С, растворитель А 0,01% TFA (водн.), растворитель В 70% CH3CN, 0,01% TFA (водн.); чистота: 99,6%; MS (M+H+): ожидаемая 1010,4, наблюдаемая 1010,5.
Получение Соединения 12: карба-6-[Сра2, Hyp7, Gly(cPe)8]dOT
Используемые аминокислотные производные представляли собой Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Gly(cPe)-OH, Fmoc-Hyp (tBu)-OH (Novabiochem), Fmoc-Hcy (трет-бутоксикарбонилэтил)-ОН, Fmoc-Asn (Trt)-OH, Fmoc-Gln (Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH и Boc-Cpa-OH (Synthetech). Производные, для которых изготовитель не указан, получали от Peptide International. Fmoc-Hcy (трет-бутоксикарбонил-этил)-ОН синтезировали, как указано выше.
Смолу с полностью защищенным пептидом синтезировали вручную, начиная с 0,2 г смолы Ринка Tentagel (0,05 ммоль, Peptide International). Выполняли опосредованные DIC/HOBt/DMF одинарные связывания с 3-кратным избытком аминокислотных производных. Fmoc-группы удаляли 20% пиперидином в DMF. После окончания твердофазного синтеза смолу обрабатывали раствором TFA/TIS/H2O 96/2,5/1,5 (об./об./об.) (20 мл) в течение 1,5 ч и отфильтровывали. Фильтрат концентрировали в вакууме, и неочищенный линейный пептид осаждали диэтиловым эфиром. Осадок растворяли в DMF (100 мл) и DIPEA (0,07 мл) и к интенсивно перемешиваемому раствору добавляли HBTU (20 мг). За реакцией наблюдали с помощью аналитической ВЭЖХ. Раствор реакционной смеси концентрировали в вакууме и остаток растворяли в АсОН/СН3CN/H2О. Смесь загружали на колонку для ВЭЖХ и очищали, используя триэтиламмоний-фосфатный буфер с рН 5,2. Соединение элюировали градиентом ацетонитрила. Фракции с чистотой, превышающей 97%, объединяли, разбавляли водой (2 объема) и загружали на колонку, предварительно уравновешенную 2% АсОН (водн.). Целевое соединение элюировали быстрым (3%/мин) градиентом. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и лиофилизировали.
Получали 40,0 мг (выход ~66%, на основе загрузки исходной смолы и предполагая содержание пептида 85%) белого аморфного порошка. ВЭЖХ: Rt=10,8 мин, градиент: 5% В в течение 0,5 мин, 5-40% В в течение 0,5 мин, 40→60% В в течение 20 мин и 100% В в течение 5 мин, t=40°C, растворитель А 0,01% TFA (водн.), растворитель В 70% CH3CN, 0,01% TFA (водн.); чистота: 100,0%; MS (M+H+): ожидаемая 1020,5, наблюдаемая 1020,1.
Получение Соединения 20: [AzGly9]dOT
Соединение получали посредством конденсации полностью защищенной N-концевой гептапептидной карбоновой кислоты и С-концевого дипептида H-Leu-AzGly-NH2. Используемые аминокислотные производные представляли собой Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH и Mpa(Trt)-OH (Peptide International) для гептапептида и Вос-Leu-OH (Bachem) для С-концевого дипептида. Производные, для которых изготовитель не указан, получали от Peptide International.
Полностью защищенную гептапептидную смолу синтезировали вручную, начиная из 1,5 г (0,9 ммоль) смолы H-Pro-2-CITrt (Novabiochem). Выполняли опосредованные DIC/HOBt/DMF одинарные связывания с 3-кратным избытком кислоты. Fmoc-группы удаляли 20%-ным пиперидином в DMF. Защищенный (1-7) пептид отщепляли от смолы с помощью 30% HFIP/DCM (60 мл) в течение 1,5 ч. Растворители выпаривали и продукт осаждали диэтиловым эфиром и использовали в последующей конденсации фрагментов без дополнительной очистки. С-концевой дипептид синтезировали в виде Boc-Leu-AzGly-NH2 посредством сочетания Boc-Leu-OH с полукарбазидом (H2N-NH-CO-NH2-HCl, Aldrich), опосредованным DCC/DCM/DIPEA. Дипептид (0,46 г) обрабатывали TFA/DCM (40 мл) в течение 1 ч. Растворители выпаривали и остаток растворяли в DMF (5 мл). Затем добавляли раствор гептапептида (1,67 г) в DMF (10 мл) с последующим добавлением DIPEA (3 мл) и РуВОР (0,546 г). Через 1 ч растворитель выпаривали и остаток обрабатывали смесью (50 мл) TIS/TFA 98/2 (об./об.) в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и неочищенный линейный пептид осаждали диэтиловым эфиром. Осадок растворяли в неразбавленной TFA (50 мл), приливали к перемешиваемому магнитной мешалкой 5% водному раствору ацетонитрила (500 мл) и пептид окисляли добавлением 0,1 Мl2 в метаноле до устойчивого желтого цвета. Избыток йода снижали твердой аскорбиновой кислотой (Sigma-Aldrich) и рН раствора регулировали до примерно 4 путем добавления концентрированного аммония (водн.). Смесь загружали на колонку для ВЭЖХ и очищали, используя триэтиламмоний-фосфатный буфер с рН 5,2. Соединение элюировали градиентом ацетонитрила. Фракции с чистотой, превышающей 97%, объединяли, разбавляли водой (2 объема) и загружали на колонку, предварительно уравновешенную 2% АсОН (водн.). Целевое соединение элюировали быстрым (3%/мин) градиентом ацетонитрила. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и лиофилизировали. Получали 411,9 мг (выход ~39%, на основании количества используемого N-концевого гептапептида и предполагая содержание пептида 85%) белого аморфного порошка. ВЭЖХ: Rt=17,3 мин, градиент: 0→20% В в течение 1 мин, 20→40% В в течение 20 мин и 100% В в течение 5 мин, t=40°C, растворитель А 0,01% TFA (водн.), растворитель В 70% СН3CN, 0,01% TFA (водн.); чистота: 100,0%; MS (М+Н+): ожидаемая 993,4, наблюдаемая 993,2.
Другие соединения получали посредством аналогичной вариации данных способов синтеза.
Таблица 1:
Полученные Соединения Формулы (I)
Figure 00000002
SEQ ID No W X А В С D E
1 СН2 S Tyr(Me) Ilе Thz Leu Gly
2 СН2 S Tyr(Me) Ilе Pro Gly(cPe) Gly
3 СН2 S Tyr(Me) Ilе Pro(4-N3) Leu Gly
4 СН2 S Tyr Ilе Pro Hol Gly
5 СН2 S Phe(4-Et) Ilе Pro Leu Gly
6 СН2 S Phe(4-CH2OH) Ilе Hyp Leu Gly
7 СН2 S Сра Ilе Pro(4-F) Leu Gly
8 СН2 S Phe(4-Br) Ilе Pro(4-F) Leu Gly
9 СН2 S Phe(4-Et) Ilе Pro(4-F) Leu Gly
10 СН2 S Сра Gly(cPe) Hyp Leu Gly
11 СН2 S Сра Ilе Hyp Gly(cPe) Gly
12 S СН2 Сра Ilе Hyp Gly(cPe) Gly
13 СН2 S Сра Ilе Hyp Ilе Gly
14 S СН2 Сра Ilе Hyp Ilе Gly
15 S СН2 Cpa Gly(cPe) Hyp Leu Gly
16 S СН2 Phe(4-CH2OH) Ile Hyp Leu Gly
16 СН2 S Tyr Ile Hyp Leu AzGly
18 СН2 S Cpa Ile Pro Leu AzGly
19 СН2 S 2-Thi Ile Pro Leu AzGly
20 S S Tyr Ile Pro Leu AzGly
21 СН2 S Cpa Gly(cBu) Hyp Leu Gly
22 S S Cpa Ile Pro Leu AzGly
23 S S Tyr Ile Dmt Leu Gly
24 СН2 S Aph Ile Hyp(Me) Leu Gly
Экспериментальная часть (биологическое тестирование)
Анализы рецепторов in vitro.
Агонистические активности иллюстративных соединений в отношении hOT-рецепторов определяли в транскрипционном анализе гена-репортера либо посредством временной трансфекции ДНК экспрессии hOT-рецептора в клеточную линию яичников китайского хомяка (СНО) вместе с репортерной ДНК, содержащей внутриклеточные промоторные элементы кальциевого ответа, регулирующие экспрессию люциферазы светлячка, либо посредством трансфекции такой же конструкции репортерной ДНК в клеточную линию СНО, стабильно экспрессирующую hOT-рецепторы. Смотри, например, Boss et al., J. Biol. Chem., (1996), 271 (18), 10429-10432 относительно дополнительных указаний по данному анализу. На клетки воздействовали серийными разведениями соединений, разбавленных 10-кратно на дозу в течение 5 часов, с последующим лизисом клеток, определением люциферазной активности и определением эффективностей соединений и значений ЕС50 посредством нелинейной регрессии. В качестве внутреннего контроля в каждом эксперименте использовали карбетоцин. Данные показали нормальную вариацию в отдельных выполненных анализах.
Результаты анализа in vitro (величина EC50 для активности hOT в виде среднего геометрического, выраженного в наномоль/л (нМ)) для соединений, конкретно описанных в данном описании изобретения, находились в интервале от примерно 0,01 нМ до примерно 3,90 нМ, например от примерно 0,01 нМ до примерно 0,75 нМ, или, например, от примерно 0,01 нМ до примерно 0,50 нМ, или от примерно 0,01 нМ до примерно 0,25 нМ, или от примерно 0,01 нМ до примерно 0,10 нМ. В этих анализах каждое протестированное соединение было более активным в отношении hOT, чем карбетоцин.
Приведенные выше результаты показывают, что соединения, раскрытые в данном описании изобретения, входят в объем изобретения и могут быть полезными, например, в безопасном и эффективном лечении людей, находящихся в состояниях, включающих боль в животе, синдром раздраженного кишечника (IBS), аутизм, эректильную дисфункцию, женскую сексуальную дисфункцию, стимуляцию и поддержание родов, стимуляцию и поддержание лактации, послеродовое кровотечение, посттравматическое стрессовое расстройство (PTSD), боль, тревогу, потерю крови при хирургической операции, диагностику раковых заболеваний, запор, депрессию, бессонницу, мастит, OВ диагностику (в отношении плацентарной недостаточности), остеопороз, рождение плаценты и заживление/воспаление ран.
Объем настоящего изобретения далее определяется прилагаемой формулой изобретения.
Результаты анализа in vitro (величина ЕС50 для активности hOT в виде среднего геометрического, выраженного в наномоль/л (нМ)) для соединений, конкретно описанных в данном описании изобретения, находились в интервале от примерно 0,01 нМ до примерно 3,90 нМ, например от примерно 0,01 нМ до примерно 0,75 нМ, или, например, от примерно 0,01 нМ до примерно 0,50 нМ, или от примерно 0,01 нМ до примерно 0,25 нМ, или от примерно 0,01 нМ до примерно 0,10 нМ. В этих анализах каждое протестированное соединение было более активным в отношении hOT, чем карбетоцин.
Figure 00000027
Приведенные выше результаты показывают, что соединения, раскрытые в данном описании изобретения, входят в объем изобретения и могут быть полезными, например, в безопасном и эффективном лечении людей, находящихся в состояниях, включающих боль в животе, синдром раздраженного кишечника (IBS), аутизм, эректильную дисфункцию, женскую сексуальную дисфункцию, стимуляцию и поддержание родов, стимуляцию и поддержание лактации, послеродовое кровотечение, посттравматическое стрессовое расстройство (PTSD), боль, тревогу, потерю крови при хирургической операции, диагностику раковых заболеваний, запор, депрессию, бессонницу, мастит, ОВ диагностику (в отношении плацентарной недостаточности), остеопороз, рождение плаценты и заживление/воспаление ран.
Объем настоящего изобретения далее определяется прилагаемой формулой изобретения.

Claims (19)

1. Соединение, представленное структурной Формулой I:
Figure 00000028

где W и X независимо выбраны из СН2 и S, но оба не могут представлять собой СН2;
А представляет собой аминокислоту, выбранную из: аланина, замещенного по боковой цепи 5- или 6-членным гетероароматическим кольцом; тирозина; и фенилаланина, замещенного по фенильному кольцу галогеном, С1-4алкокси, С1-4алкилгидрокси, С1-4алкилом или амино;
В представляет собой аминокислоту, выбранную из: изолейцина; и глицина, замещенного по α-углероду С4-6циклоалкилом;
С представляет собой аминокислоту, выбранную из: пролина, возможно замещенного по боковой цепи гидроксилом, С1-4алкокси, галогеном или азидом, и пролина, имеющего боковую цепь, возможно прерванную гетероатомом, и где эта возможно прерванная боковая цепь возможно замещена С1-4алкилом;
D представляет собой аминокислоту, выбранную из: лейцина; изолейцина; и глицина, замещенного по α-углероду С4-6циклоалкилом; и
Е представляет собой аминокислоту, выбранную из: глицина и азаглицина, при условии что, если С представляет собой пролин, то Е должен представлять собой азаглицин; и при дополнительном условии, что если С представляет собой гидроксипролин, то В не является Ilе, или D не является Leu, или A должен представлять собой либо фенилаланин, замещенный по фенильному кольцу галогеном, либо С1-4алкокси, либо С1-4алкилгидрокси; и при дополнительном условии, что если C представляет собой 4-гидроксипролин и A представляет собой фенилаланин, замещенный по фенильному кольцу галогеном, то либо B не является Ilе, либо D не является Leu.
2. Соединение по п.1, где A представляет собой 4-галогенофенилаланин.
3. Соединение по п.1, где A представляет собой аланин, замещенный по боковой цепи 5- или 6-членным гетероароматическим кольцом.
4. Соединение по п.1, где A представляет собой тирозин.
5. Соединение по п.1, где A представляет собой фенилаланин, замещенный 4-метокси.
6. Соединение по п.1, где A представляет собой фенилаланин, замещенный 4-гидроксиметилом.
7. Соединение по п.1, где B представляет собой изолейцин.
8. Соединение по п.1, где B представляет собой глицин, замещенный циклобутилом или циклопентилом.
9. Соединение по п.1, где C представляет собой 4-гидроксипролин.
10. Соединение по п.1, где C представляет собой 4-фторпролин.
11. Соединение по п.1, где C представляет собой пролин.
12. Соединение по п.1, где D представляет собой лейцин.
13. Соединение по п.1, где D представляет собой изолейцин.
14. Соединение по п.1, где D представляет собой глицин, замещенный циклобутилом или циклопентилом.
15. Соединение по п.1, где E представляет собой глицин.
16. Соединение по п.1, где E представляет собой азаглицин.
17. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
Figure 00000029
,
Figure 00000030
,
Figure 00000031
,
Figure 00000032
,
Figure 00000033
,
Figure 00000034
,
Figure 00000035
,
Figure 00000036
,
Figure 00000037
,
Figure 00000038
,
Figure 00000039
,
Figure 00000040
,
Figure 00000041
,
Figure 00000042
,
Figure 00000043
,
Figure 00000044
,
Figure 00000045
,
Figure 00000046
,
Figure 00000047
,
Figure 00000048
,
Figure 00000049
и
Figure 00000050
.
18. Соединение по любому из пп.1-17, обладающее активностью агонистов окситоциновых рецепторов.
19. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью агонистов окситоциновых рецепторов, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-17 в качестве активного ингредиента вместе с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, разбавителем или носителем.
RU2012110349/04A 2009-09-21 2010-09-21 Агонисты окситоциновых рецепторов RU2539692C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24432709P 2009-09-21 2009-09-21
US61/244,327 2009-09-21
PCT/US2010/049714 WO2011035330A2 (en) 2009-09-21 2010-09-21 Oxytocin receptor agonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2012110349A RU2012110349A (ru) 2013-10-27
RU2539692C2 true RU2539692C2 (ru) 2015-01-27

Family

ID=43629442

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012110349/04A RU2539692C2 (ru) 2009-09-21 2010-09-21 Агонисты окситоциновых рецепторов

Country Status (17)

Country Link
US (1) US8748564B2 (ru)
EP (1) EP2491052A2 (ru)
JP (1) JP5750443B2 (ru)
KR (1) KR20120093840A (ru)
CN (1) CN102656183B (ru)
AR (1) AR078304A1 (ru)
AU (1) AU2010295294B2 (ru)
BR (1) BR112012006185A2 (ru)
CA (1) CA2774593C (ru)
IL (1) IL218649A (ru)
IN (1) IN2012DN02103A (ru)
MX (1) MX2012003208A (ru)
NZ (1) NZ598579A (ru)
RU (1) RU2539692C2 (ru)
SA (1) SA110310710B1 (ru)
TW (1) TWI463990B (ru)
WO (1) WO2011035330A2 (ru)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10039777B2 (en) 2012-03-20 2018-08-07 Neuro-Lm Sas Methods and pharmaceutical compositions of the treatment of autistic syndrome disorders
MX358684B (es) 2012-12-21 2018-08-31 Hoffmann La Roche Peptidos como agonistas de oxitocina.
PE20161559A1 (es) * 2014-06-03 2017-01-12 Hoffmann La Roche Peptidos como agonistas de la oxitocina
CR20160562A (es) * 2014-06-06 2017-01-06 Hoffmann La Roche Péptidos como agonistas de la oxitocina
US10265372B2 (en) 2014-08-12 2019-04-23 The Regents Of The University Of California Molecular composition for enhancing and rejuvenating maintenance and repair of mammalian tissues
DK3666258T3 (da) * 2014-09-19 2024-02-05 Ferring Bv Fremgangsmåde til behandling af prader-willis syndrom
CA2965759C (en) 2014-10-31 2023-12-12 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Powdered polypeptides with decreased disulfide impurities comprising divalent cationic materials
CN108290929A (zh) * 2015-10-06 2018-07-17 辉凌公司 制造巴芦西班及其中间体的新型方法
CN106967155B (zh) * 2017-03-17 2018-05-15 兰州凯博药业股份有限公司 一种多肽液相合成缩宫素的方法
WO2019032946A1 (en) 2017-08-11 2019-02-14 Ferring B.V. PROCESS FOR PRODUCING OXYTOCIN
US11414459B2 (en) 2017-09-28 2022-08-16 Kinoxis Therapeutics Pty Ltd Metabolite inspired selective oxytocin receptor agonists
WO2019180269A1 (en) 2018-03-23 2019-09-26 Cytoo Alk5 inhibitors as skeletal muscle hypertrophy inducers
US11207373B2 (en) 2018-09-20 2021-12-28 Levo Therapeutics, Inc. Agitation process for preparing a carbetocin drug product
CA3112185A1 (en) 2018-09-20 2020-03-26 Levo Therapeutics, Inc. Stable intranasal formulations of carbetocin
EP4054521A1 (en) 2019-11-04 2022-09-14 Ferring B.V. Intranasal administration of merotocin for improving lactation
WO2022200568A1 (en) 2021-03-26 2022-09-29 Ot4B Treatment of dysphagia
WO2023118303A1 (en) 2021-12-21 2023-06-29 Universitaet Wien Highly stable oxytocin derivatives

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4349544A (en) * 1976-07-16 1982-09-14 Ceskoslovenska Akademie Ved Method for increasing the milk let down in mammals
US4402942A (en) * 1980-03-24 1983-09-06 Ferring Ab Oxytocin derivatives
US4483794A (en) * 1983-05-10 1984-11-20 Ceskoslovenska Akademie Ved Analogs of neurohypophysial hormones
RU2180668C2 (ru) * 1996-11-26 2002-03-20 Ферринг Б.В. Гептапептидные аналоги окситоцина
RU2415149C2 (ru) * 2006-02-10 2011-03-27 Ферринг Б.В. Пептидные соединения

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CS216722B1 (en) * 1980-06-24 1982-11-26 Michal Lebl Oxytocine analogues and method of making the same
CA2431177C (en) * 2000-12-08 2015-04-14 Baylor College Of Medicine Trem-1 splice variant for use in modifying immune responses
EP1480998B1 (en) 2002-02-27 2006-11-22 Ferring BV Intermediates and methods for making heptapeptide oxytocin analogues

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4349544A (en) * 1976-07-16 1982-09-14 Ceskoslovenska Akademie Ved Method for increasing the milk let down in mammals
US4402942A (en) * 1980-03-24 1983-09-06 Ferring Ab Oxytocin derivatives
US4483794A (en) * 1983-05-10 1984-11-20 Ceskoslovenska Akademie Ved Analogs of neurohypophysial hormones
RU2180668C2 (ru) * 1996-11-26 2002-03-20 Ферринг Б.В. Гептапептидные аналоги окситоцина
RU2415149C2 (ru) * 2006-02-10 2011-03-27 Ферринг Б.В. Пептидные соединения

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GIMPL G: "Oxytocin receptor ligands: A survey of the patent literature", EXPERT OPINION ON THERAPEUTIC PATENTS November 2008, vol. 18, no. 11, pages 1239-1251 *

Also Published As

Publication number Publication date
AU2010295294A1 (en) 2012-03-29
KR20120093840A (ko) 2012-08-23
TW201114434A (en) 2011-05-01
CA2774593C (en) 2016-12-06
US8748564B2 (en) 2014-06-10
JP5750443B2 (ja) 2015-07-22
NZ598579A (en) 2014-02-28
CN102656183B (zh) 2016-03-30
WO2011035330A3 (en) 2011-05-19
WO2011035330A2 (en) 2011-03-24
BR112012006185A2 (pt) 2016-05-31
CA2774593A1 (en) 2011-03-24
TWI463990B (zh) 2014-12-11
IN2012DN02103A (ru) 2015-08-21
CN102656183A (zh) 2012-09-05
IL218649A0 (en) 2012-05-31
AU2010295294A8 (en) 2012-05-31
AR078304A1 (es) 2011-10-26
MX2012003208A (es) 2012-05-29
RU2012110349A (ru) 2013-10-27
US20120214733A1 (en) 2012-08-23
SA110310710B1 (ar) 2015-01-05
AU2010295294B2 (en) 2015-12-10
WO2011035330A4 (en) 2011-07-07
EP2491052A2 (en) 2012-08-29
JP2013505269A (ja) 2013-02-14
IL218649A (en) 2016-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2539692C2 (ru) Агонисты окситоциновых рецепторов
RU2496788C2 (ru) Аналоги окситоцина
TWI558726B (zh) 作爲催產素激動劑之肽
JP2017518313A (ja) オキシトシンアゴニストとしてのペプチド
US20220213142A1 (en) Peptide compound and application thereof, and composition containing peptide compound
US9957298B2 (en) Peptides as oxytocin agonists
JP2014508765A (ja) 副甲状腺ホルモン類似体、組成物およびその使用
WO2002000688A1 (fr) Compose peptidique, compositions pharmaceutiques et medicaments contenant ceux-ci comme principe actif

Legal Events

Date Code Title Description
HZ9A Changing address for correspondence with an applicant
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20180922