RU2539139C1 - Method of treating cerebral oedema in patients suffering from chronic liver diseases - Google Patents

Abstract

FIELD: medicine.

SUBSTANCE: treating cerebral oedema is the patients with chronic liver diseases is ensured by administering an ozonised solution of 6-methyl-2-ethyl-3-hydroxypyridine succinate in the ozone concentration of 1.5-7 mg/l.

EFFECT: method enables providing higher clinical effectiveness by activating aerobic paths of glucose oxidation, increasing ATP synthesis, improving tissue microcirculation, stimulating mechanisms of antioxidant protection with no side effects.

9 dwg

Description

Предлагаемое изобретение относится к области медицины, а именно неврологии, и может быть использовано в комплексном лечении больных с токсическим отеком мозга при печеночной энцефалопатии.The present invention relates to medicine, namely to neurology, and can be used in the complex treatment of patients with toxic brain edema in hepatic encephalopathy.

Лечение больных с печеночной энцефалопатией, осложненной отеком головного мозга, является важнейшей проблемой медицины. По данным разных авторов ежегодно растет число смертей от токсического отека мозга при печеночной энцефалопатии. Поэтому вопросы патогенетической терапии отека мозга настоятельно требуют изыскания новых и дальнейшего совершенствования известных методов.The treatment of patients with hepatic encephalopathy complicated by cerebral edema is a major medical problem. According to various authors, the number of deaths from toxic brain edema in hepatic encephalopathy is increasing annually. Therefore, the issues of pathogenetic therapy of cerebral edema urgently require the search for new and further improvement of known methods.

Известно, что "нет нейрохирургического заболевания головного мозга, при котором на определенной фазе его развития, или послеоперационного течения не развивалась бы та или иная степень и форма этой реакции мозга" [1]. Согласно современным представлениям выделяют 4 патогенетических формы отека-набухания головного мозга: вазогенный, цитотоксический, осмотический, гидростатический.It is known that “there is no neurosurgical disease of the brain in which at one stage of its development, or the postoperative course, this or that degree and form of this brain reaction would not develop” [1]. According to modern concepts, 4 pathogenetic forms of cerebral swelling are distinguished: vasogenic, cytotoxic, osmotic, hydrostatic.

Основными по своим драматическим последствиям при печеночной энцефалопатии являются первые две формы. Сущность морфологических изменений при них связана с накоплением межклеточной жидкости (свободной воды) при вазогенном отеке и с накоплением внутриклеточной жидкости и связанной межклеточной при цитотоксическом отеке. Наиболее неблагоприятным, трудно поддающимся современным методам интенсивной терапии, является цитотоксический отек, сопровождающийся набуханием клеток головного мозга. Отмечена четкая корреляция между тяжестью клинического течения печеночной энцефалопатии и выраженностью отека мозга [2, 3, 4, 5].The main in its dramatic consequences for hepatic encephalopathy are the first two forms. The essence of morphological changes in them is associated with the accumulation of intercellular fluid (free water) with vasogenic edema and with the accumulation of intracellular fluid and associated intercellular fluid with cytotoxic edema. The most unfavorable, difficult to modern methods of intensive care, is cytotoxic edema, accompanied by swelling of brain cells. A clear correlation was noted between the severity of the clinical course of hepatic encephalopathy and the severity of cerebral edema [2, 3, 4, 5].

В основе развития отека головного мозга при печеночной энцефалопатии лежит нарушение нейрогуморальных, метаболических физико-химических процессов в клетке головного мозга в совокупности с изменением тонуса церебральных сосудов и нарушением транспорта кислорода в клетку.The basis for the development of cerebral edema in hepatic encephalopathy is a violation of neurohumoral, metabolic physicochemical processes in the brain cell, together with a change in the tone of cerebral vessels and a violation of oxygen transport into the cell.

Согласно работе Ю.С. Мартынова и Е.В. Малковой (1970), при печеночной недостаточности отек мозга связан не только с патологией сосудистой стенки; развитию этого процесса способствуют нарушение минерального обмена (задержка натрия и хлоридов), изменения синтеза альбуминов и гипергаммаглобулинемия, обусловливающие понижение осмотического давления крови. Авторы пишут: «основные патогенные факторы - обменные расстройства и токсикоз одновременно действуют как на сосудистую стенку, так и на мозговую паренхиму и систему ликворных путей. Они обусловливают нейрогуморальные нарушения сосудов, морфологически улавливаемые в виде дилатации, дистонии, спазмов, что еще до возникновения органических изменений сосудов может вызвать нарушение мозгового кровотока. Длительное действие токсического фактора приводит к постепенно нарастающей патологии сосудистой стенки и паренхимы мозга, расстройству ликвороциркуляции и диффузному отеку мозга». Гемодинамические сдвиги у больных с поражением печени не только способствуют возникновению церебрального отека-набухания, но и в известной степени зависят от этих сдвигов (порочный круг); некоторое значение здесь имеет и аллергический компонент [6].According to the work of Yu.S. Martynova and E.V. Malkova (1970), with liver failure, cerebral edema is associated not only with the pathology of the vascular wall; the development of this process is facilitated by a violation of mineral metabolism (sodium and chloride retention), changes in the synthesis of albumin and hypergammaglobulinemia, causing a decrease in the osmotic pressure of the blood. The authors write: “The main pathogenic factors - metabolic disorders and toxicosis simultaneously affect both the vascular wall and the cerebral parenchyma and the cerebrospinal fluid system. They cause neurohumoral vascular disorders, morphologically captured in the form of dilatation, dystonia, spasms, which even before the occurrence of organic changes in blood vessels can cause cerebral blood flow disturbance. The prolonged action of the toxic factor leads to a gradually increasing pathology of the vascular wall and brain parenchyma, cerebrospinal fluid disorder and diffuse cerebral edema. " Hemodynamic changes in patients with liver damage not only contribute to the occurrence of cerebral edema-swelling, but also to a certain extent depend on these changes (vicious circle); here the allergic component also has some significance [6].

Печеночная энцефалопатия представляет собой совокупность синдромов поражения головного мозга: отек мозга, нервно-психические нарушения, требующие комплексного лечения нейропротективными, антиоксидантными, сосудистыми и противоотечными препаратами.Hepatic encephalopathy is a combination of brain damage syndromes: cerebral edema, neuropsychic disorders requiring complex treatment with neuroprotective, antioxidant, vascular and decongestant drugs.

В патенте РФ №2440132, МПК A61K 38/08, A61K 31/40, A61P 5/00, опубл. 20.01.2012 г. заявлена фармацевтическая композиция, обладающая нейротропной, антиамнестической, противогииоксической и противоишемической активностью, содержащая в качестве активных компонентов мексидол и семакс. Фармацевтическая композиция выполнена в лиофилизованной форме.In the patent of the Russian Federation No. 2440132, IPC A61K 38/08, A61K 31/40, A61P 5/00, publ. 01/20/2012, the claimed pharmaceutical composition with neurotropic, antiamnestic, anti-toxic and anti-ischemic activity, containing Mexidol and Semax as active components. The pharmaceutical composition is in lyophilized form.

В патенте РФ №2144822, МПК A61K 31/44, A61K 9/48, опубл. 27.01.2000 г. заявлено противоишемическое и антиатеросклеротическое средство, состоящее из биологически активного вещества мексидола.In the patent of the Russian Federation No. 2144822, IPC A61K 31/44, A61K 9/48, publ. 01/27/2000 declared anti-ischemic and anti-atherosclerotic agent, consisting of the biologically active substance Mexidol.

В патенте РФ №2398583, МПК A61K 31/4412, A61K 33/14, А61Р 39/06, A61K 47/02, опубл. 10.09.2010 г. заявлено аптигипоксантное и антиоксидантное средство 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцинат (раствор мексидола для инъекций), предназначенное для лечения острых и хронических нарушений мозгового кровообращения ишемического и геморрагического характера.In the patent of the Russian Federation No. 2398583, IPC A61K 31/4412, A61K 33/14, A61P 39/06, A61K 47/02, publ. 09/10/2010, an antihypoxic and antioxidant 6-methyl-2-ethyl-3-hydroxypyridine succinate (Mexidol solution for injection), intended for the treatment of acute and chronic cerebrovascular disorders of ischemic and hemorrhagic nature, was declared.

Однако не в одном из приведенных патентах, а также в инструкции по применению мексидола не описаны его противоотечные свойства [7].However, not one of the cited patents, as well as the instructions for the use of Mexidol, does not describe its decongestant properties [7].

Известны способы лечения отека головного мозга улучшением реологических свойств крови (применение низкомолекулярных декстранов), увеличением доставки кислорода в клетку (ингаляции кислорода, гипербарическая оксигенация). Недостатками их является низкая противоотечная активность, выражающаяся в медленном восстановлении основной функции мозга сознания, высокой летальности.Known methods of treating cerebral edema by improving the rheological properties of blood (the use of low molecular weight dextrans), increasing the delivery of oxygen to the cell (oxygen inhalation, hyperbaric oxygenation). Their disadvantages are low decongestant activity, expressed in slow recovery of the main function of the brain of consciousness, high mortality.

Известным противоотечным препаратом является манит [8]. Однако недостатками известного противоотечного средства являются неравномерная дегидратация различных восстановлении основной функции мозга сознания, высокой летальности.A well-known decongestant is beckoning [8]. However, the disadvantages of the known decongestants are uneven dehydration of various restoration of the main function of the brain of consciousness, high mortality.

Известным противоотечным препаратом является манит [8]. Однако недостатками известного противоотечного средства являются неравномерная дегидратация различных участков мозга. Причем нормальная ткань дегидратируется в большей степени, чем отечная, что способствует дислокации и вклиниванию мозга. Ухудшается микроциркуляция в головном мозге, связанная с нарушением реологических свойств крови (повышением вязкости, ускорением агрегатообразования форменных элементов), которая происходит в связи с уменьшением объема внутрисосудистой жидкости. Это приводит к дополнительной ишемизации ткани мозга. Кроме того, увеличивается проницаемость сосудистой стенки и усиливается приток жидкости в ткань мозга в областях мозга с нарушенным гематоэнцефалическим барьером.A well-known decongestant is beckoning [8]. However, the disadvantages of the known decongestants are uneven dehydration of various parts of the brain. Moreover, normal tissue is dehydrated to a greater extent than edematous, which contributes to the dislocation and wedging of the brain. Microcirculation in the brain is worsened, associated with a violation of the rheological properties of blood (increased viscosity, accelerated aggregation of shaped elements), which occurs in connection with a decrease in the volume of intravascular fluid. This leads to additional ischemia of brain tissue. In addition, the permeability of the vascular wall increases and the flow of fluid into the brain tissue in areas of the brain with a damaged blood-brain barrier increases.

Наиболее близким к заявляемому по технической сущности и достигаемому результату, выбранным в качестве прототипа, является способ лечения больных хроническими заболеваниями печени с латентной стадией и I степенью клинически выраженной стадии печеночной энцефалопатии, защищенный патентом РФ №2462251, МПК A61K 31/685, A61K 36/68, A61P 1/16, опубл. 27.09.2012 г.The closest to the claimed technical essence and the achieved result, selected as a prototype, is a method of treating patients with chronic liver diseases with a latent stage and stage I clinically pronounced stage of hepatic encephalopathy, protected by RF patent No. 2462251, IPC A61K 31/685, A61K 36 / 68, A61P 1/16, publ. 09/27/2012

Представленный способ заключается в медикаментозном воздействии, включающем гепатопротектор Эссенциале Форте Н. Дополнительно больному вводят препарат Мукофальк (слабительный препарат с осмотическими свойствами) в течение 28-30 дней.The presented method consists in a drug effect, including the hepatoprotector Essential Forte N. Additionally, the patient is administered the drug Mukofalk (laxative with osmotic properties) for 28-30 days.

В прототипе указывается, что причиной развития печеночной энцефалопатии (ПЭ) в настоящее время представляется многофакторным полиорганным процессом, который протекает параллельно на 2 уровнях - уровне печени и уровне головного мозга, где среди нейротоксинов основная роль принадлежит повышенному образованию аммиака, связанная со снижением синтеза в печени мочевины и глутамина, а также с портосистемным шунтированием крови [9]. Аммиак, в условиях гипераммонии, в неионизированной форме (1-3% от общего количества аммиака крови) легко проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), нарушая аминокислотный дисбаланс, приводя к снижению содержания аминокислот с разветвленной боковой цепью (валин, лейцин, изолейцин) и способствуя транспорту ароматических аминокислот (тирозин, фенилаланин, триптофан) в головной мозг, вследствие чего усиливается синтез ложных нейротрансмиттеров и серотонина, приводя к развитию нейротоксического эффекта [10, 11]. Авторы предлагают лечить нервно-психические нарушения, вызванные аммиаком, слабительными препаратами, снижающие концентрацию аммиака в головном мозге.The prototype indicates that the cause of the development of hepatic encephalopathy (PE) is currently a multi-factorial multi-organ process that runs in parallel at 2 levels - the level of the liver and the level of the brain, where the main role among neurotoxins is increased ammonia formation associated with a decrease in liver synthesis urea and glutamine, as well as with portosystemic blood shunting [9]. Ammonia, in conditions of hyperammonium, in a non-ionized form (1-3% of the total amount of blood ammonia) easily penetrates the blood-brain barrier (BBB), disrupting the amino acid imbalance, leading to a decrease in the content of branched-chain amino acids (valine, leucine, isoleucine) and facilitating the transport of aromatic amino acids (tyrosine, phenylalanine, tryptophan) to the brain, as a result of which the synthesis of false neurotransmitters and serotonin is enhanced, leading to the development of a neurotoxic effect [10, 11]. The authors propose to treat neuropsychiatric disorders caused by ammonia, laxatives, which reduce the concentration of ammonia in the brain.

Однако одним из клиническим проявлением ПЭ является развитие отека головного мозга.However, one of the clinical manifestations of PE is the development of cerebral edema.

Задачей изобретения является создание инфузионной лекарственной формы 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцината (мексидола), эффективно устраняющей токсический отек головного мозга при ПЭ.The objective of the invention is to provide an infusion dosage form of 6-methyl-2-ethyl-3-hydroxypyridine succinate (Mexidol), which effectively eliminates toxic cerebral edema in PE.

Технический результат от использования изобретения заключается в снижении отека мозга, опасности побочных реакций и повышении эффективности лечения ПЭ.The technical result from the use of the invention is to reduce cerebral edema, the risk of adverse reactions and increase the effectiveness of treatment of PE.

Указанный результат достигается тем, что в способе лечения отека головного мозга у больных хроническими заболеваниями печени, заключающемся в медикаментозном воздействии, медикаментозное воздействие осуществляют озонированным раствором 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцинатом, с концентрацией озона в растворе от 1,5 до 7 мг/л.This result is achieved by the fact that in the method of treating cerebral edema in patients with chronic liver diseases, consisting in drug exposure, drug exposure is carried out with an ozonized solution of 6-methyl-2-ethyl-3-hydroxypyridine succinate, with an ozone concentration in the solution of 1.5 up to 7 mg / l.

Вышеуказанные и иные аспекты и преимущества настоящего изобретения раскрыты в нижеследующем подробном его описании, приводимом со ссылками на фигуры чертежей.The above and other aspects and advantages of the present invention are disclosed in the following detailed description given with reference to the drawings.

На фиг.1 изображен гистологический препарат головного мозга на 3 сутки компрессии холедоха (окраска гематоксилин-эозином); на фиг.2 - гистологический препарат головного мозга при внутривенном капельном введении мексидола, разведенного физиологическим раствором на 7 сутки эксперимента; на фиг.3 - гистологический препарат головного мозга при внутривенном капельном введении озонированного 0,9% раствора NaCl на 7 сутки эксперимента; на фиг.4 - гистологический препарат головного мозга при внутривенном капельном введении озонированного раствора мексидола на 7 сутки эксперимента (окраска гематоксилин-эозином), на фиг.5 - гистологический препарат головного мозга при внутривенном капельном введении озонированного раствора мексидола, на 7 сутки эксперимента (окраска гематоксилин-эозином); на фиг.6 - динамика уровня МДА в гомогенате головного мозга (мкмоль/л); на фиг.7 - динамика уровня каталазы в гомогенате головного мозга (мккат/л); на фиг.8 - динамика уровня общего белка (г/л); на фиг.9 - динамика уровня мочевины (ммоль/л).Figure 1 shows the histological preparation of the brain on the 3rd day of compression of the common bile duct (hematoxylin-eosin staining); figure 2 - histological preparation of the brain with intravenous drip of Mexidol diluted with saline on the 7th day of the experiment; figure 3 - histological preparation of the brain with intravenous drip of ozonized 0.9% NaCl solution on the 7th day of the experiment; figure 4 - a histological preparation of the brain with intravenous drip of an ozonized solution of Mexidol on the 7th day of the experiment (stained with hematoxylin-eosin), figure 5 - histological preparation of the brain with intravenous drip of an ozonized solution of Mexidol, on the 7th day of the experiment (color hematoxylin-eosin); figure 6 - dynamics of the level of MDA in the homogenate of the brain (μmol / l); figure 7 - dynamics of the level of catalase in the homogenate of the brain (μkat / l); on Fig - dynamics of the level of total protein (g / l); figure 9 - the dynamics of the level of urea (mmol / l).

Способ осуществляют следующим образом.The method is as follows.

Пациенту с печеночной энцефалопатией с развившимся отеком мозга внутривенно капельно со скоростью 40-60 капель в минуту вводят озонированный раствор (1,5-7 мг/л) 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцината (мексидола) курсом 7 дней. Рекомендуемая суточная доза 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцината (мексидола) - 500 мг. Максимальная суточная доза - 1000 мг.A patient with hepatic encephalopathy with developed cerebral edema is injected intravenously at a rate of 40-60 drops per minute with an ozonated solution (1.5-7 mg / l) of 6-methyl-2-ethyl-3-hydroxypyridine succinate (mexidol) for 7 days. The recommended daily dose of 6-methyl-2-ethyl-3-hydroxypyridine succinate (mexidol) is 500 mg. The maximum daily dose is 1000 mg.

Для получения озонированного раствора 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцината (мексидола) используется генератор озоно-кислородной смеси (ОКС) со встроенным измерителем расхода ОКС «Квазар» (производства КБ измерительных приборов "Квазар", Нижний Новгород, сертификат соответствия №РОСС RU. ME 34. В 01135). В физиологический раствор (200 мл) вводили 5% раствор мексидола 5 мл, затем полученный раствор подвергали барбатированию на аппарате «Квазар» (концентрация устанавливается на панели приора) со скоростью 1 литр в минуту в течение 10 минут.To obtain an ozonized solution of 6-methyl-2-ethyl-3-hydroxypyridine succinate (mexidol), an ozone-oxygen mixture generator (ACS) with an integrated flow meter of the ACS “Quasar” (manufactured by KB measuring instruments “Kvazar”, Nizhny Novgorod, certificate of conformity is used No.ROSS RU. ME 34. B 01135). A 5% solution of Mexidol 5 ml was injected into a physiological solution (200 ml), then the resulting solution was subjected to barbation on a Quasar apparatus (concentration is set on the prior panel) at a rate of 1 liter per minute for 10 minutes.

Экспериментально изучено эффективное противоотечное влияние озонированного раствора 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцината (мексидола) в концентрациях озона от 1,5 до 7 мг/л. Парентеральное введение озонированного физиологического раствора, улучшая транспортную функцию крови и облегчая отдачу кислорода, обеспечивает полноценную оксигенацию тканей и потенциирует действие 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцината (мексидола). Применение озонированных растворов с указанной концентрацией озона способствует активации аэробных путей окисления глюкозы, увеличению синтеза АТФ, улучшению микроциркуляции тканей, стимулируют механизмы антиоксидантной защиты клетки и организма в целом. Большая концентрация (более 7 мг/л) не вызывает снижения отечности ткани, потенциируя при этом процессы липопероксидации и усугубляя отечность ткани. При меньшей концентрации (менее 1,5 мг/л) снижения отека мозга и опасности побочных реакций не наблюдается.The effective decongestant effect of an ozonized solution of 6-methyl-2-ethyl-3-hydroxypyridine succinate (mexidol) in ozone concentrations from 1.5 to 7 mg / L was experimentally studied. Parenteral administration of ozonized physiological saline, improving the transport function of blood and facilitating the release of oxygen, provides complete tissue oxygenation and potentiates the action of 6-methyl-2-ethyl-3-hydroxypyridine succinate (mexidol). The use of ozonated solutions with the indicated ozone concentration promotes the activation of aerobic pathways of glucose oxidation, increases ATP synthesis, improves tissue microcirculation, and stimulates the antioxidant defense mechanisms of the cell and the body as a whole. A large concentration (more than 7 mg / l) does not cause a decrease in tissue swelling, while potentiating lipoperoxidation processes and exacerbating tissue swelling. At a lower concentration (less than 1.5 mg / l), there is no decrease in brain edema and the risk of adverse reactions.

Для изучения влияния озонированного раствора 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцината (мексидола) на токсический отек мозга проведены ряд экспериментов.A number of experiments were carried out to study the effect of an ozonized solution of 6-methyl-2-ethyl-3-hydroxypyridine succinate (mexidol) on toxic brain edema.

Эксперименты проводились на 42 беспородных половозрелых собаках обоего пола массой от 11 до 27 кг. Исследования проводились в соответствии с требованиями Хельсинкской декларации о гуманном отношении к животным (2000), «Рекомендациями комитета по этике, проводящего экспертизу биомедицинских исследований» (ВОЗ, 2000), на основании решения Ученого Совета ФГБОУ ВПО «Мордовского государственного университета им. Н.П. Огарева» (протокол №11 от 24.11.2005 г.) и приказа ректора университета №878 Р от 11.11.2004 г. Внепеченочный холестаз воспроизводили под внутривенным наркозом (45 мг/кг тиопентал натрия) путем интраоперационного наложения лигатурной перетяжки на общий желчный проток. Исходя из цели нашего исследования, экспериментальные животные разделены на 4 серии. В первой серии животных (10 собак) было произведено наложение лигатурной перетяжки холедоха с последующим ежедневным контролем показателей функционального состояния головного мозга. Во второй экспериментальной серии (10 собак) после декомпрессии желчевыводящих путей на третьи сутки эксперимента проводили внутривенное капельное введение 5% раствора мексидола в дозе 6,45 мг/кг на 0,9% растворе NaCl в дозе 20 мл/кг. В третьей серии (10 собак) на 3 сутки осуществляли декомпрессию холедоха с последующим внутривенным введением озонированного 0,9% раствора NaCl в дозе 20 мл/кг. В четвертой серии (12 собак) на 3 сутки также осуществляли декомпрессию холедоха с последующим комплексным введением озонированного раствора мексидола в дозе 20 мл/кг, с дозировкой мексидола 6,45 мг/кг. Инфузионная терапия проводилась ежедневно до седьмых суток эксперимента.The experiments were carried out on 42 outbred adult dogs of both sexes weighing from 11 to 27 kg. The research was carried out in accordance with the requirements of the Helsinki Declaration on the Humane Treatment of Animals (2000), “Recommendations of the Ethics Committee conducting an examination of biomedical research” (WHO, 2000), based on a decision of the Academic Council of the Mordovian State University named after N.P. Ogareva ”(protocol No. 11 dated November 24, 2005) and order of the university rector No. 878 P dated November 11, 2004. Extrahepatic cholestasis was reproduced under intravenous anesthesia (45 mg / kg thiopental sodium) by intraoperatively applying a ligature constriction to the common bile duct. Based on the purpose of our study, experimental animals are divided into 4 series. In the first series of animals (10 dogs), the ligature constriction of the common bile duct was superimposed, followed by daily monitoring of indicators of the functional state of the brain. In the second experimental series (10 dogs) after decompression of the biliary tract on the third day of the experiment, an intravenous drip of 5% Mexidol solution at a dose of 6.45 mg / kg in 0.9% NaCl solution at a dose of 20 ml / kg was carried out. In the third series (10 dogs), choledoch was decompressed on day 3 followed by intravenous administration of an ozonized 0.9% NaCl solution at a dose of 20 ml / kg. In the fourth series (12 dogs), choledoch was also decompressed on day 3, followed by the complex administration of an ozonized solution of mexidol at a dose of 20 ml / kg, with a dosage of mexidol 6.45 mg / kg. Infusion therapy was carried out daily until the seventh day of the experiment.

После окончания эксперимента в обеих сериях производили забор фрагмента (1×1 см) мозговой ткани для гистологического исследования морфологических изменений в нем при обтурационном холестазе. Степень липопероксидации оценивали в гомогенате ткани головного мозга.After the end of the experiment, a fragment (1 × 1 cm) of brain tissue was taken in both series for histological examination of morphological changes in it during obstructive cholestasis. The degree of lipid peroxidation was evaluated in the homogenate of brain tissue.

Результаты исследования. После моделирования механической желтухи у экспериментальных животных наблюдались выраженные сдвиги всех исследуемых биохимических показателей. Так, в первой серии мочевина возрастала в 1,9 раза соответственно от исходных показателей, общий белок в 1,3 раза. При внепеченочном холестазе в головном мозге отмечалось повышение содержания малонового диальдегида (МДА) в 4,14 раза и уменьшение активности каталазы в 2,8 раза от исходного уровня, что в совокупности является биохимическим подтверждением отека мозговой ткани. Наблюдались следующие макроскопические изменения: влажность и помутнение поверхности мозга, увеличение его объема, дряблость мозгового вещества. Мозговая ткань представляется влажной, блестящей, на поверхность выделяется много свободной жидкости, выступающие кровяные точки легко растекаются и сливаются, граница между серым и белым веществом не четкая. На гистологических препаратах определялся выраженный периваскулярный и перицеллюлярный отек головного мозга. Наряду с этим отмечались расширенные капилляры, переполненные эритроцитами, расположенными в виде «монетных столбиков». Наблюдалась вакуолизация и атрофия части нейронов. На фиг.1 изображены: 1 - стаз в капиллярах головного мозга; 2 - отечная ткань головного мозга; 3 - вакуолизация и атрофия нейронов.The results of the study. After modeling obstructive jaundice in experimental animals, pronounced shifts of all the studied biochemical parameters were observed. So, in the first series, urea increased 1.9 times, respectively, from the baseline, total protein 1.3 times. With extrahepatic cholestasis in the brain, there was a 4.14-fold increase in the content of malondialdehyde (MDA) and a 2.8-fold decrease in catalase activity from the initial level, which together is a biochemical confirmation of cerebral edema. The following macroscopic changes were observed: moisture and clouding of the surface of the brain, an increase in its volume, sagging brain substance. The brain tissue appears moist, shiny, a lot of free fluid is released on the surface, prominent blood points easily spread and merge, the border between gray and white matter is not clear. On histological preparations, pronounced perivascular and pericellular edema of the brain was determined. Along with this, dilated capillaries were crowded with red blood cells arranged in the form of “coin columns”. Vacuolization and atrophy of some neurons were observed. Figure 1 shows: 1 - stasis in the capillaries of the brain; 2 - edematous brain tissue; 3 - vacuolization and atrophy of neurons.

На фоне декомпрессии холедоха и в/в капельном введении 5% раствора мексидола, разведенного физиологическим раствором, уровень мочевины уменьшался в 1,2 раза, общего белка в 0, 3 раза, относительно 3 суток эксперимента. На фоне применения мексидола содержание МДА в гомогенате мозга снижалось в 1,4 раза, а активность каталазы повысилась в 1,2 раза относительно четвертых суток эксперимента. При световой микроскопии наблюдалось незначительное уменьшение агрегации эритроцитов, сохранялся периваскулярный и перицеллюлярный отек. На фиг.2 изображены: 1 - стаз в капиллярах головного мозга; 2 - отечная ткань головного мозга.Against the background of decompression of the common bile duct and intravenous drip of a 5% solution of Mexidol diluted with physiological saline, the level of urea decreased by 1.2 times, the total protein by 0.3 times, relative to 3 days of the experiment. With the use of Mexidol, the MDA content in the brain homogenate decreased by 1.4 times, and the activity of catalase increased by 1.2 times relative to the fourth day of the experiment. Under light microscopy, a slight decrease in red blood cell aggregation was observed, perivascular and pericellular edema persisted. Figure 2 shows: 1 - stasis in the capillaries of the brain; 2 - edematous brain tissue.

При в/в введении озонированного физиологического раствора NaCl при декомпрессии холедоха отмечалось снижение биохимических показателей. Уровень мочевины уменьшался в 2 раза, относительно 3-х суток, общего белка в 0,2. На фоне применения озонированного физиологического раствора содержание МДА в гомогенате мозга снижалось в 1,2 раза, а активность каталазы повысилась в 1,1 раза относительно третьих суток эксперимента. При световой микроскопии наблюдалось уменьшение агрегации эритроцитов, периваскулярный и перицеллюлярный отек сохранялся. На фиг.3 изображены: 1 - стаз в капиллярах головного мозга; 2 - отечная ткань головного мозга; 3 - вакуолизация и атрофия нейронов.With the on / in the introduction of ozonized physiological solution of NaCl during decompression of the common bile duct, a decrease in biochemical parameters was noted. The urea level decreased by 2 times, relative to 3 days, the total protein in 0.2. Against the background of the use of ozonized physiological saline, the MDA content in the brain homogenate decreased by 1.2 times, and the activity of catalase increased 1.1 times relative to the third day of the experiment. Under light microscopy, a decrease in red blood cell aggregation was observed, perivascular and pericellular edema persisted. Figure 3 shows: 1 - stasis in the capillaries of the brain; 2 - edematous brain tissue; 3 - vacuolization and atrophy of neurons.

В ответ на выполнение декомпрессии желчевыводящих путей и внутривенного введения озонированного раствора мексидола отмечалось снижение содержания общего белка в 1,3, достигнув тем самым исходного уровня. На фиг.6 отражена динамика общего белка в ходе проведения эксперимента. Показатели мочевины составили 5,96±0,39 ммоль*ч/л в первый день лечения с уменьшением до 5,11±0,28 ммоль*ч/л на 7 сутки эксперимента. На фиг.7 отражена динамика мочевины в ходе проведения эксперимента. Содержание МДА в гомогенате мозга снижалось в 4,6 раза, а активность каталазы повысилась в 3,4 раза относительно третьих суток эксперимента. На фиг.8 отражена динамика малонового диальдегида в ходе проведения эксперимента. На фиг.9 отражена динамика активности каталазы в ходе проведения эксперимента. Макроскопически изменений мозговой ткани не отмечалось. При световой микроскопии наблюдалось полное открытие просвета сосудов, отсутствие периваскулярного и перицеллюлярного отека. На фиг.4 изображены: 1 - уменьшение агрегации эритроцитов и открытие просвета сосудов; 2 - уменьшение периваскулярного и перицеллюлярного отека. На фиг.5 изображены: 1 - уменьшение агрегации эритроцитов и открытие просвета сосудов; 2 - уменьшение периваскулярного и перицеллюлярного отека.In response to decompression of the biliary tract and intravenous administration of an ozonized solution of Mexidol, a decrease in the total protein content of 1.3 was noted, thereby reaching the initial level. Figure 6 shows the dynamics of the total protein during the experiment. Urea indices amounted to 5.96 ± 0.39 mmol * h / l on the first day of treatment with a decrease to 5.11 ± 0.28 mmol * h / l on the 7th day of the experiment. Figure 7 shows the dynamics of urea during the experiment. The content of MDA in the brain homogenate decreased 4.6 times, and the activity of catalase increased 3.4 times relative to the third day of the experiment. On Fig reflects the dynamics of malondialdehyde during the experiment. Figure 9 shows the dynamics of catalase activity during the experiment. Macroscopically, no changes in brain tissue were noted. With light microscopy, a complete opening of the vascular lumen, the absence of perivascular and pericellular edema was observed. Figure 4 shows: 1 - reduction of red blood cell aggregation and opening of the lumen of blood vessels; 2 - reduction of perivascular and pericellular edema. Figure 5 shows: 1 - reduction of red blood cell aggregation and opening of the lumen of blood vessels; 2 - reduction of perivascular and pericellular edema.

Таким образом, предлагаемый способ лечения отека головного мозга у больных хроническими заболеваниями печени позволяет снизить отек мозга и опасность побочных реакций, тем самым повышая эффективность лечения ПЭ.Thus, the proposed method for the treatment of cerebral edema in patients with chronic liver diseases can reduce cerebral edema and the risk of adverse reactions, thereby increasing the effectiveness of PE treatment.

БиблиографияBibliography

1. Михайленко А., Покровский В. Отек-набухание головного мозга при коматозных состояниях у инфекционных больных // М.: Медицина 1997 г., 352 с.1. Mikhailenko A., Pokrovsky V. Edema-swelling of the brain in coma in infectious patients // M .: Medicine 1997, 352 S.

2. Арапов А.С., Хвостунов С.И. Морфофункциональные изменения в головном мозге при обтурационном холестазе и их коррекция внутривенными и внутрипортальными инфузиями мексидола. Материалы XXXIX научной конференции «Огаревские чтения» Медицинского института Мордовского государственного университета. Выпуск 13 // Саранск 2010. С.14-16.2. Arapov A.S., Khvostunov S.I. Morphofunctional changes in the brain with obstructive cholestasis and their correction by intravenous and intraportal infusions of mexidol. Materials of the XXXIX scientific conference "Ogarevsky Readings" of the Medical Institute of Mordovia State University. Issue 13 // Saransk 2010. S.14-16.

3. Арапов А.С., Хвостунов С.И. Антиоксидантная коррекция процессов свободнорадикального окисления при обтурационном холестазе. Вестник РУДН, Москва, 2011. - С.128-129.3. Arapov A.S., Khvostunov S.I. Antioxidant correction of free radical oxidation during obstructive cholestasis. RUDN University Bulletin, Moscow, 2011 .-- P.128-129.

4. Арапов А.С., Хвостунов С.И. Коррекция мексидолом процессов свободнорадикального окисления в головном мозге при обтурационном холестазе / Вестник РГМУ. Период. мед. Журнал // М.: ГОУ ВПО РГМУ Росздрава. - 2011, Спец. выпуск №1. - С.339.4. Arapov A.S., Khvostunov S.I. Correction by mexidol of processes of free radical oxidation in the brain with obstructive cholestasis / Herald of the Russian State Medical University. Period. honey. Journal // M .: GOU VPO RSMU of Roszdrav. - 2011, Special. issue number 1. - S.339.

5. Арапов А.С., Церковнов С.С., Цыганова Н.А. Коррекция мексидолом гемокоагуляционных нарушений при обтурационном холестазе / Вестник РГМУ. Периодический медицинский журнал // М.: ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, 2010. - Спец. выпуск №2. - С.233 - 234.5. Arapov A.S., Tserkovnov S.S., Tsyganova N.A. Correction mexidol hemocoagulation disorders in obstructive cholestasis / Herald of the Russian State Medical University. Periodic medical journal // M .: GOU VPO RSMU of Roszdrav, 2010. - Special. issue number 2. - S.233 - 234.

6. Квитницкий-Рыжов Ю.Н. Отек и набухание головного мозга // Киев: «Здоров′Я», 1978. 184 с.6. Kvitnitsky-Ryzhov Yu.N. Edema and swelling of the brain // Kiev: “Zdorov'ya”, 1978. 184 p.

7. Машковский М.Д. Лекарственные средства - 15-е изд, перераб., испр. и дополн. // М.: ООО «Издательство Новая Волна», 2005 - 1200 с.: ил.7. Mashkovsky M.D. Medicines - 15th ed., Revised., Rev. and add. // M.: Publishing House New Wave LLC, 2005 - 1200 pp., Ill.

8. Густов А.В., Кононова С.В., Копишинская С.В. Современная фармакотерапия в неврологии // Н.Новгород: изд-во Редиум Приволжье, - 2012. - 368 с.8. Gustov A.V., Kononova S.V., Kopishinskaya S.V. Modern pharmacotherapy in neurology // N. Novgorod: Red Volga Region Publishing House, - 2012. - 368 p.

9. Радченко В.Г., Радченко О.Н. Печеночная энцефалопатии// СПб-СПбГМА, - 2003. С.34.9. Radchenko V.G., Radchenko O.N. Hepatic encephalopathy // SPb-SPbGMA, - 2003. P.34.

10. Надинская М.Ю. Латентная печеночная энцефалопатия: как помочь пациенту // Клин. Перспективы гастроэнтерол., гепатол. - 2001. - №1. - С.10-17.10. Nadinskaya M.Yu. Latent hepatic encephalopathy: how to help the patient // Wedge. Prospects for gastroenterol., Hepatol. - 2001. - No. 1. - S. 10-17.

11. Ивашкин В.Т., Надинская М.Ю. и др. Печеночная энцефалопатия и методы ее метаболической коррекции // Бол. Орг. Пищевар. №3., - 2001 г. - с.25 - с.27.11. Ivashkin V.T., Nadinskaya M.Yu. et al. Hepatic encephalopathy and methods for its metabolic correction // Bol. Org The digestion. No. 3., - 2001 - p. 25 - p. 27.

Claims (1)

Способ лечения отека головного мозга у больных хроническими заболеваниями печени, заключающийся в медикаментозном воздействии, отличающийся тем, что медикаментозное воздействие осуществляют озонированным раствором 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцината с концентрацией озона в растворе от 1,5 до 7 мг/л. A method of treating cerebral edema in patients with chronic liver diseases, which consists in a drug exposure, characterized in that the drug exposure is carried out with an ozonized solution of 6-methyl-2-ethyl-3-hydroxypyridine succinate with an ozone concentration in the solution of from 1.5 to 7 mg / l

Images