RU2536269C1 - Composition for treating disturbed innervation (versions) - Google Patents
Composition for treating disturbed innervation (versions) Download PDFInfo
- Publication number
- RU2536269C1 RU2536269C1 RU2013126056/15A RU2013126056A RU2536269C1 RU 2536269 C1 RU2536269 C1 RU 2536269C1 RU 2013126056/15 A RU2013126056/15 A RU 2013126056/15A RU 2013126056 A RU2013126056 A RU 2013126056A RU 2536269 C1 RU2536269 C1 RU 2536269C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- fampridine
- pharmaceutical composition
- binder
- composition according
- cellulose
- Prior art date
Links
Images
Abstract
Description
Изобретение относится к области психоневрологии, в частности к средствам для лечения осложнений вследствие нарушения иннервации.The invention relates to the field of psychoneurology, in particular to means for the treatment of complications due to disorders of innervation.
Описание данного изобретения относится к способам реализации и применения 4-аминопиридина для лечения осложнения нарушения афферентной и эфферентной иннервации скелетных мышц и его симптомов. А именно:The description of the present invention relates to methods for the implementation and use of 4-aminopyridine for the treatment of complications of disorders of the afferent and efferent innervation of skeletal muscles and its symptoms. Namely:
1. Приготовление лекарственной формуляции (варианты).1. Preparation of dosage formulations (options).
2. Применение данной формуляции при соответствующей/соответствующих патологии/патологиях.2. The use of this formulation with appropriate / appropriate pathology / pathologies.
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента 4-Аминопиридин (INN fampridine, USAN dalfampridine), является органическим соединением с химической формулой C5H4N-NH2:The present invention relates to a pharmaceutical composition containing 4-aminopyridine (INN fampridine, USAN dalfampridine) as an active ingredient, is an organic compound with the chemical formula C 5 H 4 N-NH 2 :
4-Аминопиридин - 4АР относится к малым молекулам, восстанавливающим некоторые функции у некоторых людей с травмой нервных стволов. Улучшает проводимость неповрежденных, но демиелинизированных нейронов, которые зачастую сохраняются в области повреждения, не только при неполном повреждении, но и при повреждении, клинически констатируемое как полное. Согласно некоторым оценкам 4АР может принести пользу, примерно, трети пациентам с нарушенной нервной проводимостью, т.к. демиелинизированные нейроны теряют свою изолирующую (миелиновую) оболочку, они больше не могут передавать сигналы. Без изолирующего миелина каналы между наружной и внутренней сторонами аксонов обнажаются. По этой причине, ионы калия истекают из аксона, в свою очередь, замыкая трансмиссию нейронов. Блокируя эти каналы, 4АР способствует проведению сигналов через демиелинизированные области.4-aminopyridine - 4AP refers to small molecules that restore some functions in some people with nerve trunk injury. It improves the conductivity of intact, but demyelinated neurons, which often remain in the area of damage, not only with incomplete damage, but also with damage, clinically stated as complete. According to some estimates, 4AP may benefit approximately one third of patients with impaired nerve conduction, as demyelinated neurons lose their insulating (myelin) membrane, they can no longer transmit signals. Without isolating myelin, the channels between the outer and inner sides of the axons are exposed. For this reason, potassium ions flow out from the axon, in turn, closing the transmission of neurons. By blocking these channels, 4AP facilitates the passage of signals through demyelinated areas.
В механизме действия 4АР участвуют демиелинизированные нейроны, вследствие этого вещество впервые изучалось на пациентах с рассеянным склерозом (далее PC). И спинномозговая травма, и PC - это заболевания, при которых повреждается изолирующий миелин вокруг нейронов. При PC - это аутоимунная реакция, при спинномозговой травме - потеря миелина вызвана внешним повреждающим фактором.Demyelinated neurons are involved in the mechanism of action of 4AP, as a result of which the substance was first studied in patients with multiple sclerosis (hereinafter referred to as PC). Both spinal injury and PC are diseases in which the insulating myelin around the neurons is damaged. In PC, this is an autoimmune reaction; in spinal injury, myelin loss is caused by an external damaging factor.
4АР не стимулирует регенерацию и не способствует улучшению физиологии или биологии после травмы, соответственно, не является средством этиотропной (лечение, направленное на устранение причины возникновения заболевания), а лишь временно усиливает существующие функции, т.е. представляет собой средство патогенетического воздействия.4AP does not stimulate regeneration and does not contribute to the improvement of physiology or biology after an injury, respectively, is not an etiotropic agent (treatment aimed at eliminating the cause of the disease), but only temporarily enhances existing functions, i.e. It is a means of pathogenetic effects.
4АР также предотвращал последствия влияния токсичности сакситоксина и тетродотоксина в тканях в экспериментах на животных [Benton, В.J.; Keller, S.A.; Spriggs, D.L.; Capacio, В.R.; Chang, F.С. (1998). "Recovery from the lethal effects of saxitoxin: A therapeutic window for 4-aminopyridine (4-AP)". Toxicon: official journal of the International Society on Toxinology 36(4): 571-588.; Chang, F.С.; Spriggs, D.L.; Benton, B.J.; Keller, S.A.; Capacio, B.R. (1997). "4-Aminopyridine reverses saxitoxin (STX) - and tetrodotoxin (TTX) - induced cardiorespiratory depression in chronically instrumented guinea pigs". Fundamental and applied toxicology: official journal of the Society of Toxicology 38(1): 75-88.; Chen, H.; Lin, C.; Wang, T. (1996). "Effects of 4-Aminopyridine on Saxitoxin Intoxication". Toxicology and Applied Pharmacology 141 (1): 44-48.].4AP also prevented the effects of toxicity of saxitoxin and tetrodotoxin in tissues in animal experiments [Benton, B.J .; Keller, S.A .; Spriggs, D.L .; Capacio, B. R .; Chang, F.C. (1998). "Recovery from the lethal effects of saxitoxin: A therapeutic window for 4-aminopyridine (4-AP)." Toxicon: official journal of the International Society on Toxinology 36 (4): 571-588 .; Chang, F.C .; Spriggs, D.L .; Benton, B.J .; Keller, S.A .; Capacio, B.R. (1997). "4-Aminopyridine reverses saxitoxin (STX) - and tetrodotoxin (TTX) - induced cardiorespiratory depression in chronically instrumented guinea pigs." Fundamental and applied toxicology: official journal of the Society of Toxicology 38 (1): 75-88 .; Chen, H .; Lin, C .; Wang, T. (1996). "Effects of 4-Aminopyridine on Saxitoxin Intoxication." Toxicology and Applied Pharmacology 141 (1): 44-48.].
Реферат статьи http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8129642 «4-aminopyridine in the treatment of patients with multiple sclerosis. Long-term efficacy and safety» [Polman CH; Bertelsmann FW; van Loenen AC; Koetsier J.C. Archives of neurology (1994 Mar) Vol.51, No.3, pp.292-6]. Исследования 31 пациентов с рассеянным склерозом, в котором 23 из них подвергаются воздействию длительного применения (от 6 до 32 месяцев) 4-аминопиридина, так как они показали благоприятную первоначальную реакцию на препарат.Abstract of the article http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8129642 "4-aminopyridine in the treatment of patients with multiple sclerosis. Long-term efficacy and safety "[Polman CH; Bertelsmann FW; van Loenen AC; Koetsier J.C. Archives of neurology (1994 Mar) Vol. 51, No.3, pp. 292-6]. Studies of 31 patients with multiple sclerosis, in which 23 of them are exposed to prolonged use (from 6 to 32 months) of 4-aminopyridine, since they showed a favorable initial reaction to the drug.
Реферат статьи http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8504436 «4-Aminopyridine in patients with multiple sclerosis: dosage and serum level related to efficacy and safety.» [Van Diemen HA; Polman CH; Koetsier JC; Van Loenen AC; Nauta JJ; Bertelsmann F.W. Clinical neuropharmacology, (1993 Jun) Vol.16, No.3, pp.195-204.]. Описано улучшение после 12-недельного лечения рассеянного склероза 4-аминопиридином.Abstract of the article http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8504436 "4-Aminopyridine in patients with multiple sclerosis: dosage and serum level related to efficacy and safety." [Van Diemen HA; Polman CH; Koetsier JC; Van Loenen AC; Nauta JJ; Bertelsmann F.W. Clinical neuropharmacology, (1993 Jun) Vol.16, No.3, pp. 195-204.]. Improvement after 12-week treatment of multiple sclerosis with 4-aminopyridine is described.
Реферат статьи http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2317014 «Orally administered 4-aminopyridine improves clinical signs in multiple sclerosis.» [Davis FA; Stefoski D; Rush J. Annals of neurology, (1990 Feb) Vol.27, No.2, pp.186-92.] Описано исследование лечения мужчин MS, где пациенты получали либо от 10 до 25 мг 4-АР. У всех больных улучшилось состояние. Двигательные функции (электро-, координация, походка) улучшились у 9 из 13 участников. Никаких серьезных побочных эффектов не выявлено.Abstract of the article http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2317014 "Orally administered 4-aminopyridine improves clinical signs in multiple sclerosis." [Davis FA; Stefoski D; Rush J. Annals of neurology, (1990 Feb) Vol.27, No.2, pp.186-92.] A study has been described of the treatment of male MS, where patients received either 10 to 25 mg of 4-AR. All patients improved. Motor functions (electrical, coordination, gait) improved in 9 out of 13 participants. No serious side effects have been identified.
Реферат статьи http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17439905 «Fampridine-SR in multiple sclerosis: a randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging study.» [Mult Scler. 2007 Apr; 13(3): 357-68. Epub 2007 Jan 29. Goodman AD, Cohen JA, Cross A, Vollmer T, Rizzo M, Cohen R, Marinucci L, Blight AR. SourceDepartment of Neurology, University of Rochester, Rochester, NY 14642, USA]. Описано многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование. После 4-недельного базового периода, пациенты были рандомизированы на получение фампридина-SR (n=25, дозы от 10 до 40 мг два раза в день, увеличивается в 5 мг шагом еженедельно) или плацебо (n=11). Оценка проводилась еженедельно. http://www.neurology.org/content/48/8/817 он-лайн версия, реферат статьи "Quantitative assessment of sustained-release 4-aminopyridine for symptomatic treatment of multiple sclerosis.» [Schwid SR, Petrie MD, McDermott MP, Tierney DS, Mason DH, Goodman AD. SourceDepartment of Neurology, University of Rochester Medical Center, NY, USA. Neurology. 1997 Apr; 48(4): 817-21] «Количественная оценка 4-аминопиридина с замедленным высвобождением для симптоматического лечения множественного склероза» [С.Р. Швид и др., Неврология, 1997. 48:817-820]. В статье описано исследование эффективности 4-аминопиридина с замедленным высвобождением с использованием количественных измерений двигательной функции у больных с множественным склерозом. Отмечалось улучшение у больных в тесте на время прохождения дистанции при среднем содержании препарата в сыворотке крови более 60 нг/мл.Abstract of the article http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17439905 “Fampridine-SR in multiple sclerosis: a randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging study.” [Mult Scler. 2007 Apr; 13 (3): 357-68. Epub 2007 Jan 29. Goodman AD, Cohen JA, Cross A, Vollmer T, Rizzo M, Cohen R, Marinucci L, Blight AR. SourceDepartment of Neurology, University of Rochester, Rochester, NY 14642, USA]. A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study is described. After a 4-week baseline period, patients were randomized to receive fampridine-SR (n = 25, doses from 10 to 40 mg twice daily, increased by 5 mg increments weekly) or placebo (n = 11). The assessment was carried out weekly. http://www.neurology.org/content/48/8/817 online version, abstract of the article “Quantitative assessment of sustained-release 4-aminopyridine for symptomatic treatment of multiple sclerosis.” [Schwid SR, Petrie MD, McDermott MP, Tierney DS, Mason DH, Goodman AD. Source Department of Neurology, University of Rochester Medical Center, NY, USA. Neurology. 1997 Apr; 48 (4): 817-21] "Quantification of sustained release 4-aminopyridine for symptomatic treatment of multiple sclerosis "[SR Shvid et al., Neurology, 1997. 48: 817-820]. The article describes a study of the effectiveness of 4-aminopyridine with delayed release using quantitative measurements of motor function in a patient x multiple sclerosis. noted improvement in patients in the test course time with the average content of the drug in the blood serum 60 ng / ml.
4-АР действует, блокируя калиевые каналы, продлевая их потенциал действия и тем самым увеличивая нейротрансмиттеры в нервно-мышечном соединении [Judge S, Bever С (2006). "Potassium channel blockers in multiple sclerosis: neuronal Kv channels and effects of symptomatic treatment". Pharmacol. Ther. 111(1): 224-59.] Высвобождение ацетилхолина в синаптическую щель стимулирует 4-аминопиридин (пимадин) (Фармакология./Под ред. проф. Р.Н. Аляутдина. - 4-е изд., перераб. и доп. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008).4-AR acts by blocking potassium channels, prolonging their action potential and thereby increasing neurotransmitters in the neuromuscular junction [Judge S, Bever C (2006). "Potassium channel blockers in multiple sclerosis: neuronal Kv channels and effects of symptomatic treatment." Pharmacol Ther. 111 (1): 224-59.] The release of acetylcholine into the synaptic cleft stimulates 4-aminopyridine (pimadine) (Pharmacology. / Ed. By Prof. R.N. Alyautdin. - 4th ed., Rev. And add. - M .: GEOTAR-Media, 2008).
Как следует из вышепредставленного уровня техники, актуальной задачей является создание приемлемых для эффективного воздействия при заболеваниях, связанных с нарушениями нервной проводимости прологнированных форм на основе фампридина.As follows from the above prior art, the urgent task is to create acceptable for effective effects in diseases associated with impaired nerve conduction proplined forms based on fampridine.
Известен патент US5 540938 на Составы и их применение в лечении нейрологических заболеваний от фирмы ELAN CORP PLC [IE], опубл. 30 июля 1996 г. В патенте раскрываются способ длительного лечения (кол. 2, строки 23-30) и формы 4-аминопиридина, которые обеспечивают 12-24-часовое действие, то есть являются формами пролонгированного действия. Дозировка менее 15 мг в день при приеме 1-2 раза в день (кол. 14). Состав получают следующим образом. 4-АР (8,0 кг), тальк (12,0 кг) и лактозы (36,0 кг) смешивают и измельчают. Порошок наносят на гранулы крахмал/сахар (0,4-5,0) (12,0 кг) с использованием гранулятора Freund CF и раствора, содержащего 3,5% поливинилпирролидона в изопропаноле с получением ядер. Затем наносят на ядра оболочку на основе Eudragit S. Конечной формой являются пеллеты. Хотя в описании есть упоминание о возможном таблетировании, отсутствуют конкретные примеры и какие-либо технологические характеристики для таблетированной формы.Known patent US5 540938 for the Compositions and their use in the treatment of neurological diseases from the company ELAN CORP PLC [IE], publ. July 30, 1996. The patent discloses a method of long-term treatment (col. 2, lines 23-30) and forms of 4-aminopyridine, which provide a 12-24-hour action, that is, they are forms of prolonged action. Dosage less than 15 mg per day when taken 1-2 times a day (Col. 14). The composition is prepared as follows. 4-AR (8.0 kg), talc (12.0 kg) and lactose (36.0 kg) are mixed and ground. The powder is applied to starch / sugar granules (0.4-5.0) (12.0 kg) using a Freund CF granulator and a solution containing 3.5% polyvinylpyrrolidone in isopropanol to give nuclei. Then a coat based on Eudragit S is applied to the cores. The final form is pellets. Although the description refers to a possible tabletting, there are no specific examples and any technological characteristics for the tablet form.
Известна международная заявка WO 2005099701 (A2) на «Способы применения композиций с пролонгированным высвобождением аминопиридина» Заявитель(и): ACORDA THERAPEUTICS INC [US]; дата публикации 2005-10-27. Раскрыта форма длительного высвобождения в виде матричных таблеток, содержащих, масс.%:Known international application WO 2005099701 (A2) for "Methods for the use of compositions with sustained release of aminopyridine" Applicant (s): ACORDA THERAPEUTICS INC [US]; Publication date 2005-10-27. A sustained release form is disclosed in the form of matrix tablets containing, wt.%:
Отмечается улучшение симптомов, связанных с болезнью, в том числе скорости ходьбы, низкого тона конечностей мышц, снижением силы мышц конечностей или мышечной спастичностью (абзац 0041, 0081). Отмечается, что респонденты испытывали клинически значимые улучшения в MS симптомах, и лечение с Fampridine значительно увеличивает шансы на такой ответ (абзацы 00123, 00125). Максимальная концентрация в плазме крови аминопиридина пациента от около 15 до около 180 нг/мл (абзац 45).There is an improvement in symptoms associated with the disease, including walking speed, low tone of the limbs of the muscles, decreased strength of the muscles of the limbs, or muscle spasticity (paragraph 0041, 0081). It is noted that respondents experienced clinically significant improvements in MS symptoms, and treatment with Fampridine significantly increases the chances of such a response (paragraphs 00123, 00125). The maximum concentration in a patient's plasma of aminopyridine is from about 15 to about 180 ng / ml (paragraph 45).
Минимальная концентрация в плазме может быть рассчитана по соотношению 1,5-3. Отмечается, что функциональное состояние, которое является неотъемлемой характеристикой рассеянного склероза, наблюдалась в повторных измерениях скорости ходьбы в течение недель или месяцев. Как следует из WO 2005099701, минимальная концентрация может составлять для пролонгированной формы фампридина где-то в 3 раза меньше, то есть около 20 нг/мл.The minimum plasma concentration can be calculated by the ratio of 1.5-3. It is noted that the functional state, which is an integral characteristic of multiple sclerosis, was observed in repeated measurements of walking speed for weeks or months. As follows from WO 2005099701, the minimum concentration for a prolonged form of fampridine may be about 3 times less, that is, about 20 ng / ml.
В качестве ближайшего аналога может быть указан документ US 20130045276, опубл. 21.02.2013, который описывает композицию для лечения различных неврологических заболеваний для приема каждые 12 часов и реже. Композиция может быть выполнена в виде таблеток или может быть в другой фармацевтической форме. Предпочтительно количество 4-аминопиридина в композиции обеспечивает поддержание терапевтического уровня аминопиридина в крови пациента до примерно 80 нг/мл. Составы сформированы с использованием 4-аминопиридина в количестве от около 0,5 до около 6,25% вес./вес., содержат полимер, обеспечивающий контролируемое высвобождение в количестве от около 20 до около 96% вес./вес., и разбавитель в количестве от около 10 до около 80% вес./вес. композиции с замедленным высвобождением. Полимерные матрицы, пригодные для контроля скорости высвобождения аминопиридина, включают гидрофильные полимеры, гидрофобные полимеры или смеси. Примеры включают гидроксиалкилцеллюлозы, алкилцеллюлозы, гидрофильные производные целлюлозы, полиэтиленоксид, полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон; ацетат целлюлозы, ацетат бутират целлюлозы, ацетат-фталат целлюлозы, ацетаттримеллитат целлюлозы, поливинилацетат фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцинат, поли(алкилметакрилат) и поли(винилацетат). Разбавители, пригодные для использования в фармацевтической композиции, включают, например, фармацевтически приемлемые инертные наполнители, такие как микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, сахароза, фруктоза, глюкоза декстроза или другие сахара, вторичный кислый фосфат кальция, сульфат кальция, целлюлоза, этилцеллюлозы, производных целлюлозы, каолин, маннит, лактит, мальтит, ксилит, сорбит или другие сахарные спирты, сухой крахмал, сахариды, декстрин, мальтодекстрин или другие полисахариды, инозит или их смеси. Разбавитель предпочтительно используют в количестве от примерно 10 до примерно 80% по весу, предпочтительно от около 20 до около 50% по весу от композиции с замедленным высвобождением. В состав могут входить вещества, способствующие скольжению, например, коллоидный диоксид кремния.As the closest analogue may be specified document US 20130045276, publ. 02/21/2013, which describes a composition for the treatment of various neurological diseases for administration every 12 hours or less. The composition may be in the form of tablets or may be in another pharmaceutical form. Preferably, the amount of 4-aminopyridine in the composition maintains the therapeutic level of aminopyridine in the patient's blood to about 80 ng / ml. The compositions are formed using 4-aminopyridine in an amount of from about 0.5 to about 6.25% w / w, contain a polymer that provides controlled release in an amount of from about 20 to about 96% w / w, and a diluent in the amount of from about 10 to about 80% wt./weight. sustained release compositions. Polymeric matrices suitable for controlling the rate of release of aminopyridine include hydrophilic polymers, hydrophobic polymers or mixtures. Examples include hydroxyalkyl celluloses, alkyl celluloses, hydrophilic cellulose derivatives, polyethylene oxide, polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone; cellulose acetate, cellulose acetate butyrate, cellulose acetate phthalate, cellulose acetate trimellitate, polyvinyl acetate hydroxypropyl methyl cellulose phthalate, hydroxypropyl methyl cellulose phthalate succinate acetate, poly (alkyl methacrylate) and poly (vinyl acetate). Diluents suitable for use in the pharmaceutical composition include, for example, pharmaceutically acceptable inert excipients such as microcrystalline cellulose, lactose, sucrose, fructose, glucose dextrose or other sugars, calcium hydrogen phosphate, calcium sulfate, cellulose, ethyl cellulose, cellulose derivatives, kaolin, mannitol, lactitol, maltitol, xylitol, sorbitol or other sugar alcohols, dry starch, saccharides, dextrin, maltodextrin or other polysaccharides, inositol or mixtures thereof. The diluent is preferably used in an amount of from about 10 to about 80% by weight, preferably from about 20 to about 50% by weight of the sustained release composition. The composition may include substances that promote gliding, for example, colloidal silicon dioxide.
Из уровня техники не известны таблетки с содержанием фампридина более 60%.Tablets with a fampridine content of more than 60% are not known in the art.
Задачей изобретения является расширение арсенала эффективных лекарственных средств, обладающих выраженной фармакологической активностью для лечения осложнений и/или последствий нарушений иннервации. В частности - создания средства для использования при рассеянном склерозе, для улучшения такого осложнения, как нарушение походки, и уменьшения проявления симптомов осложнений: хромоты, слабости в мышцах, спастичности и ригидности.The objective of the invention is to expand the arsenal of effective drugs with pronounced pharmacological activity for the treatment of complications and / or consequences of disorders of innervation. In particular, the creation of a tool for use in multiple sclerosis, to improve complications such as impaired gait, and to reduce the manifestation of symptoms of complications: lameness, muscle weakness, spasticity and rigidity.
При этом комбинация обладает высокой терапевтической эффективностью, ослабляет и/или устраняет нежелательные побочные эффекты, снижает стоимость лечения.Moreover, the combination has high therapeutic efficacy, weakens and / or eliminates unwanted side effects, reduces the cost of treatment.
Задача решается настоящим изобретением, а именно созданием фармацевтической композиции, содержащей до 12,5 мг фампридина.The problem is solved by the present invention, namely the creation of a pharmaceutical composition containing up to 12.5 mg of fampridine.
Также описан способ получения указанной таблетки Фампридина и применение для улучшения нервной проводимости. Получаемое лекарственное средство по настоящему изобретению показывает улучшенные характеристики высвобождения, а также снижение тяжести при патологиях, связанных с нарушением иннервации.Also described is a method of producing said Fampridine tablet and use for improving nerve conduction. The resulting drug of the present invention shows improved release characteristics, as well as reduced severity in pathologies associated with impaired innervation.
Основной технический результат, получаемый при реализации изобретения, есть осуществление данного назначения. А именно создание доступного и более эффективного препарата для лечения неврологических нарушений при состояниях, сопровождающихся нарушением иннервации, таких как Рассеянный Склероз, и его осложнений.The main technical result obtained by the implementation of the invention is the implementation of this purpose. Namely, the creation of an affordable and more effective drug for the treatment of neurological disorders in conditions accompanied by impaired innervation, such as Multiple Sclerosis, and its complications.
Технический результат: повышение содержания активного вещества в лекарственной форме, что позволяет повысить ее эффективность и устранить нежелательное действие вспомогательных агентов, то есть обеспечить более благоприятный профиль переносимости, а также улучшенную абсорбцию в кишечнике.Effect: increasing the active substance content in the dosage form, which allows to increase its effectiveness and eliminate the undesirable effect of auxiliary agents, that is, to provide a more favorable tolerance profile, as well as improved absorption in the intestine.
Благодаря высокому содержанию фампридина в таблетке и создания формы с улучшенной биодоступности, возможно обеспечение минимальной концентрации при введении пациентам более 80 нг/мл.Due to the high content of fampridine in the tablet and the creation of a form with improved bioavailability, it is possible to ensure a minimum concentration when administered to patients more than 80 ng / ml.
Известные формы не обеспечивают минимизацию нежелательного воздействия вспомогательных веществ. Так, большинство полимеров, замедляющих действие, а также полисахариды, могут дать побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта. Например, алкил- и гидроксиалкилцеллюлозы, такие как широко используемая гидроксипропилметилцеллюлоза, не являются аллергенами, но применение в количестве более 5 мг может привести к эффекту слабительного.Known forms do not minimize the undesirable effects of excipients. So, most of the slowing down polymers, as well as polysaccharides, can give side effects from the gastrointestinal tract. For example, alkyl and hydroxyalkyl celluloses, such as the widely used hydroxypropyl methyl cellulose, are not allergens, but use of more than 5 mg can lead to a laxative effect.
Кроме того, известно, что нейротрансмиттеры, такие как ацетилхолин, выделяются в разных количествах в течение дня, что учитывалось при обеспечении соответствующего профиля высвобождения.In addition, it is known that neurotransmitters, such as acetylcholine, are released in different amounts during the day, which was taken into account to ensure an appropriate release profile.
Один из вариантов настоящего изобретения относится к фампридинсодержащей фармацевтической композиции, включающей:One embodiment of the present invention relates to a fampridine-containing pharmaceutical composition, including:
- от 70% до 96% фампридина по весу;- from 70% to 96% fampridine by weight;
- от 3,4% до 23,5% по весу вещества, замедляющего высвобождение;- from 3.4% to 23.5% by weight of a substance that slows the release;
- от 0,1% до 4,5% по весу связывающего вещества, а также- from 0.1% to 4.5% by weight of a binder, and
- от 0,5% до 2,0% по весу скользящего компонента.- from 0.5% to 2.0% by weight of the sliding component.
В частности, изобретение относится к фампридинсодержащей фармацевтической композиции, которая включает до 12,5 мг фампридина, что составляет приблизительно 75%-94% по весу от общего веса композиции; 4,5%-20% по весу гидроксипропилметилцеллюлозы; 1,0%-3,5% по весу поливинилпирролидона; 0,50%-1,5% по весу стеариновой кислоты.In particular, the invention relates to a fampridine-containing pharmaceutical composition, which includes up to 12.5 mg of fampridine, which is approximately 75% -94% by weight of the total weight of the composition; 4.5% -20% by weight of hydroxypropyl methylcellulose; 1.0% -3.5% by weight of polyvinylpyrrolidone; 0.50% -1.5% by weight of stearic acid.
Препарат по изобретению может включать Фампридина 75-85,6 мас.%, 12,0-19,8 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы; 2,0-3,5 мас.% поливинилпирролидона и 0,4-2,0 мас.% стеариновой кислоты.The preparation according to the invention may include Fampridine 75-85.6 wt.%, 12.0-19.8 wt.% Hydroxypropylmethyl cellulose; 2.0-3.5 wt.% Polyvinylpyrrolidone and 0.4-2.0 wt.% Stearic acid.
Также изобретение относится к фампридинсодержащей фармацевтической композиции, при следующем содержании компонентов, масс.%:The invention also relates to fampridine-containing pharmaceutical composition, with the following components, wt.%:
В другом варианте реализации фармацевтическая композиция исполнена в виде таблетки, содержащей 10 мг фампридина с пролонгированным высвобождением.In another embodiment, the pharmaceutical composition is in the form of a tablet containing 10 mg sustained release fampridine.
Предпочтительно, фармацевтическая таблетка по изобретению представляет собой таблетку, полученную методом прямой компрессии.Preferably, the pharmaceutical tablet of the invention is a tablet prepared by direct compression.
В другом варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, которая реализована в виде капсулы.In another embodiment, the invention relates to a pharmaceutical composition, which is implemented in the form of a capsule.
В предпочтительном варианте композиция по изобретению вводится один раз в 12 часов.In a preferred embodiment, the composition of the invention is administered once every 12 hours.
Вещество, замедляющее высвобождение, выбрано из группы, включающей гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу (гипромеллозу), метилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу (HEC), ксантановую камедь и/или их смесь.The release inhibitor is selected from the group consisting of hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose (hypromellose), methyl cellulose, hydroxyethyl cellulose (HEC), xanthan gum and / or a mixture thereof.
В предпочтительном варианте реализации вещество, замедляющее высвобождение, может представлять собой гидроксипропилметилцеллюлозу.In a preferred embodiment, the release inhibitor may be hydroxypropyl methyl cellulose.
В другом предпочтительном варианте осуществления гидроксипропилметилцеллюлоза может характеризоваться вязкостью приблизительно от 10000 до 23000 мПа.с.In another preferred embodiment, hydroxypropyl methylcellulose may have a viscosity of about 10,000 to 23,000 mPa.s.
В более предпочтительном варианте осуществления гидроксипропилметилцеллюлоза может характеризоваться вязкостью приблизительно от 13000 до 17000 мПа.с.In a more preferred embodiment, hydroxypropylmethyl cellulose may have a viscosity of about 13,000 to 17,000 mPa.s.
Связывающее вещество может быть выбрано из группы, включающей лактозу, крахмал, поливинилпирролидон, этилцеллюлозу, полиметакрилат, воски или смеси двух и более веществ.The binder may be selected from the group consisting of lactose, starch, polyvinylpyrrolidone, ethyl cellulose, polymethacrylate, waxes, or mixtures of two or more substances.
В предпочтительном варианте реализации связывающее вещество может представлять собой поливинилпирролидон.In a preferred embodiment, the binder may be polyvinylpyrrolidone.
Еще одним предпочтительным вариантом является использование смесилактозы и Kollidon® 30 в виде гранул 150 мкм.Another preferred option is the use of mixed lactose and Kollidon® 30 in the form of granules of 150 microns.
Композиция по изобретению включает смазывающий агент, который может быть выбран из группы, включающей тальк, стеарат магния, стеарат кальция, стеариновую кислоту, или смеси по крайней мере двух агентов.The composition of the invention includes a lubricant which may be selected from the group consisting of talc, magnesium stearate, calcium stearate, stearic acid, or a mixture of at least two agents.
В предпочтительном варианте осуществления смазывающий агент представляет собой стеариновую кислоту.In a preferred embodiment, the lubricant is stearic acid.
В другом варианте осуществления композиция по изобретению может дополнительно включать пленочную оболочку.In another embodiment, the composition of the invention may further include a film coating.
В предпочтительном варианте реализации оболочка композиции представляет собой покрытие, увеличивающее вес композиции приблизительно на 1,2-8,0%.In a preferred embodiment, the shell of the composition is a coating that increases the weight of the composition by about 1.2-8.0%.
В предпочтительном варианте покрытие композиции может представлять собой цветную оболочку, увеличивающую вес композиции до 1,45%.In a preferred embodiment, the coating of the composition may be a colored shell, increasing the weight of the composition to 1.45%.
В одном из частных случаев реализации изобретение относится к фармацевтической композиции, которая может включать: приблизительно от 72% до 88,05% по весу фампридина; 11,0%-23,5% по весу агента, замедляющего высвобождение; 0,2%-3,25% по весу связывающего агента; 0,75%-1,25% по весу смазывающего агента.In one particular embodiment, the invention relates to a pharmaceutical composition, which may include: from about 72% to 88.05% by weight of fampridine; 11.0% -23.5% by weight of a release retarding agent; 0.2% -3.25% by weight of a binding agent; 0.75% -1.25% by weight of a lubricant.
В одном из частных случаев реализации изобретение относится к фармацевтической композиции, которая может включать 73%-82% по весу фампридина; 12%-20% по весу агента, замедляющего высвобождение; 2,1% до 4,5% по весу связывающего агента; 0,9%-2,5% по весу смазывающего агента.In one particular embodiment, the invention relates to a pharmaceutical composition, which may include 73% -82% by weight of fampridine; 12% -20% by weight of a release retarding agent; 2.1% to 4.5% by weight of a binding agent; 0.9% -2.5% by weight of a lubricant.
Фармацевтическая композиция в форме таблетки может содержать фампридин в количестве 10 мг при следующем содержании компонентов, масс.%:The pharmaceutical composition in the form of a tablet may contain fampridine in an amount of 10 mg in the following components, wt.%:
Также настоящее изобретение относится к фампридинсодержащему готовому лекарственному средству с пролонгированным высвобождением, который может быть получен методом прямого прессования и включает: 10 мг фампридина, что может составлять 62%-77% по весу от общего веса лекарственной формуляции; 20%-32% по весу агента, замедляющего высвобождение; 2,1%-2,9% по весу связывающего агента; 0,9%-2,5% по весу смазывающего агента.The present invention also relates to a fampridine-containing sustained release drug that can be obtained by direct compression and includes: 10 mg fampridine, which may be 62% -77% by weight of the total weight of the pharmaceutical formulation; 20% -32% by weight of a release retarding agent; 2.1% -2.9% by weight of a binding agent; 0.9% -2.5% by weight of a lubricant.
В другом случае реализации изобретение относится к готовому лекарственному средству, которое включает: 60%-77% по весу фампридина; 20%-32% по весу агента, замедляющего высвобождение; 2,1%-4,9% по весу связывающего агента; 0,9% до 3,1% по весу смазывающего агента.In another implementation, the invention relates to a finished drug, which includes: 60% -77% by weight of fampridine; 20% -32% by weight of a release retarding agent; 2.1% -4.9% by weight of a binding agent; 0.9% to 3.1% by weight of a lubricant.
В наиболее предпочтительном варианте, но не исключительном, готовое лекарственное средство дополнительно имеет оболочку, что дает увеличение веса на 1,2-8,0%.In the most preferred embodiment, but not exclusive, the finished drug additionally has a shell, which gives a weight increase of 1.2-8.0%.
В другом варианте осуществления изобретение относится к фампридинсодержащему таблеточному препарату с пролонгированным высвобождением, который может быть получен методом прямого прессования.In another embodiment, the invention relates to a fampridine-containing sustained release tablet preparation that can be prepared by direct compression.
В одном варианте осуществления препарат по изобретению может дополнительно включать оболочку, что дает увеличение веса приблизительно на 1,2-8,0%.In one embodiment, the preparation of the invention may further include a shell, which results in a weight gain of about 1.2-8.0%.
Согласно изобретению выбраны вспомогательные вещества, позволяющие обеспечить оптимизацию фармацевтических составов заявленного изобретения и получение лекарственных форм с модифицированным (замедленным) высвобождением действующих веществ методом прямого прессования, но не исключительно, а получаемая при этом лекарственная форма Фампридина обладает свойствами, удовлетворяющими требованиям на фармацевтическое средство, т.е. имеет товарный вид без сколов и трещин, обладает достаточной прочностью, хранится не менее 2-х лет, обеспечивает при этом высокий клинический эффект и терапевтически приемлемую дозировку.According to the invention, excipients are selected that allow optimizing the pharmaceutical compositions of the claimed invention and obtaining dosage forms with modified (delayed) release of active substances by direct compression, but not exclusively, and the resulting Fampridine dosage form has properties that satisfy the requirements of a pharmaceutical agent, t .e. it has a marketable appearance without chips and cracks, has sufficient strength, is stored for at least 2 years, while providing a high clinical effect and a therapeutically acceptable dosage.
Новый фармацевтический состав выполняется в виде твердой лекарственной формы, в форме таблетки, как дополнительная возможность, покрытая оболочкой. Наличие оболочки заявленного состава придает, во-первых, стабильность композиции в ходе хранения, во-вторых, улучшает ее внешний вид и органолептические свойства.The new pharmaceutical composition is in the form of a solid dosage form, in the form of a tablet, as an additional option, coated. The presence of the shell of the claimed composition gives, firstly, the stability of the composition during storage, and secondly, improves its appearance and organoleptic properties.
В качестве оболочки может быть использована, но не исключительно, композиция на основе поливинилового спирта, талька, полиэтиленгликоля, титана диоксида, приемлемых красителей или готовой смеси марки «Opadry II».As a shell, a composition based on polyvinyl alcohol, talc, polyethylene glycol, titanium dioxide, acceptable dyes or the Opadry II brand ready mix can be used, but not exclusively.
Процесс изготовления таблеток осуществляют методом прямого прессования, как, например, описано в кн.: «Технология лекарственных форм»./Под ред. Ивановой Л.А. - М.: Медицина, 1991, т.2, с.142.The tablet manufacturing process is carried out by direct compression, as, for example, described in the book: "Technology of dosage forms." / Ed. Ivanova L.A. - M .: Medicine, 1991, v.2, p.142.
Фармацевтическая композиция может дополнительно включать фармакологически активные агенты, позволяющие улучшить терапевтическое воздействие на пациента. В одном из предпочтительных вариантов таким агентом является Габапентин - вещество, по строению сходное с нейротрансмиттером ГАМК (гамма-аминобутировой кислотой, GABA).The pharmaceutical composition may further include pharmacologically active agents that improve the therapeutic effect on the patient. In one embodiment, the agent is gabapentin, a substance similar in structure to the neurotransmitter GABA (gamma-aminobutyric acid, GABA).
Может быть также использована комбинация фампридина с Прегабалином - относящемуся к классу антиконвульсантов, производным гамма-аминомасляной кислоты.A combination of fampridine with Pregabalin, which is a class of anticonvulsants derived from gamma-aminobutyric acid, can also be used.
Заявляемое техническое решение может быть получено и использовано в промышленности, следовательно, соответствует критерию «промышленная применимость».The claimed technical solution can be obtained and used in industry, therefore, meets the criterion of "industrial applicability".
Возможность осуществления предлагаемого изобретения может быть иллюстрирована на следующих примерах, которые, однако, не ограничивают объем притязаний.The possibility of implementing the present invention can be illustrated by the following examples, which, however, do not limit the scope of claims.
Пример 1. Таблетки, масс.%:Example 1. Tablets, wt.%:
Подготовка сырья и вспомогательных материаловPreparation of raw materials and auxiliary materials
Все компоненты просеивают через капроновое сито 32.All components are sieved through a nylon sieve 32.
Приготовление таблеточной массыPreparation of tablet mass
В смеситель (супермиксер-гранулятор) загружают Лудипресс® LCE просеянный, фампридин просеянный, крахмал 1500 просеянный и Метоцель® (тип K100LV CR) просеянную. Смесь сухих компонентов перемешивают в течение 5-15 мин, скорость вращения главной мешалки 130-150 об/мин. Затем в смесь сухих компонентов добавляют стеарата магния просеянного и продолжают перемешивание в течение 2-5 мин, скорость вращения главной мешалки 130-150 об/мин. По окончании перемешивания таблеточную массу выгружают из смесителя и передают на стадию таблетирования.Ludipress® LCE sifted, fampridin sifted, starch 1500 sifted and Metocel® (type K100LV CR) sifted are loaded into the mixer (super-mixer granulator). The mixture of dry components is mixed for 5-15 minutes, the rotation speed of the main mixer is 130-150 rpm. Then, sieved magnesium stearate is added to the mixture of dry components and stirring is continued for 2-5 minutes, the rotation speed of the main mixer is 130-150 rpm. After mixing, the tablet mass is discharged from the mixer and transferred to the tabletting stage.
ТаблетированиеTabletting
Полученную таблеточную массу таблетируют на ротационном прессе РТМ-41 М, используя двояковыпуклые пуансоны диаметром 8 мм (глубокая сфера).The resulting tablet mass is tabletted on a RTM-41 M rotary press using biconvex punches with a diameter of 8 mm (deep sphere).
Этап покрытия оболочкойSheathing Stage
Нанесение пленочного покрытия на таблетки-ядра проводят на установке BGB-10. Для нанесения пленочного покрытия готовят водную суспензию порошка OPADRY II массовой концентрацией 19%±1%. В реактор с регулируемым числом оборотов мешалки заливают дистиллированную воду, устанавливают обороты мешалки такими, чтобы в жидкости образовалась воронка, и порциями загружают OPADRY II. По окончании загрузки порошка число оборотов мешалки уменьшают почти до исчезновения воронки в жидкости. Продолжительность перемешивания составляет 50-60 минут, после чего суспензию фильтруют на сите с ячейкой 0,250 мм. Суспензия в процессе нанесения покрытия находится в реакторе при постоянном перемешивании. Срок хранения приготовленной суспензии не более 24 часов.The film coating on the tablet core is carried out on a BGB-10 apparatus. For film coating, an aqueous suspension of OPADRY II powder is prepared with a mass concentration of 19% ± 1%. Distilled water is poured into the reactor with a variable speed of the stirrer, the stirrer speed is set so that a funnel forms in the liquid, and OPADRY II is loaded in portions. At the end of the powder loading, the number of revolutions of the mixer is reduced almost to the disappearance of the funnel in the liquid. The mixing time is 50-60 minutes, after which the suspension is filtered on a sieve with a 0.250 mm mesh. The suspension in the coating process is in the reactor with constant stirring. The shelf life of the prepared suspension is not more than 24 hours.
Затем в барабан установки загружают таблет-ядра, включают вращение барабана с минимальным числом оборотов 6 об/мин, устанавливают расстояние от форсунки до слоя таблеток 200 мм±10 мм, включают в работу вытяжной и приточный вентиляторы установки, создают в корпусе коатера небольшое разряжение. Для подогрева воздуха, подаваемого в коатер, включают электрические ТЭНы. Задание по температуре нагрева воздуха устанавливают в интервале 55+65°C. В таком режиме в течение 3+5 минут происходят обеспыливание и прогрев таблеток-ядер. При достижении температуры в слое таблеток 38+42°C увеличивают число оборотов барабана до 14-15 об/мин, открывают подачу сжатого воздуха на распыление и образование факела и включают насос подачи суспензии на форсунку. В процессе нанесения пленочного покрытия контролируют:Then, tablet cores are loaded into the installation drum, the drum is turned on with a minimum number of revolutions of 6 rpm, the distance from the nozzle to the tablet layer is set to 200 mm ± 10 mm, the exhaust and supply fans of the installation are turned on, and a small discharge is created in the boat body. To heat the air supplied to the coater, include electric heating elements. The task for the temperature of heating the air is set in the range 55 + 65 ° C. In this mode, within 3 + 5 minutes, dedusting and heating of the tablet cores occur. When the temperature in the tablet layer reaches 38 + 42 ° C, increase the number of drum revolutions to 14-15 rpm, open the compressed air supply for spraying and forming a torch, and turn on the suspension feed pump to the nozzle. In the process of applying a film coating control:
- температуру в слое таблеток 38-42°C;- the temperature in the layer of tablets 38-42 ° C;
- расход суспензии 25-30 г/мин;- flow rate of the suspension 25-30 g / min;
- число оборотов барабана, не допуская в движущейся массе таблеток образования застойных зон;- the number of revolutions of the drum, preventing the formation of stagnant zones in the moving mass of tablets;
- давление сжатого воздуха на распыление и образование факела, установленное при настройке форсунки;- the pressure of the compressed air to spray and the formation of a torch, set when setting the nozzle;
- разряжение в коатере;- discharge in the coater;
- внешний вид таблеток - отсутствие на поверхности таблеток язв, пор, трещин, наплывов и т.д.- the appearance of the tablets - the absence on the surface of the tablets of ulcers, pores, cracks, sagging, etc.
Процесс нанесения пленочного покрытия продолжается 70-90 минут. После того как вся суспензия израсходована, отключают насос, прекращают подачу сжатого воздуха на форсунку, устанавливают число оборотов барабана 6-8 об/мин и подсушивают таблетку при температуре 35-38°C в течение 10 минут. Затем отключают нагрев воздуха и перемешивают таблетку еще 10 минут, после чего ее выгружают в полиэтиленовый контейнер и выдерживают 6-8 часов при комнатной температуре.The process of applying a film coating lasts 70-90 minutes. After the entire suspension has been used up, turn off the pump, stop the supply of compressed air to the nozzle, set the drum speed to 6-8 rpm and dry the tablet at a temperature of 35-38 ° C for 10 minutes. Then turn off the heating of the air and mix the tablet for another 10 minutes, after which it is unloaded in a plastic container and kept for 6-8 hours at room temperature.
4-Аминопиридин быстрее абсорбировался из тонкой кишки, чем из желудка. Полупериод абсорбции составил 108,8 минуты и 40,2 минуты для желудка и тонкой кишки, соответственно. В исследовании in vitro с васкулярно перфузированными сегментами кишечника крысы коэффициент регионарной кажущейся проницаемости 4-аминопиридина был высоким в верхнем отделе тонкой кишки (22,7 см/сек) и уменьшался дистально в направлении толстой кишки (2,9 см/сек) по сравнению с плохо проникающим маркером (атенолол; 1,9 см/сек в верхнем отделе тонкой кишки и 0 см/сек в толстой кишке).4-aminopyridine was more rapidly absorbed from the small intestine than from the stomach. The absorption half-life was 108.8 minutes and 40.2 minutes for the stomach and small intestine, respectively. In an in vitro study with vascularly perfused rat intestinal segments, the coefficient of regional apparent permeability of 4-aminopyridine was high in the upper small intestine (22.7 cm / sec) and decreased distally in the direction of the colon (2.9 cm / sec) compared to poorly penetrating marker (atenolol; 1.9 cm / sec in the upper small intestine and 0 cm / sec in the large intestine).
После перорального введения (обычное, быстрое высвобождение) 4-аминопиридина у животных пиковые концентрации в плазме наблюдаются в течение 1 часа после дозирования. На основе сравнений областей под кривой зависимости концентрации в плазме от времени (AUC) после в/в и перорального введения 4-аминопиридина (2 мг/кг) биодоступность 4-аминопиридина, как сообщали, составляла приблизительно 66,5% у самцов крыс и 55% у самок крыс. После перорального введения пиковые концентрации в плазме у самок были на 38% ниже, чем у самцов, хотя и масса тела были аналогичны; значения AUC у самцов и самок после в/в введения не отличались Исследования проводили на крысах и собаках, используя 14С-меченый 4-аминопиридин (1 мг/кг), который давали через зонд в виде разовой пероральной дозы в растворе. У обоих видов 14С 4-аминопиридин быстро абсорбировался. Пиковые уровни в плазме были достигнуты в пределах 0,5-1 часа у обоих видов. Пиковые уровни в плазме (Стах) и степень абсорбции, как отражено AUC, у собаки были приблизительно в четыре раза выше, чем у крысы, после введения равных доз, на основании мг/кг. В данных исследованиях в обоих видах не было никаких очевидных половых различий. Указанные результаты приведены в Таблице 1.Following oral administration (normal, rapid release) of 4-aminopyridine in animals, peak plasma concentrations are observed within 1 hour after dosing. Based on comparisons of the areas under the plasma concentration versus time (AUC) curve after iv and oral administration of 4-aminopyridine (2 mg / kg), the bioavailability of 4-aminopyridine was reported to be approximately 66.5% in male rats and 55 % in female rats. After oral administration, peak plasma concentrations in females were 38% lower than in males, although body weight was similar; AUC values in males and females after iv administration did not differ. Studies were performed in rats and dogs using 14C-labeled 4-aminopyridine (1 mg / kg), which was given through the probe as a single oral dose in solution. In both 14C species, 4-aminopyridine was rapidly absorbed. Peak plasma levels were achieved within 0.5-1 hours in both species. Peak plasma levels (Stax) and the degree of absorption, as reflected by AUC, were approximately four times higher in dogs than in rats after administration of equal doses based on mg / kg. In these studies, there was no apparent gender difference in both species. The indicated results are shown in Table 1.
С целью подтверждения ретардированной формы лекарственного средства было проведено исследование фампридина в дозировке 10 мг, в сравнении с таблетками фампридина в дозировке 10 мг, обычная таблетка. Были получены следующие результаты:In order to confirm the retarded form of the drug, a study of fampridine at a dose of 10 mg was carried out, in comparison with tablets of fampridine at a dosage of 10 mg, an ordinary tablet. The following results were obtained:
1. ВЭЖХ-методика количественного определения фампридина в плазме крови кроликов с пределом детектирования 25 нг/мл.1. HPLC method for the quantitative determination of fampridine in the blood plasma of rabbits with a detection limit of 25 ng / ml
2. Фармакокинетика фампридина в плазме крови животных (кроликов) после однократного введения двух таблетированных форм Фампридин (ретард и обычных).2. Pharmacokinetics of fampridine in the blood plasma of animals (rabbits) after a single administration of two tabletted forms of fampridine (retard and conventional).
3. Достижения максимальных концентраций Фампридин из таблеток-ретард составило 8,15±0,75 час и для обычных таблеток - 2,71±1,09 час.3. Achievement of maximum concentrations of fampridine from retard tablets was 8.15 ± 0.75 hours and for ordinary tablets, 2.71 ± 1.09 hours.
Данные результаты подтверждаются Таблицами 1а, 1б и 2, а также чертежом.These results are confirmed by Tables 1a, 1b and 2, as well as the drawing.
Сравнительный анализ основных фармакокинетических параметров (табл.1а и 1б) Фампридина показал, что изучаемая композиция всасывается из желудочно-кишечного тракта практически с одинаковой скоростью при введении его в виде обычных таблеток и ретардной формы препарата (величина Cmax/AUC0→t для обычных таблеток составила 0,0901±0,0198 ч-1; для ретард-таблеток - 0,0810±0,0192 ч-1). При этом время достижения максимальной концентрации (tmax) для обычных таблеток Фампридина наступало через 1,06±0,97 ч, а для ретардной формы препарата - через 2,98±0,74 ч. Между величинами tmax изучаемых лекарственных форм установлены достоверные различия (P=0,92; табл.2).A comparative analysis of the main pharmacokinetic parameters (Tables 1a and 1b) of Fampridin showed that the studied composition is absorbed from the gastrointestinal tract at almost the same rate when it is administered in the form of conventional tablets and the retard form of the drug (C max / AUC 0 → t for ordinary tablets amounted to 0.0901 ± 0.0198 h -1 ; for retard tablets, 0.0810 ± 0.0192 h -1 ). At the same time, the time to reach the maximum concentration (t max ) for conventional Fampridin tablets came in 1.06 ± 0.97 hours, and for the retard form of the drug in 2.98 ± 0.74 hours. Reliable reliable values were established between the t max values of the studied dosage forms differences (P = 0.92; Table 2).
Средняя максимальная концентрация Фампридина, определяемая в плазме крови кроликов (Cmax), для обычной таблетки составила 596,59±125,83 нг/мл, а для ретард-таблеток - 681,02±291,2 нг/мл.The average maximum concentration of Fampridine, determined in the blood plasma of rabbits (C max ), for a regular tablet was 596.59 ± 125.83 ng / ml, and for retard tablets - 681.02 ± 291.2 ng / ml.
Среднее значение AUC0→t для ретард-таблеток составило 11811,00 и обычных таблеток - 5957,10.The average value of AUC 0 → t for retard tablets was 11,811.00 and conventional tablets were 5,957.10.
Заключение по этому исследованиюConclusion on this study
Таблетки-ретард Фампридин являются биоравноценными по сравнению многократным 3-разовым введением обычной таблетки Фампридина.Fampridine retard tablets are bio-equivalent compared to repeated 3-time administration of a conventional Fampridine tablet.
Пример 2. Таблетки без оболочки, масс.%:Example 2. Tablets without a shell, wt.%:
Пример 3. Таблетки с оболочкой Опадрай, масс.%:Example 3. Tablets with a coating of Opadry, wt.%:
Пример 4. Таблетки, масс.%:Example 4. Tablets, wt.%:
Пример 5. Таблетки, масс.%Example 5. Tablets, wt.%
Пример 6. Таблетки с содержанием фампридина 10 мг, масс.%:Example 6.
Пример 7. Оценка фармакологической активностиExample 7. Assessment of pharmacological activity
Оценка двигательной активности проводилась на добровольцах с диагнозом: Рассеянный склероз. Пациенты принимали таблетки в дозе 12.5 мг два раза в день с интервалом 12 часов в течение 4-х недель. Оценивались время прохождения в сек, подъем по ступенькам в сек, сила сжатия рукой в кг.Assessment of motor activity was carried out on volunteers with a diagnosis of Multiple Sclerosis. Patients took tablets at a dose of 12.5 mg twice a day with an interval of 12 hours for 4 weeks. Estimated travel time in sec, climb stairs in sec, compression force by hand in kg.
В среднем 93% испытуемых прошли заданное расстояние быстрее, из них примерно 20% показали значительное улучшение, 69% смогли взойти по ступенькам, сила сжатия по обеим рукам увеличилась в среднем на 8% у 90% участников.On average, 93% of the subjects traveled the set distance faster, of which approximately 20% showed significant improvement, 69% were able to climb stairs, the compressive strength on both hands increased by an average of 8% in 90% of the participants.
Таким образом, предлагаются новые составы таблетированных форм с более высоким содержанием активного начала, которые могут быть рекомендованы для введения в практику при нарушениях иннервации.Thus, new compositions of tablet forms with a higher content of active principle are proposed, which can be recommended for introduction into practice in case of innervation disorders.
Пример 8. Комбинации ФампридинаExample 8. Combinations of Fampridine
Claims (18)
(а) композицию на основе поливинилового спирта, талька, полиэтиленгликоля, титана диоксида, приемлемых красителей или
(б) готовую смесь марки «Opadry II». 18. The pharmaceutical composition according to p. 15, characterized in that the shell of the composition is a coating that increases the weight of the composition by approximately 1.2-8.0%, including, but not limited to:
(a) a composition based on polyvinyl alcohol, talc, polyethylene glycol, titanium dioxide, acceptable dyes, or
(b) the finished mixture of the brand "Opadry II".
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2013126056/15A RU2536269C1 (en) | 2013-06-06 | 2013-06-06 | Composition for treating disturbed innervation (versions) |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2013126056/15A RU2536269C1 (en) | 2013-06-06 | 2013-06-06 | Composition for treating disturbed innervation (versions) |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2013126056A RU2013126056A (en) | 2014-12-20 |
| RU2536269C1 true RU2536269C1 (en) | 2014-12-20 |
Family
ID=53278060
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2013126056/15A RU2536269C1 (en) | 2013-06-06 | 2013-06-06 | Composition for treating disturbed innervation (versions) |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2536269C1 (en) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2017058869A1 (en) * | 2015-09-29 | 2017-04-06 | Acorda Therapeutics, Inc. | Sustained release compositions of 4-aminopyridine |
| WO2018186866A1 (en) * | 2017-04-06 | 2018-10-11 | Cobb Joseph E Jr | Sustained release compositions of 4-aminopyridine |
| WO2019058395A1 (en) * | 2017-09-25 | 2019-03-28 | Aizant Drug Research Solutions Private Limited | Stable pharmaceutical compositions of dalfampridine |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2607655C1 (en) * | 2015-09-25 | 2017-01-10 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" | Method of producing dalfampridin tablets with prolonged action |
-
2013
- 2013-06-06 RU RU2013126056/15A patent/RU2536269C1/en active
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2017058869A1 (en) * | 2015-09-29 | 2017-04-06 | Acorda Therapeutics, Inc. | Sustained release compositions of 4-aminopyridine |
| WO2018186866A1 (en) * | 2017-04-06 | 2018-10-11 | Cobb Joseph E Jr | Sustained release compositions of 4-aminopyridine |
| WO2019058395A1 (en) * | 2017-09-25 | 2019-03-28 | Aizant Drug Research Solutions Private Limited | Stable pharmaceutical compositions of dalfampridine |
| EP3687539A4 (en) * | 2017-09-25 | 2021-07-07 | Aizant Drug Research Solutions Private Limited | Stable pharmaceutical compositions of dalfampridine |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2013126056A (en) | 2014-12-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20180092875A1 (en) | Pharmaceutical composition containing dimethyl fumarate for administration at a low daily dose | |
| US20100098759A1 (en) | Controlled-release preparation containing cilostazol and process for the preparation thereof | |
| JP6976946B2 (en) | A pharmaceutical composition containing an inhibitor of URAT1 having strong bioactivity. | |
| US10729653B2 (en) | Pharmaceutical compositions comprising 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives | |
| KR20110116027A (en) | Pharmaceutical formulation comprising one or more fumaric acid esters in an erosion matrix | |
| CA2680039A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising edoxaban, an anticoagulant | |
| EP1748778A1 (en) | Controlled-release formulations containing vardenafil | |
| HU186078B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions for peroral application containing dipyridamol | |
| KR102633566B1 (en) | Multilayer pharmaceutically active compound-releasing microparticles in liquid dosage form | |
| US20110275693A1 (en) | Pharmaceutical Compositions Comprising 2-Oxo-1-Pyrrolidine Derivatives | |
| US11723874B2 (en) | Delayed release deferiprone tablets and methods of using the same | |
| EP1296685B1 (en) | Sustained-release preparations of quinolone antibiotics and method for preparation thereof | |
| RU2536269C1 (en) | Composition for treating disturbed innervation (versions) | |
| JP2005533774A (en) | Divalproexodium release retardant | |
| US20090155358A1 (en) | Pharmaceutical compositions of short-acting hypnotic agents in modified-release forms and the procedures to prepare the mentioned formulation | |
| DE19850445A1 (en) | Medicines for the topical treatment of inflammatory bowel disease | |
| US20100272794A1 (en) | Pharmaceutical composition of memantine | |
| HUE030963T2 (en) | Prolonged release formulations comprising an 2-oxo-1-pyrrolidine derivate | |
| EP3157526A1 (en) | Oral pharmaceutical composition of tofacitinib | |
| US20240100011A1 (en) | Pediatric formulations of ferric citrate | |
| KR20230163511A (en) | Micronized solavegron composition and method of use |