RU2535049C1 - Способ получения стабилизированной субстанции дротаверина гидрохлорида - Google Patents
Способ получения стабилизированной субстанции дротаверина гидрохлорида Download PDFInfo
- Publication number
- RU2535049C1 RU2535049C1 RU2013131967/15A RU2013131967A RU2535049C1 RU 2535049 C1 RU2535049 C1 RU 2535049C1 RU 2013131967/15 A RU2013131967/15 A RU 2013131967/15A RU 2013131967 A RU2013131967 A RU 2013131967A RU 2535049 C1 RU2535049 C1 RU 2535049C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- drotaverine hydrochloride
- drotaverine
- substance
- hydrochloride
- citric acid
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к фармацевтической области, а именно представляет собой способ получения субстанции дротаверина гидрохлорида. Субстанция, полученная заявленным способом, обладает стабильностью при хранении в течение длительного времени. Стабильность достигается кристаллизацией дротаверина гидрохлорида в присутствии стабилизирующей добавки смеси лимонной кислоты и ее натриевой соли в количестве до 1,0% от массы загруженного на кристаллизацию дротаверина гидрохлорида. Для защиты дротаверина гидрохлорида от окислительной деструкции в состав раствора перед кристаллизацией целевого продукта могут быть введены дополнительные стабилизирующие компоненты: трилон Б, метабисульфит натрия, бензэтония хлорид в количестве не более 1,0% от массы загруженного на кристаллизацию дротаверина гидрохлорида. 1 з.п. ф-лы, 2 пр., 1 табл.
Description
Предлагаемое изобретение относится к способу получения стабилизированной субстанции 1-(3,4-диэтоксибензилиден)-6,7-диэтокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина гидрохлорида, используемого для получения лекарственных форм, обладающих спазмолитическим действием.
Известно, что растворы дротаверина гидрохлорида при хранении в ампулах не отличаются стабильностью: со временем в растворах препарата происходит изменение водородного показателя и образование осадка.
Для предотвращения разрушения активного вещества в способах [CN 101194888, RU 2199308, EP 1200088] предложено вводить в состав инъекционных растворов или твердых лекарственных форм различные стабилизирующие добавки: маннитол, сорбитол, ксилитол, лактоза, а также активные ингредиенты - парацетамол, кодеин.
Предложенные способы обеспечивают стабилизацию лекарственных форм дротаверина, но одновременно ограничивают область применения препарата наличием иных, кроме дротаверина активных компонентов (парацетамола, кодеина). Кроме того, стабилизация дротаверина гидрохлорида на стадии приготовления готовых лекарственных форм лишь останавливает процесс деструкции препарата, но не исключает из лекарственной формы наличия образовавшихся при хранении субстанции продуктов распада.
Наиболее близким заявляемому способу является способ по RU 2199308, согласно которому стабилизация дротаверина гидрохлорида осуществляется введением в раствор стабилизирующих добавок: натрия метабисульфита, спирта этилового.
Существенным недостатком способа по прототипу является осуществление процесса стабилизации на этапе приготовления раствора после неопределенного времени хранения исходной субстанции, в течение которого возможно накопление продуктов деструкции дротаверина гидрохлорида, возможно, в количествах, не превышающих установленные нормы по ГФ XII и действующих ФСП и НД. Кроме того, метабисульфит натрия не является эффективным буфером, обеспечивающим тонкую стабилизацию слабокислых растворов дротаверина гидрохлорида в интервале 3,5-5,5 рН.
Заявленный способ получения стабилизированной субстанции дротаверина гидрохлорида путем введения стабилизирующих добавок отличается тем, что стабилизирующие добавки вводят в реакционную массу в процессе перекристаллизации дротаверина гидрохлорида из раствора.
Заявляемый способ направлен на получение субстанции дротаверина гидрохлорида, отличающейся стабильностью при ее хранении, а также стабильностью растворов, полученных из этой субстанции.
Поставленная задача достигается кристаллизацией дротаверина гидрохлорида в присутствии стабилизирующей добавки - смеси лимонной кислоты и ее натриевой соли в количестве до 1,0% от массы загруженного дротаверина гидрохлорида.
Для защиты дротаверина гидрохлорида от окислительной деструкции в состав раствора перед кристаллизацией целевого продукта могут быть введены дополнительные стабилизирующие компоненты: трилон Б, метабисульфит натрия, бензэтония хлорид в количестве не более 1,0% от массы загруженного на кристаллизацию дротаверина гидрохлорида.
Отличительными признаками заявленного способа являются:
- введение смеси лимонной кислоты и ее натриевой соли в количестве до 1,0% от массы дротаверина гидрохлорида в реакционную массу процесса перекристаллизации дротаверина гидрохлорида из водно-спиртового раствора
- введение стабилизирующих защищающих от окислительной деструкции препарата добавок трилона Б, метабисульфита натрия, бензэтония хлорида в количестве до 1,0% от массы дротаверина гидрохлорида в реакционную массу процесса перекристаллизации дротаверина гидрохлорида.
В процессе перекристаллизации дротаверина происходит перераспределение лимонной кислоты и ее натриевой соли между жидкой и твердой фазами. Лимонная кислота и ее натриевая соль, сорбированные кристаллами, обеспечивают поддержание водородного показателя в субстанции, а также в инъекционных растворах, полученных из этой субстанции.
Относительно небольшие количества смеси лимонной кислоты и ее натриевой соли, вводимые в водно-спиртовой раствор на этапе перекристаллизации, обеспечивают заявленный эффект - получение стабильной субстанции дротаверина гидрохлорида и одновременно позволяют сохранить все показатели качества продукта по ФС 42-0235-07, в первую очередь, содержание основного вещества.
Подобно лимонной кислоте и ее натриевой соли происходит распределение других стабилизирующих добавок: трилона Б, метабисульфита натрия, бензэтония хлорида.
Пример 1
В 3-горлую круглодонную колбу вместимостью 500 мл, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой, загружали 250 мл этилового спирта и 50,0 г технического дротаверина гидрохлорида.
В качестве технического дротаверина гидрохлорида (Исходного образца) использована субстанция производства ОАО «Ирбитский химико-фармацевтический завод» (ЛСР №006426/10), пригодная для изготовления пероральных лекарственных форм, но не обеспечивающая стабильность изготовленных из нее инъекционных растворов.
Суспензию при перемешивании нагревали на водяной бане до 55°C, после чего из капельной воронки в колбу медленно вводили концентрированный раствор соляной кислоты до достижения полной растворимости осадка.
В полученный раствор вносили 0,236 г лимонной кислоты и 0,264 г цитрата натрия (0,5 г эквимолекулярной смеси лимонной кислоты и ее натриевой соли). Реакционную смесь продолжали перемешивать до полного растворения осадка смеси лимонной кислоты и ее натриевой соли.
Полученный раствор фильтровали на воронке Бюхнера и переносили в колбу вместимостью 500 мл. Содержимое колбы при перемешивании охлаждали на водяной бане со льдом до 4°C и выдерживали при этой температуре 2,5 часа.
Образовавшийся осадок дротаверина гидрохлорида отфильтровывали на воронке Бюхнера, дважды промывали охлажденным этиловым спиртом по 50 мл каждый раз и высушивали под вакуумом при температуре 50°C.
Получали 40,5 г дротаверина гидрохлорида, соответствующего требованиям ФС 42-0235-07 по всем показателям.
При хранении образцов дротаверина гидрохлорида, полученных по изложенной выше технологии и Исходного образца выявлено различие по показателям «прозрачность раствора» и «рН раствора».
Пример 2
Переосаждение дротаверина гидрохлорида проводят в соответствии с описанием примера 1.
В полученный после растворения раствор вносили 0,236 г лимонной кислоты и 0,264 г цитрата натрия (0,5 г эквимолекулярной смеси лимонной кислоты и ее натриевой соли), а также 0,2 трилона Б, 0,25 г метабисульфита натрия и 0,05 г бензэтония хлорида. Выделение целевого продукта осуществляли в соответствии с примером 1.
Полученный дротаверина гидрохлорид при испытаниях по показателям «прозрачность раствора» и «рН раствора» при хранении в течение 450 суток оказался стабильным подобно образцу, полученному в примере 1.
Claims (2)
1. Способ получения стабилизированной субстанции дротаверина гидрохлорида путем введения стабилизирующих добавок, отличающийся тем, что стабилизирующие добавки вводят в реакционную массу в процессе перекристаллизации дротаверина гидрохлорида из раствора, а в качестве стабилизирующих добавок используют смесь лимонной кислоты и ее натриевой соли в количестве до 1,0% от массы дротаверина гидрохлорида.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что дополнительно в качестве стабилизирующей добавки используют трилон Б, метабисульфит натрия, бензэтония хлорид в количестве до 1,0% от массы дротаверина гидрохлорида.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2013131967/15A RU2535049C1 (ru) | 2013-07-11 | 2013-07-11 | Способ получения стабилизированной субстанции дротаверина гидрохлорида |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2013131967/15A RU2535049C1 (ru) | 2013-07-11 | 2013-07-11 | Способ получения стабилизированной субстанции дротаверина гидрохлорида |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2535049C1 true RU2535049C1 (ru) | 2014-12-10 |
Family
ID=53285770
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2013131967/15A RU2535049C1 (ru) | 2013-07-11 | 2013-07-11 | Способ получения стабилизированной субстанции дротаверина гидрохлорида |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2535049C1 (ru) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2605826C1 (ru) * | 2015-12-03 | 2016-12-27 | Виталий Эдуардович Боровиков | Инъекционный препарат на основе дротаверина и способ его получения |
WO2021181262A1 (en) | 2020-03-09 | 2021-09-16 | Almendro Properties And Trading Llp | Controlled release formulations comprising drotaverine or salt thereof |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2092158C1 (ru) * | 1993-12-16 | 1997-10-10 | Акционерное общество Фармацевтическая фирма "Ник-Фарм" | Водный раствор нитроглицерина для инфузий и способ его получения |
RU2145843C1 (ru) * | 1997-06-16 | 2000-02-27 | Вольгушев Валентин Евгеньевич | Нормотермический кардиоплегический раствор |
RU2155031C2 (ru) * | 1994-04-18 | 2000-08-27 | Басф Аг | Матричные гранулы продленного действия |
RU2199308C1 (ru) * | 2001-12-24 | 2003-02-27 | Закрытое акционерное общество "Брынцалов-А" | Раствор для инъекций нош-бра, обладающий спазмолитическим действием |
-
2013
- 2013-07-11 RU RU2013131967/15A patent/RU2535049C1/ru active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2092158C1 (ru) * | 1993-12-16 | 1997-10-10 | Акционерное общество Фармацевтическая фирма "Ник-Фарм" | Водный раствор нитроглицерина для инфузий и способ его получения |
RU2155031C2 (ru) * | 1994-04-18 | 2000-08-27 | Басф Аг | Матричные гранулы продленного действия |
RU2145843C1 (ru) * | 1997-06-16 | 2000-02-27 | Вольгушев Валентин Евгеньевич | Нормотермический кардиоплегический раствор |
RU2199308C1 (ru) * | 2001-12-24 | 2003-02-27 | Закрытое акционерное общество "Брынцалов-А" | Раствор для инъекций нош-бра, обладающий спазмолитическим действием |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2605826C1 (ru) * | 2015-12-03 | 2016-12-27 | Виталий Эдуардович Боровиков | Инъекционный препарат на основе дротаверина и способ его получения |
WO2021181262A1 (en) | 2020-03-09 | 2021-09-16 | Almendro Properties And Trading Llp | Controlled release formulations comprising drotaverine or salt thereof |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6218204B2 (ja) | カテコール基を有するセファロスポリン類を含有する製剤 | |
RU2723642C1 (ru) | Соединения метаболита антагониста рецептора ангиотензина ii и ингибитора nep, и способы их получения | |
CA2865742C (en) | Salt of 1-(2-deoxy-2-fluoro-4-thio-.beta.-d-arabinofuranosyl)cytosine | |
CA2803699C (en) | Salt and solvates of a tetrahydroisoquinoline derivative | |
JP2006151999A5 (ru) | ||
EP3243824A1 (en) | Solid forms of ibrutinib free base | |
RU2016116274A (ru) | Твёрдые формы цефтолозана | |
RU2535049C1 (ru) | Способ получения стабилизированной субстанции дротаверина гидрохлорида | |
JP2019112424A (ja) | トホグリフロジンを含有する固形製剤及びその製造方法 | |
Peng et al. | Triamterene–furosemide salt: structural aspects and physicochemical evaluation | |
US20180360865A1 (en) | Liquid medicinal preparation | |
EP3294706B1 (en) | Cyclic compounds | |
WO2007058634B1 (en) | Stable formulation of amorphous perindopril salts, a process for their preparation, especially industrial preparation, and their use in the therapy of hypertension | |
WO2014071743A1 (zh) | 含有抗真菌药物和乳酸盐缓冲剂的组合物 | |
AU2016236659B9 (en) | AHU377 crystal form, preparation method and use thereof | |
JP2017057202A (ja) | ボルテゾミブ含有凍結乾燥医薬組成物およびその製造方法 | |
US9745246B2 (en) | Method for preparing a salt of acetylsalicylic acid and a basic amino acid | |
JP2019505571A5 (ru) | ||
JP2012501331A (ja) | カンフォスファミド製剤及びその製造方法 | |
RU2348631C2 (ru) | 2-метоксиметил-3-(3,4-дихлорфенил)-8-азабицикло[3.2.1.]октана тартратные соли | |
EP3073996A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising amorphous ivabradine | |
US20220242811A1 (en) | Crystal form of treprostinil sodium salt and preparation method therefor | |
CN104761463B (zh) | D‑泛酸钠晶体及其制备方法和用途 | |
EA201900116A1 (ru) | Шипучая композиция, содержащая метамизол натрия моногидрат, и способ ее приготовления | |
AU2017348665A1 (en) | Novel salts of nilotinib and crystalline forms thereof |