RU2530496C1 - Method of producing di(4-cyanophenyl)bromomethane - Google Patents
Method of producing di(4-cyanophenyl)bromomethane Download PDFInfo
- Publication number
- RU2530496C1 RU2530496C1 RU2013124254/04A RU2013124254A RU2530496C1 RU 2530496 C1 RU2530496 C1 RU 2530496C1 RU 2013124254/04 A RU2013124254/04 A RU 2013124254/04A RU 2013124254 A RU2013124254 A RU 2013124254A RU 2530496 C1 RU2530496 C1 RU 2530496C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cyanophenyl
- bromomethane
- bromosuccinimide
- producing
- reaction
- Prior art date
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Description
Предлагаемое изобретение относится к органической химии и касается способа получения ди(4-цианфенил)бромметана.The present invention relates to organic chemistry and relates to a method for producing di (4-cyanophenyl) bromomethane.
Ди(4-цианфенил)бромметан используется как промежуточный продукт в синтезе лекарственных веществ, в частности противоракового средства летрозол.Di (4-cyanophenyl) bromomethane is used as an intermediate in the synthesis of drugs, in particular the anti-cancer agent letrozole.
Известен способ получения ди(4-цианфенил)бромметана бромированием ди(4-цианфенил)метана бромсукцинимидом (WO 2007/144896 A1), который и является прототипом данного изобретения. В соответствии с ним раствор ди(4-цианфенил)метана и бромсукцинимида в мольном соотношении 1:1 в хлороформе в присутствии перекиси бензоила кипятят 10 часов, выливают на воду, экстрагируют хлороформом, экстракт промывают водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают. К остатку добавляют гексан, перемешивают 1 час, отфильтровывают образовавшийся осадок и с выходом 60% получают ди(4-цианфенил)бромметан, т.пл. 120,8°C, чистота 96% (ВЭЖХ). В этих условиях, как оказалось при воспроизведении методики прототипа, целевая реакция не доходит до конца (остается непрореагировавшее исходное соединение) и сопровождается побочной реакцией, что приводит к загрязнению продукта. Его очистка перекристаллизациями связана с большими дополнительными потерями выхода.A known method of producing di (4-cyanophenyl) bromomethane by bromination of di (4-cyanophenyl) methane with bromosuccinimide (WO 2007/144896 A1), which is the prototype of the present invention. In accordance with it, a solution of di (4-cyanophenyl) methane and bromosuccinimide in a 1: 1 molar ratio in chloroform in the presence of benzoyl peroxide is boiled for 10 hours, poured onto water, extracted with chloroform, the extract is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated. Hexane was added to the residue, stirred for 1 hour, the precipitate formed was filtered off, and di (4-cyanophenyl) bromomethane was obtained in 60% yield, so pl. 120.8 ° C, 96% pure (HPLC). Under these conditions, as it turned out when reproducing the prototype methodology, the target reaction does not reach the end (the unreacted starting compound remains) and is accompanied by an adverse reaction, which leads to contamination of the product. Its purification by recrystallization is associated with large additional yield losses.
Недостатки прототипа - недостаточно высокие выход и чистота продукта.The disadvantages of the prototype are not high enough yield and purity of the product.
Задача изобретения - усовершенствование способа с увеличением выхода и степени чистоты продукта.The objective of the invention is the improvement of the method with increasing yield and purity of the product.
Поставленная задача решается тем, что реакцию проводят с избытком 0,2-0,3 моль бромсукцинимида при 105-115°C.The problem is solved in that the reaction is carried out with an excess of 0.2-0.3 mol of bromosuccinimide at 105-115 ° C.
В качестве растворителя используют подходящий по температуре кипения растворитель, в частности хлорбензол.A solvent suitable for boiling point is used, in particular chlorobenzene.
Следует отметить, что побочная реакция, протекающая параллельно с основной, неожиданна и заключается во вступлении второго атома брома в то же α-положение ди(4-цианфенил)метана. Это доказано установлением строения примеси на основании данных элементного анализа и спектра ПМР (полная симметрия молекулы и отсутствие алифатического протона). Поскольку в ней также расходуется бромирующий агент, для полного превращения необходим его избыток. Однако образование ди(4-цианфенил)дибромметана возрастает по мере увеличения количества бромсукцинимида и продолжительности реакции. Поэтому процесс следует проводить с минимальным избытком бромсукцинимида и как можно быстрее. Этого удается достичь применением более высококипящего растворителя. В бензоле с повышением температуры на 20°C по сравнению с хлороформом (прототип) реакция ускоряется в 2-3 раза, но требуется значительный избыток бромсукцинимида и многочасовое нагревание. А в хлорбензоле при избытке 0,2-0,3 моль и температуре 105-115°C полное превращение достигается за 2-3 часа. Дальнейшее повышение температуры (т.кип. хлорбензола 132°C) нецелесообразно из-за термической лабильности перекиси бензоила - инициатора образования радикалов. Вместо хлорбензола можно использовать другие инертные к бромсукцинимиду растворители, например полихлориды бензола или этана.It should be noted that the side reaction, which proceeds in parallel with the main one, is unexpected and consists in the entry of the second bromine atom into the same α-position of di (4-cyanophenyl) methane. This is proved by establishing the structure of the impurity based on the data of elemental analysis and the PMR spectrum (complete symmetry of the molecule and absence of an aliphatic proton). Since the brominating agent is also consumed in it, an excess is necessary for complete conversion. However, the formation of di (4-cyanophenyl) dibromomethane increases with increasing amount of bromosuccinimide and the duration of the reaction. Therefore, the process should be carried out with a minimal excess of bromosuccinimide and as soon as possible. This can be achieved by using a higher boiling solvent. In benzene, with a temperature increase of 20 ° C compared with chloroform (prototype), the reaction accelerates 2-3 times, but a significant excess of bromosuccinimide and many hours of heating are required. And in chlorobenzene with an excess of 0.2-0.3 mol and a temperature of 105-115 ° C, complete conversion is achieved in 2-3 hours. A further increase in temperature (boiling point of chlorobenzene 132 ° C) is impractical because of the thermal lability of benzoyl peroxide, the initiator of the formation of radicals. Instead of chlorobenzene, other bromosuccinimide-inert solvents can be used, for example benzene or ethane polychlorides.
Реакционную смесь (раствор) промывают горячей водой от образовавшегося сукцинимида, отгоняют ~90% хлорбензола (и азеотропно - воду), остаток разбавляют гексаном и отфильтровывают выпавший в осадок ди(4-цианфенил)бромметан; выход 95%, чистота выше 99% (основная часть примеси дибромида уходит в фильтрат).The reaction mixture (solution) is washed with hot water from the succinimide formed, ~ 90% chlorobenzene (and azeotropically water) is distilled off, the residue is diluted with hexane and the di (4-cyanophenyl) bromomethane precipitated is filtered off; yield 95%, purity higher than 99% (the bulk of the dibromide impurity goes to the filtrate).
Нижеприведенные примеры иллюстрируют предлагаемое изобретение.The following examples illustrate the invention.
Пример 1Example 1
К раствору 4,36 г (0,020 моль) ди(4-цианфенил)метана в 40 мл хлорбензола прибавляют 4,63 г (0,026 моль) бромсукцинимида и 0,3 г перекиси бензоила, нагревают до 105-110°C и перемешивают при этой температуре 3 часа; промывают горячей водой, отгоняют 35 мл хлорбензола, остаток разбавляют 50 мл гексана, выпавший осадок отфильтровывают, промывают гексаном, сушат воздухом на фильтре и получают 5,64 г (выход 95%) ди(4-цианфенил)бромметана, чистота 99,42% (ВЭЖХ), т.пл. 121,5-122°C (из смеси бензол - гексан).To a solution of 4.36 g (0.020 mol) of di (4-cyanophenyl) methane in 40 ml of chlorobenzene, 4.63 g (0.026 mol) of bromosuccinimide and 0.3 g of benzoyl peroxide are added, heated to 105-110 ° C and stirred at this temperature 3 hours; washed with hot water, distilled off 35 ml of chlorobenzene, the residue was diluted with 50 ml of hexane, the precipitate was filtered off, washed with hexane, air-dried on the filter and 5.64 g (95% yield) of di (4-cyanophenyl) bromomethane were obtained, 99.42% purity (HPLC) mp. 121.5-122 ° C (from a mixture of benzene - hexane).
Пример 2.Example 2
Процесс проводят по примеру 1, используя вместо хлорбензола дихлорбензол. Получают продукт с выходом 95% и теми же характеристиками, что в примере 1.The process is carried out as in example 1, using dichlorobenzene instead of chlorobenzene. Get the product with a yield of 95% and the same characteristics as in example 1.
Таким образом, предложенный способ обеспечивает значительное повышение выхода (95% против 60% по прототипу) и чистоты (>99% против 96% по прототипу) продукта.Thus, the proposed method provides a significant increase in yield (95% versus 60% for the prototype) and purity (> 99% against 96% for the prototype) of the product.
Claims (2)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2013124254/04A RU2530496C1 (en) | 2013-05-28 | 2013-05-28 | Method of producing di(4-cyanophenyl)bromomethane |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2013124254/04A RU2530496C1 (en) | 2013-05-28 | 2013-05-28 | Method of producing di(4-cyanophenyl)bromomethane |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2530496C1 true RU2530496C1 (en) | 2014-10-10 |
Family
ID=53381683
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2013124254/04A RU2530496C1 (en) | 2013-05-28 | 2013-05-28 | Method of producing di(4-cyanophenyl)bromomethane |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2530496C1 (en) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN113620893A (en) * | 2020-05-09 | 2021-11-09 | 杭州中美华东制药有限公司 | Preparation method of letrozole |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102070542A (en) * | 2011-01-24 | 2011-05-25 | 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 | Method for synthesizing trazodone |
-
2013
- 2013-05-28 RU RU2013124254/04A patent/RU2530496C1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102070542A (en) * | 2011-01-24 | 2011-05-25 | 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 | Method for synthesizing trazodone |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
J. DOIRON et al., Synthesis and structure-activity relationship of 1- and 2-substituted-1,2,3-triazole letrozole-based analogues as aromatase inhibitors, EUR. J. MED. CHEM., 2011, 46(9), 4010-4024RU 99106801 A, 20.03.2001 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN113620893A (en) * | 2020-05-09 | 2021-11-09 | 杭州中美华东制药有限公司 | Preparation method of letrozole |
CN113620893B (en) * | 2020-05-09 | 2023-10-03 | 杭州中美华东制药有限公司 | Preparation method of letrozole |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5993860B2 (en) | Method for producing 4,4-difluoro-3,4-dihydroisoquinoline derivative | |
CN107686471B (en) | Synthesis method of feloxicib and intermediate thereof | |
CN106928236B (en) | A kind of synthesis technology of Rui Boxini | |
CA2953284A1 (en) | Methods for the preparation of 1,3-benzodioxole heterocyclic compounds | |
Xie et al. | An efficient method for the synthesis of substituted 5-aminotetrazoles from selenoureas using PhI (OAc) 2 | |
JP2023011667A (en) | Process for preparation of sulfonamide structured kinase inhibitor | |
RU2650110C2 (en) | Processes for synthesis of 2-amino-4,6-dimethoxybenzamide and other benzamide compounds | |
JP6618699B2 (en) | Process for producing 1,1-disubstituted hydrazine compounds | |
JP2023171763A (en) | 2-indolinone derivatives known as intermediate for production of nintedanib | |
RU2530496C1 (en) | Method of producing di(4-cyanophenyl)bromomethane | |
EP3405456A1 (en) | Process for the preparation of 4-alkoxy-3-acetoxypicolinic acids | |
Lee et al. | Photoinduced electron transfer cyclizations of aryl-linked phthalimides | |
CA3018486C (en) | Method for producing 5-(bromomethyl)-1-benzothiophene | |
ES2955674T3 (en) | Method for producing cis-alkoxy-substituted spirocyclic derivatives 1-h-pyrrolidine-2,4-dione | |
CN109232366B (en) | Preparation method and application of 2-acyl-3-aminoindole compound | |
CN104140409B (en) | The high-efficiency synthesis method of novel fluorescent material 1,3-dihydroisobenzofuran compounds | |
JP2019502732A (en) | Process for producing 4-alkoxy-3-hydroxypicolinic acid | |
JP7032903B2 (en) | Method for producing a sulfonamide compound | |
JP2005502701A (en) | Method for producing 3-bromomethylbenzoic acid | |
CN112745216A (en) | Preparation method of methyl 4-bromomethylbenzoate and derivatives thereof | |
JP6389513B2 (en) | 3-Chloro-4-methoxybenzylamine hydrochloride-containing composition and method for producing the same | |
CN111072671A (en) | Preparation method of 5-bromo-2-chloro-7H-pyrrolo [2,3-d ] pyrimidine | |
WO2022191139A1 (en) | Method for producing 3-bromo-1-(3-chloropyridin-2-yl)-1h-pyrazole-5-carboxylic acid ester | |
RU2664801C2 (en) | Method of obtaining phenothyazine | |
RU2728874C2 (en) | Method for synthesis of intermediates useful for producing 1,3,4-triazine derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20150529 |