RU2524649C1 - Method for producing microspheres for preparing injectable dosage form of diclofenac, composition and dosage form - Google Patents
Method for producing microspheres for preparing injectable dosage form of diclofenac, composition and dosage form Download PDFInfo
- Publication number
- RU2524649C1 RU2524649C1 RU2013134725/15A RU2013134725A RU2524649C1 RU 2524649 C1 RU2524649 C1 RU 2524649C1 RU 2013134725/15 A RU2013134725/15 A RU 2013134725/15A RU 2013134725 A RU2013134725 A RU 2013134725A RU 2524649 C1 RU2524649 C1 RU 2524649C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- diclofenac
- group
- microspheres
- subjected
- dosage form
- Prior art date
Links
Images
Abstract
Description
Область техники, к которой относится изобретениеFIELD OF THE INVENTION
Изобретение относится к области фармакологии и обеспечивает способ получения микросфер для приготовления инъецируемых препаратов с пролонгированным высвобождением диклофенака и инъецируемые препараты, содержащие микросферы, полученные указанным способом.The invention relates to the field of pharmacology and provides a method for producing microspheres for the preparation of injectable drugs with sustained release of diclofenac and injectable preparations containing microspheres obtained by the specified method.
Уровень техникиState of the art
В настоящее время нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) рассматриваются клиницистами и фармакологами как лекарство первой линии для лечения ревматоидного артрита, остеоартрита и анкилоизирующего спондилита. Наиболее известной и распространенной субстанцией является диклофенак (2-[(2,6-дихлорфенил)амино] бензолуксусная кислота), обладающий достаточной эффективностью для лечения широкого круга состояний. Однако существующие лекарственные формы, такие как таблетки и капсулы с немедленным и пролонгированным высвобождением диклофенака в ЖКТ, противопоказаны к применению при язвенной болезни желудка и/или двенадцатиперстной кишки (особенно в стадии обострения), а также при деструктивно-воспалительных заболеваниях кишечника. Кроме того, длительное применение диклофенака способно вызвать язвенные поражения ЖКТ у предрасположенных к этому пациентов. Поскольку распространенность язвы желудка среди больных ревматоидным артритом и остеоартритом значимо и достоверно выше средней величины в соответствующей группе (Malone D.E., McCormick P.A., Daly L., Jones B., Long A., Bresnihan B., Molony J., O'Donoghue D.P. «Peptic ulcer in rheumatoid arthritis-intrinsic or related to drug therapy?». Br. J. Rheumatol. Vol.25. №4 (1986). P.342-344), применение пероральных форм является проблемой, обусловливающей потребность в эффективных и безопасных парентеральных препаратах диклофенака.Currently, non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are considered by clinicians and pharmacologists as first-line drugs for the treatment of rheumatoid arthritis, osteoarthritis and ankylosing spondylitis. The most famous and common substance is diclofenac (2 - [(2,6-dichlorophenyl) amino] benzeneacetic acid), which is sufficiently effective to treat a wide range of conditions. However, existing dosage forms, such as tablets and capsules with immediate and prolonged release of diclofenac in the gastrointestinal tract, are contraindicated for use in gastric ulcer and / or duodenal ulcer (especially in the acute stage), as well as in destructive and inflammatory bowel diseases. In addition, prolonged use of diclofenac can cause ulcerative lesions of the gastrointestinal tract in susceptible patients. Since the prevalence of gastric ulcer among patients with rheumatoid arthritis and osteoarthritis is significantly and significantly higher than the average value in the corresponding group (Malone DE, McCormick PA, Daly L., Jones B., Long A., Bresnihan B., Molony J., O'Donoghue DP "Peptic ulcer in rheumatoid arthritis-intrinsic or related to drug therapy?". Br. J. Rheumatol. Vol.25. No. 4 (1986) P.342-344), the use of oral forms is a problem that necessitates effective and safe parenteral preparations of diclofenac.
В Российской Федерации разрешены к применению препараты для внутримышечных инъекций, не обладающие пролонгированным действием, такие как «Ортофена раствор для инъекций 2,5%», «Диклофенак буфус», «Дикломакс», «Диклонак», «Диклоран» и «Диклофен», содержащие 25-75 мг/мл диклофенака натрия.In the Russian Federation, preparations for intramuscular injection that do not have a prolonged action are allowed, such as Orthofen injection 2.5%, Diclofenac bufus, Diclomax, Diclonac, Dicloran and Diclofen, containing 25-75 mg / ml of diclofenac sodium.
В качестве ближайшего аналога авторы рассматривают парентеральный состав в форме единой инъекции для лечения боли и воспаления с контролируемым/пролонгированным высвобождением активного вещества, раскрытый в международной заявке WO 2013/080225 (опубл. 06.06.2013). В частности, такой состав содержит терапевтически эффективное количество диклофенака, по меньшей мере, один компонент растворителя, используемый для получения микросфер, выбран из группы, состоящей из этилацетата, ДМСО, диметилизосорбида, триацетина, дихлорметана, ПЭГ, ПВП, Спан 80, бензилового спирта, ацетона и их комбинаций. При введении состава наблюдается начальный пиковый выброс с последующим медленным высвобождением в течение 18-24 часов.As the closest analogue, the authors consider the parenteral composition in the form of a single injection for the treatment of pain and inflammation with controlled / prolonged release of the active substance, disclosed in international application WO 2013/080225 (publ. 06.06.2013). In particular, such a composition contains a therapeutically effective amount of diclofenac, at least one solvent component used to produce microspheres, selected from the group consisting of ethyl acetate, DMSO, dimethyl isosorbide, triacetin, dichloromethane, PEG, PVP,
В предпочтительном варианте осуществления известного изобретения состав включает множество микросфер, включающих полимерный компонент, инкапсулирующий указанное активное вещество, например полилактид-ко-гликолиды (ПЛКГ) с молекулярной массой 80-150 кДа и молярным соотношением гликолидных и лактидных звеньев около 3:1, при этом растворителем, используемым для получения микросфер, является этилацетат. Размер микросфер предпочтительно составляет 30-70 мкм при степени включения активного вещества до 40%. Применение такого состава в сочетании с подходящей диспергирующей средой как системы доставки с пролонгированным высвобождением увеличивает время высвобождения с 24 до 72 часов.In a preferred embodiment of the known invention, the composition comprises a plurality of microspheres comprising a polymer component encapsulating said active substance, for example polylactide-co-glycolides (PLCG) with a molecular weight of 80-150 kDa and a molar ratio of glycolide to lactide units of about 3: 1, wherein the solvent used to obtain the microspheres is ethyl acetate. The size of the microspheres is preferably 30-70 microns with a degree of inclusion of the active substance up to 40%. The use of such a composition in combination with a suitable dispersing medium as a sustained release delivery system increases the release time from 24 to 72 hours.
Пример 2, приведенный в описании изобретения к заявке WO 2013/080225, подтверждает достижение технического результата только в случае препарата, содержащего ацеклофенак (2-[2-[2-[(2,6-дихлорфенил)амино]фенил]ацетил]оксиуксусную кислоту), включенный в полимерную матрицу при режиме введения 1 раз в 3 дня. Для его получения требуемое количество ПЛКГ с молекулярной массой 130 кДа, среднечисленной массой 76 кДа, полидисперсностью около 1,7 и молярным соотношением гликолидных и лактидных звеньев около 3:1 растворяют в 5-50 мл этилацетата и в раствор добавляют 0,5-2,0 г ацеклофенака. Этилацетат выпаривают в течение 12 часов с получением твердых микросфер. Микросферы отфильтровывают, тщательно промывают дистиллированной водой и повторно растворяют. Перед лиофилизацией добавляют до 5 масс.% криопротектора, такого как тригалоза, раствор лиофилизируют и получают готовые микросферы.Example 2 in the description of the invention to the application WO 2013/080225 confirms the achievement of the technical result only in the case of a preparation containing aceclofenac (2- [2- [2 - [(2,6-dichlorophenyl) amino] phenyl] acetyl] hydroxyacetic acid ) included in the polymer matrix with a regimen of administration of 1 time in 3 days. To obtain it, the required amount of PLCG with a molecular weight of 130 kDa, a number average mass of 76 kDa, a polydispersity of about 1.7 and a molar ratio of glycolide and lactide units of about 3: 1 is dissolved in 5-50 ml of ethyl acetate and 0.5-2 are added to the solution. 0 g aceclofenac. Ethyl acetate was evaporated for 12 hours to obtain solid microspheres. The microspheres are filtered off, washed thoroughly with distilled water and redissolved. Before lyophilization, add up to 5 wt.% Cryoprotectant, such as trigalose, the solution is lyophilized and ready-made microspheres are obtained.
В описании указано, что даже незначительные отклонения от раскрытых режимов и параметров приводят к невозможности достижения технического результата, что снижает технологическую ценность заявленного способа. The description indicates that even slight deviations from the disclosed modes and parameters lead to the inability to achieve a technical result, which reduces the technological value of the claimed method.
Краткое описание чертежейBrief Description of the Drawings
На фиг.1 представлен профиль высвобождения ацеклофенака из микросфер, полученных в соответствии с описанием ближайшего аналога настоящего изобретения.Figure 1 presents the release profile of aceclofenac from microspheres obtained in accordance with the description of the closest analogue of the present invention.
На фиг.2 представлен профиль высвобождения диклофенака из микросфер, полученных в соответствии с описанием настоящего изобретения. График зависимости процента высвободившегося диклофенака от времени в день измерения представлен линией 1, график зависимости суммарного процента высвободившегося диклофенака от времени представлен линией 2.Figure 2 presents the release profile of diclofenac from microspheres obtained in accordance with the description of the present invention. A graph of the percentage of diclofenac released on time on the day of measurement is shown by
На фиг.3 представлен график распределения микросфер по размерам, полученных в одном из вариантов осуществления изобретения, построенный по результатам оценки распределения методом лазерной автокорреляционной спектроскопии. Figure 3 presents a graph of the distribution of microspheres in size obtained in one of the embodiments of the invention, constructed according to the results of distribution estimation by laser autocorrelation spectroscopy.
Раскрытие изобретенияDisclosure of invention
В результате обширных исследований авторы изобретения установили, что недостаток известного технического решения может быть преодолен с помощью способа получения микросфер для приготовления инъецируемых форм с пролонгированным высвобождением диклофенака в форме кислоты, включенного в полимерную матрицу, образуемую биоразлагаемым полимером.As a result of extensive research, the inventors have found that the disadvantage of the known technical solution can be overcome by using a method for producing microspheres for the preparation of injectable forms with prolonged release of diclofenac in the form of an acid incorporated into a polymer matrix formed by a biodegradable polymer.
В соответствии с первым аспектом изобретение обеспечивает способ получения микросфер для приготовления инъецируемой лекарственной формы с пролонгированным высвобождением диклофенака, в котором:In accordance with a first aspect, the invention provides a method for producing microspheres for the preparation of an injectable dosage form for the sustained release of diclofenac, in which:
- диклофенак в форме кислоты смешивают с раствором полимера, образующего матрицу, выбранного из группы, состоящей из полилактида и полилактид-ко-гликолида (ПЛКГ), в органическом растворителе, выбранном из группы, состоящей из хлористого метилена, хлороформа, тетрахлорида углерода, этиленхлорида, этилендихлорида, этилацетата, бензилового спирта и ацетона, при этом исходное массовое отношение полимера и диклофенака составляет от 0,75 до 3,0,- diclofenac in the form of an acid is mixed with a solution of a polymer forming a matrix selected from the group consisting of polylactide and polylactide-co-glycolide (PLCG) in an organic solvent selected from the group consisting of methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, ethylene chloride, ethylene dichloride, ethyl acetate, benzyl alcohol and acetone, while the initial mass ratio of the polymer and diclofenac is from 0.75 to 3.0,
- полученную смесь объединяют с водной диспергирующей фазой, содержащей 0,5-2,0% (масс./об.) стабилизатора, выбранного из группы, состоящей из метилцеллюлозы, поливинилового спирта и полоксамера, такого как Lutrol F68, и подвергают первому механическому воздействию, выбранному из группы воздействий, осуществляемых гомогенизатором, ультразвуковым диспергатором или лопастной мешалкой, с образованием эмульсии типа «масло в воде»,- the resulting mixture is combined with an aqueous dispersing phase containing 0.5-2.0% (w / v) of a stabilizer selected from the group consisting of methyl cellulose, polyvinyl alcohol and a poloxamer such as Lutrol F68 and subjected to the first mechanical action selected from the group of actions carried out by a homogenizer, an ultrasonic disperser or a paddle mixer, with the formation of an oil-in-water emulsion,
- полученную эмульсию разбавляют водой, подвергают второму механическому воздействию, выбранному из группы воздействий, осуществляемых магнитной мешалкой или лопастной мешалкой, и выдерживают в течение промежутка времени от 4 до 18 часов в интервале температуры от 0 до 20°C с образованием микросфер со средним размером 5-150 мкм и степенью включения диклофенака 5-50%,- the resulting emulsion is diluted with water, subjected to a second mechanical action, selected from the group of actions carried out by a magnetic stirrer or paddle stirrer, and kept for a period of time from 4 to 18 hours in a temperature range from 0 to 20 ° C with the formation of microspheres with an average size of 5 -150 μm and the degree of inclusion of diclofenac 5-50%,
- микросферы отделяют центрифугированием и подвергают очистке, для чего фугат ресуспендируют в воде, перемешивают в течение 30-60 минут при температуре 15-25°C и повторно центрифугируют, и- the microspheres are separated by centrifugation and subjected to purification, for which the centrate is resuspended in water, stirred for 30-60 minutes at a temperature of 15-25 ° C and centrifuged again, and
- очищенный фугат подвергают лиофильной сушке.- the purified centrate is subjected to freeze drying.
Предпочтительно при осуществлении предложенного способа органический растворитель выбирают из хлористого метилена, ацетона и смесей этилацетата и бензилового спирта, используют водную диспергирующую фазу, содержащую 0,5-1,5% (масс./об.) стабилизатора, выбранного из группы, состоящей из поливинилового спирта и полоксамера Lutrol F68, механическое воздействие выбирают из группы воздействий, осуществляемых гомогенизатором, работающим с частотой вращения 6000-7000 мин-1, ультразвуковым диспергатором, работающим на частоте 22-44 кГц с мощностью воздействия 300-500 Вт, или лопастной мешалкой, вращающейся со скоростью 350-500 мин-1, выдержку осуществляют в течение промежутка времени от 2 до 8 часов в интервале температуры от 4 до 20°C.Preferably, in the implementation of the proposed method, the organic solvent is selected from methylene chloride, acetone and mixtures of ethyl acetate and benzyl alcohol, an aqueous dispersing phase containing 0.5-1.5% (w / v) stabilizer selected from the group consisting of polyvinyl is used alcohol and poloxamer Lutrol F68, the mechanical effect is selected from the group of actions carried out by a homogenizer operating at a speed of 6000-7000 min -1 , an ultrasonic disperser operating at a frequency of 22-44 kHz with a power of Twenty 300-500 watts, or a paddle mixer, rotating at a speed of 350-500 min -1 , exposure is carried out for a period of time from 2 to 8 hours in the temperature range from 4 to 20 ° C.
Во втором аспекте изобретение обеспечивает способ получения композиции для приготовления инъецируемой лекарственной формы с пролонгированным высвобождением диклофенака, в котором:In a second aspect, the invention provides a method for preparing a composition for the preparation of an injectable dosage form for the sustained release of diclofenac, in which:
- диклофенак в форме кислоты смешивают с раствором полимера, образующего матрицу, выбранного из группы, состоящей из полилактида и полилактид-ко-гликолида (ПЛКГ), в органическом растворителе, выбранным из группы, состоящей из хлористого метилена, хлороформа, тетрахлорида углерода, этиленхлорида, этилендихлорида, этилацетата, бензилового спирта и ацетона, при этом исходное массовое отношение полимера и диклофенака составляет от 0,75 до 3,0,- diclofenac in the form of an acid is mixed with a solution of a polymer forming a matrix selected from the group consisting of polylactide and polylactide-co-glycolide (PLCG) in an organic solvent selected from the group consisting of methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, ethylene chloride, ethylene dichloride, ethyl acetate, benzyl alcohol and acetone, while the initial mass ratio of the polymer and diclofenac is from 0.75 to 3.0,
- полученную смесь объединяют с водной диспергирующей фазой, содержащей 0,5-2,0% (масс./об.) стабилизатора, выбранного из группы, состоящей из метилцеллюлозы, поливинилового спирта и полоксамера, такого как Lutrol F68, и подвергают первому механическому воздействию, выбранному из группы воздействий, осуществляемых гомогенизатором, ультразвуковым диспергатором или лопастной мешалкой, с образованием эмульсии типа «масло в воде»,- the resulting mixture is combined with an aqueous dispersing phase containing 0.5-2.0% (w / v) of a stabilizer selected from the group consisting of methyl cellulose, polyvinyl alcohol and a poloxamer such as Lutrol F68 and subjected to the first mechanical action selected from the group of actions carried out by a homogenizer, an ultrasonic disperser or a paddle mixer, with the formation of an oil-in-water emulsion,
- полученную эмульсию разбавляют водой, подвергают второму механическому воздействию, выбранному из группы воздействий, осуществляемых магнитной мешалкой или лопастной мешалкой, и выдерживают в течение промежутка времени от 4 до 18 часов в интервале температуры от 0 до 20°C с образованием микросфер с образованием микросфер со средним размером 5-150 мкм и степенью включения диклофенака 5-50%,- the resulting emulsion is diluted with water, subjected to a second mechanical action, selected from the group of actions carried out by a magnetic stirrer or paddle stirrer, and kept for a period of time from 4 to 18 hours in a temperature range from 0 to 20 ° C with the formation of microspheres with the formation of microspheres with the average size of 5-150 microns and the degree of inclusion of diclofenac 5-50%,
- микросферы отделяют центрифугированием и подвергают очистке, для чего фугат ресуспендируют в воде, перемешивают в течение 30-60 минут при температуре 15-25°C и повторно центрифугируют,- the microspheres are separated by centrifugation and subjected to purification, for which the centrate is resuspended in water, stirred for 30-60 minutes at a temperature of 15-25 ° C and centrifuged again,
- очищенный фугат подвергают лиофильной сушке,- the purified centrate is subjected to freeze drying,
- высушенный фугат суспендируют в растворе, содержащем фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества и разбавитель для получения суспензии, и- the dried centrate is suspended in a solution containing pharmaceutically acceptable excipients and a diluent to obtain a suspension, and
- полученную суспензию лиофилизируют.- the resulting suspension is lyophilized.
Техническими результатами изобретения являются расширение арсенала способов получения инъецируемых средств для лечения воспалительных состояний, таких как ревматоидный артрит, остеоартрит и анкилоизирующий спондилит, а также создание инъецируемых лекарственных форм, характеризующихся увеличенной продолжительностью высвобождения диклофенака.The technical results of the invention are the expansion of the arsenal of methods for producing injectable agents for the treatment of inflammatory conditions, such as rheumatoid arthritis, osteoarthritis and ankylosing spondylitis, as well as the creation of injectable dosage forms characterized by an extended duration of diclofenac release.
Технические результаты достигаются благодаря применению способа получения микросфер, исключающего выпаривание органического растворителя, приводящего к широкому распределению микросфер по размерам, которое, кроме того, недостаточно воспроизводится от партии к партии.Technical results are achieved through the use of a method of producing microspheres, eliminating the evaporation of an organic solvent, leading to a wide distribution of microspheres in size, which, in addition, is not sufficiently reproduced from batch to batch.
В следующем аспекте изобретение относится к инъецируемой фармацевтической композиции с пролонгированным высвобождением диклофенака, содержащей микросферы, полученные способом в соответствии с изобретением.In a further aspect, the invention relates to an injectable sustained release diclofenac pharmaceutical composition comprising microspheres prepared by the method of the invention.
При осуществлении предлагаемого способа получения микросфер в соответствии с предпочтительными вариантами изобретения образуются микросферы, имеющие достаточно узкое распределение частиц по размерам, статистически достоверно подчиняющееся логнормальному или двухсигмовому несимметричному законам распределения.When implementing the proposed method for producing microspheres in accordance with preferred embodiments of the invention, microspheres are formed having a fairly narrow particle size distribution, statistically reliably obeying the lognormal or two-sigma asymmetric distribution laws.
Однако, не ограничиваясь указанными законами, распределение частиц может быть охарактеризовано значениями размеров d10 и d90, характеризующими максимальные размеры частиц, доля которых составляет соответственно 10% и 90% от всего исследованного образца частиц. Например, со ссылкой на фиг.3, 10% всех частиц исследованного образца имеют размер менее 22,67 мкм, а 90% всех частиц имеют размер менее 99,32 мкм. Таким образом, при среднем размере частиц, равном 54,97 мкм, 80% этих частиц имеют размер от 22,67 мкм до 99,32 мкм, т.е. распределены в интервале приблизительно 75 мкм.However, not limited to these laws, the particle distribution can be characterized by the values of sizes d10 and d90, characterizing the maximum particle sizes, the proportion of which is 10% and 90% of the entire sample of particles, respectively. For example, with reference to FIG. 3, 10% of all particles of the test sample have a size of less than 22.67 μm, and 90% of all particles have a size of less than 99.32 μm. Thus, with an average particle size of 54.97 microns, 80% of these particles have a size from 22.67 microns to 99.32 microns, i.e. distributed in the range of approximately 75 microns.
В предпочтительных вариантах осуществления способа настоящего изобретения оценки распределения d10 и d90 соответственно равны (0,4-0,5)dcp и (1,8-2,1)dcp при среднем размере частиц 30-70 мкм.In preferred embodiments of the method of the present invention, estimates of the distribution of d10 and d90 are respectively (0.4-0.5) d cp and (1.8-2.1) d cp with an average particle size of 30-70 μm.
Осуществление изобретенияThe implementation of the invention
Возможность достижения технических результатов изобретения будет показана на примерах его предпочтительного осуществления.The ability to achieve technical results of the invention will be shown by examples of its preferred implementation.
Пример 1. Общая методика получения микросферExample 1. General method for producing microspheres
Готовят раствор полимера с концентрацией Сп (% масс./об.) в выбранном органическом растворителе. Диклофенак в форме кислоты добавляют к этому раствору и перемешивают до растворения с получением раствора, содержащего Сд (% масс./об.) диклофенака. Отдельно в термостатируемом реакторе, снабженном лопастной мешалкой, готовят водную диспергирующую фазу, содержащую Сст (% масс./об.) стабилизатора дисперсии в V1 (мл) воды. Полученный раствор диклофенака и полимера приливают к водной диспергирующей фазе и подвергают механическому воздействию с помощью лопастной мешалки (частота вращения ωм, мин-1), гомогенизатора (частота вращения ωг, мин-1) или ультразвукового диспергатора УЗД-500 (ωд, МГц; 500 Вт) в течение 3-5 минут.A polymer solution is prepared with a concentration of C p (% w / v) in the selected organic solvent. Diclofenac in the form of an acid is added to this solution and stirred until dissolved to obtain a solution containing C d (% w / v) diclofenac. Separately, in an thermostatically controlled reactor equipped with a paddle mixer, an aqueous dispersing phase is prepared containing C st (% w / v) dispersion stabilizer in V1 (ml) of water. The resulting solution of diclofenac and polymer is poured into the aqueous dispersing phase and subjected to mechanical action using a paddle mixer (speed ω m , min -1 ), a homogenizer (speed ω g , min -1 ) or an ultrasonic disperser UZD-500 (ω d , MHz; 500 W) for 3-5 minutes.
Полученную эмульсию «масло в воде» передают в термостатируемый реактор с V2 (мл) воды, криотермостатом LT 300 задают необходимый для формирования частиц температурный режим T (°C) и продолжают выдерживание реакционной смеси в реакторе в течение промежутка времени tв (час) при слабом перемешивании. Содержимое реактора центрифугируют (3260-4000×g, 20-25°C, 2-3 минуты) и декантируют надосадочную жидкость. Осадок ресуспендируют в воде, перемешивают в течение tп (мин) при температуре 20-25°C, повторно центрифугируют и лиофильно высушивают.The resulting oil-in-water emulsion is transferred to a temperature-controlled reactor with V2 (ml) of water, the LT 300 cryothermostat is set to the temperature regime T (° C) necessary for the formation of particles, and the reaction mixture is maintained in the reactor for a period of time t in (hour) at weak mixing. The contents of the reactor are centrifuged (3260-4000 × g, 20-25 ° C, 2-3 minutes) and the supernatant is decanted. The precipitate is resuspended in water, stirred for t p (min) at a temperature of 20-25 ° C, re-centrifuged and freeze-dried.
В соответствии с этой методикой получают микросферы с различными значениями среднего размера, d10 и d90 (таблица 1) и степени включения, определяемой ВЭЖХ.In accordance with this technique, microspheres with different mean sizes, d10 and d90 (table 1) and the degree of incorporation determined by HPLC are obtained.
Для оценки распределения частиц полимерной суспензии по размерам используют лазерный анализатор частиц Beckman Coulter LS 13320 (США). Рабочий интервал измерения от 3 до 300 нм в автоматическом режиме под углом 90° по стандартной методике. Средний диаметр частиц, среднее квадратичное отклонение и коэффициент вариации вычисляют с помощью прилагаемой к прибору компьютерной программы.To estimate the particle size distribution of the polymer suspension, a Beckman Coulter LS 13320 laser particle analyzer (USA) is used. The working measurement interval is from 3 to 300 nm in automatic mode at an angle of 90 ° according to the standard method. The average particle diameter, standard deviation and coefficient of variation are calculated using the computer program attached to the device.
Органический растворитель: ХМ - хлористый метилен; А - ацетон; ЭА/БЦ - этилацетат: бензиловый спирт (об./об.).Organic solvent: XM - methylene chloride; A is acetone; EA / BC - ethyl acetate: benzyl alcohol (v / v).
Стабилизатор: ПВС - поливиниловый спирт; МЦ - метилцеллюлоза; П - полоксамер Lutrol F68.Stabilizer: PVA - polyvinyl alcohol; MC - methyl cellulose; P - Poloxamer Lutrol F68.
Пример 2. Кинетика высвобождения диклофенака из микросферExample 2. Kinetics of the release of diclofenac from microspheres
Готовят 1,000 л буферного раствора, содержащего 2,76 г натрия дигидрофосфата моногидрата (Fluka, кат. №71504), 11,36 г натрия гидрофосфата (Fluka, кат. №71640), 1,6 г натрия хлорида (х.ч., ГОСТ 4233-77), 0,2 г Tween 20 (J.T. Baker, кат. № X251-07) и 0,2 г натрия азида (Fluka, кат. №71290 с pH от 7,35 до 7,45 и осмомоляльностью от 250 до 290 мОсм.Prepare 1,000 l of a buffer solution containing 2.76 g of sodium dihydrogen phosphate monohydrate (Fluka, cat. No. 71504), 11.36 g of sodium hydrogen phosphate (Fluka, cat. No. 71640), 1.6 g of sodium chloride (chemically pure, GOST 4233-77), 0.2 g Tween 20 (JT Baker, cat. No. X251-07) and 0.2 g sodium azide (Fluka, cat. No. 71290 with a pH of 7.35 to 7.45 and osmolality from 250 to 290 mOsm.
В мерную колбу вместимостью 200 мл помещают точную навеску около 600 мг очищенного лиофилизата, доводят буферным раствором до метки, перемешивают и выдерживают на водяном термостате при 37,0±0,3°C в течение 14 дней с отбором проб среды высвобождения на 1, 2, 3, 5, 7 и 14 день. Концентрацию диклофенака, перешедшего в среду высвобождения из микросфер, определяют спектрофотометрически при длине волны 275 нм.About 200 mg of purified lyophilizate is accurately weighed into a 200 ml volumetric flask, adjusted to the mark with a buffer solution, stirred and kept on a water thermostat at 37.0 ± 0.3 ° C for 14 days with a sample of the release medium of 1, 2 , 3, 5, 7 and 14 days. The concentration of diclofenac, which transferred to the release medium from the microspheres, is determined spectrophotometrically at a wavelength of 275 nm.
Пример 3. Приготовление инъецируемой лекарственной формы, содержащей микросферы диклофенакаExample 3. Preparation of an injectable dosage form containing diclofenac microspheres
В 4 мл воды для инъекций растворяют 30 мг натрия карбоксиметилцеллюлозы, 2 мг полисорбата 20 и 100 мг маннита. В полученном растворе суспендируют микросферы, содержащие 3,75 мг диклофенака и суспензию, помещенную во флакон вместимостью 5 мл, подвергают лиофильной сушке. Полученный лиофилизат фасуют во флакон с резиновой пробкой и стерилизуют.30 mg of sodium carboxymethyl cellulose, 2 mg of
Claims (4)
- диклофенак в форме кислоты смешивают с раствором полимера, образующего матрицу, выбранного из группы, состоящей из полилактида и полилактид-ко-гликолида (ПЛКГ), в органическом растворителе, выбранном из группы, состоящей из хлористого метилена, хлороформа, тетрахлорида углерода, этиленхлорида, этилендихлорида, этилацетата, бензилового спирта и ацетона, при этом исходное массовое отношение полимера и диклофенака составляет от 0,75 до 3,0,
- полученную смесь объединяют с водной диспергирующей фазой, содержащей 0,5-2,0% (масс./об.) стабилизатора, выбранного из группы, состоящей из метилцеллюлозы, поливинилового спирта и полоксамера, такого как Lutrol F68, и подвергают первому механическому воздействию, выбранному из группы воздействий, осуществляемых гомогенизатором, ультразвуковым диспергатором или лопастной мешалкой, с образованием эмульсии типа «масло в воде»,
- полученную эмульсию разбавляют водой, подвергают второму механическому воздействию, выбранному из группы воздействий, осуществляемых магнитной мешалкой или лопастной мешалкой, и выдерживают в течение промежутка времени от 4 до 18 часов в интервале температуры от 0 до 20°C с образованием микросфер со средним размером 5-150 мкм и степенью включения диклофенака 5-50%,
- микросферы отделяют центрифугированием и подвергают очистке, для чего фугат ресуспендируют в воде, перемешивают в течение 30-60 минут при температуре 15-25°C и повторно центрифугируют, и
- очищенный фугат подвергают лиофильной сушке.1. The method of obtaining microspheres for the preparation of an injectable dosage form with prolonged release of diclofenac, characterized in that
- diclofenac in the form of an acid is mixed with a solution of a polymer forming a matrix selected from the group consisting of polylactide and polylactide-co-glycolide (PLCG) in an organic solvent selected from the group consisting of methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, ethylene chloride, ethylene dichloride, ethyl acetate, benzyl alcohol and acetone, while the initial mass ratio of the polymer and diclofenac is from 0.75 to 3.0,
- the resulting mixture is combined with an aqueous dispersing phase containing 0.5-2.0% (w / v) of a stabilizer selected from the group consisting of methyl cellulose, polyvinyl alcohol and a poloxamer such as Lutrol F68 and subjected to the first mechanical action selected from the group of actions carried out by a homogenizer, an ultrasonic disperser or a paddle mixer, with the formation of an oil-in-water emulsion,
- the resulting emulsion is diluted with water, subjected to a second mechanical action, selected from the group of actions carried out by a magnetic stirrer or paddle stirrer, and kept for a period of time from 4 to 18 hours in a temperature range from 0 to 20 ° C with the formation of microspheres with an average size of 5 -150 μm and the degree of inclusion of diclofenac 5-50%,
- the microspheres are separated by centrifugation and subjected to purification, for which the centrate is resuspended in water, stirred for 30-60 minutes at a temperature of 15-25 ° C and centrifuged again, and
- the purified centrate is subjected to freeze drying.
- диклофенак в форме кислоты смешивают с раствором полимера, образующего матрицу, выбранного из группы, состоящей из полилактида и полилактид-ко-гликолида (ПЛКГ), в органическом растворителе, выбранном из группы, состоящей из хлористого метилена, хлороформа, тетрахлорида углерода, этиленхлорида, этилендихлорида, этилацетата, бензилового спирта и ацетона, при этом исходное массовое отношение полимера и диклофенака составляет от 0,75 до 3,0,
- полученную смесь объединяют с водной диспергирующей фазой, содержащей 0,5-2,0% (масс./об.) стабилизатора, выбранного из группы, состоящей из метилцеллюлозы, поливинилового спирта и полоксамера, такого как Lutrol F68, и подвергают первому механическому воздействию, выбранному из группы воздействий, осуществляемых гомогенизатором, ультразвуковым диспергатором или лопастной мешалкой, с образованием эмульсии типа «масло в воде»,
- полученную эмульсию разбавляют водой, подвергают второму механическому воздействию, выбранному из группы воздействий, осуществляемых магнитной мешалкой или лопастной мешалкой, и выдерживают в течение промежутка времени от 4 до 18 часов в интервале температуры от 0 до 20°C с образованием микросфер со средним размером 5-150 мкм и степенью включения диклофенака 5-50%,
- микросферы отделяют центрифугированием и подвергают очистке, для чего фугат ресуспендируют в воде, перемешивают в течение 30-60 минут при температуре 15-25°C и повторно центрифугируют,
- очищенный фугат подвергают лиофильной сушке,
- высушенный фугат суспендируют в растворе, содержащем фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества и разбавитель для получения суспензии, и
- полученную суспензию лиофилизируют.3. A method of obtaining a composition for the preparation of an injectable dosage form with prolonged release of diclofenac, characterized in that
- diclofenac in the form of an acid is mixed with a solution of a polymer forming a matrix selected from the group consisting of polylactide and polylactide-co-glycolide (PLCG) in an organic solvent selected from the group consisting of methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, ethylene chloride, ethylene dichloride, ethyl acetate, benzyl alcohol and acetone, while the initial mass ratio of the polymer and diclofenac is from 0.75 to 3.0,
- the resulting mixture is combined with an aqueous dispersing phase containing 0.5-2.0% (w / v) of a stabilizer selected from the group consisting of methyl cellulose, polyvinyl alcohol and a poloxamer such as Lutrol F68 and subjected to the first mechanical action selected from the group of actions carried out by a homogenizer, an ultrasonic disperser or a paddle mixer, with the formation of an oil-in-water emulsion,
- the resulting emulsion is diluted with water, subjected to a second mechanical action, selected from the group of actions carried out by a magnetic stirrer or paddle stirrer, and kept for a period of time from 4 to 18 hours in a temperature range from 0 to 20 ° C with the formation of microspheres with an average size of 5 -150 μm and the degree of inclusion of diclofenac 5-50%,
- the microspheres are separated by centrifugation and subjected to purification, for which the centrate is resuspended in water, stirred for 30-60 minutes at a temperature of 15-25 ° C and centrifuged again,
- the purified centrate is subjected to freeze drying,
- the dried centrate is suspended in a solution containing pharmaceutically acceptable excipients and a diluent to obtain a suspension, and
- the resulting suspension is lyophilized.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2013134725/15A RU2524649C1 (en) | 2013-07-24 | 2013-07-24 | Method for producing microspheres for preparing injectable dosage form of diclofenac, composition and dosage form |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2013134725/15A RU2524649C1 (en) | 2013-07-24 | 2013-07-24 | Method for producing microspheres for preparing injectable dosage form of diclofenac, composition and dosage form |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2524649C1 true RU2524649C1 (en) | 2014-07-27 |
Family
ID=51265428
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2013134725/15A RU2524649C1 (en) | 2013-07-24 | 2013-07-24 | Method for producing microspheres for preparing injectable dosage form of diclofenac, composition and dosage form |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2524649C1 (en) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2271825C2 (en) * | 1999-07-21 | 2006-03-20 | Омерос Корпорейшн | Solutions and methods for inhibiting pain, cartilage inflammation and destruction |
| EA010407B1 (en) * | 2002-10-11 | 2008-08-29 | Идеа Аг | Pharmaceutical preparations for improved transport through semi-permeable barriers and for none-invasive drug application in vivo |
| RU2391297C2 (en) * | 2004-05-05 | 2010-06-10 | Эксилика Лтд | Particulate materials |
-
2013
- 2013-07-24 RU RU2013134725/15A patent/RU2524649C1/en active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2271825C2 (en) * | 1999-07-21 | 2006-03-20 | Омерос Корпорейшн | Solutions and methods for inhibiting pain, cartilage inflammation and destruction |
| EA010407B1 (en) * | 2002-10-11 | 2008-08-29 | Идеа Аг | Pharmaceutical preparations for improved transport through semi-permeable barriers and for none-invasive drug application in vivo |
| RU2391297C2 (en) * | 2004-05-05 | 2010-06-10 | Эксилика Лтд | Particulate materials |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2586306C2 (en) | Risperidone sustained release microsphere composition | |
| DK2477608T3 (en) | A solid oral dosage form of nanoparticles and the method of formulating this using fish gelatin | |
| US10085941B2 (en) | Pharmaceutical composition for parenteral administration, containing donepezil | |
| BR122021025344B1 (en) | COMPOSITIONS COMPRISING SYNTHETIC NANOVEHICLES, THEIR USES, METHOD FOR PRODUCING THE SAME AND KIT | |
| Ramachandran et al. | Synthesis and characterization of PEGylated calcium phosphate nanoparticles for oral insulin delivery | |
| ES2640486T3 (en) | Preparation of polylactide-polyglycolide microparticles that have a sigmoid release profile | |
| PT1925297E (en) | Method for preparing microparticles having a selected polymer molecular weight | |
| Yu et al. | Ketoprofen and MicroRNA-124 Co-loaded poly (lactic-co-glycolic acid) microspheres inhibit progression of Adjuvant-induced arthritis in rats | |
| WO2003004024A1 (en) | Injectable sustained-release microspheres of huperzine a compounds | |
| EA016176B1 (en) | Sustained-release composition and method for producing the same | |
| ES2391460T5 (en) | A procedure to produce a sustained release microcapsule | |
| Pradal et al. | Intra-articular bioactivity of a p38 MAPK inhibitor and development of an extended-release system | |
| JP7366544B2 (en) | Biodegradable polymer microsphere composition for parenteral administration | |
| BRPI0812250B1 (en) | PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF SLOW RELEASE OF A LHRH AGONIST TRYPTORELIN MADE OF MICROPARTICLES AND USE OF THE SAME | |
| CN113876724B (en) | Double-layer microsphere loaded with parecoxib, interleukin-4 and bovine serum albumin and used for treating osteoarthritis and preparation method thereof | |
| Iswandana et al. | Preparation of calcium alginate-tetrandrine beads using ionic gelation method as colon-targeted dosage form | |
| Ofokansi et al. | Formulation and evaluation of microspheres based on gelatin-mucin admixtures for the rectal delivery of cefuroxime sodium | |
| Sam et al. | NSAIDs as microspheres | |
| RU2524649C1 (en) | Method for producing microspheres for preparing injectable dosage form of diclofenac, composition and dosage form | |
| CN102133180B (en) | A kind of long-acting injection preparation of sterides 5 alpha-reductase inhibitor and preparation method thereof | |
| JP6472730B2 (en) | Sustained release formulation | |
| Suk et al. | Development of angiotensin II receptor blocker nanoparticles for an inhaled therapeutic treatment of COPD via TGF-beta antagonism | |
| CN117530933B (en) | Pirenpazide long-acting slow-release microsphere, preparation method and slow-release injection | |
| ES2837152T3 (en) | A suspension | |
| Al-Nasi et al. | Preparation, characterization, and in vitro release of ketoprofen loaded polymeric microspheres |