RU2524647C1 - Method of treating endogenous intoxication syndrome caused by hyperproteolysis - Google Patents

Abstract

FIELD: medicine.

SUBSTANCE: antiproteolytic preparation Ambene in a dose of 50-250 mg is introduced intravenously by the stream infusion for at least three days every 3-4 hours in a combination with heparin. Heparin is introduced subcutaneously is a dose of 250 units 4 times a day.

EFFECT: effective treatment of endogenous intoxication syndrome caused by proteolysis by blocking fibrinolysis and enhancing the detoxifying and anti-inflammatory action of Ambene.

2 tbl, 2 ex

Description

Изобретение относится к медицине, в частности к токсикологии, и может быть использовано для лечения синдрома эндогенной интоксикации, обусловленного гиперпротеолизом в случае острого отравления, вызванного веществами нейротропного действия.The invention relates to medicine, in particular to toxicology, and can be used to treat endogenous intoxication syndrome due to hyperproteolysis in case of acute poisoning caused by substances of neurotropic action.

Известны экстракорпоральные способы (гемосорбция, лимфосорбция, гемофильтрация, плазмаферез) купирования эндогенной интоксикации при острых отравлениях с помощью сорбентов (Лопаткин Н.А., Лопухин Ю.М. Эфферентные методы в медицине (теоретические и клинические аспекты экстракорпоральных методов лечения). - М.: Медицина, 1989. - 352 с). Их недостатками являются возможная адсорбция кислорода, попадание в кровь частичек сорбентов, активация свертываемости крови и фибринолиза.Known extracorporeal methods (hemosorption, lymphosorption, hemofiltration, plasmapheresis) of stopping endogenous intoxication in acute poisoning with sorbents (Lopatkin N.A., Lopukhin Yu.M. Efferent methods in medicine (theoretical and clinical aspects of extracorporeal treatment methods). - M. : Medicine, 1989 .-- 352 s). Their disadvantages are the possible adsorption of oxygen, the ingress of particles of sorbents into the blood, activation of blood coagulation and fibrinolysis.

Из физико-химических способов воздействия для лечения эндогенной интоксикации применяются транскраниальная электрическая стимуляция (мезодиэнцефальная модуляция), ультрафиолетовое облучение крови (Лужников Е.А., Гольдфарб Ю.С. Физиогемотерапия острых отравлений. - М.: Медпрактика-М, 2002. 200 с.).Of the physicochemical methods of exposure, transcranial electrical stimulation (mesodiencephalic modulation), ultraviolet irradiation of blood (Luzhnikov EA, Goldfarb Yu.S. Physiohemotherapy of acute poisoning are used for the treatment of endogenous intoxication) - M .: Medpraktika-M, 2002. 200 s .).

Их недостатками являются трудоемкость, малая эффективность, необходимость дополнительной аппаратуры.Their disadvantages are the complexity, low efficiency, the need for additional equipment.

В качестве фармакологических способов лечения эндогенной интоксикации применяют гипохлорид натрия, антиоксиданты (токоферол), иммуностимуляторы (Т-активин). К недостаткам лечения гипохлоридом натрия относят его способность, как сильного окислителя, вызывать травму форменных элементов крови, к недостаткам токоферола, Т-активина - невысокую эффективность.Sodium hypochloride, antioxidants (tocopherol), immunostimulants (T-activin) are used as pharmacological methods for the treatment of endogenous intoxication. The disadvantages of treatment with sodium hypochloride include its ability, as a strong oxidizing agent, to cause injury to blood cells, the disadvantages of tocopherol, T-activin - low efficiency.

Ближайшим к заявляемому является способ лечения эндогенной интоксикации, обусловленной гиперпротеолизом, путем применения природного ингибитора фибринолиза контрикала (апротинина), (Ситковский Н.Б., Ханес Г.С., Куценко Т.А. Ингибиторы протеолиза в хирургии детского возраста. - Киев: Здоров'я, 1977. - 87 с.).Closest to the claimed is a method of treating endogenous intoxication due to hyperproteolysis, by using a natural inhibitor of fibrinolysis of contrikal (aprotinin), (Sitkovsky NB, Hanes G.S., Kutsenko T.A. Proteolysis inhibitors in pediatric surgery. - Kiev: Zdorovya, 1977 .-- 87 p.).

Недостатком способа, выбранного в качестве прототипа, является чужеродность для организма контрикала как антигена, способность вызывать аллергические реакции, необходимость применения больших доз и длительное введение для получения желаемого клинического эффекта.The disadvantage of the method selected as a prototype is the alienness for the body of the contrical as an antigen, the ability to cause allergic reactions, the need for large doses and long-term administration to obtain the desired clinical effect.

Другими недостатками прототипа являются его высокая стоимость, сложность промышленного получения и очистки препарата.Other disadvantages of the prototype are its high cost, the complexity of industrial production and purification of the drug.

Задачей настоящего изобретения является повышение эффективности лечения эндогенной интоксикации, обусловленной гиперпротеолизом, и удешевление способа лечения.The objective of the present invention is to increase the effectiveness of the treatment of endogenous intoxication due to hyperproteolysis, and cheaper treatment method.

Согласно изобретению, поставленная задача решается тем, что в способе лечения синдрома эндогенной интоксикации, обусловленного гиперпротеолизом, включающем стандартную детоксикационную терапию с применением антипротеолитических препаратов, в качестве антипротеолитического препарата используют амбен, который вводят внутривенно струйно в дозе от 50 до 250 мг в течение не менее трех суток с интервалом 3-4 часа в сочетании с подкожным введением гепарина.According to the invention, the problem is solved by the fact that in the method of treating endogenous intoxication syndrome due to hyperproteolysis, including standard detoxification therapy using antiproteolytic drugs, amben is used as an antiproteolytic drug, which is administered intravenously in a dose of 50 to 250 mg for at least three days with an interval of 3-4 hours in combination with subcutaneous administration of heparin.

Амбен тормозит протеолитический процесс, блокируя активаторы плазминогена и угнетая действие плазмина. Он ингибирует фибринолиз, конкурентно насыщая лизинсвязывающие рецепторы, благодаря которым плазминоген (плазмин) связывается с фибриногеном (фибрином), что приводит к повышению эффективности лечения эндотоксикоза, а также тормозит образование биогенных пептидов-кининов, что позволяет воздействовать на экссудативную фазу воспаления. Амбен улучшает реологические свойства крови, оказывает благоприятное влияние на микроциркуляцию в поврежденных тканях, предупреждая развитие гипоксии.Amben inhibits the proteolytic process by blocking plasminogen activators and inhibiting the action of plasmin. It inhibits fibrinolysis, competitively saturating lysine-binding receptors, due to which plasminogen (plasmin) binds to fibrinogen (fibrin), which leads to an increase in the effectiveness of the treatment of endotoxemia, and also inhibits the formation of biogenic kinin peptides, which makes it possible to influence the exudative phase of inflammation. Amben improves the rheological properties of blood, has a beneficial effect on microcirculation in damaged tissues, preventing the development of hypoxia.

Амбен является отечественным препаратом, он прост в получении. По сравнению с равноэффективными дозами контрикала, амбен дешевле в 100 раз. Экономический эффект применения амбена очевиден.Amben is a domestic drug, it is easy to obtain. Compared with equally effective doses of contracal, amben is 100 times cheaper. The economic effect of using Amben is obvious.

Такое действие амбен оказывает в дозе от 50 до 250 мг. Дозы менее 50 мг не вызывают желаемого эффекта, тогда как введение в дозах, превышающих 250 мг, может привести к побочным явлениям.Amben has this effect in a dose of 50 to 250 mg. Doses of less than 50 mg do not cause the desired effect, while administration in doses exceeding 250 mg can lead to side effects.

Сочетанное введение гепарина усиливает детоксицирующий и противовоспалительный эффект амбена. Гепарин, являясь активатором антитромбина III, блокирует действие тромбина и других витамин К-зависимых протеиназ коагуляционного каскада, уменьшает агрегацию тромбоцитов. Противовоспалительный эффект гепарина связан с улучшением микроциркуляции в очаге воспаления в результате подавления внутрисосудистого тромбообразования, угнетения хемотаксиса нейтрофилов, уменьшения их адгезии к эндотелию и др.The combined introduction of heparin enhances the detoxifying and anti-inflammatory effect of Amben. Heparin, as an activator of antithrombin III, blocks the action of thrombin and other vitamin K-dependent proteinases of the coagulation cascade, reduces platelet aggregation. The anti-inflammatory effect of heparin is associated with improved microcirculation in the focus of inflammation as a result of suppression of intravascular thrombosis, inhibition of neutrophil chemotaxis, a decrease in their adhesion to endothelium, etc.

Заявляемые частота и режим введения амбена и гепарина обусловлены их фармакокинетическими особенностями. Лечебная концентрация амбена создается в крови при одномоментном введении. При внутривенном введении максимальная концентрация препарата в крови определяется сразу после введения и сохраняется до 3 часов с последующим снижением к 4-му часу. Поэтому временной интервал между введениями этого препарата не должен превышать 4 часов.The claimed frequency and mode of administration of amben and heparin are due to their pharmacokinetic characteristics. The therapeutic concentration of amben is created in the blood when administered simultaneously. With intravenous administration, the maximum concentration of the drug in the blood is determined immediately after administration and lasts up to 3 hours, followed by a decrease by the 4th hour. Therefore, the time interval between injections of this drug should not exceed 4 hours.

Продолжительность введения препарата (не менее трех суток) связана с тем, что именно в период ранней токсикогенной фазы (первые, вторые, третьи сутки после острого отравления, когда яд находится в кровеносном русле) содержание олигопептидов как маркеров, отражающих уровень эндогенной интоксикации, достигает своего максимума (особенно, в первые сутки). Амбен способствует перераспределению маркеров эндотоксикоза в сторону снижения их содержания на мембранах эритроцитов, накоплению в плазме и последующему их выведению с мочой.The duration of drug administration (at least three days) is due to the fact that during the early toxicogenic phase (first, second, third day after acute poisoning, when the poison is in the bloodstream) the content of oligopeptides as markers reflecting the level of endogenous intoxication reaches its maximum (especially on the first day). Amben promotes the redistribution of endotoxicosis markers in the direction of reducing their content on the membranes of red blood cells, accumulation in plasma and their subsequent excretion in the urine.

Концентрация олигопептидов в крови коррелирует со степенью активации фибринолиза. Введение ингибиторов протеолиза, в частности амбена, снижает выраженность эндогенной интоксикации.The concentration of oligopeptides in the blood correlates with the degree of activation of fibrinolysis. The introduction of proteolysis inhibitors, in particular, Amben, reduces the severity of endogenous intoxication.

По данным научно-технической и патентной литературы, применение амбена в сочетании с гепарином для лечения эндогенной интоксикации при острых отравлениях в медицине неизвестно. Следовательно, заявляемое изобретение отвечает критерию «существенные отличия».According to the scientific, technical and patent literature, the use of amben in combination with heparin for the treatment of endogenous intoxication in acute poisoning in medicine is unknown. Therefore, the claimed invention meets the criterion of "significant differences".

Способ осуществляется следующим образом. Больному с острым отравлением нейротропным веществом внутривенно струйно вводят амбен в дозе от 50 до 250 мг с интервалом 3-4 часа в течение не менее 3-х суток в сочетании в подкожным введением гепарина.The method is as follows. A patient with acute poisoning with a neurotropic substance is injected intravenously with amben in a dose of 50 to 250 mg with an interval of 3-4 hours for at least 3 days in combination with subcutaneous administration of heparin.

Пример 1.Example 1

Больной М., 38 лет поступил в отделение по лечению острых отравлений с диагнозом: острое отравление веществом нейротропного действия (азалептин) тяжелой степени. Диагноз подтвержден химико-токсикологическим исследованием биосред. Время экспозиции более 6 часов. При поступлении состояние тяжелое, сознание на уровне комы I-II ст. Кожный покров бледный, мидриаз, частота дыхательных движений 25 в минуту, пульс 115 ударов в минуту, артериальное давление 90 и 60 мм рт.ст. Тоны сердца глухие. Живот при пальпации мягкий.Patient M., 38 years old, was admitted to the department for the treatment of acute poisoning with a diagnosis of acute poisoning with a substance of neurotropic action (azaleptin) of a severe degree. The diagnosis is confirmed by a chemical-toxicological study of biomedia. Exposure time more than 6 hours. Upon admission, the condition is serious, consciousness at the level of coma I-II art. The skin is pale, mydriasis, respiratory rate 25 per minute, pulse 115 beats per minute, blood pressure 90 and 60 mm Hg Heart sounds are deaf. The abdomen is soft on palpation.

Больной получал путем инфузий растворы глюкозы, физиологического раствора, полиглюкина, лазикса, преднизолона, дофамина. Проводилась гемосорбция. В дальнейшем приступили к внутривенному введению амбена в виде 1% раствора по 15 мл (150 мг) через каждые 4 часа. В сочетании с амбеном подкожно вводили гепарин по 2500 ЕД 4 раза в сутки. Оценивали уровень сознания по шкале Глазго, гемодинамику, дополнительно - показатели уровня олигопептидов в плазме крови и на эритроцитах при поступлении больного, на 1-е, 3-и и 5-е сутки. На 1-е сутки отмечалось улучшение по уровню сознания до сопора - сомноленции (9-11 баллов по шкале Глазго). К концу первых суток наблюдалось снижение концентрации олигопептидов на эритроцитах в 2 раза до 0,31 г/л (0,74 г/л при поступлении), но одновременно возрастало их содержание в плазме и моче по сравнению с исходными показателями при поступлении в стационар. Это совпадало по времени с началом стабилизации основных клинических показателей - сознания и гемодинамики. Выписан после купирования интоксикации на 5-е сутки после отравления.The patient received by infusion solutions of glucose, saline, polyglucin, lasix, prednisolone, dopamine. Hemosorption was performed. Subsequently, intravenous administration of amben in the form of a 1% solution of 15 ml (150 mg) every 4 hours was started. In combination with amben, heparin was administered subcutaneously at 2500 units 4 times a day. We evaluated the level of consciousness on the Glasgow scale, hemodynamics, and additionally, indicators of the level of oligopeptides in blood plasma and on red blood cells at the patient’s admission on the 1st, 3rd and 5th day. On the 1st day there was an improvement in the level of consciousness to stupor - doubt (9-11 points on the Glasgow scale). By the end of the first day, a decrease in the concentration of oligopeptides on erythrocytes was 2 times to 0.31 g / l (0.74 g / l upon admission), but at the same time their content in plasma and urine increased compared to the initial values when admitted to hospital. This coincided in time with the beginning of stabilization of the main clinical indicators - consciousness and hemodynamics. Discharged after relief of intoxication on the 5th day after poisoning.

Пример 2.Example 2

Больная К., 46 лет, поступила в отделение по лечению острых отравлений с диагнозом: острое отравление веществом нейротропного действия (феназепам) тяжелой степени. Диагноз подтвержден химико-токсикологическим исследованием биосред. Время экспозиции более 12 часов. При поступлении состояние тяжелое, сознание на уровне сопора - комы I ст. Кожный покров бледный, сухой, частота дыхательных движений 16 в минуту, пульс 96 ударов в минуту, артериальное давление 110 и 60 мм рт.ст. Тоны сердца глухие. Проведено лечение: растворы глюкозы, полиглюкина, лазикса, преднизолона, дофамина, амбена. Амбен вводили внутривенно по 10 мл в виде 1% раствора (100 мг) через каждые 4 часа, гепарин по 2500 ЕД подкожно 4 раза в сутки. На первые сутки отмечалось улучшение по уровню сознания до сомноленции (11-12 баллов по шкале Глазго), к концу первых суток наблюдалось в 1,5 раза снижение концентрации олигопептидов на эритроцитах до 0,33 г/л (0,54 г/л при поступлении). Выписана после купирования интоксикации на 3-и сутки после отравления.Patient K., 46 years old, was admitted to the department for the treatment of acute poisoning with a diagnosis of acute poisoning with a neurotropic substance (phenazepam) of a severe degree. The diagnosis is confirmed by a chemical-toxicological study of biomedia. Exposure time over 12 hours. Upon admission, the condition is serious, consciousness at the level of stupor - coma I art. The skin is pale, dry, respiratory rate 16 per minute, pulse 96 beats per minute, blood pressure 110 and 60 mm Hg Heart sounds are deaf. The treatment was carried out: solutions of glucose, polyglucin, lasix, prednisolone, dopamine, amben. Amben was administered intravenously in 10 ml in the form of a 1% solution (100 mg) every 4 hours, heparin 2500 units subcutaneously 4 times a day. On the first day, there was an improvement in the level of consciousness to doubt (11-12 points on the Glasgow scale), by the end of the first day, a 1.5-fold decrease in the concentration of oligopeptides on red blood cells to 0.33 g / l (0.54 g / l with admission). Discharged after relief of intoxication on the 3rd day after poisoning.

Более низкое содержание олигопептидов в плазме больных, леченных амбеном, сохранялось вплоть до 5 суток наблюдения. Особенно выраженная разница отмечается к 3-м суткам пребывания в стационаре.The lower content of oligopeptides in the plasma of patients treated with amben was maintained up to 5 days of observation. A particularly pronounced difference is noted by the 3rd day of hospital stay.

Представленные в таблицах результаты клинического исследования, проведенные в опытной (20 больных) и контрольной группах (10 больных), свидетельствуют о положительном эффекте заявляемого способа.Presented in the tables, the results of a clinical study conducted in the experimental (20 patients) and control groups (10 patients) indicate a positive effect of the proposed method.

Таблица 1Table 1 Влияние амбена на динамику клинического течения интоксикацийThe effect of amben on the dynamics of the clinical course of intoxication ПоказательIndicator Время от момента поступления больного в отделениеThe time from the moment the patient enters the department   1 ч1 hour 1 сутки1 day 3 сутки3 days 5 сутки5 days   Контроль, n=10Control, n = 10 Группа наблюдения, амбен n=20Observation group, amben n = 20 Контроль, n=10Control, n = 10 Группа наблюдения, амбен n=20Observation group, amben n = 20 Контроль, n=10Control, n = 10 Группа наблюдения, амбен n=20Observation group, amben n = 20 Контроль, n=10Control, n = 10 Группа наблюдения, амбен n=20Observation group, amben n = 20 Восстановление сознания (количество больных)Recovery of consciousness (number of patients) 00 00 33 11eleven 88 18eighteen 99 1919 Стабилизация гемодинамики (количество больных)Hemodynamic stabilization (number of patients) 00 00 14fourteen 99 99 1919 99 1919

Taблица 2Table 2 Динамика содержания олигопептидов (г/л) в венозной крови (М±n) у больных с острыми тяжелыми отравлениямиDynamics of the content of oligopeptides (g / l) in venous blood (M ± n) in patients with acute severe poisoning Срок обследованияSurvey period Концентрация олигопептидов, г/лThe concentration of oligopeptides, g / l Контроль (n=10)Control (n = 10) Амбен (n=50)Amben (n = 50)   ПлазмаPlasma При поступленииUpon enrolment 0,765±0,0290.765 ± 0.029 0,67±0,040.67 ± 0.04 1 сутки1 day 0,966±0,0170.966 ± 0.017 0,84±0,03*0.84 ± 0.03 * 3 сутки3 days 0,720±0,1080.720 ± 0.108 0,37±0,03*0.37 ± 0.03 * 5 сутки5 days 0,360±0,0270.360 ± 0.027 0,28±0,01*0.28 ± 0.01 *   ЭритроцитыRed blood cells При поступленииUpon enrolment 0,822±0,0300.822 ± 0.030 0,74±0,050.74 ± 0.05 1 сутки1 day 0,966±0,0170.966 ± 0.017 0,311±0,08*0.311 ± 0.08 * 3 сутки3 days 0,568±0,0490.568 ± 0.049 0,321±0,030*0.321 ± 0.030 * 5 сутки5 days 0,288±0,0210.288 ± 0.021 0,270±0,0160.270 ± 0.016 Примечание: * - различие с контролем статистически значимо (р<0,05).Note: * - the difference with control is statistically significant (p <0.05).

Лечение предлагаемым способом проведено у 50 больных с острыми отравлениями.The treatment of the proposed method was carried out in 50 patients with acute poisoning.

Заявляемый способ улучшает клиническое течение острого отравления, уменьшает или купирует выраженность эндогенной интоксикации, что позволяет выживать больным, находящимся в тяжелом состоянии, сокращает сроки пребывания больных в стационаре.The inventive method improves the clinical course of acute poisoning, reduces or eliminates the severity of endogenous intoxication, which allows surviving patients in serious condition, shortens the length of hospital stay.

Амбен как препарат отечественного производства прост в получении и изготовлении. По сравнению с равноэффективными дозами природного ингибитора фибринолиза контрикала амбен дешевле в 100 раз, в чем очевидны его экономические преимущества.Amben as a domestic drug is easy to obtain and manufacture. Compared with equally effective doses of the natural fibrinolysis inhibitor, Contrikal Amben is 100 times cheaper, which is why its economic advantages are obvious.

Claims (1)

Способ лечения синдрома эндогенной интоксикации, обусловленного гиперпротеолизом, включающий стандартную детоксикационную терапию с применением антипротеолитических препаратов, отличающийся тем, что в качестве антипротеолитического препарата вводят амбен в дозе 50-250 мг внутривенно струйно в течение не менее трех суток с интервалом 3-4 часа и дополнительно вводят гепарин подкожно в дозе 250 ЕД 4 раза в сутки. A method of treating endogenous intoxication syndrome due to hyperproteolysis, including standard detoxification therapy using antiproteolytic drugs, characterized in that as an antiproteolytic drug, ambene is administered in a dose of 50-250 mg intravenously in a stream for at least three days with an interval of 3-4 hours and an additional heparin is administered subcutaneously in a dose of 250 IU 4 times a day.