RU2522548C2

RU2522548C2 - Uridine phosphorylase inhibitor

Info

Publication number: RU2522548C2
Application number: RU2012140931/04A
Authority: RU
Inventors: Александр Александрович Лашков; Андрей Егорович Щекотихин; Сергей Евгеньевич Сотниченко; Александр Альбертович Штиль; Альберт Михайлович Михайлов
Priority date: 2012-09-26
Filing date: 2012-09-26
Publication date: 2014-07-20
Also published as: RU2012140931A

Abstract

FIELD: medicine, pharmaceutics.

SUBSTANCE: invention refers to a new derivative of uracil described by the following structural formula, and its pharmaceutically acceptable salt. The compound has the structural formula according to the R-enantiomer form:

The given invention also refers to a method for preparing the above compound and to a pharmaceutical composition on the basis of the above compound. The method for preparing consists in a reaction of 5-fluoruracil and R-tert-butyl-3-iodopropane-1.2-diyldicarbamate.

EFFECT: compound possesses the properties of uridine phosphorylase inhibitors and can be used as an active ingredient for preparing a drug for treating cancer, such as an antimetabolite of the uridine phosphorylase inhibitors of tumour cells.

4 cl, 1 tbl, 1 ex

Description

Объект настоящего изобретения - новое производное урацила, которое является ингибитором уридинфосфрилазы. Данное изобретение также относится к способу получения названного соединения и к фармацевтической композиции на основе этого соединения, являющейся антиметаболитом урацила.The object of the present invention is a new derivative of uracil, which is an inhibitor of uridine phosphrylase. This invention also relates to a method for producing the named compound and to a pharmaceutical composition based on this compound, which is an anti-metabolite of uracil.

Уридинфосфорилаза (UPh, УФаза) - ключевой фермент метаболизма пиримидина, катализирующий обратимое фосфорилирование уридина с образованием урацила и рибозо-1-фосфата [1, 2]. Фермент идентифицирован в прокариотах, дрожжах и высших организмах [3]. Физиологическая активность уридинфосфорилазы присутствует у всех живых организмов от бактерий до человека, хотя структура гена и пространственная структура белковой молекулы УФазы варьируют в широком диапазоне [4, 5, 6, 7]. Белок экспрессируется в различных клетках и тканях человека и животных. Уридинфосфорилаза играет решающую роль в так называемом быстром клиренсе, то есть выведении из организма избытков плазменного уридина. [8] Была показана индукция уридинфосфорилазной активности для клеток карциномы толстой кишки [9, 10, 11], меланомы [3], аденокарциномы молочной железы [12], гепатомы и асцитной карциномы Эрлиха [13]. Авторы [9] обнаружили увеличение уридинфосфорилазной активности в 9-ти из 12-ти исследованных образцов карциномы толстой кишки. В трех образцах активность фермента не изменялась или несколько снижалась. Katsumata и др. [10] обнаружили положительную корреляцию между уридинфосфорилазной активностью и стадией процесса при раке толстой кишки.Uridine phosphorylase (UPh, UVase) is a key enzyme of pyrimidine metabolism, catalyzing the reversible phosphorylation of uridine with the formation of uracil and ribose-1-phosphate [1, 2]. The enzyme has been identified in prokaryotes, yeast, and higher organisms [3]. The physiological activity of uridine phosphorylase is present in all living organisms from bacteria to humans, although the structure of the gene and the spatial structure of the protein molecule of UVase vary over a wide range [4, 5, 6, 7]. Protein is expressed in various cells and tissues of humans and animals. Uridine phosphorylase plays a decisive role in the so-called rapid clearance, that is, the elimination of excess plasma uridine from the body. [8] Induction of uridine phosphorylase activity was shown for colon carcinoma cells [9, 10, 11], melanoma [3], breast adenocarcinoma [12], hepatoma and Ehrlich ascites carcinoma [13]. The authors [9] found an increase in uridine phosphorylase activity in 9 out of 12 studied samples of colon carcinoma. In three samples, the enzyme activity did not change or slightly decreased. Katsumata et al. [10] found a positive correlation between uridine phosphorylase activity and the stage of the process in colon cancer.

Ингибирование уридинфосфорилазы приводит к гибели некоторых простейших - возбудителей заболеваний человека и животных (например, Giardia lamblia, Schistosoma mansoni) [14, 15, 16], т.к. у простейших уридинфосфорилаза участвует в метаболизме уридина и тимидина [16], и большая часть пиримидиновых оснований синтезируется путем ресинтеза.Inhibition of uridine phosphorylase leads to the death of some protozoa - pathogens of humans and animals (for example, Giardia lamblia, Schistosoma mansoni) [14, 15, 16], because in protozoa, uridine phosphorylase is involved in the metabolism of uridine and thymidine [16], and most of the pyrimidine bases are synthesized by resynthesis.

М. Iigo и соавторы [17] показали, что ингибиторы уридинфосфорилазы способствуют увеличению активности противоопухолевого фармацевтического препарата 5-фторурацила (5ФУ) при химиотерапии индуцированного рака молочной железы у мышей линии BDF₁ и трансплантатов плоскоклеточного рака толстой кишки человека у безтимусных мышей. В опытах на мышах линии CD₈F₁ установлено, что введение BAU (240 мг/кг) позволило уменьшить дозу 5ФУ в 1.5 раза при той же терапевтической эффективности [18]. Тем самым показана возможность изменения активности 5ФУ специфическими ингибиторами уридинфосфорилазы с целью снижения токсичности основного препарата. Данный эффект связан с уменьшением катаболизма 5ФУ под действием ингибитора уридинфосфорилазы.M. Iigo et al. [17] showed that uridine phosphorylase inhibitors increase the activity of the antitumor pharmaceutical drug 5-fluorouracil (5FU) during chemotherapy of induced breast cancer in BDF ₁ mice and human squamous cell transplant grafts in nude mice. In experiments on mice of the CD ₈ F _{1 line} , it was found that the introduction of BAU (240 mg / kg) allowed us to reduce the dose of 5FU by 1.5 times with the same therapeutic efficacy [18]. Thus, the possibility of changing the activity of 5FU by specific uridine phosphorylase inhibitors in order to reduce the toxicity of the main drug was shown. This effect is associated with a decrease in 5FU catabolism under the action of an uridine phosphorylase inhibitor.

Противоопухолевый препарат 5-фторурацил (5ФУ) является антиметаболитом урацила из-за конкуренции за тимидилатсинтетазу. В результате действия 5ФУ нарушается синтез нуклеиновых кислот и достигается остановка пролиферации и/или гибель опухолевых клеток. 5ФУ - важный компонент современной химиотерапии - успешно применяется при раке толстой кишки, молочной железы, органов пищеварения, мочеполовой системы, а также при опухолях кожи. Для проявления цитостатического действия 5ФУ должен быть превращен в один из активных метаболитов: 5-фторуридин-5'-трифосфат (FUTP), 5-фтор-2'-дезоксиуридин-5'-монофосфат (FdUMP) или 5-фтордезоксиуридин-5'-трифосфат (FdUTP) [19].The antitumor drug 5-fluorouracil (5FU) is an antimetabolite of uracil due to competition for thymidyl synthetase. As a result of the action of 5FU, the synthesis of nucleic acids is disrupted and the proliferation and / or death of tumor cells are stopped. 5FU - an important component of modern chemotherapy - is successfully used in cancer of the colon, breast, digestive organs, genitourinary system, as well as skin tumors. To manifest a cytostatic effect, 5FU must be converted into one of the active metabolites: 5-fluoruridine-5'-triphosphate (FUTP), 5-fluoro-2'-deoxyuridine-5'-monophosphate (FdUMP) or 5-fluorodeoxyuridine-5'- triphosphate (FdUTP) [19].

В настоящее время используемыми в клинической практике либо проходящими стадии доклинических или клинических испытаний ингибиторами уридинфосфорилаз являются также соединения - производные пиримидинов [20, 21, 22, 23]. В основном используются соединения, синтезированные на базе ациклоуридина либо, ангидроуридинов (2.2'- или 2.3'-). Данные ингибиторы были синтезированы без использования методов компьютерного рационального конструирования молекул биологически активных соединений и не образуют связей с анионом фосфата в фосфат-связывающем центре. Этилендиаминовая группа описываемого в патенте соединения образует водородные и ионные связи с анионом фосфата, тем самым улучшается аффинность соединения к уридинфосфорилазе. Следует отметить также низкую стоимость и простоту синтеза соединения, так как схема одностадийная, а все предшественники коммерчески доступны.Currently used in clinical practice or undergoing preclinical or clinical trials, uridine phosphorylase inhibitors are also pyrimidine derivatives [20, 21, 22, 23]. The main compounds used are those synthesized on the basis of acycluridine or anhydrouridin (2.2'- or 2.3'-). These inhibitors were synthesized without the use of computer-aided rational design of molecules of biologically active compounds and do not form bonds with the phosphate anion in the phosphate binding center. The ethylene diamine group of the compound described in the patent forms hydrogen and ionic bonds with the phosphate anion, thereby improving the affinity of the compound for uridine phosphorylase. It should also be noted the low cost and ease of synthesis of the compound, since the scheme is one-stage, and all precursors are commercially available.

Настоящее изобретение относится к новому классу сильных ингибиторов уридинфосфорилаз.The present invention relates to a new class of potent uridine phosphorylase inhibitors.

Таким образом, объектом изобретения является соединение формулыThus, an object of the invention is a compound of the formula

в R-энантиомерной форме, а также фармацевтически приемлемая соль соединения, например дигидрохлорид.in the R-enantiomeric form, as well as a pharmaceutically acceptable salt of the compound, for example dihydrochloride.

Способ лабораторного получения фармацевтически приемлемой соли (R)-1-(2,3-Диаминопропил)-5-фторпиримидин-2,4-дионаLaboratory method for the preparation of a pharmaceutically acceptable salt of (R) -1- (2,3-Diaminopropyl) -5-fluoropyrimidine-2,4-dione

(R)-1-(2,3-Диаминопропил)-5-фторпиримидин-2,4-дион дигидрохлорид 3 может быть получен в соответствии со следующей схемой:(R) -1- (2,3-Diaminopropyl) -5-fluoropyrimidin-2,4-dione dihydrochloride 3 can be prepared according to the following scheme:

Пример 1Example 1

К раствору 1.3 г (10 ммоль) 5-фторурацила 1 в 20.0 мл ДМСО прибавляют 2.0 г (5 ммоль) (R)-трет-бутил 3-иодопропан-1,2-диилдикарбамат (полученного из (D)-2,3-диаминопропионовой кислоты по методу [Wu W., Li R., Malladi S.S., Warshakoon H.J., Kimbrell M.R., Amolins M.W., Ukani R., Datta A., David S.A. J. Med. Chem., 2010, vol.53 (8), p.3198]) и 2.8 г (0.02 моль) безводного карбоната калия и перемешивают смесь в токе аргона 2 ч при 40°C. Реакционную массу выливают в воду и при перемешивании осторожно нейтрализуют 10% раствором соляной кислоты, экстрагируют продукты этилацетатом, экстракт трижды промывают водой, сушат и упаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографически ("Silica Gel Merck 60", хлороформ-метанол, 10:0→10:1) и кристаллизуют из 1,4-диоксана.To a solution of 1.3 g (10 mmol) of 5-fluorouracil 1 in 20.0 ml of DMSO was added 2.0 g (5 mmol) of (R) -tert-butyl 3-iodopropane-1,2-diyl dicarbamate (obtained from (D) -2.3- diaminopropionic acid according to the method of [Wu W., Li R., Malladi SS, Warshakoon HJ, Kimbrell MR, Amolins MW, Ukani R., Datta A., David SAJ Med. Chem., 2010, vol. 53 (8), p .3198]) and 2.8 g (0.02 mol) of anhydrous potassium carbonate and the mixture is stirred under argon for 2 hours at 40 ° C. The reaction mass is poured into water and, with stirring, carefully neutralized with a 10% hydrochloric acid solution, the products are extracted with ethyl acetate, the extract is washed three times with water, dried and evaporated in vacuo. The residue was purified by chromatography (Silica Gel Merck 60, chloroform-methanol, 10: 0 → 10: 1) and crystallized from 1,4-dioxane.

Выход ди(Вос)-производного 0.8 г (39%).The yield of the di (Boc) derivative is 0.8 g (39%).

Т. пл.>206-8°C. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆, 400 МГц), δ, м.д.: 10.99 (1Н, уш с, NH); 7.77 (1Н, д, J=5.7 Гц, Н-6); 6.86 (1Н, т, J=6.1 Гц, NH); 6.43 (1Н, д, J=8.8 Гц, NH); 3.92-3.92 (2H, м, NCH₂); 3.67-3.60 (1Н, м, СН); 3.07-2.97 (2H, м, CH₂NH); 1.37 (9Н, с, t-Bu); 1.27 (9Н, с, t-Bu). Найдено: m/z (ESI), 403.1979 [M+H]⁺. C₇H₁₂FN₄O₂. Вычислено: 403.1987.T. pl.> 206-8 ° C. ¹ H NMR spectrum (DMSO-d ₆ , 400 MHz), δ, ppm: 10.99 (1H, br s, NH); 7.77 (1H, d, J = 5.7 Hz, H-6); 6.86 (1H, t, J = 6.1 Hz, NH); 6.43 (1H, d, J = 8.8 Hz, NH); 3.92-3.92 (2H, m, NCH ₂ ); 3.67-3.60 (1H, m, CH); 3.07-2.97 (2H, m, CH ₂ NH); 1.37 (9H, s, t-Bu); 1.27 (9H, s, t-Bu). Found: m / z (ESI), 403.1979 [M + H] ⁺ . C ₇ H ₁₂ FN ₄ O ₂ . Calculated: 403.1987.

К раствору 0.7 г (1.7 ммоль) ди(Вос)-производного растворяют в теплой смеси 30.0 мл метанол-диоксан (1:1), прибавляют 30.0 мл раствора (2н) HCl в Et₂O и перемешивают смесь 4 ч. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают Et₂O и сушат в вакууме.To a solution of 0.7 g (1.7 mmol) of the di (Boc) derivative, 30.0 ml of methanol-dioxane (1: 1) are dissolved in a warm mixture, 30.0 ml of a solution of (2N) HCl in Et ₂ O are added and the mixture is stirred for 4 hours. The precipitate is filtered off. washed with Et ₂ O and dried in vacuo.

Выход 0.4 г (84%), бесцветных кристаллов дигидрохлорида 2. Т. пл.>260°C (разл.). ВЭЖХ (LW=267 нм, элюент H₂O-MeCN-HCO₂NH₄ (98-2-0.2)) t_R=4.80 мин, чистота 98.8%. Спектр ЯМР ¹Н (CD₃OD, 400 МГц), δ, м.д.: 7.72 (1Н, д, J=5.13 Гц, Н-6); 4.36-4.34 (2H, м, NCH₂); 4.99-4.93 (1Н, м, СН); 3.37-3.24 (2H, м, CH₂NH₃). Спектр ЯМР ¹³С (CD₃OD, 100 МГц), δ, м.д.: 160.7 (C=O, J=26 Гц); 152.6 (C=O); 141.1 (CF, J=230 Гц); 126.5 (СН, J=33 Гц); 153.7 (C=O); 50.3 (NCH₂); 41.5 (CH); 40.0 (CH₂NH₃). Найдено: m/z (ESI), 203.0921 [М+Н]⁺. C₇H₁₂FN₄O₂. Вычислено: 203.0939.Yield 0.4 g (84%), colorless crystals of dihydrochloride 2. T. pl.> 260 ° C (decomp.). HPLC (LW = 267 nm, eluent H ₂ O-MeCN-HCO ₂ NH ₄ (98-2-0.2)) t _R = 4.80 min, purity 98.8%. ¹ H NMR spectrum (CD ₃ OD, 400 MHz), δ, ppm: 7.72 (1H, d, J = 5.13 Hz, H-6); 4.36-4.34 (2H, m, NCH ₂ ); 4.99-4.93 (1H, m, CH); 3.37-3.24 (2H, m, CH ₂ NH ₃ ). ¹³ C NMR spectrum (CD ₃ OD, 100 MHz), δ, ppm: 160.7 (C = O, J = 26 Hz); 152.6 (C = O); 141.1 (CF, J = 230 Hz); 126.5 (CH, J = 33 Hz); 153.7 (C = O); 50.3 (NCH ₂ ); 41.5 (CH); 40.0 (CH ₂ NH ₃ ). Found: m / z (ESI), 203.0921 [M + H] ⁺ . C ₇ H ₁₂ FN ₄ O ₂ . Calculated: 203.0939.

Для жидкостной хроматографии использовали системы Waters, включая линейный дегазатор, кватернарный носос Waters 600, аппликатор образцов на плашку Gilson 233 и ультрафиолетовый детектор Waters 996 PDA.Waters systems were used for liquid chromatography, including a linear degasser, a Waters 600 quaternary nasal pump, a Gilson 233 plate sample applicator, and a Waters 996 PDA UV detector.

Для масс-спектрометрии использовался унифицированный квадрупольный масс-спектрометр (Micromass, Platform model), оснащенный источником электрораспыления, с разрешением 0,8 Да с 50% долиной. Калибровку осуществляли ежемесячно в области масс 80-1000 Да, используя калибровочную смесь йодида натрия и йодида рубидия в растворе смеси изопропанола/воды (1/1 об./об.).For mass spectrometry, a unified quadrupole mass spectrometer (Micromass, Platform model) was used, equipped with an electrospray source with a resolution of 0.8 Da with a 50% valley. Calibration was carried out monthly in the mass region of 80-1000 Da, using a calibration mixture of sodium iodide and rubidium iodide in a solution of a mixture of isopropanol / water (1/1 vol./about.).

Агрегатное состояние и цвет при стандартных условиях: бесцветные кристаллы.Physical state and color under standard conditions: colorless crystals.

Т_пл.>200°C.T _pl. > 200 ° C.

ПримененияApplications

Соединения по настоящему изобретению могут иметь широкое терапевтическое применение. Они могут эффективно использоваться при лечении ряда онкологических заболеваний таких, как рак толстой и прямой кишки, рак молочной железы, пищевода, желудка, поджелудочной железы, первичный рак печени, рак яичников, рак шейки матки, мочевого пузыря, злокачественные опухоли головы и шеи, рак предстательной железы, рак надпочечников, рак вульвы, рак полового члена, карциноид, рак кожи (для мази).The compounds of the present invention can have wide therapeutic use. They can be effectively used in the treatment of a number of oncological diseases such as colon and rectal cancer, breast cancer, esophagus, stomach, pancreas, primary liver cancer, ovarian cancer, cancer of the cervix, bladder, malignant tumors of the head and neck, cancer prostate, adrenal cancer, vulvar cancer, penile cancer, carcinoid, skin cancer (for ointment).

Объектом данного изобретения также являются продукты указанной выше формулы, обладающее свойствами ингибитора уридинфосфорилаз в качестве активного компонента при изготовлении лекарственного средства, а также соли добавления фармацевтически приемлемых неорганических или органических кислот указанных продуктов формулы, а также фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного ингредиента лекарственное средство, указанное выше, в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем. Фармацевтические композиции, содержащие соединение по данному изобретению, должны находиться в жидкой форме в виде стерильного раствора для внутрисосудистого и внутриполостного введения. Подходящим жидким носителем может быть вода для инъекций, в качестве стабилизаторов могут выступать слабые растворы соляной кислоты и хлорида натрия.The object of the present invention is also the products of the above formula, having the properties of an inhibitor of uridine phosphorylases as an active component in the manufacture of a medicinal product, as well as salts of adding pharmaceutically acceptable inorganic or organic acids of these products of the formula, as well as pharmaceutical compositions containing a drug as an active ingredient, the above, in combination with a pharmaceutically acceptable carrier. Pharmaceutical compositions containing a compound of this invention must be in liquid form in the form of a sterile solution for intravascular and intracavitary administration. Water for injection may be a suitable liquid carrier; weak solutions of hydrochloric acid and sodium chloride may act as stabilizers.

Значения всех специальных и научных терминов, использованных в настоящем документе, хорошо понятны специалисту в данной области. Более того, все патенты (или патентные заявки), а также другие библиографические ссылки приведены в качестве ссылки.The meanings of all the special and scientific terms used in this document are well understood by a person skilled in the art. Moreover, all patents (or patent applications), as well as other bibliographic references, are incorporated by reference.

Моделирование связывания соединения с УФазой из Salmonella typhimurium (StUPh) и Homo sapiens (hUPP1).Modeling the binding of a compound to UVase from Salmonella typhimurium (StUPh) and Homo sapiens (hUPP1).

Для исследования механизма ингибирования уридинфосфорилаз был применен метод молекулярного докинга. Поиск оптимальных решений встраивания лиганда в сайт связывания белков-мишеней StUPh и hUPP1 проводился в соответствии с протоколом, отработанном на структуре комплекса StUPh с 5-FUra (ID PDB: 3NSR), решенного методом РСА. Молекулярный докинг проведен программой AutoDock 4.2 в варианте генетического алгоритма [24].To study the mechanism of inhibition of uridine phosphorylases, the molecular docking method was used. The search for optimal solutions for ligand incorporation into the binding site of the target proteins StUPh and hUPP1 was carried out in accordance with the protocol worked out on the structure of the StUPh complex with 5-FUra (ID PDB: 3NSR), solved by X-ray diffraction. Molecular docking was performed by AutoDock 4.2 in a variant of the genetic algorithm [24].

По результатам рентгеноструктурного анализа опорной структуры StUPh область урацилсвязывающего сайта может быть описана прямоугольным параллепипедом с длиной сторон 15.1 Ǻ × 16.4 Ǻ × 13.6 Ǻ. На основании этих данных область связывания энзимами лигандов была выбрана в форме куба с длиной ребра 22.5 Ǻ при ее 60-кратной дискретности.According to the results of X-ray diffraction analysis of the StUPh support structure, the region of the uracil-binding site can be described by a rectangular parallelepiped with a side length of 15.1 16 × 16.4 Ǻ × 13.6 Ǻ. Based on these data, the ligand enzyme binding region was chosen in the form of a cube with an edge length of 22.5 Ǻ at its 60-fold discreteness.

Группа решений докинга объединялась в кластер, если значение r.m.s.d. координат атомов выявленных конформеров не превышало 1.5 Ǻ. После проведения молекулярного докинга проводилась оптимизация геометрии комплекса в программе Gromacs (силовое поле Gromos 96, модель воды SPC 216).A docking decision group was clustered if r.m.s.d. the atomic coordinates of the revealed conformers did not exceed 1.5 Ǻ. After molecular docking, the geometry of the complex was optimized in the Gromacs program (Gromos 96 force field, SPC 216 water model).

Предполагаемый механизм ингибирования уридинфосфорилазThe putative mechanism of inhibition of uridine phosphorylases

5ФУ5FU Патентуемое соединениеPatented compound StUPhStuph

hUPP1hUPP1

Пропилдиаминовая группа патентуемого соединения координируется фосфат-анионом, посредством ионных и водородных связей. Кроме того, дополнительная водородная связь образуется между атомом азота пропилдиаминовой группы и карбоксильным атомом кислорода боковой цепи глютаминовой кислоты (198 - StUPh, 250 - hUPP1). Тем самым достигается высокая аффинность патентуемого соединения к активному центру уридинфосфорилазы.The propyl diamine group of the patented compound is coordinated by the phosphate anion via ionic and hydrogen bonds. In addition, an additional hydrogen bond is formed between the nitrogen atom of the propyldiamine group and the carboxyl oxygen atom of the side chain of glutamic acid (198 - StUPh, 250 - hUPP1). Thereby, a high affinity of the patented compound for the active center of uridine phosphorylase is achieved.

Источники информацииInformation sources

1. Leer J.C., Hammer-Jespersen К., Schwartz M. // Eur J Biochem. 1977. V.75. I.1. P.217-24.1. Leer J.C., Hammer-Jespersen K., Schwartz M. // Eur J Biochem. 1977. V. 75. I.1. P.217-24.

2. Vita A., Amici A., Cacciamani T. et al. // Int J Biochem. 1986. V.18. I.5. P.431-5.2. Vita A., Amici A., Cacciamani T. et al. // Int J Biochem. 1986. V. 18. I.5. P.431-5.

3. Leyva A., Kraal I., Lankelma J. et al. // Anticancer Res. 1983. V.3. I.4. P.227-31.3. Leyva A., Kraal I., Lankelma J. et al. // Anticancer Res. 1983. V.3. I.4. P.227-31.

4. Liu M., Cao D., Russell R. et al. // Cancer Res. 1998. V.58. I.23. P.5418-24.4. Liu M., Cao D., Russell R. et al. // Cancer Res. 1998. V. 58. I.23. P.5418-24.

5. Takehara M., Ling F., Izawa S. et al. // Biosci Biotechnol Biochem. 1995. V.59. I.10. P.1987-90.5. Takehara M., Ling F., Izawa S. et al. // Biosci Biotechnol Biochem. 1995. V. 59. I.10. P.1987-90.

6. Walton L., Richards C.A., Elwell L.P. // Nucleic Acids Res. 1989. V.17. I.16. P.6741.6. Walton L., Richards C.A., Elwell L.P. // Nucleic Acids Res. 1989. V.17. I.16. P.6741.

7. Watanabe S., Hino A., Wada K. et al. // J Biol Chem. 1995. V.270. I.20. P.12191-6.7. Watanabe S., Hino A., Wada K. et al. // J Biol Chem. 1995. V.270. I.20. P.12191-6.

8. Moyer J.D., Henderson J.F. // Biochem Pharmacol. 1985. V.34. I.1. P.101-5.8. Moyer J.D., Henderson J.F. // Biochem Pharmacol. 1985. V.34. I.1. P.101-5.

9. Finan P.J., Koklitis P.A., Chisholm E.M. et al. // Br J Cancer. 1984. V.50. I.5. P.711-5.9. Finan P.J., Koklitis P.A., Chisholm E.M. et al. // Br J Cancer. 1984. V.50. I.5. P.711-5.

10. Katsumata K., Tomioka H., Sumi T. et al. // Cancer Chemother Pharmacol. 2003. V.51. I.2. P.155-60.10. Katsumata K., Tomioka H., Sumi T. et al. // Cancer Chemother Pharmacol. 2003. V. 51. I.2. P.155-60.

11. Luccioni С., Beaumatin J., Bardot V. et al. // Int J Cancer. 1994. V.58. I.4. P.517-22.11. Luccioni C., Beaumatin J., Bardot V. et al. // Int J Cancer. 1994. V. 58. I.4. P.517-22.

12. Kanzaki A., Takebayashi Y., Bando H. et al. // Int J Cancer. 2002. V.97. I.5. P.631-5.12. Kanzaki A., Takebayashi Y., Bando H. et al. // Int J Cancer. 2002. V. 97. I.5. P.631-5.

13. Ishitsuka H., Miwa M., Takemoto K. et al. // Gann. 1980. V.71. I.1. P.112-23.13. Ishitsuka H., Miwa M., Takemoto K. et al. // Gann. 1980. V. 71. I.1. P.112-23.

14. el Kouni M.H., Naguib F.N., Niedzwicki J.G. et al. // J Biol Chem. 1988. V.263. I.13. P.6081-6.14. el Kouni M.H., Naguib F.N., Niedzwicki J.G. et al. // J Biol Chem. 1988. V.263. I.13. P.6081-6.

15. Jimenez B.M., Kranz P., Lee C.S. et al. // Biochem Pharmacol. 1989. V.38. I.21. P.3785-9.15. Jimenez B.M., Kranz P., Lee C.S. et al. // Biochem Pharmacol. 1989. V.38. I.21. P.3785-9.

16. Lee C.S., Jimenez B.M., O'Sullivan W.J. // Mol Biochem Parasitol. 1988. V.30. I.3. P.271-7.16. Lee C.S., Jimenez B.M., O'Sullivan W.J. // Mol Biochem Parasitol. 1988. V.30. I.3. P.271-7.

17. Iigo M., Nishikata K., Nakajima Y. et al. // Biochem Pharmacol. 1990. V.39. I.7. P.1247-53.17. Iigo M., Nishikata K., Nakajima Y. et al. // Biochem Pharmacol. 1990. V.39. I.7. P.1247-53.

18. Martin D.S., Stolfi R.L., Sawyer R.C. // Cancer Chemother Pharmacol. 1989. V.24. I.1. P.9-14.18. Martin D.S., Stolfi R.L., Sawyer R.C. // Cancer Chemother Pharmacol. 1989. V.24. I.1. P.9-14.

19. Iigo M., Nishikata K., Hoshi A. // Jpn J Cancer Res. 1992. V.83. I.4. P.392-6.19. Iigo M., Nishikata K., Hoshi A. // Jpn J Cancer Res. 1992. V.83. I.4. P.392-6.

20. Niedzwicki J.G., Chu S.H., el Kouni M.H. et al. // Biochem Pharmacol. 1982. V.31. I.10. P.1857-61.20. Niedzwicki J.G., Chu S.H., el Kouni M.H. et al. // Biochem Pharmacol. 1982. V.31. I.10. P.1857-61.

21. Drabikowska A.K., Lissowska L., Draminski M. et al. // Z Naturforsch C. 1987. V.42. I.3. P.288-96.21. Drabikowska A.K., Lissowska L., Draminski M. et al. // Z Naturforsch C. 1987. V. 42. I.3. P.288-96.

22. Drabikowska A.K., Lissowska L., Veres Z.et al. // Biochem Pharmacol. 1987. V.36. I.23. P.4125-8.22. Drabikowska A.K., Lissowska L., Veres Z.et al. // Biochem Pharmacol. 1987. V. 36. I.23. P.4125-8.

23. Pizzorno G., Yee L., Burtness B.A. et al. // Clin Cancer Res. 1998. V.4. I.5. P.1165-75.23. Pizzorno G., Yee L., Burtness B.A. et al. // Clin Cancer Res. 1998. V.4. I.5. P.1165-75.

24. Morris G.M., Huey R., Lindstrom W. et al. // J Comput Chem. 2009. V.30. I.16. P.2785-91.24. Morris G. M., Huey R., Lindstrom W. et al. // J Comput Chem. 2009. V.30. I.16. P.2785-91.

Claims

1. Соединение формулы

в R-энантиомерной форме, а также фармацевтически приемлемая соль соединения.1. The compound of the formula

in the R-enantiomeric form, as well as a pharmaceutically acceptable salt of the compound.

2. Соединение по п.1. обладающее свойствами ингибитора уридинфосфорилаз в качестве активного компонента при изготовлении лекарственного средства,пригодного для лечения рака, антиметаболита-ингибитора уридинфсфорилаз клеток опухоли.2. The compound according to claim 1. having the properties of an inhibitor of uridine phosphorylase as an active component in the manufacture of a medicament suitable for the treatment of cancer, an antimetabolite inhibitor of uridine phosphorylase of tumor cells.

3. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибитора уридинфосфорилазы, пригодная для лечения рака, содержащая соединение по п.1 вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.3. A pharmaceutical composition having the properties of an uridine phosphorylase inhibitor suitable for treating cancer, comprising the compound of claim 1 together with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier.

4. Способ получения соединения формулы (I),как определено в п.1, включающий взаимодействие 5-фторурацила с R-трет-бутил-3-иодопропан-1,2-диилдикарбаматом. 4. A method for producing a compound of formula (I) as defined in claim 1, comprising reacting 5-fluorouracil with R-tert-butyl-3-iodopropane-1,2-diyl dicarbamate.