RU2510392C1 - Co-crystalline form of bicalutamide - Google Patents
Co-crystalline form of bicalutamide Download PDFInfo
- Publication number
- RU2510392C1 RU2510392C1 RU2012155914/04A RU2012155914A RU2510392C1 RU 2510392 C1 RU2510392 C1 RU 2510392C1 RU 2012155914/04 A RU2012155914/04 A RU 2012155914/04A RU 2012155914 A RU2012155914 A RU 2012155914A RU 2510392 C1 RU2510392 C1 RU 2510392C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- bicalutamide
- crystalline form
- solubility
- hydroxybenzamide
- drug
- Prior art date
Links
Images
Abstract
Description
Изобретение относится к фармацевтическим препаратам, а именно к новому сокристаллу бикалутамида, пригодному для фармацевтических препаратов.The invention relates to pharmaceutical preparations, in particular to a new co-crystal of bicalutamide suitable for pharmaceutical preparations.
Уровень техникиState of the art
N-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-3-[(4-фторфенил)сульфонил]-2-гидрокси-2-метилпропанамид, именуемый также бикалутамидом,N- [4-cyano-3- (trifluoromethyl) phenyl] -3 - [(4-fluorophenyl) sulfonyl] -2-hydroxy-2-methylpropanamide, also called bicalutamide,
является известным фармацевтическим ингредиентом (API), использующимся в качестве нестероидного анти-андрогенного препарата при лечении рака предстательной железы [Furr B.J. The development of Casodex (bicalutamide): preclinical studies // Eur. Urol. - 1996 - 29(2) - P.83-95; Furr B.J., Tucker H. The preclinical development of bicalutamide: pharmacodynamics and mechanism of action // Urology - 1996 - 47(1 A) - P. 13-25; Waller A.S., Sharrard R.M., Berthon P., Maitland N.J. Androgen receptor localisation and turnover in human prostate epithelium treated with the antiandrogen, casodex // J. Mol. Endocrinol. - 2000 - 24 (3) - Р.339-351].is a well-known pharmaceutical ingredient (API) used as a non-steroidal anti-androgenic drug in the treatment of prostate cancer [Furr B.J. The development of Casodex (bicalutamide): preclinical studies // Eur. Urol. - 1996 - 29 (2) - P.83-95; Furr B.J., Tucker H. The preclinical development of bicalutamide: pharmacodynamics and mechanism of action // Urology - 1996 - 47 (1 A) - P. 13-25; Waller A.S., Sharrard R.M., Berthon P., Maitland N.J. Androgen receptor localization and turnover in human prostate epithelium treated with the antiandrogen, casodex // J. Mol. Endocrinol. - 2000 - 24 (3) - P.339-351].
Бикалутамид (Casodex®) является антагонистом андрогенов, который блокирует действие этих гормонов, а именно тестостерона, в организме, препятствуя его связыванию с клеточными рецепторами. В определенных тканях андрогены контролируют рост и деление как нормальных, так и раковых клеток. Бикалутамид используется в лечении тестостеронзависимого рака простаты. За счет блокады рост-стимулирующей активности тестостерона в раковых клетках лечение бикалутамидом может вызывать уменьшение размера опухоли или задержку ее роста.Bicalutamide (Casodex®) is an androgen antagonist that blocks the action of these hormones, namely testosterone, in the body, preventing it from binding to cellular receptors. In certain tissues, androgens control the growth and division of both normal and cancer cells. Bicalutamide is used in the treatment of testosterone-dependent prostate cancer. Due to the blockade of the growth-stimulating activity of testosterone in cancer cells, treatment with bicalutamide can cause a decrease in the size of the tumor or a delay in its growth.
Бикалутамид применяют для лечения метастазирующего рака простаты в сочетании с другими препаратами - аналогами рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона (LHRH), такими как гозерелин и леупролид.Bicalutamide is used to treat metastatic prostate cancer in combination with other drugs - analogues of the releasing factor luteinizing hormone (LHRH), such as goserelin and leuprolide.
Бикалутамид принимают в форме таблеток обычно раз в день параллельно с лечением LHRH.Bicalutamide is taken in tablet form, usually once daily, in parallel with LHRH treatment.
Хотя и весьма редко, но в процессе лечения бикалутамидом возникает риск развития гепатотоксичности. Пациентам с имеющейся патологией печени данное лечение должно назначаться с осторожностью и на всем протяжении лечения необходимо периодически проводить биохимические анализы крови для контроля функции печени.Although very rare, in the course of treatment with bicalutamide there is a risk of hepatotoxicity. Patients with an existing liver pathology should be given this treatment with caution and throughout the course of treatment it is necessary to periodically conduct biochemical blood tests to monitor liver function.
Терапевтическая активность бикалутамида была описана в клинической литературе, например [Chen J., Kim J., Dalton J.T. Discovery and therapeutic promise of selective androgen receptor modulators // Mol. Interv.-2005 - 5(3) - P.173-188; Schellhammer P.F., Sharifi R., Block N.L., Soloway M.S., Vernier P.M., Patterson A.L., Sarosdy M.F., Vogelzang N.J., Schellenger J.J., Kolvenbag G.J. Clinical benefits of bicalutamide compared with flutamide in combined androgen blockade for patients with advanced prostatic carcinoma: final report of a double-blind, randomized, multicenter trial. Casodex Combination Study Group // Urology - 1997 - 50(3) - Р.330-336]. Но не менее важным критерием эффективности препарата являются фармакокинетические показатели, физико-химические свойства различных структурных модификаций. Например, аморфная форма, соль, сокристалл, полиморфные модификации, имеют различные физические и химические свойства, что сказывается на фармацевтических параметрах API, таких как стабильность при хранении, сжимаемость и другие. Определяющими факторами биодоступности являются растворимость и кинетические показатели растворения. Низкая растворимость лекарственного соединения в биологических жидкостях приводит к низкой эффективности лекарственного препарата. Поэтому увеличение уровня растворимости и скорости растворения препарата является актуальной технической задачей.The therapeutic activity of bicalutamide has been described in the clinical literature, for example [Chen J., Kim J., Dalton J.T. Discovery and therapeutic promise of selective androgen receptor modulators // Mol. Interv.-2005 - 5 (3) - P.173-188; Schellhammer P.F., Sharifi R., Block N.L., Soloway M.S., Vernier P.M., Patterson A.L., Sarosdy M.F., Vogelzang N.J., Schellenger J.J., Kolvenbag G.J. Clinical benefits of bicalutamide compared with flutamide in combined androgen blockade for patients with advanced prostatic carcinoma: final report of a double-blind, randomized, multicenter trial. Casodex Combination Study Group // Urology - 1997 - 50 (3) - P.330-336]. But no less important criterion for the effectiveness of the drug are pharmacokinetic indicators, physico-chemical properties of various structural modifications. For example, the amorphous form, salt, cocrystal, polymorphic modifications, have different physical and chemical properties, which affects the API pharmaceutical parameters, such as storage stability, compressibility and others. The determining bioavailability factors are solubility and kinetic dissolution rates. The low solubility of the drug compound in biological fluids leads to low drug efficacy. Therefore, increasing the level of solubility and dissolution rate of the drug is an urgent technical task.
Задачей повышения растворимости занимаются уже давно, поэтому в настоящий момент известно большое количество методов, решающих эту проблему:The problem of increasing solubility has long been involved, therefore, at the moment, a large number of methods are known that solve this problem:
• тонкое измельчение для создания большей площади поверхности растворяемого соединения [Chaumeil J. С.Micronisation: a method of improving the Bioavailability of poorly soluble drugs // Methods Find. Exp.Clin. Pharmcol. - 1998 - 20(3) - P.211-215];• fine grinding to create a larger surface area of the soluble compound [Chaumeil J. C. Micronization: a method of improving the Bioavailability of poorly soluble drugs // Methods Find. Exp.Clin. Pharmcol. - 1998 - 20 (3) - P.211-215];
• использование солей исследуемых объектов с улучшенной растворимостью [Agharkar S., Lindenbaum S., Higuchi Т. Enhancement of solubility of drug salts by hydrophilic counter-ions: properties of organic salts of an anti-malarial drug // J. Pharm. Sci. - 1976 - 65(5) - P. 747-749];• the use of salts of the studied objects with improved solubility [Agharkar S., Lindenbaum S., Higuchi T. Enhancement of solubility of drug salts by hydrophilic counter-ions: properties of organic salts of an anti-malarial drug // J. Pharm. Sci. - 1976 - 65 (5) - P. 747-749];
• растворение в сложных [Amin К., Dannenfelser R.-M., Zielinski J., Wang В. Lyophilization of polyethylene glycol mixtures // J. Pharm. Sci. - 2004 - 93(9) - P.2244-2249] и мицеллярных растворителях [Torchillin V.P. Micellar nanocarriers: pharmaceutical perspectives // Pharm. Res. - 2007 -24(1) - P. 1-16];• dissolution in complex [Amin K., Dannenfelser R.-M., Zielinski J., Wang B. Lyophilization of polyethylene glycol mixtures // J. Pharm. Sci. - 2004 - 93 (9) - P.2244-2249] and micellar solvents [Torchillin V.P. Micellar nanocarriers: pharmaceutical perspectives // Pharm. Res. - 2007 -24 (1) - P. 1-16];
• образование супрамолекулярных комплексов с циклодекстринами [Rajewski R. A., Stella V. J. Pharmaceutical applications of cyclodextrins. 2. In vivo drug delivery // J. Pharm. Sci. - 1996 - 85(11) - P. 1142-1169];• the formation of supramolecular complexes with cyclodextrins [Rajewski R. A., Stella V. J. Pharmaceutical applications of cyclodextrins. 2. In vivo drug delivery // J. Pharm. Sci. - 1996 - 85 (11) - P. 1142-1169];
• использование фосфолипидных везикул, наполненных липофильными соединениями [Humberstone A. J., Charman W. N. Lipid-based vehicles for the oral delivery of poorly soluble drugs // Adv. Drug Deliv. Rev. - 1997 - 25(1) - P. 103-128].• the use of phospholipid vesicles filled with lipophilic compounds [Humberstone A. J., Charman W. N. Lipid-based vehicles for the oral delivery of poorly soluble drugs // Adv. Drug Deliv. Rev. - 1997 - 25 (1) - P. 103-128].
Однако известные способы нельзя характеризовать как универсальные методы. Так, несмотря на то, что тонкое измельчение вещества увеличивает скорость растворения лекарственного средства, однако оно не увеличивает равновесную растворимость вещества. Причина данной проблемы кроется в том, что возрастание ван-дер-ваальсовых взаимодействий и электростатического притяжения между мелкими частицами ведут к уменьшению эффективной площади растворения и, таким образом, ограничивают предел биологической активности.However, the known methods cannot be characterized as universal methods. So, despite the fact that fine grinding of the substance increases the dissolution rate of the drug, however, it does not increase the equilibrium solubility of the substance. The reason for this problem lies in the fact that an increase in van der Waals interactions and electrostatic attraction between small particles lead to a decrease in the effective dissolution area and, thus, limit the limit of biological activity.
Повышение растворимости путем получения солей неприемлемо, так как в фармацевтике используются в основном слабо ионизируемые и нейтральные молекулы, а соли в данный класс соединений не входят.The increase in solubility by obtaining salts is unacceptable, since weakly ionizable and neutral molecules are used in pharmaceuticals, and salts are not included in this class of compounds.
Использование сложных и мицеллярных растворителей предполагает приемлемую растворимость и совместимость молекул лекарственного соединения с растворителем, что не всегда достижимо.The use of complex and micellar solvents suggests acceptable solubility and compatibility of the drug molecules with the solvent, which is not always achievable.
Повышение растворимости путем образования комплексов с циклодекстринами, а также использование фосфолипидных везикул применимо для лекарственных соединений пролонгированного действия, однако, не редко требуются лекарства быстрого действия, например, нестероидные противовоспалительные средства.Increasing solubility through the formation of complexes with cyclodextrins, as well as the use of phospholipid vesicles, is applicable for drugs with prolonged action, however, fast-acting drugs, for example, non-steroidal anti-inflammatory drugs, are often required.
Растворимость и скорость растворения бикалутамида в воде чрезвычайно низкая (<5 мг/л), поэтому вопрос повышения растворимости пытались решить ранее различными методами:The solubility and dissolution rate of bicalutamide in water is extremely low (<5 mg / L), so they tried to solve the issue of increasing solubility using various methods:
• создание твердых дисперсий с поливинипирролидоном [F. Ren, Q. Jing, Y. Tang, Y. Shen, J. Chen, F. Gao and J. Cui. Characteristics of Bicalutamide Solid Dispersions and Improvement of the Dissolution. Drug Development and Industrial Pharmacy, 32, 2006, p.967-972], с полиэтиленоксидом [O.A. Abu-Diak, D.S. Jones, G.P. Andrews. Understanding the Performance of Melt-Extruded Poly(ethylene oxide)-Bicalutamide Solid Dispersions: Characterisation of Microstructural Properties Using Thermal, Spectroscopic and Drug Release Methods. Journal of Pharmaceutical Sciences, 101(1), 2012, p.200-213];• creation of solid dispersions with polyvinylpyrrolidone [F. Ren, Q. Jing, Y. Tang, Y. Shen, J. Chen, F. Gao and J. Cui. Characteristics of Bicalutamide Solid Dispersions and Improvement of the Dissolution. Drug Development and Industrial Pharmacy, 32, 2006, p. 967-972], with polyethylene oxide [O.A. Abu-Diak, D.S. Jones, G.P. Andrews. Understanding the Performance of Melt-Extruded Poly (ethylene oxide) -Bicalutamide Solid Dispersions: Characterization of Microstructural Properties Using Thermal, Spectroscopic and Drug Release Methods. Journal of Pharmaceutical Sciences, 101 (1), 2012, p.200-213];
• получение наноразмерных частиц бикалутамида [Y. Le, H. Ji, J.-F. Chen, Z. Shen, J. Yun, M. Pu. Nanosized bicalutamide and its molecular structure in solvents. International Journal of Pharmaceutics, 370 (2009), 175-180];• obtaining nanosized particles of bicalutamide [Y. Le, H. Ji, J.-F. Chen, Z. Shen, J. Yun, M. Pu. Nanosized bicalutamide and its molecular structure in solvents. International Journal of Pharmaceutics, 370 (2009), 175-180];
• получение различных нанодисперсий с бикалутамидом [С.Li, С.Li, Y. Le, J.-F. Chen, Formation of bicalutamide nanodispersion for dissolution rate enhancement. International Journal of Pharmaceutics, 404(2011), 257-263];• obtaining various nanodispersions with bicalutamide [C. Li, C. Li, Y. Le, J.-F. Chen, Formation of bicalutamide nanodispersion for dissolution rate enhancement. International Journal of Pharmaceutics, 404 (2011), 257-263];
• получение микрокристаллов бикалутамида посредством жидких антирастворителей [Т. АН Мeer, К.P. Sawant, P.D. Amin. Liquid antisolvent precipitation process for solubility modulation of bicalutamide. Acta Pharm. 61, (2011), p.435-445]• obtaining microcrystals of bicalutamide by means of liquid antisolvents [T. AN Meer, K.P. Sawant, P.D. Amin. Liquid antisolvent precipitation process for solubility modulation of bicalutamide. Acta Pharm. 61, (2011), p.435-445]
• и др.• and etc.
Несмотря на то, что в дисперсии с поливинипирролидоном растворимость бикалутамида возрастает, использование данной методики не приветствуется, потому что поливинипирролидон является вредной пищевой добавкой. Различные микро- и нанодисперсий несколько повышают растворимость, однако являются не стабильными.Despite the fact that the solubility of bicalutamide increases in a dispersion with polyvinylpyrrolidone, the use of this technique is not welcome, because polyvinylpyrrolidone is a harmful food supplement. Various micro- and nanodispersions slightly increase solubility, but are not stable.
Известно также, что повысить растворимость можно путем образования сокристальной формы API с компонентом, способствующим увеличению растворения. Сокристаллы - это супрамолекулярные системы, где одним из компонентов является плохо растворимый API, т.е. молекула лекарственного соединения, а вторым компонентом (коформером) выступает молекула хорошо растворимого соединения, которая лучше усваивается организмом и участвует в ферментативных процессах. [Lara-Ochoa F. and Espinosa-Perez G. Cocrystals definitions // Supramolecular Chemistry. - 2007 - 19(8) - P. 553-557].It is also known that solubility can be increased by the formation of a crystalline form of the API with a component that promotes increased dissolution. Co-crystals are supramolecular systems where one of the components is a poorly soluble API, i.e. a molecule of the drug compound, and the second component (co-conformer) is a molecule of a well-soluble compound, which is better absorbed by the body and is involved in enzymatic processes. [Lara-Ochoa F. and Espinosa-Perez G. Cocrystals definitions // Supramolecular Chemistry. - 2007 - 19 (8) - P. 553-557].
Сокристаллы, использующиеся в фармацевтической индустрии, привлекательны тем, что дают возможность получения новых кристаллических форм API со специальными свойствами, такими как, улучшенная растворимость, термическая стабильность, улучшенные механические свойства и др. Более того, благодаря возможности подбора коформера для сокристалла, можно провести, так сказать, «точную настройку» физических свойств сокристалла.Co-crystals used in the pharmaceutical industry are attractive in that they make it possible to obtain new crystalline API forms with special properties, such as improved solubility, thermal stability, improved mechanical properties, etc. Moreover, due to the possibility of selecting a co-co-crystal for co-crystal, so to say, “fine-tuning” the physical properties of the cocrystal.
До сих пор не известны технические решения повышения скорости и уровня растворимости именно бикалутамида методом получения его сокристаллической формы.Technical solutions for increasing the rate and solubility of bicalutamide specifically by the method of obtaining its co-crystalline form are still not known.
Сущность изобретенияSUMMARY OF THE INVENTION
Техническая задача изобретения состояла в поиске сокристаллической формы бикалутамида, имеющей более высокие скорость и уровень растворимости и пригодной для использования в фармацевтической промышленности.An object of the invention was to search for a co-crystalline form of bicalutamide having a higher solubility rate and level and suitable for use in the pharmaceutical industry.
Сущность изобретения состоит в следующем.The invention consists in the following.
1. Сокристаллическая форма бикалутамида с 2-гидроксибензамидом.1. The co-crystalline form of bicalutamide with 2-hydroxybenzamide.
2. Сокристаллическая форма по п.1, где молярное соотношение бикалутамида с 2-гидроксибензамидом составляет 1:1.2. The co-crystalline form of
3. Сокристаллическая форма по п.1, имеющая эндотермический пик от 156 до 160°С, по данным измерений при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии (анализа DSC).3. The co-crystalline form according to
4. Сокристаллическая форма по п.1, имеющая пики при 2θ(°) 3.16, 4.94, 5.66, 26.1 по данным измерения дифракции рентгеновского излучения монокристалла.4. The co-crystalline form according to
5. Сокристаллическая форма по п.1, имеющая эндотермический пик от 156 до 160°С, по данным измерений при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии (анализа DSC) и пики при 2θ(°) 3.16, 4.94, 5.66, 26.1 по данным измерения дифракции рентгеновского излучения монокристалла.5. The co-crystalline form according to
Заявленное изобретение позволяет получить следующее преимущество - повышение растворимости в воде в 2 раза по сравнению с показателями растворимости бикалутамида в чистом виде за первые 2 часа процесса растворения. Это важно, поскольку при наличии воспалительных процессов в организме человека, необходимо эффективное действие лекарственного средства именно в начальный период времени, что и обеспечивается сокристальной формой.The claimed invention allows to obtain the following advantage - an increase in solubility in water by 2 times compared with the solubility of bicalutamide in its pure form for the first 2 hours of the dissolution process. This is important, because in the presence of inflammatory processes in the human body, the effective action of the drug is necessary precisely in the initial period of time, which is ensured by the crystalline form.
Дальнейшая оценка кинетики растворения показывает на любом временном промежутке растворимость сокристальной формы бикалутамида выше, чем соединения в чистом виде. Повышенная равновесная растворимость бикалутамида в сокристальной форме позволяет повысить эффективность пролонгированного действия лекарственного средства.Further evaluation of the dissolution kinetics shows that at any time interval, the solubility of the crystalline form of bicalutamide is higher than the pure compounds. The increased equilibrium solubility of bicalutamide in crystalline form allows to increase the effectiveness of the prolonged action of the drug.
Данные по растворимости были получены для водного раствора при комнатной температуре на установке для измерения растворимости твердых соединений методом изотермического насыщения. Пробы отбирали в точках примерно 0.07, 0.12, 0.17, 0.25, 0.35, 0.5, 0.63, 0.8, 1, 1.4, 1.7, 2.3, 2.7, 3.1, 3.6, 4, 5.3, 6.2, 7.2, 8.2, 8.9, 23, 24 часа и анализировали при помощи спектрофотометра VARIAN CARY 50 в ультрафиолетовой области спектра, рабочий диапазон длин волн λ = 190÷400 нм.Solubility data was obtained for an aqueous solution at room temperature in an apparatus for measuring the solubility of solid compounds by isothermal saturation. Samples were taken at points around 0.07, 0.12, 0.17, 0.25, 0.35, 0.5, 0.63, 0.8, 1, 1.4, 1.7, 2.3, 2.7, 3.1, 3.6, 4, 5.3, 6.2, 7.2, 8.2, 8.9, 23, 24 hours and analyzed using a
Заявленный новый сокристалл - твердое кристаллическое стабильное вещество, не распадается, не подвержено воздействию влаги и удобен для приготовления стабильных фармацевтических препаратов. Заявленный сокристалл бикалутамида может использоваться для производства средства для лечения тестостеронзависимого рака простаты. Кроме того, за счет присутствия 2-гидроксибензамида полученный сокристалл обладает возможностью профилактики лихорадочного синдрома у больных раком простаты (простудные и инфекционные заболевания); болевого синдрома слабой и средней интенсивности: артралгия, миалгия, невралгия, мигрень и головная боль.The claimed new co-crystal is a solid crystalline stable substance, does not decompose, is not exposed to moisture, and is convenient for preparing stable pharmaceutical preparations. The claimed cocrystal of bicalutamide can be used to produce an agent for the treatment of testosterone-dependent prostate cancer. In addition, due to the presence of 2-hydroxybenzamide, the obtained co-crystal has the ability to prevent febrile syndrome in patients with prostate cancer (colds and infectious diseases); pain syndrome of mild to moderate intensity: arthralgia, myalgia, neuralgia, migraine and headache.
Структура заявленного сокристалла доказана тремя методами, в совокупности достаточными для утверждения об образовании нового соединения:The structure of the claimed cocrystal is proved by three methods, all of which are sufficient to confirm the formation of a new compound:
• дифракция в рентгеновских лучах поликристалла• polycrystal x-ray diffraction
• дифракция в рентгеновских лучах монокристалла• X-ray diffraction of a single crystal
• дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC).• differential scanning calorimetry (DSC).
На фиг.1 представлен типичный профиль XPRD сокристалла бикалутамид:2-гидроксибензамид (1:1) в соответствии с одним из вариантов изобретения.Figure 1 presents a typical XPRD profile of a co-crystal of bicalutamide: 2-hydroxybenzamide (1: 1) in accordance with one embodiment of the invention.
На фиг.2 представлен типичный профиль XPRD бикалутамида в чистом виде.Figure 2 presents a typical profile of XPRD bicalutamide in its purest form.
На фиг.3 представлен типичный профиль XPRD 2-гидроксибензамида в чистом виде.Figure 3 presents a typical profile of XPRD 2-hydroxybenzamide in its pure form.
На фиг.4 представлена типичная термограмма DSC сокристалла бикалутамид: 2-гидроксибензамид (1:1) в соответствии с одним из вариантов изобретения.Figure 4 presents a typical DSC thermogram of a co-crystal of bicalutamide: 2-hydroxybenzamide (1: 1) in accordance with one embodiment of the invention.
На фиг.5 представлена типичная термограмма DSC бикалутамида в чистом виде.Figure 5 presents a typical thermogram DSC of bicalutamide in its purest form.
На фиг.6 представлена типичная термограмма DSC 2-гидроксибензамида в чистом виде.Figure 6 presents a typical thermogram of DSC 2-hydroxybenzamide in its pure form.
На фиг.7 представлены данные по растворимости для сокристалла бикалутамид: 2-гидроксибензамид (1:1) и бикалутамида в чистом виде.Figure 7 presents the solubility data for cocrystal bicalutamide: 2-hydroxybenzamide (1: 1) and bicalutamide in pure form.
Сведения, подтверждающие возможность воспроизведения. изобретенияInformation confirming the possibility of reproduction. inventions
Для получения заявленного сокристалла использовали следующие вещества:To obtain the claimed cocrystal used the following substances:
- бикалутамид - фирма производитель «Sigma-Aldrich», CAS 90357-06-5, чистота≥98%;- bicalutamide - manufacturer "Sigma-Aldrich", CAS 90357-06-5, purity ≥98%;
- 2-гидроксибензамид - фирма производитель «Sigma-Aldrich», lot S65911, CAS 65-45-2, чистота 99%;- 2-hydroxybenzamide - manufacturer "Sigma-Aldrich", lot S65911, CAS 65-45-2, purity 99%;
- этанол - Спирт марки «Люкс» ГОСТ Р51652-2000 2001-07-01 «Спирт этиловый рективикованный из пищевого сырья. ТУ».- ethanol - Alcohol of the brand "Lux" GOST R51652-2000 2001-07-01 "Ethyl alcohol rectified from food raw materials. TU ".
Новый сокристалл бикалутамида в существенной степени характеризуется результатами рентгеноструктурного анализа, показанными на фиг.1, 2, 3, и в существенной степени описывается данными термограммы DSC, представленными на фиг.4, 5, 6. Получить заявленный сокристалл можно и в твердой фазе и в растворе.The new bicalutamide cocrystal is substantially characterized by the results of X-ray diffraction analysis shown in FIGS. 1, 2, 3, and is substantially described by the DSC thermogram data presented in FIGS. 4, 5, 6. The claimed cocrystal can be obtained both in solid phase and in solution.
Пример 1Example 1
Смесь 86 мг (0,2 ммоль) бикалутамида и 27,4 мг (0,2 ммоль) 2-гидроксибензамида помещают в агатовые ячейки для перемола в планетарной микромельнице. В ячейку помещают 10 агатовых шариков диаметром 3 мм. Процесс перемолки на скорости 600 об/мин продолжают дважды по полчаса с перерывом 5 минут. Оставшийся порошок представляет собой сокристалл бикалутамид:2-гидроксибензамид (1:1), что было подтверждено данными XPRD и DSC. Полученный профиль XPRD конечного продукта в существенной степени соответствовал тому, что показан на Фиг.1. Полученная термограмма DSC конечного продукта в существенной степени соответствовала тому, что показана на Фиг.4.A mixture of 86 mg (0.2 mmol) of bicalutamide and 27.4 mg (0.2 mmol) of 2-hydroxybenzamide was placed in agate milling cells in a planetary micromill. 10 agate beads with a diameter of 3 mm are placed in a cell. The grinding process at a speed of 600 rpm is continued twice for half an hour with a break of 5 minutes. The remaining powder is a co-crystal of bicalutamide: 2-hydroxybenzamide (1: 1), which was confirmed by XPRD and DSC. The resulting XPRD profile of the final product substantially corresponded to that shown in FIG. The resulting DSC thermogram of the final product substantially corresponded to that shown in FIG. 4.
Пример 2Example 2
Смесь 86 мг (0,2 ммоль) бикалутамида и 27,4 мг (0,2 ммоль) 2-гидроксибензамида растворяют в 2 мл этанола до полного растворения. Полученный прозрачный раствор оставляют в вытяжном шкафу до полного испарения растворителя. Оставшийся порошок представляет собой сокристалл бикалутамид:2-гидроксибензамид (1:1), что подтверждено данными DSC, термограмма, которой полностью совпадает с термограммой DSC конечного продукта, полученного по Примеру 1.A mixture of 86 mg (0.2 mmol) of bicalutamide and 27.4 mg (0.2 mmol) of 2-hydroxybenzamide was dissolved in 2 ml of ethanol until completely dissolved. The resulting clear solution is left in a fume hood until the solvent has completely evaporated. The remaining powder is a co-crystal of bicalutamide: 2-hydroxybenzamide (1: 1), which is confirmed by DSC data, a thermogram that fully coincides with the DSC thermogram of the final product obtained according to Example 1.
Claims (5)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2012155914/04A RU2510392C1 (en) | 2012-12-21 | 2012-12-21 | Co-crystalline form of bicalutamide |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2012155914/04A RU2510392C1 (en) | 2012-12-21 | 2012-12-21 | Co-crystalline form of bicalutamide |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2510392C1 true RU2510392C1 (en) | 2014-03-27 |
Family
ID=50343076
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2012155914/04A RU2510392C1 (en) | 2012-12-21 | 2012-12-21 | Co-crystalline form of bicalutamide |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2510392C1 (en) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0100172A1 (en) * | 1982-07-23 | 1984-02-08 | Imperial Chemical Industries Plc | Amide derivatives |
| WO2005089511A2 (en) * | 2004-03-19 | 2005-09-29 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Novel pharmaceutical forms, and methods of making and using the same |
| EA007101B1 (en) * | 2000-08-24 | 2006-06-30 | Юниверсити Оф Теннесси Рисерч Фаундейшн | Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof |
-
2012
- 2012-12-21 RU RU2012155914/04A patent/RU2510392C1/en active IP Right Revival
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0100172A1 (en) * | 1982-07-23 | 1984-02-08 | Imperial Chemical Industries Plc | Amide derivatives |
| EA007101B1 (en) * | 2000-08-24 | 2006-06-30 | Юниверсити Оф Теннесси Рисерч Фаундейшн | Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof |
| WO2005089511A2 (en) * | 2004-03-19 | 2005-09-29 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Novel pharmaceutical forms, and methods of making and using the same |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| T. ALI MEER et al, Acta Pharm., vol.61, 2011, p.p.435-445. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Shi et al. | Improving the solubility, dissolution, and bioavailability of ibrutinib by preparing it in a coamorphous state with saccharin | |
| McCrary et al. | Drug specific, tuning of an ionic liquid's hydrophilic–lipophilic balance to improve water solubility of poorly soluble active pharmaceutical ingredients | |
| Aitipamula et al. | Pharmaceutical cocrystals of ethenzamide: structural, solubility and dissolution studies | |
| Weng et al. | Cocrystal engineering of itraconazole with suberic acid via rotary evaporation and spray drying | |
| Zaini et al. | Multicomponent Crystal of Mefenamic Acid and N-Methyl-D-Glucamine: Crystal Structures and Dissolution Study | |
| CA2966671A1 (en) | Crystalline form of 5-amino-2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione sodium salt, pharmaceutical preparations containing the same and method for the production of said form | |
| CA2574491C (en) | Formulations for parenteral administration of (e)-2,6-dialkoxystryryl 4-substituted benzylsulfones | |
| CZ2003164A3 (en) | Stable salts of o-acetylsalicylic acid with basic amino acids | |
| Macedo et al. | Anti-inflammatory drug nanocrystals: state of art and regulatory perspective | |
| Qiu et al. | Role of polymers in solution and tablet-based carbamazepine cocrystal formulations | |
| Srivalli et al. | Preparation and pharmacodynamic assessment of ezetimibe nanocrystals: Effect of P-gp inhibitory stabilizer on particle size and oral absorption | |
| Hart et al. | Brief overview of various approaches to enhance drug solubility | |
| ES2727733T3 (en) | Nanosuspension of a poorly soluble drug prepared by the microfluidization process | |
| O’Malley et al. | Formation of salts and molecular ionic cocrystals of fluoroquinolones and α, ω-dicarboxylic acids | |
| Otsuka et al. | Solid dispersions of efonidipine hydrochloride ethanolate with improved physicochemical and pharmacokinetic properties prepared with microwave treatment | |
| Deng et al. | The inhibiting role of hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate on piperine crystallization to enhance its dissolution from its amorphous solid dispersion and permeability | |
| Karolewicz et al. | Physicochemical and dissolution studies of simvastatin solid dispersions with Pluronic F127 | |
| Szafraniec et al. | Enhanced dissolution of solid dispersions containing bicalutamide subjected to mechanical stress | |
| RU2510392C1 (en) | Co-crystalline form of bicalutamide | |
| Xi et al. | Solubility improvement of curcumin by crystallization inhibition from polymeric surfactants in amorphous solid dispersions | |
| Amin et al. | Preparation and characterization of ketoprofen nanosuspension for solubility and dissolution velocity enhancement | |
| KR101962189B1 (en) | Co-crystals of Aripiprazole and methods of preparing thereof | |
| JP4969065B2 (en) | Pharmaceutical composition containing room temperature ionic liquid | |
| WO2017211788A1 (en) | Non-crystalline form of palbociclib | |
| da Costa Bernardo Port et al. | Effect of vehicle composition on the preparation of different types of dapsone crystals for topical drug delivery |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20141222 |
|
| NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20170320 |