RU2509074C2 - Crystalline form iv of tilorone dihydrochloride, and industrial method for its production (versions) - Google Patents
Crystalline form iv of tilorone dihydrochloride, and industrial method for its production (versions) Download PDFInfo
- Publication number
- RU2509074C2 RU2509074C2 RU2012114745/04A RU2012114745A RU2509074C2 RU 2509074 C2 RU2509074 C2 RU 2509074C2 RU 2012114745/04 A RU2012114745/04 A RU 2012114745/04A RU 2012114745 A RU2012114745 A RU 2012114745A RU 2509074 C2 RU2509074 C2 RU 2509074C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- tilorone
- dihydrochloride
- crystalline form
- base
- ethoxy
- Prior art date
Links
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к области фармацевтической химии и касается фармацевтической субстанции тилорона дигидрохлорида, которая в настоящее время широко используется в медицинской практике в составе противовирусных и иммуномодулирующих лекарственных средствах.The invention relates to the field of pharmaceutical chemistry and relates to the pharmaceutical substance tilorone dihydrochloride, which is currently widely used in medical practice as part of antiviral and immunomodulating drugs.
Изобретение относится к новой полиморфной кристаллической форме IV тилорона дигидрохлорида.The invention relates to a new polymorphic crystalline form of IV tilorone dihydrochloride.
Изобретение относится к промышленному способу получения фармакопейного тилорона дигидрохлорида, химическая формула которого дигидрохлорид 2,7-бис[2-(диэтиламино)этокси]флуорен-9-он, в виде полиморфной кристаллической формы IV.The invention relates to an industrial method for the preparation of pharmacopoeial tilorone dihydrochloride, the chemical formula of which is 2,7-bis [2- (diethylamino) ethoxy] fluoren-9-one dihydrochloride, in the form of a polymorphic crystalline form IV.
Изобретение относится к альтернативному способу получения кристаллической формы IV тилорона дигидрохлорида.The invention relates to an alternative method of obtaining crystalline form IV of tilorone dihydrochloride.
В патенте US 3592819 описан способ получения тилорона дигидрохлорида очисткой тилорона основания в толуольном растворе 3-кратной промывкой водой и насыщенным раствором хлористого натрия, с последующей отгонкой толуола, растворением остатка в изопропиловом спирте и обработкой основания газообразным HCl. Полученную соль тилорона дигидрохлорида дополнительно перекристаллизовывают из различных органических растворителей для повышения чистоты конечного продукта.US Pat. No. 3,592,819 describes a method for the preparation of tilorone dihydrochloride by cleaning the tilorone base in a toluene solution by washing 3 times with water and saturated sodium chloride solution, followed by distillation of toluene, dissolving the residue in isopropyl alcohol and treating the base with gaseous HCl. The obtained salt of tilorone dihydrochloride is additionally recrystallized from various organic solvents to increase the purity of the final product.
В статье ДАН УССР, сер. Б, «Геол., хим., биол. науки». - 1976, №7, стр.610-611 тилорон дигидрохлорид получают из тилорона основания, также выделенного из толуольного раствора, очищенного промывкой водой и насыщенным раствором хлористого натрия. После удаления толуола сухой остаток растворяют в изопропаноле и обрабатывают диэтиловым эфиром насыщенным HCl, получают соль тилорона, которую дважды перекристаллизовывают из смеси изопропанола с метанолом.In the article DAN USSR, ser. B, "Geol., Chem., Biol. Sciences". - 1976, No. 7, pp. 610-611, tiloron dihydrochloride is obtained from tiloron base, also isolated from toluene solution, purified by washing with water and a saturated solution of sodium chloride. After removal of toluene, the dry residue was dissolved in isopropanol and treated with saturated HCl with diethyl ether to obtain the tilorone salt, which was recrystallized twice from a mixture of isopropanol and methanol.
В статье Syn.Comm. - 1976, V.6, №5, pp.371-376 тилорон основание, выделенный из толуольного раствора, растворяют в метаноле, затем раствор обрабатывают насыщенным хлористым водородом в диэтиловом эфире и получают тилорон дигидрохлорид, который перекристаллизовывают из смеси нзопропанола с метанолом в соотношении 3:1.In the article Syn.Comm. - 1976, V.6, No. 5, pp.371-376, the tilorone base isolated from the toluene solution is dissolved in methanol, then the solution is treated with saturated hydrogen chloride in diethyl ether and tiloron dihydrochloride is obtained, which is recrystallized from a mixture of nzopropanol with methanol in the ratio 3: 1.
В описанных выше способах получения тилорона дигидрохлорида из тилорона основания предусмотрена очистка тилорона основания промывкой толуольного раствора водой и насыщенным раствором хлористого натрия, а затем очистка конечного продукта тилорона дигидрохлорида дополнительной перекристаллизацией из органических растворителей, в основном из смеси изопропанола с метанолом.In the above methods for producing tilorone dihydrochloride from a tilorone base, it is envisaged to purify the tiloron base by washing the toluene solution with water and saturated sodium chloride solution, and then purify the final product of tiloron dihydrochloride by additional recrystallization from organic solvents, mainly from a mixture of isopropanol and methanol.
В патенте RU 2218327 тилорон дигидрохлорид также получают из толуольного раствора тилорона основания. В данном способе очистку тилорона основания от примесей осуществляют промывкой толуольного раствора водой и переводом тилорона основания из толуольного раствора сначала в раствор в гексане, а затем в раствор в ацетоне, используя различие растворимости примесей и тилорона основания в различных растворителях. Полученный раствор тилорона основания в ацетоне обрабатывают концентрированной соляной кислотой и выделяют тилорон дигидрохлорид, который дополнительно очищают перекристаллизацией из изопропилового спирта.In patent RU 2218327 tiloron dihydrochloride is also obtained from a toluene solution of tilorone base. In this method, the purification of tilorone base from impurities is carried out by washing the toluene solution with water and transferring the tilorone base from the toluene solution first to a solution in hexane, and then to a solution in acetone, using the difference in solubility of impurities and tilorone base in various solvents. The resulting solution of tilorone base in acetone is treated with concentrated hydrochloric acid and tilorone dihydrochloride is isolated, which is further purified by recrystallization from isopropyl alcohol.
В соответствии с требованиями нормативных документов на фармакопейный тилорон дигидрохлорид, содержание примесей не должно превышать 0,2%, при этом содержание любой единичной примеси не должно превышать 0,1%.In accordance with the requirements of regulatory documents on pharmacopoeial tiloron dihydrochloride, the content of impurities should not exceed 0.2%, while the content of any single impurity should not exceed 0.1%.
В некоторых случаях получается тилорон дигидрохлорид, загрязненный примесями, содержание которых превышает предельно допустимые значения. Авторы обнаружили единичную неидентифицированную примесь, содержание которой в конечном продукте может достигать 0,3% (ВЭЖХ), при этом ни один из известных способов очистки тилорона не позволяет снизить содержание этой примеси до максимально допустимых значений.In some cases, tilorone dihydrochloride is obtained, contaminated with impurities whose content exceeds the maximum permissible values. The authors found a single unidentified impurity, the content of which in the final product can reach 0.3% (HPLC), while none of the known methods for the purification of tilorone can reduce the content of this impurity to the maximum allowable values.
Основной задачей настоящего изобретения является разработка нового простого в технологическом исполнении и удобного для промышленного использования способа получения фармакопейного тилорона дигидрохлорида в стабильной кристаллической форме, содержащего менее 0,1% неидентифицированной единичной примеси.The main objective of the present invention is the development of a new simple in technological execution and convenient for industrial use method of producing pharmacopoeial tilorone dihydrochloride in a stable crystalline form containing less than 0.1% of an unidentified single impurity.
В тоже время известно, что изменение способа получения кристаллического соединения, в зависимости от природы растворителя, условий кристаллизации, а также от чистоты получаемого продукта, может привести к изменению кристаллической структуры решетки получаемого соединения и появлению новой полиморфной модификации. На данный момент не обнаружено опубликованных данных о кристаллической структуре тилорона дигидрохлорида и о существовании его в виде различных полиморфных форм.At the same time, it is known that a change in the method for producing a crystalline compound, depending on the nature of the solvent, crystallization conditions, and also on the purity of the obtained product, can lead to a change in the crystal structure of the lattice of the obtained compound and the appearance of a new polymorphic modification. To date, no published data have been found on the crystalline structure of tilorone dihydrochloride and its existence in the form of various polymorphic forms.
В предыдущей заявке авторы охарактеризовали две стабильные полиморфные формы тилорона дигидрохлорида: кристаллическую форму I и кристаллическую форму II.In a previous application, the authors characterized two stable polymorphic forms of tilorone dihydrochloride: crystalline form I and crystalline form II.
Второй задачей изобретения является исследование кристаллической структуры фармакопейного тилорона дигидрохлорида, полученного предлагаемым способом.The second objective of the invention is to study the crystal structure of the pharmacopoeial tilorone dihydrochloride obtained by the proposed method.
Задача решена тем, что получена новая стабильная кристаллическая форма фармакопейного тилорона дигидрохлорида.The problem is solved in that a new stable crystalline form of pharmacopoeial tilorone dihydrochloride is obtained.
Задача решена тем, что разработан промышленный способ получения новой стабильной кристаллической формы фармакопейного тилорона дигидрохлорида.The problem is solved in that an industrial method is developed for producing a new stable crystalline form of pharmacopoeial tilorone dihydrochloride.
Задача решена тем, что разработан альтернативный промышленный способ получения новой стабильной кристаллической формы фармакопейного тилорона дигидрохлорида.The problem is solved in that an alternative industrial method for producing a new stable crystalline form of pharmacopoeial tilorone dihydrochloride has been developed.
На фиг.1 представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма кристаллической формы III тилорона дигидрохлорида.Figure 1 presents the x-ray powder diffraction pattern of crystalline form III of tilorone dihydrochloride.
На фиг.2 представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма кристаллической формы IV тилорона дигидрохлорида.Figure 2 presents the x-ray powder diffraction pattern of crystalline form IV tilorone dihydrochloride.
На фиг.3 представлен ИК-спектр кристаллической формы III тилорона дигидрохлорида.Figure 3 presents the IR spectrum of crystalline form III of tilorone dihydrochloride.
На фиг.4 представлен ИК-спектр кристаллической формы IV тилорона дигидрохлорида.Figure 4 presents the IR spectrum of crystalline form IV tilorone dihydrochloride.
На фиг.5 представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма кристаллической формы IIIh тригидрата тилорона дигидрохлорида.Figure 5 presents the x-ray powder diffraction pattern of the crystalline form IIIh of tiloron dihydrochloride trihydrate.
При разработке промышленного способа очистки и получения стабильной кристаллической формы фармакопейного тилорона дигидрохлорида, была определена химическая структура родственной, ранее неидентифицированной единичной примеси, содержащейся в тилороне дигидрохлориде с близким значением tR (ВЭЖХ) и схожим строением, поскольку осколки в МС/МС спектрах идентичны (данные хромато-масс-спектрометрии: пик молекулярного иона для тилорона дигидрохлорида (М+Н)+/1=411,2659, для примеси (M+H)+/1=383,2336). Этой примесью оказался дигидрохлорид 2-[2-(диэтиламино)-этокси]-7-[2-(этиламино)этокси]-9Н-флуорен-9-он (дезэтилтилорон, соединение I):When developing an industrial method of purification and obtaining a stable crystalline form of pharmacopoeial tilorone dihydrochloride, the chemical structure of a related, previously unidentified single impurity contained in tilorone dihydrochloride with a similar t R (HPLC) and similar structure was determined, since the fragments in the MS / MS spectra are identical ( chromatography-mass spectrometry data: peak of the molecular ion for tilorone dihydrochloride (M + H) + / 1 = 411.2659, for the impurity (M + H) + / 1 = 383.2336). This impurity turned out to be 2- [2- (diethylamino) ethoxy] -7- [2- (ethylamino) ethoxy] -9H-fluoren-9-one dihydrochloride (deethyltilorone, compound I):
Установлено, что эта примесь (соединение I) образуется параллельно с образованием тилорона дигидрохлорида из побочного продукта реакции получения тилорона основания 2-[2-(диэтиламино)этокси]-7-[2-(этиламино)этокси]-9H-флуорен-9-он (соединение II,) образующегося, по-видимому, из-за присутствия в реакционной смеси ионов железа. При этом содержание примеси соединения I в тилороне дигидрохлориде зависит от содержания соединения II в тилороне основании.It was found that this impurity (compound I) is formed in parallel with the formation of tilorone dihydrochloride from a by-product of the reaction of obtaining tilorone base 2- [2- (diethylamino) ethoxy] -7- [2- (ethylamino) ethoxy] -9H-fluorene-9- it (compound II,) formed, apparently, due to the presence of iron ions in the reaction mixture. The impurity content of compound I in tilorone dihydrochloride depends on the content of compound II in tilorone base.
Обычными способами кристаллизации тилорон дигидрохлорид и тилорон основание не удается очистить от соединений I и II ввиду их близкого химического строения. Предлагаемый промышленный способ получения фармакопейного тилорона дигидрохлорида предусматривает очистку толуольного раствора тилорона основания от соединения II предварительной обработкой реакционной массы ангидридом любой двухосновной карбоновой кислоты, например янтарной, малеиновой, фталевой, с последующей экстракцией модифицированной примеси (соединение IV) водным раствором щелочи.Conventional crystallization methods of tiloron dihydrochloride and tiloron cannot be purified from compounds I and II due to their close chemical structure. The proposed industrial method for the preparation of pharmacopoeial tiloron dihydrochloride involves the purification of the toluene solution of the tilorone base from compound II by preliminary treatment of the reaction mixture with any dibasic carboxylic acid anhydride, for example, succinic, maleic, phthalic, followed by extraction of the modified impurity (compound IV) with an aqueous alkali solution.
При этом гидрофобное соединение II превращается в водорастворимую соль (соединение V), которая удаляется промывкой водой.In this case, the hydrophobic compound II is converted into a water-soluble salt (compound V), which is removed by washing with water.
Химическая схема процесса очистки тилорона основанияChemical scheme of the process of cleaning tilorone base
Промышленный способ получения фармакопейного тилорона дигидрохлорида включает очистку раствора тилорона основания в толуоле обработкой ангидридом двухосновной карбоновой кислоты при 60-80°С в течение 4-5 часов. Реакционную массу охлаждают до комнатной температуры и промывают раствором щелочи, водой и насыщенным раствором хлористого натрия, затем сушат сульфатом натрия и отгоняют толуол из раствора. Очищенное тилорон основание растворяют в абсолютированном изопропиловом спирте и добавляют концентрированную соляную кислоту до рН 3-4 по Конго. Образовавшиеся кристаллы тилорона дигидрохлорида отделяют от маточного раствора, промывают изопропиловым спиртом и сушат под вакуумом. Получают фармакопейный тилорон дигидрохлорид в стабильной кристаллической форме.An industrial method for the preparation of pharmacopoeial tilorone dihydrochloride involves the purification of a solution of tilorone base in toluene by treatment with dibasic carboxylic acid anhydride at 60-80 ° C for 4-5 hours. The reaction mass is cooled to room temperature and washed with an alkali solution, water and saturated sodium chloride solution, then dried with sodium sulfate and toluene is distilled off from the solution. The purified tilorone base is dissolved in absolute isopropyl alcohol and concentrated hydrochloric acid is added to pH 3-4 in the Congo. The resulting crystals of tilorone dihydrochloride are separated from the mother liquor, washed with isopropyl alcohol and dried under vacuum. Pharmacopoeia tilorone dihydrochloride is obtained in a stable crystalline form.
При исследовании кристаллической формы тилорона дигидрохлорида методом инфракрасной спектроскопии неожиданно было обнаружено, что инфракрасный спектр полученной кристаллической формы (фиг.4) отличается от инфракрасного спектра известной кристаллической формы коммерческого образца тилорона Sigma-Aldrich, обозначенного как кристаллическая форма I, и от кристаллической формы II, описанных в предыдущей заявке (табл.1).When studying the crystalline form of tilorone dihydrochloride by infrared spectroscopy, it was unexpectedly found that the infrared spectrum of the obtained crystalline form (Fig. 4) differs from the infrared spectrum of the known crystalline form of the commercial Sigma-Aldrich tilorone designated as crystalline form I, and from crystalline form II, described in the previous application (table 1).
Проведено также сравнение инфракрасного спектра кристаллической формы фармакопейного тилорона дигидрохлорида, полученной по предлагаемому способу с инфракрасным спектром кристаллической формы тилорона дигидрохлорида, полученной по патенту RU 2218327 и обозначенной как кристаллическая форма III. На основании результатов исследования методом инфракрасной спектроскопии установлено, что кристаллическая форма III тилорона дигидрохлорида, выделенная из ацетонового раствора, отличается от кристаллической формы, полученной по предлагаемому способу и обозначенной как кристаллическая форма IV, а также от кристаллической формы I и кристаллической формы II (табл.1).A comparison is also made of the infrared spectrum of the crystalline form of pharmacopoeial tilorone dihydrochloride obtained by the proposed method with the infrared spectrum of the crystalline form of tilorone dihydrochloride obtained according to patent RU 2218327 and designated as crystalline form III. Based on the results of the study by infrared spectroscopy, it was found that the crystalline form III of tilorone dihydrochloride isolated from an acetone solution differs from the crystalline form obtained by the proposed method and designated as crystalline form IV, as well as crystalline form I and crystalline form II (table. one).
Различие между кристаллическими формами I, II, III и IV тилорона дигидрохлорида определено на основании характеристик спектров инфракрасной спектроскопии (табл.1). The difference between the crystalline forms I, II, III, and IV of tilorone dihydrochloride is determined based on the characteristics of the infrared spectroscopy spectra (Table 1).
Инфракрасные спектры с преобразованием Фурье сняты на ИК-спектрометре Shimadzu FTIR 8400, в диапазоне 4600-400 см-1, с разрешением 2 см-1 в таблетке KBr.Fourier transform infrared spectra were recorded on a Shimadzu FTIR 8400 IR spectrometer, in the range of 4600-400 cm -1 , with a resolution of 2 cm -1 in a KBr tablet.
При работе с кристаллической формой III было установлено, что она является метастабильной, гигроскопичной и при хранении на воздухе обратимо переходит в форму IIIh. Последняя представляет собой неустойчивый тригидрат, превращающийся при нагревании обратно в форму III. В то же время кристаллическая форма IV значительно более устойчива и стабильна при хранении в течение нескольких месяцев.When working with crystalline form III, it was found that it is metastable, hygroscopic and, when stored in air, reversibly transforms into form IIIh. The latter is an unstable trihydrate, which turns when heated back to form III. At the same time, crystalline form IV is much more stable and stable during storage for several months.
В результате исследования методом порошкового рентгеноструктурного анализа кристаллической формы III тилорона дигидрохлорида установлено, что порошковая рентгенограмма имеет характеристические пики при следующих значениях углов 2Ө(°): 5.62, 8.70, 13.29, 15.91, 16.43, 16.92, 20.90, 24.39, 25.61, 26.75, 28.21, 29.02, 29.62, 29.90, 31.36, 31.81.As a result of a study by the method of powder X-ray diffraction analysis of the crystalline form III of tilorone dihydrochloride, it was found that the powder x-ray diffraction pattern has characteristic peaks at the following angles of 2 ° (°): 5.62, 8.70, 13.29, 15.91, 16.43, 16.92, 20.90, 24.39, 25.61, 26.75, 28.21 , 29.02, 29.62, 29.90, 31.36, 31.81.
В результате исследования методом порошкового рентгеноструктурного анализа кристаллической формы IIIh тилорона дигидрохлорида установлено, что порошковая рентгенограмма имеет характеристические пики при следующих значениях углов 2Ө(°): 5.00, 8.29, 13.24, 15.08, 19.86, 21.48, 23.01, 23.22, 23.94, 24.55, 25.83, 27.82, 28.67, 31.28.As a result of the study by the method of powder X-ray diffraction analysis of the crystalline form IIIh of tilorone dihydrochloride, it was found that the powder x-ray diffraction pattern has characteristic peaks at the following angles of 2 ° (°): 5.00, 8.29, 13.24, 15.08, 19.86, 21.48, 23.01, 23.22, 23.94, 24.55, 25.83 , 27.82, 28.67, 31.28.
В результате исследования кристаллической формы IV тилорона дигидрохлорида методом порошкового рентгеноструктурного анализа установлено, что согласно предлагаемому способу получают кристаллическую форму IV, порошковая рентгенограмма которой имеет характеристические пики при следующих значениях углов 2Ө(°): 6.48, 8.93, 10.13, 10.41, 12.99, 13.50, 13.92, 14.22, 16.41, 16.74, 18.20, 18.56, 18.89, 19.45, 19.94, 20.32, 22.33, 22.72, 23.59, 24.2, 25.64, 25.99, 26.35, 26.92, 27.45, 28.05, 29.85, 31.58.As a result of studying the crystalline form IV of tilorone dihydrochloride by X-ray powder diffraction analysis, it was found that according to the proposed method, crystalline form IV is obtained, the powder x-ray of which has characteristic peaks at the following angles of 2 ° (°): 6.48, 8.93, 10.13, 10.41, 12.99, 13.50, 13.92, 14.22, 16.41, 16.74, 18.20, 18.56, 18.89, 19.45, 19.94, 20.32, 22.33, 22.72, 23.59, 24.2, 25.64, 25.99, 26.35, 26.92, 27.45, 28.05, 29.85, 31.58.
Кристаллическая форма IV тилорона характеризуется инфракрасным спектром, который проявляет характеристическое поглощение, см-1 при следующих значениях, 2977, 2937, 2561, 2457, 2361, 1716, 1610, 1591, 1463, 1448, 1409, 1400, 1285, 1218, 1173, 1041, 1031, 1010, 980, 947, 987, 820, 787, 615, 513.The crystalline form of IV tilorone is characterized by an infrared spectrum that exhibits characteristic absorption, cm -1 at the following values, 2977, 2937, 2561, 2457, 2361, 1716, 1610, 1591, 1463, 1448, 1409, 1400, 1285, 1218, 1173, 1041, 1031, 1010, 980, 947, 987, 820, 787, 615, 513.
Порошковые рентгеновские дифрактограммы для форм III, IIIh и IV получены на дифрактометре Huber/Guinier G670, CuKα1-излучение, λ=1.54059 Å, съемка на просвет в области углов 3-50° 2Ө, напряжение 45 кВ, ток 35 мА, ширина щели после изогнутого германиевого монохроматора 2 мм, координатный неподвижный детектор в виде пластины, чувствительной к рентгеновскому излучению (IP, Image Plate).X-ray powder diffraction patterns for forms III, IIIh, and IV were obtained on a Huber / Guinier G670 diffractometer, CuK α1 radiation, λ = 1.54059 Å, light transmission in the range of angles 3-50 ° 2Ө,
Обработка экспериментальных данных, определение и уточнение параметров элементарной ячейки кристаллических структур проведены с помощью программного комплекса MRIA.Processing of experimental data, determination and refinement of unit cell parameters of crystalline structures were carried out using the MRIA software package.
Сравнение значений основных характеристик наиболее значимых пиков на порошковых рентгеновских дифрактограммах кристаллических форм: I, II, III и IV тилорона дигидрохлорида подтверждает различие между исследуемыми кристаллическими формами (табл.2).A comparison of the main characteristics of the most significant peaks in powder X-ray diffraction patterns of crystalline forms: I, II, III, and IV tilorone dihydrochloride confirms the difference between the studied crystalline forms (Table 2).
Где I/I° - относительная интенсивность (выраженная в процентах от наиболее интенсивного луча).Where I / I ° is the relative intensity (expressed as a percentage of the most intense beam).
В результате индицирования рентгеновской дифрактограммы форм III, IIIh и IV определены параметры элементарной ячейки в виде значений а, b, с, α, β, γ (табл.3).As a result of the X-ray diffraction pattern of forms III, IIIh and IV being displayed, the unit cell parameters are determined in the form of values a, b, c, α, β, γ (Table 3).
Способ получения кристаллической формы IV тилорона дигидрохлорида из тилорона основания осуществляют следующим образом:The method of obtaining crystalline form IV of tilorone dihydrochloride from tilorone base is as follows:
1. Толуольный раствор тилорона основания обрабатывают ангидридом двухосновной карбоновой кислоты при 60-80°С в течение 4-5 часов.1. The toluene solution of tilorone base is treated with dibasic carboxylic acid anhydride at 60-80 ° C for 4-5 hours.
2. Реакционную массу промывают раствором щелочи, водой и насыщенным раствором соли, затем сушат безводным сульфатом натрия и толуол отгоняют из реакционной массы под вакуумом.2. The reaction mass is washed with an alkali solution, water and brine, then dried with anhydrous sodium sulfate and toluene is distilled off from the reaction mass under vacuum.
3. Остаток растворяют в абсолютированном изопропиловом спирте, добавляют концентрированную соляную кислоту до рН 3÷4 по Конго и выдерживают при постоянном перемешивании до образования кристаллов.3. The residue is dissolved in absolute isopropyl alcohol, concentrated hydrochloric acid is added to a pH of 3–4 according to the Congo and maintained with constant stirring until crystals form.
4. Кристаллы отделяют от раствора фильтрацией с промывкой изопропиловым спиртом, сушат и получают кристаллическую форму IV тилорона дигидрохлорида.4. The crystals are separated from the solution by filtration with washing with isopropyl alcohol, dried and a crystalline form IV tilorone dihydrochloride is obtained.
В качестве ангидрида двухосновной карбоновой кислоты может быть использован любой ангидрид алифатической или ароматической двухосновной карбоновой кислоты.As the dibasic carboxylic acid anhydride, any aliphatic or aromatic dibasic carboxylic acid anhydride may be used.
В качестве ангидрида алифатической двухосновной карбоновой кислоты может быть использован ангидрид малеиновой или янтарной кислоты.Maleic or succinic anhydride may be used as the aliphatic dibasic carboxylic acid anhydride.
В качестве ангидрида ароматической двухосновной карбоновой кислоты может быть использован ангидрид фталевой кислоты.Phthalic anhydride may be used as the aromatic dibasic carboxylic anhydride.
Дальнейшие исследования показали, что кристаллическая форма IV тилорона дигидрохлорида может быть получена альтернативным способом при очистке толуольного раствора тилорона основания от любых других примесей, образовавшихся при синтезе целевого продукта, и не содержащего единичную примесь: 2-[2-(диэтиламино)этокси]-7-[2-(этиламино)этокси]-9Н-флуорен-9-он (соединение II).Further studies showed that the crystalline form IV of tilorone dihydrochloride can be obtained by an alternative method by purifying the toluene solution of tilorone base from any other impurities formed during the synthesis of the target product, and not containing a single impurity: 2- [2- (diethylamino) ethoxy] -7 - [2- (ethylamino) ethoxy] -9H-fluoren-9-one (compound II).
Альтернативный способ получения кристаллической формы IV тилорона дигидрохлорида из тилорона основания осуществляют следующим образом:An alternative way to obtain crystalline form IV of tilorone dihydrochloride from tilorone base is as follows:
1. Толуольный раствор тилорона основания, содержащий побочные продукты реакции образования тилорона основания, но не содержащего примесь: 2-[2-(диэтил-амино)этокси]-7-[2-(этиламино)этокси]-9H-флуорен-9-он промывают щелочью, водой и насыщенным раствором соли, затем сушат безводным сульфатом натрия.1. Toluene solution of tilorone base containing by-products of the reaction of formation of tilorone base, but not containing an impurity: 2- [2- (diethyl-amino) ethoxy] -7- [2- (ethylamino) ethoxy] -9H-fluorene-9- it is washed with alkali, water and brine, then dried with anhydrous sodium sulfate.
2. В толуольный раствор добавляют активированный уголь и выдерживают при температуре 20-22°C и постоянном перемешивании в течение 0,5 часа, затем отделяют уголь от раствора и отгоняют из раствора толуол.2. Activated carbon is added to the toluene solution and kept at a temperature of 20-22 ° C with constant stirring for 0.5 hours, then the carbon is separated from the solution and the toluene is distilled from the solution.
3. Очищенный остаток тилорона основания растворяют в 3-4-кратном количестве изопропилового спирта и проводят солеобразование обработкой концентрированной соляной кислотой до pH 3-4 по Конго. В реакционную массу вносят активированный уголь и выдерживают при постоянном перемешивании и нагреве в течение 0,5 часа.3. The purified residue of tilorone base is dissolved in 3-4 times the amount of isopropyl alcohol and salt formation is carried out by treatment with concentrated hydrochloric acid to a pH of 3-4 in the Congo. Activated carbon is added to the reaction mass and maintained with constant stirring and heating for 0.5 hours.
4. Горячий раствор соли отделяют от угля, охлаждают до комнатной температуры и выдерживают до полного завершения кристаллизации.4. The hot salt solution is separated from coal, cooled to room temperature and maintained until crystallization is complete.
5. Кристаллы отделяют от раствора фильтрованием с промывкой изопропиловым спиртом, затем сушат и получают кристаллическую форму IV тилорона дигидрохлорида.5. The crystals are separated from the solution by filtration with washing with isopropyl alcohol, then dried and a crystalline form IV of tiloron dihydrochloride is obtained.
Следующие примеры описывают изобретение, не ограничивая его.The following examples describe the invention without limiting it.
Пример 1. К толуольному раствору тилорона основания (7.65 кг в 70 л), содержащего 0,27% примеси соединения II, добавляют 0,085 кг фталевого ангидрида и реакционную массу при перемешивании нагревают при 75-80°C в течение 5 часов, затем охлаждают до комнатной температуры и добавляют при перемешивании раствор щелочи до pH 8-9. Отделяют толуольный раствор, который последовательно промывают водой, насыщенным раствором соли, затем сушат сульфатом натрия и отгоняют под вакуумом толуол. Остаток растворяют при перемешивании в 24 л абсолютированного изопропилового спирта и добавляют концентрированную соляную кислоту до pH 3-4 по Конго. Массу охлаждают при перемешивании до комнатной температуры. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают изопропиловым спиртом, затем сушат выветриванием и под вакуумом при 40°C. Получают кристаллическую форму IV тилорона дигидрохлорида, с чистотой 99,94%.Example 1. To a toluene solution of tilorone base (7.65 kg in 70 l) containing 0.27% of the impurity of compound II, add 0.085 kg of phthalic anhydride and the reaction mass with stirring is heated at 75-80 ° C for 5 hours, then cooled to room temperature and add with stirring an alkali solution to a pH of 8-9. A toluene solution is separated, which is washed successively with water, brine, then dried with sodium sulfate and toluene is distilled off under vacuum. The residue is dissolved with stirring in 24 l of absolute isopropyl alcohol and concentrated hydrochloric acid is added to a pH of 3-4 in the Congo. The mass is cooled with stirring to room temperature. The precipitate formed is filtered off, washed with isopropyl alcohol, then dried by weathering and under vacuum at 40 ° C. Get the crystalline form IV of tilorone dihydrochloride, with a purity of 99.94%.
ЯМР спектр 1H (ДМСО-d6): 1.33 м.д. (12H, т, CH3); 3.23 м.д. (8H, м, CH2+H2O); 3.49 м.д. (4H, кв, CH2); 4.49 м.д. (4H, т, CH2); 7.14-7.11 м.д. (2H, д.д, ArH-3); 7.17 м.д. (2H, д, ArH-1); 7.57-7.55 м.д. (2H, д, ArH-4); 11.35 м.д. (2Н, уш, HCl).NMR spectrum 1 H (DMSO-d 6 ): 1.33 ppm (12H, t, CH 3 ); 3.23 ppm (8H, m, CH 2 + H 2 O); 3.49 ppm (4H, q, CH 2 ); 4.49 ppm (4H, t, CH 2 ); 7.14-7.11 ppm (2H, dd, ArH-3); 7.17 ppm (2H, d, ArH-1); 7.57-7.55 ppm (2H, d, ArH-4); 11.35 ppm (2H, broad, HCl).
Пример 2. К толуольному раствору тилорона основания (6.4 кг в 58 л), содержащего 0,3% примеси соединения II, добавляют 0,045 кг малеинового ангидрида и реакционную массу при перемешивании нагревают при 60-75°C в течение 4 часов, затем охлаждают до комнатной температуры и добавляют при перемешивании раствор щелочи до pH 8-9. Отделяют толуольный раствор, который последовательно промывают водой, насыщенным раствором соли, затем сушат сульфатом натрия и отгоняют под вакуумом толуол. Остаток растворяют при перемешивании в 20 л абсолютированного изопропилового спирта и добавляют концентрированную соляную кислоту до pH 3-4 по Конго. Массу охлаждают при перемешивании до комнатной температуры. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают изопропиловым спиртом, затем сушат выветриванием и под вакуумом при 40°C. Получают кристаллическую форму IV тилорона дигидрохлорида, с чистотой 99,96%. ЯМР спектр 1H (ДМСО-d6): 1.33 м.д. (12H, т, CH3); 3.23 м.д. (8Н, м, CH3+H2O); 3.49 м.д. (4H, кв, CH2); 4.49 м.д. (4H, т, CH2); 7.14-7.11 м.д. (2H, д.д., ArH-3); 7.17 м.д. (2H, д, ArH-1); 7.57-7.55 м.д. (2H, д, ArH-4); 11.35 м.д. (2Н, уш, HCl).Example 2. To a toluene solution of tilorone base (6.4 kg in 58 l) containing 0.3% of the impurity of compound II, 0.045 kg of maleic anhydride is added and the reaction mass is heated at 60-75 ° C with stirring for 4 hours, then cooled to room temperature and add with stirring an alkali solution to a pH of 8-9. A toluene solution is separated, which is washed successively with water, brine, then dried with sodium sulfate and toluene is distilled off under vacuum. The residue is dissolved with stirring in 20 L of absolute isopropyl alcohol and concentrated hydrochloric acid is added to a pH of 3-4 in the Congo. The mass is cooled with stirring to room temperature. The precipitate formed is filtered off, washed with isopropyl alcohol, then dried by weathering and under vacuum at 40 ° C. Get crystalline form IV of tilorone dihydrochloride, with a purity of 99.96%. NMR spectrum 1 H (DMSO-d 6 ): 1.33 ppm (12H, t, CH 3 ); 3.23 ppm (8H, m, CH 3 + H 2 O); 3.49 ppm (4H, q, CH 2 ); 4.49 ppm (4H, t, CH 2 ); 7.14-7.11 ppm (2H, dd, ArH-3); 7.17 ppm (2H, d, ArH-1); 7.57-7.55 ppm (2H, d, ArH-4); 11.35 ppm (2H, broad, HCl).
Пример 3. В реактор загружают 1,0 кг 2,7-дигидроксифлуорен-9-она и 14 л толуола и получают при перемешивании суспензию, к которой добавляют 7,85 кг раствора гидроксида натрия, и 3,2 кг гидрохлорида N,N-диэтил-2-хлорэтиламина. Реакционную массу нагревают до кипения, выдерживают 20 часов при слабом кипении, затем охлаждают и отделяют толуольный раствор тилорона основания от водно-солевого раствора. Полученный толуольный раствор, содержащий побочные продукты реакции образования тилорона основания, но не содержащий примесь соединения II, последовательно промывают щелочью, водой, насыщенным раствором соли, сушат безводным сульфатом натрия и обрабатывают активированным углем (1% от объема раствора). Затем отделяют уголь от раствора, отгоняют толуол под вакуумом и получают 1,82 кг тилорона основания. Очищенное тилорон основание растворяют в 6,4 л изопропилового спирта и прибавляют 0,97 кг концентрированной соляной кислоты. В реакционную массу добавляют 0,13 кг активированного угля и выдерживают в течение 0,5 часа. Горячий раствор тилорона дигидрохлорида отделяют от угля, охлаждают при перемешивании до комнатной температуры и выдерживают при этой температуре 4-5 часов. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают изопропиловым спиртом, затем сушат выветриванием и под вакуумом при 40°C. Получают кристаллическую форму IV тилорона дигидрохлорида, с чистотой 99,85%. ЯМР спектр 1H (ДМСО-d6): 1.33 м.д. (12H, т, CH3); 3.23 м.д. (8H, м, CH2+H2O); 3.49 м.д. (4H, кв, CH2); 4.49 м.д. (4H, т, CH2); 7.13-7.11 м.д. (2H, д.д., ArH-3); 7.16 м.д. (2H, д, ArH-1); 7.56-7.54 м.д. (2Н, д, ArH-4); 11.40 м.д. (2H, уш, HCl).Example 3. In the reactor load 1.0 kg of 2,7-dihydroxyfluoren-9-one and 14 l of toluene and receive with stirring a suspension to which 7.85 kg of sodium hydroxide solution and 3.2 kg of N, N- hydrochloride are added diethyl-2-chloroethylamine. The reaction mass is heated to boiling, incubated for 20 hours at a low boil, then cooled and the toluene solution of tilorone base is separated from the water-salt solution. The resulting toluene solution containing by-products of the formation of tilorone base, but not containing an impurity of compound II, is washed successively with alkali, water, brine, dried with anhydrous sodium sulfate and treated with activated carbon (1% of the solution volume). Then the coal is separated from the solution, toluene is distilled off under vacuum and 1.82 kg of tilorone base are obtained. The purified tilorone base is dissolved in 6.4 L of isopropyl alcohol and 0.97 kg of concentrated hydrochloric acid is added. In the reaction mass add 0.13 kg of activated carbon and incubated for 0.5 hours. A hot solution of tilorone dihydrochloride is separated from coal, cooled with stirring to room temperature and kept at this temperature for 4-5 hours. The precipitate formed is filtered off, washed with isopropyl alcohol, then dried by weathering and under vacuum at 40 ° C. Get the crystalline form IV of tilorone dihydrochloride, with a purity of 99.85%. NMR spectrum 1 H (DMSO-d 6 ): 1.33 ppm (12H, t, CH 3 ); 3.23 ppm (8H, m, CH 2 + H 2 O); 3.49 ppm (4H, q, CH 2 ); 4.49 ppm (4H, t, CH 2 ); 7.13-7.11 ppm (2H, dd, ArH-3); 7.16 ppm (2H, d, ArH-1); 7.56-7.54 ppm (2H, d, ArH-4); 11.40 ppm (2H, broad, HCl).
Claims (11)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2012114745/04A RU2509074C2 (en) | 2012-04-10 | 2012-04-10 | Crystalline form iv of tilorone dihydrochloride, and industrial method for its production (versions) |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2012114745/04A RU2509074C2 (en) | 2012-04-10 | 2012-04-10 | Crystalline form iv of tilorone dihydrochloride, and industrial method for its production (versions) |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2012114745A RU2012114745A (en) | 2014-01-20 |
| RU2509074C2 true RU2509074C2 (en) | 2014-03-10 |
Family
ID=49944548
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2012114745/04A RU2509074C2 (en) | 2012-04-10 | 2012-04-10 | Crystalline form iv of tilorone dihydrochloride, and industrial method for its production (versions) |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2509074C2 (en) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3592819A (en) * | 1968-12-30 | 1971-07-13 | Richardson Merrell Inc | Bis-basic ethers and thioethers of fluorenone,fluorenol and fluorene |
| RU2218327C2 (en) * | 1999-03-17 | 2003-12-10 | Поплавский Александр Николаевич | Method for preparing 2,7-bis-[2-(diethylamino)- ethoxy]fluorenone-9 dihydrochloride as antiviral and immunomodulation preparation "amixinum" |
-
2012
- 2012-04-10 RU RU2012114745/04A patent/RU2509074C2/en active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3592819A (en) * | 1968-12-30 | 1971-07-13 | Richardson Merrell Inc | Bis-basic ethers and thioethers of fluorenone,fluorenol and fluorene |
| RU2218327C2 (en) * | 1999-03-17 | 2003-12-10 | Поплавский Александр Николаевич | Method for preparing 2,7-bis-[2-(diethylamino)- ethoxy]fluorenone-9 dihydrochloride as antiviral and immunomodulation preparation "amixinum" |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| SISTER M. et al. New Synthetic Pathways to tilorone hydrochloride, Synthetic communications, 1976, 6(5), 371-376. * |
| YELEN M. BURKE et al. New Synthetic Routes to Tilorone Dihydrochloride and Some of Its Analogues, Journal of Medicinal Chemistry, 1978, v.21, No.10, p.1084-1086. * |
| БОГАТСКИЙ А.В. и др. О синтезе 2,7-бис[2-(диэтиламино)этокси]-флуоренона, Доклады Академии наук Украинской ССР, 1976, серия Б (геологические, химические и биологические науки), No.7, с.610-612. * |
| БОГАТСКИЙ А.В. и др. О синтезе 2,7-бис[2-(диэтиламино)этокси]-флуоренона, Доклады Академии наук Украинской ССР, 1976, серия Б (геологические, химические и биологические науки), №7, с.610-612. SISTER M. et al. New Synthetic Pathways to tilorone hydrochloride, Synthetic communications, 1976, 6(5), 371-376. YELEN M. BURKE et al. New Synthetic Routes to Tilorone Dihydrochloride and Some of Its Analogues, Journal of Medicinal Chemistry, 1978, v.21, No.10, p.1084-1086. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2012114745A (en) | 2014-01-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2016012470A1 (en) | New amorphous and crystalline forms of (3s)-4-[[(4r)-4-(2-chloro-4-fluoro-phenyl)-5-methoxycarbonyl-2-thiazol-2-yl-1, 4-dihydropyrimidin-6-yl]methyl]morpholine-3-carboxylic acid | |
| CN112437765A (en) | Salt forms of bipedac acid and methods of use thereof | |
| JP2008546730A5 (en) | ||
| EP3169692A1 (en) | A new form of sofosbuvir and a method of its preparation | |
| JP7246364B2 (en) | Method for preparing aripiprazole lauroxyl | |
| JP2022071132A (en) | Method for producing crystalline form of modification a of calcobutrol | |
| TWI835325B (en) | Preparation method of (S)-4-chloro-2-aminobutyric acid hydrochloride and (S)-4-chloro-2-aminobutyric acid ester | |
| KR20110066197A (en) | Anhydrate and hydrate forms of strontium ranelate | |
| CN104628679B (en) | Bitopertin synthetic method and its intermediate | |
| JP6225998B2 (en) | Method for producing indoline compound | |
| RU2509074C2 (en) | Crystalline form iv of tilorone dihydrochloride, and industrial method for its production (versions) | |
| JP2018030884A (en) | Solid forms of tenofovir | |
| CA2784933A1 (en) | Processes for the purification of lubiprostone | |
| WO2016079549A1 (en) | Process and intermediate for the preparation of apixaban | |
| EP3322704A1 (en) | Crystalline forms of n-[(3-amino-3-oxetanyl)methyl]-2-(2,3-dihydro-1,1 -dioxido-1,4-benzothiazepin-4(5 h)-yl)-6-methyl-4-quinazolinamine for the treatment of respiratory syncytial virus (rsv) infections | |
| CN109836424B (en) | Method for preparing caffeine by methylation of environment-friendly theophylline sodium salt | |
| EP3826992A2 (en) | Process for the preparation of bromodomain inhibitor | |
| JP6275596B2 (en) | Method for producing ammonium salt of telmisartan | |
| EP3083629B1 (en) | The method for manufacturing of vardenafil and its salts | |
| JP7516245B2 (en) | Method for preparing antihelminthic 4-amino-quinoline-3-carboxamide derivatives | |
| RU2703286C1 (en) | (5-hydroxy-3,4-bis(hydroxymethyl)-6-methylpyridin-2-yl)methanesulphonic acid salt and a method for production thereof | |
| KR102522458B1 (en) | Method for Isolation and Purification of Naltrexone | |
| CN105646482A (en) | Preparation method of ropivacaine hydrochloride impurity F | |
| RU2662923C2 (en) | Method for producing potassium orotate | |
| RU2554095C1 (en) | METHOD OF PRODUCING ETHYLENEDIAMINE-N,N'-DI-α-PROPIONIC ACID |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner |