RU2507199C1 - Quinazoline derivatives, possessing antidepressant, anxiolytic and nootropic activity - Google Patents
Quinazoline derivatives, possessing antidepressant, anxiolytic and nootropic activity Download PDFInfo
- Publication number
- RU2507199C1 RU2507199C1 RU2012138666/04A RU2012138666A RU2507199C1 RU 2507199 C1 RU2507199 C1 RU 2507199C1 RU 2012138666/04 A RU2012138666/04 A RU 2012138666/04A RU 2012138666 A RU2012138666 A RU 2012138666A RU 2507199 C1 RU2507199 C1 RU 2507199C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- anxiolytic
- test
- activity
- animals
- antidepressant
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Производные хиназолина, обладающие антидепрессивной, анксиолитической и ноотропной активностью.Quinazoline derivatives with antidepressant, anxiolytic and nootropic activity.
Изобретение относится к области органической химии и медицины, а именно к новым производным хиназолина, обладающим выраженной антидепрессивной, анксиолитической и ноотропной активностью, которые могут быть использованы для лечения широко распространенных нервно-психических заболеваний.The invention relates to the field of organic chemistry and medicine, in particular to new quinazoline derivatives having pronounced antidepressant, anxiolytic and nootropic activity, which can be used to treat widespread neuropsychiatric diseases.
Согласно прогнозам Всемирной организации здравоохранения, к 2025-2030 годам смертность от депрессий выйдет на 1-е место в мире, опередив среди других причин смертности сердечно-сосудистые, онкологические и инфекционные заболевания. Уже сейчас депрессия является одной из наиболее серьезных проблем здравоохранения. В современном мире депрессия становится все более распространенным и все более длительно текущим расстройством. Высокая частота депрессий и их негативное влияние на качество жизни продемонстрировано у больных с различными патологиями, включая онкологические заболевания, ВИЧ-инфекцию, вирусные гепатиты, кожные заболевания, ревматоидный артрит, язвенную болезнь. У пожилых больных особенно проблематично сочетание депрессии с соматическими заболеваниями. Наконец, депрессия является одной из главных причин суицида [Wittchen Н., Jacobi F., Rehm J. The size and burden of mental disorders and other disorders of the brain in Europe 2010 // Eur. Neuropsychopharmacol. - 2011. - Vol.21. - No. 9. - P. 655-679].According to forecasts of the World Health Organization, by 2025–2030, mortality from depression will be on the first place in the world, ahead of cardiovascular, cancer and infectious diseases among other causes of death. Already, depression is one of the most serious public health problems. In the modern world, depression is becoming more common and more and more ongoing disorder. The high incidence of depression and their negative impact on the quality of life has been demonstrated in patients with various pathologies, including oncological diseases, HIV infection, viral hepatitis, skin diseases, rheumatoid arthritis, and peptic ulcer disease. In elderly patients, the combination of depression with somatic diseases is particularly problematic. Finally, depression is one of the main causes of suicide [Wittchen N., Jacobi F., Rehm J. The size and burden of mental disorders and other disorders of the brain in Europe 2010 // Eur. Neuropsychopharmacol. - 2011 .-- Vol.21. - No. 9. - P. 655-679].
Несмотря на то, что к настоящему времени создан широкий ряд психотропных препаратов различных химических групп, проблема фармакотерапии депрессии далеко не решена. Многие из известных транквилизаторов, антидепрессантов и анксиолитиков отличаются либо низкой терапевтической активностью, либо наличием значительного числа нежелательных побочных эффектов. Например, препараты бензодиазепинового ряда, занимающие доминирующее место среди всех транквилизаторов, обладают рядом существенных недостатков: вызывают психомоторную заторможенность, вялость, миорелаксацию, нарушение координации и когнитивных функций, что снижает качество жизни пациентов и ограничивает широкое применение бензодиазепинов. Назначение большинства современных антидепрессантов при курсовой терапии в адекватных терапевтически дозах приводит к положительному клиническому эффекту только у 65-75% больных. При этом антидепрессанты также обладают рядом существенных недостатков: длительным латентным периодом действия, недостаточной широтой и стойкостью терапевтического эффекта, высокой вероятностью развития побочных эффектов, риском токсических эффектов при передозировке. В связи с этим по-прежнему актуальным остается создание психотропных препаратов, обладающих поливалентным действием, сочетающих собственно антидепрессивную и анксиолитическую активность со способностью положительно влиять на интеллектуально-мнестические функции и психическое состояние пациента, имеющих короткий латентный период действия и достаточную терапевтическую широту, обладающих минимумом побочных эффектов.Despite the fact that a wide range of psychotropic drugs of various chemical groups has been created to date, the problem of pharmacotherapy for depression is far from being solved. Many of the known tranquilizers, antidepressants, and anxiolytics are characterized either by low therapeutic activity or by the presence of a significant number of undesirable side effects. For example, the drugs of the benzodiazepine series, which occupy a dominant place among all tranquilizers, have a number of significant disadvantages: they cause psychomotor inhibition, lethargy, muscle relaxation, impaired coordination and cognitive functions, which reduces the quality of life of patients and limits the widespread use of benzodiazepines. The appointment of most modern antidepressants in the course of therapy in adequate therapeutic doses leads to a positive clinical effect in only 65-75% of patients. At the same time, antidepressants also have a number of significant drawbacks: a long latent period of action, insufficient latitude and persistence of the therapeutic effect, a high probability of side effects, and the risk of toxic effects in case of an overdose. In this regard, the creation of psychotropic drugs with a polyvalent effect, combining the antidepressant and anxiolytic activity proper with the ability to positively affect the intellectual and mental functions and mental state of the patient, having a short latent period of action and sufficient therapeutic breadth, with a minimum of side effects, remains relevant. effects.
Перспективными в плане разработки новых высокоэффективных, селективных и безопасных психотропных препаратов являются производные хиназолина, структурно близкие к эндогенным пиримидиновым основаниям и их производным, обладающим широким спектром ценных психотропных свойств - ноотропных, анксиолитических и антидепрессивных [Кодониди И.П. Молекулярное конструирование и целенаправленный синтез N- замещенных производных 4-оксо-1,4-дигидропиримидина на основе тормозных нейромедиаторов.// Хим. фармац. журн. - 2009. - Т. 43. - №10. - С. 32-39].Quinazoline derivatives structurally close to endogenous pyrimidine bases and their derivatives possessing a wide range of valuable psychotropic properties - nootropic, anxiolytic and antidepressant [Kodonidi I.P., are promising in terms of developing new highly effective, selective and safe psychotropic drugs. Molecular construction and targeted synthesis of N-substituted 4-oxo-1,4-dihydropyrimidine derivatives based on inhibitory neurotransmitters. // Chem. Pharmac journal - 2009. - T. 43. - No. 10. - S. 32-39].
Производные хиназолина широко распространены в живой природе, в настоящее время из низших грибов, бактерий и высших растений выделено около 150 алкалоидов хиназолинового ряда, многие из которых обладают высокой фармакологической активностью и нашли применение в медицинской практике. Наиболее известным алкалоидом хиназолинового ряда является фебрифугин (Febrifugine), выделенный из листьев и корней китайского лекарственного растения Dichroa febrifuga. Фебрифугин -известный противомалярийный препарат, он приблизительно в 100 раз более активен по сравнению с хинином, однако более токсичен. Фебрифугин оказывает также выраженное кокцидостатическое действие [Arora R., Кароог A., Gill N.S., Rana A.C. Quinazolinone: an overview // Int. Res. J. Pharmacy. -2011. - Vol.2. -No.12. - P. 22-28].Quinazoline derivatives are widely distributed in wildlife, at present about 150 alkaloids of the quinazoline series have been isolated from lower fungi, bacteria, and higher plants, many of which have high pharmacological activity and have found application in medical practice. The most famous quinazoline alkaloid is febrifugine, isolated from the leaves and roots of the Chinese medicinal plant Dichroa febrifuga. Febrifugin is a well-known antimalarial drug, it is approximately 100 times more active than quinine, but more toxic. Febrifugin also has a pronounced coccidostatic effect [Arora R., Karoog A., Gill N.S., Rana A.C. Quinazolinone: an overview // Int. Res. J. Pharmacy. 2011. - Vol. 2. -No.12. - P. 22-28].
Синтетические производные хиназолина также обладают широким спектром фармакологической активности, многие из них нашли применение в медицинской практике в качестве эффективных и безопасных терапевтических и профилактических препаратов. Одним из наиболее известных препаратов хиназолиного ряда является метаквалон (Quaalude, Mandrax, Sopor), который в марте 1966 г.был одобрен правительством США как седативно-гипнотический препарат, не вызывающий привыкания:Synthetic derivatives of quinazoline also have a wide range of pharmacological activity, many of them have found application in medical practice as effective and safe therapeutic and prophylactic drugs. One of the most famous drugs of the quinazoline series is methaqualone (Quaalude, Mandrax, Sopor), which in March 1966 was approved by the US government as a sedative-hypnotic drug, not addictive:
В дальнейшем были получены более эффективные аналоги метаквалона (этаквалон, меклоквалон, хлороквалон, нитрометаквалон) и современный препарат лонетил - транквилизатор с анксиолитической и седативной активностью. Лонетил показан при расстройствах сна, тревоге, психовегетативных проявлениях, невротических (неврозоподобных) расстройствах. В клинике лечения алкоголизма лонетил используют для купирования алкогольного абстинентного синдрома, а также в период ремиссии. Лечение препаратом способствует уменьшению страха, тревоги, раздражительности, нормализации ночного сна, устранению вегето-сосудистых проявлений. Устранение психопатологической симптоматики, наблюдающейся у больных алкоголизмом в период ремиссии, обуславливает снижение патологического влечения к алкоголю [Лекарственные средства в клинике алкоголизма и наркомании. Руководство для врачей./ Под. ред. А.Ю.Магалифа. - М.: РГМУ, 1999. -111 с.]:In the future, more effective analogues of methaqualone (ethaqualone, meclocvalone, chloroqualone, nitromethaqualone) and the modern drug lonetil - a tranquilizer with anxiolytic and sedative activity were obtained. Lonetil is indicated for sleep disorders, anxiety, psycho-vegetative manifestations, neurotic (neurosis-like) disorders. In the clinic for the treatment of alcoholism, lonetil is used to relieve alcohol withdrawal symptoms, as well as during remission. Treatment with the drug helps to reduce fear, anxiety, irritability, normalize night sleep, and eliminate vegetative-vascular manifestations. The elimination of the psychopathological symptoms observed in patients with alcoholism during the period of remission leads to a decrease in the pathological craving for alcohol [Medicines in the clinic of alcoholism and drug addiction. A guide for doctors. / Under. ed. A.Yu. Magalifa. - M.: RSMU, 1999. -111 p.]:
Среди других известных лекарственных препаратов хиназолинового ряда следует упомянуть специфический антагонист 5-НТ2-рецепторов кетансерин, селективный ингибитор тирозинкиназы гетифиниб, ингибитор дигидрофолат редуктазы триметриксат, диуретик хинетазон, α1-адреноблокатор празозин, анальгетическое и противовоспалительное средство дипроквалон, фунгицидный препарат альбоконазол. Однако все указанные лекарственные средства и их многочисленные структурные аналоги не обладают антидепрессивным, анксиолитическим или ноотропным действием. Несмотря на достаточно широкий спектр фармакологической активности синтетических производных хиназолина (анальгетическая, противовоспалительная, антибактериальная, противовирусная, противоопухолевая, противомалярийная, антигипертензивная, противодиабетическая активность), сведения об их влиянии на центральную нервную систему относительно немногочисленны. Известны тиадиазолил-производные хиназолин-4(3Н)-она общей формулы:Among other known drugs of the quinazoline series, mention should be made of a specific 5-HT 2 receptor antagonist ketanserin, a selective tyrosine kinase inhibitor getifinib, a dihydrofolate reductase inhibitor trimethixate, a diuretic chinetasone, an α 1 -adrenergic blocking agent, prazosin, and an analgesic antagonistic drug and. However, all of these drugs and their numerous structural analogues do not have antidepressant, anxiolytic or nootropic effects. Despite a fairly wide spectrum of pharmacological activity of synthetic quinazoline derivatives (analgesic, anti-inflammatory, antibacterial, antiviral, antitumor, antimalarial, antihypertensive, antidiabetic activity), information on their effect on the central nervous system is relatively scarce. Known thiadiazolyl derivatives of quinazolin-4 (3H) -one of the General formula:
где: R1 и R2 - ароматические заместители,where: R 1 and R 2 are aromatic substituents,
которые обладают психоугнетающими и противосудорожными свойствами. По результатам плавательного теста Порсольта антидепрессивных свойств у этих соединений не обнаружено [Jatav V., Mishra P., Kashaw S., Stables J.P. Synthesis and CNS depressant activity of some novel 3-[5-substituted 1,3,4-thiadiazole-2-yl]-2-styryl quinazoline-4(3H)-ones // Eur. J. Med. Chem. - 2008. -Vol.43. -P. 135-141].which have psycho-suppressive and anticonvulsant properties. According to the results of the Porsolt swimming test, no antidepressant properties were found in these compounds [Jatav V., Mishra P., Kashaw S., Stables J.P. Synthesis and CNS depressant activity of some novel 3- [5-substituted 1,3,4-thiadiazole-2-yl] -2-styryl quinazoline-4 (3H) -ones // Eur. J. Med. Chem. - 2008 .-- Vol. 43. -P. 135-141].
Наиболее близким по химическому строению к предлагаемым соединениям является N-(2,6-диметилфенил)-2-[4-оксо-3(4H)-хиназолинил]-ацетамид формулы:The closest chemical structure to the proposed compounds is N- (2,6-dimethylphenyl) -2- [4-oxo-3 (4H) -quinazolinyl] -acetamide of the formula:
Указанное соединение не обладает антидепрессивными, анксиолитическими и ноотропными свойствами, наоборот, в спектре психофармакологических свойств этого вещества преобладают тревожно-фобические и продепрессивные эффекты [Тюренков И.Н., Озеров А.А., Солодунова Е.А., Арчакова Ю.В., Глухова Е.Г., Шматова Е.Н. Аномалия в ряду фармакологических свойств производных хиназолин-4(3Н)-она, имеющих фрагменты ацетанилида в качестве заместителей.// Вестник ВолгГМУ. - 2012. - Вып.2. - С.66-68].The specified compound does not have antidepressant, anxiolytic and nootropic properties, on the contrary, anxiety-phobic and prodressive effects prevail in the spectrum of psychopharmacological properties of this substance [Tyurenkov I.N., Ozerov A.A., Solodunova E.A., Archakova Yu.V. , Glukhova E.G., Shmatova E.N. Anomaly in the series of pharmacological properties of quinazolin-4 (3H) -one derivatives having acetanilide fragments as substituents. // Bulletin of Volgograd State Medical University - 2012. - Issue 2. - S.66-68].
Целью изобретения является получение новых производных хиназолина, обладающих сбалансированным комплексом психофармакологических свойств - антидепрессивных, анксиолитических и ноотропных.The aim of the invention is to obtain new derivatives of quinazoline with a balanced complex of psychopharmacological properties - antidepressant, anxiolytic and nootropic.
Сущность изобретения заключается в синтезе новых производных хиназолина общей формулы:The invention consists in the synthesis of new quinazoline derivatives of the general formula:
где: Х=NH или 1,4-пиперазино;where: X = NH or 1,4-piperazino;
R1=Н или СН3;R 1 = H or CH 3 ;
R2=Н, ОСН3 или N(CH3)2. R 2 = H, OCH 3 or N (CH 3 ) 2.
Предлагаемые соединения, сочетающие в своей структуре фрагменты хиназолин-4(3H)-она и замещенного ацетанилида, обладают выраженной антидепрессивной, анксиолитической и ноотропной активностью in vivo, превосходящей активность эталонных препаратов различных химических и фармакологических групп.The proposed compounds, combining fragments of quinazolin-4 (3H) -one and substituted acetanilide in their structure, have a pronounced antidepressant, anxiolytic and nootropic activity in vivo, exceeding the activity of standard preparations of various chemical and pharmacological groups.
Следующие примеры иллюстрируют сущность изобретения.The following examples illustrate the invention.
Пример 1. N-(4-Метоксифенил)-2-[4-оксо-3(4Н)-хиназолинил]ацетамид (соединение I).Example 1. N- (4-Methoxyphenyl) -2- [4-oxo-3 (4H) -quinazolinyl] acetamide (compound I).
Смесь 2,0 г (13,7 ммоль) хиназолин-4(3Н)-она, 4,0 г (28,9 ммоль) безводного карбоната калия и 50 мл диметилформамида перемешивают при температуре 100-105°С в течение 30 мин, добавляют 1,8 г (15,1 ммоль) 2-хлор-N-(4-метоксифенил)ацетамида и перемешивают при той же температуре в течение 1 ч. Охлаждают до комнатной температуры, фильтруют, фильтрат упаривают в вакууме, к остатку добавляют 50 мл воды, выдерживают при температуре 0-5°С в течение 1 сут, образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат на воздухе. Перекристаллизовывают из уксусной кислоты и получают 2,60 г соединения I, выход 61%, Т. пл. 228-229°С.A mixture of 2.0 g (13.7 mmol) of quinazolin-4 (3H) -one, 4.0 g (28.9 mmol) of anhydrous potassium carbonate and 50 ml of dimethylformamide is stirred at a temperature of 100-105 ° C for 30 minutes, 1.8 g (15.1 mmol) of 2-chloro-N- (4-methoxyphenyl) acetamide are added and the mixture is stirred at the same temperature for 1 hour. It is cooled to room temperature, filtered, the filtrate is evaporated in vacuo, 50 is added to the residue ml of water, kept at a temperature of 0-5 ° C for 1 day, the precipitate formed is filtered off, washed with water and dried in air. Recrystallized from acetic acid to give 2.60 g of compound I, yield 61%, mp. 228-229 ° C.
Спектр ПМР (ДМСО-d6), δ, м.д.: 3,72 с (3Н, ОСН3); 4,85 с (2Н, СН3); 7,51 д (8 Гц, 2Н, фенил); 6,90 д (8 Гц, 2Н, фенил); 7,57 т (7 Гц, 1Н, Н6); 7,73 д (8 Гц, 1Н, Н8); 7,86 т (7 Гц, 1Н, Н7); 8,16 д (8 Гц, 1Н, Н5); 8,37 с (1Н, Н2); 10,31 c (1H, NH).PMR spectrum (DMSO-d 6 ), δ, ppm: 3.72 s (3H, OCH 3 ); 4.85 s (2H, CH 3 ); 7.51 d (8 Hz, 2H, phenyl); 6.90 d (8 Hz, 2H, phenyl); 7.57 t (7 Hz, 1H, H 6 ); 7.73 d (8 Hz, 1H, H 8 ); 7.86 t (7 Hz, 1H, H 7 ); 8.16 d (8 Hz, 1H, H 5 ); 8.37 s (1H, H 2 ); 10.31 s (1H, NH).
Пример 2. М-[4-(Диметиламино)фенил]-2-[4-оксо-3(4Н)-хиназолинил]ацетамид (соединение II).Example 2. M- [4- (Dimethylamino) phenyl] -2- [4-oxo-3 (4H) -quinazolinyl] acetamide (compound II).
Смесь 2,0 г (13,7 ммоль) хиназолин-4(3Н)-она, 4,0 г (28,9 ммоль) безводного карбоната калия и 50 мл диметилформамида перемешивают при температуре 100-105°С в течение 30 мин, добавляют 3,2 г (15,1 ммоль) 2-хлор-]-N-[4-(диметиламино)фенил]ацетамида и перемешивают при той же температуре в течение 1 ч. Охлаждают до комнатной температуры, фильтруют. Фильтрат выдерживают при температуре 0-5°С в течение суток. Выделившийся осадок отфильтровывают, промывают холодным диметилформамидом, водой и сушат на воздухе. Перекристаллизовывают из диметилформамида и получают 2,95 г соединения II, выход 67%, Т. пл. 261-264°С.A mixture of 2.0 g (13.7 mmol) of quinazolin-4 (3H) -one, 4.0 g (28.9 mmol) of anhydrous potassium carbonate and 50 ml of dimethylformamide is stirred at a temperature of 100-105 ° C for 30 minutes, add 3.2 g (15.1 mmol) of 2-chloro -] - N- [4- (dimethylamino) phenyl] acetamide and stir at the same temperature for 1 hour. Cool to room temperature, filter. The filtrate is maintained at a temperature of 0-5 ° C during the day. The precipitate formed is filtered off, washed with cold dimethylformamide, water and dried in air. Recrystallized from dimethylformamide and obtain 2.95 g of compound II, yield 67%, So pl. 261-264 ° C.
Спектр ПМР (ДМСО-d6), δ, м.д.: 2,78 с (6Н, 2СН3). 4,76 с (2Н, СН2); 6,63 д (8 Гц, 2Н, фенил); 7,34 д (8 Гц, 2Н, фенил); 7,51 т (7 Гц, 1Н, Н6); 7,66 д (8 Гц, 1Н, Н8); 7,78 т (7 Гц, 1Н, Н7); 8,09 д (8 Гц, 1Н, Н5); 8,29 с (1Н, Н2); 10,08 c(lH,NH).PMR spectrum (DMSO-d 6 ), δ, ppm: 2.78 s (6H, 2CH 3 ). 4.76 s (2H, CH 2 ); 6.63 d (8 Hz, 2H, phenyl); 7.34 d (8 Hz, 2H, phenyl); 7.51 t (7 Hz, 1H, H 6 ); 7.66 d (8 Hz, 1H, H 8 ); 7.78 t (7 Hz, 1H, H 7 ); 8.09 d (8 Hz, 1H, H 5 ); 8.29 s (1H, H 2 ); 10.08 s (lH, NH).
Пример 3. М-(4-Диметиламинофенил)-2-[4-оксо-3(4H)хиназолинил]-пропанамид (соединение III).Example 3. M- (4-Dimethylaminophenyl) -2- [4-oxo-3 (4H) quinazolinyl] propanamide (compound III).
Смесь 2,0 г (13,7 ммоль) хиназолин-4(3Н)-она, 4,0 г (28,9 ммоль) безводного карбоната калия и 50 мл диметилформамида перемешивают при температуре 100-105°С в течение 30 мин, добавляют 3,96 г (15,1 ммоль) 2-хлор-N-[4-(диметиламино)фенил]пропанамида и перемешивают при той же температуре в течение 1 ч. Охлаждают до комнатной температуры, фильтруют. Фильтрат упаривают в вакууме, к остатку добавляют 50 мл воды, выдерживают при температуре 0-5°С в течение 1 сут, образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат на воздухе. Перекристаллизовывают из этилового спирта и получают 2,94 г соединения III, выход 64%, Т. пл. 231-233°С.A mixture of 2.0 g (13.7 mmol) of quinazolin-4 (3H) -one, 4.0 g (28.9 mmol) of anhydrous potassium carbonate and 50 ml of dimethylformamide is stirred at a temperature of 100-105 ° C for 30 minutes, 3.96 g (15.1 mmol) of 2-chloro-N- [4- (dimethylamino) phenyl] propanamide are added and stirred at the same temperature for 1 hour. Cool to room temperature, filter. The filtrate was evaporated in vacuo, 50 ml of water was added to the residue, kept at a temperature of 0-5 ° C for 1 day, the precipitate formed was filtered off, washed with water and dried in air. Recrystallized from ethanol to give 2.94 g of compound III, yield 64%, mp. 231-233 ° C.
Спектр ПМР (ДМСО-d6), δ, м.д.: 1,78 с (6Н, 2СН3); 2, 82 с (3Н, СН3), 5,64 к (8 Гц, 1Н, СН); 6,685 д (8 Гц, 2Н, фенил); 7,45 д (8 Гц, 2Н, фенил); 7,54 т (8 Гц, 1Н, Н6); 7,72 д (8 Гц, 1Н, Н8); 7,82 т (8 Гц, 1Н, Н7); 8,18 д (8 Гц, 1Н, Н5); 8,49 с (1Н, Н2); 10,10 с (1Н, NH).PMR spectrum (DMSO-d 6 ), δ, ppm: 1.78 s (6H, 2CH 3 ); 2.22 s (3H, CH 3 ), 5.64 q (8 Hz, 1H, CH); 6.685 d (8 Hz, 2H, phenyl); 7.45 d (8 Hz, 2H, phenyl); 7.54 t (8 Hz, 1H, H 6 ); 7.72 d (8 Hz, 1H, H 8 ); 7.82 t (8 Hz, 1H, H 7 ); 8.18 d (8 Hz, 1H, H 5 ); 8.49 s (1H, H 2 ); 10.10 s (1H, NH).
Пример 4. 3 - [2-Оксо-2-(4-фенил-1-пиперазинил)этил]хиназолин-4(3H)-он (соединение IV).Example 4. 3 - [2-Oxo-2- (4-phenyl-1-piperazinyl) ethyl] quinazolin-4 (3H) -one (compound IV).
Смесь 2,0 г (13,7 ммоль) хиназолин-4(3Н)-она, 4,0 г (28,9 ммоль) безводного карбоната калия и 50 мл диметилформамида перемешивают при температуре 100-105°С в течение 30 мин, добавляют 4,1 г (15,1 ммоль) 1-хлорацетил-4-фенилпиперазина и перемешивают при той же температуре в течение 1 ч. Охлаждают до комнатной температуры, фильтруют, фильтрат упаривают в вакууме, к остатку добавляют 50 мл воды, выдерживают при температуре 0-5°С в течение 1 сут, образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат на воздухе. Перекристаллизовывают из смеси изопропиловый спирт - диметилформамид (5: 1) и получают 3,47 г соединения IV, выход 73%, Т.пл. 222-224°С.A mixture of 2.0 g (13.7 mmol) of quinazolin-4 (3H) -one, 4.0 g (28.9 mmol) of anhydrous potassium carbonate and 50 ml of dimethylformamide is stirred at a temperature of 100-105 ° C for 30 minutes, 4.1 g (15.1 mmol) of 1-chloroacetyl-4-phenylpiperazine are added and stirred at the same temperature for 1 h. Cool to room temperature, filtered, the filtrate is evaporated in vacuo, 50 ml of water are added to the residue, maintained at temperature 0-5 ° C for 1 day, the precipitate formed is filtered off, washed with water and dried in air. Recrystallized from a mixture of isopropyl alcohol - dimethylformamide (5: 1) and get 3.47 g of compound IV, yield 73%, so pl. 222-224 ° C.
Спектр ПМР (ДМСО-d6), δ, м.д.: 3,14-3,32 м (4Н, пиперазин); 3,62-3,78 м (4Н, пиперазин); 5,01 с (2Н, СН3); 6,96-7,01 м (2Н, фенил); 7,23-7,29 м (3Н, фенил); 7,55 т (7,5 Гц, 1Н, Н6); 7,71 д (8 Гц. 1Н, Н8); 7,86 т (7,5 Гц, 1Н, Н7); 8,17 д (8 Гц, 1Н, Н5); 8,26 с (1Н, Н2).PMR spectrum (DMSO-d 6 ), δ, ppm: 3.14-3.32 m (4H, piperazine); 3.62-3.78 m (4H, piperazine); 5.01 s (2H, CH 3 ); 6.96-7.01 m (2H, phenyl); 7.23-7.29 m (3H, phenyl); 7.55 t (7.5 Hz, 1H, H 6 ); 7.71 d (8 Hz. 1H, H 8 ); 7.86 t (7.5 Hz, 1H, H 7 ); 8.17 d (8 Hz, 1H, H 5 ); 8.26 s (1H, H 2 ).
Пример 5. Исследование анксиолитической активности. Анксиолитическое действие веществ изучено с использованием классической модели тревоги в «приподнятом крестообразном лабиринте» и модели «конфликтной ситуации по Vogel», основанной на столкновении оборонительного и пищевого рефлексов. Исследуемые вещества вводили перорально в дозе 10 мг/кг, препараты сравнения: афобазол - 10 мг/кг, диазепам -1 мг/кг.Example 5. The study of anxiolytic activity. The anxiolytic effect of substances was studied using the classical model of anxiety in the “elevated cross-shaped labyrinth” and the model of “conflict situation according to Vogel” based on the collision of defensive and nutritional reflexes. The test substances were administered orally at a dose of 10 mg / kg, comparison preparations: afobazole - 10 mg / kg, diazepam -1 mg / kg.
Тест «приподнятый крестообразный лабиринт» (ПКЛ) направлен на выявление у исследуемых веществ возможной анксиолитической активности путем оценки степени выраженности эмоциональной реакции страха и тревоги под действием изучаемых соединений по сравнению с контрольными показателями. ПКЛ также позволяет обнаружить влияние изучаемых веществ на двигательную активность, скорость ориентировочных реакций. Методика основана на предпочтении грызунами темных нор, естественного страха нахождения на открытых площадках и падения с высоты. Установка ПКЛ состоит из крестообразно расходящихся от центральной площадки (10×10 см) под прямым углом 4-х рукавов размерами 50×10 см каждый: два противоположных, открытых, без стенок и два закрытых, темных, ограниченных по бокам окрашенными в темный цвет бортами высотой 40 см. Пол установки выкрашен в белый цвет. Лабиринт приподнят над полом на 80 см. Тестируемое животное помещают в ПКЛ на центральную площадку головой к открытому рукаву и в течение 3 мин регистрируют время пребывания животного в открытых, закрытых рукавах, а также на центральной площадке, количество заходов в открытые, закрытые рукава и центральную зону (в качестве захода животного в какой-либо отсек лабиринта расценивается пересечение животнЫМ границ отсека задними лапами), количество стоек в закрытых и открытых рукавах, число свешиваний с открытых рукавов. По увеличению времени нахождения в светлых рукавах, числа заходов в них, вертикальных стоек в открытых рукавах и свешиваний с них оценивается анксиолитический эффект веществ. Продолжительность пребывания на центральной площадке позволяет оценить скорость принятия решения. По общему числу заходов в открытые, закрытые рукава и центр ПКЛ оценивается общая двигательная активность.The “elevated cruciform labyrinth” test (PCL) is aimed at identifying possible anxiolytic activity in the studied substances by assessing the severity of the emotional reaction of fear and anxiety under the influence of the studied compounds in comparison with the control parameters. PCL also allows you to detect the effect of the studied substances on locomotor activity, the rate of approximate reactions. The technique is based on the preference by rodents of dark holes, the natural fear of being in open areas and falling from a height. The PKL installation consists of 4 arms 50 × 10 cm each, crosswise diverging from the central platform (10 × 10 cm) at right angles: two opposite, open, without walls and two closed, dark, dark sides painted on the sides, darkened on the sides 40 cm high. Installation floor painted white. The labyrinth is raised 80 cm above the floor. The test animal is placed in the PCL on the central platform with its head to the open sleeve and for 3 minutes the time spent by the animal in the open, closed sleeves, as well as on the central platform, the number of entries into the open, closed sleeves and central zone (as the animal enters into any compartment of the labyrinth the crossing of the compartment’s borders with its hind legs is regarded as an animal), the number of racks in closed and open sleeves, the number of hangings from open sleeves. The increase in the time spent in the light arms, the number of entries in them, the uprights in the open arms and the hanging from them is evaluated for the anxiolytic effect of the substances. The length of stay at the central site allows you to evaluate the speed of decision-making. The total motor activity is estimated by the total number of visits to open, closed arms and the center of the PKL.
Влияние вещества на поведение в конфликтной ситуации, вызванной столкновением оборонительного и пищевого рефлексов, изучено с использованием методики «конфликтной ситуации по Vogel», которая является специфическим тестом для изучения анксиолитической активности фармакологических веществ. Для выполнения теста используется камера размером 27,5×27,5×45 см, снабженная электродным полом и поилкой (сосуд с соском), которая расположена на стенке камеры на высоте 5 см над электродным полом. Перед проведением теста животных предварительно подвергают водной депривации в течение 48 ч без ограничения потребления сухого корма. После этого вырабатывают навык взятия воды из поилки, помещая крысу в камеру на 10 мин. Затем, на следующий день после обучения навыку, животным перед выполнением методики вводятся исследуемые соединения с учетом времени, необходимого для развития пика их фармакологической активности. Далее животное помещают в камеру на 10 мин, и через 10 с после начала питья каждое взятие воды наказывается электроболевым раздражением (1 мА). Регистрируемые показатели - латентный период первого наказуемого подхода к поилке и число наказуемых взятий воды из поилки - являются мерой анксиолитического действия веществ. Уменьшение латентного периода и увеличение числа наказуемых взятий воды указывает на подавление чувства тревоги и страха и свидетельствует о наличии анксиолитического действия у изучаемых соединений.The effect of a substance on behavior in a conflict situation caused by a clash of defensive and nutritional reflexes was studied using the “Vogel conflict” technique, which is a specific test for studying the anxiolytic activity of pharmacological substances. To perform the test, a camera measuring 27.5 × 27.5 × 45 cm is used, equipped with an electrode floor and a drinking bowl (vessel with a nipple), which is located on the wall of the camera at a height of 5 cm above the electrode floor. Before the test, the animals are pre-subjected to water deprivation for 48 hours without limiting the consumption of dry food. After that, they develop the skill of taking water from the drinking bowl by placing the rat in the chamber for 10 minutes. Then, the next day after learning the skill, the test compounds are administered to the animals before the procedure, taking into account the time required for the peak of their pharmacological activity to develop. Next, the animal is placed in the chamber for 10 minutes, and 10 seconds after the start of drinking, each water intake is punished with electric pain irritation (1 mA). The recorded indicators - the latent period of the first punishable approach to the drinker and the number of punishable water taken from the drinker - are a measure of the anxiolytic effect of the substances. A decrease in the latent period and an increase in the number of punishable water intake indicates a suppression of feelings of anxiety and fear and indicates the presence of anxiolytic action in the studied compounds.
Все новые соединения I-IV проявляют анксиолитическое действие, увеличивая количество выходов в открытые рукава, время пребывания них, количество переходов между рукавами и количество свешиваний с открытых рукавов приподнятого крестообразного лабиринта (табл.1). Такое поведение испытуемых животных в условиях модели ситуативной тревожности в тесте ПКЛ указывает на способность соединений подавлять тревогу, страх высоты и ярко освещенного открытого пространства, то есть оказывать анксиолитическое действие.All new compounds I-IV exhibit an anxiolytic effect, increasing the number of exits into open arms, the residence time of them, the number of transitions between the arms and the number of hanging from the open arms of the elevated cruciform labyrinth (Table 1). Such behavior of the test animals under the conditions of the situational anxiety model in the PCL test indicates the ability of the compounds to suppress anxiety, fear of height and brightly lit open space, that is, have an anxiolytic effect.
В тесте «конфликтной ситуации по Vogel» соединения I-IV статистически значимо увеличивают число наказуемых взятий воды из поилки по сравнению с животными контрольной группы и животными, получавшими афобазол, и уменьшают латентный период до первого наказуемого взятия воды (табл.1). По выраженности анксиолитического действия в «конфликтной ситуации по Vogel» вещества II-IV незначительно уступают бензодиазепиновому транквилизатору диазепаму, но превосходят афобазол.In the Vogel Conflict Test, compounds I-IV statistically significantly increase the number of punishable water taken from a drinker compared to animals in the control group and animals treated with afobazole, and decrease the latency period to the first punished water take (Table 1). According to the severity of anxiolytic action in the “Vogel conflict”, substances II-IV are slightly inferior to the benzodiazepine tranquilizer diazepam, but surpass afobazole.
Пример 6. Исследование влияния на спонтанное индивидуальное поведение в тесте «открытое поле».Example 6. The study of the effect on spontaneous individual behavior in the test "open field".
Тест «открытое поле» (ОП) направлен на выявление у исследуемых соединений способности изменять спонтанное индивидуальное поведение: двигательную и ориентировочно-исследовательскую активность, эмоциональную реактивность. Тест ОП позволяет выявить психоактивирующее или психоугнетающее (седативное или анксиолитическое) действие. Установка для проведения теста открытое поле» представляет собой квадратную камеру (80х 80 см) со стенками высотой 60 см. На полу камеры черной краской нанесена сетка, делящая поле на 25(5×5) равных квадратов с выделением центральной зоны. Пол оснащен 16 отверстиями диаметром и глубиной 3 см. Освещение проводится лампой мощностью 90 Лк, расположенной на высоте 150 см над центром поля. Крысу помещают в центр камеры хвостом к экспериментатору и наблюдают за ее поведением в течение 3 мин. При тестировании оценивается спонтанное поведение животных, набор стандартных показателей включает: число пересеченных квадратов, количество пристеночных («тревожных») и свободных («исследовательских») вертикальных стоек, количество обследованных отверстий-норок, число посещений животными центральной зоны, частоту актов и суммарную продолжительность груминга, число уринаций и дефекаций. Количество пересеченных квадратов трактуется как спонтанная двигательная активность, сумма стоек и заглядываний в отверстия - как суммарная ориентировочно-исследовательская активность.The open field test (OP) is aimed at identifying the ability of the compounds under study to change spontaneous individual behavior: motor and orientational research activity, emotional reactivity. The OP test reveals a psycho-activating or psycho-suppressing (sedative or anxiolytic) effect. Installation for conducting an open field test ”is a square chamber (80 x 80 cm) with walls 60 cm high. A grid is painted on the floor of the chamber with black paint, dividing the field into 25 (5 × 5) equal squares with a central zone. The floor is equipped with 16 holes with a diameter and depth of 3 cm. Lighting is carried out by a lamp with a power of 90 Lux, located at a height of 150 cm above the center of the field. The rat is placed in the center of the chamber with its tail to the experimenter and its behavior is observed for 3 minutes. During testing, the spontaneous behavior of animals is evaluated, a set of standard indicators includes: the number of crossed squares, the number of parietal (“disturbing”) and free (“research”) vertical struts, the number of mink holes examined, the number of visits to animals in the central zone, the frequency of acts and the total duration grooming, the number of urination and bowel movements. The number of crossed squares is interpreted as spontaneous locomotor activity, the sum of racks and peeping into holes - as the total tentative research activity.
Число посещений центральной ярко освещенной зоны (аверсивной для норных грызунов) характеризует уровень тревожности животного, увеличение таких актов под действием фармакологических веществ указывает на их анксиолитическую активность. Груминг (поведение умывания и чистки) отражает степень эмоционального напряжения животного: частый кратковременный (до 5 с) груминг характеризует поведение тревоги, редкий и продолжительный - поведение комфорта. Неспецифическое поведение животных - число болюсов дефекации и уринации - вегетативные показатели стресса - также в определенной степени характеризуют эмоциональное напряжение животных.The number of visits to the central brightly lit area (aversive for burrowing rodents) characterizes the level of anxiety of the animal, an increase in such acts under the influence of pharmacological substances indicates their anxiolytic activity. Grooming (the behavior of washing and brushing) reflects the degree of emotional stress of the animal: frequent short-term (up to 5 s) grooming characterizes anxiety behavior, rare and long-term - comfort behavior. Nonspecific behavior of animals - the number of boluses of defecation and urination - vegetative indicators of stress - also to a certain extent characterize the emotional stress of animals.
Установлено, что соединения I и IV статистически значимо повышают спонтанную индивидуальную двигательную активность и ориентировочно-исследовательское поведение (табл.2). Аналогичное, но менее выраженное действие оказывал препарат сравнения афобазол. Диазепам уменьшал горизонтальные передвижения и ориентировочно-исследовательское поведение. В сравнении с исследуемыми веществами диазепам у животных уменьшал число выходов в центр освещенной арены, количество открытых и пристеночных стоек, что свидетельствует о его выраженном седативном действии.It was found that compounds I and IV statistically significantly increase spontaneous individual motor activity and orientational-research behavior (Table 2). A similar, but less pronounced effect was exerted by the comparison drug afobazole. Diazepam reduced horizontal movement and orientation-research behavior. In comparison with the studied substances, diazepam in animals reduced the number of exits to the center of the illuminated arena, the number of open and parietal racks, which indicates its pronounced sedative effect.
Животные, получавшие новые производные хиназолина, делали больше выходов в центральную зону открытого поля, а в приподнятом крестообразном лабиринте больше выходов в открытые рукава и дольше находились в них. В тесте конфликтной ситуации, вызванной столкновением оборонительного и пищевого рефлексов, животные контрольной группы больше осуществляли наказуемых взятий воды, чем животные, получавшие афобазол. Такие данные позволяют считать, что вещества I-IV оказывают более выраженное анксиолитическое действие, чем афобазол.Animals that received new quinazoline derivatives made more exits to the central zone of the open field, and in the raised cross-shaped labyrinth more exits to the open arms and stayed longer in them. In the test of the conflict situation caused by the clash of defensive and food reflexes, animals of the control group carried out more punishable water intake than animals receiving afobazole. Such data suggest that substances I-IV have a more pronounced anxiolytic effect than afobazole.
Соединения I и IV увеличивали число пересеченных квадратов, выходов в центральную, ярко освещенную зону открытого поля и число открытых стоек, что указывает на наличие у исследуемых веществ анксиолитического и активирующего действия. Вещество II дополнительно уменьшало количество кратковременного груминга и актов дефекации, что также свидетельствует об уменьшении выраженности вегетативных коррелятов тревожности.Compounds I and IV increased the number of crossed squares, exits to the central, brightly lit zone of the open field and the number of open racks, which indicates the presence of anxiolytic and activating effects in the studied substances. Substance II additionally reduced the number of short-term grooming and bowel movements, which also indicates a decrease in the severity of vegetative anxiety correlates.
Пример 7. Исследование антидепрессивной активности. Антидепрессивное действие новых веществ изучалось в тесте принудительного неизбегаемого плавания (плавательный тест Порсольта). В данном тесте крыс на 15 мин помещают в стеклянный бассейн диаметром 32 см и высотой 50 см, заполненный водой с температурой 21-24°С до уровня, при котором животное не может касаться дна задними лапами. Затем животных отсаживают в обогреваемую клетку на 30 мин и возвращают в виварий. Через 24 ч процедуру повторяют, регистрируя в течение 300 с латентный период иммобилизации, общее время нахождения крысы в состоянии иммобилизации (животное пассивно плавает в воде со слегка поднятой головой), продолжительность активного плавания (животное активно двигает всеми четырьмя конечностями) и количество прыжков из воды (животное совершает рывок всем телом, пытаясь выбраться из воды). Увеличение латентного периода иммобилизации, снижение ее длительности, увеличение продолжительности активного плавания и количества прыжков под влиянием исследуемых соединений по сравнению с контрольной группой расценивается как наличие у них антидепрессивного эффекта. Испытуемые вещества вводили перорально в дозе 10 мг/кг до начала повторного тестирования с учетом пика их действия. Препараты сравнения: мелипрамин вводился в дозе 15 мг/кг, афобазол - 10 мг/кг и диазепам - 1 мг/кг.Example 7. The study of antidepressant activity. The antidepressant effect of the new substances was studied in the forced evasive swimming test (Porsolt swimming test). In this test, rats are placed for 15 minutes in a glass pool with a diameter of 32 cm and a height of 50 cm, filled with water at a temperature of 21-24 ° C to a level at which the animal cannot touch the bottom with its hind legs. Then the animals are placed in a heated cage for 30 minutes and returned to the vivarium. After 24 hours, the procedure is repeated, recording the latent period of immobilization for 300 s, the total time the rat was in the state of immobilization (the animal passively swims in water with its head slightly raised), the duration of active swimming (the animal actively moves with all four limbs) and the number of jumps from the water (the animal makes a jerk with his whole body, trying to get out of the water). An increase in the latent period of immobilization, a decrease in its duration, an increase in the duration of active swimming and the number of jumps under the influence of the studied compounds compared with the control group is regarded as having an antidepressant effect. The test substances were administered orally at a dose of 10 mg / kg before re-testing, taking into account the peak of their action. Comparison drugs: melipramine was administered at a dose of 15 mg / kg, afobazole - 10 mg / kg and diazepam - 1 mg / kg.
Соединения I-IV увеличивали латентный период иммобилизации и уменьшали суммарное время иммобилизации (поведение отчаяния, характеризующее депрессию), увеличивали время активного плавания, достоверно увеличивали количество прыжков (активное поведение избегания стрессирующего фактора) по сравнению с группой контроля и с группой животных, получающих афобазол и, особенно, диазепам (табл.3).Compounds I-IV increased the latent period of immobilization and decreased the total time of immobilization (the behavior of despair characterizing depression), increased the time of active swimming, significantly increased the number of jumps (active behavior of avoiding the stress factor) in comparison with the control group and the group of animals receiving afobazole and , especially diazepam (table 3).
Таким образом, соединения I-IV проявляют антидепрессивный эффект, сопоставимый с действием мелипрамина и превосходящий таковой афобазола. Диазепам антидепрессивного действия не оказывал.Thus, compounds I-IV exhibit an antidepressant effect comparable to that of melipramine and superior to that of afobazole. Diazepam did not have an antidepressant effect.
Пример 8. Исследование ноотропной активности.Example 8. The study of nootropic activity.
Тест «условной реакции пассивного избегания» (УРПИ) традиционно применяется в психофармакологии для выявления специфической ноотропной активности веществ. Тест позволяет оценить влияние веществ на обучаемость, формирование, сохранение и воспроизведение памятного следа в норме и в условиях амнезии (чаще электросудорожного или хемоиндуцированного - скополаминового - происхождения), на различные фазы памяти при вариациях сроков введения веществ (введение до выработки рефлекса характеризует запоминание и обучаемость, сразу после выработки рефлекса - консолидацию памятного следа, перед воспроизведением рефлекса - извлечение информации из памяти, неоднократное воспроизведение рефлекса через различные интервалы времени - динамику процесса забывания). Установка для эксперимента УРПИ представляет собой два смежных отсека, один из которых большой (60×40×40 см), открытый сверху и ярко освещенный (90 Лк), другой -меньшего размера (15×15×15 см), затемненный, закрытый со всех сторон, имеющий четырехугольное отверстие (8×8 см) для сообщения с большим отсеком и электродный пол. Тест выполняется в два этапа: обучение навыку пассивного избавления и воспроизведение динамики его сохранности. Во время эксперимента тестируемое животное помещают на середину площадки освещенного отсека, хвостом к отверстию в темный отсек. В течение 3 мин за подопытным животным ведется визуальное наблюдение. При обучении навыку после каждого захода в темный отсек животному наносят электроболевое раздражение (40 В, 3 импульса по 1 с, с интервалом 0,5 с), животных, не заходящих в темную камеру за это время, из опыта исключают.На этапе обучения фиксируются показатели: латентный период первого захода в темный отсек (время от момента помещения животного в середину площадки до первого захода в темный отсек) и количество заходов в него. При проверке выработки рефлекса на втором этапе тестирования латентный период первого захода в темный отсек и количество заходов в него сравниваются с аналогичными показателями при обучении, увеличение латентного периода и уменьшение числа заходов указывают на обученность животного, сохранность в памяти информации об аверсивности темного отсека. Общее время нахождения в темном отсеке, регистрируемое при воспроизведениях навыка, также отражает сохранность памятного следа у животного - чем меньше времени животное проводит в темном отсеке, тем лучше оно помнит о нанесенном ему здесь электроболевом раздражении. Воспроизведение рефлекса выполняется аналогичным образом, однако не проводится электроболевая стимуляция животного, регистрируются латентный период первого захода в темный отсек (время от момента помещения животного в середину площадки до первого захода в темный отсек), количество заходов в него, общее время нахождения животного в темном и светлом отсеках. Проверка сохранения УРПИ осуществляется в динамике через 24 ч, 7 и 14 сут путем повторного помещения животного в освещенный отсек. Увеличение под действием соединения латентного периода захода в темный отсек, уменьшение количества заходов и времени пребывания в нем по отношению к контролю на всех этапах воспроизведения навыка избегания учитывается как положительное влияние на обучаемость и память животных, замедление угасания памятного следа в динамике и расценивается как наличие ноотропного действия.The test "conditional reaction of passive avoidance" (passive avoidance reaction) is traditionally used in psychopharmacology to identify specific nootropic activity of substances. The test allows you to evaluate the effect of substances on learning, the formation, preservation and reproduction of a memorable trace in normal conditions and in conditions of amnesia (often electroconvulsive or chemo-induced - scopolamine - origin), on different phases of memory with variations in the timing of the introduction of substances (the introduction to the development of the reflex characterizes memorization and learning , immediately after the elaboration of the reflex — consolidation of the memorable trace, before the reproduction of the reflex — extraction of information from the memory, repeated reproduction of the reflex through different time intervals - the dynamics of the forgetting process). The experimental passive avoidance experiment setup consists of two adjacent compartments, one of which is large (60 × 40 × 40 cm), open from above and brightly lit (90 Lux), the other is smaller (15 × 15 × 15 cm), darkened, closed with all sides, having a quadrangular hole (8 × 8 cm) for communication with a large compartment and electrode floor. The test is performed in two stages: training in the skill of passive disposal and reproduction of the dynamics of its preservation. During the experiment, the test animal is placed in the middle of the illuminated compartment area, tail to the hole in the dark compartment. Within 3 minutes, a visual observation is carried out on the experimental animals. When learning the skill, after each entry into the dark compartment, the animal is subjected to electric pain irritation (40 V, 3 pulses of 1 s, with an interval of 0.5 s), animals not entering the dark chamber during this time are excluded from the experiment. indicators: latent period of the first entry into the dark compartment (the time from the moment the animal was placed in the middle of the platform to the first entry into the dark compartment) and the number of entries into it. When checking the development of a reflex at the second stage of testing, the latent period of the first entry into the dark compartment and the number of entries into it are compared with the same indicators during training, an increase in the latent period and a decrease in the number of entries indicate the animal is trained, the information about the dark compartment aversivity is stored in memory. The total time spent in the dark compartment, recorded during the reproduction of the skill, also reflects the safety of the animal’s memorial trail - the less time the animal spends in the dark compartment, the better it remembers the electric pain irritation caused to it. Reproduction of the reflex is carried out in a similar way, however, the animal does not undergo electric pain stimulation, the latent period of the first entry into the dark compartment is recorded (the time from the moment the animal was placed in the middle of the platform to the first entry into the dark compartment), the number of entries into it, the total time the animal was in the dark and bright compartments. Verification of the passive avoidance reaction is carried out in dynamics after 24 hours, 7 and 14 days by re-placing the animal in the lit compartment. An increase in the latent period of entry into the dark compartment under the action of the compound, a decrease in the number of visits and the time spent in it relative to the control at all stages of the reproduction of the skill of avoidance is considered as a positive effect on the learning ability and memory of animals, the slowdown of the extinction of the memorial trail in dynamics and is regarded as the presence of nootropic actions.
Тест «экстраполяционного избавления» также широко применяется для изучения ноотропной активности фармакологических веществ. Принцип метода: тестируемое животное помещается в стеклянный аквариум прямоугольной формы размерами 39×21×25 см, заполненный на 17,5 см водой, имеющей температуру 16-18°С, под стеклянный цилиндрический колпак диаметром 9 см и высотой 18,5 см, края которого погружаются в воду на 2,5 см. В течение 3 мин ведется визуальное наблюдение за животным.The “extrapolation disposal” test is also widely used to study the nootropic activity of pharmacological substances. Principle of the method: the test animal is placed in a rectangular glass aquarium measuring 39 × 21 × 25 cm, filled 17.5 cm with water, having a temperature of 16-18 ° C, under a glass cylindrical hood with a diameter of 9 cm and a height of 18.5 cm, edges which are immersed in water at 2.5 cm. For 3 minutes, a visual observation of the animal.
Решение задачи заключается в подныривании под края колпака и избавлении, таким образом, от аверсивной водной среды. Регистрируемые показатели: латентный период (ЛП) двигательной активности (время о момента погружения в воду до начала активного плавания), время иммобилизации (животное пассивно плавает в воде со слегка поднятой головой, все четыре конечности неподвижны), количество прыжков в колпаке (активные попытки выпрыгнуть из воды), ЛП подныривания (время от момента погружения животного в воду до подныривания под края колпака). Эксперимент состоит из двух этапов: обучение навыку (выработка рефлекса избавления) и его воспроизведение через 24 ч. Животные, не решающие задачу за время наблюдения, на этапе обучения исключаются из опыта. При оценке когнитивных функций наибольшее значение имеют такие показатели как: ЛП двигательной активности, характеризующий скорость ориентировочных реакций; ЛП подныривания - показатель способности к экстраполяции (чем меньше значение показателя, тем выше скорость решения экстраполяционной задачи), сравнение показателя ЛП подныривания при обучении и воспроизведении навыка показывает степень обученности животного и состояние памяти (чем значительнее он уменьшается при воспроизведении теста, тем больше обученность животного и сохраннее памятный след). Тест также дает возможность оценить выраженность у животных поведенческой депрессии и антидепрессивные эффекты фармакологических веществ путем учета количества прыжков (активных попыток избавиться от аверсивного воздействия) и времени иммобильности (признака депрессивности).The solution to the problem is to dive under the edges of the cap and, thus, getting rid of the aversive aquatic environment. Recorded indicators: latent period (PL) of motor activity (time about the moment of immersion in water before active swimming), immobilization time (animal passively swims in water with its head slightly raised, all four limbs are motionless), the number of jumps in the cap (active attempts to jump out from water), diving drugs (the time from the moment the animal is immersed in water to diving under the edges of the cap). The experiment consists of two stages: learning the skill (developing the reflex of deliverance) and reproducing it after 24 hours. Animals that do not solve the problem during the observation period are excluded from the experience at the training stage. When evaluating cognitive functions, the following indicators are of the greatest importance: drugs of motor activity, characterizing the speed of indicative reactions; Diving medication is an indicator of the ability to extrapolate (the lower the value of the indicator, the higher the speed of solving the extrapolation problem), a comparison of the diving medication during training and reproduction of a skill shows the degree of training of the animal and the state of memory (the more it decreases when playing the test, the more trained the animal is and more memorable trail). The test also makes it possible to assess the severity of behavioral depression in animals and the antidepressant effects of pharmacological substances by taking into account the number of jumps (active attempts to get rid of the aversive effect) and immobility time (a sign of depression).
Исследуемые вещества I-IV (10 мг/кг), в отличие от диазепама (1 мг/кг), не ухудшали формирование и сохранение памятного следа в тесте УРПИ и в тесте «экстраполяционного избавления» (табл.4). Эти показатели были лучше, чем у животных контрольной группы и животных, получавших афобазол (10 мг/кг), не уступали показателям животных, получавших фенотропил (25 мг/кг).The studied substances I-IV (10 mg / kg), unlike diazepam (1 mg / kg), did not impair the formation and preservation of the memorial trail in the passive avoidance reaction test and in the “extrapolation disposal” test (Table 4). These indicators were better than in animals of the control group and animals treated with afobazole (10 mg / kg), not inferior to those of animals treated with phenotropil (25 mg / kg).
Таким образом, новые производные хиназолина I-IV оказывают выраженное анксиолитическое, антифобическое, антидепрессивное и ноотропное действие. В отличие от диазепама, они не оказывают седативного действия, не снижают поведенческой активности в аверсивной среде, не ухудшают память и обучение, что не должно снижать реакции человека в условиях воздействия агрессивных факторов. Одновременно с этим соединения I-IV проявляют антидепрессивные и ноотропные свойства, сопоставимые с мелипрамином, но превосходящие по выраженности эффекты афобазола. Рассматривая в совокупности полученные данные, можно заключить, что новые производные хиназолина I-IV обладают комплексом полезных психотропных свойств, прежде всего выраженным анксиолитическим и антидепрессивным действием, и при этом не снижают, а наоборот, повышают когнитивный и мнестический потенциал, что выгодно отличает их от диазепама. Исследуемые вещества имеют определенные преимущества перед другим представителем анксиолитических средств - афобазолом, превосходя его по выраженности анксиолитического, антидепрессивного и ноотропного действия. Есть основания считать, что лекарственные средства с таким спектром психотропного действия найдут широкое применение при лечении больных с тревожно-депрессивными расстройствами.Thus, the new derivatives of quinazoline I-IV have a pronounced anxiolytic, antiphobic, antidepressant and nootropic effect. Unlike diazepam, they do not have a sedative effect, do not reduce behavioral activity in an aversive environment, do not impair memory and learning, which should not reduce a person’s reaction under the influence of aggressive factors. At the same time, compounds I-IV exhibit antidepressant and nootropic properties comparable to melipramine but superior in severity to the effects of afobazole. Considering the obtained data as a whole, we can conclude that the new quinazoline derivatives I-IV possess a complex of useful psychotropic properties, primarily pronounced anxiolytic and antidepressant effects, and at the same time they do not decrease, but, on the contrary, increase the cognitive and mnemonic potential, which distinguishes them from diazepam. The studied substances have certain advantages over another representative of anxiolytic drugs - afobazole, surpassing it in the severity of anxiolytic, antidepressant and nootropic effects. There is reason to believe that drugs with such a spectrum of psychotropic action will find wide application in the treatment of patients with anxiety-depressive disorders.
# - достоверность различий по сравнению с группой животных, получавших афобазол;
Δ - достоверность различий по сравнению с группой животных, получавших диазепам; (ранговый однофакторный анализ Крускала-Уоллиса, критерий Данна для множественных сравнений, непараметрический U- критерий Мана-Уитни)Designations: * - p <0.05; ** - p <0.01; *** - p <0.001 - significance of differences compared with the control group of animals;
# - significance of differences compared with the group of animals treated with afobazole;
Δ - significance of differences compared with the group of animals treated with diazepam; (Kruskal-Wallis rank one-way analysis, Dunn’s test for multiple comparisons, non-parametric Man-Whitney U-test)
* -р<0,05; ** -р<0,01; *** -р<0,005; **** -р<0,001 - достоверность различий по сравнению с контрольной группой животных;
# - достоверность различий по сравнению с группой животных, получавших диазепам;
Δ - достоверность различий по сравнению с группой животных, получавших афобазол (ранговый однофакторный анализ Крускала-Уоллиса, критерий Данна для множественных сравнений)Designations;
* p <0.05; ** p <0.01; *** p <0.005; **** p <0.001 - significance of differences compared with the control group of animals;
# - significance of differences compared with a group of animals treated with diazepam;
Δ - significance of differences compared with the group of animals treated with afobazole (ranked one-way analysis of Kruskal-Wallis, Dunn’s test for multiple comparisons)
# - достоверность различий по сравнению с группой животных, получавших диазепам;
Δ - достоверность различий по сравнению с группой животных, получавших афобазол (ранговый однофакторный анализ Крускала-Уоллиса, критерий Данна для множественных сравнений)Designations: * -p <0.05; ** - p <0.01; *** - p <0.005; **** - p <0.001 - significance of differences compared with the control group of animals;
# - significance of differences compared with a group of animals treated with diazepam;
Δ - significance of differences compared with the group of animals treated with afobazole (ranked one-way analysis of Kruskal-Wallis, Dunn’s test for multiple comparisons)
Claims (1)
где: X=NH или 1,4-пиперазино;
R1=H или СН3;
R2=H, ОСН3 или N(СН3)2. An agent with antidepressant, anxiolytic and nootropic activity, which is a compound of the General formula
where: X = NH or 1,4-piperazino;
R 1 = H or CH 3 ;
R 2 = H, OCH 3 or N (CH 3 ) 2 .
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2012138666/04A RU2507199C1 (en) | 2012-09-10 | 2012-09-10 | Quinazoline derivatives, possessing antidepressant, anxiolytic and nootropic activity |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2012138666/04A RU2507199C1 (en) | 2012-09-10 | 2012-09-10 | Quinazoline derivatives, possessing antidepressant, anxiolytic and nootropic activity |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2507199C1 true RU2507199C1 (en) | 2014-02-20 |
Family
ID=50113263
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2012138666/04A RU2507199C1 (en) | 2012-09-10 | 2012-09-10 | Quinazoline derivatives, possessing antidepressant, anxiolytic and nootropic activity |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2507199C1 (en) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2622638C1 (en) * | 2016-07-14 | 2017-06-19 | Владимир Иванович Петров | Derivatives of quinazoline-4 (3h)-one, with neuro- and cardioprotective activity |
| RU2654062C2 (en) * | 2016-07-14 | 2018-05-16 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Derivatives of quinazolin-4(3h)-one inhibiting sodium-hydrogen exchange |
| RU2758333C1 (en) * | 2021-03-22 | 2021-10-28 | федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Северо-Кавказский федеральный университет" | Quinazolin-4(3h)-one dimethoxybenzylsulfo derivative with analgesic, antiparkinsonian, anxiolytic, psychostimulating activity |
| RU2811453C1 (en) * | 2023-04-11 | 2024-01-11 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Федеральный исследовательский центр оригинальных и перспективных биомедицинских и фармацевтических технологий" | PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED ON N-BUTYL-N-METHYL-1-PHENYLPYRROLO[1,2-a]PYRAZINE-3-CARBOXAMIDE |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE683741A (en) * | 1965-07-06 | 1967-01-06 | ||
| RU2135481C1 (en) * | 1992-03-31 | 1999-08-27 | Агурон Фармасьютикалз, Инк. | Quinazoline compounds or their pharmaceutically acceptable salts and pharmaceutical composition |
-
2012
- 2012-09-10 RU RU2012138666/04A patent/RU2507199C1/en active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE683741A (en) * | 1965-07-06 | 1967-01-06 | ||
| RU2135481C1 (en) * | 1992-03-31 | 1999-08-27 | Агурон Фармасьютикалз, Инк. | Quinazoline compounds or their pharmaceutically acceptable salts and pharmaceutical composition |
Non-Patent Citations (6)
| Title |
|---|
| BAKER, B.R. et al., An antimalarial alkaloid from hydrangea. VIII. Attempted synthesis of 3-[beta-keto-gamma-(4-hydroxy-2-piperidyl)-propyl]-4-quinazolone by the diketone approach, Journal of Organic Chemistry (1952), 17, 77-90. * |
| GEORGESCU, E.et al., New 3-substituted quinazolin-4(3H)-one derivatives Scientific Bulletin - University "Politehnica" of Bucharest, Series B: Chemistry and Materials Science (2002), 64(2), 27-38. * |
| REGISTRY ACS on STN (Найдено online!): соединение, имеющее регистрационный номер RN 904261-68-3, Entered STN: 24 Aug 2006; соединение, имеющее регистрационный номер RN 903861-13-2, Entered STN: 23 Aug 2006; соединение, имеющее регистрационный номер RN 510713-25-4, Entered STN: 05 May 2003; соединение, имеющее регистрационный номер RN 362494-42-6,Entered STN: 16 Oct 2001; соединение, имеющее регистрационный номер RN 361190-23-0, Entered STN: 09 Oct 2001 * |
| SAKSENA, R. K.et al., Monoamine oxidase and succinate dehydrogenase inhibitory and anticonvulsant activities of some 3-(N-arylcarbamoylmethyl)-4-quinazolones, Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry (1986), 25B(4), 438-40. * |
| SHABEL'NIK, K. P.et al., Synthesis and physicochemical and biological properties of amides of (6-R-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)alkyl(aryl)carboxylic acids. Communication 1. Synthesis, physico-chemical properties and antioxidant activity of anilides of (6-R-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)acetic acid, Farmatsevtichnii Zhurnal (Kiev, Ukraine) (2005), (6), 38-45. * |
| SHABEL'NIK, K. P.et al., Synthesis and physicochemical and biological properties of amides of (6-R-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)alkyl(aryl)carboxylic acids. Communication 1. Synthesis, physico-chemical properties and antioxidant activity of anilides of (6-R-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)acetic acid, Farmatsevtichnii Zhurnal (Kiev, Ukraine) (2005), (6), 38-45. GEORGESCU, E.et al., New 3-substituted quinazolin-4(3H)-one derivatives Scientific Bulletin - University "Politehnica" of Bucharest, Series B: Chemistry and Materials Science (2002), 64(2), 27-38. SAKSENA, R. K.et al., Monoamine oxidase and succinate dehydrogenase inhibitory and anticonvulsant activities of some 3-(N-arylcarbamoylmethyl)-4-quinazolones, Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry (1986), 25B(4), 438-40. BAKER, B.R. et al., An antimalarial alkaloid from hydrangea. VIII. Attempted synthesis of 3-[β-keto-γ-(4-hydroxy-2-piperidyl)-propyl]-4-quinazolone by the diketone approach, Journ * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2622638C1 (en) * | 2016-07-14 | 2017-06-19 | Владимир Иванович Петров | Derivatives of quinazoline-4 (3h)-one, with neuro- and cardioprotective activity |
| RU2654062C2 (en) * | 2016-07-14 | 2018-05-16 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Derivatives of quinazolin-4(3h)-one inhibiting sodium-hydrogen exchange |
| RU2758333C1 (en) * | 2021-03-22 | 2021-10-28 | федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Северо-Кавказский федеральный университет" | Quinazolin-4(3h)-one dimethoxybenzylsulfo derivative with analgesic, antiparkinsonian, anxiolytic, psychostimulating activity |
| RU2811453C1 (en) * | 2023-04-11 | 2024-01-11 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Федеральный исследовательский центр оригинальных и перспективных биомедицинских и фармацевтических технологий" | PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED ON N-BUTYL-N-METHYL-1-PHENYLPYRROLO[1,2-a]PYRAZINE-3-CARBOXAMIDE |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2078568C1 (en) | Agent for cognitive function improvement | |
| KR100894006B1 (en) | Cyclopentapyridine and tetrahydroquinoline derivatives | |
| RU2338533C1 (en) | AGENT POSSESSING ANXIOLYTHIC ACTION, ON BASIS OF HYDROGENATED PYRIDO (4,3-b) INDOLES (VERSIONS), PHARMACOLOGICAL AGENT ON ITS BASIS AND WAY OF ITS APPLICATION | |
| US20210322408A1 (en) | Methods of Treating Cancers, Immune and Autoimmune Diseases, and Inflammatory Diseases Based on BTK Occupancy and BTK Resynthesis Rate | |
| JP2021152067A (en) | Use of active pharmaceutical compound for treatment of central nervous system diseases | |
| CN103958523B (en) | As double activity H1 inverse agonist/5-HT2A(thieno [2,3-b] [1,5] benzo oxygen azepine *-4-base) piperazine-1-based compound of antagonist | |
| CN103313712B (en) | For treating the pyridyl derivatives of cognitive disorder, compositions and method | |
| JP2004534823A (en) | 5-HT receptor ligands and uses thereof | |
| ES2696708T3 (en) | Use of benzimidazole-proline derivatives | |
| CN101754762A (en) | The preparation that comprises pyridazine compound that is used for the treatment of neuroinflammatory disorder | |
| RU2507199C1 (en) | Quinazoline derivatives, possessing antidepressant, anxiolytic and nootropic activity | |
| CN108174603A (en) | 1- heteroaryls-indoline -4- the formamides for being used to treat or prevent its associated disease as GPR52 conditioning agents | |
| CN106068256A (en) | For treating benzodiazepine * derivant, compositions and the method for cognitive impairment | |
| CN102159210A (en) | Methods for treating cns disorders | |
| CN107406420A (en) | Substituted triazole and relative method | |
| Zhou et al. | Synthesis of anti-allergic drugs | |
| RU2507198C1 (en) | Quinazoline derivatives, possessing nootropic and antihypoxic activity | |
| RU2440981C1 (en) | Phenylhydrazide (4-phenyl-2-pyrrolidon-1-yl)-acetic acid, having nootropic, antidepressant and anxiolytic activity | |
| KR20180101322A (en) | Methods and compositions for recovery from stroke | |
| ES2643840T3 (en) | Therapeutic agent for anxiety disorders | |
| RU2437659C1 (en) | Medication possessing antidepressive, anxiolytic and nootropic action | |
| Kudryavtseva | Sensory contact model: protocol, control, applications | |
| RU1822403C (en) | Preparation of 2-amino-4-morpholino-6-propyl-1,3,5- triazine derivatives as the free base or hydrochloride, having potentiating effect on cholinergic receptor activity | |
| RU2061686C1 (en) | 2-mercaptobenzimidazole derivatives having selective anxiolytic activity | |
| RU2535027C2 (en) | Antidepressant |