RU2506077C1 - Combination for prevention, correction and therapy of pain related to neurodegeneration or associated with somatoform disorders - Google Patents

Abstract

FIELD: medicine, pharmaceutics.

SUBSTANCE: invention refers to chemical-pharmaceutical industry and represents a combination for the prevention, correction and therapy of pain related to neurodegeneration and/or associated with somatoform disorders, characterised by the fact that it consists of buspirone and doxepin taken in therapeutically effective amounts.

EFFECT: invention provides creating the combination providing the prolonged analgesic effect, including in persistent chronic pains.

5 cl, 2 ex, 2 tbl

Description

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и медицины и касается новых средств против боли, связанной с нейродегенерацией, или ассоциированной с соматоформными расстройствами.The invention relates to the field of the pharmaceutical industry and medicine and relates to new drugs against pain associated with neurodegeneration, or associated with somatoform disorders.

За последние 10-15 лет результаты эпидемиологических исследований распространенности хронической боли определенно свидетельствуют о значительном росте числа людей, имеющих часто рецидивирующие и хронические боли в поясничной и около тазовой областях, суставах, головные и висцеральные боли, различные болевые синдромы скелетно-мышечного и нейрогенного происхождения. Подобная ситуация сохраняется и имеет тенденцию к расширению даже при том, что появляются все новые лекарственные препараты анальгезирующего действия.Over the past 10-15 years, the results of epidemiological studies of the prevalence of chronic pain definitely indicate a significant increase in the number of people who often have recurring and chronic pain in the lumbar and pelvic areas, joints, head and visceral pains, various pain syndromes of musculoskeletal and neurogenic origin. A similar situation persists and tends to expand even though more and more new analgesic drugs appear.

В ходе широкомасштабного исследования Pain in Europe, в котором участвовало 46000 человек из 16 стран, установлено, что каждый пятый взрослый европеец страдает от хронической боли. В среднем продолжительность хронической боли составляет 7 лет. При этом каждый пятый больной испытывает хроническую боль в течение 20 лет и более [Fricher J. Pain in Europe report. Pain in Europe journal//2006]. По данным Российской ассоциации по изучению боли распространенность хронических болевых синдромов в России варьируется от 13,8% до 56,7%, составляя в среднем 34,3 случая на 100 человек. Более чем 40% людей, страдающих хронической болью, указывают на то, что боль весьма серьезно снижает их качество жизни [Яхно Н.Н., Кукушкин М.Л., Давидов М.Л., Данилов А.Б., Амелин А.В., Куликов С.М. Результаты Российского эпидемиологического исследования распространенности невропатической боли, ее причин и характеристик в популяции амбулаторных больных, обратившихся к врачу-неврологу // Боль. 2008. 3 (20).].A large-scale study by Pain in Europe, which involved 46,000 people from 16 countries, found that one in five adult European suffers from chronic pain. The average duration of chronic pain is 7 years. Moreover, every fifth patient experiences chronic pain for 20 years or more [Fricher J. Pain in Europe report. Pain in Europe journal // 2006]. According to the Russian Association for the Study of Pain, the prevalence of chronic pain syndromes in Russia varies from 13.8% to 56.7%, averaging 34.3 cases per 100 people. More than 40% of people with chronic pain indicate that pain seriously reduces their quality of life [Yakhno NN, Kukushkin ML, Davidov ML, Danilov AB, Amelin A. V., Kulikov S.M. The results of the Russian epidemiological study of the prevalence of neuropathic pain, its causes and characteristics in the outpatient population who contacted a neurologist // Pain. 2008.3 (20).].

Одна из существенных причин низкой эффективности лекарственной терапии - отсутствие у врачей понимания патогенеза хронической боли, недостаток и/или отсутствие знаний о патофизиологических и нейрохимических механизмах ее развития.One of the significant reasons for the low effectiveness of drug therapy is the lack of understanding of the pathogenesis of chronic pain among doctors, the lack and / or lack of knowledge about the pathophysiological and neurochemical mechanisms of its development.

Хронической болью, согласно определению Международной Ассоциации по изучению боли (IASP), считается болевое ощущение, которое продолжается сверх нормального периода заживления. Наиболее приемлемым сроком для оценки боли, как хронической, считается ее продолжительность более 3 месяцев (Н.М Merskey, N. Bogduk, 1994).Chronic pain, as defined by the International Association for the Study of Pain (IASP), is a pain sensation that continues beyond the normal healing period. The most acceptable time period for assessing pain as chronic is considered to be more than 3 months (N. M Merskey, N. Bogduk, 1994).

Хроническая боль, независимо от первоначально вызвавшей ее причины, является следствием развертывания процесса в периферической и центральной нервной системе, как ответ на длительную болевую стимуляцию ряда каскадных изменений, со временем приобретающих характер типового патологического процесса. Одно из основных изменений этого патологического пути (по М.Л. Кукушкин, В.К. Решетняк, 1997; Г.Н. Крыжановский, 2002; D.Borsook, 1997) - активация NMDA-рецепторов нейронов задних рогов спинного мозга; высокий уровень высвобождение в синапсах специфических нейромедиаторов и нейромодуляторов, такие как: глутамат, ионы кальция, окись азота, субстанция Р, нейрокинин-1, c-fos онкогенный протеин и др.; снижение порога центральной сенситизации с последующим истощением и гибелью нейронов, вероятно, вследствие избыточного количества сигналов в клетку с дальнейшим развитием зон вторичной гиперальгезии.Chronic pain, regardless of the cause that originally caused it, is a consequence of the deployment of the process in the peripheral and central nervous system, as a response to prolonged pain stimulation of a number of cascading changes, which eventually acquire the character of a typical pathological process. One of the main changes in this pathological pathway (according to M.L. Kukushkin, V.K. Reshetnyak, 1997; G.N. Kryzhanovsky, 2002; D.Borsook, 1997) is the activation of NMDA receptors of neurons of the posterior horns of the spinal cord; a high level of release in the synapses of specific neurotransmitters and neuromodulators, such as: glutamate, calcium ions, nitric oxide, substance P, neurokinin-1, c-fos oncogenic protein, etc .; lowering the threshold of central sensitization, followed by depletion and death of neurons, probably due to an excess of signals into the cell with the further development of zones of secondary hyperalgesia.

В некоторых работах впервые было выдвинуто доказательное предположение, что хроническая боль может быть связана нейродегенеративными процессами.In some works, the first evidence-based hypothesis was put forward that chronic pain may be associated with neurodegenerative processes.

МРТ (магнитно-резонансные томографические исследования) показали, что у пациентов, страдающих хронической болью, плотность серого вещества уменьшается, особенно в префронтальной коре и таламусе [Apkarian AV, Sosa Y, Sonty S, Levy RM, Harden RN, et al. (2004) Chronic back pain is associated with decreased prefrontal and thalamic gray matter density. The Journal of neuroscience: the official journal of the Society for Neuroscience 24: 10410-10415.; Schmidt-Wilcke T, Leinisch E, Straube A, Kampfe N, Draganski B, et al. (2005) Gray matter decrease in patients with chronic tension type headache. Neurology 65: 1483-1486.; Schmidt-Wilcke T, Leinisch E, Ganssbauer S, Draganski B, Bogdahn U, et al. (2006) Affective components and intensity of pain correlate with structural differences in gray matter in chronic back pain patients. Pain 125: 89-97.; Seminowicz DA, Labus JS, Bueller JA, Tillisch K, Naliboff BD, et al. (2010) Regional gray matter density changes in brains of patients with irritable bowel syndrome. Gastroenterology 139:48-57 e42.]. Apkarian и его коллеги сообщили, что у пациентов с хронической болью нарушена структура эмоционального решения задач, а исполнение данного теста (к задачам), непосредственно связано с функциональными свойствами лобных долей. Авторы объясняют свои выводы с точки зрения потерь серого вещества в лобной доле пациентов с хронической болью [Apkarian AV, Sosa Y, Krauss BR, Thomas PS, Fredrickson BE, et al. (2004) Chronic pain patients are impaired on an emotional decision-making task. Pain 108: 129-136.]. Насколько известно, это было первое исследование, непосредственно связывающее нейродегенерацию, хроническую боль и специфический когнитивный дефицит.MRI (magnetic resonance imaging studies) showed that in patients with chronic pain, the density of gray matter decreases, especially in the prefrontal cortex and thalamus [Apkarian AV, Sosa Y, Sonty S, Levy RM, Harden RN, et al. (2004) Chronic back pain is associated with decreased prefrontal and thalamic gray matter density. The Journal of neuroscience: the official journal of the Society for Neuroscience 24: 10410-10415 .; Schmidt-Wilcke T, Leinisch E, Straube A, Kampfe N, Draganski B, et al. (2005) Gray matter decrease in patients with chronic tension type headache. Neurology 65: 1483-1486 .; Schmidt-Wilcke T, Leinisch E, Ganssbauer S, Draganski B, Bogdahn U, et al. (2006) Affective components and intensity of pain correlate with structural differences in gray matter in chronic back pain patients. Pain 125: 89-97 .; Seminowicz DA, Labus JS, Bueller JA, Tillisch K, Naliboff BD, et al. (2010) Regional gray matter density changes in brains of patients with irritable bowel syndrome. Gastroenterology 139: 48-57 e42.]. Apkarian and his colleagues reported that in patients with chronic pain, the structure of emotional problem solving is impaired, and the execution of this test (for tasks) is directly related to the functional properties of the frontal lobes. The authors explain their findings in terms of gray matter loss in the frontal lobe of patients with chronic pain [Apkarian AV, Sosa Y, Krauss BR, Thomas PS, Fredrickson BE, et al. (2004) Chronic pain patients are impaired on an emotional decision-making task. Pain 108: 129-136.]. As far as we know, this was the first study directly linking neurodegeneration, chronic pain, and specific cognitive deficiency.

Таким образом, воздействуя на хроническую боль, помимо анальгетической активности, необходимо прерывать этот патологический путь, едва ли не главным фактором которого является нейродегенерация.Thus, in addition to analgesic activity, acting on chronic pain, it is necessary to interrupt this pathological pathway, almost the main factor of which is neurodegeneration.

Также стоит отметить, что в последнее время клиническими специалистами все больше рассматривается такой сложный нозологический процесс, как соматоформные расстройства. «Соматоформные расстройства» в международной и национальной классификации отражают сложные преобразовательные процессы в клинической психиатрии, вступившей в «постнозологический» период своего развития. Это знаменует отход от прежних представлений о жестких границах между психическими болезнями и тем самым - от исключительного положения в систематике нозологических форм, выделяемых в качестве единственно возможных таксономических единиц. Наступившие перемены создают условия для построения теоретических концепций, в большей степени, чем традиционные, соответствующих накопленным эмпирическим данным. При этом научный поиск смещается к одной из основных проблем психопатологии - соотношению «симптом - синдром».It is also worth noting that in recent years, clinical specialists are increasingly considering such a complex nosological process as somatoform disorders. “Somatoform disorders” in the international and national classification reflect complex transformative processes in clinical psychiatry, which has entered the “post-nosological” period of its development. This marks a departure from previous ideas about the rigid boundaries between mental illnesses and, therefore, from an exceptional position in the taxonomy of nosological forms, singled out as the only possible taxonomic units. The onset of change creates the conditions for constructing theoretical concepts, to a greater extent than traditional ones, corresponding to the accumulated empirical data. At the same time, scientific research is shifting to one of the main problems of psychopathology - the ratio of “symptom - syndrome”.

Анализ этого соотношения позволяет вскрыть общие методологические перспективы, в том числе в области психопатологического изучения соматоформных расстройств. Это составит предмет не только настоящей, но и всех остальных представленных ниже работ по различным аспектам проблемы соматоформных расстройств.An analysis of this ratio allows us to reveal general methodological perspectives, including in the field of psychopathological study of somatoform disorders. This will be the subject not only of the present, but of all the other works presented below on various aspects of the problem of somatoform disorders.

На основе кардинальных принципов общего учения о синдромах (в отечественной психиатрии эти принципы наиболее полно сформулировал А.В. Снежневский, конкретная совокупность признаков (синдром) связывается причинно-следственными отношениями с определенным (чаще гипотетическим) нейробиологическим субстратом. Синдром рассматривается как патологическая иерархическая структура, отражающая стереотип развития болезни.Based on the cardinal principles of the general theory of syndromes (in Russian psychiatry, these principles were most fully formulated by A.V. Snezhnevsky, a specific set of symptoms (syndrome) is associated with a causal relationship with a specific (often hypothetical) neurobiological substrate. The syndrome is considered as a pathological hierarchical structure, reflecting the stereotype of the development of the disease.

Для лечения болей с учетом нейрохимических механизмов ее развития, разработчиками предлагались различные комбинации препаратов.For the treatment of pain, taking into account the neurochemical mechanisms of its development, the developers proposed various combinations of drugs.

Например, известен патент US 7534806 (В2), опубл. 2009-05-19, описывающий лечение нейропатической боли и связанных с ней симптомов комбинацией ибудиласта (3-изобутирил-2-изопропилпиразоло [1,5-а] пиридина) и второго компонента, такого как габапентин, мемантин, морфин, каннабиоиды, трамадол, дулоксетин, трициклические антидепрессанты.For example, the patent US 7534806 (B2), publ. 2009-05-19, describing the treatment of neuropathic pain and related symptoms with a combination of ibudilast (3-isobutyryl-2-isopropylpyrazolo [1,5-a] pyridine) and a second component such as gabapentin, memantine, morphine, cannabioids, tramadol, duloxetine, tricyclic antidepressants.

Известен также патент US 6251863 (В1), опубл. 2001-06-26, описывающий лечение нейродегенеративных заболеваний, сопровождающихся болью, с помощью комбинации релаксина с эстрогеном или глюкозамином.Also known patent US 6251863 (B1), publ. 2001-06-26, which describes the treatment of neurodegenerative diseases accompanied by pain using a combination of relaxin with estrogen or glucosamine.

Известен патент US 6245802 (В1), опубл. 2001-06-12, описывающий способ лечения боли, включающий введение млекопитающим обезболивающей комбинации, содержащей дулоксетин и НПВС или парацетамол. Боль может представлять боль из группы, состоящей из невропатической боли, диабетической невропатии, фибромиалгии, боли, связанной с соматоформными расстройствами, боли в суставах, боли при раке, боли в шее, плече, в спине, головные боли, мигрень, герпес невралгию, фантомные боли конечностей, центральное боли, зубной боли, НПВП-устойчивой боли, висцеральной боли, хирургической боли, послеоперационной боли, боли в костях травмы, боли во время родов, боли в результате ожогов, послеродовые боли, стенокардии боли, боли, связанной с мочеполовой системой, и ноцицептивной боли.Known patent US 6245802 (B1), publ. 2001-06-12, describing a method of treating pain, comprising administering to the mammal an anesthetic combination comprising duloxetine and NSAIDs or paracetamol. The pain may represent pain from the group consisting of neuropathic pain, diabetic neuropathy, fibromyalgia, pain associated with somatoform disorders, joint pain, cancer pain, pain in the neck, shoulder, back, headaches, migraine, herpes neuralgia, phantom limb pain, central pain, toothache, NSAID-resistant pain, visceral pain, surgical pain, postoperative pain, bone pain trauma, pain during childbirth, pain resulting from burns, postpartum pain, angina pain, pain related to the genitourinary system topic, and nociceptive pain.

Данный источник может быть указан как ближайший аналог.This source can be indicated as the closest analogue.

Задачей настоящего изобретения является создание комбинации, обеспечивающей пролонгированное обезболивание, в том числе при упорных хронических болях, за счет воздействия (или прерывания) на патологический процесс возникновения или функционирования болевого пути/маршрута.The objective of the present invention is to provide a combination that provides prolonged analgesia, including persistent chronic pain, due to the impact (or interruption) on the pathological process of the occurrence or functioning of the pain path / route.

Авторский коллектив разработал новую комбинацию таких известных продуктов, как Буспирон (МНН) и Доксепин (МНН). Данный состав может прерывать формирование или разрывать уже сформировавшийся патологический путь хронической, упорной боли, связанной с нейродегенерацией, а также препятствовать развитию боли ассоциированной с соматоформными расстройствами. И, таким образом, способствовать правильному патогенетическому воздействию на болевой процесс.The team of authors has developed a new combination of such well-known products as Buspirone (INN) and Doxepin (INN). This composition can interrupt the formation or break the already formed pathological pathway of chronic, persistent pain associated with neurodegeneration, as well as prevent the development of pain associated with somatoform disorders. And, thus, contribute to the correct pathogenetic effect on the pain process.

Таким образом, объектом изобретения является Комбинация для профилактики, коррекции и терапии боли, связанной с нейродегенерацией, или ассоциированной с соматоформными расстройствами, характеризующаяся тем, что она включает в терапевтически эффективных количествах Буспирон и Доксепин.Thus, an object of the invention is a Combination for the prevention, correction and treatment of pain associated with neurodegeneration or associated with somatoform disorders, characterized in that it includes therapeutically effective amounts of Buspirone and Doxepin.

Оптимальное терапевтически эффективное количество компонентов в композициях, зависит от пути введения лекарства, показания, по которым вводится лекарство, индивидуальных особенностей пацитента (например, вес тела, общее состояние здоровья, пол, возраст и т.д.).The optimal therapeutically effective amount of the components in the compositions depends on the route of administration of the drug, the indications by which the drug is administered, the individual characteristics of the patient (for example, body weight, general health, gender, age, etc.).

В частности они могут составлять 0,03-0,15 мг/кг для буспирона и для 0,05-0,5 мг/кг Доксепина.In particular, they can be 0.03-0.15 mg / kg for buspirone and for 0.05-0.5 mg / kg doxepin.

Предпочтительно, терапевтически эффективные количества составляют для буспирона 0,03 мг/кг и для Доксепина 0,05 мг/кг.Preferably, therapeutically effective amounts are 0.03 mg / kg for buspirone and 0.05 mg / kg for doxepin.

Комбинация может дополнительно содержать фармацевтически приемлемые вещества, которые необходимы для формирования пригодной для их доставки в организм препаративной лекарственной формы.The combination may further comprise pharmaceutically acceptable substances that are necessary to formulate a formulation suitable for their delivery to the body.

Комбинация может быть представлена в виде: таблетки, включая сублингвальные формы, капсулы, лекарственные формы с модифицированным высвобождением, инъекционной форме, свечи, порошок для приготовления напитка, капли, включая капли в нос, трансдермальная, трансбуккальная, аэрозольные формы.The combination may be presented in the form of: tablets, including sublingual forms, capsules, modified release dosage forms, injectable form, suppository, powder for the preparation of a drink, drops, including nasal drops, transdermal, buccal, aerosol forms.

ДоксепинDoxepin

,

,

является дибензоксепин трициклическим соединением, который используется в качестве антидепрессанта более 40 лет. Доксепин блокирует α2-адреноэргический-, N-метил-D-аспартат- и гистаминергический Н2-рецепторы 1А (5-НТ1А), ингибирует обратный захват 5-НТ серотонина и норадреналина, и реализует свою функции, преимущественно, как антидепрессант в центральной нервной системе. Доксепин, как было установлено ранее, является сильным блокатором Na+-каналов, что, в том числе, обусловливает его периферическую анальгетическую активность, которая превосходит по действию бупивакаин у крыс [Local Anesthetic Properties of a Novel Derivative, N-Methyl Doxepin, Versus Doxepin and Bupivacaine, Yukari Sudoh, MD*, Elaine Elliott Cahoon, BS*, Umberto De Girolami, MDf, andGing Kuo Wang, PhD*].is a dibenzoxepine tricyclic compound that has been used as an antidepressant for over 40 years. Doxepin blocks α2-adrenergic, N-methyl-D-aspartate and histaminergic H2-receptors 1A (5-HT1A), inhibits the reuptake of 5-HT serotonin and norepinephrine, and performs its function mainly as an antidepressant in the central nervous system . Doxepin, as was established earlier, is a strong blocker of Na + channels, which, among other things, determines its peripheral analgesic activity, which is superior to bupivacaine in rats [Local Anesthetic Properties of a Novel Derivative, N-Methyl Doxepin, Versus Doxepin and Bupivacaine, Yukari Sudoh, MD *, Elaine Elliott Cahoon, BS *, Umberto De Girolami, MDf, andGing Kuo Wang, PhD *].

Оказывает анальгезирующее действие, которое, как полагают, может быть связано с изменениями концентрации моноаминов в ЦНС, особенно серотонина, и влиянием на эндогенные опиоидные системы. Механизм анксиолитического действия связан с уменьшением скорости возбуждения locus ceruleus путем регуляции функций альфа 2- и бета-адренергических рецепторов и кругооборота норадреналина. Повышает настроение, устраняет депрессию, апатию, подавленность, состояние внутренней напряженности и страха. Оказывает терапевтический эффект при вегетативных нарушениях невротического происхождения.It has an analgesic effect, which is believed to be due to changes in the concentration of monoamines in the central nervous system, especially serotonin, and the effect on endogenous opioid systems. The mechanism of anxiolytic action is associated with a decrease in the excitation rate of locus ceruleus by regulating the functions of alpha 2 and beta adrenergic receptors and the noradrenaline circuit. It improves mood, eliminates depression, apathy, depression, a state of internal tension and fear. It has a therapeutic effect in autonomic disorders of neurotic origin.

Буспирон имеет следующую структуру:Buspirone has the following structure:

Буспирон, химическое название 8-[4-[4-(2-пиримидинил)-1-пиперазинил]-бутил]-8-азаспиро(4,5)-декан-7,9-дион являетсяBuspirone, chemical name 8- [4- [4- (2-pyrimidinyl) -1-piperazinyl] butyl] -8-azaspiro (4,5) -decane-7,9-dione is

фармацевтически активным соединением, которое, как было обнаружено, эффективно при лечении состояния тревоги (страха) и депрессии.a pharmaceutically active compound that has been found to be effective in treating anxiety (fear) and depression.

Однако Буспирон имеет высокую степень первичного обмена и, в целом, только около 4% терапевтической дозы Буспирона попадает в системный кровоток в неметаболизированной форме после перорального приема (Mayol, et al., Clin. Pharmacol. Ther.. 37, p.210, 1985). Наблюдали также большие различия во всасывании Буспирона у разных людей. Это было продемонстрировано с помощью измерения максимальной концентрации лекарственного вещества в плазме больных вплоть до 10-кратного различия (Gammans, et al., American J. Med., 80, Suppl. 3B, pp.41-51, 1986).However, Buspirone has a high degree of primary metabolism and, in general, only about 4% of the therapeutic dose of Buspirone enters the systemic circulation in a non-metabolized form after oral administration (Mayol, et al., Clin. Pharmacol. Ther .. 37, p. 210, 1985 ) There were also large differences in the absorption of Buspirone in different people. This has been demonstrated by measuring the maximum concentration of drug in the plasma of patients up to a 10-fold difference (Gammans, et al., American J. Med., 80, Suppl. 3B, pp.41-51, 1986).

Обладает высокой аффинностью к пре-(агонист) и постсинаптическим (частичный агонист) серотониновым рецепторам подтипа 5-HTlA. Уменьшает синтез и высвобождение серотонина, активность серотонинергических нейронов, в т.ч. в дорсальном ядре. Селективно блокирует (антагонист) пре- и постсинаптические В2-дофаминовые рецепторы (имеет умеренное сродство) и повышает скорость возбуждения дофаминовых нейронов среднего мозга. Некоторые данные свидетельствуют о наличии влияния на другие нейромедиаторные системы. Не обладает сродством к бензодиазепиновым рецепторам, не влияет на связывание ГАМК. При этом Буспирон формирует свою терапевтическую активность постепенно, в отличие от Доксепина.It has high affinity for pre- (agonist) and postsynaptic (partial agonist) serotonin receptors of the 5-HTlA subtype. Reduces the synthesis and release of serotonin, the activity of serotonergic neurons, including in the dorsal nucleus. Selectively blocks (antagonist) pre- and postsynaptic B2-dopamine receptors (has moderate affinity) and increases the rate of excitation of dopamine neurons in the midbrain. Some evidence suggests an effect on other neurotransmitter systems. It does not have an affinity for benzodiazepine receptors, does not affect the binding of GABA. In this case, Buspirone forms its therapeutic activity gradually, unlike Doxepin.

Терапевтический результат:Therapeutic result:

Возможность применения при соматоформных расстройствах,Possibility of use in somatoform disorders,

Обеспечение быстрого наступления терапевтического эффекта,Providing a quick onset of therapeutic effect,

Усиление терапевтического эффекта с пролонгацией, без возникновения дополнительных и/или чрезмерных побочных эффектов,Strengthening the therapeutic effect with prolongation, without the occurrence of additional and / or excessive side effects,

Возможность применения рекомендованных низких терапевтических доз, с выраженным терапевтическим эффектом, как если бы, применялись высокие терапевтические дозы,The possibility of using the recommended low therapeutic doses, with a pronounced therapeutic effect, as if high therapeutic doses were used,

Удобство назначения для клинических специалистов,Convenience of appointment for clinical specialists,

Удобство применения для пациентов,Ease of use for patients

Возможность осуществления изобретения может быть продемонстрирована с помощью нижеприведенных экспериментов:The feasibility of the invention can be demonstrated using the following experiments:

Эксперименты были проведены в мае 2012 года в соответствии с Руководством по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ (под редакцией Р.Н. Хабриева, Москва, 2005). Животные (всего 60 мышей) были разделены на группы по 7 животных в каждой. Опыты проводились т.н. слепым методом. Группы животных дешифровались после получения всех данных.The experiments were conducted in May 2012 in accordance with the Guidelines for the experimental (preclinical) study of new pharmacological substances (edited by R.N. Khabriev, Moscow, 2005). Animals (60 mice in total) were divided into groups of 7 animals each. The experiments were carried out so-called blind method. Groups of animals were decrypted after receiving all the data.

1 группа, 7 мышей. Животные этой группы получали физрствор.1 group, 7 mice. Animals of this group received saline.

2 группа, 7 мышей. Животные этой группы получали Доксепин 25 мг (в разведение для животной модели).2 group, 7 mice. Animals of this group received doxepin 25 mg (in breeding for an animal model).

3 группа, 7 мышей. Животные этой группы получали Буспирон 10 мг (в разведение для животной модели).3 group, 7 mice. Animals of this group received Buspirone 10 mg (in breeding for the animal model).

4 группа, 7 мышей. Животные этой группы получали Доксепин 10 мг + Буспирон 5 мг.4 group, 7 mice. Animals of this group received doxepin 10 mg + buspirone 5 mg.

5 группа, 7 мышей. Животные этой группы получали Доксепин 25 мг + Буспирон 10 мг5 group, 7 mice. Animals in this group received doxepin 25 mg + buspirone 10 mg

Все вещества вводили мышам внутрь желудка с помощью металлического зонда для мышей (как например FTSS-20S-38) фирмы Salomon Scientific (США) в объеме 1 мл. Контрольной группе вводили 1: физ.раствор в том же объеме. По истечении 1-го часа после введения исследуемых веществ, мышам внутрибрюшинно вводили 0,75% раствора уксусной кислоты из расчета 0,1 мл на 10 г массы тела животного и в течение 15 мин подсчитывали количество корчей у каждого животного.All substances were injected into mice into the stomach using a metal probe for mice (such as FTSS-20S-38) from Salomon Scientific (USA) in a volume of 1 ml. The control group was administered 1: saline in the same volume. After 1 hour after the administration of the test substances, the mice were injected intraperitoneally with a 0.75% solution of acetic acid at the rate of 0.1 ml per 10 g of animal body weight and the number of writhing in each animal was counted over 15 minutes.

ИССЛЕДОВАНИЯ И РЕЗУЛЬТАТЫRESEARCH AND RESULTS

Влияние исследуемых веществ на количество корчей, вызванных в/б введением 0,75% уксусной кислоты у мышей. Приведены средние величины±сандартные ошибки среднего значения (М±м) на группы из 10 животных.The effect of the test substances on the number of writhing caused by ip administration of 0.75% acetic acid in mice. The mean values ± standard errors of the mean value (M ± m) for groups of 10 animals are given.

Таблица 1Table 1 N гр.N gr. Исследуемые вещества и дозыTest substances and doses Среднее количество «корчей» за 15 мин и стандартная ошибка к ней, М±мThe average number of “writhing” in 15 minutes and the standard error to it, M ± m Достоверное различие с контролемSignificant difference with control 1one Контроль: уксусная кислотаControl: acetic acid 33.07±1.22133.07 ± 1.221   22 Буспирон 10 мгBuspirone 10 mg 21.70±0.1221.70 ± 0.12 р<0,002p <0.002 33 Доксепин 25 мгDoxepin 25 mg 23.80±0.9123.80 ± 0.91 Р>0.04 (нд)P> 0.04 (nd) 55 Буспирон 5 мг + Доксепин 10 мгBuspirone 5 mg + Doxepin 10 mg 14.15±0.6814.15 ± 0.68 р<0,001p <0.001 66 Буспирон 10 мг + Доксепин 25 мгBuspirone 10 mg + Doxepin 25 mg 11.90±1.8511.90 ± 1.85 Р<0,001P <0.001

Статистический анализ результатов показывает, что комбинация веществ Буспирон + Доксепин вызывает статистически достоверное уменьшение числа корчей у мышей. Показатели однофакторного дисперсионного анализа были: F2,29=103,7 (р<0.0001), последующий анализ действия отдельных групп с помощью теста Бонферрони выявил высокодостоверный эффект комбинации в дозах Буспирон 5 мг + Доксепин 10 мг (р<0,001) и Буспирон 10 мг + Доксепин 25 мг (р<0,001).Statistical analysis of the results shows that the combination of Buspirone + Doxepin causes a statistically significant decrease in the number of writhing in mice. The indicators of one-way analysis of variance were: F2.29 = 103.7 (p <0.0001), a subsequent analysis of the action of individual groups using the Bonferroni test revealed a highly reliable effect of the combination in doses of Buspirone 5 mg + Doxepin 10 mg (p <0.001) and Buspirone 10 mg + Doxepin 25 mg (p <0.001).

Анализ эффекта отдельно вводимого Буспирона также выявил статистически достоверное угнетающее влияние дозы Буспирона 10 мг.An analysis of the effect of Buspirone separately administered also revealed a statistically significant inhibitory effect of a dose of Buspirone 10 mg.

Доксепин в дозе 25 мг также оказывал угнетающее действие (р<0,001, т-тест Стьюдента) на корчи, вызванные уксусной кислотой у мышей.Doxepin at a dose of 25 mg also had a depressing effect (p <0.001, Student's t-test) on cramps caused by acetic acid in mice.

В дальнейшем результатом анализа была необходимость сравнения эффективности комбинации Буспирон + Доксепин с действием отдельно вводимого Буспирона и Доксепина. Для этого применялся двухфаторнй дисперсионный анализ где одним фактором было «вещество» и другим фактором - «доза».Further, the result of the analysis was the need to compare the effectiveness of the combination of Buspirone + Doxepin with the action of the separately administered Buspirone and Doxepin. For this, a two-way analysis of variance was used where one factor was “substance” and another factor was “dose”.

Таблица для сравнения действия комбинации Буспирона и Доксепина на корчи, вызванные уксусной кислотой у мышей. В таблице приведены средние значения числа корчей за 15 минут наблюдения ± стандартные ошибки средней на группу из 7 животных.A table for comparing the effects of the combination of Buspirone and Doxepin on cramps caused by acetic acid in mice. The table shows the average values of the number of cramps for 15 minutes of observation ± standard errors of the mean per group of 7 animals.

Таблица 2table 2 1-й Фактор: вещества1st Factor: Substances 2-й Фактор: доза мг/кгFactor 2: Dose mg / kg   22 1010 Буспирон + ДоксепинBuspirone + Doxepin 14.15±0.6814.15 ± 0.68 11.90±1.8511.90 ± 1.85 Буспирон vs. ДоксепинBuspirone vs. Doxepin 21.70±0.1221.70 ± 0.12 23.80±0.9123.80 ± 0.91

Анализ показал высокодостоверное влияние фактора вещества - сильное влияние дозы, и, отсутствие интеракции «вещество» х «доза». Таким образом, действие комбинации Буспирон + Доксепин статистически выражение» угнетает корчи вызванные уксусной кислотой, чем отдельно вводимые Буспирон и Доксепин. Статистический анализ показал статистически значительно выраженное действие комбинации. При этом, анализ Бонферрони выявил статистически более сильный эффект комбинации Буспирон 5 мг + Доксепин 10 мг и Буспирон 10 мг + Доксепин 25 мг по сравнению с дозами Буспирон 10 мг, Доксепин 25 мг (р<0,001). Комбинация Буспирон 5 мг + Доксепин 10 мг статистически не отличалась от отдельно вводимого Буспирон 10 мг + Доксепин 25 мг.The analysis showed a highly reliable effect of the substance factor - a strong dose effect, and the lack of interaction of the “substance” x “dose”. Thus, the action of the combination Buspirone + Doxepin, the statistical expression “inhibits cramps caused by acetic acid, than separately administered Buspirone and Doxepin. Statistical analysis showed a statistically significant effect of the combination. Moreover, Bonferroni analysis revealed a statistically stronger effect of the combination of Buspirone 5 mg + Doxepin 10 mg and Buspirone 10 mg + Doxepin 25 mg compared with doses of Buspirone 10 mg, Doxepin 25 mg (p <0.001). The combination of buspirone 5 mg + doxepin 10 mg was not statistically different from the separately administered buspirone 10 mg + doxepin 25 mg.

ЗаключениеConclusion

Результаты исследования демонстрируют, что комбинация веществ Буспирон + Доксепин выраженно и эффективно уменьшают число корчей, вызванных в/б введением 0,75% уксусной кислоты у мышей. Это угнетающее действие реализовывалось после введения комбинации Буспирон 5 мг + Доксепин 10 мг и Буспирон 10 мг + Доксепин 25 мг. По силе угнетающего действия комбинация статистически значимо превосходила действие отдельно вводимые Буспирон и Доксепин в максимальных дозах. При этом выраженные статистические различия между дозировками комбинаций Буспирон 5 мг + Доксепин 10 мг и Буспирон 10 мг + Доксепин 25 мг, не выявлены. Таким образом, по силе угнетающего действия на корчи, вызванные в/б введением уксусной кислоты, наиболее эффективной была комбинация Буспирон 5 мг + Доксепин 10 мг.The results of the study demonstrate that the combination of Buspirone + Doxepin substances significantly and effectively reduces the number of writhing caused by ip administration of 0.75% acetic acid in mice. This inhibitory effect was realized after administration of the combination of Buspirone 5 mg + Doxepin 10 mg and Buspirone 10 mg + Doxepin 25 mg. By the strength of the inhibitory effect, the combination was statistically significantly superior to the action of the separately administered Buspirone and Doxepin in maximum doses. Moreover, pronounced statistical differences between the dosages of the combinations Buspirone 5 mg + Doxepin 10 mg and Buspirone 10 mg + Doxepin 25 mg were not detected. Thus, by the strength of the inhibitory effect on cramps caused by iv administration of acetic acid, the most effective combination was Buspirone 5 mg + Doxepin 10 mg.

ПРИМЕР 1EXAMPLE 1

Влияние изучаемой композиции при механической аллодинии в животной модели невропатической боли с нейродегенерацией вызванной хроническим констриктивным повреждением (ХКП).The effect of the studied composition in mechanical allodynia in an animal model of neuropathic pain with neurodegeneration caused by chronic constrictive damage (CKP).

МЕТОДЫMETHODS

Доксепин в виде субстанции - белый кристаллический порошок. Из этого порошка ежедневно готовили раствор для перорального введения. Соответствующее количество доксепина растворяли в стерильным физиологическим раствором (0,9% для инъекций).Doxepin as a substance is a white crystalline powder. A solution for oral administration was prepared daily from this powder. An appropriate amount of doxepin was dissolved in sterile saline (0.9% for injection).

Буспирона гидрохлорид - белый кристаллический порошок. Также хорошо растворим в воде. По схожей схеме готовили раствор перорального введения.Buspirone hydrochloride is a white crystalline powder. Also soluble in water. According to a similar scheme, an oral solution was prepared.

Доксепин в количестве 10 мг; Буспирон в количестве 5 мг, разводили в физиологическом растворе в объеме 2 мл. Далее, чтобы приблизить терапевтические концентрации к дозировкам животным, разводили по формуле: «(10 мл.раствора/70(ср.масса человека))×7». Получался 1 мл раствора, который и вводился животным с помощью желудочного зонда. Эти же разведения применялись отдельно Доксепину в дозировке 25 мг и отдельно к Буспирону, в дозировке 10 мг.Doxepin in an amount of 10 mg; Buspirone in an amount of 5 mg was diluted in physiological saline in a volume of 2 ml. Further, in order to bring the therapeutic concentrations closer to the dosages of the animals, they were bred according to the formula: “(10 ml of solution / 70 (cf. human weight)) × 7”. It turned out 1 ml of a solution, which was injected into the animals using a gastric tube. The same dilutions were applied separately to doxepin at a dosage of 25 mg and separately to buspirone at a dosage of 10 mg.

Животные. В экспериментах были использованы свободные от патогенных возбудителей взрослые самцы крыс линии Вистар весом 220-260 г. Крысы содержались в помещениях с постоянной температурой (21-23°С) и освещением с достаточным количеством стандартного корма для грызунов и воды, которые животные могли потреблять без ограничений. Поведенческое тестирование проводили во время светового цикла.Animals. In experiments, adult male Wistar rats weighing 220-260 g free of pathogenic pathogens were used. Rats were kept in rooms with a constant temperature (21-23 ° C) and lighting with a sufficient amount of standard food for rodents and water that animals could consume without restrictions. Behavioral testing was performed during the light cycle.

Хроническое констриктивное повреждение (ХКП): ХКП создавали на уровне середины бедра правой задней конечности. Четыре стерильные рассасывающиеся лигатуры из хирургического кетгута (компании Ethicon) сильно затягивались вокруг хирургически выделенного седалищного нерва под анестезией. Седалищные нервы у контрольной группы с имитационным хирургическим воздействием, обнажали, но не перевязывали. Расположение лигатур устанавливали после эфтаназии животных, через осмотр. Рандомизацию на группы альтернативной терапии и начало лечения осуществляли через 7-8 дней после операции.Chronic Constrictive Damage (CKP): CKP was created at the mid-thigh level of the right hind limb. Four sterile resorbable surgical catgut ligatures (Ethicon's company) were tightly tightened around the surgically isolated sciatic nerve under anesthesia. The sciatic nerves in the control group with simulated surgical exposure, exposed, but not bandaged. The location of the ligatures was established after animal ecthanasia, through inspection. Randomization into groups of alternative therapy and the start of treatment was carried out 7-8 days after surgery.

Поведенческие оценки с использованием нитей фон Фрея.Behavioral assessment using von Frey threads.

Использовали нити/полоски фон Фрея (von Frey), т.н. тест фон Фрея в зоне иннервации подкожной вены задней лапки ветвями седалищного нерва. «Серию» из 10 калиброванных моноволокон фон Фрея случайным образом прикладывали на правые задние лапки животных, чтобы определить пороговую жесткость интенсивности стимула, необходимую для вызова ответной реакции отдергивания лапки. Были произведены десять калибровочных стимулов.Von Frey threads / strips were used, so-called von Frey test in the area of innervation of the saphenous vein of the hind paw by branches of the sciatic nerve. A “series” of 10 calibrated von Frey monofilaments was randomly applied to the animal’s right hind legs to determine the threshold stiffness of the stimulus intensity needed to trigger the paw withdrawal response. Ten calibration stimuli were produced.

Определение оценок проводили до, т.н. нулевого уровня и после введения испытуемой комбинации через определенные промежутки времени. Ответные реакции животных были использованы для вычисления 50% порога отдергивания лапки, т.н. абсолютного порога.Assessment was carried out before the so-called zero level and after the introduction of the test combination at certain intervals. Animal responses were used to calculate the 50% paw withdrawal threshold, the so-called absolute threshold.

Исследование эффективностиEffectiveness study

ИзучениеThe study

Для исследования взята небольшая выборка животных, 4 особи на группу; группы - имитационный контроль, хроническое констриктивное повреждения (ХКП) с введением физ.раствора, ХКП с введением композиции Доксепин-Буспирон, ХКП с введением Буспирона, ХКП с введением Доксепина.For the study, a small sample of animals was taken, 4 individuals per group; groups - simulation control, chronic constrictive damage (CKP) with the introduction of saline solution, CKP with the introduction of the composition Doxepin-Buspirone, CKP with the introduction of Buspirone, CKP with the introduction of Doxepin.

Длительное исследование эффективности при невропатической болиLong-term study of the effectiveness of neuropathic pain

Исследование проводилось в течение 7-ми дней в группах животных. Имитационный контроль, хроническое констриктивное повреждения (ХКП) с введением физ.раствора, ХКП с введением композиции Доксепин-Буспирон, ХКП с введением Буспирона, ХКП с введением Доксепина перорально вводили соответствующие терапевтические агенты.The study was conducted for 7 days in groups of animals. Simulation control, chronic constrictive injury (CKP) with the introduction of saline solution, CKP with the administration of the composition Doxepin-Buspirone, CKP with the administration of Buspirone, CKP with the administration of Doxepin were orally administered with the appropriate therapeutic agents.

Лечение комбинацией Доксепин-Буспирон значительно ослабляло величину аллодинии у крыс с ХКП. Также было отмечено, в течение 5-ти дней от начала лечения эффект проявлялся в более устойчивом виде при использовании комбинации Доксепин-Буспирон и также после окончания введения. Столь длительная эффективность не всегда имеет быть, для значительного количества лекарственных средств, применяемых при болях невропатического происхождения.Doxepin-Buspirone combination treatment significantly reduced the size of allodynia in rats with CKD. It was also noted that within 5 days from the start of treatment, the effect manifested itself in a more stable form when using the combination of Doxepin-Buspirone and also after the end of administration. Such a long-term effectiveness does not always have to be, for a significant number of drugs used for pain of neuropathic origin.

Эффективность комбинации также подтверждается фактом ослабления гиперактивации глиальных клеток (астроцитов) у крыс с ХКП при лечении комбинацией Доксепин-Буспирон. По истечении 7-ми дневного наблюдения за группами животных из каждой группы исследования, по 1-му животному были взяты животные (4 особи на группу) из контрольной группы с ХКП, получавшей только носитель, и из группы с ХКП, получавшей ибудиласт, из каждой группы, затем безболезненно были умерщвлены для выделения ткани спинного мозга в поясничном отделе и ее окрашиванием, для оценки активации астроцитов. Увеличенные, как признак повышенной активации астроцитов, наблюдались у животного из группы моделью невропатической боли, в данном случае у животного с ХКП. У животного, взятого из группы, где применялась комбинация Доксепин-Буспирон, демонстрировало выраженное снижение активации глии, измеряемая по окрашиванию. Клинически - это наблюдалось в выраженном ослабление аллодинии. У животных, получавших только Доксепин или только Буспирон, наблюдалась окрашивание глиальных клеток, как характеристика активности, сходная с картиной у животного из контрольной группы.The effectiveness of the combination is also confirmed by the fact of weakening the hyperactivation of glial cells (astrocytes) in rats with CKP during treatment with the combination of Doxepin-Buspirone. After 7 days of monitoring groups of animals from each study group, animals (4 animals per group) were taken from the 1st animal from the control group with CKP, which received only the carrier, and from the group with CKP, which received ibudilast, from each groups, then were painlessly euthanized to isolate spinal cord tissue in the lumbar region and its staining, to assess the activation of astrocytes. Enlarged, as a sign of increased activation of astrocytes, were observed in an animal from the group with a model of neuropathic pain, in this case, in an animal with CKD. An animal taken from the group where Doxepin-Buspirone combination was used showed a pronounced decrease in glia activation, as measured by staining. Clinically - this was observed in a pronounced weakening of allodynia. In animals that received only doxepin or only buspirone, staining of glial cells was observed as a characteristic of activity similar to the picture in an animal from the control group.

РезюмеSummary

В животной модели невропатической боли, а именно, ХКП у крыс, где основным параметром оценки эффективности - это механическая аллодиния, регулярное ежедневное введение комбинации Доксепин-Буспирон перорально, вело к выраженному снижению аллодинии. При этом терапевтический эффект такой комбинации превосходит эффекты каждого из активных веществ в моноприменении.In the animal model of neuropathic pain, namely, CKP in rats, where the main parameter for evaluating the effectiveness is mechanical allodynia, regular daily oral administration of the doxepin-buspirone combination led to a pronounced decrease in allodynia. Moreover, the therapeutic effect of such a combination is superior to the effects of each of the active substances in single use.

Сравнительные исследования изучаемой комбинации Доксепин-Буспирон на животной модели упорной боли, вызванной Паклитакселом (МНН).Comparative studies of the studied doxepin-buspirone combination in an animal model of persistent pain caused by Paclitaxel (INN).

Терапевтический эффект комбинации Доксепин-Буспирон на механическую аллодинию исследовался на животной модели у крыс, упорной боли, индуцированной Паклитаксел, как это описано ниже.The therapeutic effect of the doxepin-buspirone combination on mechanical allodynia was investigated in an animal model in rats, persistent pain induced by paclitaxel, as described below.

МЕТОДЫMETHODS

Вводимые вещества, включая комбинацию Доксепин-Буспирон были приготовлены также, как и в предыдущем эксперименте. Вещества давали каждое утро около 9-ти часов утра или после полудня (обычно в 3 часа дня).Injectable substances, including the doxepin-buspirone combination, were prepared in the same way as in the previous experiment. The substances were given every morning at about 9 a.m. or in the afternoon (usually at 3 p.m.).

Животные: В экспериментах были использованы свободные от патогенных возбудителей взрослые самцы крыс линии Вистар весом 220-260 г. Крыс содержались в помещениях с постоянной температурой (21-23°С) и освещением с достаточным количеством стандартного корма для грызунов и воды, которые животные могли потреблять без ограничений. Поведенческое тестирование проводили во время светового дня.Animals: In experiments, adult male Wistar rats weighing 220-260 g free of pathogenic pathogens were used. Rats were kept in rooms with a constant temperature (21-23 ° C) and lighting with a sufficient amount of standard food for rodents and water that animals could consume without restriction. Behavioral testing was performed during daylight hours.

Модель Паклитаксела.Paclitaxel model.

Невропатическую боль индуцировали введением внутрибрюшинно инъекций 1 мг/кг Паклитаксела в разные дни (0-й, 2-й, 4-й и 6-й). Атака боли была максимально выраженной примерно на 19-й день после введения Паклитаксела. Введение контрольной группе, при этом группы было 2, по четыре животных в каждой группе. И начинали в 19-й день, как модель лечения (1 группа), или в 12-й день (2 группа), как модель профилактического воздействия. Эффект от терапии в отношении аллодинии определялся, как правило, в утренние часы перед введением терапевтических веществ животным.Neuropathic pain was induced by intraperitoneal injection of 1 mg / kg Paclitaxel on different days (0th, 2nd, 4th and 6th). The attack of pain was most pronounced approximately on the 19th day after the administration of Paclitaxel. The introduction of the control group, while the group was 2, four animals in each group. And they started on the 19th day, as a treatment model (group 1), or on the 12th day (group 2), as a model of preventive exposure. The effect of therapy on allodynia was determined, as a rule, in the morning hours before the introduction of therapeutic substances to animals.

Поведенческие оценки в тесте фон ФреяVon Frey Behavioral Assessment

Тест фон Фрея проводили в зоне иннервации подкожной вены задней лапки ветвями седалищного нерва, как это было описано в Примере 1 для исследований на модели ХКП.The von Frey test was carried out in the area of innervation of the saphenous vein of the hind paw by branches of the sciatic nerve, as described in Example 1 for studies on the CKP model.

ИССЛЕДОВАНИЯ И РЕЗУЛЬТАТЫRESEARCH AND RESULTS

Изучение эффективности комбинации при невропатической боли в многодневной модели на животных.A study of the effectiveness of combination in neuropathic pain in a multi-day animal model.

Доскепин в количестве 10 мг; Буспирон в количестве 5 мг, разводили в физиологическом растворе в объеме 2 мл. Далее, чтобы приблизить терапевтические концентрации к дозировкам животным, разводили по формуле: «(10 мл.раствора/70(ср.масса человека))×7». Получался 1 мл раствора, который и вводился животным с помощью желудочного зонда. Эти же разведения применялись отдельно Доксепину в дозировке 25 мг и отдельно к Буспирону в дозировке 10 мг.Doskepin in an amount of 10 mg; Buspirone in an amount of 5 mg was diluted in physiological saline in a volume of 2 ml. Further, in order to bring the therapeutic concentrations closer to the dosages of the animals, they were bred according to the formula: “(10 ml of solution / 70 (cf. human weight)) × 7”. It turned out 1 ml of a solution, which was injected into the animals using a gastric tube. The same dilutions were applied separately to doxepin at a dosage of 25 mg and separately to buspirone at a dosage of 10 mg.

Механическую аллодинию замеряли каждый день перед введением первой дозы терапевтических веществ.Mechanical allodynia was measured every day before the introduction of the first dose of therapeutic substances.

Введение исследуемой комбинации снижало величину аллодинии у крыс, получавших Паклитаксел.The introduction of the test combination reduced the size of allodynia in rats treated with paclitaxel.

Схема введения исследуемой комбинации с ежедневным введением, особенно в модели профилактического лечения, показало значительное ослабление аллодинии на протяжении всего периода терапии, по результатам удлинения порога реакции отдергивания лапки, который определяли каждый день перед приемом лекарственного вещества. Прекращение введения композиции (терапии) возвращало крыс в исходное состояние аллодинии в течение от 3 до 5 дней.The administration pattern of the studied combination with daily administration, especially in the prophylactic treatment model, showed a significant weakening of allodynia throughout the entire treatment period, according to the results of the lengthening of the foot withdrawal threshold, which was determined every day before taking the drug. The cessation of administration of the composition (therapy) returned the rats to the initial state of allodynia for 3 to 5 days.

Профилактика упорной боли, вызванная Паклитакселом.Prevention of persistent pain caused by paclitaxel.

Исследование с профилактическим введением, проведено по такой же модели с многодневным исследованием, описанным выше, при этом, введение исследуемой комбинации или введение физ.раствора в контрольной группе, стартовало на 12-й день, на который приходились появление первых симптомов аллодинии. Лечение исследуемой композицией предотвращало дальнейшее развитие упорной боли. Которое, реализовывалось через аллодинию и снижало начальные проявления аллодинии до такого уровня, который находились в небольшом отклонении от контрольной группы животных, не подвергавшихся токсичной химиотерапии, в то время как моноприменение входящих в состав активных веществ такого результата не вызывало.The study with prophylactic administration was carried out according to the same model with the multi-day study described above, while the introduction of the test combination or the introduction of saline in the control group started on the 12th day, which accounted for the appearance of the first symptoms of allodynia. Treatment with the studied composition prevented further development of persistent pain. Which was realized through allodynia and reduced the initial manifestations of allodynia to a level that was a slight deviation from the control group of animals that were not subjected to toxic chemotherapy, while monoprinting the active substances that were part of it did not cause such a result.

РезюмеSummary

В результате полученных данных с использованием модели упорной боли возможно утверждать, что системное введение изучаемой композиции крысам, получавшим Паклитаксел, ослабляет выраженность механической аллодинии. Снижению выраженности аллодинии при ежедневном введении изучаемой композиции носит длительный характер. Это было установлено в результате последующего наблюдения и замеров механической аллодинии на следующие сутки. При этом, отмечалось, что отмена лечения приводила к возвращению исходного состояния аллодинии у крыс на 3-й сутки. Необходимо подчеркнуть, что введение изучаемой композиции может профилактировать развитие невропатии, как показано, в модели аллодинии, вызванной противораковым веществом Паклитексел.As a result of the data obtained using the persistent pain model, it can be argued that systemic administration of the studied composition to rats treated with paclitaxel weakens the severity of mechanical allodynia. The decrease in the severity of allodynia with the daily introduction of the studied composition is long-lasting. This was established as a result of subsequent observation and measurements of mechanical allodynia on the next day. At the same time, it was noted that the abolition of treatment led to the return of the initial state of allodynia in rats on the 3rd day. It must be emphasized that the introduction of the studied composition can prevent the development of neuropathy, as shown in the model of allodynia caused by the anti-cancer substance Paclitexel.

На основании полученных данных возможно сделать следующее предположение.Based on the data obtained, it is possible to make the following assumption.

Механическая аллодиния - это частое и тяжелое осложнение хронической и/или упорной боли, наблюдаемое и на животных моделях, и у людей, страдающих хронической невропатической болью. Таким образом, описанные здесь результаты представляют первое известное открытие возможностей терапевтического использования комбинации для лечения разных синдромов и типов хронической и/или упорной боли у млекопитающих, особенно таких синдромов, характерным симптомом которых является механическая аллодиния.Mechanical allodynia is a frequent and severe complication of chronic and / or persistent pain, observed in animal models and in people suffering from chronic neuropathic pain. Thus, the results described here represent the first known discovery of the potential therapeutic use of the combination for the treatment of various syndromes and types of chronic and / or persistent pain in mammals, especially those syndromes whose characteristic symptom is mechanical allodynia.

ПРИМЕР 2EXAMPLE 2

Лекарственные формыDosage Forms

Лекарственные формы могут быть получены с помощью известных фармацевтически приемлемых веществ. "Фармацевтически приемлемый" при использовании в связи с предлагаемыми изобретением композициями относится к молекулярным сущностям и другим ингредиентам таких композиций, которые физиологически переносимы и в типичном случае не вызывают нежелательных реакций при введении млекопитающему (например, человеку). В качестве вспомогательных веществ могут быть использованы жидкие носители, например вода, физиологические растворы, водные растворы декстрозы, растворы глицерина и/или масла, включая масла нефтяного, животного, растительного или синтетического происхождения, например арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, кунжутное масло и т.п. масла. Пригодные фармацевтические носители описаны в ссылке "Remington's Pharmaceutical Sciences" by A.R. Gennaro, 20th Edition.Dosage forms can be obtained using known pharmaceutically acceptable substances. "Pharmaceutically acceptable" when used in connection with the compositions of the invention, refers to molecular entities and other ingredients of such compositions that are physiologically tolerable and typically do not cause undesirable reactions when administered to a mammal (eg, a human). As excipients, liquid carriers such as water, physiological solutions, aqueous dextrose solutions, glycerol and / or oil solutions, including oils of petroleum, animal, vegetable or synthetic origin, for example peanut oil, soybean oil, mineral oil, sesame oil, can be used. etc. oils. Suitable pharmaceutical carriers are described in "Remington's Pharmaceutical Sciences" by A.R. Gennaro, 20th Edition.

Для перорального введения в виде таблеток или капсул используются связывающие агенты (например, кукурузный крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза, гуммиарабик, трагакант или альгинаты), наполнители (например, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит, сорбит и другие сахара или сахарные спирты, микрокристаллическая целлюлоза, сульфат кальция или вторичный кислый фосфат кальция), скользящие вещества (например, стеарат магния, тальк или кварц, стеариновая кислота, стеарилфумарат натрия, глицерилбегенат, стеарат кальция и т.п.), дезинтегрирующие агенты (например, картофельный крахмал или натрий гликолят крахмал), смачивающие агенты (например, лаурилсульфат натрия), красители и ароматизаторы, желатин, подсластители, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоли, воски и т.д.For oral administration in the form of tablets or capsules, binding agents (e.g., corn starch, polyvinylpyrrolidone or hydroxypropyl methylcellulose, gum arabic, tragacanth or alginates), excipients (e.g., lactose, sucrose, glucose, mannitol, sorbitol and other sugars or sugar alcohols, microcrystals are used). , calcium sulfate or secondary acidic calcium phosphate), glidants (e.g. magnesium stearate, talc or quartz, stearic acid, sodium fumarate, glyceryl behenate, calcium stearate and etc.), disintegrating agents (e.g. potato starch or sodium glycolate starch), wetting agents (e.g. sodium lauryl sulphate), coloring and flavoring agents, gelatin, sweeteners, carboxymethyl cellulose, polyethylene glycols, waxes, etc.

Таблетки могут быть покрыты сахарными или полимерными оболочками.Tablets may be coated with sugar or polymer coatings.

Для приготовления препаративной формы в виде мягких желатиновых капсул активные вещества можно смешивать, например, с растительным маслом или полиэтиленгликолем. Твердые желатиновые капсулы могут содержать гранулы активных веществ с использованием вышеуказанных наполнителей для таблеток, например лактозы, сахарозы, сорбита, маннита, крахмалов (например, картофельного крахмала, кукурузного крахмала или амилопектина), производных целлюлозы или желатина. Твердые желатиновые капсулы также можно заполнять жидкими или полутвердыми формами лекарства.To prepare a formulation in the form of soft gelatin capsules, the active substances can be mixed, for example, with vegetable oil or polyethylene glycol. Hard gelatin capsules may contain granules of the active substances using the aforementioned tablet excipients, for example, lactose, sucrose, sorbitol, mannitol, starches (e.g. potato starch, corn starch or amylopectin), cellulose or gelatin derivatives. Hard gelatin capsules can also be filled with liquid or semi-solid forms of the drug.

Препараты для перорального применения могут быть удобно составлены так, чтобы обеспечить модифицированное высвобождение активных соединений.Oral formulations may conveniently be formulated to provide a modified release of the active compounds.

Для стабилизации лекарственных форм можно также добавлять стабилизирующие агенты, например антиоксиданты (ВНА, ВНТ, пропилгаллат, аскорбинат натрия, лимонную кислоту).To stabilize the dosage forms, stabilizing agents, for example, antioxidants (BHA, BHT, propyl gallate, sodium ascorbate, citric acid), can also be added.

Для введения композиции посредством ингаляции удобным способом ее доставки может быть аэрозольный спрей, то есть упаковки, находящиеся под давлением, или распылитель с применением подходящего пропеллента, например дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, двуокиси углерода или другого подходящего газа. В случае использования аэрозоля под давлением разовую дозу можно определить при помощи клапана, позволяющего доставлять отмеренное количество препарата. Для применения в ингаляторе или инсуффляторе могут быть изготовлены капсулы и картриджи, например, из желатина, которые содержат порошковую смесь соединения и подходящей порошковой основы, например лактозы или крахмала.To administer the composition by inhalation, a convenient delivery method may be an aerosol spray, that is, pressure packs, or a nebulizer using a suitable propellant, for example dichlorodifluoromethane, trichlorofluoromethane, dichlorotetrafluoroethane, carbon dioxide or other suitable gas. In the case of the use of aerosol under pressure, a single dose can be determined using a valve that allows you to deliver a measured amount of the drug. For use in an inhaler or insufflator, capsules and cartridges can be made, for example, from gelatin, which contain a powder mixture of the compound and a suitable powder base, such as lactose or starch.

Могут быть изготовлены растворы для парэнтерального введения посредством инъекций в виде водных растворов. Эти растворы могут также содержать стабилизирующие агенты и/или буферизирующие агенты и удобно поставляться в ампулах с разными дозами лекарства.Solutions for parenteral administration by injection in the form of aqueous solutions can be prepared. These solutions may also contain stabilizing agents and / or buffering agents and are conveniently supplied in ampoules with different doses of the drug.

Стандартные лекарственные формы для ректального введения могут быть изготовлены в виде суппозиториев, содержащих активные компоненты в смеси с нейтральной жировой основой, а также в виде желатиновых ректальных капсул, содержащих активные вещества в смеси с растительным маслом или вазелиновым маслом.Standard dosage forms for rectal administration can be made in the form of suppositories containing the active ingredients in a mixture with a neutral fat base, as well as in gelatin rectal capsules containing the active substances in a mixture with vegetable oil or liquid paraffin.

Пример таблетки (но не исключительный)An example of a tablet (but not exceptional)

буспирон 5 мгbuspirone 5 mg

доксетин 10 мгdoxetin 10 mg

лактозы моногидрат 200 мгlactose monohydrate 200 mg

крахмал кукурузный 50 мгcorn starch 50 mg

кальция гидрофосфат дигидрат 10 мгcalcium hydrogen phosphate dihydrate 10 mg

аэросил 2 мгaerosil 2 mg

натрия крахмал-гликолят (тип А) 8 мг sodium starch glycolate (type A) 8 mg

целлюлоза микрокристаллическая 110 мг microcrystalline cellulose 110 mg

магния стеарат 5 мгmagnesium stearate 5 mg

Claims (5)

1. Комбинация для профилактики, коррекции и терапии боли, связанной с нейродегенерацией и/или ассоциированной с соматоформными расстройствами, характеризующаяся тем, что она состоит из взятых в терапевтически эффективных количествах Буспирона и Доксепина.1. A combination for the prevention, correction and therapy of pain associated with neurodegeneration and / or associated with somatoform disorders, characterized in that it consists of therapeutically effective amounts of Buspirone and Doxepin taken. 2. Комбинация по п.1, характеризующаяся тем, что боль представляет собой упорную хроническую боль.2. The combination according to claim 1, characterized in that the pain is a persistent chronic pain. 3. Комбинация по п.1, характеризующаяся тем, что терапевтически эффективные количества составляют для Буспирона 0,03 мг/кг и для Доксепина 0,05 мг/кг.3. The combination according to claim 1, characterized in that the therapeutically effective amounts are 0.03 mg / kg for buspirone and 0.05 mg / kg for doxepin. 4. Комбинация по п.1, характеризующаяся тем, что она содержит дополнительно фармацевтически приемлемые вещества.4. The combination according to claim 1, characterized in that it further comprises pharmaceutically acceptable substances. 5. Комбинация по п.4, характеризующаяся тем, что она представлена в виде таблетки, включая сублингвальные формы, капсулы, лекарственной формы с модифицированным высвобождением, инъекционной формы, свечи, порошка для приготовления напитка, капли, включая капли в нос, трансдермальной, трансбуккальной, аэрозольной формы. 5. The combination according to claim 4, characterized in that it is presented in the form of a tablet, including sublingual forms, capsules, modified-release dosage forms, injection forms, suppositories, powder for preparing a drink, drops, including nasal drops, transdermal, buccal aerosol form.