RU2505542C1 - Hemihydrate of naltrexone base, method for its obtaining and method for microspheres manufacturing - Google Patents

Abstract

FIELD: biotechnologies.

SUBSTANCE: invention provides hemihydrate of naltrexone base that has characteristic peaks at powder X-ray diffraction pattern at the angles 2θ 7.1, 9.4, 12.7, 13.5, 14.3, 14.9, 16.9, 21.6, 22.2, 24.2, 25.6 and 27.7°. Moreover the invention pertains to the method of its obtaining as well as to the method of obtaining microspheres containing naltrexone base.

EFFECT: hemihydrate of naltrexone base with high solvability in organic solvents, simplified and cheap method for obtaining polymorph of naltrexone base, method for obtaining microspheres with reduced toxic properties and improved profile of naltrexone release.

5 cl, 2 tbl, 1 dwg, 3 ex

Description

Область техники, к которой относится изобретение     FIELD OF THE INVENTION

Изобретение относится к химии и фармакологии. Более конкретно, оно обеспечивает гемигидрат основания налтрексона с высокой степенью чистоты, предоставляет способ его получения, а также способ получения микросфер, содержащих основание налтрексона.The invention relates to chemistry and pharmacology. More specifically, it provides a high degree of purity of naltrexone base hemihydrate, provides a method for its preparation, as well as a method for producing microspheres containing naltrexone base.

Уровень техникиState of the art

В соответствии с нозологической классификацией (МКБ-10) налтрексон (5α-17-циклопропилметил-4,5-эпокси-3,14-дигидроксиморфинан-6-он) назначают при синдроме алкогольной зависимости (F10.2) и психических и поведенческих расстройствах, вызванных употреблением опиоидов (F11). Налтрексон конкурентно блокирует связывание агонистов или вытесняет их с опиатных рецепторов, особенно с µ- и κ-рецепторов, за счет чего уменьшает выраженность или снимает симптоматику, вызываемую внутривенным введением опиоидов. При алкоголизме, связываясь с опиоидными рецепторами, блокирует эффекты эндорфинов, в результате чего снижает потребление алкоголя и предотвращает рецидивы в течение до 6 месяцев после 12-недельного курса терапии.According to the nosological classification (ICD-10), naltrexone (5α-17-cyclopropylmethyl-4,5-epoxy-3,14-dihydroxymorphinan-6-one) is prescribed for alcohol dependence syndrome (F10.2) and mental and behavioral disorders, caused by the use of opioids (F11). Naltrexone competitively blocks the binding of agonists or displaces them from opiate receptors, especially from µ and κ receptors, thereby reducing the severity or relieving symptoms caused by intravenous administration of opioids. In alcoholism, it binds to opioid receptors and blocks the effects of endorphins, as a result of which it reduces alcohol consumption and prevents relapse for up to 6 months after a 12-week course of therapy.

Длительный курс терапии обычно проводят, имплантируя пациенту лекарственную форму с замедленным высвобождением, содержащую основание или гидрохлорид налтрексона. В качестве примера, в заявке US 20010036469 (опубл. 01.11.2001) раскрыт имплант, включающий смесь опиатного антагониста и фармацевтически приемлемого носителя, указанная смесь спрессована в пеллеты, имплантируемые подкожно, а указанные пеллеты способны высвобождать опиатный антагонист в течение всего времени нахождения импланта в организме пациента. В предпочтительных осуществлениях антагонист опиоидных рецепторов представлен налтрексоном в виде гидрохлорида или основания, который составляет 95% от массы, фармацевтически приемлемым носителем является стеарат магния, а время высвобождения эффективного количества гидрохлорида налтрексона из импланта составляет порядка 30 дней.A long course of therapy is usually carried out by implanting the patient with a sustained release dosage form containing naltrexone base or hydrochloride. As an example, in the application US 20010036469 (publ. 11/01/2001) an implant is disclosed, comprising a mixture of an opiate antagonist and a pharmaceutically acceptable carrier, said mixture is compressed into pellets implanted subcutaneously, and said pellets are capable of releasing an opiate antagonist during the entire time the implant is in the body of the patient. In preferred embodiments, the opioid receptor antagonist is represented by naltrexone as a hydrochloride or base, which is 95% by weight, the pharmaceutically acceptable carrier is magnesium stearate, and the release time of an effective amount of naltrexone hydrochloride from the implant is on the order of 30 days.

Преимущества лекарственных форм такого типа при их медицинском применении могут быть реализованы при условии их изготовления из подходящих кристаллических форм основания или гидрохлорида налтрексона, обладающих комплексом необходимых физико-химических свойств, таких как растворимость и скорость растворения в липофильных и гидрофильных средах, гигроскопичность, смачиваемость, форма частиц и их распределение по размерам, насыпная плотность, твердость и др. Такие формы известны из уровня техники.The advantages of dosage forms of this type in their medical use can be realized provided that they are made from suitable crystalline forms of naltrexone hydrochloride or base, which have a set of necessary physicochemical properties, such as solubility and dissolution rate in lipophilic and hydrophilic media, hygroscopicity, wettability, form particles and their size distribution, bulk density, hardness, etc. Such forms are known in the art.

В заявке US 2010021675 (опубл. 19.08.2010) раскрыта не содержащая растворителя кристаллическая полиморфная форма налтрексона, охарактеризованная рентгеновской порошковой дифрактограммой в виде таблицы. Использованное в описании выражение «не содержащая растворителя» означает, что указанная форма не является ни сольватом, ни гидратом. Техническим результатом изобретения является то, что новая полиморфная форма, в частности, кристаллизуется из интенсивно окрашенных реакционных растворов, давая весьма устойчивый продукт высокой степени чистоты по данным ВЭЖХ.In the application US 2010021675 (publ. 19.08.2010) a solvent-free crystalline polymorphic form of naltrexone is disclosed, characterized by an X-ray powder diffraction pattern in the form of a table. Used in the description, the expression "solvent free" means that the specified form is neither solvate nor hydrate. The technical result of the invention is that a new polymorphic form, in particular, crystallizes from intensely colored reaction solutions, giving a very stable product of high purity according to HPLC.

Также раскрыт способ получения такой полиморфной формы, в котором в качестве исходного вещества используют любой продукт, содержащий налтрексон (предпочтительно с содержанием не менее 80%), который при повышенной температуре растворяют в растворителе, содержащем, по меньшей мере, одно сложноэфирное соединение или смесь таких соединений, предпочтительно перемешивают при температуре растворения в течение от 10 минут до 24 часов, после чего дают охладиться, при этом кристаллизуется требуемый полиморф налтрексона. В описании перечислены сложноэфирные соединения, такие как метилацетат, этилацетат, метилбутират, метилбензоат и др. Описание и формула изобретения не предполагают применения водосодержащих растворителей и получения гидратов.Also disclosed is a method for producing such a polymorphic form in which any product containing naltrexone (preferably with a content of at least 80%) is used as a starting material, which is dissolved at an elevated temperature in a solvent containing at least one ester compound or a mixture of such compounds, preferably stirred at a temperature of dissolution for 10 minutes to 24 hours, after which they are allowed to cool, while the desired naltrexone polymorph crystallizes. The description lists ester compounds such as methyl acetate, ethyl acetate, methyl butyrate, methyl benzoate, etc. The description and claims do not imply the use of aqueous solvents and hydrates.

В заявке WO 2004/108084 (опубл. 16.12.2004) раскрыты полиморфные формы сольватов налтрексона с бензиловым спиртом, диметилформамидом, метанолом, дихлорметаном, ацетоном, этилацетатом, толуолом, гексаном и моногидрат налтрексона, охарактеризованные рентгеновскими порошковыми дифрактограммами, данными дифференциальной сканирующей калориметрии и ИК-спектрометрии.WO 2004/108084 (published December 16, 2004) discloses polymorphic forms of naltrexone solvates with benzyl alcohol, dimethylformamide, methanol, dichloromethane, acetone, ethyl acetate, toluene, hexane and naltrexone monohydrate, characterized by X-ray powder diffractograms and X-ray diffraction patterns spectrometry.

Также раскрыт способ получения полиморфной формы налтрексона, включающий смешивание безводного основания налтрексона или соли налтрексона с растворителем или системой растворителей, выбранных из группы, состоящей из ацетонитрила, диметилформамида, воды, метанола, этанола, бензилового спирта, дихлорметана, ацетона, этилацетата, метилэтилкетона, толуола и гексана и их комбинаций, нагревание смеси с получением раствора, близкого к насыщению, охлаждение этого раствора до комнатной температуры со скоростью не выше 1-2°С/мин, в результате чего образуется полиморфная форма, и сбор полиморфной формы. Недостатком способа является его продолжительность и энергозатратность.Also disclosed is a method for producing a polymorphic form of naltrexone, comprising mixing an anhydrous base of naltrexone or a salt of naltrexone with a solvent or solvent system selected from the group consisting of acetonitrile, dimethylformamide, water, methanol, ethanol, benzyl alcohol, dichloromethane, acetone, ethyl acetate, toluethyl ketone and hexane and their combinations, heating the mixture to obtain a solution close to saturation, cooling this solution to room temperature at a rate of no higher than 1-2 ° C / min, resulting in o the polymorphic form is formed, and the collection of the polymorphic form. The disadvantage of this method is its duration and energy consumption.

В качестве ближайшего аналога авторы настоящего изобретения рассматривают моногидрат налтрексона, раскрытый в заявке WO 2004/108084, полученный быстрым охлаждением водного раствора. Моногидрат охарактеризован рентгеновской порошковой дифрактограммой, приведенной на фиг.3, данными дифференциальной сканирующей калориметрии (фиг.15) и ИК-спектрометрии (фиг.27) указанной публикации. Данных о растворимости моногидрата налтрексона в описании известного изобретения не содержится.As the closest analogue, the authors of the present invention consider the naltrexone monohydrate disclosed in the application WO 2004/108084, obtained by rapid cooling of an aqueous solution. The monohydrate is characterized by an X-ray powder diffractogram shown in FIG. 3, data of differential scanning calorimetry (FIG. 15) and IR spectrometry (FIG. 27) of this publication. Data on the solubility of naltrexone monohydrate in the description of the known invention is not contained.

Настоящее изобретение направлено на расширение арсенала средств, которые могут найти применение для изготовления лекарственных форм налтрексона, в частности - форм с замедленным и контролируемым высвобождением, особенно имплантов и инъекционных форм, включающих микрочастицы, а также способов их получения.The present invention is aimed at expanding the arsenal of tools that can be used for the manufacture of dosage forms of naltrexone, in particular - forms with slow and controlled release, especially implants and injection forms, including microparticles, as well as methods for their preparation.

Первым техническим результатом изобретения является гемигидрат основания налтрексона, обладающий повышенной растворимостью в органических растворителях. Другим техническим результатом является способ получения гемигидратной формы основания налтрексона, отличающийся большей простотой и меньшими затратами времени, энергетических и материальных ресурсов. Еще одним техническим результатом изобретения является способ получения микросфер, содержащих основание налтрексона, обладающих меньшей токсичностью и улучшенными фармакологическими характеристиками.The first technical result of the invention is naltrexone base hemihydrate having increased solubility in organic solvents. Another technical result is a method of obtaining a hemihydrate form of naltrexone base, characterized by greater simplicity and less time, energy and material resources. Another technical result of the invention is a method for producing microspheres containing naltrexone base, having less toxicity and improved pharmacological characteristics.

Раскрытие изобретенияDisclosure of invention

В результате обширных исследований авторы настоящего изобретения установили, что основание налтрексона в форме гемигидрата может быть получено с высоким выходом в результате осуществления простого способа, не требующего приготовления практически насыщенного раствора при температуре, близкой к температуре кипения воды, и его охлаждения. Таким образом, настоящее изобретение позволяет преодолеть недостаток известного уровня техники.As a result of extensive research, the authors of the present invention found that the base of naltrexone in the form of a hemihydrate can be obtained in high yield as a result of a simple method that does not require the preparation of a practically saturated solution at a temperature close to the boiling point of water and its cooling. Thus, the present invention overcomes the disadvantage of the prior art.

Для получения продукта в соответствии с изобретением предусмотрен способ, в котором:To obtain a product in accordance with the invention, a method is provided in which:

1) при перемешивании диспергируют в воде безводное основание налтрексона при массовом соотношении вода:основание налтрексона от 100:1 до 5:1;1) with stirring, anhydrous naltrexone base is dispersed in water at a weight ratio of water: naltrexone base from 100: 1 to 5: 1;

2) при перемешивании со скоростью вращения мешалки 100-180 об/мин выдерживают полученную дисперсию в течение 5-20 минут;2) with stirring at a speed of rotation of the mixer 100-180 rpm maintain the resulting dispersion for 5-20 minutes;

3) фильтрацию выдержанной дисперсии проводят через фильтр с диаметром пор 0,4-0,6 мкм и3) filtering the aged dispersion is carried out through a filter with a pore diameter of 0.4-0.6 μm and

4) сушку осадка проводят при 50-70°С до постоянной массы.4) the precipitate is dried at 50-70 ° C to constant weight.

Предпочтительно массовое соотношение вода:основание налтрексона составляет 40:1, диспергирование и выдерживание проводят при температуре от 20 до 25°С, скорость вращения мешалки составляет 120-150 об/мин, дисперсию выдерживают в течение 10 минут, диаметр пор фильтра равен 0,45 мкм, а сушку осадка проводят при 60°С.Preferably, the mass ratio of water: naltrexone base is 40: 1, dispersion and aging are carried out at a temperature of from 20 to 25 ° C, the stirrer rotates at 120-150 rpm, the dispersion is held for 10 minutes, the filter pore diameter is 0.45 μm, and the precipitate is dried at 60 ° C.

Методом порошковой рентгеновской дифрактометрии авторы установили, что продукт, полученный раскрытым выше способом, является гемигидратом основания налтрексона и содержит не более 1% примесей других кристаллических форм. Элементарная ячейка относится к пространственной группе P2₁ и имеет общий объем 1797,95 ų, объем независимой части 899 ų. С учетом среднего значения объема неводородного атома в 18 ų в элементарной ячейке могут присутствовать две независимые молекулы налтрексона.Using the method of powder x-ray diffractometry, the authors found that the product obtained by the method disclosed above is hemihydrate of naltrexone base and contains no more than 1% impurities of other crystalline forms. The unit cell belongs to the space group P2 ₁ and has a total volume of 1797.95 Å ³ , the volume of the independent part is 899 Å ³ . Given the average value of the volume of a non-hydrogen atom at 18 Å ³ , two independent naltrexone molecules can be present in the unit cell.

Введение в модель из двух независимых молекул одной молекулы воды с ограничениями на значения длин связей и валентных углов налтрексона (алгоритм поиска пустот в кристалле, реализованный в программе PLATON) привело к уменьшению факторов расходимости и снижению относительного веса ограничений на каждой последующей итерации вплоть до достижения сходимости. Для итоговой структуры среднеквадратичное отклонение длин связей от теоретических составило 0,021 Å, разностная кривая не содержала значимых выбросов, что подтверждает адекватность выбранной модели.The introduction of a single water molecule into a model of two independent molecules with restrictions on the bond lengths and valence angles of naltrexone (the algorithm for searching voids in a crystal implemented in the PLATON program) led to a decrease in the divergence factors and a decrease in the relative weight of the constraints at each subsequent iteration until convergence . For the final structure, the standard deviation of the bond lengths from the theoretical ones was 0.021 Å; the difference curve did not contain significant outliers, which confirms the adequacy of the chosen model.

Настоящее изобретение также обеспечивает способ получения микросфер, включающих основание налтрексона, в котором твердый гемигидрат основания налтрексона в соответствии с изобретением вносят в подходящий органический растворитель совместно с биоразлагаемым полимером с получением органической фазы, полученную фазу при перемешивании вливают в воду с образованием дисперсии микрочастиц, содержащих основание налтрексона, полученную дисперсию подвергают разделению на жидкую фазу и твердую фазу, состоящую из микрочастиц, которые дополнительно подвергают промывке водой для снижения содержания в них органического растворителя до фармакологически приемлемого содержания.The present invention also provides a method for producing microspheres, including a naltrexone base, in which the solid naltrexone base hemihydrate in accordance with the invention is added to a suitable organic solvent together with a biodegradable polymer to produce an organic phase, the resulting phase is added with stirring to form a dispersion of microparticles containing a base naltrexone, the resulting dispersion is subjected to separation into a liquid phase and a solid phase consisting of microparticles, which are added they are washed thoroughly with water to reduce their organic solvent content to a pharmacologically acceptable content.

Подходящий органический растворитель предпочтительно выбран из метиленхлорида, хлороформа или их смеси. Наиболее предпочтительным является метиленхлорид.A suitable organic solvent is preferably selected from methylene chloride, chloroform, or a mixture thereof. Most preferred is methylene chloride.

Предпочтительно для получения микрочастиц готовят органическую фазу, содержащую гемигидрат основания налтрексона, биоразлагаемый полилактидполигликолидный полимер с молекулярной массой 25-500 кДа и мольным соотношением лактидных и гликолидных звеньев от 25:75 до 75:25 и метиленхлорид в качестве органического растворителя, указанную фазу выдерживают в течение 10-120 минут при температуре 20-35°С, после чего ее при перемешивании вливают в воду с образованием дисперсии микрочастиц, содержащих основание налтрексона, из полученной дисперсии выделяют твердую фазу, которую дополнительно подвергают промывке водой для снижения содержания метиленхлорида до фармакологически приемлемого содержания.Preferably, for the preparation of microparticles, an organic phase is prepared containing naltrexone base hemihydrate, a biodegradable polylactide-polyglycolide polymer with a molecular weight of 25-500 kDa and a molar ratio of lactide and glycolide units of 25:75 to 75:25 and the methylene chloride as an organic solvent is maintained, the indicated phase is kept as an organic solvent, 10-120 minutes at a temperature of 20-35 ° C, after which it is poured into water with stirring with the formation of a dispersion of microparticles containing naltrexone base, from the resulting dispersion t a solid which was further subjected to washing with water to reduce the content of methylene chloride to a pharmacologically acceptable content.

Применение гемигидрата основания налтрексона, полученного в соответствии с изобретением, для получения микросфер имеет ряд преимуществ по сравнению с применением безводного основания, проистекающих из повышенной растворимости новой формы налтрексона в органических растворителях. В частности, снижается требуемый объем растворителя, что, в свою очередь, уменьшает вместимость и стоимость аппаратуры и объем воды, требуемой для отмывки органического растворителя до фармакологически приемлемого содержания. Альтернативно, при использовании прежнего объема промывной воды существенно снижается остаточное содержание растворителя, что уменьшает токсичность готового препарата.The use of the naltrexone base hemihydrate obtained in accordance with the invention for the preparation of microspheres has several advantages over the use of anhydrous bases resulting from the increased solubility of the new form of naltrexone in organic solvents. In particular, the required volume of solvent is reduced, which, in turn, reduces the capacity and cost of the equipment and the amount of water required to wash the organic solvent to a pharmacologically acceptable content. Alternatively, when using the same volume of wash water, the residual solvent content is significantly reduced, which reduces the toxicity of the finished product.

Кроме того, увеличивается вязкость раствора основания налтрексона в органическом растворителе, что приводит к образованию более крупных микрочастиц с более узким распределением по размеру. Результатом этого является исключение пиковых выбросов и выравнивание профиля при высвобождении налтрексона из имплантируемой или инъекционной формы в организме пациента.In addition, the viscosity of the naltrexone base solution in an organic solvent increases, which leads to the formation of larger microparticles with a narrower size distribution. The result is the elimination of peak emissions and alignment of the profile upon release of naltrexone from the implantable or injection form in the patient's body.

Техническими результатами изобретения также являются снижение себестоимости производства микрочастиц, содержащих основание налтрексона, и улучшение фармакологических характеристик готового имплантируемого препарата.The technical results of the invention are also to reduce the cost of production of microparticles containing naltrexone base, and to improve the pharmacological characteristics of the finished implantable preparation.

Краткое описание чертежейBrief Description of the Drawings

На фиг.1 в едином масштабе углов 2θ представлены рентгеновские порошковые дифрактограммы моногидрата основания налтрексона, раскрытого в заявке WO 2004/108084 (кривая 1) и гемигидрата основания налтрексона, полученного в соответствии с изобретением (кривая 2).Figure 1 shows, on a single scale of 2θ angles, X-ray powder diffraction patterns of naltrexone base monohydrate disclosed in WO 2004/108084 (curve 1) and hemihydrate of naltrexone base obtained in accordance with the invention (curve 2).

Осуществление изобретенияThe implementation of the invention

Изобретение будет далее проиллюстрировано примерами его осуществления.The invention will be further illustrated by examples of its implementation.

Пример 1. Получение гемигидрата основания налтрексонаExample 1. Obtaining hemihydrate base naltrexone

В химический стакан вместимостью 600-700 мл загружают 400 мл дистиллированной воды и при постоянном перемешивании рамной мешалкой со скоростью 120-150 об/мин диспергируют навеску основания налтрексона (Cilag AG, Швейцария) массой 10,0 г. Дисперсию выдерживают при перемешивании в течение 10 минут, пропускают через фильтр с диаметром пор 0,45 мкм, осадок снимают с фильтра и сушат при 60°С до постоянной массы.400 ml of distilled water is loaded into a beaker with a capacity of 600-700 ml and, with constant stirring, with a frame stirrer at a speed of 120-150 rpm, a weighed portion of a naltrexone base (Cilag AG, Switzerland) weighing 10.0 g is dispersed. minutes, passed through a filter with a pore diameter of 0.45 μm, the precipitate is removed from the filter and dried at 60 ° C to constant weight.

Пример 2. Характеризация гемигидрата основания налтрексона методом порошковой рентгенографииExample 2. Characterization of hemihydrate base naltrexone by powder x-ray diffraction

Запись дифрактограмм образца гемигидрата основания налтрексона проводят на порошковом рентгеновском дифрактометре Bruker D8 Advance Vario, оснащенном монохроматором Ge(III) и позиционно-чувствительным детектором LynxEye. Длина волны 1,540596 Å (Cu K_α1), угловой шаг 0,01048° (29), угловой диапазон 5-50° (2θ).X-ray diffraction patterns of the naltrexone base hemihydrate sample are recorded on a Bruker D8 Advance Vario powder X-ray diffractometer equipped with a Ge (III) monochromator and a LynxEye position-sensitive detector. The wavelength is 1.540596 Å (Cu K _α1 ), the angular step is 0.01048 ° (29), the angular range is 5-50 ° (2θ).

Характеристические пики образца в сравнении с известным моногидратом основания налтрексона приведены в таблице 1.The characteristic peaks of the sample in comparison with the known monohydrate base of naltrexone are shown in table 1.

Таблица 1Table 1 СоединениеCompound Угол 2θ (°)Angle 2θ (°) ГемигидратHemihydrate 7,17.1 9,49,4 12,712.7 13,513.5 14,314.3 14,914.9 16,916.9 21,621.6 22,222.2 24,224.2 25,625.6 27,727.7 МоногидратMonohydrate 7,27.2 8,08.0 8,98.9 12,512.5 13,913.9 15,815.8 16,816.8 17,917.9 21,321.3 24,224.2 24,924.9 26,126.1

Пример 3. Определение растворимостиExample 3. Determination of solubility

Растворимость безводного основания и гемигидрата основания налтрексона определяют в соответствии с рекомендациями главы 15 действующей фармакопеи РФ (ОФС 42-0049-07), для чего к навеске растертой в тонкий порошокThe solubility of the anhydrous base and hemihydrate of the naltrexone base is determined in accordance with the recommendations of Chapter 15 of the current Pharmacopoeia of the Russian Federation (OFS 42-0049-07), for which a weighed sample is ground into a fine powder

субстанции при 20±2°С прибавляют отмеренное количество растворителя и непрерывно встряхивают в течение 10 минут. Субстанцию считают растворившейся, если по истечении указанного времени в растворе при наблюдении в проходящем свете не обнаруживаются частицы твердой фазы. Растворимость субстанции выражают в следующих терминах в связи с приблизительным объемом растворителя, затраченным на растворение 1 г субстанции:substances at 20 ± 2 ° C add a measured amount of solvent and continuously shake for 10 minutes. A substance is considered to be dissolved if, after the indicated time has elapsed, no particles of a solid phase are detected in the solution when observed in transmitted light. The solubility of the substance is expressed in the following terms in connection with the approximate amount of solvent used to dissolve 1 g of the substance:

«Очень легко растворим» “Very soluble” до 1 мл/гup to 1 ml / g «Легко растворим»“Easily soluble” от 1 до 10 мл/г1 to 10 ml / g «Растворим»“Soluble” от 10 до 30 мл/г10 to 30 ml / g «Умеренно растворим»“Moderately soluble” от 30 до 100 мл/г30 to 100 ml / g «Мало растворим»“We will dissolve a little” от 100 до 1000 мл/г100 to 1000 ml / g «Очень мало растворим»“Very soluble” от 1000 до 10000 мл/г1000 to 10000 ml / g «Практически нерастворим» “Practically insoluble” свыше 10000 мл/гover 10000 ml / g

Оценки растворимости безводного основания и гемигидрата основания налтрексона в различных растворителях при 20°С даны в таблице 2.Estimates of the solubility of the anhydrous base and naltrexone base hemihydrate in various solvents at 20 ° C. are given in Table 2.

Таблица 2table 2 РастворительSolvent Растворимость, мл/гSolubility, ml / g безводного основанияwaterless foundation гемигидрата основанияbase hemihydrate МетиленхлоридMethylene chloride 1010 33 ХлороформChloroform 1010 33 ТетрахлоруглеродCarbon tetrachloride 20twenty 50fifty ЭтилацетатEthyl acetate 30thirty 20twenty ЭтанолEthanol 1010 55 АцетонAcetone 20twenty 1010 Бензиловый спиртBenzyl alcohol 22 22

Приведенные данные показывают, что растворимость гемигидрата в большинстве растворителей выше, чем растворимость безводного основания, и это различие составляет от 20% до 3 раз. Этот факт обусловливает преимущество применения формы налтрексона в соответствии с изобретением для изготовления как инъекционных форм с контролируемым и/или пролонгированным высвобождением активного вещества, так и имплантов, содержащих микрочастицы основания налтрексона.The data presented show that the solubility of hemihydrate in most solvents is higher than the solubility of anhydrous bases, and this difference is from 20% to 3 times. This fact leads to the advantage of using the naltrexone form in accordance with the invention for the manufacture of both injectable forms with controlled and / or prolonged release of the active substance, and implants containing microparticles of naltrexone base.

Claims (5)

1. Гемигидрат основания налтрексона, отличающийся тем, что имеет характеристические пики на порошковой рентгеновской дифрактограмме при углах 2θ 7,1, 9,4, 12,7, 13,5, 14,3, 14,9, 16,9, 21,6, 22,2, 24,2, 25,6 и 27,7°.1. Naltrexone base hemihydrate, characterized in that it has characteristic peaks in a powder X-ray diffraction pattern at angles of 2θ 7.1, 9.4, 12.7, 13.5, 14.3, 14.9, 16.9, 21, 6, 22.2, 24.2, 25.6 and 27.7 °. 2. Способ получения гемигидрата основания налтрексона по п.1, отличающийся тем, что осуществляют следующие операции:
1) при перемешивании диспергируют в воде безводное основание налтрексона при соотношении вода:основание налтрексона от 100:1 до 5:1;
2) при перемешивании со скоростью вращения мешалки 100-180 об/мин выдерживают полученную дисперсию в течение 5-20 минут;
3) фильтрацию выдержанной дисперсии проводят через фильтр с диаметром пор 0,4-0,6 мкм и
4) сушку осадка проводят при 50-70°С до постоянной массы.2. The method of obtaining hemihydrate base naltrexone according to claim 1, characterized in that the following operations are carried out:
1) with stirring, anhydrous naltrexone base is dispersed in water at a ratio of water: naltrexone base from 100: 1 to 5: 1;
2) with stirring at a speed of rotation of the mixer 100-180 rpm maintain the resulting dispersion for 5-20 minutes;
3) filtering the aged dispersion is carried out through a filter with a pore diameter of 0.4-0.6 μm and
4) the precipitate is dried at 50-70 ° C to constant weight. 3. Способ по п.2, отличающийся тем, что соотношение вода:основание налтрексона составляет 40:1, диспергирование и выдерживание проводят при температуре от 20 до 25°·С, скорость вращения мешалки составляет 120-150 об/мин, дисперсию выдерживают в течение 10 минут, диаметр пор фильтра равен 0,45 мкм, а сушку осадка проводят при 60°С.3. The method according to claim 2, characterized in that the ratio of water: the base of naltrexone is 40: 1, dispersion and aging are carried out at a temperature of from 20 to 25 ° C, the rotation speed of the mixer is 120-150 rpm, the dispersion is kept in for 10 minutes, the pore diameter of the filter is 0.45 μm, and the precipitate is dried at 60 ° C. 4. Способ получения микросфер, включающих основание налтрексона, отличающийся тем, что твердый гемигидрат основания налтрексона по п.1 вносят в подходящий органический растворитель совместно с биоразлагаемым полимером с получением органической фазы, полученную фазу при перемешивании вливают в воду с образованием дисперсии микрочастиц, содержащих основание налтрексона, полученную дисперсию подвергают разделению на жидкую фазу и твердую фазу, состоящую из микрочастиц, которые дополнительно подвергают промывке водой для снижения содержания в них органического растворителя до фармакологически приемлемого содержания.4. A method of producing microspheres including a naltrexone base, characterized in that the solid naltrexone base hemihydrate according to claim 1 is introduced into a suitable organic solvent together with a biodegradable polymer to obtain an organic phase, the resulting phase is poured into water with stirring to form a dispersion of microparticles containing a base naltrexone, the resulting dispersion is subjected to separation into a liquid phase and a solid phase consisting of microparticles, which are additionally subjected to washing with water to reduce the content anija them in an organic solvent to a pharmacologically acceptable content. 5. Способ по п.4, отличающийся тем, что подходящий органический растворитель выбрают из метиленхлорида, хлороформа или их смеси, а биоразлагаемый полимер является полилактидполигликолидом с молекулярной массой 25-500 кДа и мольным соотношением лактидных и гликолидных звеньев от 25:75 до 75:25. 5. The method according to claim 4, characterized in that the suitable organic solvent is selected from methylene chloride, chloroform or a mixture thereof, and the biodegradable polymer is a polylactide polyglycolide with a molecular weight of 25-500 kDa and a molar ratio of lactide and glycolide units from 25:75 to 75: 25.

Images