RU2504376C1 - Высокостабильный фармацевтический состав на основе лиофилизата производных 3-оксипиридинов, или метилпиридинов, или их фармацевтически приемлемых солей - Google Patents
Высокостабильный фармацевтический состав на основе лиофилизата производных 3-оксипиридинов, или метилпиридинов, или их фармацевтически приемлемых солей Download PDFInfo
- Publication number
- RU2504376C1 RU2504376C1 RU2012118228/15A RU2012118228A RU2504376C1 RU 2504376 C1 RU2504376 C1 RU 2504376C1 RU 2012118228/15 A RU2012118228/15 A RU 2012118228/15A RU 2012118228 A RU2012118228 A RU 2012118228A RU 2504376 C1 RU2504376 C1 RU 2504376C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ethyl
- hydroxypyridine
- methyl
- succinate
- lyophilisate
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области фармакологии, фармацевтики и медицины, конкретно к новому поколению высокостабильных лекарственных форм, полученных с использованием процесса сублимации в определенном режиме без включения в композицию стабилизаторов, существенно понижающих широту терапевтического действия готовых лекарственных форм. Изобретение касается фармацевтической композиции для инъекций и инфузий, содержащей в качестве активного компонента производные 3-окси- и метилпиридинов или их фармацевтически приемлемые соли, в качестве вспомогательного вещества натрия хлорид или калия хлорид, в форме лиофилизата. Для получения используется сублимирование с последующим обезвоживанием вакуумом в течение не менее 64 часов. Фармацевтическая композиция обладает высокой стабильностью в течение всего срока действия, полностью, в отличие от всех известных фармацевтических композиций этих соединений, сохраняет фармакологическую активность и позволяет проводить растворение композиции непосредственно перед употреблением и значительно снизить риск негативного влияния термической стерилизации водных растворов. 1 з.п. ф-лы, 7 пр., 2 табл.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к области фармакологии, фармацевтики и медицины, конкретно к новому поколению высокостабильных лекарственных форм, полученных с использованием процесса сублимации в определенном режиме, для профилактики и лечения различных заболеваний цереброваскулярной системы. 3-окси- или метилпиридины и их производные относятся к гетероароматическим фенолам, соединениям, эффективно регулирующим процессы окисления и пероксидации. Они являются структурными аналогами витамина B6 (пирилдоксол, пиридоксаль и пиридоксамин), играющих важную роль в жизнедеятельности организма. Водные растворы препаратов данных субстанций имеют широкий спектр фармакологического действия, достаточно большую широту терапевтического эффекта, малотоксичны и нашли эффективное применение в клинической практике в различных областях медицины.
Важное значение в формировании фармакологического эффекта активных субстанций играют особенности строения химических субстанций, в частности, поддержания фармакофоров в активном состоянии, поскольку изменение их положения или образование дополнительных связей может изменять спектр проявляемой веществом активности. Поэтому, различные группы в производных 3-окси- и метилпиридинов (неодинаковые радикалы в различных положениях пиридинового кольца: метилбензилзамещенные производные 3-оксипиридинов, фенилэтилзамещенные, изотиурониевые замещенные, адамантильные производные пиридина, аминофенильные производные 3-оксипиридинов, и другие) обладают различными электрондонорными свойствами и различной степенью антиоксидантной активности. Алкилзамещенные 3-оксипиридины оказались эффективными мембраностабилизаторами при механической травме, тогда как арилзамещенные и аминометильные производные 3-оксипиридинов проявляют меньшую активность. Замена OH-группы на NH2-группу или атом водорода приводит к значительной потере биологической активностью, что указывает на определяющую роль гидроксильногого радикала в стабилизации биологического эффекта. 2-трет-бутил-6-метил- и 2-этил-6-метил-3-оксипиридины обладают дополнительно противоопухолевой активностями. Добавление к таким активным соединениям антиокислителей, как метабисульфит, в соотношении 5-6:0,05-1,25, что составляет порядка 1-20% от общей массы активной субстанции, требует проведения тщательных исследований общей и хронической токсичности готовой лекарственной формы. Более того, допустимое значение метабисульфита по разным Фармакопеям не должно превышать 0,1-2%, а также создания доказательной базы сравнительной эффективности водного раствора и 3-окси- и метилпиридинов и их производных, фармацевтически приемлемых солей, которая полностью отсутствует. Лабильность по цвету водных растворов, согласно проведенным исследованиям, по-видимому, больше связана с применением в технологическом процессе готовых лекарственных форм производных 3-оксипиридинов, в частности, 2-этил-6-метил-3-гидроксипридина сукцината, термической стерилизации при 121°С в течение 1 часа, учитывая, что температура плавления активной субстанции порядка 114°С.
Из анализа приведенных выше информационных материалов закономерно формулируется цель настоящего изобретения, а именно: создание стабильного фармацевтического состава на основе субстанций производных 3-окси- или метилпиридинов и их фармацевтически приемлемых солей, позволяющего снижать риск нарушения качества производимого лекарственного средства, повышать стабильность при хранении и полностью исключить проблемы, связанные с проведением термической стерилизации водных растворов.
Уровень техники.
Известны фармацевтические составы на основе 3-оксипиридина, содержащие 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина гидрохлорид (эмоксипин) (патент РФ №2070010) и 3-(N,N-диметилкарбомоилокси)-2-этил-6-метилпиридина сукцинат (патент РФ №2095350), приготовляемые экстемпоре в эксперименте, без описания способа получения готовой лекарственной формы и без проведенных исследований готовой лекарственной формы.
Известно средство антиоксидантной защиты тканей глаза, содержащее эмоксипин 4,5-16,0, пиридоксина гидрохлорид - 3,0-10,0 и полиэтиленгликоль, глицерин, или их сочетание 3,0-5,0, полимер биорастворимый 69,0-89,5, отличающийся тем, что представляет собой биосовместимый полимер с гидрофильной пластицирующей добавкой (патент РФ №2070010), мази для лечения тромбофлебита: эмоксипин и гидрофильная основа (патент РФ №2058775), 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат в различных лекарственных формах: растворы для инъекций, гранулированные порошки, капсулы, таблетки для перорального применения, гели, перевязочные материалы (патенты РФ №2065299, 2144822, 2145855, 2149648, 2293558, 2205640, заявка на патент 2006111065). Необходимость инъекционных форм объясняется применением данных соединений при острых нарушениях мозгового кровообращения и других состояниях, требующих достижения высоких доз препаратов в крови.
Известна инъекционная форма 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината в виде 5% водного раствора. Композиция содержит 5 г воды для инъекций до 100 мл (Машковский М.Д. Лекарственные средства. Изд.13, 1997, т.2, с.197). Недостатком этой лекарственной формы является нестабильное качество, в частности, цветность раствора (соответствует эталону цветности 66, ГФ XI, вып.1, с.194). Описан также фармацевтический состав для инъекций (патент РФ №2205640) на основе водного раствора 2-этил-6-метил-3-оксипиридин сукцината, который в качестве стабилизатора дополнительно содержит янтарную кислоту при следующем соотношении компонентов, мас.%: 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат - 5,0-6,0, янтарная кислота - 0,5-5,0, трилон Б - 0,0-0,2 и вода для инъекций - до 100,0, Заявителем патента РФ №2205640 было установлено, что, например, дополнительное введение в состав препарата натрия сульфита, трилона Б или их комбинации не приводит к улучшению качества препарата. И наконец, фармацевтическую композицию, содержащую водный раствор 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината, натрия метабисульфита при следующем соотношении компонентов, мас.%: 2-этил-6-метил-3-оксипиридин сукцинат - 5,0-6,0, натрия метабисульфит - 0,05-1,25 и вода для инъекций до 100,0 (патент РФ №2380089, принят в качестве прототипа). В результате выпускаемая сегодня форма 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината (мексидола), на 100 г препарата содержит 2 г метабисульфита, что при рекомендованном максимальном однократном применении до 8 ампул, ведет к одновременному введению 16 мг метабисульфита и превышает все рекомендации по безопасному применению метабисульфита в пищевых продуктах, не говоря уже об инъекционных формах.
Обычно антиоксиданты применяют в весьма малых количествах, которые считаются безвредными для организма. Так, аскорбиновую кислоту применяют в концентрации от 0,02 до 0,1%, натрия бисульфит - в концентрации 0,1-0,15%, тиомочевину - в концентрации 0,005%, эфиры аскорбиновой кислоты - в концентрации от 0,01 до 0,075% и т.д. Однако применение стабилизаторов требует настороженности как в отношении их возможного влияния на физиологические процессы организма, так и на активность самих лекарственных веществ. Например, имеются данные о том, что многие из используемых в парентеральных лекарствах стабилизаторов оказывают отрицательное воздействие на жизнедеятельность организма человека, в частности, сульфиты. В связи с этим совершенно необходимы исследования физических методов стабилизации и повышение уровня фармацевтической технологии с целью возможного применения более прогрессивных методов повышения стойкости лекарственных веществ [Ажгихин И.С. Технология лекарств. 2-е издание перераб. и дополн. - М.: Медицина, 1980 - 440 с.]. Было показано, что включение метабисульфита, например, в лекарственную форму ношпы (дротаверина гидрохлорида) снижает полулетальную дозу до полулетальной дозы (ЛД50) для инъекций для метабисульфита, равную 115 мг/кг массы животного, что соответствует второму классу по токсичности и безопасности: высокотоксичные вещества с ЛД50 до 200 мг/кг.
Раскрытие изобретения.
Использование изобретения впервые позволит получить следующий технический результат: создать стабильную фармацевтическую форму 3-окси- и метилпиридинов или их производных для инъекций, которая по стабильности, сохранению фармацевтической активности и токсикологическим свойствам значительно превосходит существующие аналоги.
1. Создать стабильную форму с широтой терапевтического действия, не отличающегося от нестабильных водных соединений,
2. Не проводить специальных исследований по взаимодействию препаратов 3-окси- и метилпиридинов и их производных с содержанием стабилизиторов, типа метабисульфита и трилон Б, с другими лекарственными формами, допустимых к одновременному использованию,
3. Иисключить процедуру автоклавирования при 122±1°C в течение 8 минут (термической стерилизации) для фармацевтически активных субстанций с температурой плавления близкой или даже превышающей, как в случае 2-этил-6-метил-гидроксипиридина сукцината, температуру автоклавирования,
4. Ограничить применение стабилизаторов для создания стабильных форм и тем самым риск повышения осложнений при увеличении дозы вводимого препарата,
5. Повысить хранимоспособность (сроки сохранения активности и стерильности) по сравнению с жидкими формами препаратов 3-окси- и метилпиридинов и их производных (фармацевтически приемлемых солей).
Описанный технический результат достигается системой технологических решений и созданием экономичной технологии получения лиофильно-высушенных препаратов высокого качества, отвечающей требованиям Государственной Фармакопеи СССР XI издания, к лиофильно-высушенным препаратам «сухим инъекциям». Заявленный состав получают следующими приемами: 2-10% водные или с 0,02-0,9% натрием или калия хлоридом субстанции производных 3-окси- и метилпиридинов и их фармацевтически приемлемых солей с соблюдением требований по стерильности разливают в ампулы или флаконы раствора фармацевтической субстанции, путем сублимирования, с последующим ее замораживанием в диапазоне температур от - 41-50°C и вакуумным обезвоживанием значениях вакуума (менее 0,001 мБар). Процесс лиофильной сушки составляет не менее 64 часов. Соблюдение разработанного режима лиофилизации позволяет соблюдать условие: лиофилизат при повторном разбавлении водой или инфузионными жидкостями сохраняет характерные для препарата свойства и специфическую активность, однородность по высоте и остаточной влажности суммарного сухого остатка. Полученный лиофилизат отличается высокой стабильностью при разведении инфузионными растворами и может подвергаться хранению в течение минимум 3 лет (установленный срок хранения 5 лет).
В состав стерильного раствора для проведения сублимирования входят следующие ингредиенты, при следующем соотношении масс. %
Активное вещество - 1,0-20,0
Натрия хлорид или калия хлорида - 0,01-0,9
Вода для инъекций - остальное
В качестве активного вещества содержит 3-(N,N-диметилкарбомоилокси)-2-этил-6-метилпиридина сукцинат, 3-метилпиридин сукцинат, 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина гидрохлорид, нитроксисукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридин, 3-оксипиридина оксалат, 6-трихлорметил -2-хлорпиридин (нитрапирин), 3-оксипиридина малонат, 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат.
Очень медленное удаление влаги в процессе сублимации и стандартное содержание остаточной влажности до 10% позволяет получить стабильные лиофилизаты при их разведении инъекционными растворами с небольшим содержанием неорганической соли, что обеспечивает стабильность лиофилизата в готовой лекарственной форме и избежать воздействия высоких температур. Разработаны приемы интенсификации процесса сублимационной сушки с использованием регулирования режимов замораживания, подвода тепла и контролируемого вакуума и обеспечивающие значительный экономический эффект.
С точки зрения широкого применения подобной лиофилизированной композиции в клинической практике, необходимо оптимизировать процесс перерастворения лиофилизата таким образом, чтобы он не требовал применения специальной аппаратуры (например, шейкера) и мог быть легко осуществлен медперсоналом.
Предлагаемое соотношение компонентов является оптимальным, найдено экспериментально и обеспечивает улучшение параметров стабильности препарата по сравнению с прототипом: улучшение цветности раствора, стабильное качество препарата в течение 3-х и более лет и целевое терапевтическое действие.
Осуществление изобретения
Пример 1. В предварительно простерилизованный мерный стакан вместимостью 1,0 л загружают 950 мл воды для инъекций. Воду барботируют азотом ОСЧ в течение 10 минут. Затем вносят при перемешивании 100 мг натрия хлорида и 50.0 г производных 3-оксипиридинов или 3-метилпиридинов и их фармацевтически приемлемых солей. После растворения объем доводят до 1,0 л водой для инъекций, раствор переносят в закрытую систему стерильной фильтрации и фильтруют через предфильтр с диаметром пор 0.4 мкм и стерильный фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в токе азота в ампулы или флаконы, запаивают в токе азота, в асептических условиях. Полученные ампулы или флаконы, содержащие бесцветный, прозрачный раствор, переносят в лиофильную сушку типа ТГ-50 и сублимируют в описанном выше режиме. После завершения процесса лиофилизации препарат запаивают или закрывают крышкой типа флип-топ. Полученная готовая лекарственная форма стабильна в продолжение всего срока хранения. Препарат растворяют водой для инъекций в объеме 2-4 мл минимум (при внутривенных инфузиях до 100 мл физиологического раствора или раствором глюкозы, декстрозы). Полученный раствор при перерастворении прозрачный. Лекарственная форма стабильна при хранении в течение 5 лет.
Таким образом, в рамках изобретения создана лиофилизированная форма, содержащая производные (соли) 3-окси- и метилпиридинов в высокой концентрации без использования органических или неорганических криостабилизаторов. существенно снижающих диапазон терапевтического действия при внутривенном введении больному. Данный лиофилизат стабилен при разбавлении инфузионными растворами. При этом лиофилизаты при перерастворении в воде или инфузионной жидкости сохраняют фармакологическую активность водных растворов данных соединений свойства. Перерастворение лиофилизата происходит без применения специальной аппаратуры.
По способу получают композицию следующего состава, масс.%:
Производные 3-оксипиридина и его соли - 1,0-20,0
Натрия хлорид - 0,01-0,9
Вода для инъекций - остальное
Производные 3-метилпиридина и его соли - 1,0-20,0
Натрия хлорид - 0,01-0,9
Вода для инъекций - остальное
Пример 1. Получают лиофилизат, исходя из 10,0 г 3-метилпиридина и 0,3 г натрия хлорида, растворенных в 1,0 л воды для инъекций. Получают ампулы, содержащие прозрачный бесцветный раствор, и проводят сублимацию. Через 72 часа получают лиофилизат (белый столбик высотой около 1,8 см в 5 мл) и запаивают. Препарат стабилен в течение всего срока годности, стабильный при хранении в течение не менее 3 лет, соответствующий требованиям к фармацевтическому средству для инъекций. После растворения в воде для инъекций получается прозрачный раствор, отвечающий требованиям к фармацевтическому средству по подлинности и количественному составу.
По способу получают композицию следующего состава:
| 3-метилпиридин сукцинат | 1,0 |
| Калия хлорид | 0,03 |
| Вода для инъекций | Остальное |
Пример 2. Получают аналогично примеру 1. Получают лиофилизат, исходя из 10.0 г 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина гидрохлорида и 0,1 г натрия хлорида, растворенных в 1,0 л воды для инъекций. Получают ампулы, содержащие прозрачный бесцветный раствор, и проводят сублимацию. Через 72 часа получают лиофилизат (белый столбик высотой около 1,8 см в 5 мл) и запаивают. Препарат стабилен в течение всего срока годности, стабильный при хранении в течение не менее 3 лет, соответствующий требованиям к фармацевтическому средству для инъекций. После растворения в воде для инъекций получается прозрачный раствор, отвечающий требованиям к фармацевтическому средству по подлинности и количественному составу.
По способу получают композицию следующего состава:
| 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина гидрохлорид | 1,0 |
| Натрия хлорид | 0,01 |
| Вода для инъекций | Остальное |
Пример 3. Получают аналогично примеру 1. Получают лиофилизат, исходя из предварительного растворения 20,0 г 3-(N,N-Диметилкарбамоилокси)-2-этил-6-метилпиридина сукцината и 0,2 г натрия хлорида в 1,0 л воды. Получают ампулы, содержащие прозрачный бесцветный раствор, и проводят сублимацию. Через 72 часа получают лиофилизат (белый столбик высотой около 1,8 см в 5 мл) и запаивают. Препарат стабилен в течение всего срока годности, стабильный при хранении в течение не менее 3 лет, соответствующий требованиям к фармацевтическому средству для инъекций. После растворения в воде для инъекций получается прозрачный раствор, отвечающий требованиям к фармацевтическому средству по подлинности и количественному составу.
По способу получают композицию следующего состава, масс. %:
3-(N,N-Диметилкарбамоилокси)-2-этил-6-метилпиридина сукцината - 2,0 г
Натрия хлорида - 0,02 г
Вода для инъекций - остальное
Пример 4. Получают аналогично примеру 1. Получают лиофилизат, исходя из предварительного растворения 20,0 г нитроксисукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина и 0,2 г натрия хлорида в 1,0 л воды. Получают ампулы, содержащие прозрачный бесцветный раствор, и проводят сублимацию. Через 72 часа получают лиофилизат (белый столбик высотой около 1,8 см в 5 мл) и запаивают. Препарат стабилен в течение всего срока годности, стабильный при хранении в течение не менее 3 лет, соответствующий требованиям к фармацевтическому средству для инъекций. После растворения в воде для инъекций получается прозрачный раствор, отвечающий требованиям к фармацевтическому средству по подлинности и количественному составу.
По способу получают композицию следующего состава, масс. %:
Нитроксисукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина - 2,0 г
Натрия хлорида - 0,02 г
Вода для инъекций - остальное
Предлагаемое изобретение и достижение заявленного технического результата подтверждается результатами следующих исследований по сохранению стабильности, фармакологической активности и токсических свойств препаратов и иллюстрируется нижеследующими примерами.
Пример 5. Экспериментальные исследования выполнены на 60 белых беспородных крысах-самках массой 150-180 г. Животные содержались в стандартных условиях вивария по 10 особей в клетке. Рацион крыс состоял из стандартного гранулированного корма, который они получали 1 раз в сутки. За 24 часа до эксперимента кормление животных, находившихся на свободном водном режиме, прекращали. Расчет ЛД50 производился с использованием экспресс-метода по В.Б. Прозоровскому [Прозоровский В.Б., Прозоровская М.П., Демченко В.М. Экспресс-метод определения средней эффективности дозы и ее ошибки // Фармакология и токсикология, 1978, - с.497-502]. ЛД50 при пероральном введении 3-окси и метилпроизводных и их фармацевтически приемлемых солей рассчитывали исходя из литературных данных об эффективных терапевтических дозах объектов исследования и коэффициента пересчета дозы с человека на крысу, равного 5,9. Объекты исследования вводили в фиксированное, время суток. В контрольных опытах животным вводили физиологический раствор, объем которого был эквивалентным количеству, вводимому в опытных группах. Учитывая, что объекты исследования в основном применяются для внутривенного введения, в эксперименте также в качестве основного выбран данный путь введения, контрольной группе вводилось плацебо в виде 0,9% раствора NaCl.
| Таблица 1 | |||
| Сравнение острой токсичности (ЛД50, мг/кг) различных лекарственных форм 3-окси- и метилпиридинов и их производных, определенных у крыс. | |||
| Препарат | Водный раствор | Метабисульфит, 0,2% | Лиофильные формы |
| 3-оксипиридина оксалат | |||
| Внутрибрюшинно | 295,6 | 214,2 | 310,3 |
| 6-Трихлорметил-2-хлорпиридин (нитрапирин) 240 г/л | |||
| Внутрибрюшинно | 1261,9 | 899,7 | 1312,7 |
| 3-оксипиридина малонат | |||
| Внутрибрюшинно | 893,0 | ||
| Эмоксипин | |||
| Внутривенно | 233,5 | 233,5 | |
| Внутрибрюшинно | 241,3 | 198,1 | |
| Мексидол | |||
| Внутривенно | 244,1 | 186,23 | 305,4 |
| Внутрибрюшинно | 808,7 | 599 | |
| 2-метил-6-этилпиридин Внутрибрюшинно | 1296 | 899 | 1296 |
| 3-(N,N-диметилкарбамоилокси)-2-этил-6-метилпиридина сукцинат 20 г на 1 л | |||
| Внутривенно | 160,1 | 127,9 | 173,6 |
| Внутрибрюшинно | 175,5 | ||
| Примечание: Токсичность и класс опасности - соответственно, способность препарата вызывать отравление и степень этой способности. По степени токсичности вещества делятся на 4 класса опасности. Первый: сильнодействующие ядовитые вещества, ЛД50 менее 1 мг препарата на 1 кг массы тела. Второй: высокотоксичные вещества с ЛД50 до 200 мг/кг. Третий: среднетоксичные вещества с ЛД50 от 200 до 1000 мг/кг. Четвертый: малотоксичные вещества с ЛД50 более 1000 мг/кг. * - использовался зарегистрированный раствор эмоксипина производства Белоруссии с хлористой кислотой и водой для инъекции (водный раствор) и эмоксипин. Россия с натрия сульфит безводным, натрия бензоатом, калия фосфат однозамещенном, натрия фосфат двузамещенном, метилцеллюлозой («+ метабисульфит»). | |||
Характеризуя терминальную стадию интоксикации при определении ЛД50, следует отметить, что летальный исход подопытных животных в подавляющем большинстве случаев (8 из 10) наступал в течение первых 20 минут после введения всех исследуемых веществ. Следовательно, острая летальность составила 96.36%. При этом животное сначала проявляло признаки заторможенности, переходящей в повышенную двигательную активность, после чего наступала потеря позы, судороги, более выраженные на задних конечностях, и смерть. Только в 2 случаях из 55 смерть животных произошла на второй и на третий день, т.о. смертельные исходы со значительным латентным периодом отмечались в 3,64% случаев, причем клиническая картина терминальной стадии интоксикации была аналогична описанной выше. Зарегистрированная клиническая картина терминальной стадии интоксикации может свидетельствовать о первичном токсическом действии исследуемых веществ на центральную нервную систему.
Пример 6. Проведено изучение стабильности препаратов методом «ускоренного старения». Образцы препаратов закладывали на хранение при температуре 55°С.
| Таблица 2 | ||||||
| Результаты анализа старения различных препаратов 3-окси- и метилпиридинов и их производных (фармацевтически приемлемых солей) для внутривенного и внутримышечного введения методом «ускоренного старения» при 55°С. | ||||||
| № | Лекарственная форма | Срок хранения при 55°C | Эквивал. срок хранения в усл.ед. | Описание | Цветность | Примечание |
| 1 | 3-окси-6-метил-2-этилпиридина гидрохлорид (эмоксипин)10 мг в 1 мл с натрия сульфит безводный, натрия бензоат, калия фосфат однозамещенный, натрия фосфат двузамещенный, метил-целлюлоза, вода д/и. | 46 суток | 1 год | Прозрачная | Бесцветная | |
| 3 года | Бесцветная | |||||
| 138 | ||||||
| 276 | 5 лет | Прозрачная Бесцветная | Бесцветная | Кол-во субстанции ниже нижней границы в ампуле | ||
| 2 | Эмоксипин р-р д/ин. 1% амп. 1 мл, №10 - 10 г на 1 л. Прочие ингредиенты: кислота хлористоводородная 0,1 М - 20 мл, вода для инъекций до 1 л. | 46 суток | 1 год | Прозрачная | Бесцв. или не интенсивнее | |
| 3 года | Слегка желтая | |||||
| 138 | 6б | |||||
| 276 | 5 лет | Прозрачная зеленая | Интенсивнее | |||
| 3 | 2-этил-3-метил-6-гидроксипиридина сукцинат водный раствор 50 г на 1 л | 46 суток | 1 год | Прозрачная слегка желтая Прозрачная зеленая | Бесцв. или не интенсивнее | |
| 3 года | ||||||
| 138 | 6б | |||||
| 5 лет | ||||||
| 276 | интенсивнее | |||||
| 4 | 2-этил-3-метил-6-гидроксипиридина сукцинат 50 г +1 г метабисульфита на 1 л | 46 суток | 1 год | Прозрачная | Бесцветная | |
| 3 года | Бесцветная | |||||
| 138 | Кол-во субстанции ниже нижней границы в ампуле | |||||
| 5 лет | Прозрачная | Бесцветная | ||||
| 276 | Бесцветная | |||||
| 3 | Лиофилизат 2-этил-3-метил-6-гидроксипиридина сукцинат 50 г +5 г натрия хлорида + вода | 46 суток | 1 год | Белый лиофилизир.порошок | Бесцветный, прозрачный при растворении | Сохранение столбика и количества субстанции |
| 3 года | ||||||
| 138 | ||||||
| 276 | 5 лет | |||||
| 5 | 3-(N,N-диметилкарбамоилокси)-2-этил-6-метилпиридина сукцинат | 46 суток | 1 год | Прозрачная | Бесцветная | |
| 2 года | Бесцветная | |||||
| 92 | Кол-во субстанции ниже нижней границы в ампуле | |||||
| 136 | 3 года | Прозрачная Бесцветная или слегка желтая | Слегка желтая | |||
| 6 | 3-(N,N-диметилкарбамоилокси)-2-этил-6-метилпиридина сукцинат | 46 суток | 1 год | Белый лиофилизир. порошок | Белый Прозрачный при растворении | Сохранение столбика и количества субстанции |
| 3 года | ||||||
| 138 | ||||||
| 276 | 5 лет | |||||
Полученные данные подтверждают повышение стабильности в случае изобретенных лиофильных форм препаратов на основе производных 3-окси- и метилпиридинов и их фармацевтически приемлемых солей.
Пример 7. Проведено сравнительное исследование фармакологической активности изобретенных стабильных лиофильных форм лекарственных средств на основе производных 3-окси- и метилпиридинов и их фармацевтически приемлемых солей по способности повышать резистентность организма к гипоксии. Исследование проведено на белых крысах массой 180-22 г. Острую гипобарическую гипоксию воспроизводили путем подъема животных в проточной барокамере на высоту 11000 м со скоростью 50 м/сек. Оценивали время жизни крыс на высоте (Вж) до появления второго агонального вдоха. Все испытуемые лекарственные формы вводили внутрибрюшинно за 15 мин до моделируемой гипоксии: 2% водный раствор 3-(N,N-диметилкарбамоилокси)-2-этил-6-метилпиридина сукцината в дозе 20 мг/массы, лиофилизат 3-(N,N-диметилкарбамоилокси)-2-этил-6-метилпиридина сукцинат в дозе 20 мг/кг массы, 5% водный раствор 2-этил-3-метил-6-гидроксипиридина сукцината - 100 мг/кг и лиофилизат 2-этил-3-метил-6-гидроксипиридина сукцината в дозе 100 мг/кг массы животного. Показано, что время жизни увеличивалось под влиянием препаратов на 215, 250, 145 и 140% соответственно. Поученные данные подтверждают вывод о сохранении фармакологической активности в полученных лиофильных формах.
Таким образом, разработанный фармацевтический состав обладает высокой стабильностью при хранении в течение 5 лет, высокой фармакологической активностью и позволяет проводить растворение субстанции непосредственно перед употреблением и значительно снизить риск негативного взаимодействия с одновременно применяемыми лекарственными средствами.
Claims (2)
1. Фармацевтический состав для инъекций, содержащий производные 3-окси-, или метилпиридинов, или их фармацевтически приемлемые соли в качестве активного ингредиента, характеризующийся тем, что находится в форме стабильного лиофилизата и содержит активный компонент, натрия или калия хлорид в качестве вспомогательного вещества, воду для инъекций при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Производные 3-окси-, или метилпиридинов,
или их фармацевтически приемлемые соли 7,0-20,0
Натрия хлорид или калия хлорид 0,01-0,9
Вода для инъекций Остальное,
при этом состав не содержит стабилизаторов типа метабисульфита, натрия бисульфит, трилон Б и получен путем лиофилизации сублимированием с последующим обезвоживанием вакуумом в течение не менее 64 ч.
при этом состав не содержит стабилизаторов типа метабисульфита, натрия бисульфит, трилон Б и получен путем лиофилизации сублимированием с последующим обезвоживанием вакуумом в течение не менее 64 ч.
2. Фармацевтический состав по п.1, характеризующийся тем, что в качестве активного вещества содержит: 3-(N,N-диметилкарбомоилокси)-2-этил-6-метилпиридина сукцинат, 3-метилпиридин сукцинат, 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина гидрохлорид, нитроксисукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридин, 3-оксипиридина оксалат, 6-трихлорметил-2-хлорпиридин (нитрапирин), 3-оксипиридина малонат, 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2012118228/15A RU2504376C1 (ru) | 2012-05-04 | 2012-05-04 | Высокостабильный фармацевтический состав на основе лиофилизата производных 3-оксипиридинов, или метилпиридинов, или их фармацевтически приемлемых солей |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2012118228/15A RU2504376C1 (ru) | 2012-05-04 | 2012-05-04 | Высокостабильный фармацевтический состав на основе лиофилизата производных 3-оксипиридинов, или метилпиридинов, или их фармацевтически приемлемых солей |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2012118228A RU2012118228A (ru) | 2013-11-10 |
| RU2504376C1 true RU2504376C1 (ru) | 2014-01-20 |
Family
ID=49516677
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2012118228/15A RU2504376C1 (ru) | 2012-05-04 | 2012-05-04 | Высокостабильный фармацевтический состав на основе лиофилизата производных 3-оксипиридинов, или метилпиридинов, или их фармацевтически приемлемых солей |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2504376C1 (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2637168C2 (ru) * | 2015-03-12 | 2017-11-30 | Закрытое Акционерное Общество "Фармфирма "Сотекс" | Фармацевтическая композиция в форме раствора для внутривенного и внутримышечного введения и способ ее получения |
| RU2804417C1 (ru) * | 2023-02-15 | 2023-09-29 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Южно-Уральский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ количественного флуорометрического определения 2-этил-6-метил-гидроксипиридина гидрохлорида |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2205640C1 (ru) * | 2002-04-09 | 2003-06-10 | Общество с ограниченной ответственностью "Экофарминвест" | Стабильный фармацевтический состав, содержащий мексидол |
| RU2006146529A (ru) * | 2006-12-27 | 2008-07-20 | Закрытое акционерное общество "Синтез пептидов" (RU) | Фармацевтическая композиция, обладающая нейропротективной, антиамнестической, противогипоксической и противоишемической активностью и способ получения фармацевтической композиции |
| RU2385722C1 (ru) * | 2008-07-02 | 2010-04-10 | Тимофей Георгиевич Кожока | Фармацевтическая нейропротекторная, антиоксидантная, антигипоксантная, антиапоптотическая и мембранопротекторная композиция и способ лечения |
| RU2398583C2 (ru) * | 2008-10-23 | 2010-09-10 | Республиканское Унитарное производственное предприятие "Белмедпрепараты" | Антиоксидантное и антигипоксантное средство на основе 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцината |
| EP2241310A2 (en) * | 2009-04-17 | 2010-10-20 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Modified release formulations of emoxypine |
-
2012
- 2012-05-04 RU RU2012118228/15A patent/RU2504376C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2205640C1 (ru) * | 2002-04-09 | 2003-06-10 | Общество с ограниченной ответственностью "Экофарминвест" | Стабильный фармацевтический состав, содержащий мексидол |
| RU2006146529A (ru) * | 2006-12-27 | 2008-07-20 | Закрытое акционерное общество "Синтез пептидов" (RU) | Фармацевтическая композиция, обладающая нейропротективной, антиамнестической, противогипоксической и противоишемической активностью и способ получения фармацевтической композиции |
| RU2385722C1 (ru) * | 2008-07-02 | 2010-04-10 | Тимофей Георгиевич Кожока | Фармацевтическая нейропротекторная, антиоксидантная, антигипоксантная, антиапоптотическая и мембранопротекторная композиция и способ лечения |
| RU2398583C2 (ru) * | 2008-10-23 | 2010-09-10 | Республиканское Унитарное производственное предприятие "Белмедпрепараты" | Антиоксидантное и антигипоксантное средство на основе 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцината |
| EP2241310A2 (en) * | 2009-04-17 | 2010-10-20 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Modified release formulations of emoxypine |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2637168C2 (ru) * | 2015-03-12 | 2017-11-30 | Закрытое Акционерное Общество "Фармфирма "Сотекс" | Фармацевтическая композиция в форме раствора для внутривенного и внутримышечного введения и способ ее получения |
| RU2804417C1 (ru) * | 2023-02-15 | 2023-09-29 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Южно-Уральский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ количественного флуорометрического определения 2-этил-6-метил-гидроксипиридина гидрохлорида |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2012118228A (ru) | 2013-11-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10925877B2 (en) | Solid pharmaceutical compositions comprising biopterin derivatives and uses of such compositions | |
| NO335045B1 (no) | Farmasøytiske formuleringer av temozolomid, fremgangsmåter for fremstilling av disse, lyofilisert pulver av formuleringene, fremstilt artikkel inneholdende det lyofiliserte pulveret, og anvendelse av formuleringene som medikament | |
| CN102755296B (zh) | 一种含有福沙吡坦的无菌冻干制剂及其制备方法 | |
| JP2020125359A (ja) | ペメトレキセドまたはその薬剤学的に許容可能な塩を含有する安定化された薬学組成物 | |
| DE102012010774A1 (de) | Pharmazeutische Pemetrexed-Lösung | |
| WO2019148246A1 (en) | Parenteral formulations and uses thereof | |
| RU2504376C1 (ru) | Высокостабильный фармацевтический состав на основе лиофилизата производных 3-оксипиридинов, или метилпиридинов, или их фармацевтически приемлемых солей | |
| CN106176626B (zh) | L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯胃肠外用药物组合物 | |
| JP2015189739A (ja) | アスコルビン酸含有液剤 | |
| BR112014027870B1 (pt) | Formulação parenteral e esmolol e uma solução pronta para uso contendo a formulação de esmolol, um kit contendo dita formulação e sua produção | |
| RU2566725C1 (ru) | Комбинированный препарат для парентерального введения, содержащий гидрохлорид или сукцинат метилэтилпиридинола и рибофлавин | |
| CN108721625A (zh) | 抗生素药物的果糖注射液 | |
| RU2405554C1 (ru) | Средство для лечения туберкулеза | |
| RU2370258C2 (ru) | Фармацевтическая композиция для парентеральной доставки в форме лиофилизата и способ ее получения | |
| RU2651047C1 (ru) | Лекарственная композиция цитопротекторного действия и способ ее получения | |
| RU2466722C2 (ru) | Противотуберкулезное средство | |
| RU2487702C2 (ru) | Лекарственное средство для лечения туберкулеза | |
| US20130096163A1 (en) | Injectable dosage form of flupirtine | |
| WO2023209731A1 (en) | Injectable liquid or lyophilized powder dosage forms of selexipag and their method of preparation | |
| CN109953943A (zh) | 抗生素药物的果糖注射液 | |
| TW201700101A (zh) | 包含生物蝶呤衍生物之固體醫藥組合物及該等組合物之用途 | |
| EP3222271A1 (en) | Stable pharmaceutical composition comprising pemetrexed or pharmaceutically acceptable salt thereof | |
| WO2014139677A1 (en) | Parenteral formulation of fluoroquinolone antibacterial agent and method for preparation thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20190505 |