RU2496469C2 - Nonabrasive tooth paste containing enzyme papain, sphagnum extract, polymethylvinyl alcohol - maleic acid copolymer sodium-calcium salt, n-cocoyl ethyl arginate d,l-pyrrolidone carboxylate and sodium fluoride - Google Patents
Nonabrasive tooth paste containing enzyme papain, sphagnum extract, polymethylvinyl alcohol - maleic acid copolymer sodium-calcium salt, n-cocoyl ethyl arginate d,l-pyrrolidone carboxylate and sodium fluoride Download PDFInfo
- Publication number
- RU2496469C2 RU2496469C2 RU2012100924/15A RU2012100924A RU2496469C2 RU 2496469 C2 RU2496469 C2 RU 2496469C2 RU 2012100924/15 A RU2012100924/15 A RU 2012100924/15A RU 2012100924 A RU2012100924 A RU 2012100924A RU 2496469 C2 RU2496469 C2 RU 2496469C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- sodium
- maleic acid
- pyrrolidone carboxylate
- cocoyl
- calcium salt
- Prior art date
Links
Landscapes
- Cosmetics (AREA)
Abstract
Description
Настоящее изобретение относится к стоматологии, а именно к безабразивной зубной пасте для реминерализации эмали зубов и очищения полости рта, для изготовления которой используют следующие компоненты: папаин, экстракт сфагнума, натрий-кальциевую соль сополимера полиметилвинилового спирта и малеиновой кислоты, D,L-пирролидонкарбоксилат N-кокоил этиларгината и натрий фторид, натрий карбоксиметилцеллюлозу, эмульгатор, консервант, ароматизатор, сорбитол 70%, воду деминерализованную.The present invention relates to dentistry, namely to a non-abrasive toothpaste for remineralizing tooth enamel and cleaning the oral cavity, for the manufacture of which the following components are used: papain, sphagnum extract, sodium-calcium salt of a copolymer of polymethylvinyl alcohol and maleic acid, D, L-pyrrolidone carboxylate N -cocoyl of ethyl arginate and sodium fluoride, sodium carboxymethyl cellulose, emulsifier, preservative, flavor, sorbitol 70%, demineralized water.
Изобретение позволяет уменьшить без использования абразивных материалов, таких как карбонат кальция, кальция пирофосфат, дикальций фосфат, диоксид кремния, алюминия гидроксид, образование зубного налета на поверхности зубов на 70% за счет ферментативного разрушения зубного налета, реминерализации эмали зубов и уничтожения патогенной микрофлоры, снизить воспалительные явления в полости рта на 90%. Зубной гель не содержит абразивных компонентов и обладает хорошими органолептическими свойствами: она белого цвета, с приятным запахом и хорошими вкусовыми свойствами.The invention allows to reduce without the use of abrasive materials, such as calcium carbonate, calcium pyrophosphate, dicalcium phosphate, silicon dioxide, aluminum hydroxide, the formation of plaque on the surface of the teeth by 70% due to the enzymatic destruction of plaque, remineralization of tooth enamel and the destruction of pathogenic microflora, reduce inflammation in the oral cavity by 90%. The tooth gel does not contain abrasive components and has good organoleptic properties: it is white in color, with a pleasant smell and good taste.
Изобретение относится к медицине, а именно к стоматологии.The invention relates to medicine, namely to dentistry.
Известны различные лечебно-профилактические зубные пасты, используемые для профилактики воспалительных заболеваний пародонта, содержащие противокариесные и противовоспалительные компоненты, не являющиеся ферментами, например, натрия фторид, экстракты лекарственных растений и витамины (Лечебно-профилактическая зубная паста «Silca Herb plus» (Германия), масло чайного дерева зубная паста «Natural whitening toothpaste with tea tree oil» (США). Однако данная паста обладает низкой очищающей способностью, поскольку не содержит компонентов, направленно растворяющих зубной налет.There are various therapeutic and prophylactic toothpastes used for the prevention of inflammatory periodontal diseases, containing anti-caries and anti-inflammatory components that are not enzymes, for example, sodium fluoride, extracts of medicinal plants and vitamins (Medical and preventive toothpaste "Silca Herb plus" (Germany), Tea tree oil Toothpaste "Natural whitening toothpaste with tea tree oil" (USA). However, this paste has a low cleaning ability, because it does not contain components that dissolve directionally slaughter.
Известна зубная паста с фермент-содержащей композицией, где фермент выбран из группы протеипаз, включающей в себя папайи (Отбеливающая зубная паста «Rembrandt» (США), а также паста, содержащая лизоцим, глюкозооксидазу, лактопероксидазу и лактоферрин (зубная паста «Biotene» (Финляндия), которая применяется для лечения ксеростомии. Описанная зубная паста не содержит D,L-пирролидонкарбоксилат n-кокоил этиларгипата, обладающий способностью нормализовать микрофлору полости рта, и, следовательно, не может быть использована для контроля патогенной микрофлоры.Known toothpaste with an enzyme-containing composition, where the enzyme is selected from the group of proteases, including papaya (Rembrandt Whitening Toothpaste (USA), as well as a paste containing lysozyme, glucose oxidase, lactoperoxidase and lactoferrin (Biotene toothpaste ( Finland), which is used to treat xerostomia, the described toothpaste does not contain D, L-pyrrolidone carboxylate n-cocoyl ethylargipate, which has the ability to normalize the microflora of the oral cavity, and therefore cannot be used to control pathogenic micro flora.
Из RU 2355420, опубл. 20.05.2009 (примеры, формула изобретения) Известна зубная паста, включающая: абразивный компонент - диоксид кремния, лактулозу - 2,0-6,0 мас.%, сочетание ферментов: папаина - 0,2-1,0 мас.% и лизоцима 0,01-0,4 мас.%. Зубная паста также содержит: натрий карбоксииметилцеллюлозу - 0,5-0,7 мас.%, консерванты (натрия метилпарабен и натрия пропилпарпабен) в суммарном количестве - 0,2-0,8 мас.%, натрия лаурилсульфат и натрия лауроилсаркозинат в суммарном количестве - 0,6-3,0 мас.%, ароматизатор - 0,05-2,0 мас.% и воду деминерализованную. В RU 2355420, опубл. 20.05.2009 (примеры, формула изобретения) также указано, что введение лактулозы в состав зубной пасты способствует восстановлению естественной микрофлоры полости рта.From RU 2355420, publ. 05/20/2009 (examples, claims) Known toothpaste, including: the abrasive component is silicon dioxide, lactulose - 2.0-6.0 wt.%, A combination of enzymes: papain - 0.2-1.0 wt.% And lysozyme 0.01-0.4 wt.%. Toothpaste also contains: sodium carboxymethyl cellulose - 0.5-0.7 wt.%, Preservatives (sodium methylparaben and sodium propylparpaben) in a total amount of 0.2-0.8 wt.%, Sodium lauryl sulfate and sodium lauroyl sarcosinate in total - 0.6-3.0 wt.%, Flavoring - 0.05-2.0 wt.% And demineralized water. In RU 2355420, publ. 05/20/2009 (examples, claims) it is also indicated that the introduction of lactulose in the composition of the toothpaste helps to restore the natural microflora of the oral cavity.
Из US 4150113, опубл. 17.04.1979 (весь документ, в особенности, колонка 5 описания, примеры, формула изобретения) известны средства для чистки зубов, в том числе зубные пасты, ополаскиватели для полости рта, жевательные таблетки и резинки, основным действующим веществом в которых является глюкозооксидаза. При этом указано, что в дополнение к глюкозооксидазе в состав целесообразно включать карбогидразу, например, альфа-амилазу, глюкоамилазу (амилоглюкозидазу), декстраназу, инвертазу.From US 4150113, publ. 04/17/1979 (the entire document, in particular, the description column 5, examples, claims), dentifrices are known, including toothpastes, mouth rinses, chewable tablets and gums, the main active ingredient of which is glucose oxidase. It is indicated that in addition to glucose oxidase, it is advisable to include carbohydrase, for example, alpha-amylase, glucoamylase (amyloglucosidase), dextranase, and invertase.
Из US 4578265, опубл. 25.03.1986 (примеры, формула изобретения) известно средство для чистки зубов с антибактериальными свойствами, включающее глюкозооксидазу, лактопероксидазу и калия или аммония тиоцианат.From US 4578265, publ. 03/25/1986 (examples, claims) a dentifrice with antibacterial properties is known, including glucose oxidase, lactoperoxidase and potassium or ammonium thiocyanate.
Однако эти средства не содержат протеаз, в частности папайи.However, these products do not contain proteases, in particular papaya.
Из RU 2407512 С1 известна безабразивная зубная паста, содержащая ферменты папаин; декстраиазу; альфа-амилазу; инвертазу или глюкоамилазу; глюкозооксидазу; лактопероксидазу; лизоцим или лактоферрин, для восстановления микрофлоры полости рта и профилактики воспалительных заболеваний пародонта.Non-abrasive toothpaste containing papain enzymes is known from RU 2407512 C1; dextraiasis; alpha amylase; invertase or glucoamylase; glucose oxidase; lactoperoxidase; lysozyme or lactoferrin, to restore the microflora of the oral cavity and the prevention of inflammatory periodontal diseases.
Отличием заявленной композиции от RU 2407512 С1, является то, что она содержит D,L-пирролидонкарбоксилат N-кокоил этиларгината, экстракт сфагнума и натрий-кальциевую соль сополимера полиметилвинилового спирта и малеиновой кислоты, что обеспечивает ей более выраженные реминерализующие и противомикробные свойства.The difference between the claimed composition from RU 2407512 C1 is that it contains D, L-pyrrolidone carboxylate N-cocoyl ethylarginate, sphagnum extract and sodium-calcium salt of a copolymer of polymethyl vinyl alcohol and maleic acid, which provides it with more pronounced remineralizing and antimicrobial properties.
Из RU 2333768, опубл. 20.09.2008 (см. раздел «Ферменты») также известно, что в состав композиций для ухода за полостью рта целесообразно включать такие карбоангидразы, как глюкоамилаза, альфаамилаза, декстраназа, и протеазы такие как папаин. Причем, указанное сочетание ферментов может быть дополнено лизоцимом. Однако эти композиции не содержат D,L-пирролидоикарбоксилат N-кокоил этиларгината.From RU 2333768, publ. September 20, 2008 (see the Enzymes section), it is also known that it is advisable to include carbonic anhydrases such as glucoamylase, alphaamylase, dextranase, and proteases such as papain in the composition for caring for the oral cavity. Moreover, this combination of enzymes can be supplemented with lysozyme. However, these compositions do not contain D, L-pyrrolidoicarboxylate N-cocoyl ethylarginate.
Зубные пасты, состав исходных компонентов которых включает: фермент папаин; экстракт сфагнума, D,L-пирролидонкарбоксилат N-кокоил этиларгината; натрий-кальциевую соль сополимера полиметилвинилового спирта и малеиновой кислоты и натрия фторид для местного применения для реминерализации эмали зубов, восстановления микрофлоры полости рта и профилактики воспалительных заболеваний пародонта не описаны.Toothpastes, the composition of the starting components of which includes: the enzyme papain; sphagnum extract, D, L-pyrrolidone carboxylate N-cocoyl ethylarginate; sodium-calcium salt of a copolymer of polymethylvinyl alcohol and maleic acid and sodium fluoride for topical application to remineralize tooth enamel, restore oral microflora and prevent inflammatory periodontal diseases.
Таким образом, задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить зубную пасту, состав исходных компонентов которой включает: фермент папаин; экстракт сфагнума, D,L-пирролидонкарбоксилат N-кокоил этиларгината, натрий-кальциевую соль сополимера полиметилвинилового спирта и малеиновой кислоты и натрия фторид и не содержащую абразивных компонентов, которая может быть использована для восстановления микрофлоры полости рта и профилактики воспалительных заболеваний пародонта, вызываемых кариесогенными микроорганизмами, такими как S.mutans, S.aureus и другие.Thus, the objective of the present invention is to provide a toothpaste, the composition of the starting components of which includes: the enzyme papain; sphagnum extract, D, L-pyrrolidone carboxylate N-cocoyl ethyl arginate, sodium-calcium salt of a copolymer of polymethyl vinyl alcohol and maleic acid and sodium fluoride and not containing abrasive components, which can be used to restore the microflora of the oral cavity and the prevention of inflammatory periodontal diseases caused by caries such as S.mutans, S.aureus and others.
Согласно настоящему изобретению предложена зубная паста, состав исходных компонентов которой включает, в масс.%: 0,01-5,0 папаина, 0,01-5,0 экстракта сфагнума, 0,01-5,0 D,L-пирролидонкарбоксилата N-кокоил этиларгината; 0,01-5,00 натрий-кальциевой соли сополимера полиметилвииилового спирта и малеиновой кислоты; 0,05-0,26 натрия фторида и косметически приемлемые носители или эксципиенты.According to the present invention, a toothpaste is provided, the composition of the starting components of which includes, in wt.%: 0.01-5.0 papain, 0.01-5.0 sphagnum extract, 0.01-5.0 D, L-pyrrolidone carboxylate N - cocoyl ethyl arginate; 0.01-5.00 sodium-calcium salt of a copolymer of polymethyl viiyl alcohol and maleic acid; 0.05-0.26 sodium fluoride and cosmetically acceptable carriers or excipients.
В качестве предпочтительного воплощения заявленного изобретения предложена зубная паста, указанная выше, при следующем соотношении компонентов, мас.%:As a preferred embodiment of the claimed invention, the toothpaste indicated above, in the following ratio of components, wt.%:
Активными ингредиентом заявленной безабразивной пасты являются: папаин, экстракт сфагнума, D,L-пирролидонкарбоксилат N-кокоил этиларгината, натрий-кальциевую соль сополимера полиметилвинилового спирта и малеиновой кислоты и натрия фторид. Папаин способен разрушать пептидные связи из серосодержащих аминокислотных остатков. D,L-пирролидонкарбоксилат N-кокоил этиларгината и натрия фторид в процессе приготовления композиции, взаимодействуя друг с другом в ходе обменной реакции образуют D,L-пирролидонкарбоксилат натрия и фторид N-кокоил этиларгината. D,L-пирролидонкарбоксилат натрия оказывает увлажняющее действие на слизистую оболочку полости рта, препятствуя ксеростомии. Фторид N-кокоил этиларгината во время чистки зубов образует на поверхности эмали устойчивый слой, задерживающий развитие патогенной микрофлоры и одновременно депонирует фторид ионы, способствуя медленной реминерализации эмали зубов. Натрий-кальциевая соль сополимера полиметилвинилового спирта и малеиновой кислоты, обладая высокой адгезивностью, по отношению к тканям зуба прочно фиксируется на эмали зубов и создает депо кальция. Экстракт сфагнума обеспечивает устранение воспалительных явлений в полости рта.The active ingredient of the claimed non-abrasive paste are: papain, sphagnum extract, D, L-pyrrolidone carboxylate N-cocoyl ethylarginate, sodium-calcium salt of a copolymer of polymethyl vinyl alcohol and maleic acid and sodium fluoride. Papain is capable of breaking peptide bonds from sulfur-containing amino acid residues. D, L-pyrrolidone carboxylate N-cocoyl ethylarginate and sodium fluoride during the preparation of the composition, interacting with each other during the exchange reaction form D, L-pyrrolidone carboxylate sodium and fluoride N-cocoyl ethyl arginate. D, L-pyrrolidone carboxylate sodium has a moisturizing effect on the oral mucosa, preventing xerostomia. During toothbrushing, N-cocoyl ethylarginate fluoride forms a stable layer on the enamel surface that inhibits the development of pathogenic microflora and simultaneously deposits fluoride ions, contributing to the slow remineralization of tooth enamel. Sodium-calcium salt of a copolymer of polymethylvinyl alcohol and maleic acid, having high adhesiveness with respect to tooth tissues, is firmly fixed on tooth enamel and creates a calcium depot. Sphagnum extract eliminates inflammation in the oral cavity.
Таким образом, комплексное использование вышеуказанных активных компонентов приводит к следующему результату: модификация зубного налета с образованием легко удаляемых водорастворимых соединений, создание на поверхности зубов депо: кальция, фторида и мягкого антисептика, с целью противомикробной и противокариесной защиты от воздействия патогенных микроорганизмов. Для приготовления безабразивной пасты используют субстанции: «Папаин», «Экстракт сфагнума», «D,L-пирролидонкарбоксилат N-кокоил этиларгината», «Натрия фторид», «Натрий-кальциевая соль сополимера полиметилвинилового спирта и малеиновой кислоты (Gantrez™ MS-955)». Папаин получены из плодов папайи, путем экстракции из измельченного сырья с последующей очисткой и лиофильной сушкой. Лиофильно высушенный порошок «Папайи» используется в медицине совместно с лизоцимом для лечения межпозвоночной грыжи, в виде присыпок и примочек в стоматологии при гингивите и пародонтите, и других воспалительных состояниях полости рта. Экстракт сфагнума используется для лечения различных воспалительных заболеваниях. D,L-пирролидонкарбоксилат N-кокоил этиларгината используется в качестве консерванта. Натрий-кальциевая соль сополимера полиметилвинилового спирта и малеиновой кислоты (Gantrez™ MS-955)». используется в качестве средства для фиксации зубных протезов.Thus, the integrated use of the above active components leads to the following result: modification of plaque with the formation of easily removable water-soluble compounds, the creation of depots on the surface of teeth: calcium, fluoride and a mild antiseptic, with the aim of antimicrobial and anticaries protection against pathogenic microorganisms. To prepare a non-abrasive paste, the following substances are used: Papain, Sphagnum extract, D, L-pyrrolidone carboxylate N-cocoyl ethylarginate, Sodium fluoride, Sodium-calcium salt of a copolymer of polymethylvinyl alcohol and maleic acid (Gantrez ™ MS-955 MS-955 ) ". Papain is obtained from papaya fruits by extraction from crushed raw materials, followed by purification and freeze drying. Freeze-dried powder “Papaya” is used in medicine together with lysozyme for the treatment of intervertebral hernia, in the form of powders and lotions in dentistry for gingivitis and periodontitis, and other inflammatory conditions of the oral cavity. Sphagnum extract is used to treat various inflammatory diseases. D, L-pyrrolidone carboxylate N-cocoyl ethylarginate is used as a preservative. "Sodium-calcium salt of a copolymer of polymethyl vinyl alcohol and maleic acid (Gantrez ™ MS-955)." used as a means for fixing dentures.
Безабразивную пасту по настоящему изобретению обычно изготавливают общепринятыми способами, используя твердые или жидкие косметически приемлемые носители или эксципиенты, выбранные из эмульгаторов, диспергирующих агентов, консервантов, ароматизаторов, регуляторов рН, полимерных носителей и других эксципиентов, которые целесообразны для приготовления композиций для местного применения.The non-abrasive paste of the present invention is usually made by conventional methods using solid or liquid cosmetically acceptable carriers or excipients selected from emulsifiers, dispersants, preservatives, flavorings, pH adjusters, polymer carriers and other excipients that are suitable for the preparation of compositions for topical application.
Дополнительными преимуществами указанной композиции являются способность ремиперализовывать эмаль зубов и восстанавливать естественную микрофлору полости рта.Additional advantages of this composition are the ability to remineralize tooth enamel and restore the natural microflora of the oral cavity.
Предлагаемая безабразивная паста уменьшает образование налета на 70% и совершенно безвредна и безопасна при длительном применении.The proposed non-abrasive paste reduces plaque formation by 70% and is completely harmless and safe for prolonged use.
Существенными отличиями предлагаемой безабразивной пасты являются следующие.The significant differences of the proposed non-abrasive paste are as follows.
Заявленная косметическая композиция обладает стабильностью в отношении активности ферментов, входящих в ее состав, при длительном хранении, которая достигается путем иммобилизации ферментов на полимерных носителях, содержащихся в указанной композиции. В качестве указанных полимерных носителей могут быть использованы любые полимеры, способные связываться с ферментами с образованием комплексов фермент-носитель. Примерами таких полимерных носителей являются полиэтиленгликолевый эфир хитозана и натрий карбоксиметилцеллюлоза.The claimed cosmetic composition has stability with respect to the activity of the enzymes included in its composition during prolonged storage, which is achieved by immobilizing the enzymes on polymer carriers contained in the specified composition. As these polymeric carriers, any polymers capable of binding to enzymes to form enzyme-carrier complexes can be used. Examples of such polymeric supports are chitosan polyethylene glycol ether and sodium carboxymethyl cellulose.
Активность заявленной композиции обусловлена активностью входящих в ее состав: папаина, D,L-пирролидонкарбоксилат N-кокоил этиларгината, натрий-кальциевую соль сополимера полиметилвинилового спирта и малеиновой кислоты, экстракта сфагнума и натрия фторида. Обнаружено, что косметическая композиция для местного применения, состав исходных компонентов которой включает, в масс.%: 0,01-5,0 папаина, 0,01-5,0 экстракта сфагнума, 0,01-5,0 D,L-пирролидонкарбоксилата N-кокоил этиларгината; 0,01-5,00 натрий-кальциевой соли сополимера полиметилвинилового спирта и малеиновой кислоты (Gantrez™ MS-955)», 0,05-0,26 натрия фторида и косметически приемлемые носители или эксципиенты обладает стабильностью в отношении активности фермента при ее длительном хранении, в то время как активность этого фермента, приготовленного в виде раствора быстро падает. Следовательно, заявленная композиция может быть использована для эффективной профилактики воспалительных заболеваний пародонта.The activity of the claimed composition is due to the activity of its constituents: papain, D, L-pyrrolidone carboxylate N-cocoyl ethylarginate, sodium-calcium salt of a copolymer of polymethyl vinyl alcohol and maleic acid, sphagnum extract and sodium fluoride. It was found that a cosmetic composition for topical application, the composition of the starting components of which includes, in wt.%: 0.01-5.0 papain, 0.01-5.0 sphagnum extract, 0.01-5.0 D, L- pyrrolidone carboxylate N-cocoyl ethylarginate; 0.01-5.00 sodium-calcium salt of a copolymer of polymethylvinyl alcohol and maleic acid (Gantrez ™ MS-955) ", 0.05-0.26 sodium fluoride and cosmetically acceptable carriers or excipients are stable with respect to the enzyme activity during its long-term storage, while the activity of this enzyme, prepared in the form of a solution, rapidly decreases. Therefore, the claimed composition can be used for the effective prevention of inflammatory periodontal diseases.
Настоящее изобретение иллюстрируется следующими примерами.The present invention is illustrated by the following examples.
ПРИМЕР 1EXAMPLE 1
Косметическая композиция в виде безабразивной пасты, состав исходных компонентов которой включает: папайи, экстракт сфагнума, D,L-пирролидонкарбоксилат N-кокоил этиларгината, натрий-кальциевую соль сополимера полиметилвинилового спирта и малеиновой кислоты (Gantrez™ MS-955), натрия фторид и косметически приемлемые носители или эксципиенты, в масс.%:A cosmetic composition in the form of a non-abrasive paste, the composition of the initial components of which includes: papaya, sphagnum extract, D, L-pyrrolidone carboxylate N-cocoyl ethylarginate, sodium-calcium salt of a copolymer of polymethylvinyl alcohol and maleic acid (Gantrez ™ MS-955), sodium fluoride and cosmetically acceptable carriers or excipients, in wt.%:
Указанную композицию готовят по следующей методике. В деминерализованной воде последовательно растворяют все компоненты кроме натрий карбоксиметилцеллюлозы, затем добавляют натрий карбоксиметилцеллюлозу и перемешивают до образования геля. Полученный гель перемешивают, вакуумируют и гомогенизируют.The specified composition is prepared according to the following method. All components except sodium carboxymethyl cellulose are successively dissolved in demineralized water, then sodium carboxymethyl cellulose is added and mixed until a gel forms. The resulting gel is stirred, vacuum and homogenized.
ПРИМЕР 2EXAMPLE 2
Косметическая композиция в виде безабразивной пасты, состав исходных компонентов которой включает: папаин, экстракт сфагнума, D,L-пирролидонкарбоксилат N-кокоил этиларгината, натрия фторид и косметически приемлемые носители или эксципиенты:A cosmetic composition in the form of a non-abrasive paste, the composition of the starting components of which includes: papain, sphagnum extract, D, L-pyrrolidone carboxylate N-cocoyl ethylarginate, sodium fluoride and cosmetically acceptable carriers or excipients:
Указанную композицию готовят как в ПРИМЕРЕ 1.The specified composition is prepared as in EXAMPLE 1.
Оценка стабильности ферментов в композициях для местного примененияEvaluation of the stability of enzymes in topical compositions
Поскольку главным недостатком фермента является его нестабильность при длительном хранении готовых форм на их основе в течение срока годности, была проведена сравнительная оценка сохранения активности фермента при хранении в виде раствора и в виде композиции для местного применения.Since the main disadvantage of the enzyme is its instability during prolonged storage of finished forms based on them during the expiration date, a comparative assessment was made of the preservation of the activity of the enzyme during storage in the form of a solution and in the form of a composition for local use.
Активность папаина определяли по следующим методикам. Для определения протеолитической активности папаина использовали модифицированный метод Кунитца. За одну протеолитическую единицу принимают такое количество фермента, при воздействии которого на субстрат казеин в течение 10 минут в стандартных условиях освобождается такое количество продуктов гидролиза, которое приводит к возрастанию оптической плотности при длине волны 280 нм на одну единицу.Papain activity was determined by the following methods. To determine the proteolytic activity of papain, a modified Kunitz method was used. Such a quantity of enzyme is taken as one proteolytic unit, upon exposure to which casein on the substrate for 10 minutes under standard conditions, such a quantity of hydrolysis products is released that leads to an increase in optical density at a wavelength of 280 nm per unit.
Для количественного определения папаина использовали метод Лоури. Метод определения основан на том, что белки с солями меди в щелочной среде восстанавливают реактив Фоллина. Готовили раствор красителя Кумасси G-250 следующим образом: 100 мг красителя растворяли в 100 мл орто4)осфорной кислоты, разводили водой в 5 раз, затем фильтровали через плотный бумажный фильтр. Для определения концентрации в пробе добавляли равный объем красителя, перемешивали и измеряли оптическую плотность раствора при длине волны 595 нм.To quantify papain, the Lowry method was used. The determination method is based on the fact that proteins with copper salts in an alkaline medium restore Follin's reagent. A Coomassie G-250 dye solution was prepared as follows: 100 mg of the dye was dissolved in 100 ml of ortho4) phosphoric acid, diluted with water 5 times, then filtered through a thick paper filter. To determine the concentration in the sample, an equal volume of dye was added, mixed and the absorbance of the solution was measured at a wavelength of 595 nm.
Результаты приведены в следующей таблице.The results are shown in the following table.
Как видно из представленной таблицы 1, введение фермента в композиции для местного применения позволяет получить стабильные косметические композиции для местного применения при профилактике воспалительных заболеваний пародонта. Несмотря на то, что при введении фермента в состав таких композиций происходит незначительная потеря ферментативной активности, при дальнейшем хранении в течение 1 года, фермент не изменяет своей активности благодаря фиксации лабильной структуры фермента полимером-носителем.As can be seen from the table 1, the introduction of the enzyme in the composition for local use allows you to get stable cosmetic compositions for local use in the prevention of inflammatory periodontal diseases. Despite the fact that upon the introduction of the enzyme into the composition of such compositions, a slight loss of enzymatic activity occurs, upon further storage for 1 year, the enzyme does not change its activity due to the fixation of the labile structure of the enzyme by the carrier polymer.
Антимикробную активность D,L-пирролидонкарбоксилат N-кокоил этиларгината определяли методом серийных разведении. В качестве питательной среды использовали мясопептонный бульон; в качестве тест-микроорганизмов - чистые культуры: Staphylococcus aureus, Bacillus cereus, Esherichia coli, Candida albicans. В каждую пробирку вносили односуточную культуру в количестве 1000 клеток/мл. Культуры клеток: Staphylococcus aureus. Bacillus cereus, Esherichia coli выращивали в пробирках на среде с мясопептонным бульоном при 37°С в течение суток, а культуру Candida albicans на агаризированной среле Сабуро при 24°С двое суток. Титрование начинали с концентрации 10 мг/мл (с разведения 1/10). В качестве контроля использовали пробирку, в которую вносилась только питательная среда и микроорганизм. Концентрацию в последней пробирке с отсутствием роста принимали за минимальную ингибирующую концентрацию. Для оценки бактерицидного действия из пробирок с отсутствием роста сделали пересев на чашки с мясопептонным бульоном. Чашки термостатировали при 37°С в течение суток. Бактерицидное действие отмечали в случае отсутствия роста на плотной питательной среде.The antimicrobial activity of D, L-pyrrolidone carboxylate N-cocoyl ethylarginate was determined by serial dilution. As a nutrient medium used meat-peptone broth; as test microorganisms, pure cultures: Staphylococcus aureus, Bacillus cereus, Esherichia coli, Candida albicans. A one-day culture of 1000 cells / ml was added to each tube. Cell Culture: Staphylococcus aureus. Bacillus cereus, Esherichia coli was grown in test tubes in a medium with meat and peptone broth at 37 ° C for 24 hours, and a culture of Candida albicans on an agarized Saburo head at 24 ° C for two days. Titration was started at a concentration of 10 mg / ml (1/10 dilution). As a control, a test tube was used, into which only nutrient medium and microorganism were introduced. The concentration in the last tube with no growth was taken as the minimum inhibitory concentration. To assess the bactericidal effect of the tubes with a lack of growth, reseeding was done on plates with meat and peptone broth. The cups were thermostated at 37 ° C for a day. Bactericidal action was noted in the absence of growth on a solid nutrient medium.
Как видно из таблицы 2 оптимальная ингибирующая концентрация составляет: для D,L-пирролидонкарбоксилат N-кокоил этиларгината: 5 мг/мл - в случае Staphylococcus aureus, Bacillus cereus, Escherichia coli; 1 мг/мл - для Candida albicans; бактерицидная концентрация для D,L-пирролидонкарбоксилат N-кокоил этиларгината - 10 мг/мл - в случае Staphylococcus aureus. Bacillus cereus, Escherichia coli; 20 мг/мл - для Candida albicans.As can be seen from table 2, the optimal inhibitory concentration is: for D, L-pyrrolidone carboxylate N-cocoyl ethylarginate: 5 mg / ml in the case of Staphylococcus aureus, Bacillus cereus, Escherichia coli; 1 mg / ml - for Candida albicans; bactericidal concentration for D, L-pyrrolidone carboxylate N-cocoyl ethylarginate - 10 mg / ml in the case of Staphylococcus aureus. Bacillus cereus, Escherichia coli; 20 mg / ml - for Candida albicans.
Клинические испытания предлагаемой зубной пасты проводили в течение одного месяца на 30 добровольцах в возрасте 21-24 лет, клинически здоровых, без деформаций зубов и челюстей. Для определения очищающего действия пасты проводили контролируемую и неконтролируемую чистку зубов предлагаемой пастой. Контролируемую чистку зубов пробанты проводили согласно методике, предложенной в «Методических указаниях по экспериментальному (фармакологическому) и клиническому испытаниям профилактических и лечебных зубных паст» (Москва-София, 1983), в течение 3 мин на 1-й, 7-й, 14-й, 21-й и 28-1 день. В остальные дни пробанты чистили зубы той же щеткой и пастой, утром и вечером, в домашних условиях без контроля. Перед контролируемой чисткой и после нее проводилось определение индекса гигиены по Грину-Вермиллиону:Clinical trials of the proposed toothpaste were carried out for one month on 30 volunteers aged 21-24 years old, clinically healthy, without deformation of the teeth and jaws. To determine the cleaning effect of the paste, controlled and uncontrolled brushing of the teeth by the proposed paste was carried out. The controlled brushing of the teeth was carried out according to the method proposed in the “Methodological guidelines for experimental (pharmacological) and clinical trials of preventive and therapeutic toothpastes” (Moscow-Sofia, 1983), for 3 minutes on the 1st, 7th, 14th th, 21st and 28-1 day. On the remaining days, probants brushed their teeth with the same brush and paste, morning and evening, at home without control. Before and after controlled cleaning, a Green-Vermillion hygiene index was determined:
Количественная оценка проводилась по 4-х бальной системе:Quantitative assessment was carried out according to a 4-point system:
- окрашивание всей поверхности коронки зуба оценивалось в 3 балла;- staining of the entire surface of the tooth crown was evaluated at 3 points;
- окрашивание 2/3 поверхности коронки зуба оценивалось в 2 балла;- staining 2/3 of the surface of the tooth crown was evaluated at 2 points;
- окрашивание 1/3 поверхности коронки зуба оценивалось в 1 балл;- staining 1/3 of the surface of the tooth crown was evaluated at 1 point;
- отсутствие окрашивания поверхностей зубов оценивалось в 0 баллов.- the absence of staining of the surfaces of the teeth was evaluated at 0 points.
Расчет показателей индекса гигиены по Грину-Вермиллиону проводился по формуле:The calculation of the hygiene index indicators according to Green-Vermillion was carried out according to the formula:
Кср=К/n, гдеK av = K / n, where
Кср - усредненный цифровой показатель индекса гигиены у всех зубов, у которых проводилось определение показателей индекса;To cf - the averaged digital index of the hygiene index for all teeth in which the index indicators were determined;
К - общая сумма значений индекса у всех зубов, у которых проводилась оценка показателей;K is the total sum of index values for all teeth in which indicators were evaluated;
n - число зубов, у которых проводилась оценка показателей.n is the number of teeth that were evaluated.
Очищающая эффективность зубной пасты рассчитывалась по формуле:The cleaning effectiveness of toothpaste was calculated by the formula:
Очищающая эффективность=[(ИГдо1-ИГдоХ)/ИГдо1]×100, гдеPurifying efficiency = [(IG do1 -IG DOX) / IG do1] × 100 where
ИГдо1 - показатель индекса гигиены полученный при первичном осмотре, до чистки зубов;IG do1 - an indicator of the hygiene index obtained during the initial examination, before brushing;
ИГдоХ - показатель индекса гигиены полученный при последующем осмотре (7, 14, 21, 28 дни осмотра), до чистки зубов.IG doX is an indicator of the hygiene index obtained during a subsequent examination (7, 14, 21, 28 days of examination), before brushing your teeth.
Редукция зубного налета при однократной чистке зубов определялась по формуле, при каждой контролируемой чистке зубов:Plaque reduction during a single brushing was determined by the formula for each controlled brushing:
Редукция=[(ИГдоХ-ИГпослеХ)/ИГдоХ]×100, гдеReduction = [(IG doX- IG afterX ) / IG doX ] × 100, where
ИГдоХ - показатель индекса гигиены полученный при осмотре перед началом контролируемой чистки зубов (1, 7, 14, 21, 28 дни);IG doX - an indicator of the hygiene index obtained during examination before the start of controlled brushing (1, 7, 14, 21, 28 days);
ИГпослеХ - показатель индекса гигиены полученный при осмотре после проведения контролируемой чистки зубов (1, 7, 14, 21, 28 дни).IG afterX is an indicator of the hygiene index obtained during examination after a controlled brushing of teeth (1, 7, 14, 21, 28 days).
Из табл.1, 2 и 3 видно, что предлагаемая зубная паста обладает повышенной очищающей способностью, а следовательно и противокариесным эффектом за счет более выраженного удаления зубных отложений и обеспечивает удаление 60,71% зубного налета.From table 1, 2 and 3 it can be seen that the proposed toothpaste has an increased cleaning ability, and therefore anti-caries effect due to a more pronounced removal of dental plaque and provides removal of 60.71% of plaque.
Для определения противовоспалительных свойств предлагаемой зубной пасты все пробанты (те же 30 человек) проводили контролируемую чистку зубов в течение одного месяца.To determine the anti-inflammatory properties of the proposed toothpaste, all the probants (the same 30 people) carried out controlled brushing for one month.
Противовоспалительное действие пасты оценивалось по изменению состояния прикрепленной к зубам десны с помощью индекса РМА по формуле:The anti-inflammatory effect of the paste was evaluated by changing the state of the gums attached to the teeth using the PMA index according to the formula:
Индекс РМА=[Сумма показателей/(3×число зубов)]×100, гдеPMA index = [Sum of indicators / (3 × number of teeth)] × 100, where
Р - воспаление десневого сосочка, которое оценивается в 1 балл;P - inflammation of the gingival papilla, which is estimated at 1 point;
М - воспаление десневого края, которое оценивается в 2 балла;M - inflammation of the gingival margin, which is estimated at 2 points;
А - воспаление прикрепленной десны альвеолярного отростка, которое оценивается в 3 балла.A - inflammation of the attached gum of the alveolar process, which is estimated at 3 points.
Оценка противовоспалительного действия зубной пасты проводилась на основании анализа динамики индекса РМА, который определяли при повторных осмотрах на 1-й, 7-й, 14-й, 21-й и 28-й дни. Противовоспалительная эффективность рассчитывалась по формуле:Evaluation of the anti-inflammatory effect of toothpaste was carried out on the basis of an analysis of the dynamics of the PMA index, which was determined during repeated examinations on the 1st, 7th, 14th, 21st and 28th days. Anti-inflammatory efficacy was calculated by the formula:
Противовоспалительная эффективность=[(PMA1-РМАх)/PMA1]×100,Anti-inflammatory efficacy = [(PMA 1 -PMA x ) / PMA 1 ] × 100,
гдеWhere
PMA1 - показатель индекса РМА полученный при первичном осмотре в 1-й день исследования;PMA 1 - PMA index obtained at the initial examination on the 1st day of the study;
РМАх - показатель индекса РМА полученный при последующем осмотре (7, 14, 21 и 28 дни).РМА x - indicator of the РМА index obtained at the subsequent examination (7, 14, 21 and 28 days).
Данные приведены в табл.6 и 7. Из них наглядно видно, что после использования данной пасты состояние тканей пародонта значительно улучшалось: у 100% пробантов исчезали явления катарального гингивита, а индекс РМА снижался с 57,2 до 8,7, что соответствовало 84,79% противовоспалительной эффективности данной пасты.The data are given in Tables 6 and 7. It is clearly seen from them that after using this paste, the condition of periodontal tissues improved significantly: 100% of the probants experienced the disappearance of catarrhal gingivitis, and the PMA index decreased from 57.2 to 8.7, which corresponded to 84 , 79% anti-inflammatory efficacy of this paste.
Оценка кровоостанавливающего действия проводилась по индексу кровоточивости Кечке:Assessment of hemostatic effect was carried out according to the index of hemorrhage Kechke:
I степень - редко, оценивается в 2 балла;I degree - rarely, estimated at 2 points;
II степень - во время чистки зубов, оценивается в 4 балла;II degree - during brushing, estimated at 4 points;
III степень - во время еды и самопроизвольно, оценивается в 8 баллов.III degree - with meals and spontaneously, is estimated at 8 points.
Кровоостанавливающая эффективность определялась по формуле:Hemostatic effectiveness was determined by the formula:
Кровоостанавливающая эффективность=[(HK1-ИКх)/HK1]×100, гдеHemostatic effectiveness = [(HK 1 -IR x ) / HK 1 ] × 100, where
HK1 - индекс кровоточивости в начале исследования;HK 1 - bleeding index at the beginning of the study;
ИКх - индекс кровоточивости в конце эксперимента.IR x is the bleeding index at the end of the experiment.
Данные приведены в табл.6 и 7. Из них видно, что после использования данной пасты состояние тканей пародонта улучшается, и кровоточивость десен снижается с 4,6 до 1,4 баллов, что соответствует 69,57% кровоостанавливающей эффективности данной пасты.The data are shown in Tables 6 and 7. It can be seen from them that after using this paste, the condition of periodontal tissues improves, and bleeding of the gums decreases from 4.6 to 1.4 points, which corresponds to 69.57% of the hemostatic effectiveness of this paste.
Таким образом, предлагаемая зубная паста обладает более высоким очищающим (60,71% очищающая эффективность), противовоспалительным (84,79% противовоспалительный эффект) и кровоостанавливающим (69,57% кровоостанавливающая эффективность) эффектом.Thus, the proposed toothpaste has a higher cleansing (60.71% cleansing effectiveness), anti-inflammatory (84.79% anti-inflammatory effect) and hemostatic (69.57% hemostatic effectiveness) effect.
В таблицу 9 сведены результаты определения реминерализующей эффективности по ТЭР-тесту.Table 9 summarizes the results of determining the remineralizing efficacy of the TER test.
Предлагаемое средство гигиены полости рта обладает и реминерализующим действием за счет того, что происходит более активное очищение поверхностей зубов и минеральные компоненты ротовой жидкости получают возможность более эффективно проникать в поверхностный слой эмали и образовывать защитный слой CaF2.The proposed means of oral hygiene has a remineralizing effect due to the fact that there is a more active cleaning of the surfaces of the teeth and the mineral components of the oral fluid are able to more effectively penetrate the surface layer of enamel and form a protective layer of CaF 2 .
Claims (1)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2012100924/15A RU2496469C2 (en) | 2012-01-11 | 2012-01-11 | Nonabrasive tooth paste containing enzyme papain, sphagnum extract, polymethylvinyl alcohol - maleic acid copolymer sodium-calcium salt, n-cocoyl ethyl arginate d,l-pyrrolidone carboxylate and sodium fluoride |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2012100924/15A RU2496469C2 (en) | 2012-01-11 | 2012-01-11 | Nonabrasive tooth paste containing enzyme papain, sphagnum extract, polymethylvinyl alcohol - maleic acid copolymer sodium-calcium salt, n-cocoyl ethyl arginate d,l-pyrrolidone carboxylate and sodium fluoride |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2012100924A RU2012100924A (en) | 2013-07-20 |
RU2496469C2 true RU2496469C2 (en) | 2013-10-27 |
Family
ID=48791590
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2012100924/15A RU2496469C2 (en) | 2012-01-11 | 2012-01-11 | Nonabrasive tooth paste containing enzyme papain, sphagnum extract, polymethylvinyl alcohol - maleic acid copolymer sodium-calcium salt, n-cocoyl ethyl arginate d,l-pyrrolidone carboxylate and sodium fluoride |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2496469C2 (en) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111494256B (en) * | 2020-06-18 | 2022-09-06 | 上海揽微赛尔生物科技有限公司 | Preparation method of natural liquid facial mask |
Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005041912A1 (en) * | 2003-10-30 | 2005-05-12 | Ntnu Technology Transfer As | Oral hygiene product |
RU2333768C2 (en) * | 2003-02-11 | 2008-09-20 | Колгейт-Палмолив Компани | Ferment-containing composition of improved stability for oral cavity |
FR2921268A1 (en) * | 2007-09-20 | 2009-03-27 | Univ Nice Sophia Antipolis | SIALAGOGUE COMPOSITION |
JP2009242309A (en) * | 2008-03-31 | 2009-10-22 | Ezaki Glico Co Ltd | Skin care preparation, oral composition, and food and drink |
RU2380084C1 (en) * | 2005-12-21 | 2010-01-27 | Колгейт-Палмолив Компани | Oral care compositions containing propolis |
RU2381021C2 (en) * | 2007-11-12 | 2010-02-10 | Леонид Леонидович Клопотенко | Liposome containing tooth paste |
RU2407512C1 (en) * | 2009-06-24 | 2010-12-27 | Сергей Борисович Улитовский | Nonabrasive tooth paste containing papain, dextranase, alpha-amilase, potassium or ammonium thiocyanate, invertase or glucoamylase, glucose oxidase, lactoperoxidase, lysozyme or lactoferrin and lactulose enzymes |
WO2011018501A2 (en) * | 2009-08-12 | 2011-02-17 | Laboratoires Expanscience | Composition including an unsaponifiable fraction |
EP2397136A1 (en) * | 2010-06-17 | 2011-12-21 | Sp2L | Anti-inflammatory composition |
-
2012
- 2012-01-11 RU RU2012100924/15A patent/RU2496469C2/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2333768C2 (en) * | 2003-02-11 | 2008-09-20 | Колгейт-Палмолив Компани | Ferment-containing composition of improved stability for oral cavity |
WO2005041912A1 (en) * | 2003-10-30 | 2005-05-12 | Ntnu Technology Transfer As | Oral hygiene product |
RU2380084C1 (en) * | 2005-12-21 | 2010-01-27 | Колгейт-Палмолив Компани | Oral care compositions containing propolis |
FR2921268A1 (en) * | 2007-09-20 | 2009-03-27 | Univ Nice Sophia Antipolis | SIALAGOGUE COMPOSITION |
RU2381021C2 (en) * | 2007-11-12 | 2010-02-10 | Леонид Леонидович Клопотенко | Liposome containing tooth paste |
JP2009242309A (en) * | 2008-03-31 | 2009-10-22 | Ezaki Glico Co Ltd | Skin care preparation, oral composition, and food and drink |
RU2407512C1 (en) * | 2009-06-24 | 2010-12-27 | Сергей Борисович Улитовский | Nonabrasive tooth paste containing papain, dextranase, alpha-amilase, potassium or ammonium thiocyanate, invertase or glucoamylase, glucose oxidase, lactoperoxidase, lysozyme or lactoferrin and lactulose enzymes |
WO2011018501A2 (en) * | 2009-08-12 | 2011-02-17 | Laboratoires Expanscience | Composition including an unsaponifiable fraction |
EP2397136A1 (en) * | 2010-06-17 | 2011-12-21 | Sp2L | Anti-inflammatory composition |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
MONTENEGRO G. et al. Biological properties of the Chilean native moss Sphagnum magellanicum. Biol Res, 2009, 42, pp.232-237. * |
PODTEROB A.P. et al. A History of the Medicinal Use of Plants of the Genus Sphagnum. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2002, v. 36,1. 4, pp.192-194. * |
PODTEROB A.P. et al. A History of the Medicinal Use of Plants of the Genus Sphagnum. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2002, v. 36,1. 4, pp.192-194. MONTENEGRO G. et al. Biological properties of the Chilean native moss Sphagnum magellanicum. Biol Res, 2009, 42, pp.232-237. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2012100924A (en) | 2013-07-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2407512C1 (en) | Nonabrasive tooth paste containing papain, dextranase, alpha-amilase, potassium or ammonium thiocyanate, invertase or glucoamylase, glucose oxidase, lactoperoxidase, lysozyme or lactoferrin and lactulose enzymes | |
RU2355420C2 (en) | Toothpaste containing lactulose, betaine, chondroitin sulphate and enzymes: papain, lysocim, ribonuclease and lidase | |
Quirynen et al. | Review of the treatment strategies for oral malodour | |
US7592025B2 (en) | Vehicles for oral care with magnolia bark extract | |
RU2381021C2 (en) | Liposome containing tooth paste | |
US4952392A (en) | Use of periwinkle in oral hygiene | |
EP3979977B1 (en) | Oral care composition comprising a zinc salt for use as a medicament for lowering blood pressure | |
US20070098650A1 (en) | Dental formulation | |
RU2496468C2 (en) | Tooth paste containing mixed bacterial lysate | |
RU2494724C2 (en) | Toothpaste, containing freeze-dried mass of live bifidobacteria | |
US5827503A (en) | Method and composition for treating periodontitis | |
RU2527343C1 (en) | Toothpaste containing papain, lactoperoxidase and lactulose enzymes | |
EP1449513B1 (en) | Dental care product | |
RU2496469C2 (en) | Nonabrasive tooth paste containing enzyme papain, sphagnum extract, polymethylvinyl alcohol - maleic acid copolymer sodium-calcium salt, n-cocoyl ethyl arginate d,l-pyrrolidone carboxylate and sodium fluoride | |
US5316760A (en) | Mouth-care products | |
RU2527691C1 (en) | Tooth paste containing buffer mixture | |
RU2535045C1 (en) | Tooth paste containing regeneration stimulators | |
RU2535051C1 (en) | Tooth paste | |
US20050180927A1 (en) | Novel anti-bacterial compositions | |
RU2487698C1 (en) | Nonabrasive toothpaste containing enzyme papain, harpagophytum extract d,l-pyrrolidone carboxylate n-cocoyl ethylarginate and sodium fluoride | |
RU2527692C1 (en) | Tooth paste containing complex of hydrolases | |
RU2527697C1 (en) | Nonabrasive tongue cleaning paste containing enzyme papain, lactoferrin and lactulose | |
EP3955884B1 (en) | A personal care composition comprising piperlongumine and process for producing the composition | |
EP3952829B1 (en) | Process for producing an oral care composition comprising gingerdiol | |
EP0414788B1 (en) | Mouthcare-products |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20160112 |