RU2488577C1 - Method of producing 3-amino-1-adamantanol and acid addition salts thereof - Google Patents
Method of producing 3-amino-1-adamantanol and acid addition salts thereof Download PDFInfo
- Publication number
- RU2488577C1 RU2488577C1 RU2012109068/04A RU2012109068A RU2488577C1 RU 2488577 C1 RU2488577 C1 RU 2488577C1 RU 2012109068/04 A RU2012109068/04 A RU 2012109068/04A RU 2012109068 A RU2012109068 A RU 2012109068A RU 2488577 C1 RU2488577 C1 RU 2488577C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- adamantane
- mol
- reaction mixture
- adamantanol
- reaction
- Prior art date
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к способу получения 3-амино-1-адамантанола и его кислотно-аддитивных солей, который является ключевым соединением в синтезе фармацевтического препарата «Вилдаглиптин» (лекарство нового поколения для терапии сахарного диабета 2 типа).The invention relates to a method for producing 3-amino-1-adamantanol and its acid addition salts, which is a key compound in the synthesis of the pharmaceutical drug Vildagliptin (a new generation of medicine for the treatment of type 2 diabetes mellitus).
Данным изобретением решена задача получения 3-амино-1-адамантанола и его кислотно-аддитивных солей - ключевого соединения для синтеза противодиабетического препарата «Вилдаглиптин».This invention solved the problem of obtaining 3-amino-1-adamantanol and its acid additive salts, a key compound for the synthesis of the antidiabetic drug Vildagliptin.
Известны способы синтеза гидрохлорида 3-амино-1-адамантанола [1-4]. Однако приведенные способы имеют ряд существенных недостатков:Known methods for the synthesis of 3-amino-1-adamantanol hydrochloride [1-4]. However, the above methods have several significant disadvantages:
1. Использование дорогостоящих и высокотоксичных реагентов.1. The use of expensive and highly toxic reagents.
2. Сложность аппаратурного оформления процесса.2. The complexity of the hardware design process.
Известен способ получения гидрохлорида 3-амино-1-адамантанола, заключающийся в восстановлении 1-гидрокси-3-нитроадамантана [5]. В качестве восстановителя используют систему водород - палладий на угле. Выход продукта составляет 99%. Однако исходное нитропроизводное является довольно дорогостоящим и трудно синтезируемым соединением и использование его как сырьевой основы представляется экономически нецелесообразным.A known method of producing 3-amino-1-adamantanol hydrochloride, which consists in the restoration of 1-hydroxy-3-nitroadamantane [5]. As a reducing agent, a hydrogen-palladium-carbon system is used. The product yield is 99%. However, the initial nitro derivative is a rather expensive and difficult to synthesize compound, and its use as a raw material base is not economically feasible.
Альтернативный подход к получению гидрохлорида 3-амино-1-адамантанола предложен авторами [6] и заключается в обработке 1-аминоадамантана метилтрифторметилдиоксираном в кислой среде. Несмотря на то, что выход продукта составляет 98%, для проведения реакции требуется дорогостоящее сырье, а саму реакцию необходимо проводить при низкой температуре, что весьма затруднительно в условиях промышленного производства.An alternative approach to the preparation of 3-amino-1-adamantanol hydrochloride was proposed by the authors of [6] and consists in the treatment of 1-aminoadamantane with methyl trifluoromethyldioxirane in an acidic medium. Despite the fact that the yield of the product is 98%, the reaction requires expensive raw materials, and the reaction itself must be carried out at low temperature, which is very difficult in industrial production.
Имеется ссылка на способ синтеза гидрохлорида 3-амино-1-адамантанола по модифицированной реакции Курциуса [7]. В качестве исходного соединения используют 3-бром-1-адамантанкарбоновую кислоту, которая через стадию превращения в ацилазид превращается 1-амино-3-гидроксиадамантан. Суммарный выход составляет 80-85%. К очевидным недостаткам данного метода следует отнести: двухстадийность процесса, использование дорогостоящего и взрывоопасного сырья, процесс осуществляется при пониженной температуре.There is a reference to a method for the synthesis of 3-amino-1-adamantanol hydrochloride by the modified Curtius reaction [7]. As the starting compound, 3-bromo-1-adamantanecarboxylic acid is used, which through the stage of conversion to 1-amino-3-hydroxyadamantane is converted to an acyl azide. The total yield is 80-85%. The obvious disadvantages of this method include: two-stage process, the use of expensive and explosive raw materials, the process is carried out at low temperature.
Наиболее близким по технической сущности к заявляемому способу методом является окисление 1-аминоадамантана концентрированной азотной кислотой в среде серной кислоты [8]. Существенными недостатками этого способа являются необходимость использования дорогостоящего 1-аминоадамантана, синтез которого представляет собой отдельную технологическую проблему, и большой расход концентрированной серной кислоты.The closest in technical essence to the claimed method, the method is the oxidation of 1-aminoadamantane with concentrated nitric acid in sulfuric acid medium [8]. Significant disadvantages of this method are the need to use expensive 1-aminoadamantane, the synthesis of which is a separate technological problem, and the high consumption of concentrated sulfuric acid.
Технический результат изобретения является более простым в техническом отношении, экономически эффективным и безопасным методом получения 3-амино-1-адамантанола.The technical result of the invention is technically simpler, cost-effective and safe method for producing 3-amino-1-adamantanol.
Технический результат достигается тем, что синтез целевого соединения проводили путем окисления адамантана дымящей азотной кислотой в мольном соотношении 1:7-15 соответственно в присутствии ледяной уксусной кислоты в мольном соотношении 1:0,5-2,5 в расчете на адамантан с последующим добавлением водного раствора мочевины (в мольном соотношении 1:1-5 по отношению к адамантану, содержание мочевины в воде 44-52%), являющейся в данной реакции агентом аминирования, нагреванием реакционной смеси в течение 0.5-5 ч при температуре 70-125°С и дальнейшим взаимодействием с концентрированной серной кислотой в мольном соотношении 1:5-20 в расчете на адамантан с последующим нагреванием реакционной массы в течение 6-25 ч при 60-120°С.The technical result is achieved in that the synthesis of the target compound was carried out by oxidation of adamantane with fuming nitric acid in a molar ratio of 1: 7-15, respectively, in the presence of glacial acetic acid in a molar ratio of 1: 0.5-2.5 based on adamantane followed by the addition of water urea solution (in a molar ratio of 1: 1-5 relative to adamantane, the urea content in water is 44-52%), which is an amination agent in this reaction, by heating the reaction mixture for 0.5-5 hours at a temperature of 70-125 ° C and further mutually Procedure with concentrated sulfuric acid in a molar ratio of 1: 5-20 based on adamantane, followed by heating the reaction mixture for 6-25 hours at 60-120 ° C.
Разложение реакционной смеси осуществляли с помощью 30-40%-ного водного раствора гидроксида натрия при температуре 60-70°С. Дальнейшей экстракцией из водного раствора н-бутанолом с последующей отгонкой растворителя получали необходимый 3-амино-1-адамантанол с выходом, близким к количественному. Для получения кислотно-аддитивных солей в органическую фракцию добавляли соответствующую минеральную кислоту.The decomposition of the reaction mixture was carried out using a 30-40% aqueous solution of sodium hydroxide at a temperature of 60-70 ° C. Further extraction from the aqueous solution with n-butanol followed by distillation of the solvent gave the desired 3-amino-1-adamantanol in a yield close to quantitative. To obtain acid addition salts, the corresponding mineral acid was added to the organic fraction.
Основные отличительные признаки предлагаемого способа можно сформулировать следующим образом:The main distinguishing features of the proposed method can be formulated as follows:
1. В предлагаемом способе в качестве исходного соединения используется адамантан, который является более доступным сырьем в сравнении с 1-аминоадамантаном.1. In the proposed method, the source compound is adamantane, which is a more affordable raw material in comparison with 1-aminoadamantane.
2. Стадия аминирования и окисления процесса объединены в одном реакционном сосуде, что существенно упрощает аппаратурную схему производства и, следовательно, сокращает данную статью расходов.2. The stage of amination and oxidation of the process are combined in one reaction vessel, which greatly simplifies the hardware production scheme and, therefore, reduces this expense item.
3. Малое количество стоков и малая экологическая нагрузка.3. Small amount of effluents and low environmental load.
Выполнение способаThe execution of the method
Строение синтезированного соединения подтверждено данными ИК и масс-спектров, контроль над ходом реакции и индивидуальность соединения определялись с помощью ТСХ и ГЖХ. ГЖХ анализ проводился на газовом хроматографе «Кристалл 2000М», кварцевая капиллярная колонка ZB5MS 30 м × 0.32 мм толщина фазы 0.25 µм, газ-носитель гелий. ИК спектр записан на спектрометре Shimadzu FTIR-8400S в таблетках бромида калия либо в тонком слое в призмах. Масс-спектр получен на хроматомасс-спектрометре «Finnigan Trace DSQ» при энергии ионизирующих электронов 70 эВ. Элементный анализ выполнен на автоматическом CHNS-анализаторе " Euro Vector ЕА-3000".The structure of the synthesized compound was confirmed by IR and mass spectral data, control over the course of the reaction and the individuality of the compound were determined using TLC and GLC. GLC analysis was performed on a Crystal 2000M gas chromatograph, a ZB5MS quartz capillary column 30 m × 0.32 mm, phase thickness 0.25 μm, helium carrier gas. The IR spectrum was recorded on a Shimadzu FTIR-8400S spectrometer in potassium bromide tablets or in a thin layer in prisms. The mass spectrum was obtained on a Finnigan Trace DSQ chromatomass spectrometer at an ionizing electron energy of 70 eV. Elemental analysis was performed on a Euro Vector EA-3000 automated CHNS analyzer.
Пример 1. К суспензии 10 г (0.073 моль) адамантана и 10 мл (0.175 моль) ледяной уксусной кислоты при перемешивании по каплям добавляют 21 мл (0.51 моль) дымящей азотной кислоты при температуре не выше 30°С. После растворения адамантана (контроль реакции по ГЖХ) медленно по каплям добавляют раствор 8 г (0.133 моль) мочевины в 8 мл воды таким образом, чтобы температура не поднималась выше 30°С. Затем реакционную смесь нагревают при 100°С до тех пор, пока 1-адамантанол перестанет аналитически определяться (контроль реакции по ГЖХ). После этого в реакционную смесь добавляют 40 мл (0.751 моль) концентрированной серной кислоты и нагревают при 80°С в течение 14 ч. Реакционную смесь доводят 40%-ным раствором гидроксида натрия до рН 12 и экстрагируют н-бутанолом. Органическую фракцию сушат, растворитель упаривают в вакууме. Выход: 10.34 г (84%). ИК-спектр, v, см-1: 3370, 3340 (NH2-OH), 2912 v (Ad). Масс-спектр, m/z (Iотн., %): 167 (20) [М+]; 110 (100) [М+-57]; 94 (18) [М+-73]; 57 (10) [М+-110]. Найдено, %: С 72.04; Н 10.18; N 8.40. C10H17NO. Вычислено, %: С 71.81; Н 10.25; N 8.37.Example 1. To a suspension of 10 g (0.073 mol) of adamantane and 10 ml (0.175 mol) of glacial acetic acid, 21 ml (0.51 mol) of fuming nitric acid was added dropwise with stirring at a temperature not exceeding 30 ° C. After dissolution of adamantane (reaction control by GLC), a solution of 8 g (0.133 mol) of urea in 8 ml of water is slowly added dropwise so that the temperature does not rise above 30 ° C. Then the reaction mixture is heated at 100 ° C until 1-adamantanol is no longer analytically determined (reaction control by GLC). Thereafter, 40 ml (0.751 mol) of concentrated sulfuric acid was added to the reaction mixture and heated at 80 ° C for 14 hours. The reaction mixture was adjusted with a 40% sodium hydroxide solution to pH 12 and extracted with n-butanol. The organic fraction was dried, the solvent was evaporated in vacuo. Yield: 10.34 g (84%). IR spectrum, v, cm -1 : 3370, 3340 (NH 2 -OH), 2912 v (Ad). Mass spectrum, m / z (I rel. ,%): 167 (20) [M + ]; 110 (100) [M + -57]; 94 (18) [M + -73]; 57 (10) [M + -110]. Found,%: C 72.04; H 10.18; N, 8.40. C 10 H 17 NO. Calculated,%: C 71.81; H 10.25; N, 8.37.
Пример 2. К суспензии 10 г (0.073 моль) адамантана и 8 мл (0.14 моль) ледяной уксусной кислоты при перемешивании по каплям добавляют 26 мл (0.657 моль) дымящей азотной кислоты при температуре не выше 30°С. После растворения адамантана (контроль реакции по ГЖХ) медленно по каплям добавляют раствор 9 г (0.15 моль) мочевины в 10 мл воды таким образом, чтобы температура не поднималась выше 30°С. Затем реакционную смесь нагревают при 120°С до тех пор, пока 1-адамантанол перестанет аналитически определяться (контроль реакции по ГЖХ). После этого в реакционную смесь добавляют 40 мл (0.751 моль) концентрированной серной кислоты и нагревают при 80°С в течение 15 ч. Реакционную смесь доводят 40%-ным раствором гидроксида натрия до рН 12 и экстрагируют н-бутанолом. Органическую фракцию сушат, растворитель упаривают в вакууме. Выход: 10.34 г (84%).Example 2. To a suspension of 10 g (0.073 mol) of adamantane and 8 ml (0.14 mol) of glacial acetic acid, 26 ml (0.657 mol) of fuming nitric acid are added dropwise with stirring at a temperature not exceeding 30 ° C. After the dissolution of adamantane (reaction control by GLC), a solution of 9 g (0.15 mol) of urea in 10 ml of water is slowly added dropwise so that the temperature does not rise above 30 ° C. Then the reaction mixture is heated at 120 ° C until 1-adamantanol is no longer analytically determined (reaction control by GLC). Thereafter, 40 ml (0.751 mol) of concentrated sulfuric acid was added to the reaction mixture and heated at 80 ° C for 15 hours. The reaction mixture was adjusted with a 40% sodium hydroxide solution to pH 12 and extracted with n-butanol. The organic fraction was dried, the solvent was evaporated in vacuo. Yield: 10.34 g (84%).
Пример 3. К суспензии 10 г (0.073 моль) адамантана и 9 мл (0.16 моль) ледяной уксусной кислоты при перемешивании по каплям добавляют 26 мл (0.657 моль) дымящей азотной кислоты при температуре не выше 30°С. После растворения адамантана (контроль реакции по ГЖХ) медленно по каплям добавляют раствор 9 г (0.15 моль) мочевины в 10 мл воды таким образом, чтобы температура не поднималась выше 30°С. Затем реакционную смесь нагревают при 120°С до тех пор, пока 1-адамантанол перестанет аналитически определяться (контроль реакции по ГЖХ). После этого в реакционную смесь добавляют 40 мл (0.751 моль) концентрированной серной кислоты и нагревают при 90°С в течение 12 ч. Реакционную смесь доводят 40%-ным раствором гидроксида натрия до рН 12 и экстрагируют н-бутанолом. Органическую фракцию сушат, растворитель упаривают в вакууме. Выход: 10.43 г (85%).Example 3. To a suspension of 10 g (0.073 mol) of adamantane and 9 ml (0.16 mol) of glacial acetic acid, 26 ml (0.657 mol) of fuming nitric acid are added dropwise with stirring at a temperature not exceeding 30 ° C. After the dissolution of adamantane (reaction control by GLC), a solution of 9 g (0.15 mol) of urea in 10 ml of water is slowly added dropwise so that the temperature does not rise above 30 ° C. Then the reaction mixture is heated at 120 ° C until 1-adamantanol is no longer analytically determined (reaction control by GLC). After that, 40 ml (0.751 mol) of concentrated sulfuric acid was added to the reaction mixture and heated at 90 ° C for 12 hours. The reaction mixture was adjusted with a 40% sodium hydroxide solution to pH 12 and extracted with n-butanol. The organic fraction was dried, the solvent was evaporated in vacuo. Yield: 10.43 g (85%).
Пример 4. К суспензии 10 г (0.073 моль) адамантана и 10 мл (0.175 моль) ледяной уксусной кислоты при перемешивании по каплям добавляют 30 мл (0.73 моль) дымящей азотной кислоты при температуре не выше 30°С. После растворения адамантана (контроль реакции по ГЖХ) медленно по каплям добавляют раствор 8 г (0.133 моль) мочевины в 10 мл воды таким образом, чтобы температура не поднималась выше 30°С. Затем реакционную смесь нагревают при 120°С до тех пор, пока 1-адамантанол перестанет аналитически определяться (контроль реакции по ГЖХ). После этого в реакционную смесь добавляют 60 мл (1.126 моль) концентрированной серной кислоты и нагревают при 100°С в течение 10 ч. Реакционную смесь доводят 40%-ным раствором гидроксида натрия до рН 12 и экстрагируют н-бутанолом. Органическую фракцию сушат, растворитель упаривают в вакууме. Выход: 10.43 г (85%).Example 4. To a suspension of 10 g (0.073 mol) of adamantane and 10 ml (0.175 mol) of glacial acetic acid, 30 ml (0.73 mol) of fuming nitric acid are added dropwise with stirring at a temperature not exceeding 30 ° C. After the dissolution of adamantane (reaction control by GLC), a solution of 8 g (0.133 mol) of urea in 10 ml of water is slowly added dropwise so that the temperature does not rise above 30 ° C. Then the reaction mixture is heated at 120 ° C until 1-adamantanol is no longer analytically determined (reaction control by GLC). Thereafter, 60 ml (1.126 mol) of concentrated sulfuric acid was added to the reaction mixture and heated at 100 ° C for 10 hours. The reaction mixture was adjusted with a 40% sodium hydroxide solution to pH 12 and extracted with n-butanol. The organic fraction was dried, the solvent was evaporated in vacuo. Yield: 10.43 g (85%).
Пример 5. К суспензии 10 г (0.073 моль) адамантана и 10 мл (0.175 моль) ледяной уксусной кислоты при перемешивании по каплям добавляют 30 мл (0.73 моль) дымящей азотной кислоты при температуре не выше 30°С. После растворения адамантана (контроль реакции по ГЖХ) медленно по каплям добавляют раствор 8 г (0.133 моль) мочевины в 8 мл воды таким образом, чтобы температура не поднималась выше 30°С. Затем реакционную смесь нагревают при 120°С до тех пор, пока 1-адамантанол перестанет аналитически определяться (контроль реакции по ГЖХ). После этого в реакционную смесь добавляют 50 мл (0.938 моль) концентрированной серной кислоты и нагревают при 90°С в течение 15 ч. Реакционную смесь доводят 40%-ным раствором гидроксида натрия до рН=12 и экстрагируют н-бутанолом. Органическую фракцию сушат, растворитель упаривают в вакууме. Выход: 10.48 г (86%).Example 5. To a suspension of 10 g (0.073 mol) of adamantane and 10 ml (0.175 mol) of glacial acetic acid, 30 ml (0.73 mol) of fuming nitric acid are added dropwise with stirring at a temperature not exceeding 30 ° C. After dissolution of adamantane (reaction control by GLC), a solution of 8 g (0.133 mol) of urea in 8 ml of water is slowly added dropwise so that the temperature does not rise above 30 ° C. Then the reaction mixture is heated at 120 ° C until 1-adamantanol is no longer analytically determined (reaction control by GLC). Thereafter, 50 ml (0.938 mol) of concentrated sulfuric acid was added to the reaction mixture and heated at 90 ° C for 15 hours. The reaction mixture was adjusted with a 40% sodium hydroxide solution to pH = 12 and extracted with n-butanol. The organic fraction was dried, the solvent was evaporated in vacuo. Yield: 10.48 g (86%).
Пример 6. К суспензии 10 г (0.073 моль) адамантана и 7 мл (0.123 моль) ледяной уксусной кислоты при перемешивании по каплям добавляют 30 мл (0.73 моль) дымящей азотной кислоты при температуре не выше 30°С. После растворения адамантана (контроль реакции по ГЖХ) медленно по каплям добавляют раствор 7 г (0.117 моль) мочевины в 7 мл воды таким образом, чтобы температура не поднималась выше 30°С. Затем реакционную смесь нагревают при 100°С до тех пор, пока 1-адамантанол перестанет аналитически определяться (контроль реакции по ГЖХ). После этого в реакционную смесь добавляют 45 мл (0.845 моль) концентрированной серной кислоты и нагревают при 70°С в течение 18 ч. Реакционную смесь доводят 40%-ным раствором гидроксида натрия до рН 12 и экстрагируют н-бутанолом. Органическую фракцию сушат, растворитель упаривают в вакууме. Выход: 10.47 г (86%).Example 6. To a suspension of 10 g (0.073 mol) of adamantane and 7 ml (0.123 mol) of glacial acetic acid, 30 ml (0.73 mol) of fuming nitric acid are added dropwise with stirring at a temperature not exceeding 30 ° C. After the dissolution of adamantane (reaction control by GLC), a solution of 7 g (0.117 mol) of urea in 7 ml of water is slowly added dropwise so that the temperature does not rise above 30 ° C. Then the reaction mixture is heated at 100 ° C until 1-adamantanol is no longer analytically determined (reaction control by GLC). After that, 45 ml (0.845 mol) of concentrated sulfuric acid were added to the reaction mixture and heated at 70 ° C for 18 h. The reaction mixture was adjusted with a 40% sodium hydroxide solution to pH 12 and extracted with n-butanol. The organic fraction was dried, the solvent was evaporated in vacuo. Yield: 10.47 g (86%).
Пример 7. К суспензии 10 г (0.073 моль) адамантана и 10 мл (0.175 моль) ледяной уксусной кислоты при перемешивании по каплям добавляют 30 мл (0.73 моль) дымящей азотной кислоты при температуре не выше 30°С. После растворения адамантана (контроль реакции по ГЖХ) медленно по каплям добавляют раствор 10 г (0.175 моль) мочевины в 10 мл воды таким образом, чтобы температура не поднималась выше 30°С. Затем реакционную смесь нагревают при 110°С до тех пор, пока 1-адамантанол перестанет аналитически определяться (контроль реакции по ГЖХ). После этого в реакционную смесь добавляют 45 мл (0.845 моль) концентрированной серной кислоты и нагревают при 100°С в течение 12 ч. Реакционную смесь доводят 40%-ным раствором гидроксида натрия до рН 12 и экстрагируют н-бутанолом. Органическую фракцию сушат, растворитель упаривают в вакууме. Выход: 10.47 г (86%).Example 7. To a suspension of 10 g (0.073 mol) of adamantane and 10 ml (0.175 mol) of glacial acetic acid, 30 ml (0.73 mol) of fuming nitric acid are added dropwise with stirring at a temperature not exceeding 30 ° C. After the dissolution of adamantane (reaction control by GLC), a solution of 10 g (0.175 mol) of urea in 10 ml of water is slowly added dropwise so that the temperature does not rise above 30 ° C. Then the reaction mixture is heated at 110 ° C until 1-adamantanol is no longer analytically determined (reaction control by GLC). After that, 45 ml (0.845 mol) of concentrated sulfuric acid was added to the reaction mixture and heated at 100 ° C for 12 hours. The reaction mixture was adjusted with a 40% sodium hydroxide solution to pH 12 and extracted with n-butanol. The organic fraction was dried, the solvent was evaporated in vacuo. Yield: 10.47 g (86%).
Пример 8. К суспензии 10 г (0.073 моль) адамантана и 10 мл (0.175 моль) ледяной уксусной кислоты при перемешивании по каплям добавляют 30 мл (0.73 моль) дымящей азотной кислоты при температуре не выше 30°С. После растворения адамантана (контроль реакции по ГЖХ) медленно по каплям добавляют раствор 10 г (0.175 моль) мочевины в 10 мл воды таким образом, чтобы температура не поднималась выше 30°С. Затем реакционную смесь нагревают при 120°С до тех пор, пока 1-адамантанол перестанет аналитически определяться (контроль реакции по ГЖХ). После этого в реакционную смесь добавляют 60 мл (1.127 моль) концентрированной серной кислоты и нагревают при 100°С в течение 9 ч. Реакционную смесь доводят 40%-ным раствором гидроксида натрия до рН 12 и экстрагируют н-бутанолом. Органическую фракцию сушат, растворитель упаривают в вакууме. Выход: 10.73 г (88%).Example 8. To a suspension of 10 g (0.073 mol) of adamantane and 10 ml (0.175 mol) of glacial acetic acid, 30 ml (0.73 mol) of fuming nitric acid was added dropwise with stirring at a temperature not exceeding 30 ° C. After the dissolution of adamantane (reaction control by GLC), a solution of 10 g (0.175 mol) of urea in 10 ml of water is slowly added dropwise so that the temperature does not rise above 30 ° C. Then the reaction mixture is heated at 120 ° C until 1-adamantanol is no longer analytically determined (reaction control by GLC). Thereafter, 60 ml (1.127 mol) of concentrated sulfuric acid was added to the reaction mixture and heated at 100 ° C for 9 hours. The reaction mixture was adjusted with a 40% sodium hydroxide solution to pH 12 and extracted with n-butanol. The organic fraction was dried, the solvent was evaporated in vacuo. Yield: 10.73 g (88%).
Пример 9. К суспензии 10 г (0.073 моль) адамантана и 10 мл (0.175 моль) ледяной уксусной кислоты при перемешивании по каплям добавляют 30 мл (0.73 моль) дымящей азотной кислоты при температуре не выше 30°С. После растворения адамантана (контроль реакции по ГЖХ) медленно по каплям добавляют раствор 11 г (0.183 моль) мочевины в 10 мл воды таким образом, чтобы температура не поднималась выше 30°С. Затем реакционную смесь нагревают при 120°С до тех пор, пока 1-адамантанол перестанет аналитически определяться (контроль реакции по ГЖХ). После этого в реакционную смесь добавляют 50 мл (0.938 моль) концентрированной серной кислоты и нагревают при 110°С в течение 6 ч. Реакционную смесь доводят 40%-ным раствором гидроксида натрия до рН 12 и экстрагируют н-бутанолом. Органическую фракцию сушат, растворитель упаривают в вакууме. Выход: 10.85 г (89%).Example 9. To a suspension of 10 g (0.073 mol) of adamantane and 10 ml (0.175 mol) of glacial acetic acid, 30 ml (0.73 mol) of fuming nitric acid was added dropwise with stirring at a temperature not exceeding 30 ° C. After the dissolution of adamantane (reaction control by GLC), a solution of 11 g (0.183 mol) of urea in 10 ml of water is slowly added dropwise so that the temperature does not rise above 30 ° C. Then the reaction mixture is heated at 120 ° C until 1-adamantanol is no longer analytically determined (reaction control by GLC). Thereafter, 50 ml (0.938 mol) of concentrated sulfuric acid was added to the reaction mixture and heated at 110 ° C. for 6 hours. The reaction mixture was adjusted with a 40% sodium hydroxide solution to pH 12 and extracted with n-butanol. The organic fraction was dried, the solvent was evaporated in vacuo. Yield: 10.85 g (89%).
Пример 10. К суспензии 10 г (0.073 моль) адамантана и 10 мл (0.175 моль) ледяной уксусной кислоты при перемешивании по каплям добавляют 30 мл (0.73 моль) дымящей азотной кислоты при температуре не выше 30°С. После растворения адамантана (контроль реакции по ГЖХ) медленно по каплям добавляют раствор 11 г (0.183 моль) мочевины в 11 мл воды таким образом, чтобы температура не поднималась выше 30°С. Затем реакционную смесь нагревают при 120°С до тех пор, пока 1-адамантанол перестанет аналитически определяться (контроль реакции по ГЖХ). После этого в реакционную смесь добавляют 50 мл концентрированной серной кислоты и нагревают при 100°С в течение 8 ч. Реакционную смесь доводят 40%-ным раствором гидроксида натрия до рН 12 и экстрагируют н-бутанолом. Органическую фракцию сушат, растворитель упаривают в вакууме. Выход: 11.00 г (90%).Example 10. To a suspension of 10 g (0.073 mol) of adamantane and 10 ml (0.175 mol) of glacial acetic acid, 30 ml (0.73 mol) of fuming nitric acid are added dropwise with stirring at a temperature not exceeding 30 ° C. After the dissolution of adamantane (reaction control by GLC), a solution of 11 g (0.183 mol) of urea in 11 ml of water is slowly added dropwise so that the temperature does not rise above 30 ° C. Then the reaction mixture is heated at 120 ° C until 1-adamantanol is no longer analytically determined (reaction control by GLC). Thereafter, 50 ml of concentrated sulfuric acid was added to the reaction mixture and heated at 100 ° C. for 8 hours. The reaction mixture was adjusted with a 40% sodium hydroxide solution to pH 12 and extracted with n-butanol. The organic fraction was dried, the solvent was evaporated in vacuo. Yield: 11.00 g (90%).
Пример 11. К суспензии 10 г (0.073 моль) адамантана и 10 мл (0.175 моль) ледяной уксусной кислоты при перемешивании по каплям добавляют 30 мл (0.73 моль) дымящей азотной кислоты при температуре не выше 30°С. После растворения адамантана (контроль реакции по ГЖХ) медленно по каплям добавляют раствор 11 г (0.183 моль) мочевины в 11 мл воды таким образом, чтобы температура не поднималась выше 30°С. Затем реакционную смесь нагревают при 120°С до тех пор, пока 1-адамантанол перестанет аналитически определяться (контроль реакции по ГЖХ). После этого в реакционную смесь добавляют 55 мл (1.03 моль) концентрированной серной кислоты и нагревают при 90°С в течение 12 ч. Реакционную смесь доводят 40%-ным раствором гидроксида натрия до рН 12 и экстрагируют н-бутанолом. Органическую фракцию сушат, растворитель упаривают в вакууме. Выход: 11.58 г (95%).Example 11. To a suspension of 10 g (0.073 mol) of adamantane and 10 ml (0.175 mol) of glacial acetic acid, 30 ml (0.73 mol) of fuming nitric acid was added dropwise with stirring at a temperature not exceeding 30 ° C. After the dissolution of adamantane (reaction control by GLC), a solution of 11 g (0.183 mol) of urea in 11 ml of water is slowly added dropwise so that the temperature does not rise above 30 ° C. Then the reaction mixture is heated at 120 ° C until 1-adamantanol is no longer analytically determined (reaction control by GLC). Thereafter, 55 ml (1.03 mol) of concentrated sulfuric acid was added to the reaction mixture and heated at 90 ° C for 12 hours. The reaction mixture was adjusted with a 40% sodium hydroxide solution to pH 12 and extracted with n-butanol. The organic fraction was dried, the solvent was evaporated in vacuo. Yield: 11.58 g (95%).
Пример 12. Синтез гидрохлорида 3-амино-1-адамантанола. К суспензии 10 г (0.073 моль) адамантана и 10 мл ледяной уксусной кислоты при перемешивании по каплям добавляют 30 мл (0.73 моль) дымящей азотной кислоты при температуре не выше 30°С. После растворения адамантана (контроль реакции по ГЖХ) медленно по каплям добавляют раствор 11 г (0.183 моль) мочевины в 11 мл воды таким образом, чтобы температура не поднималась выше 30°С. Затем реакционную смесь нагревают при 120°С до тех пор, пока 1-адамантанол перестанет аналитически определяться (контроль реакции по ГЖХ). После этого в реакционную смесь добавляют 55 мл (1.03 моль) концентрированной серной кислоты и нагревают при 90°С в течение 12 ч. Реакционную смесь доводят 40%-ным раствором гидроксида натрия до рН 12 и экстрагируют н-бутанолом. Органическую фракцию сушат, добавляют концентрированную соляную кислоту. Выпавший осадок отфильтровывают и сушат. Выход: 13.70 г (92%).Example 12. Synthesis of 3-amino-1-adamantanol hydrochloride. To a suspension of 10 g (0.073 mol) of adamantane and 10 ml of glacial acetic acid, 30 ml (0.73 mol) of fuming nitric acid are added dropwise with stirring at a temperature not exceeding 30 ° C. After the dissolution of adamantane (reaction control by GLC), a solution of 11 g (0.183 mol) of urea in 11 ml of water is slowly added dropwise so that the temperature does not rise above 30 ° C. Then the reaction mixture is heated at 120 ° C until 1-adamantanol is no longer analytically determined (reaction control by GLC). Thereafter, 55 ml (1.03 mol) of concentrated sulfuric acid was added to the reaction mixture and heated at 90 ° C for 12 hours. The reaction mixture was adjusted with a 40% sodium hydroxide solution to pH 12 and extracted with n-butanol. The organic fraction was dried, concentrated hydrochloric acid was added. The precipitate formed is filtered off and dried. Yield: 13.70 g (92%).
Пример 13. Синтез гидробромида 3-амино-1-адамантанола. К суспензии 10 г (0.073 моль) адамантана и 10 мл ледяной уксусной кислоты при перемешивании по каплям добавляют 30 мл (0.73 моль) дымящей азотной кислоты при температуре не выше 30°С. После растворения адамантана (контроль реакции по ГЖХ) медленно по каплям добавляют раствор 11 г (0.183 моль) мочевины в 11 мл воды таким образом, чтобы температура не поднималась выше 30°С. Затем реакционную смесь нагревают при 120°С до тех пор, пока 1-адамантанол перестанет аналитически определяться (контроль реакции по ГЖХ). После этого в реакционную смесь добавляют 55 мл (1.03 моль) концентрированной серной кислоты и нагревают при 90°С в течение 12 ч. Реакционную смесь доводят 40%-ным раствором гидроксида натрия до рН 12 и экстрагируют н-бутанолом. Органическую фракцию сушат и насыщают газообразным бромоводородом. Выпавший осадок отфильтровывают и сушат. Выход: 16.52 г (91%).Example 13. Synthesis of 3-amino-1-adamantanol hydrobromide. To a suspension of 10 g (0.073 mol) of adamantane and 10 ml of glacial acetic acid, 30 ml (0.73 mol) of fuming nitric acid are added dropwise with stirring at a temperature not exceeding 30 ° C. After the dissolution of adamantane (reaction control by GLC), a solution of 11 g (0.183 mol) of urea in 11 ml of water is slowly added dropwise so that the temperature does not rise above 30 ° C. Then the reaction mixture is heated at 120 ° C until 1-adamantanol is no longer analytically determined (reaction control by GLC). Thereafter, 55 ml (1.03 mol) of concentrated sulfuric acid was added to the reaction mixture and heated at 90 ° C for 12 hours. The reaction mixture was adjusted with a 40% sodium hydroxide solution to pH 12 and extracted with n-butanol. The organic fraction was dried and saturated with hydrogen bromide gas. The precipitate formed is filtered off and dried. Yield: 16.52 g (91%).
Пример 14. Синтез гидросульфата 3-амино-1-адамантанола. К суспензии 10 г (0.073 моль) адамантана и 10 мл ледяной уксусной кислоты при перемешивании по каплям добавляют 30 мл (0.73 моль) дымящей азотной кислоты при температуре не выше 30°С. После растворения адамантана (контроль реакции по ГЖХ) медленно по каплям добавляют раствор 11 г (0.183 моль) мочевины в 11 мл воды таким образом, чтобы температура не поднималась выше 30°С. Затем реакционную смесь нагревают при 120°С до тех пор, пока 1-адамантанол перестанет аналитически определяться (контроль реакции по ГЖХ). После этого в реакционную смесь добавляют 55 мл (1.03 моль) концентрированной серной кислоты и нагревают при 90°С в течение 12 ч. Реакционную смесь доводят 40%-ным раствором гидроксида натрия до рН 12 и экстрагируют н-бутанолом. Органическую фракцию сушат, добавляют серную кислоту. Выпавший осадок отфильтровывают и сушат. Выход: 18.05 г (93%).Example 14. Synthesis of 3-amino-1-adamantanol hydrosulfate. To a suspension of 10 g (0.073 mol) of adamantane and 10 ml of glacial acetic acid, 30 ml (0.73 mol) of fuming nitric acid are added dropwise with stirring at a temperature not exceeding 30 ° C. After the dissolution of adamantane (reaction control by GLC), a solution of 11 g (0.183 mol) of urea in 11 ml of water is slowly added dropwise so that the temperature does not rise above 30 ° C. Then the reaction mixture is heated at 120 ° C until 1-adamantanol is no longer analytically determined (reaction control by GLC). Thereafter, 55 ml (1.03 mol) of concentrated sulfuric acid was added to the reaction mixture and heated at 90 ° C for 12 hours. The reaction mixture was adjusted with a 40% sodium hydroxide solution to pH 12 and extracted with n-butanol. The organic fraction was dried, sulfuric acid was added. The precipitate formed is filtered off and dried. Yield: 18.05 g (93%).
ЛитератураLiterature
1. Lavrova, L.N., Indulen, М.K., Ryazantseva, G.М., Korytnyi, V.S., Yashunskii, V.G. // Pharmaceutical Chemistry Journal, 1990. N.24, V.1. P.35-39.1. Lavrova, L.N., Indulen, M.K., Ryazantseva, G.M., Korytnyi, V.S., Yashunskii, V.G. // Pharmaceutical Chemistry Journal, 1990. N.24, V.1. P.35-39.
2. Patent; Upjohn Co.; FR 1511936; 1966.2. Patent; Upjohn Co .; FR 1511936; 1966.
3. Patent US5395846A. Amino bi- and tricarbocyclic alkane bis-arylsqualene synthase inhibitors / Morris, R.L., Neuenshawander, K.W., Learn, K.S., Scotese, A.C. Mar.7, 1995.3. Patent US5395846A. Amino bi- and tricarbocyclic alkane bis-arylsqualene synthase inhibitors / Morris, R.L., Neuenshawander, K.W., Learn, K.S., Scotese, A.C. Mar.7, 1995.
4. Patent US5395846A. Amino bi- and tricarbocyclic alkane bis-arylsqualene synthase inhibitors / Morris, R.L., Neuenshawander, K.W., Learn, K.S., Scotese, A.C. Mar.7, 1995.4. Patent US5395846A. Amino bi- and tricarbocyclic alkane bis-arylsqualene synthase inhibitors / Morris, R.L., Neuenshawander, K.W., Learn, K.S., Scotese, A.C. Mar.7, 1995.
5. Patent EP0915077A1. Polymerizable adamantine derivates and process for producing the same / ISHII, Yasutaka. 12.09.1988.5. Patent EP0915077A1. Polymerizable adamantine derivates and process for producing the same / ISHII, Yasutaka. 09/12/1988.
6. Asensio, G., Gonzalez-Nunez, M.E., Bernardini, C.B., Mello, R., Adam, W. Regioselective oxyfunctionalization of unactivated tertiary and secondary C-H bonds of alkylamines by methyl(trifluoromethyl)dioxirane in acid medium. // Journal of the American Chemical Society. 1993. N.1 15, V 16. P.7250-7253.6. Asensio, G., Gonzalez-Nunez, M.E., Bernardini, C. B., Mello, R., Adam, W. Regioselective oxyfunctionalization of unactivated tertiary and secondary C-H bonds of alkylamines by methyl (trifluoromethyl) dioxirane in acid medium. // Journal of the American Chemical Society. 1993. N.1 15, V 16. P.7250-7253.
7. B.Donetti et. Al. Synthesis of 1-amino-3-hydroxy-adamantane. I/Synthetic Communications. 1973, V.3. P.165-166.7. B. Donetti et. Al. Synthesis of 1-amino-3-hydroxy-adamantane. I / Synthetic Communications. 1973, V.3. P.165-166.
8. Patent WO2011101861 A1. Preparation for preparation of DPP-IV inhibitors / SATYA-NARAYANA REDDY, Jan. 28, 2011.8. Patent WO2011101861 A1. Preparation for preparation of DPP-IV inhibitors / SATYA-NARAYANA REDDY, Jan. 28, 2011.
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2012109068/04A RU2488577C1 (en) | 2012-03-11 | 2012-03-11 | Method of producing 3-amino-1-adamantanol and acid addition salts thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2012109068/04A RU2488577C1 (en) | 2012-03-11 | 2012-03-11 | Method of producing 3-amino-1-adamantanol and acid addition salts thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2488577C1 true RU2488577C1 (en) | 2013-07-27 |
Family
ID=49155640
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2012109068/04A RU2488577C1 (en) | 2012-03-11 | 2012-03-11 | Method of producing 3-amino-1-adamantanol and acid addition salts thereof |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2488577C1 (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2541545C2 (en) * | 2013-03-29 | 2015-02-20 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Самарский государственный технический университет | Method of obtaining hydrochlorides of adamantane amines |
| CN107325010A (en) * | 2017-08-14 | 2017-11-07 | 四川众邦制药有限公司 | The safe preparation method and device of a kind of adamantanol |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0915077A1 (en) * | 1997-05-23 | 1999-05-12 | Daicel Chemical Industries, Ltd. | Polymerizable adamantane derivatives and process for producing the same |
| CN101798270A (en) * | 2010-02-25 | 2010-08-11 | 东华大学 | Method for preparing 3-amino-1-adamantane alcohol |
-
2012
- 2012-03-11 RU RU2012109068/04A patent/RU2488577C1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0915077A1 (en) * | 1997-05-23 | 1999-05-12 | Daicel Chemical Industries, Ltd. | Polymerizable adamantane derivatives and process for producing the same |
| CN101798270A (en) * | 2010-02-25 | 2010-08-11 | 东华大学 | Method for preparing 3-amino-1-adamantane alcohol |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| A.DONETTI ET AL., "Synthesis of 1-amino-3-hydroxy-adamantane". Synthetic Communications, vol.3(2), 1973, pp.165-166. * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2541545C2 (en) * | 2013-03-29 | 2015-02-20 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Самарский государственный технический университет | Method of obtaining hydrochlorides of adamantane amines |
| CN107325010A (en) * | 2017-08-14 | 2017-11-07 | 四川众邦制药有限公司 | The safe preparation method and device of a kind of adamantanol |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Cheng et al. | Palladium catalyzed acetoxylation of benzylic C–H bonds using a bidentate picolinamide directing group | |
| US20180155361A1 (en) | Palladium-mediated ketolization | |
| Tong et al. | Synthesis of 4-amino-1, 2, 3, 4-tetrahydropyridine derivatives by intramolecular nucleophilic addition of tertiary enamides to in-situ generated imines | |
| RU2488577C1 (en) | Method of producing 3-amino-1-adamantanol and acid addition salts thereof | |
| KR20130004296A (en) | Processes for making cyclopropyl amide derivatives and intermediates associated therewith | |
| CN107118215B (en) | A kind of preparation method for treating breast cancer medicines Rui Boxini intermediate | |
| Procopio et al. | Reactive deep eutectic solvents for EDC-mediated amide synthesis | |
| EP2799426B1 (en) | New process for the synthesis of aminaphtone | |
| WO2017127528A1 (en) | Peptoid agonists of fibroblast growth receptors | |
| Abel et al. | Problem of Regioselectivity in the Amination of 2-Fluoro-5-iodopyridine with Adamantylalkyl Amines | |
| CN104151170A (en) | 4-nitrophenethylamine hydrochloride and preparation method thereof | |
| CN103073483B (en) | Preparation method of mepivacaine and optical enantiomer of mepivacaine | |
| JP2015526507A (en) | Method for purifying fluvoxamine free base and method for producing high purity fluvoxamine maleate using the same | |
| JP2023534556A (en) | Method for large-scale synthesis of tetrodotoxin | |
| CN103613513B (en) | Milnacipran hydrochloride intermediate and its preparation method and application | |
| RU2541545C2 (en) | Method of obtaining hydrochlorides of adamantane amines | |
| CN108409754B (en) | Preparation method and application of edoxaban oxidative degradation impurities | |
| EP4073085A1 (en) | Cyclophilin d inhibitors and uses thereof | |
| Jiang et al. | 2, 2-Dimethyl-2-(o-nitrophenyl) acetyl (DMNA) as an assisted cleavage protecting group for amines | |
| CN104447776A (en) | Novel heterocyclic organic compound and preparation method thereof | |
| ES2392998A1 (en) | Procedure for the catalytic reduction of nitroaromatic compounds. (Machine-translation by Google Translate, not legally binding) | |
| Ragnarsson et al. | Mild two-step conversion of primary amides to alcohols by reduction of acylimidodicarbonates with sodium borohydride | |
| US8357820B2 (en) | Process for producing N-protected amino acid | |
| KR102004245B1 (en) | Preparing method of norathyriol using eco-friendly C-deglycosylation | |
| CN104311473A (en) | Piperidine compound and preparation method thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20180312 |