RU2483750C1

RU2483750C1 - Method of treating patients with st segment elevation acute myocardial infarction

Info

Publication number: RU2483750C1
Application number: RU2012110202/15A
Authority: RU
Inventors: Яков Фимович Вилькин; Сергей Сергеевич Маркин; Андрей Михайлович Семенов; Валентин Алексеевич Марков; Евгений Викторович Вышлов
Original assignee: Общество с ограниченной ответственностью "СупраГен"
Priority date: 2012-03-19
Filing date: 2012-03-19
Publication date: 2013-06-10

Abstract

FIELD: medicine.

SUBSTANCE: invention refers to medicine, namely cardiology and concerns treating the patients with ST segment elevation acute myocardial infarction. That is ensured by the two-bolus intravenous administration of the thrombolytic preparation Fortelysine in a dose of 10 mg, and 30 minutes later in a dose of 5 mg.

EFFECT: presented mode of administration of Fortelysine provides the effective recovery of the antegrade coronary blood flow in the infarction-involved coronary artery in the patients with ST segment elevation acute myocardial infarction.

1 ex

Description

Изобретение относится к области медицины, конкретно к кардиологии. Острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST является показанием для проведения тромболитической терапии.The invention relates to medicine, specifically to cardiology. Acute myocardial infarction with ST-segment elevation is an indication for thrombolytic therapy.

Наиболее близким (прототипом) является способ лечения этих больных путем назначения тромболитического препарата альтеплазы [1]. Недостатком способа-прототипа является высокая стоимость и высокая частота внутричерепных кровоизлияний у альтеплазы.The closest (prototype) is a method of treating these patients by prescribing a thrombolytic drug alteplase [1]. The disadvantage of the prototype method is the high cost and high frequency of intracranial hemorrhage in alteplase.

Целью изобретения является повышение эффективности способа лечения и расширение арсенала препаратов для тромболитической терапии.The aim of the invention is to increase the effectiveness of the treatment method and expand the arsenal of drugs for thrombolytic therapy.

Поставленная цель достигается путем назначения Фортелизина®. Препарат в дозе 15 мг разводят в физрастворе и вводят внутривенно двумя болюсами: 10 мг, затем через 30 минут - еще 5 мг.The goal is achieved by the appointment of Fortelizin®. The drug in a dose of 15 mg is diluted in saline and injected intravenously with two boluses: 10 mg, then after 30 minutes - another 5 mg.

Фортелизин® - это инновационный отечественный фибринселективный тромболитический лекарственный препарат, разработанный фармацевтической компанией «СупраГен» для лечения больных с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST [2]. Фортелизин® - это рекомбинантный белок, полученный по генно-инженерной технологии Е. coli и содержащий аминокислотную последовательность неиммуногенной стафилокиназы. В отличие от нативной стафилокиназы в молекуле Фортелизина® были заменены 3 аминокислоты в иммунодоминантном эпитопе, что привело к отсутствию нейтрализующих антистафилокиназных антител при однократном введении и минимальному их образованию при повторном введении на 45-е сутки наблюдения (титры антител: 100 - Фортелизин®, 12000 - стафилокиназа).Fortelizin® is an innovative domestic fibrin-selective thrombolytic drug developed by the SupraGen pharmaceutical company for the treatment of patients with acute myocardial infarction with ST segment elevation [2]. Fortelizin® is a recombinant protein obtained by the genetic engineering technology of E. coli and containing the amino acid sequence of non-immunogenic staphylokinase. Unlike native staphylokinase in the Fortelizin® molecule, 3 amino acids in the immunodominant epitope were replaced, which led to the absence of neutralizing antistaphylokinase antibodies upon single administration and their minimal formation upon repeated administration on the 45th day of observation (antibody titers: 100 - Fortelizin®, 12000 - staphylokinase).

Фортелизин® не является ферментом и активирует плазминоген с образованием стехиометрического комплекса в соотношении 1:1. Проведенные аминокислотные замены в молекуле Фортелизина® привели к тому, что скорость образования комплекса плазминоген-Фортелизин® стала в 1,7 быстрее, чем у комплекса плазминоген-стафилокиназа.Fortelizin® is not an enzyme and activates plasminogen with the formation of a stoichiometric complex in a 1: 1 ratio. Conducted amino acid substitutions in the Fortelizin® molecule led to the fact that the rate of formation of the plasminogen-Fortelizin® complex was 1.7 times faster than that of the plasminogen-staphylokinase complex.

Совокупность отличительных признаков не вытекает из уровня техники в данной области и неочевидна для специалиста.The combination of distinctive features does not follow from the prior art in this field and is not obvious to a specialist.

Идентичной совокупности признаков не обнаружено в патентной и научно-медицинской литературе.An identical set of features was not found in the patent and medical literature.

Предлагаемый способ может быть использован в клинической практике для лечения больных острым инфарктом миокарда и с показаниями для проведения тромболитической терапии.The proposed method can be used in clinical practice for the treatment of patients with acute myocardial infarction and with indications for thrombolytic therapy.

Таким образом, предлагаемый в качестве изобретения способ соответствует условиям патентоспособности «новизна», «изобретательный уровень», «промышленная применимость».Thus, the proposed method as an invention meets the conditions of patentability "novelty", "inventive step", "industrial applicability".

Способ осуществляют следующим образом. В случае принятия решения о проведении тромболитической терапии назначают Фортелизин® в дозе 15 мг, который разводится в физрастворе и вводится внутривенно двумя болюсами: 10 мг, затем через 30 минут - еще 5 мг.The method is as follows. If a decision is made to conduct thrombolytic therapy, Fortelizin® is prescribed at a dose of 15 mg, which is diluted in saline and administered intravenously with two boluses: 10 mg, then another 30 mg after 30 minutes.

Режим приема препарата был подобран на основании проведенного клинического исследования. Это исследование было проведено в соответствии с разрешением Комитета по Этике при Федеральной службе по надзору в сфере здравоохранения и социального развития и Росздравнадзора №196 от 28.04.2010 г. и в 6-ти клинических центрах по протоколу «Открытое проспективное исследование переносимости и эффективности препарата Фортелизин vs Актилизе у больных с острым инфарктом миокарда (III фаза)» с целью сравнения эффективности и безопасности Фортелизина® и Актилизе® у пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST.The regimen of the drug was selected on the basis of a clinical study. This study was conducted in accordance with the resolution of the Ethics Committee of the Federal Service for Supervision of Health and Social Development and Roszdravnadzor No. 196 dated April 28, 2010 and in 6 clinical centers under the protocol “Open prospective study of tolerability and effectiveness of the drug Fortelizin vs Actilize in patients with acute myocardial infarction (phase III) ”to compare the efficacy and safety of Fortelizin® and Actilize® in patients with acute myocardial infarction with ST segment elevation.

В исследование включено 54 пациента, которые были рандомизированы в соотношении 3:1 на 2 группы: 1-я группа, пациентам которой вводился Фортелизин® (n=41), и 2-я группа, пациентам которой вводилась Актилизе® (n=13). Пациенты 1-й группы, в свою очередь, были рандомизированы в соотношении 1:1 на 2 подгруппы: пациентам первой подгруппы (n=20) Фортелизин® вводился двумя болюсами: 10 мг (1490000 ME) и через 30 минут оставшиеся 5 мг (745000 ME); пациентам второй подгруппы (n=21) Фортелизин® в дозе 10 мг (1490000 ME) вводился болюсом, затем оставшиеся 5 мг (745000 ME) вводились инфузией в течение 30 мин. Актилизе® вводилась согласно инструкции по применению: 15 мг - в/в струйно, 50 мг - в/в инфузия в течение первых 30 минут с последующей инфузией 35 мг в течение 60 минут до достижения максимальной дозы - 100 мг. По основным клинико-анамнестическим характеристикам пациенты в группах не различались.The study included 54 patients who were randomized in a 3: 1 ratio into 2 groups: the 1st group, the patients of which Fortelizin® was administered (n = 41), and the 2nd group, the patients of which Actilize® was administered (n = 13) . Patients of the 1st group, in turn, were randomized at a ratio of 1: 1 to 2 subgroups: to the patients of the first subgroup (n = 20) Fortelizin® was administered with two boluses: 10 mg (1490000 ME) and after 30 minutes the remaining 5 mg (745000 ME); patients of the second subgroup (n = 21) Fortelizin® at a dose of 10 mg (1490000 ME) was administered by bolus, then the remaining 5 mg (745000 ME) was administered by infusion for 30 minutes. Aktilize® was administered according to the instructions for use: 15 mg - in / in a stream, 50 mg - in / in infusion for the first 30 minutes followed by infusion of 35 mg for 60 minutes until reaching the maximum dose - 100 mg. According to the main clinical and anamnestic characteristics, patients in the groups did not differ.

Частота реперфузии коронарной артерии по ЭКГ-критериям между группами Фортелизина® и Актилизе® не различалась и составила по 85%. Частота реперфузии коронарной артерии в подгруппах Фортелизина® - двойной болюс и болюс + инфузия - также не различалась и составила 80% и 90% соответственно. По данным экстренной коронарной ангиографии, выполненной в течение 180 минут от начала тромболитической терапии у всех больных, частота реперфузии коронарной артерии (по критериям группы TIMI степени реперфузии 2+3) наблюдалась в группе Фортелизина® у 34 больных, т.е. в 83% случаев, в группе Актилизе® - у 10 больных, т.е. в 77% случаев различие статистически незначимо. Необходимо отметить более высокую степень восстановления кровотока (3 степень по TIMI) в группе Фортелизина® по сравнению с группой Актилизе®: 54% против 31% (p=0,03). Частота восстановления коронарного кровотока (TIMI 2+3) в подгруппах Фортелизина® - двойной болюс и болюс + инфузия - не различалась: 80% против 86%.According to ECG criteria, the frequency of coronary artery reperfusion between the Fortelizin® and Actilize® groups did not differ and amounted to 85%. The frequency of coronary artery reperfusion in the Fortelizin® subgroups - double bolus and bolus + infusion - also did not differ and amounted to 80% and 90%, respectively. According to emergency coronary angiography performed within 180 minutes from the start of thrombolytic therapy in all patients, the frequency of coronary artery reperfusion (according to the criteria of the TIMI group of degree of reperfusion 2 + 3) was observed in the Fortelizin® group in 34 patients, i.e. in 83% of cases, in the Aktilize® group - in 10 patients, i.e. in 77% of cases, the difference is not statistically significant. It should be noted a higher degree of blood flow restoration (degree 3 according to TIMI) in the Fortelizin® group compared to the Actilize® group: 54% versus 31% (p = 0.03). The frequency of restoration of coronary blood flow (TIMI 2 + 3) in the Fortelizin® subgroups - double bolus and bolus + infusion - did not differ: 80% versus 86%.

Летальных исходов, геморрагических инсультов в группах не наблюдалось, также не отмечено аллергических реакций, тошноты, рвоты после введения препаратов. Частота геморрагических осложнений между группами Фортелизина® и Актилизе® не различалась.Lethal outcomes, hemorrhagic strokes in the groups were not observed, and allergic reactions, nausea, and vomiting after drug administration were also not observed. The frequency of hemorrhagic complications did not differ between Fortelizin® and Actilize® groups.

Техническим результатом предлагаемого способа лечения больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST является более полное восстановление коронарного кровотока в инфарктсвязанной коронарной артерии и расширение арсенала тромболитических препаратов за счет нового отечественного тромболитика Фортелизина®.The technical result of the proposed method for the treatment of patients with acute myocardial infarction with ST segment elevation is a more complete restoration of the coronary blood flow in the infarcted coronary artery and the expansion of the arsenal of thrombolytic drugs due to the new domestic Fortelizin® thrombolytic.

Клинический примерClinical example

Больной П. 61 г. поступил в отделение неотложной кардиологии НИИ кардиологии СО РАМН (г.Томск) 06.11.2010 в 14:10 с диагнозом: ИБС: Острый повторный передний инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST от 06.11.10.Patient P., 61, was admitted to the emergency cardiology department of the Research Institute of Cardiology SB RAMS (Tomsk) on 06/06/2010 at 14:10 with a diagnosis of IHD: Acute repeated anterior myocardial infarction with ST segment elevation from 11/6/10.

Сопутствующие болезни: гипертоническая болезнь 2 стадии, 3 степени, риск 4. Хронический бронхит вне обострения.Concomitant diseases: hypertension 2 stages, 3 degrees, risk 4. Chronic bronchitis without exacerbation.

Больной поступил через 3 часа 10 мин от начала ангинозного приступа с сохраняющимся болевым синдромом и подъемом сегмента ST в отведениях V2-V4 до 3 мм. После подписания информированного согласия больному проведена тромболитическая терапия: в/в болюсом введено 10 мг Фортелизина® (в 14:30), затем через 30 минут (в 15:00) - второй болюс 5 мг. При регистрации ЭКГ в 16:00 (через 90 минут от начала тромболизиса) зафиксировано возвращение сегмента ST на изолинию и формирование отрицательных зубцов «Т» в этих отведениях, т.е. получены косвенные признаки реперфузии коронарной артерии. Через 3 часа после начала тромболизиса проведена коронарная ангиография, на которой подтверждена реперфузия передней нисходящей артерии с субтотальным остаточным стенозом и пристеночным тромбозом. Сразу же проведена баллонная ангиопластика и стентирование остаточного стеноза. В дальнейшем заболевание протекало без осложнений, и на 13 сутки от начала заболевания больной был выписан на амбулаторное лечение.The patient was admitted after 3 hours 10 minutes from the onset of a sore throat with persistent pain and ST segment elevation in leads V2-V4 to 3 mm. After signing the informed consent, the patient underwent thrombolytic therapy: 10 mg Fortelizin® was administered iv in a bolus (at 14:30), then after 30 minutes (at 15:00) a second bolus of 5 mg was administered. When registering the ECG at 16:00 (90 minutes from the beginning of thrombolysis), the ST segment returned to the isoline and the formation of negative T waves in these leads, i.e. indirect signs of coronary artery reperfusion were obtained. 3 hours after the start of thrombolysis, coronary angiography was performed, which confirmed reperfusion of the anterior descending artery with subtotal residual stenosis and parietal thrombosis. Immediately performed balloon angioplasty and stenting of residual stenosis. Subsequently, the disease proceeded without complications, and on the 13th day from the onset of the disease the patient was discharged for outpatient treatment.

Предлагаемый способ применен у 20 больных. Фортелизин® при заявляемом режиме назначения обладает тромболитическим действием, которое обеспечивает восстановление антеградного коронарного кровотока в инфарктсвязанной коронарной артерии у больных инфарктом миокарда с эффективностью, не уступающей альтеплазе.The proposed method was applied in 20 patients. Fortelizin® with the claimed regimen of administration has a thrombolytic effect, which ensures the restoration of antegrade coronary blood flow in the infarcted coronary artery in patients with myocardial infarction with an efficiency not inferior to alteplase.

ЛитератураLiterature

1. Клинические рекомендации ВНОК «Диагностика и лечение больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST электрокардиограммы» в книге «Национальные клинические рекомендации». - М. - 2008 г. - С.273.1. Clinical recommendations of GFCF “Diagnosis and treatment of patients with acute myocardial infarction with ST segment elevation of the electrocardiogram” in the book “National Clinical Recommendations”. - M. - 2008 - P.273.

2. Gulin D.A., Mukhametova L.I., Markin S.S., Aisina R.B., Gershkovich K.B. New thrombolytic agent Fortelysin: kinetics of plasminogen activation and fibrinolysis // VI Moscow International Congress «Biotechnology: State of the Art and Prospects of Development». 2011. - Moscow. - P.272.2. Gulin D.A., Mukhametova L.I., Markin S.S., Aisina R. B., Gershkovich K.B. New thrombolytic agent Fortelysin: kinetics of plasminogen activation and fibrinolysis // VI Moscow International Congress "Biotechnology: State of the Art and Prospects of Development". 2011. - Moscow. - P.272.

Claims

Способ лечения больных с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, заключающийся в назначении тромболитических препаратов, отличающийся тем, что в качестве тромболитического препарата назначают Фортелизин® в дозе 15 мг, который вводят внутривенно болюсно в дозе 10 мг, затем через 30 мин - еще 5 мг. A method of treating patients with acute myocardial infarction with ST segment elevation, which consists in the appointment of thrombolytic drugs, characterized in that Fortelizin® is prescribed as a thrombolytic drug in a dose of 15 mg, which is administered intravenously by bolus at a dose of 10 mg, then after another 30 minutes - 5 more mg