RU2483718C2 - Галеновые композиции алискирена - Google Patents
Галеновые композиции алискирена Download PDFInfo
- Publication number
- RU2483718C2 RU2483718C2 RU2010116530/15A RU2010116530A RU2483718C2 RU 2483718 C2 RU2483718 C2 RU 2483718C2 RU 2010116530/15 A RU2010116530/15 A RU 2010116530/15A RU 2010116530 A RU2010116530 A RU 2010116530A RU 2483718 C2 RU2483718 C2 RU 2483718C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- dosage form
- oral dosage
- solid oral
- aliskiren
- form according
- Prior art date
Links
- UXOWGYHJODZGMF-QORCZRPOSA-N Aliskiren Chemical compound COCCCOC1=CC(C[C@@H](C[C@H](N)[C@@H](O)C[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(C)(C)C(N)=O)C(C)C)=CC=C1OC UXOWGYHJODZGMF-QORCZRPOSA-N 0.000 title claims abstract description 47
- 229960004601 aliskiren Drugs 0.000 title claims abstract description 47
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 41
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 47
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims abstract description 40
- 238000003825 pressing Methods 0.000 claims abstract description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 22
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 claims description 54
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 24
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 20
- 239000007888 film coating Substances 0.000 claims description 19
- 238000009501 film coating Methods 0.000 claims description 19
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 17
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical group [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 16
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 14
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 14
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 14
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 14
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 9
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 9
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical group O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 8
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 8
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 7
- 238000004513 sizing Methods 0.000 claims description 7
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims description 6
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 6
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 6
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 6
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 5
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 claims description 5
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 claims description 5
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims description 5
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 5
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 claims description 5
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 claims description 5
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 claims description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 5
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 claims description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 5
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims description 5
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims description 5
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 5
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 4
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 4
- 238000007873 sieving Methods 0.000 claims description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 claims description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 2
- 235000010210 aluminium Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 claims description 2
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 claims description 2
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 claims description 2
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 claims description 2
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 claims description 2
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 claims description 2
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 claims 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 10
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 abstract description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 16
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 8
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 8
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 8
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 8
- -1 3-amino-2,2-dimethyl-3-oxopropyl Chemical group 0.000 description 6
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 5
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 4
- 208000007177 Left Ventricular Hypertrophy Diseases 0.000 description 4
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 4
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 4
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 4
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 3
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000002461 renin inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229940086526 renin-inhibitors Drugs 0.000 description 3
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 2
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 2
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 2
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 2
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 2
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 239000003605 opacifier Substances 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004881 Angiotensinogen Human genes 0.000 description 1
- 108090001067 Angiotensinogen Proteins 0.000 description 1
- 241001440269 Cutina Species 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 1
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 1
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019888 Vivapur Nutrition 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000013081 microcrystal Substances 0.000 description 1
- 239000011812 mixed powder Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N orotic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- VILMUCRZVVVJCA-UHFFFAOYSA-M sodium glycolate Chemical compound [Na+].OCC([O-])=O VILMUCRZVVVJCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- STFSJTPVIIDAQX-LTRPLHCISA-M sodium;(e)-4-octadecoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)\C=C\C([O-])=O STFSJTPVIIDAQX-LTRPLHCISA-M 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229940071117 starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к медицине, конкретно к твердой пероральной лекарственной форме, полученной ротационным прессованием, включающей терапевтически эффективное количество алискирена или его фармацевтически приемлемой соли, и в указанной лекарственной форме активный ингредиент присутствует в количестве более 38% в расчете на массу пероральной лекарственной формы, а также к способу получения указанной твердой пероральной лекарственной формы. Способ с применением ротационного прессования позволяет исключить применение растворителя, необходимого для влажной грануляции, способ обеспечивает высокое содержание лекарственного агента в композиции. 3 н. и 20 з.п. ф-лы, 2 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к твердым пероральным лекарственным формам, включающим в качестве активного ингредиента перорально активный ингибитор ренина, алискирен, или его фармацевтически приемлемую соль, в среде пригодного носителя. Прежде всего, в настоящем изобретении предлагаются галеновые композиции, влючающие алискирен, предпочтительно, его полуфумарат или нитрат, в отдельности или в комбинации с другим активным агентом. Настоящее изобретение также относится к способам получения таких композиций и их применению в качестве лекарственных средств.
Термин "алискирен", использованный в данном контексте, если не указано иное, обозначает свободное основание, его соль, прежде всего, его фармацевтически приемлемую соль, наиболее предпочтительно, его полуфумарат.
Ренин, высвобождаемый почками, расщепляет ангиотензиноген в кровотоке с образованием декапептида, ангиотензина I. Последний, в свою очередь, расщепляется ангиотензин конвертирующим ферментом в легких, почках и других органах с образованием октапептида, ангиотензина II. Октапептид увеличивает кровяное давление как непосредственно за счет сужения сосудов, так и косвенно, при высвобождении из надпочечников гормона альдостерона, натрийсберегающего гормона, что сопровождается увеличением внеклеточного объема жидкости. Ингибиторы ферментативной активности ренина снижают скорость образования ангиотензина I. В результате снижается количество продуцируемого ангиотензина II. Пониженная концентрация указанного активного пептидного гормона является непосредственной причиной, например, антигипертензивного действия ингибиторов ренина. Соответственно, ингибиторы ренина или его соли можно использовать, например, в качестве антигипертензивных средств или для лечения застойной сердечной недостаточности.
Известно, что ингибитор ренина, алискирен, прежде всего, его полуфумарат, проявляет эффективность при снижении кровяного давления независимо от возраста, пола или расы и характеризуется также высокой переносимостью. Алискирен в форме свободного основания представлен следующей формулой:
и представляет собой 2(S), 4(S), 5(S), 7(S)-N-(3-амино-2,2-диметил-3-оксопропил)-2,7-ди(1-метилэтил)-4-гидрокси-5-амино-8-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)фенил]октанамид. Как указано выше, наиболее предпочтителен его полуфумарат, который описан в ЕР 678503 А в примере 83.
Предпочтительно вводить такой фармацевтический агент пероральным способом, а не парентеральным способом, поскольку пациент сам может вводить препарат, в то время как парентеральные композиции в большинстве случаев вводятся врачом или медицинским персоналом.
Однако алискирен является лекарственным средством, которое практически не поддается переработке в связи с его физико-химическими свойствами, и не существует простого и надежного способа для получения пероральных композиций в форме таблеток. Кроме того, в случае, прежде всего, высокой дозы алискирена или его фармацевтически приемлемой соли (вплоть до 300 мг свободного основания в составе таблетки) для получения приемлемого размера таблетки требуется высокое содержание лекарственного средства. В настоящее время описаны и разрабатываются только несколько примеров композиций алискирена, полученных влажной грануляцией, которые характеризуются высоким содержанием алискирена более 46 мас.% в рассчете на массу пероральной лекарственной формы. Такая твердая пероральная лекарственная форма алискирена описана, например, в WO 2005/089729. Однако, несмотря на экономичность, методы влажной грануляции менее предпочтительны, т.к. для их осуществления требуется использовать жидкости для грануляции и дополнительные стадии высушивания.
Таким образом, в настоящее время существует необходимость в разработке пригодной и стандартной галеновой композиции, чтобы исключить указанные выше проблемы, связанные со свойствами алискирена.
Неожиданно было установлено, что стандартные галеновые композиции, включающие алискирен, можно получить простым способом с применением ротационного прессования, и, таким образом исключить применение растворителя, необходимого для влажной грануляции, и в то же самое время обеспечивается высокое содержание лекарственного агента и при этом полученные композиции характеризуются свойствами, по крайней мере сопоставимыми с композициями, полученными методом влажной грануляции.
Таким образом, настоящее изобретение относится к твердой пероральной лекарственной форме, полученной методом ротационного прессования, включающей терапевтически эффективное количество алискирена или его фармацевтически приемлемой соли, причем активный ингредиент содержится в количестве более 38 мас.% в рассчете на общую массу пероральной лекарственной формы, в зависимости от любого покрытия или используемого материала капсул, или независимо от них.
Количество активного ингредиента в мас.% в рассчете на общую массу пероральной лекарственной формы предпочтительно определять без учета массы любого используемого покрытия или капсулы. Наиболее предпочтительно, количество активного ингредиента должно составлять более 40 мас.% в рассчете на общую массу пероральной лекарственной формы.
В предпочтительном варианте настоящего изобретения активный агент предпочтительно в форме соли, такой как полуфумарат или нитрат присутствует в количестве в интервале от 41 до 80 мас.%, например от 41 до 60 мас.% в рассчете на общую массу пероральной лекарственной формы.
В другом предпочтительном варианте по настоящему изобретению активный агент присутствует в количестве от более 42 мас.% до 55 мас.% в рассчете на общую массу пероральной лекарственной формы. Прежде всего, предпочтительно, активный агент присутствует в количестве более 48 мас.% или даже от 50 до 80 мас.% в рассчете на общую массу пероральной лекарственной формы.
В твердой пероральной лекарственной форме по настоящему изобретению, в которой активным агентом является только алискирен или его фармацевтически приемлемая соль, активный агент предпочтительно присутствует в количестве в интервале от приблизительно 75 мг до приблизительно 600 мг свободного основания в одной стандартной лекарственной форме.
В предпочтительном варианте настоящего изобретения активным агентом является алискирен или его фармацевтически приемлемая соль, и его содержание составляет от приблизительно 75 до приблизительно 300 мг свободного основания в одной стандартной лекарственной форме.
В другом предпочтительном варианте настоящего изобретения доза алискирена представлена в форме его полуфумарата, и его содержание составляет приблизительно 83 мг, приблизительно 166 мг, приблизительно 332 мг или приблизительно 663 мг в одной стандартной лекарственной форме, что соответствует 75 мг, 150 мг или 300 мг свободного основания в одной стандартной лекарственной форме.
Твердая пероральная лекарственная форма по настоящему изобретению поволяет вводить активный ингредиент в виде лекарственной формы меньшего размера по сравнению с известными в настоящее время лекарственными формами данного типа. Более того, полученные пероральные лекарственные формы характеризуются стабильностью как в ходе получения, так и при хранении, например, в течение приблизительно 2 лет в соответствующей упаковке, например в запечатанных алюминиевых блистерах.
Процентное содержание, приведенное в данном контексте, представлено в рассчете на массу соли, такой как полуфумарат или нитрат, и в случае применения свободной кислоты или других солей процентное содержание следует пересчитывать соответственно. Процентное содержание алискирена, представленное в данном контексте, относится к алискирену в виде свободной кислоты или соли, прежде всего, в виде полуфумарата или нитрата.
Термины "эффективное количество" или "терапевтически эффективное количество" относятся к количеству активного ингредиента или агента, которое приводит к приостановке или снижению прогрессирования состояния, подлежащего лечению, или которое в другом случае приводит к полному или частичному излечению или к ослаблению симптомов состояния (паллиативное лечение). Термины «лекарственные средства», "активные вещества", «активные ингредиенты», «активные агенты» и т.п., использованные в данном контексте, относятся к компонентам а) и б), если не указано иное. Каждый компонент а) или б) может обозначать «лекарственное средство», "активное вещество", «активный ингредиент», «активный агент» и т.п.
Использованный в данном контексте термин "алискирен", если не указано иное, обозначает как свободное основание, так и его соль, прежде всего, его фармацевтически приемлемую соль, такую как полуфумарат, гидросульфат, оротат или нитрат, наиболее предпочтительно полуфумарат.
Алискирен или его фармацевтически приемлемую соль, можно получать, например, известным способом, прежде всего, как описано в ЕР 678503 А, например, в примере 83.
Твердая пероральная лекарственная форма включает капсулу или более предпочтительно таблетку или таблетку с пленочным покрытием.
Твердая пероральная лекарственная форма по изобретению включает добавки или эксципиенты, которые пригодны для получения твердой пероральной лекарственной формы по настоящему изобретению. Для получения таблеток можно использовать стандартные вспомогательные вещества, множество из которых описаны в литературе, прежде всего, в книге Fiedler's "Lexicon der Hilfstoffe", 4-е издание, ECV Aulendorf (1996), которая включена в данное описание в качестве ссылки. Указанные фармацевтически приемлемые добавки включают, но не ограничиваясь только ими, наполнители или разбавители, связующие, дезинтегрирующие агенты, замасливатели, регуляторы сыпучести, стабилизирующие агенты, ПАВ, пленкообразующие агенты, смягчители, пигменты и т.п. Количество каждого наполнителя в фиксированной пероральной фармацевтической комбинации может изменяться в установленном в данной области техники интервале.
Пригодные наполнители включают, но не ограничиваясь только ими, микрокристаллическую целлюлозу (например, целлюлозу МК), маннит, сахарозу или другие сахара или производные сахаров, гидрофосфат кальция соответствующей квалификации, крахмал соответствующей квалификации, предпочтительно кукурузный крахмал, гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и их комбинации, предпочтительно, микрокристаллическую целлюлозу, например, продукты, которые выпускаются под торговыми названиями AVICEL, VIVAPUR, FILTRAK, HEWETEN или PHARMACEL. Содержание наполнителя, если он присутствует, находится в интевале от приблизительно 12 мас.% до приблизительно 50 мас.%, предпочтительно от приблизительно 10 мас.% до приблизительно 45 мас.%, более предпочтительно от приблизительно 15 мас.% до приблизительно 40 мас.% в рассчете на массу лекарственной формы (до необязательного нанесения любого пленочного покрытия). Благодаря высокому содержанию лекарственного средства, которое достигается при ротационном прессовании, можно использовать наполнитель, количество которого находится предпочтительно в интервале от приблизительно 3 мас.% до приблизительно 50 мас.%, предпочтительно, от приблизительно 5 мас.% до приблизительно 45 мас.%, более предпочтительно, от приблизительно 7 мас.% до приблизительно 40 мас.% в рассчете на массу лекарственной формы (до необязательного нанесения любого пленочного покрытия). Наполнитель может содержаться как во внутренней, так и внешней фазе, предпочтительно по крайней мере во внутренней фазе. Предпочтительно, количество наполнителя составляет относительно низкую величину по сравнению с типичными смесями, которые перерабатывают методом ротационного прессования.
Пригодные связующие включают, но не ограничиваясь только ими, поливинилпирролидон (ПВП), такой как, например, ПВП К 30 или ПВП 90F, полиэтиленгликоли (ПЭГ), например, ПЭГ 4000, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, предварительно желатинизированный крахмал и их комбинации. Благодаря своим физико-химическим свойствам микрокристаллическая целлюлоза (например, целлюлоза МК) проявляет свойства "сухого" связующего агента и ее можно использовать в качестве связующего. Однако, в настоящем изобретении, микрокристаллическая целлюлоза используется в качестве наполнителя, а не связующего. Если микрокристаллическая целлюлоза присутствует и не используется в качестве связующего, то связующее добавляют во внутреннюю фазу в количестве в интервале от приблизительно 0,01 мас.% до приблизительно 10 мас.%, предпочтительно, от приблизительно 0,1 мас.% до приблизительно 5 мас.% в рассчете на массу лекарственной формы (до необязательного нанесения любого пленочного покрытия). Предпочтительно, в составах с микрокристаллической целлюлозой связующие агенты не используют.
Пригодные замасливатели включают, но не ограничиваясь только ими, стеарат магния, силикат алюминия или кальция, стеариновую кислоту, CUTINA (гидрированное касторовое масло), ПЭГ 4000-8000, тальк, бегенат глицерина, стеарилфумарат натрия (PRUV) и их комбинации, предпочтительно стеарат магния. Замасливатель, если он присутствует, добавляют в количестве в интервале от приблизительно 0,1 мас.% до приблизительно 5 мас.%, предпочтительно от приблизительно 0,5 мас.% до приблизительно 4 мас.%, более предпочтительно от приблизительно 1,1 мас.% до приблизительно 3,3 мас.% в рассчете на массу лекарственной формы (до необязательного нанесения любого пленочного покрытия). В первом варианте осуществления настоящего изобретения, замасливатель присутствует в количестве в интервале от приблизительно 0,1 мас.% до приблизительно 8 мас.%, предпочтительно от приблизительно 0,5 мас.% до приблизительно 6 мас.%, более предпочтительно от приблизительно 1 мас.% до приблизительно 6 мас.% в рассчете на массу лекарственной формы (до необязательного нанесения любого пленочного покрытия). Лекарственная форма содержит замасливатель, предпочтительно, как во внешней, так и внутренней фазе.
Пригодные дезинтегрирующие агенты включают, но не ограничиваясь только ими, кальциевую соль карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ-Ca), натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ-Na), сшитый ПВП (например, кросповидон, полипласдон или коллидон XL), альгиновую кислоту, альгинат натрия и гуаровую камедь, наиболее предпочтительно сшитый ПВП (ПВП XL, кросповидон), сшитую КМЦ (Ac-Di-Sol), натриевую соль карбоксиметилкрахмала (пиримогель и эксплотаб) или их комбинации. Наиболее предпочтительными дезинтегрирующими агентами являются сшитый ПВП, предпочтительно PVPP XL и/или сшитая КМЦ (натриевая соль кроскармелозы, вивазол, AC-Di-Sol). Дезинтегрирующие агенты, если они присутствуют, используют в количестве в интервале от приблизительно 5 мас.% до приблизительно 30 мас.%, предпочтительно от приблизительно 10 мас.% до приблизительно 25 мас.% в рассчете на массу лекарственной формы (до необязательного нанесения любого пленочного покрытия). В зависимости от состава и других добавок, дезинтегрирующие агенты могут содержаться только во внутренней фазе или как во внутренней, так и во внешней фазе.
Пригодные регуляторы сыпучести включают, но не ограничиваясь только ими, коллоидный диоксид кремния (например, аэросил 200), трисиликат магния, порошкообразную целлюлозу, тальк и их комбинации. Наиболее предпочтителен коллоидный диоксид кремния. Если в композиции присутствует крахмал, который не используется в качестве регулятора сыпучести, то сам регулятор сыпучести присутствует в количестве в интервале от приблизительно 0,05 мас.% до приблизительно 5 мас.%, предпочтительно от приблизительно 0,1 мас.% до приблизительно 3 мас.%, например, приблизительно от 0,1 мас.% до приблизительно 1 мас.%, в рассчете на массу лекарственной формы (до необязательного нанесения любого пленочного покрытия). В зависимости от состава и других добавок, регуляторы сыпучести содержатся только во внутренней фазе или как во внутренней, так и во внешней фазе. Предпочтительно, регуляторы сыпучести добавляют для увеличения текучести материала, который подвергают ротационному прессованию.
Твердые пероральные лекарственные формы по настоящему изобретению характеризуются низкой хрупкостью, не более 0,8%, предпочтительно не более 0,6%. Хрупкость определяют стандартными методами, см. согласованный стандарт фармакопея США, USP 1216 и ЕР 2.9.7 и JP.
Твердые пероральные лекарственные формы по настоящему изобретению характеризуются также пригодной твердостью (например, средняя твердость в интервале от приблизительно 110 Н до приблизительно 250 Н). Указанную величину твердости определяют до нанесения любого пленочного покрытия на твердую лекарственную форму.
В связи с этим предпочтительный вариант настоящего изобретения относится к твердой пероральной лекарственной форме, на которую нанесено пленочное покрытие. Пригодные пленочные покрытия известны, выпускаются в виде коммерческих продуктов или их можно получить по известным методикам. Типичные материалы пленочных покрытий включают гидрофильные полимеры, такие как полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза и т.п., причем предпочтительна гидроксипропилметилцеллюлоза. Ингредиенты композиции пленочного покрытия включают пластификаторы, например полиэтиленгликоли (например, полиэтиленгликоль 6000), триэтилцитрат, диэтилфталат, пропиленгликоль, глицерин в требуемом количестве, а также замутнители, такие как диоксид титана, и красители, например, оксид железа, алюминиевые лаки, и т.п. Обычно содержание материала пленочного покрытия находится в интервале от приблизительно 1 мас.% до приблизительно 6 мас.% в расчете на массу твердой пероральной лекарственной формы. Предпочтительно используют сухие смеси, такие как смесь Sepifilm или смесь Opadry фирмы Colorcon Corp. Указанные продукты предварительно смешивают в сухом виде, т.е. смешивают пленкообразующие полимеры, замутнители, красители и пластификаторы, а затем полученную смесь перерабатывают в водные суспензии для пленочного покрытия.
После нанесения пленочного покрытия масса твердой пероральной лекарственной формы увеличивается на величину от приблизительно 1 до 10 мас.%, и предпочтительно приблизительно от 2 до 6 мас.%.
Пленочное покрытие наносят стандартными методами в пригодной установке для нанесения покрытия или установке с псевдоожиженным слоем с использованием воды и/или пригодных органических растворителей (например, метиловый спирт, этиловый спирт, изопропиловый спирт), кетоны (ацетон) и т.п.
Другой вариант настоящего изобретения включает способ получения твердой пероральной лекарственной формы по настоящему изобретению. Такие твердые пероральные лекарственные формы получают по следующей схеме, включающей стадии ротационного прессования алискирена или его фармацевтически приемлемой соли в смеси с фармацевтически приемлемыми добавками, необязательно при смешивании с дополнительными фармацевтически приемлемыми добавками, и необязательно при прессовании конечной смеси в таблетку.
Прежде всего, способ включает следующие стадии:
(a) смешивание алискирена или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемых добавок,
(b) просеивание смеси алискирена или его фармацевтически приемлемой соли с фармацевтически приемлемыми добавками,
(c) смешивание просеянного материала,
(d) ротационное прессование смешанного материала, при этом получают уплотненный материал,
(e) измельчение уплотненного материала, при этом получают измельченный материал, т.е. гранулят алискирена,
(f) необязательно смешивание измельченного материала с внешней фазой, то есть с фармацевтически приемлемыми добавками, при этом получают конечную смесь,
(g) необязательно прессование конечной смеси, при этом получают таблетки и
(h) необязательно нанесение пленочного покрытия, при этом получают таблетки с пленочным покрытием. В другом варианте стадии (b) и (f) можно проводить в две стадии, включающие получение первой смеси алискирена или гранулята алискирена соответственно, с добавкой без замасливателя и получение второй (конечной) смеси первой смеси с замасливателем.
Следует отметить множество известных способов грануляции, просеивания и смешивания, например, смешивание в гравитационном или в барабанном смесителе, прессование в таблетки в одноштамповой машине для таблетирования или на ротационном прессе для таблетирования или прессование на установке для ротационного прессования. Стадию просеивания можно проводить с использованием любых пригодных установок, например с использованием вибрационного просеивателя или ручного вибрационного просеивателя. Стадии смешивания можно проводить с использованием любых пригодных установок. Обычно алискирен или гранулят алискирена и фармацевтически приемлемые добавки помещают в пригодный сосуд, такой как диффузионный смеситель.
Стадию прессования можно проводить с использованием любых пригодных установок. Обычно прессование проводят на ротационном прессе при силе сжатия (для установок с регулируемой шкалой) в интервале от приблизительно 1 кН/см до приблизительно 20 кН/см, предпочтительно приблизительно от 2 до 10 кН/см. В первом варианте, сила сжатия (для установок с регулируемой шкалой) составляет от приблизительно 2 кН до приблизительно 6 кН/см, предпочтительно, приблизительно от 3 до 5 кН/см. Прессование можно также проводить при комковании смешанных порошков в крупные таблетки, размер которых затем снижают. Предпочтительно, использовать установку ротационного пресса Roller Compactor типа TF Mini фирмы Freund Corporation. При использовании указанной установки, скорость шнека устанавливают на уровне, достаточном для обеспечения соответствующего качества ротационно спрессованного материала. Предпочтительно, скорость шнека составляет более 15 об/мин, например 20-30 об/мин. Более того, при использовании данной установки скорость вращения ротора устанавливают на уровне, достаточном для обеспечения соответствующего качества ротационно спрессованного материала. Предпочтительно, скорость вращения ротора составляет 3-5 об/мин. Предпочтительно также не использовать предварительную силу сжатия.
Стадию измельчения/просеивания проводят с использованием любых пригодных установок. Обычно уплотненный материал ("внутренняя фаза") измельчают на ситовой мельнице или вибрационной мельнице/сите и просеивают через сито с размером ячеек по крайней мере 1,0 меш., например, 1,0 или 1,2 мм. Предпочтительно измельченный материал смешивают, часто с фармацевтически приемлемыми добавками, такими как замасливатели, наполнители, дезинтегрирующие агенты и регуляторы сыпучести ("внешняя фаза"), в диффузионном смесителе.
Более предпочтительной для прессования и измельчения является установка Gerteis 3-W-Polygran PACTOR, например, Minipactor 250/25/3 со следующими типичными характеристиками: ширина зазора от 1,0 до 5,0 мм, предпочтительно, от 2,0 до 4,0 мм. Скорость вращения ротора от 2,5 до 15 об/мин, предпочтительно, от 2,5 до 10 об/мин. Размер ячеек от 0,8 до 2,00 мм, предпочтительно, от 1,0 до 1,5 мм.
Композиции, полученные согласно настоящему изобретению, характеризуются следующими преимуществами:
- можно обеспечить относительно высокое содержание лекарственного средства простым способом,
- можно получать фиксированные пероральные фармацевтические композиции с достаточной твердостью, хрупкостью, временем распадаемости и т.д.,
- тенденция к слипанию и низкая текучесть лекарственного вещества снижаются до минимума,
- простой и надежный способ получения,
- композицию и способ получения можно масштабировать, при этом способ характеризуется высокой воспроизводимостью,
- достаточно высокие стабильность и срок хранения,
- более короткая продолжительность получения, прежде всего, благодаря исключению любых стадий высушивания, и таким образом, способ получения является более экономичным,
- меньший размер таблетки при равном содержании активного ингредиента,
- меньшая стоимость упаковки,
- большее число таблеток в партии лекарственного препарата.
По сравнению с известной ранее влажной грануляцией, метод ротационного прессования, описанный в данном контексте, является значительно более экономичным без использования растворителей и дополнительных стадий высушивания, и в то же самое время при этом обеспечивается более высокое содержание лекарственного средства в твердых пероральных лекарственных формах, предпочтительно даже более высокое содержание по сравнению с современными лекарственными формами, полученными влажной грануляцией, что позволяет получать таблетки меньшего размера, что в свою очередь повышает согласие пациента с курсом лечения.
Изобретение также относится к способу получения твердой пероральной лекарственной формы, как описано в данном контексте. Указанную твердую пероральную лекарственную форму можно получать при обработке компонентов в соответствующих количествах, как описано в данном контексте, при этом получают стандартные твердые пероральные лекарственные формы.
Твердые пероральные лекарственные формы по настоящему изобретению можно использовать для снижения кровяного давления как систолического, так и диасистолического, или обоих типов давления. Заболевания, которые можно лечить способом по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваясь только ими, гипертензию (злокачественную, первичную, реноваскулярную, диабетическую, изолированную систолическую или другого вторичного типа), застойную сердечную недостаточность, стенокардию (как стабильную, так и нестабильную), инфаркт миокарда, атеросклероз, диабетическую нефропатию, диабетическую сердечную миопатиию, почечную недостаточность, заболевание периферических сосудов, гипертрофию левого желудочка, дисфункцию познавательной способности (такую как болезнь Альцгеймера), инсульт, головную боль и хроническую сердечную недостаточность.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения гипертензии (злокачественной, первичной, реноваскулярной, диабетической, изолированной систолической или другого вторичного типа), застойной сердечной недостаточности, стенокардии (как стабильной, так и нестабильной), инфаркта миокарда, атеросклероза, диабетической нефропатии, диабетической сердечной миопатии, почечной недостаточности, заболевания периферических сосудов, гипертрофии левого желудочка, дисфункции познавательной способности (такой как болезнь Альцгеймера), инсульта, головной боли и хронической сердечной недостаточности, причем указанный способ заключается во введении животному, включая человека, нуждающегося в таком лечении, терапевтически эффективной твердой пероральной лекарственной форм по настоящему изобретению.
Настоящее изобретение также относится к применению твердых пероральных лекарственных форм по настоящему изобретению для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения гипертензии (злокачественной, первичной, реноваскулярной, диабетической, изолированной систолической или другого вторичного типа), застойной сердечной недостаточности, стенокардии (как стабильной, так и нестабильной), инфаркта миокарда, атеросклероза, диабетической нефропатии, диабетической сердечной миопатии, почечной недостаточности, заболевания периферических сосудов, гипертрофии левого желудочка, дисфункции познавательной способности (такой как болезнь Альцгеймера), инсульта, головной боли и хронической сердечной недостаточности.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, предназначенной для лечения гипертензии (злокачественной, первичной, реноваскулярной, диабетической, изолированной систолической или другого вторичного типа), застойной сердечной недостаточности, стенокардии (как стабильной, так и нестабильной), инфаркта миокарда, атеросклероза, диабетической нефропатии, диабетической сердечной миопатии, почечной недостаточности, заболевания периферических сосудов, гипертрофии левого желудочка, дисфункции познавательной способности (такой как болезнь Альцгеймера), инсульта, головной боли и хронической сердечной недостаточности, причем указанная фармацевтическая композиция включает твердую пероральную лекарственную форму по настоящему изобретению.
В конечном итоге точная доза активного агента и, прежде всего, композиции, предназначенной для введения, зависит от ряда факторов, например состояние, подлежащее лечению, требуемая продолжительность лечения и скорость высвобождения активного агента. Например, требуемое количество активного агента и скорость высвобождения определяют с использованием известных методов анализа in vitro или in vivo, по продолжительности сохранения концентрации конкретного активного агента в плазме крови на уровне, необходимом для проявления терапевтического эффекта.
В настоящем описании подробно описано изобретение, включая предпочтительные варианты его осуществления. Модификации и способы усовершенствования вариантов осуществления изобретения, подробно описанные в данном контексте, включены в объем пунктов изобретения. Для специалиста в данной области техники представляется очевидным использовать настоящее изобретение в полном объеме с использованием представленного выше описания. Примеры, представленные в данном контексте только иллюстрируют изобретение, и не ограничивают его объем.
Пример 1
Состав таблеток и параметры процесса
Состав таблетки, содержащей 300 мг алискирена (свободное основание), мг/в таблетке.
Лекарственная форма 1 | Лекарственная форма 2 | Лекарственная форма 3 | |
Внутренняя фаза | |||
Полуфумарат алискирена | 331,5 (48,8%) | 331,5 (48,8%) | 331,5 (43,4%) |
Микрокристаллическая целлюлоза | 230,1 (33,8%) | 44,1 (6,5%) | 118,05 (15,5%) |
ПВП К 30 | - | - | - |
Кукурузный крахмал | - | 180,0 (26,5%) | - |
Гидрофосфат кальция | - | - | 118,05 (15,5%) |
Кроссповидон | 96,4 (14,2%) | 86,4 (12,7%) | 96,4 (12,6%) |
Аэросил 200 | 2,0 (0,3%) | 2,0 (0,3%) | 2,0 (0,3%) |
Стеарат магния | 10,0 (1,5%) | 7,0 (1,03%) | 7,0 (0,9%) |
Общая масса внутренней фазы | 670,0 | 651,0 | 673,0 |
Внешняя фаза | |||
Кроссповидон | - | 10,0 (1,5%) | |
Натриевая соль карбоксиметилкрахмала (натриевая соль гликолята крахмала) | - | - | 76,0 (10,0%) |
Микрокристаллическая целлюлоза | - | 10,0 (1,5%) | - |
Аэросил 200 | - | 2,0 (0,3%) | - |
Лекарственная форма 1 | Лекарственная форма 2 | Лекарственная форма 3 | |
Стеарат магния | 10,0 (1,5%) | 7,0 (1,03%) | 14,4 (1,9%) |
Общее содержание | 680,0 | 680,0 | 763,4 |
Толщина, среднее значение (мм) | 7,2 | 6,7 | 7,0 |
Твердость, среднее значение (Н) | 200 | 200 | 182 |
Компоненты таблеток алискирена смешивали, гранулировали и прессовали, как описано в данном контексте для получения таблеток алискирена ротационным прессованием, на машине для таблетирования Roller Compactor Type TF Mini фирмы Freund Corporation, параметры процесса приведены ниже.
Лекарственная форма 1 | Лекарственная форма 2 | Лекарственная форма 3 | |
Основной наполнитель | Микрокристаллическая целлюлоза | Кукурузный крахмал / микрокристалл, целлюлоза | Гидрофосфат Ca / микрокристаллическая целлюлоза |
Параметры РП (ротационного прессования) | |||
Скорость шнека (об/мин) | 22 | 22 | 24 |
Скорость вращения ротора | 5 | 5 | 3 |
Сила предварит. прессования (кН) | 0 | 0 | 0 |
Сила сжатия (КН) | 3-4 | 4,0-4,5 | 3-3,2 |
Параметры измельчения / прессования | |||
Сито (мм) | 1,0 | 1,0 | 1,2 |
Пример 2
Состав таблеток и параметры процесса
Состав таблетки, содержащей 300 мг алискирена (свободное основание) в мг/в таблетке.
Лекарственная форма 4 | |||
Внутренняя фаза | |||
Полуфумарат алискирена | 331,5 (68,4%) | ||
Микрокристаллическая целлюлоза | 35,0 (7,2%) | ||
Гидрофосфат кальция | 35,0 (7,2%) | ||
Натриевая соль кроскармелозы | 60,0 (12,4%) | ||
Аэросил 200 | 2,0 (0,4%) | ||
Стеарат магния | 9,6 (2,0%) | ||
Общая масса внутренней фазы | 473,1 | ||
Внешняя фаза | |||
Аэросил 200 | 2,0 (0,4%) | ||
Стеарат магния | 9,6 (2,0%) | ||
Общая масса | 484,70 | ||
Форма | Овальная, 16×6,3 | ||
Среднее значение толщины (мм) | 6 | ||
Среднее значение твердости (Н) | 175 |
Компоненты таблеток алискирена смешивали, гранулировали и прессовали, как описано в данном контексте для получения таблеток алискирена ротационным прессованием, на машине для таблетирования Roller Compactor Type TF Mini фирмы Gerteis MINIPACTOR, параметры процесса приведены ниже.
Лекарственная форма 4 | |||
Основной наполнитель | Микрокристаллическая целлюлоза / Ca-гидрофосфат | ||
Параметры ротационного прессования (РП) | |||
Зазор (мм) | 3,0 | ||
Скорость ротора (об/мин) | 2,5 | ||
Сила прессования (кН/см) | 3 | ||
Режим автоматический | On | ||
Параметры измельчения / прессования | |||
Сито (мм) | 1,25 |
Claims (23)
1. Твердая пероральная лекарственная форма, полученная ротационным прессованием, включающая терапевтически эффективное количество алискирена или его фармацевтически приемлемой соли, причем содержание активного ингредиента составляет более 38 мас.% в расчете на общую массу пероральной лекарственной формы, и лекарственная форма дополнительно содержит гидрофосфат кальция в качестве наполнителя, и сшитую карбоксиметилцеллюлозу в качестве дезинтегрирующего агента.
2. Твердая пероральная лекарственная форма по п.1, где содержание активного ингредиента составляет более 40 мас.%.
3. Твердая пероральная лекарственная форма по п.1, где содержание активного ингредиента находится в интервале от 41 до 80 мас.%.
4. Твердая пероральная лекарственная форма по п.1, где содержание активного ингредиента находится в интервале от 41 до 60 мас.%.
5. Твердая пероральная лекарственная форма по п.1, где содержание активного ингредиента находится в интервале от 50 до 80 мас.%.
6. Твердая пероральная лекарственная форма по п.1, где активный ингредиент состоит полностью из алискирена или его фармацевтически приемлемой соли, и его содержание находится в интервале от 75 до 300 мг свободного основания в одной стандартной лекарственной форме.
7. Твердая пероральная лекарственная форма по п.1, где алискирен находится в форме полуфумарата, и его содержание составляет 83 мг, 166 мг или 332 мг в одной стандартной лекарственной форме.
8. Твердая пероральная лекарственная форма по п.1, где лекарственная форма дополнительно содержит дополнительный наполнитель, выбранный из группы, включающей микрокристаллическую целлюлозу, маннит, сахарозу или другие сахара или производные сахаров, крахмал, гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и их комбинации.
9. Твердая пероральная лекарственная форма по п.8, где дополнительный наполнитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу.
10. Твердая пероральная лекарственная форма по п.1 или 8, где наполнитель присутствует в количестве от 3 до 45 мас.% в расчете на массу лекарственной формы.
11. Твердая пероральная лекарственная форма по п.1, где сшитая карбоксиметилцеллюлоза предпочтительно представлена кроскармеллозой натрия.
12. Твердая пероральная лекарственная форма по п.1 или 11, где дезинтегрирующий агент присутствует в количестве от 5 до 30 мас.% в расчете на массу лекарственной формы.
13. Твердая пероральная лекарственная форма по п.1 или 11, где дезинтегрирующий агент присутствует в количестве от 10 до 25 мас.% в расчете на массу лекарственной формы.
14. Твердая пероральная лекарственная форма по п.1, которая дополнительно включает замасливатель, предпочтительно в количестве от 0,5 до 6% в расчете на массу лекарственной формы.
15. Твердая пероральная лекарственная форма по п.14, где замасливатель выбирают из стеарата магния, силиката алюминия или кальция, стеариновой кислоты, гидрированного касторового масла, ПЭГ 4000-8000, талька, бегената глицерина, стеарилфумарата натрия и их комбинации.
16. Твердая пероральная лекарственная форма по п.15, где замасливатель представляет собой стеарат магния.
17. Твердая пероральная лекарственная форма по п.1, которая дополнительно включает регулятор сыпучести, предпочтительно в количестве от 0,1 до 3,0 мас.% в расчете на массу лекарственной формы.
18. Твердая пероральная лекарственная форма по п.17, где регулятор сыпучести выбирают из группы, включающей коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, порошкообразную целлюлозу, тальк и их комбинации.
19. Твердая пероральная лекарственная форма по п.18, где регулятор сыпучести представляет собой коллоидную двуокись кремния.
20. Твердая пероральная лекарственная форма по п.1, где лекарственная форма дополнительно содержит пленочное покрытие.
21. Применение твердой пероральной лекарственной формы по п.1 или 20 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения гипертензии, застойной сердечной недостаточности, стенокардии, инфаркта миокарда, атеросклероза, диабетической нефропатии, диабетической сердечной миопатии, почечной недостаточности, заболевания периферических сосудов, гипертрофии левого желудочка, дисфункции познавательной способности, инсульта, головной боли и хронической сердечной недостаточности.
22. Способ получения твердой пероральной лекарственной формы по любому из предшествующих пунктов, включающий стадии ротационного уплотнения алискирена, или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемых добавок, необязательно (после просеивания) смешивания с другими фармацевтически приемлемыми добавками, и необязательно прессования конечной смеси в таблетку.
23. Способ по п.22, включающий следующие стадии
(a) измельчение алискирена, или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемых добавок;
(b) просеивание смеси алискирена, или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемых добавок;
(c) смешивание просеянного материала;
(d) ротационное уплотнение смешанного материала с получением уплотненного материала;
(e) измельчение уплотненного материала с получением измельченного материала, так называемого гранулята алискирена;
(f) необязательно смешивание измельченного материала с внешней фазой, т.е. с фармацевтически приемлемыми добавками с получением конечной смеси;
(g) необязательно прессование конечной смеси с получением таблетки, и
(h) необязательно нанесение пленочного покрытия с получением таблетки с пленочным покрытием;
в котором альтернативно стадии (b) и (f) можно проводить в две стадии, включающие получение первой смеси алискирена или гранулята алискирена соответственно с добавками без замасливателя и получение второй (конечной) смеси первой смеси с замасливателем.
(a) измельчение алискирена, или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемых добавок;
(b) просеивание смеси алискирена, или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемых добавок;
(c) смешивание просеянного материала;
(d) ротационное уплотнение смешанного материала с получением уплотненного материала;
(e) измельчение уплотненного материала с получением измельченного материала, так называемого гранулята алискирена;
(f) необязательно смешивание измельченного материала с внешней фазой, т.е. с фармацевтически приемлемыми добавками с получением конечной смеси;
(g) необязательно прессование конечной смеси с получением таблетки, и
(h) необязательно нанесение пленочного покрытия с получением таблетки с пленочным покрытием;
в котором альтернативно стадии (b) и (f) можно проводить в две стадии, включающие получение первой смеси алискирена или гранулята алискирена соответственно с добавками без замасливателя и получение второй (конечной) смеси первой смеси с замасливателем.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US97589407P | 2007-09-28 | 2007-09-28 | |
US60/975,894 | 2007-09-28 | ||
PCT/EP2008/062769 WO2009040373A2 (en) | 2007-09-28 | 2008-09-24 | Galenical formulations of aliskiren |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2010116530A RU2010116530A (ru) | 2011-11-10 |
RU2483718C2 true RU2483718C2 (ru) | 2013-06-10 |
Family
ID=40377181
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2010116530/15A RU2483718C2 (ru) | 2007-09-28 | 2008-09-24 | Галеновые композиции алискирена |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20110033533A1 (ru) |
EP (2) | EP2205232A2 (ru) |
JP (1) | JP5378384B2 (ru) |
KR (1) | KR20100076996A (ru) |
CN (1) | CN101808630A (ru) |
AR (1) | AR068539A1 (ru) |
AU (1) | AU2008303504C1 (ru) |
BR (1) | BRPI0817586A2 (ru) |
CA (1) | CA2697229A1 (ru) |
CL (1) | CL2008002828A1 (ru) |
CO (1) | CO6270216A2 (ru) |
GT (1) | GT201000064A (ru) |
MA (1) | MA31768B1 (ru) |
MX (1) | MX2010003260A (ru) |
MY (1) | MY148266A (ru) |
NZ (1) | NZ584005A (ru) |
PE (1) | PE20091203A1 (ru) |
RU (1) | RU2483718C2 (ru) |
TN (1) | TN2010000120A1 (ru) |
TW (1) | TWI436760B (ru) |
WO (1) | WO2009040373A2 (ru) |
ZA (1) | ZA201001144B (ru) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2724746A1 (en) * | 2008-05-23 | 2009-11-26 | Teva Pharmaceuticals Industries Ltd. | Aliskiren monofumarate and processes for preparation thereof |
AR080683A1 (es) | 2010-03-16 | 2012-05-02 | Novartis Ag | Composiciones farmaceuticas de aliskiren y metodos de administracion |
TR201002256A1 (tr) | 2010-03-24 | 2011-10-21 | Sanovel �La� Sanay� Ve T�Caret Anon�M ��Rket� | Stabil aliskiren formülasyonları |
US20110268797A1 (en) | 2010-04-30 | 2011-11-03 | Sanovel IIac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Multicoated aliskiren formulations |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2183116C1 (ru) * | 2001-07-10 | 2002-06-10 | Жаров Олег Владимирович | Фармацевтическая композиция, обладающая болеутоляющим, противовоспалительным, антипиретическим и спазмолитическим действием |
WO2005089729A2 (en) * | 2004-03-17 | 2005-09-29 | Novartis Ag | Galenic formulations of organic compounds |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MY119161A (en) | 1994-04-18 | 2005-04-30 | Novartis Ag | Delta-amino-gamma-hydroxy-omega-aryl-alkanoic acid amides with enzyme especially renin inhibiting activities |
US6521647B2 (en) * | 2000-04-04 | 2003-02-18 | Pfizer Inc. | Treatment of renal disorders |
WO2002043807A2 (en) * | 2000-12-01 | 2002-06-06 | Novartis Ag | Combinations of an angiotensin receptor antagonist and an anti-hypertensive drug or a statin, for the treatment of sexual dysfunction |
WO2004100871A2 (en) * | 2003-05-09 | 2004-11-25 | Pharmacia Corporation | Combination of an aldosterone receptor antagonist and a renin inhibitor |
US20050220865A1 (en) * | 2004-04-02 | 2005-10-06 | Koleng John J | Compressed composition comprising magnesium salt |
MY146830A (en) * | 2005-02-11 | 2012-09-28 | Novartis Ag | Combination of organic compounds |
CN101166523A (zh) * | 2005-04-27 | 2008-04-23 | 诺瓦提斯公司 | 治疗动脉粥样硬化的方法 |
RU2008122712A (ru) * | 2005-11-08 | 2009-12-20 | Новартис АГ (CH) | Комбинация органических соединений |
TW200804241A (en) * | 2006-02-24 | 2008-01-16 | Novartis Ag | New salt |
GB0605688D0 (en) * | 2006-03-21 | 2006-05-03 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0612540D0 (en) * | 2006-06-23 | 2006-08-02 | Novartis Ag | Galenical formulations of organic compounds |
EP1891937A1 (en) * | 2006-08-25 | 2008-02-27 | Novartis AG | Galenic formulations of aliskiren |
CN101528672A (zh) * | 2006-11-09 | 2009-09-09 | 诺瓦提斯公司 | 阿利吉仑乳清酸盐 |
EP1972335A1 (en) * | 2007-03-23 | 2008-09-24 | Krka | Solid dosage forms comprising aliskiren and pharmaceutically acceptable salts thereof |
CN101808631A (zh) * | 2007-09-28 | 2010-08-18 | 诺瓦提斯公司 | 阿利吉仑和缬沙坦的盖仑制剂 |
-
2008
- 2008-09-24 PE PE2008001663A patent/PE20091203A1/es not_active Application Discontinuation
- 2008-09-24 TW TW097136655A patent/TWI436760B/zh not_active IP Right Cessation
- 2008-09-24 CN CN200880108854A patent/CN101808630A/zh active Pending
- 2008-09-24 MY MYPI2010000722A patent/MY148266A/en unknown
- 2008-09-24 AR ARP080104136A patent/AR068539A1/es unknown
- 2008-09-24 KR KR1020107009195A patent/KR20100076996A/ko not_active Application Discontinuation
- 2008-09-24 EP EP08804674A patent/EP2205232A2/en not_active Withdrawn
- 2008-09-24 AU AU2008303504A patent/AU2008303504C1/en not_active Ceased
- 2008-09-24 CA CA2697229A patent/CA2697229A1/en not_active Abandoned
- 2008-09-24 NZ NZ584005A patent/NZ584005A/xx not_active IP Right Cessation
- 2008-09-24 JP JP2010526278A patent/JP5378384B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-09-24 MX MX2010003260A patent/MX2010003260A/es active IP Right Grant
- 2008-09-24 US US12/679,088 patent/US20110033533A1/en not_active Abandoned
- 2008-09-24 CL CL2008002828A patent/CL2008002828A1/es unknown
- 2008-09-24 BR BRPI0817586 patent/BRPI0817586A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2008-09-24 EP EP12188621A patent/EP2548553A1/en not_active Withdrawn
- 2008-09-24 RU RU2010116530/15A patent/RU2483718C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-09-24 WO PCT/EP2008/062769 patent/WO2009040373A2/en active Application Filing
-
2010
- 2010-02-17 ZA ZA2010/01144A patent/ZA201001144B/en unknown
- 2010-03-17 GT GT201000064A patent/GT201000064A/es unknown
- 2010-03-19 TN TNP2010000120A patent/TN2010000120A1/fr unknown
- 2010-04-08 MA MA32758A patent/MA31768B1/fr unknown
- 2010-04-19 CO CO10045478A patent/CO6270216A2/es not_active Application Discontinuation
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2183116C1 (ru) * | 2001-07-10 | 2002-06-10 | Жаров Олег Владимирович | Фармацевтическая композиция, обладающая болеутоляющим, противовоспалительным, антипиретическим и спазмолитическим действием |
WO2005089729A2 (en) * | 2004-03-17 | 2005-09-29 | Novartis Ag | Galenic formulations of organic compounds |
US20050272790A1 (en) * | 2004-03-17 | 2005-12-08 | Rigassi-Dietrich Petra G | Galenic formulations of organic compounds |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2205232A2 (en) | 2010-07-14 |
PE20091203A1 (es) | 2009-09-11 |
GT201000064A (es) | 2012-03-30 |
WO2009040373A3 (en) | 2009-08-20 |
TN2010000120A1 (en) | 2011-09-26 |
MA31768B1 (fr) | 2010-10-01 |
MX2010003260A (es) | 2010-04-29 |
AU2008303504B2 (en) | 2012-03-22 |
AU2008303504A1 (en) | 2009-04-02 |
JP2010540489A (ja) | 2010-12-24 |
RU2010116530A (ru) | 2011-11-10 |
TWI436760B (zh) | 2014-05-11 |
WO2009040373A2 (en) | 2009-04-02 |
CN101808630A (zh) | 2010-08-18 |
CL2008002828A1 (es) | 2009-05-15 |
AR068539A1 (es) | 2009-11-18 |
BRPI0817586A2 (pt) | 2015-03-31 |
US20110033533A1 (en) | 2011-02-10 |
TW200922546A (en) | 2009-06-01 |
AU2008303504C1 (en) | 2013-05-16 |
CA2697229A1 (en) | 2009-04-02 |
NZ584005A (en) | 2012-08-31 |
JP5378384B2 (ja) | 2013-12-25 |
MY148266A (en) | 2013-03-29 |
EP2548553A1 (en) | 2013-01-23 |
KR20100076996A (ko) | 2010-07-06 |
ZA201001144B (en) | 2011-12-28 |
CO6270216A2 (es) | 2011-04-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5925607B2 (ja) | 有機化合物のガレヌス製剤 | |
RU2483718C2 (ru) | Галеновые композиции алискирена | |
RU2491058C2 (ru) | Галеновый состав алискирена и гидрохлортиазида | |
WO2010033954A2 (en) | Galenical formulations of organic compounds |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20150925 |