RU2480452C1 - Способ получения n-4-нитрофенилбензамидина - Google Patents
Способ получения n-4-нитрофенилбензамидина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2480452C1 RU2480452C1 RU2012100815/04A RU2012100815A RU2480452C1 RU 2480452 C1 RU2480452 C1 RU 2480452C1 RU 2012100815/04 A RU2012100815/04 A RU 2012100815/04A RU 2012100815 A RU2012100815 A RU 2012100815A RU 2480452 C1 RU2480452 C1 RU 2480452C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- nitrophenylbenzamidine
- nitroaniline
- benzonitrile
- producing
- heating
- Prior art date
Links
- KKHKAKFFKIQWLS-UHFFFAOYSA-N N/C(/c1ccccc1)=N\c(cc1)ccc1[N+]([O-])=O Chemical compound N/C(/c1ccccc1)=N\c(cc1)ccc1[N+]([O-])=O KKHKAKFFKIQWLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Предложен новый способ получения N-4-нитрофенилбензамидина, используемого в синтезе биологически активных гетероциклических соединений, взаимодействием бензонитрила с 4-нитроанилином в присутствии безводного хлорида алюминия, в качестве катализатора, при нагревании до температуры 150-200°С и при мольном соотношении бензонитрил: 4-нитроанилин: безводный хлорид алюминия, равном 1:1:1. Технический результат, на достижение которого направлено изобретение, заключается в получении продукта с более высоким выходом, доступности способа. 1 з.п. ф-лы, 1 пр., 3 табл.
Description
Изобретение относится к органической химии, в частности к области изыскания путей синтеза биологически активных химических соединений, которые могут найти применение в фармации и в медицине, а именно к новому способу получения N-4-нитрофенилбензамидина (C13H11N3O2) формулы I:
Известно, что амидины являются активными компонентами лекарственных средств различного предназначения. Амидиновый фрагмент (обычно в составе гетероцикла) входит в структуру многих лекарственных препаратов, например нафтизина, галазолина, фентоламина, хлордиазепоксида.
В органической химии амидины часто используются для синтеза гетероциклических соединений: триазинов, пиримидинов, имидазолов и т.п.
Из литературных источников известно, что N-арилзамещенные амидины могут существовать в двух таутомерных формах А и Б
Некоторые авторы отдают предпочтение форме Б [Синтезы органических препаратов. Сборник 8 / Пер. с англ. проф. А.Платэ. М.: Изд-во иностр. лит., 1958. С.62-64; Zhou L., Zhang. Y. // Synth. Commun. 1998. 28 (17). 3249-3262]. Для превращения таутомера Б в таутомер А используется катализатор сложного строения [Wang J., Xu F., Cai Т., Shen Q. // Org. Lett. 2008. 20 (3). 445-448]. Структура преобладающего таутомера, а возможно и его потенциальная биологическая активность, весьма вероятно могут определяться методом получения.
Известен способ получения фармацевтически приемлемых солей бензамидина общей формулы HN=C(NH2)-C6H4-X-A-OH, рекомендованных в качестве антисептиков или консервирующего средства, путем гидрирования нитросоединений NO2-C6H4-Х-А-ОН и дальнейших их превращений с получением целевых продуктов в виде солей через имидоэфиры [Пат. №1319784 СССР, 4 МПК C07С 123/00. Способ получения фармацевтически приемлемых солей бензамидина, приор. Dem. 2550192 FR; см. также Pat. 4,720,581 US. Benzamidine derivatives].
Синтез трудоемок, осуществляется в 5 стадий и не позволяет получить N-замещенные производные.
Общим методом синтеза N-замещенных амидинов является реакция нитрилов с аминами в присутствии кислот Льюиса (обычно используются FeCl3 или AlCl3).
Как видно из приведенной схемы, комплексы нитрилов с хлорным железом (III) могут подвергаться алкилированию алкилгалогенидами с образованием соответствующих N-замещенных нитрилиевых солей, которые далее могут быть превращены в N,N,N'-тризамещенные амидины [Fuks R. // Tetrahedron. 1973. V.29. P.2147; Pat. 2604196 DE, Int. Cl.2 С07С 123/00. Neue Amidine; Fuks R. // Bull. Soc. Chim. Belg. 1973. V.82. P.571; Fuks R. // Europ.Polym. Sci. 1973. V.9. P.835; Ogonor J.I. // Tetrahedron. 1981. V.37. P.2909]. Способ реализован для алифатических аминов.
В качестве активаторов реакции нитрилов с аминами часто используются серная кислота, ее соли или арилсульфаты.
Однако этот метод может быть использован при наличии в структуре нитрила электроноакцепторного заместителя. Выход целевого продукта реакции в таком случае не превышал 29% [Р.Oxley, W.F.Short // Obituary Notice. 1946. 41. 1110; P.Oxley, W.F.Short // Obituary Notice. 1947. 209. 147].
Позднее авторами этих работ проводились исследования с целью увеличения выхода конечного продукта (арилсульфонатов) до 31%.
Получаемые таким способом соли ариламидинов используются в химиотерапии [Pat. 2,433,489 US. Production of amidines / Frank Short, Peter Oxiey].
Недостатком способа остается низкий выход продукта. Имеются данные о применении лантанидов в качестве катализатора реакции нитрилов с вторичными аминами, приводящей к образованию дизамещенных и циклических амидинов [Muller, Т.Е.; Beller, М. // Chem. Rev. 1998. 98. 675]. Монозамещенные амидины таким образом получить не удается.
Селективный метод синтеза монозамещенных алкиламидинов или их солей из аминов и нитрилов осуществлен в присутствии CuCl [Rousselet G., Capdevielle P., Maumy M. // Tetrahedron Lett. 1993. 34. 6395], но этот путь синтеза не актуален вследствие многостадийности.
Известен способ получения монозамещенных амидинов путем взаимодействия алифатических и ароматических нитрилов с ароматическими и алифатическими аминами при кипячении в толуоле в течение 24 часов в присутствии иттербий содержащего катализатора (Yb) [Junfeng Wang, Fan Xu, Tao Cai, Qi Shen // Organic Lett. 2008. Vol.10. №3. P.445-448].
К недостаткам этого метода следует отнести длительное время процесса, сложный и дорогой катализатор, использование огнеопасного и токсичного растворителя. Кроме того, авторами не указано на получение ими N-4-нитрофенилбензамидина.
Известно, что N-п-нитрофенилбензамидин может быть синтезирован путем взаимодействия бензойной кислоты с п-нитроанилином в присутствии триметилсилилового эфира полифосфорной кислоты при 160°C в течение 5 часов [Masa-aki Kakimoto, Shin-ichi Ogata, Yoshio Imai // Chemistry Letters. 1984. P.821-824].
К недостаткам такого решения также относятся сложный катализатор и большая продолжительность процесса, что сопряжено с высокими экономическими, энерго- и трудозатратами. Доказательство строения полученного вещества в работе не приведено.
Предложен способ получения N-арилзамещенных амидинов взаимодействием замещенных анилинов с бензонитрилом в присутствии катализатора безводного хлорида алюминия, опубликованный в виде принципиальной схемы [Куваева Е.В. Амидины. Синтез и строение / Е.В.Куваева, Е.В.Федорова, А.Г.Козьмина, И.П.Яковлев, Ю.В.Клейменова, О.В.Морозова // Vĕdeký pokrok na rozmezi tisícileti - 2010: Materiály VI mezinárodni vĕdeko-praktická conference 27.05.2010-05.06.2010. Praha, 2010. Dil 22. P.66-68].
Схема
В работе не раскрыты конкретные условия реализации схемы, не приведены доказательства строения конечных продуктов, их таутомерных форм, не описаны физико-химические свойства, сведения о наличии у продуктов биологической активности, их токсичность и пригодность для дальнейшего использования в медицинской практике.
Несколько позже опубликовано наиболее близкое заявляемому техническое решение (прототип). Способ является одним из путей реализации приведенной выше схемы [Panayiotis A. Koutentis, Styliana I. Mirallai. Reinvestigating the synthesis of N-arylbenzamidines from benzonitriles and anilines in the presence of А1С1з // Tetrahedron. 2010. V.66. P.5134-5139]. N-4-нитрофенилбензамидин получен посредством взаимодействия бензонитрила с п-нитроанилином в присутствии алюминия хлорида. Процесс протекает при 100°С в течение 8 часов с выходом 21%. Реакцию осуществляли, смешивая бензонитрил с алюминия хлоридом и нагревая их до 100°C, затем добавляя п-нитроанилин и поддерживая температуру 100°C в течение 8 часов. Готовый продукт извлекали метил-трет-бутиловым эфиром. Биологическая активность полученного соединения не исследовалась.
К недостаткам данного способа относятся большая продолжительность процесса (высокие энерго- и трудозатраты) и низкий выход целевого продукта, который может объясняться неэффективным смешиванием реагентов по причине недостаточной температуры для расплавления 4-нитроанилина и вероятным, вследствие этого, окислением части 4-нитроанилина при длительном нагревании. Для выделения готового продукта используется легко летучий и воспламеняющийся экологически небезопасный органический растворитель.
Задачей предполагаемого изобретения является усовершенствование способа получения N-4-нитрофенилбензамидина, включающее в себя увеличение выхода продукта без использования органического растворителя для его извлечения, сокращение времени проведения реакции с созданием, в конечном итоге, доступного, технологически простого, экологически чистого способа.
Поставленная задача осуществляется взаимодействием бензонитрила с 4-нитроанилином в присутствии катализатора безводного хлорида алюминия при мольном соотношении бензонитрил:4-нитроанилин:безводный хлорид алюминия, равном 1:1:1, причем катализатор добавляют порциями по мере достижения однородности смеси, нагрев осуществляют до температуры (150-200)°C, а готовый продукт выделяют кислотно-основным переосаждением из водных растворов.
Задача осуществляется также тем, что процесс предпочтительно ведут при нагревании до температуры 180°C.
Результатом решения поставленной задачи является разработка технологически удобного, экологически чистого и экономически выгодного способа получения N-4-нитрофенилбензамидина.
Синтезируемый данным способом N-4-нитрофенилбензамидин существует в таутомерной форме А.
Способ получения N-4-нитрофенилбензамидина изучен и проведен в лабораторных условиях на стандартном товарном сырье.
Пример 1. Получение N-4-нитрофенилбензамидина.
К смеси 46,92 г (0,34 моль) 4-нитроанилина (ТУ 6-09-258-70, чистый) и 34,8 мл (0,34 моль) бензонитрила (ТУ 6-09-3536699-001-91, чистый) при перемешивании по мере достижения однородности смеси порциями добавляют 45,39 г (0,34 моль) безводного алюминия хлорида (ТУ 6-09-3650-74, чистый). Смесь быстро нагревают до 180°C и в расплавленном состоянии медленно выливают в 800 мл 1,2%-ного раствора НС1, при этом катализатор выпадает в осадок. Время процесса составляет не более 30 минут. Далее добавляют 10,0 г активированного угля, полученную суспензию отфильтровывают через фильтр Кизельгура. Фильтрат приливают к 600 мл 15,5%-ного раствора NaOH. Выпавший осадок отфильтровывают и сушат.
Полученный продукт имеет красно-коричневый цвет (выход 36,3 г, 67% от теоретического из расчета на бензонитрил), не требует дополнительной очистки. Температура плавления 165-167°C. Хроматографическая однородность целевого продукта показана хроматографированием его раствора в ДМСО в системе этилацетат-гексан 7:4 (Rf=0,81). Состав синтезированного соединения подтвержден элементным анализом. Брутто-формула: C13H11N3O2. Найдено %: С - 63,77; Н - 4,42%; N - 17,29%; О - 14,52%. Вычислено %: С - 63,67%; Н - 4,45%; N - 17,19%; О - 14,69%.
Понижение температуры реакции до 150°C или повышение до 200°C приводит к уменьшению выхода целевого продукта до 32% и 44% соответственно, что тем не менее превышает выход по известным способам. При 230°C образуется смесь моно- и дизамещенного амидинов.
Зависимость выхода продуктов реакции от температуры для вариантов примера сведена в таблицу (время нагрева, в данном случае, но не обязательно, 15 мин, регулируется мощностью или расстоянием от источника тепла).
№ варианта | Температура, °C | Время нагрева, мин | Выход, % |
1 | 150 | 15 | 32 |
2 | 180 | 15 | 67 |
3 | 200 | 15 | 44 |
4 | 230 | 15 | смесь моно- и дизамещенного амидинов |
Строение синтезированного вещества было доказано физико-химическими методами идентификации органических соединений: ЯМР 1Н и 13С, УФ-, ИК-спектроскопией, масс-спектрометрией, а также двумерным спектром 15N-HSQC.
В ИК-спектрах вещества (таблетки KBr) наиболее характеристичными являются области 1620-1610 см-1 и 3500-3410 см-1, где наблюдаются полосы поглощения, соответствующие валентным колебаниям для C=N- и NH2-связей соответственно.
УФ-спектр N-4-нитрофенилбензамидина в 96%-ном этаноле имеет 3 максимума поглощения в области длин волн (нм): 207,6; 227,6; 333,6.
Спектр ЯМР Н полученного соединения в ДМСО-d6 характеризуется наличием резонансных сигналов протонов ароматических колец (δ 6,76-8,14 м.д. (м, 9Н)), а также уширенного сигнала в области 6,4 м.д. (с, 2Н) NH2-группы.
Спектр ЯМР 13С этого соединения характеризуется сигналами ядер атомов углерода ароматических колец (δ 124,5-150,9 м.д.) и сигналом атома углерода группы -C=N(-N) (δ 155,45 м.д).
Расчетная молекулярная масса, определенная с помощью масс-спектрометрии, полностью совпала с экспериментально полученной (M+=245).
Строение N-4-нитрофенилбензамидина подтверждено с помощью двумерной корреляционной спектроскопии 15N-HSQC, в спектре виден всего один корреляционный пик между сигналом атома азота 15N и сигналом связанных с ним атомов протонов в соответствующем спектре ЯМР.
Данные элементного анализа, выход продукта реакции, температура плавления и величина Rf приведены в табл.1, спектральные характеристики полученного соединения приведены в табл.2 и 3.
Изучена острая токсичность синтезированного заявляемым способом N-4-нитрофенилбензамидина (LD50=2642±200 мг/кг).
Полученное вещество обладает биологической активностью, его антимикробное действие находится на уровне широко используемых на практике антибиотиков: аминогликозидов и фторхинолонов.
Заявляемый способ позволяет технологически просто, без использования органических растворителей для выделения продукта, быстро и с хорошим выходом получить N-4-нитрофенилбензамидин, который может быть использован для синтеза новых гетероциклических соединений и в медицине для создания лекарственных средств.
Claims (2)
1. Способ получения N-4-нитрофенилбензамидина путем взаимодействия бензонитрила с замещенным анилином в присутствии катализатора безводного хлорида алюминия при нагревании с последующим выделением готового продукта, отличающийся тем, что в качестве замещенного анилина используют 4-нитроанилин, процесс ведут при мольном соотношении бензонитрила с 4-нитроанилином и безводным хлоридом алюминия, равном 1:1:1, причем катализатор добавляют порциями по мере достижения однородности смеси, нагрев осуществляют до температуры (150-200)°С, а готовый продукт выделяют кислотно-основным переосаждением из водных растворов.
2. Способ получения N-4-нитрофенилбензамидина по п.1, отличающийся тем, что процесс ведут предпочтительно при нагревании до температуры 180°С.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2012100815/04A RU2480452C1 (ru) | 2012-01-11 | 2012-01-11 | Способ получения n-4-нитрофенилбензамидина |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2012100815/04A RU2480452C1 (ru) | 2012-01-11 | 2012-01-11 | Способ получения n-4-нитрофенилбензамидина |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2480452C1 true RU2480452C1 (ru) | 2013-04-27 |
Family
ID=49153139
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2012100815/04A RU2480452C1 (ru) | 2012-01-11 | 2012-01-11 | Способ получения n-4-нитрофенилбензамидина |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2480452C1 (ru) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2684117C1 (ru) * | 2018-10-29 | 2019-04-04 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России) | Способ получения N-(нафталин-2-ил)бензамидина |
RU2694263C1 (ru) * | 2019-02-14 | 2019-07-11 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России) | Анальгезирующее и противовоспалительное средство с противомикробной активностью |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2604196A1 (de) * | 1976-02-04 | 1977-08-11 | Merz & Co | Neue amidine |
RU2130017C1 (ru) * | 1993-08-12 | 1999-05-10 | Астра Актиенболаг | Производные амидина, способ их получения и лекарственное средство на их основе, обладающее свойством ингибировать активность синтетазы оксида азота (у) |
US6063807A (en) * | 1995-07-15 | 2000-05-16 | Societe De Conseils De Recherches D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) | Cyclo-oxygenase inhibitor and amidine derivatives salts, preparation method therefor, use thereof as drugs, and pharmaceutical compositions containing said salts |
-
2012
- 2012-01-11 RU RU2012100815/04A patent/RU2480452C1/ru active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2604196A1 (de) * | 1976-02-04 | 1977-08-11 | Merz & Co | Neue amidine |
RU2130017C1 (ru) * | 1993-08-12 | 1999-05-10 | Астра Актиенболаг | Производные амидина, способ их получения и лекарственное средство на их основе, обладающее свойством ингибировать активность синтетазы оксида азота (у) |
US6063807A (en) * | 1995-07-15 | 2000-05-16 | Societe De Conseils De Recherches D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) | Cyclo-oxygenase inhibitor and amidine derivatives salts, preparation method therefor, use thereof as drugs, and pharmaceutical compositions containing said salts |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Panayiotis A. et al. "Reinvestigating the synthesis of N-arylbenzamidines from benzonitriles and anilines in the presence of A1C1 3 ." Tetrahedron. 2010. V.66. P.5134-5139. JUNFENG WANG et al. "Addition of amines to nitriles catalyzed by Ytterbium amides: An efficient one-step Synthesis of monosubstituted N-arylamidines" ORGANIC LETTERS 2008, vol.10, n.3, p.445-448. Zhou,L., Zhang, Y. "Low-valent titanium induced reductive coupling of nitriles with nitro compounds" Synth. Commun. 1998, vol.28 (17), p.3249-3262. Куваева Е.В. и др. Амидины. Синтез и строение. Vedeky pokrok na rozmezi tisicileti,/ Materialy VI mezdunarodni vedeko-prakticka conference 27.05.2010-05.06.2010. Praha, 20 Dil 22. P.66-68. * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2684117C1 (ru) * | 2018-10-29 | 2019-04-04 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России) | Способ получения N-(нафталин-2-ил)бензамидина |
RU2694263C1 (ru) * | 2019-02-14 | 2019-07-11 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России) | Анальгезирующее и противовоспалительное средство с противомикробной активностью |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Do Minh et al. | Reactions of phthalaldehyde with ammonia and amines | |
Martins et al. | Facile and efficient aerobic one-pot synthesis of benzimidazoles using Ce (NO3) 3· 6H2O as promoter | |
Ibrahim | Studies on the chemical reactivity of 1H-benzimidazol-2-ylacetonitrile towards some 3-substituted chromones: synthesis of some novel pyrido [1, 2-a] benzimidazoles | |
El Azab et al. | Synthesis and reactivity of enaminone of naphtho [b] 1, 4-oxazine: One pot synthesis of novel isolated and heterocycle-fused derivatives with antimicrobial and antifungal activities | |
Kathrotiya et al. | Microwave-assisted multi-component synthesis of 3’-indolyl substituted pyrano [2, 3-c] pyrazoles and their antimicrobial activity | |
RU2360914C1 (ru) | Анальгетическое средство | |
Zeng et al. | CuBr-promoted domino Biginelli reaction for the diastereoselective synthesis of bridged polyheterocycles: Mechanism studies and in vitro anti-tumor activities | |
Moshkin et al. | Nucleophilic properties of a nonstabilized azomethine ylide derived from sarcosine and cyclohexanone. A novel domino reaction leading to substituted 4-aryl-2-pyrrolidones | |
Ren et al. | One-pot synthesis of tetrahydro-4 H-chromenes by supramolecular catalysis in water | |
Olyaei et al. | Green synthesis and Z/E-isomerization of novel coumarin enamines induced by organic solvents | |
RU2480452C1 (ru) | Способ получения n-4-нитрофенилбензамидина | |
Olyaei et al. | Green synthesis of new lawsone enaminones and their Z/E (C [double bond, length as m-dash] C)-isomerization induced by organic solvent | |
Sasidhar et al. | Synthesis of some bisindolyl analogs for in vitro cytotoxic and DNA cleavage studies | |
Li et al. | First synthesis of unexpected functionalized trifluoromethylated 8-oxa-2, 4-diazaspiro [5.5] undecanes via one-pot MCRs | |
Khamooshi et al. | Solvent-free preparation of arylaminotetrazole derivatives using aluminum (III) hydrogensulfate as an effective catalyst | |
Sosnovskikh et al. | Structural revision in the reactions of 3-cyanochromones with primary aromatic amines. Improved synthesis of 2-amino-3-(aryliminomethyl) chromones | |
Reddy et al. | Facile ZrCl4 promoted four-component coupling one-pot synthesis of polyhydroquinoline derivatives through unsymmetric Hantzsch reaction | |
JP2020527145A (ja) | ピリミドン化合物を調製するための方法 | |
CN111533706B (zh) | 一种1,4,6-三取代1,2-二氢-三嗪类化合物的制备方法 | |
Radionova et al. | Diaryl-substituted polyethers with acetoacet-anilide fragment in the synthesis of dihydro-pyrimidine-containing podands | |
Banothu et al. | Brønsted acidic ionic liquid catalysis: An efficient and eco-friendly synthesis of novel fused pyrano pyrimidinones and their antimicrobial activity | |
Revanna et al. | Propylphosphonic anhydride-catalyzed tandem approach for biginelli reaction starting from alcohols | |
RU2684117C1 (ru) | Способ получения N-(нафталин-2-ил)бензамидина | |
Sancineto et al. | Q-Tube assisted MCRs for the synthesis of 2, 3-dihydroquinazolin-4 (1H)-ones | |
Prasad et al. | One pot synthesis of fused chromeno-pyrano-pyrimidines and evaluation of their antimicrobial activity |