RU2477726C1 - Substituted phenoxyacetic acids, their esters and amides containing 2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1h-pyrin-8-yl fragments - a2a adenosine receptor antagonists and use thereof - Google Patents

Abstract

FIELD: medicine, pharmaceutics.

SUBSTANCE: present invention refers to new substituted phenoxyacetic acids of general formula 1 possessing the properties of a selective antagonist inhibiting A_2a adenosine receptor activity. The compounds may be used in preventing and treating central nervous system diseases, such as cognitive disorders, Parkinson's disease, or depression, tumour diseases, inflammatory processes. The invention also refers to an agent for intensification of immune response or action of drug preparations in the combination treatment of the diseases. In general formula

, R1, R2 and R3, optionally simultaneously represent hydrogen. C₁-C₅alkyl, C₃-C₅alkenyl or C₃-C₅-alkynyl; R4 represents hydrogen, a halogen atom, hydroxyl, C₁-C₃alkyl, C₁-C₃alkyloxy; R5 represents hydrogen, C₁-C₃alkyl, the group -C(O)R6;R6 represents hydroxyl, C₁-C₅alkyloxy, C₃-C₅alkenyloxy, C₃-C₅alkynyloxy optionally substituted by an amino group wherein the substitutes optionally identical are specified in hydrogen, C₁-C₃alkyl optionally substituted by a mono- or dialkylaminogroup, an alkyloxygroup, 5-6-member saturated heterocyclyl containing 1-2 heteroatoms specified in nitrogen and oxygen: pyridyl, phenyl optionally substituted by 1-3 methoxygroups; or optionally substituted 6-member, optionally annulated with 5-member unsaturated heterocyclyl, saturated heterocyclyl containing 2 nitrogen atoms wherein the substitutes are specified in C₁-C₃alkyl optionally substituted by 5- member heteroaryl containing 1-3 heteroatoms specified in nitrogen and oxygen; or 6- member optionally saturated heterocyclyl containing 1-2 nitrogen atom optionally substituted by C₁-C₃alkyl, oxo, optionally substituted by phenyl; a dashed line with an accompanying continuous line

represents a single, double or triple bond.

EFFECT: preparing new substituted phenoxyacetic acids of general formula 1 possessing the properties of the selective agonist inhibiting A_2a adenosine receptor activity.

15 cl, 3 tbl, 7 ex

Description

Данное изобретение относится к новым соединениям - замещенным феноксиуксусным кислотам и их эфирам и аминам, включающим 2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-иловый фрагмент, проявляющим антагонистическую активность по отношению к аденозиновым A_2A рецепторам, и к их применению в качестве лекарственного начала и средства (адъюванта) для фармацевтических композиций, лекарственных средств, и к способам лечения заболеваний центральной нервной системы, онкологических, вирусных и бактериальных заболеваний.This invention relates to new compounds - substituted phenoxyacetic acids and their esters and amines, including a 2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl fragment, exhibiting antagonistic activity against adenosine A _2A receptors, and to their use as a drug source and agent (adjuvant) for pharmaceutical compositions, drugs, and to methods for treating diseases of the central nervous system, cancer, viral and bacterial diseases.

А_2А рецепторы являются одним из 4-х подтипов (A₁, A_2A, A_2B и А₃) аденозиновых рецепторов. A₁ рецептор ингибирует аденилатциклазу, а также активирует или ингибирует (в зависимости от типа клеток) фосфоинозитидный обмен. Кроме того, при участии G-белков этот рецептор активирует К-каналы и ингибирует Са-каналы. A₂ рецептор стимулирует аденилатциклазу. Оба типа рецептора имеют семь трансмембранных доменов и гомологичны другим мембранным рецепторам, сопряженным с G-белками. Аденозин связывается также с внутриклеточным участком на каталитической субъединице аденилатциклазы, вызывая ее ингибирование. Аденозиновые рецепторы локализованы в разных типах тканей и участвуют в регуляции целого ряда биологических процессов. Активация A₁ и А₃ рецепторов вызывает снижение уровня цАМФ [Jockers R., Linder M.E., Hoehnegger M. J. Biol. Chem. 1994, 269, 32077. Palmer T.M., Gettys T.W., Stiles G.L. J. Biol. Chem. 1995, 270, 16895.], а активация A_2A и A_2B рецепторов приводит к его увеличению уровня цАМФ [Kull В., Svenningsson P., Fredholm B.B. Mol. Pharmacol. 2000б 58, 771. Bruns R.F., Lu G.H., Pugsley T.A. Mol. Pharmacol. 1986, 29, 331.]. Кроме того, стимулирование A₁ рецепторов вызывает активацию калиевых и дезактивацию кальциевых каналов [Iredale P.A., Alexander S.P.H., Hill S.J. Br. J. Pharmacol. 1994, 111, 1252. Bunemann M., Pott L.J. Physiol. 1995, 482, 81.], а стимулирование A_2A рецепторов приводит к ингибированию функциональной активности D₂ дофаминовых рецепторов, что имеет важное значение в развитии неврологических и психических заболеваний [Fuxe К., Ferre S., Zoli M., Agnati L.F. Brain Res. Rev. 1998, 26, 258. Franco R., Ferre S., Agnati L., Torvinen M., Gines S., Hillion J. Neuropsychoparmacol, 2000, 23, S50.].A _2A receptors are one of 4 subtypes (A ₁ , A _2A , A _2B and A ₃ ) of adenosine receptors. A ₁ receptor inhibits adenylate cyclase and also activates or inhibits (depending on the type of cells) phosphoinositide metabolism. In addition, with the participation of G-proteins, this receptor activates K-channels and inhibits Ca-channels. A ₂ receptor stimulates adenylate cyclase. Both types of receptors have seven transmembrane domains and are homologous to other membrane receptors conjugated to G-proteins. Adenosine also binds to the intracellular region on the catalytic subunit of adenylate cyclase, causing its inhibition. Adenosine receptors are localized in different types of tissues and are involved in the regulation of a number of biological processes. Activation of A ₁ and A ₃ receptors causes a decrease in cAMP level [Jockers R., Linder ME, Hoehnegger MJ Biol. Chem. 1994, 269 , 32077. PalmerTM, Gettys TW, Stiles GLJ Biol. Chem. 1995, 270, 16895.], and activation of A _2A and A _2B receptors leads to its increase in cAMP level [Kull B., Svenningsson P., Fredholm BB Mol. Pharmacol 2000b 58 , 771. Bruns RF, Lu GH, Pugsley TA Mol. Pharmacol 1986, 29, 331.]. In addition, stimulation of A ₁ receptors causes potassium activation and calcium channel deactivation [Iredale PA, Alexander SPH, Hill SJ Br. J. Pharmacol. 1994, 111, 1252. Bunemann M., Pott LJ Physiol. 1995, 482 , 81.], and stimulation of A _2A receptors leads to inhibition of the functional activity of D ₂ dopamine receptors, which is important in the development of neurological and mental illness [Fuxe K., Ferre S., Zoli M., Agnati LF Brain Res . Rev. 1998, 26 , 258. Franco R., Ferre S., Agnati L., Torvinen M., Gines S., Hillion J. Neuropsychoparmacol, 2000, 23 , S50.].

Лиганды аденозиновых рецепторов находят широкое применение в фармакологии и медицине. Большое количество научных работ и патентов посвящено исследованиям по использованию антагонистов A_2A рецепторов в качестве лекарственных кандидатов для лечения заболеваний центральной нервной системы (ЦНС), в частности болезни Паркинсона [Pinna A. Novel investigational adenosine A_2A receptor antagonists for Parkinson's disease. Expert Opinion on Investigational Drugs, 2009, 18(11), 1619-1631.];Adenosine receptor ligands are widely used in pharmacology and medicine. A large number of scientific works and patents are devoted to studies on the use of A _2A receptor antagonists as drug candidates for the treatment of diseases of the central nervous system (CNS), in particular Parkinson’s disease [Pinna A. Novel investigational adenosine A _2A receptor antagonists for Parkinson's disease. Expert Opinion on Investigational Drugs, 2009, 18 (11), 1619-1631.];

различного рода депрессий [E1 Yacoubi M, Costentin J, Vaugeois JM (December 2003). "Adenosine A2A receptors and depression". Neurology 61 (11 Suppl 6): S82-7. PMID 14663017. http://www.neurology.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=14663017; Kaster MP, Rosa АО, Rosso MM, Goulart EC, Santos AR, Rodrigues AL (January 2004). "Adenosine administration produces an antidepressant-like effect in mice: evidence for the involvement of A1 and A2A receptors". Neuroscience Letters 355 (1-2):21-4. doi:10.1016/j.neulet.2003.10.040. PMID 14729225. http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0304394003012345; Lobato KR, Binfare RW, Budni J, Rosa АО, Santos AR, Rodrigues AL (May 2008). "Involvement of the adenosine A1 and A2A receptors in the antidepressant-like effect of zinc in the forced swimming test". Progress in Neuro-psychopharmacology & Biological Psychiatry 32 (4): 994-9. doi:10.1016/j.pnpbp.2008.01.012. PMID 18289757.],various kinds of depression [E1 Yacoubi M, Costentin J, Vaugeois JM (December 2003). "Adenosine A2A receptors and depression." Neurology 61 (11 Suppl 6): S82-7. PMID 14663017. http://www.neurology.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=14663017; Kaster MP, Rosa AO, Rosso MM, Goulart EC, Santos AR, Rodrigues AL (January 2004). "Adenosine administration produces an antidepressant-like effect in mice: evidence for the involvement of A1 and A2A receptors." Neuroscience Letters 355 (1-2): 21-4. doi: 10.1016 / j.neulet.2003.10.040. PMID 14729225. http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0304394003012345; Lobato KR, Binfare RW, Budni J, Rosa AO, Santos AR, Rodrigues AL (May 2008). "Involvement of the adenosine A1 and A2A receptors in the antidepressant-like effect of zinc in the forced swimming test." Progress in Neuro-psychopharmacology & Biological Psychiatry 32 (4): 994-9. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2008.01.01.012. PMID 18289757.],

когнитивных расстройств [Takahashi RN, Pamplona FA, Prediger RD (2008). "Adenosine receptor antagonists for cognitive dysfunction: a review of animal studies". Frontiers in Bioscience: a Journal and Virtual Library 13 (13):2614-32. doi:10.2741/2870. PMID 17981738. http://www.bioscience.org/2008/v13/af2870/fulltext.htm.]cognitive impairment [Takahashi RN, Pamplona FA, Prediger RD (2008). "Adenosine receptor antagonists for cognitive dysfunction: a review of animal studies." Frontiers in Bioscience: a Journal and Virtual Library 13 (13): 2614-32. doi: 10.2741 / 2870. PMID 17981738. http://www.bioscience.org/2008/v13/af2870/fulltext.htm.]

и воспалительных процессов [Sullivan GW (November 2003). "Adenosine A2A receptor agonists as anti-inflammatory agents". Current Opinion in Investigational Drugs (London, England: 2000) 4 (11):1313-9. PMID 14758770; Lappas CM, Sullivan GW, Linden J (July 2005). "Adenosine A2A agonists in development for the treatment of inflammation". Expert Opinion on Investigational Drugs 14 (7): 797-806. doi:10.1517/13543784.14.7.797. PMID 16022569.].and inflammatory processes [Sullivan GW (November 2003). "Adenosine A2A receptor agonists as anti-inflammatory agents." Current Opinion in Investigational Drugs (London, England: 2000) 4 (11): 1313-9. PMID 14758770; Lappas CM, Sullivan GW, Linden J (July 2005). "Adenosine A2A agonists in development for the treatment of inflammation." Expert Opinion on Investigational Drugs 14 (7): 797-806. doi: 10.1517 / 13543784.14.7.797. PMID 16022569.].

Сравнительно недавно было показано, что аденозин, который накапливается вблизи опухолевой ткани [Blay J., White Т.D., Oskin D.W. The Extracellular Fluid of Solid Carcinomas Contains immunosuppressive Concentrations of Adenosine. Cancer Research, (1997) 57, 2602-2605.], существенно подавляет способность активированных Т-лимфоцитов и натуральных клеток-киллеров связываться с опухолевыми клетками и убивать их [Hoskin D. W, Reynolds Т., Blay J. 2-Chloroadenosine inhibits the MHC unrestricted cytolytic activity of anti-CD₃-activated killer cells: evidence for the involvement of a non-A₁/A₂ cell-surface adenosine receptor. Cell Immunol. (1994) 159:85-93. Hoskin D.W., Reynolds Т., Blay, J. Adenosine as a possible inhibitor of killer T-cell activation in the microenvironment of solid tumours. Int. J.Cancer, (1994) 59:854-855.]. Было показано, что гипоксия, развивающаяся в условиях твердых опухолей, инициирует образование повышенных концентраций аденозина вблизи опухолевой ткани. Аденозин, связываясь с аденозиновыми рецепторами типа А_2А, находящимися на клеточной мембране лимфоцитов, передает аденозиновый сигнал внутрь клеток путем активации внутриклеточной аккумуляции циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), который, в свою очередь, и снижает способность лимфоцитов атаковать опухолевую ткань [Sitkovsky M.V, Kjaergaard J, Lukashev D, Ohta A. Hypoxia-Adenosinergic Immunosuppression:Tumor Protection by Т Regulatory Cells and Cancerous Tissue Hypoxia. Clin Cancer Res (2008) 14(19), 5947-5952.]. На основании этих наблюдений [Ohta A., Gorelik E., Simon J., Prasad S.J, Ronchese F., Lukashev D., Wong M. K.K., Huang X., Caldwell S., Liu K., Patrick Smith P., Chen J.-F., Jackson E. K, Apasov S., Abrams S., Sitkovsky M. A_2A adenosine receptor protects tumors from antitumor Т cells. Proc Natl Acad Sci, USA (2006), 103, 13132-13137. Lukashev D., Sitkovsky M., Ohta A.. From "Hellstrom Paradox" to anti-adenosinergic cancer immunotherapy. Purinergic Signalling (2007) 3, 129-134] предложен инновационный подход к усилению эффективности противоканцерных вакцин с помощью адъюванта, являющегося ингибитором A_2A аденозинового рецептора [Ohta A., Sitkovsky M. METHODS AND COMPOSITIONS FOR IMPROVING IMMUNE RESPONSES, WO 2008/147482 04.12.2008].More recently, it has been shown that adenosine, which accumulates near tumor tissue [Blay J., White T. D., Oskin DW The Extracellular Fluid of Solid Carcinomas Contains immunosuppressive Concentrations of Adenosine. Cancer Research, (1997) 57, 2602-2605.], Significantly inhibits the ability of activated T-lymphocytes and natural killer cells to bind to and kill tumor cells [Hoskin D. W, Reynolds T., Blay J. 2-Chloroadenosine inhibits the MHC unrestricted cytolytic activity of anti-CD ₃ -activated killer cells: evidence for the involvement of a non-A ₁ / A ₂ cell-surface adenosine receptor. Cell Immunol. (1994) 159: 85-93. Hoskin DW, Reynolds T., Blay, J. Adenosine as a possible inhibitor of killer T-cell activation in the microenvironment of solid tumours. Int. J. Cancer, (1994) 59: 854-855.]. It was shown that hypoxia, developing in conditions of solid tumors, initiates the formation of increased concentrations of adenosine near the tumor tissue. Adenosine, by binding to type A _2A adenosine receptors located on the cell membrane of lymphocytes, transmits an adenosine signal into cells by activating intracellular accumulation of cyclic adenosine monophosphate (cAMP), which in turn reduces the ability of lymphocytes to attack tumor tissue [Sitkovsky MV, Kjaergaard J , Lukashev D, Ohta A. Hypoxia-Adenosinergic Immunosuppression: Tumor Protection by T Regulatory Cells and Cancerous Tissue Hypoxia. Clin Cancer Res (2008) 14 (19), 5947-5952.]. Based on these observations [Ohta A., Gorelik E., Simon J., Prasad SJ, Ronchese F., Lukashev D., Wong MKK, Huang X., Caldwell S., Liu K., Patrick Smith P., Chen J .-F., Jackson E. K, Apasov S., Abrams S., Sitkovsky M. A _2A adenosine receptor protects tumors from antitumor T cells. Proc Natl Acad Sci, USA (2006), 103, 13132-13137. Lukashev D., Sitkovsky M., Ohta A. .. From "Hellstrom Paradox" to anti-adenosinergic cancer immunotherapy. Purinergic Signalling (2007) 3, 129-134] proposed an innovative approach to enhancing the effectiveness of anticancer vaccines using an adjuvant that inhibits the A _2A adenosine receptor [Ohta A., Sitkovsky M. METHODS AND COMPOSITIONS FOR IMPROVING IMMUNE RESPONSES, WO 2008/147482 04.12 04.12 .2008].

Описано и запатентовано большое количество антагонистов А_2А рецепторов, в том числе клинические кандидаты:A large number of A _2A receptor antagonists have been described and patented, including clinical candidates:

- SCH58261: 2-(2-furanyl)-7-(2-phenylethyl)-7H-pyrazolo[4,3-e][l,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-5-amine;- SCH58261: 2- (2-furanyl) -7- (2-phenylethyl) -7H-pyrazolo [4,3-e] [l, 2,4] triazolo [1,5-c] pyrimidin-5-amine;

- Biogen-34: 5-[4-[[5-chlorol-1-methyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl]methyl]-1-piperazinyl]-2-(2-furanyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-α][1,3,5]triazin-7-amine;- Biogen-34: 5- [4 - [[5-chlorol-1-methyl-3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-4-yl] methyl] -1-piperazinyl] -2- (2-furanyl) - [1,2,4] triazolo [1,5-α] [1,3,5] triazin-7-amine;

- Ver-6623:2-isopropyl-4-(thiazol-2-yl)thieno[3,2-d]pyrimidine;- Ver-6623: 2-isopropyl-4- (thiazol-2-yl) thieno [3,2-d] pyrimidine;

- MSX-2:3-(3-hydroxypropyl)-7-methyl-8-(m-methoxystyryl)-1-propargylxanthine;- MSX-2: 3- (3-hydroxypropyl) -7-methyl-8- (m-methoxystyryl) -1-propargylxanthine;

- KW-6002: (E)1,3-diethyl-8-(3,4-dimethoxystyryl)-7-methylxanthine;- KW-6002: (E) 1,3-diethyl-8- (3,4-dimethoxystyryl) -7-methylxanthine;

- DMPX: 3,7-dimethyl-1-propargylxanthine,- DMPX: 3,7-dimethyl-1-propargylxanthine,

для которых подробно изучены фармакологические профайлы на крысах и сравнены А_2А рецепторные активности и селективности к другим аденозиновым рецепторам.for which pharmacological profiles in rats were studied in detail and A _2A receptor activities and selectivities to other adenosine receptors were compared.

Поиск высокоэффективных и селективных антагонистов А_2А рецепторов является одним из основных направлений создания новых фармакологических средств для лечения заболеваний ЦНС, в частности болезни Паркинсона, онкологических заболеваний и воспалительных процессов. В этой связи актуальным является разработка новых антагонистов A_2A рецепторов, фармацевтических композиций и лекарственных препаратов, а также способов их получения и применения.The search for highly effective and selective antagonists of A _2A receptors is one of the main directions of creating new pharmacological agents for the treatment of central nervous system diseases, in particular Parkinson's disease, oncological diseases and inflammatory processes. In this regard, the development of new antagonists of A _2A receptors, pharmaceutical compositions and drugs, as well as methods for their preparation and use, is relevant.

Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании этого изобретения.The following are definitions of terms that are used in the description of this invention.

«Адъювант» (adjuvant) - вещество или комплекс веществ, используемое для усиления иммунного ответа или усиливающее действие лекарственных средств. “Adjuvant” (adjuvant) - a substance or complex of substances used to enhance the immune response or enhancing the effect of drugs.

«Азагетероцикл» означает ароматическую или неароматическую моноциклическую или полициклическую систему, содержащую в цикле, по крайней мере, один атом азота. Азагетероцикл может иметь один или более «заместителей циклической» системы. “Azaheterocycle” means an aromatic or non-aromatic monocyclic or polycyclic system containing at least one nitrogen atom in a ring. The azaheterocycle may have one or more “cyclic” substituents.

«Алкенил» означает алифатическую линейную или разветвленную углеводородную группу, содержащую от 2 до 7 атомов углерода и включающую, по крайней мере, одну углерод-углеродную двойную связь. “Alkenyl” means an aliphatic linear or branched hydrocarbon group containing from 2 to 7 carbon atoms and including at least one carbon-carbon double bond.

Разветвленная, означает, что к линейной алкенильной цепи присоединены один или несколько низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил. Алкильная группа может иметь один или несколько заместителей, например, таких как галоген, алкенилокси, циклоалкил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероаралкилокси, гетероциклил, гетероциклилалкилокси, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил,Branched means that one or more lower alkyl groups, such as methyl, ethyl or propyl, are attached to the linear alkenyl chain. An alkyl group may have one or more substituents, for example, such as halogen, alkenyloxy, cycloalkyl, cyano, hydroxy, alkoxy, carboxy, alkynyloxy, aralkoxy, aryloxy, aryloxycarbonyl, alkylthio, heteroaralkyloxy, heterocyclyl, heterocyclylalkyloxy, alkoxycarbonyl

гетроаралкилоксикарбонил или R_k ^aR_k+1 ^aN-, R_k ^aR_k+1 ^aNC(=O)-, R_k ^aR_k+1 ^aNSO₂-, где R_k ^a и R_k+1 ^a независимо друг от друга представляют собой «заместители аминогруппы», значение которых определено в данном разделе, например атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или R_k ^a и R_k+1 ^a вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через R_k ^a и R_k+1 ^a 4-7-членный гетероциклил или гетеоцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пентил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбонилметил.hetaralkyloxycarbonyl or R _k ^a R _{k + 1} ^a N-, R _k ^a R _{k + 1} ^a NC (= O) -, R _k ^a R _{k + 1} ^a NSO ₂ -, where R _k ^a and R _{k + 1} ^a independently, they are “amino substituents”, the meanings of which are defined in this section, for example, a hydrogen atom, alkyl, aryl, aralkyl, heteroaralkyl, heterocyclyl or heteroaryl, or R _k ^a and R _{k + 1} ^a together with the N atom, with with which they are connected, form through R _k ^a and R _{k + 1} ^a 4-7-membered heterocyclyl or heterocyclenyl. Preferred alkyl groups are methyl, trifluoromethyl, cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 3-pentyl, methoxyethyl, carboxymethyl, methoxycarbonylmethyl, benzyloxycarbonylmethylmethyl and pyridine.

Предпочтительными алкенильными группами являются этенил, пропенил, н-бутенил, изо-бутенил, 3-метилбут-2-енил, н-пентенил и циклогексилбутенил.Preferred alkenyl groups are ethenyl, propenyl, n-butenyl, iso-butenyl, 3-methylbut-2-enyl, n-pentenyl and cyclohexylbutenyl.

«Алкенилокси» означает алкенил-O-группу, в которой алкенил определен в данном разделе. Предпочтительным алкенилокси группами являются аллилокси и 3-бутенилокси. “Alkenyloxy” means an alkenyl-O-group in which alkenyl is defined in this section. Allyloxy and 3-butenyloxy are preferred alkenyloxy groups.

«Алкенилоксиалкил» означает алкенил-O-алкилгруппу, в которой алкил и алкенил определены в данном разделе. “Alkenyloxyalkyl” means an alkenyl-O-alkyl group in which alkyl and alkenyl are defined in this section.

«Алкил» означает алифатическую углеводородную линейную или разветвленную группу с 1-12 атомами углерода в цепи. Разветвленная означает, что алкильная цепь имеет один или несколько «низших алкильных» заместителей. Алкил может иметь один или несколько одинаковых или различных заместителей («алкильных заместителей»), включая галоген, алкенилокси, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ароил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил, алкилсульфонилгетероаралкилокси, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, "Alkyl" means an aliphatic hydrocarbon linear or branched group with 1-12 carbon atoms in the chain. Branched means that the alkyl chain has one or more "lower alkyl" substituents. Alkyl may have one or more identical or different substituents (“alkyl substituents”), including halogen, alkenyloxy, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, aroyl, cyano, hydroxy, alkoxy, carboxy, alkynyloxy, aralkoxy, aryloxy, aryloxycarbonyl, alkylthio, heteroarylthio, aralkylthio, arylsulfonyl, alkylsulfonylheteroaralkyloxy, annelated heteroarylcycloalkenyl, annelated heteroarylcycloalkyl, annelated heteroaryl heterocyclenyl, annelated heteroaryl heterocyclyl, annelated aero cycloalkenyl, annelated arylcycloalkyl, annelated arylheterocyclenyl, annelated arylheterocyclyl, alkoxycarbonyl, aralkoxycarbonyl,

гетероаралкилоксикарбонил или R_k ^aR_k+1 ^aN-, R_k ^aR_k+1NC(=O)-, R_k ^aR_k+1 ^aNC(=S)-, R_k ^aR_k+1 ^aNSO₂-, где R_k ^a и R_k+1 ^a независимо друг от друга представляют собой «заместители аминогруппы», значение которых определено в данном разделе, например атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или R_k ^a и R_k+1 ^a вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через R_k ^a и R_k+1 ^a 4-7-членный гетероциклил или гетеоцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пентил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил, метоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбонилметил. Предпочтительными «алкильными заместителями» являются циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, гидрокси, алкокси, алкоксикарбонил, аралкокси, арилокси, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или R_k ^aR_k+1 ^aN-, R_k ^a _k+1 ^aNC(=O)-, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил.heteroaralkyloxycarbonyl or R _k ^a R _{k + 1} ^a N-, R _k ^a R _{k + 1} NC (= O) -, R _k ^a R _{k + 1} ^a NC (= S) -, R _k ^a R _{k + 1} ^a NSO ₂ -, where R _k ^a and R _{k + 1} ^{a are} independently “amino substituents”, the meanings of which are defined in this section, for example, a hydrogen atom, alkyl, aryl, aralkyl, heteroaralkyl, heterocyclyl or heteroaryl, or R _k ^a and R _{k + 1} ^a, together with the N atom to which they are bonded, form ^a 4-7 membered heterocyclyl or heterocyclenyl via R _k ^a and R _{k + 1} ^a . Preferred alkyl groups are methyl, trifluoromethyl, cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 3-pentyl, methoxyethyl, carboxymethyl, methoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylmethyl, benzyloxycarbonylmethylene pyridylmethyloxycarbonylmethyl. The preferred "alkyl substituents" are cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, hydroxy, alkoxy, alkoxycarbonyl, aralkoxy, aryloxy, alkylthio, heteroarylthio, aralkylthio, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, alkoxycarbonyl, aralkoxycarbonyl, geteroaralkiloksikarbonil or R _k ^a R _{k + 1} ^a N- , R _k ^a _{k + 1} ^a NC (= O) -, annelated aryl heterocyclenyl, annelated aryl heterocyclyl.

«Алкинил» означает алифатическую линейную или разветвленную углеводородную группу, содержащую от 2 до 12 атомов углерода и включающую, по крайней мере, одну углерод-углеродную тройную связь. “Alkynyl” means an aliphatic linear or branched hydrocarbon group containing from 2 to 12 carbon atoms and including at least one carbon-carbon triple bond.

Разветвленная означает, что к линейной алкинильной цепи присоединены один или несколько низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил. Алкильная группа может иметь один или несколько заместителей, например, таких как галоген, алкенилокси, циклоалкил, циано, гидрокси, алкокси, лкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероаралкилокси, гетероциклил, гетероциклилалкилокси, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетроаралкилоксикарбонил или R_k ^aR_k+1 ^aN-, R_k ^aR_k+1 ^aNC(=O)-, R_k ^aR_k+1 ^aNSO₂-, где R_k ^a и R_k+1 ^a независимо друг от друга представляют собой «заместители аминогруппы», значение которых определено в данном разделе, например атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или R_k ^a и R_k+1 ^a вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через R_k ^a и R_k+1 ^a 4-7-членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пентил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбонилметил. Предпочтительными алкенильными группами являются этенил, пропенил, н-бутенил, изо-бутенил, 3-метилбут-2-енил, н-пентенил, бута-1,3-диин и гекса-1,3,5-триин.Branched means that one or more lower alkyl groups, such as methyl, ethyl or propyl, are attached to the linear alkynyl chain. The alkyl group may have one or more substituents, such as halogen, alkenyloxy, cycloalkyl, cyano, hydroxy, alkoxy, lkiniloksi, aralkoxy, aryloxy, aryloxycarbonyl, alkylthio, heteroaralkyloxy, heterocyclyl, heterocyclylalkyloxy, alkoxycarbonyl, aralkoxycarbonyl, getroaralkiloksikarbonil or R _k ^a R _{k + 1} ^a N-, R _k ^a R _{k + 1} ^a NC (= O) -, R _k ^a R _{k + 1} ^a NSO ₂ -, where R _k ^a and R _{k + 1} ^a independently represent are “amino substituents”, the meaning of which is defined in this section, for example, a hydrogen atom, alkyl, aryl, aralkyl, heter aralkyl, heterocyclyl or heteroaryl, or R _k ^a and R _{k + 1} ^a together with the atom N, which they are linked to, form through R _k ^a and R _{k + 1} ^a 4-7-membered heterocyclyl or heterocyclenyl. Preferred alkyl groups are methyl, trifluoromethyl, cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 3-pentyl, methoxyethyl, carboxymethyl, methoxycarbonylmethyl, benzyloxycarbonylmethylmethyl and pyridine. Preferred alkenyl groups are ethenyl, propenyl, n-butenyl, iso-butenyl, 3-methylbut-2-enyl, n-pentenyl, buta-1,3-diine and hexa-1,3,5-triine.

«Алкокси» означает алкил-O-группу, в которой алкил определен в данном разделе. Предпочтительным алкилоксигруппами являются метокси, этокси, н-пропокси, изо-пропокси и н-бутокси. “Alkoxy” means an alkyl-O-group in which alkyl is defined in this section. Preferred alkyloxy groups are methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy and n-butoxy.

«Аминогруппа» означает R_k ^aR_k+1 ^aN-группу, замещенную или незамещенную «заместителем аминогруппы», R_k ^a и R_k+1 ^a, значение которых определено в данном разделе, например амино (H₂N-), метиламино, диэтиламино, пирролидино, морфолино, бензиламино или фенетиламино. “Amino group” means R _k ^a R _{k + 1} ^a N-group, substituted or unsubstituted with “amino substituent”, R _k ^a and R _{k + 1} ^a , the meaning of which is defined in this section, for example amino (H ₂ N-), methylamino, diethylamino, pyrrolidino, morpholino, benzylamino or phenethylamino.

«Антагонисты» означают лиганды, которые связываются с рецепторами определенного типа и не вызывают активного клеточного ответа. Антагонисты препятствуют связыванию агонистов с рецепторами и тем самым блокируют передачу специфического рецепторного сигнала. “Antagonists” means ligands that bind to receptors of a particular type and do not elicit an active cellular response. Antagonists inhibit the binding of agonists to receptors and thereby block the transmission of a specific receptor signal.

«Антидепрессант» означает лекарственное средство, предназначенное для лечения депрессии. "Antidepressant" means a medication intended to treat depression.

«Арил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 6 до 14 атомов углерода, преимуществено от 6 до 10 атомов углерода. Арил может содержать один или более «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями арильных групп являются фенил или нафтил, замещенный фенил или замещенный нафтил. Арил может быть аннелирован с неароматической циклической системой или гетероциклом. “Aryl” means an aromatic monocyclic or polycyclic system comprising from 6 to 14 carbon atoms, preferably from 6 to 10 carbon atoms. Aryl may contain one or more "cyclic system substituents", which may be the same or different. Representative aryl groups are phenyl or naphthyl, substituted phenyl or substituted naphthyl. Aryl can be annelated with a non-aromatic ring system or heterocycle.

«Галоген» означает фтор, хлор, бром и йод. Предпочтительными яляются фтор, хлор и бром. “Halogen” means fluoro, chloro, bromo and iodo. Fluorine, chlorine and bromine are preferred.

«Гетероциклил» означает ароматическую или неароматическую насыщенную моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 3 до 10 атомов углерода, преимущественно от 5 до 6 атомов углерода, в которой один или несколько атомов углерода заменены на гетероатом, такой как азот, кислород, сера. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед гетероциклилом означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Гетероциклил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклиле, могут быть окислены до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями гетероциклилов являются пиперидин, пирролидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, тиазолидин, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен и др. “Heterocyclyl” means an aromatic or non-aromatic saturated monocyclic or polycyclic system comprising from 3 to 10 carbon atoms, preferably from 5 to 6 carbon atoms, in which one or more carbon atoms are replaced by a heteroatom such as nitrogen, oxygen, sulfur. The prefix "aza", "oxa" or "thia" before heterocyclyl means the presence in the cyclic system of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, respectively. Heterocyclyl may have one or more "substituents of the cyclic system", which may be the same or different. The nitrogen and sulfur atoms in the heterocyclyl can be oxidized to N-oxide, S-oxide or S-dioxide. Representative heterocycles are piperidine, pyrrolidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, thiazolidine, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, etc.

«Гидрат» означает стехиометрическую или нестехиометрическую композицию вещества (соединения) или его соли с водой. "Hydrate" means a stoichiometric or non-stoichiometric composition of a substance (compound) or its salt with water.

«Депрессия» означает большую депрессию; эпизодическую, хроническую и рецидивирующую формы большой депрессии; дистимическое расстройство (дистимию); циклотимию; аффективные расстройства; синдром сезонного аффективного расстройства; биполярные расстройства, включая биполярные расстройства I и II типа; а также другие депрессивные расстройства и состояния. Термин депрессия означает также депрессивные состояния, сопровождающие болезнь Альцгеймера, васкулярную деменцию; расстройства настроения, индуцированные алкоголем и веществами; шизоаффективные расстройства депрессивного типа; расстройства адаптации. Кроме того, депрессия включает депрессивные состояния онкологических больных; при болезни Паркинсона; депрессию после инфаркта миокарда; депрессию бесплодных женщин; педиатрическую депрессию; послеродовую депрессию; а также другие депрессивные состояния, сопровождающие соматические, неврологические и прочие заболевания. “Depression” means major depression; episodic, chronic and recurrent forms of major depression; dysthymic disorder (dysthymia); cyclotymia; affective disorders; seasonal affective disorder syndrome; bipolar disorders, including type I and type II bipolar disorders; as well as other depressive disorders and conditions. The term depression also means the depressive conditions accompanying Alzheimer's disease, vascular dementia; mood disorders induced by alcohol and substances; schizoaffective disorder of the depressive type; adaptation disorders. In addition, depression includes depressive states of cancer patients; with Parkinson's disease; depression after myocardial infarction; depression of infertile women; pediatric depression; postpartum depression; as well as other depressive conditions accompanying somatic, neurological and other diseases.

«Заместитель» означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду (фрагменту), например «заместитель алкильный», «заместитель аминогруппы», «заместитель карбамоильный», «заместитель циклической системы», значения которых определены в данном разделе. “Substituent” means a chemical radical that binds to a scaffold (fragment), for example, “substituent alkyl”, “substituent of an amino group”, “substituent carbamoyl”, “substituent of a cyclic system”, the meanings of which are defined in this section.

«Заместитель аминогруппы» означает заместитель, присоединенный к аминогруппе. Заместитель аминогруппы представляет собой водород, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ацил, ароил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, гетероариламинокарбонил, гетероциклиламинокарбонил, алкиламинотиокарбонил, ариламинотиокарбонил, гетероариламинотиокарбонил, гетероциклиламинотиокарбонил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил. Значение «заместителей аминогруппы» определено в данном разделе. “Substituent amino group” means a substituent attached to an amino group. Amino group substituent represents hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, acyl, aroyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, alkylaminocarbonyl, arylaminocarbonyl, heteroarylaminocarbonyl, geterotsiklilaminokarbonil, alkylaminothiocarbonyl, arylaminothiocarbonyl, heteroarylaminothiocarbonyl, heterocyclylaminothiocarbonyl, annelated heteroarylcycloalkenyl, annelated heteroarylcycloalkyl, annelated heteroarylheterocyclenyl annelated heteroaryl heterocyclyl annelirs arylcycloalkenyl, annelated arylcycloalkyl, annelated arylheterocyclenyl, annelated arylheterocyclyl, alkoxycarbonylalkyl, aralkoxycarbonylalkyl, heteroaralkyloxycarbonylalkyl. The meaning of “amino group substituents” is defined in this section.

«Заместитель циклической системы» означает заместитель, присоединенный к ароматической или неароматической циклической системе, включая водород, алкилалкенил, алкинил, арил, гетероарил, аралкил, гетероаралкил, гидрокси, гидроксиалкил, амино, аминоалкил, алкокси, арилокси, ацил, ароил, галоген, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкилоксиалкил, арилоксиалкил, гетероциклилоксиалкил, арилалкилоксиалкил, гетероциклилалкилоксиалкил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероциклилсульфонил, алкилсульфинил, арилсульфинил, гетероциклилсульфинил, алкилтио, арилтио, гетероциклилтио, гетероциклилтио, алкилсульфонилалкил, арилсульфонилалкил, гетероциклилсульфонилалкил, алкилсульфинилалкил, арилсульфинилалкил, гетероциклилсульфинилалкил, алкилтиоалкил, арилтиоалкил, гетероциклилтиоалкил, арилалкилсульфонилалкил, гетероциклилалкилсульфонилалкил, арилалкилтиоалкил, гетероциклилалкилтиоалкил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, гетероцикленил, амидино, "Substituent cyclic system" means a substituent attached to an aromatic or non-aromatic cyclic system, including hydrogen, alkylalkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroalkyl, hydroxy, hydroxyalkyl, amino, aminoalkyl, alkoxy, aryloxy, acyl, aroyl, halogen, nitro , cyano, carboxy, alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl, aralkoxycarbonyl, alkyloxyalkyl, aryloxyalkyl, heterocyclyloxyalkyl, arylalkyloxyalkyl, heterocyclylalkyloxyalkyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heterocyclylsulfonyl, finil, arylsulfinyl, geterotsiklilsulfinil, alkylthio, arylthio, heterocyclylthio, heterocyclylthio, alkylsulfonylalkyl, arylsulfonylalkyl, geterotsiklilsulfonilalkil, alkylsulfinylalkyl, arylsulfinylalkyl, geterotsiklilsulfinilalkil, alkylthioalkyl, arylthioalkyl geterotsikliltioalkil, arilalkilsulfonilalkil, geterotsiklilalkilsulfonilalkil, arilalkiltioalkil, geterotsiklilalkiltioalkil, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, heterocyclenyl, amidino,

R_k ^aR_k+1 ^aN-, R_k ^aN=, R_k ^aR_k+1 ^aN-алкил-, R_k ^aR_k+1 ^aNC(=O)- или R_k ^aR_k+1 ^aNSO₂-, где R_k ^a и R_k+1 ^a представляют собой независимо друг от друга «заместители аминогруппы», значение которых определено в данном разделе, например, водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, или необязательно замещенный гетероаралкил, или заместитель R_k ^aR_k+1 ^aN-, в котором R_k ^a может быть ацил или ароил, а значение R_k+1 ^a определено выше, или «заместителями циклической системы» являются R_k ^aR_k+1 ^aNC(=O)- или R_k ^aR_k+1 ^aNSO₂-, в которых R_k ^a и R_k+1 ^a вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют через R_k ^a и R_k+1 ^a 4-7-членный гетероциклил или гетероцикленил.R _k ^a R _{k + 1} ^a N-, R _k ^a N =, R _k ^a R _{k + 1} ^a N-alkyl-, R _k ^a R _{k + 1} ^a NC (= O) - or R _k ^a R _{k +1} ^a NSO ₂ -, where R _k ^a and R _{k + 1} ^a are independently “amino substituents” as defined in this section, for example, hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted aralkyl or optionally substituted heteroaralkyl, or a substituent R _k ^a R _{k + 1} ^a N-, in which R _k ^a may be acyl or aroyl, and the value R _{k + 1} ^{a is as} defined above, or “cyclic system substituents” are R _k ^a R _{k + 1} ^a NC (= O) - or R _k ^a R _{k + 1} ^a NSO ₂ -, in which R _k ^a and R _{k + 1} ^a together with the nitrogen atom to which they are bonded form through R _k ^a and R _{k + 1} ^a 4-7 membered heterocyclyl or heterocyclenyl.

«Когнитивные расстройства или нарушения когнитивных функций (cognitive disorder)» означают нарушение (ослабление) умственных возможностей, включающих внимание, память, мышление, познание, обучение, речевые, мыслительные, исполнительные и творческие способности, ориентацию во времени и пространстве, в частности когнитивные расстройства, связанные с болезнями Альцгеймера, Паркинсона и Гантингтона; старческое слабоумие; возрастные расстройства памяти (age-associated memory impairment, AAMI); дисметаболические энцефалопатии; психогенные нарушения памяти; амнезия; амнестические расстройства; транзиторная глобальная амнезия; диссоциативная амнезия; васкулярная деменция; легкие (или умеренные) когнитивные нарушения (mild cognitive impairment, MCI); синдром нарушения внимания с гиперактивностью (attention deficit hyperactivity disorder, AD/HD); когнитивные нарушения, сопровождающие психотические заболевания, эпилепсию, делирий, аутизм, психозы, синдром Дауна, биполярные расстройства и депрессию; СПИД-ассоциированная деменция; деменция при гипотиреоидизме; деменция, индуцированная алкоголем, веществами, вызывающими зависимость, и нейротоксинами; деменция, сопровождающая нейродегенеративные заболевания, например мозжечковую дегенерацию и амиотрофический латеральный склероз; когнитивные расстройства, развивающиеся при инсульте, инфекционных и онкологических заболеваниях головного мозга, а также при черепно-мозговых травмах; нарушения когнитивных функций, ассоциированные с аутоиммунными и эндокринными заболеваниями; и прочие когнитивные расстройства. “Cognitive impairment or cognitive disorder” means impaired (impaired) mental capabilities, including attention, memory, thinking, cognition, learning, speech, cognitive, executive and creative abilities, orientation in time and space, in particular cognitive disorders associated with Alzheimer's, Parkinson's and Huntington's diseases; senile dementia; age-related memory impairment (AAMI); dysmetabolic encephalopathies; psychogenic memory impairment; amnesia; amnestic disorders; transient global amnesia; dissociative amnesia; vascular dementia; mild (or moderate) cognitive impairment (mild cognitive impairment, MCI); attention deficit hyperactivity disorder (AD / HD); cognitive impairment accompanying psychotic diseases, epilepsy, delirium, autism, psychosis, Down syndrome, bipolar disorder and depression; AIDS-related dementia; dementia with hypothyroidism; dementia induced by alcohol, addictive substances, and neurotoxins; dementia accompanying neurodegenerative diseases, such as cerebellar degeneration and amyotrophic lateral sclerosis; cognitive disorders that develop with stroke, infectious and oncological diseases of the brain, as well as with traumatic brain injuries; cognitive impairment associated with autoimmune and endocrine diseases; and other cognitive disorders.

«Лекарственное начало» (лекарственная субстанция, лекарственное вещество, drug-substance) означает физиологически активное вещество синтетического или иного происхождения (биотехнологического, растительного, животного, микробного и прочего), обладающее фармакологической активностью и являющееся активным началом фармацевтической композиции, используемой для производства и изготовления лекарственного препарата (средства). “Medicinal substance ” (drug substance, drug substance, drug-substance) means a physiologically active substance of synthetic or other origin (biotechnological, plant, animal, microbial and other), which has pharmacological activity and is the active principle of the pharmaceutical composition used for the manufacture and manufacture medicinal product (means).

«Лекарственное средство (препарат)» - вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции), в виде таблеток, капсул, инъекций, мазей и др. готовых форм, предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего. “Medicinal product (preparation)” - a substance (or a mixture of substances in the form of a pharmaceutical composition), in the form of tablets, capsules, injections, ointments and other finished forms, intended to restore, correct or alter physiological functions in humans and animals, as well as for the treatment and prevention of diseases, diagnosis, anesthesia, contraception, cosmetology and other things.

«Лиганды» (от латинского ligo - связывать) представляют собой химические вещества (малая молекула, неорганический ион, пептид, белок и прочее), способные взаимодействовать с рецепторами, которые трансформируют это взаимодействие в специфический сигнал. "Ligands" (from Latin ligo - bind) are chemicals (small molecule, inorganic ion, peptide, protein, etc.) that can interact with receptors that transform this interaction into a specific signal.

«Нейродегенеративное заболевание (НЗ)» означает специфическое состояние и заболевание, характеризующиеся повреждением и первичной гибелью популяций нервных клеток в определенных областях центральной нервной системы. Нейродегенеративные заболевания включают, но не ограничивают, болезни Альцгеймера и Паркинсона; болезнь (хорею) Хантингтона; рассеянный склероз; мозжечковую дегенерацию; амиотрофический латеральный склероз; деменцию с тельцами Леви; спинальную мускульную атрофию; периферическую нейропатию; губчатый энцефалит («коровье бешенство», Creutzfeld-Jakob Disease); СПИД-ассоциированную деменцию; мультиинфарктную деменцию; лобно-височную деменцию; лейкоэнцефалопатию (болезнь исчезающей белого вещества); хронические нейродегенеративные заболевания; инсульт; ишемическое, реперфузионное и гипоксическое повреждение мозга; эпилепсия; церебральная ишемия; глаукома; черепно-мозговая травма; синдром Дауна; энцефаломиелит; менингит; энцефалит; нейробластома; шизофрения; депрессия. Кроме того, нейродегенеративные заболевания включают патологические состояния и расстройства, развивающиеся при гипоксии, злоупотреблении веществами, вызывающими зависимость, при воздействии нейротоксинов, инфекционных и онкологических заболеваниях головного мозга, а также нейрональные повреждения, ассоциированные с аутоиммунными и эндокринными заболеваниями; и прочие нейродегенеративные процессы. “Neurodegenerative disease (ND)” means a specific condition and disease characterized by damage and primary death of populations of nerve cells in certain areas of the central nervous system. Neurodegenerative diseases include, but are not limited to, Alzheimer's and Parkinson's disease; Huntington's disease (chorea); multiple sclerosis; cerebellar degeneration; amyotrophic lateral sclerosis; dementia with Levy bodies; spinal muscular atrophy; peripheral neuropathy; spongiform encephalitis ("mad cow disease", Creutzfeld-Jakob Disease); AIDS-related dementia; multi-infarct dementia; frontotemporal dementia; leukoencephalopathy (a disease of endangered white matter); chronic neurodegenerative diseases; stroke; ischemic, reperfusion, and hypoxic brain damage; epilepsy; cerebral ischemia; glaucoma; traumatic brain injury; Down syndrome; encephalomyelitis; meningitis; encephalitis; neuroblastoma; schizophrenia; depression. In addition, neurodegenerative diseases include pathological conditions and disorders that develop with hypoxia, abuse of addictive substances when exposed to neurotoxins, infectious and oncological diseases of the brain, as well as neuronal damage associated with autoimmune and endocrine diseases; and other neurodegenerative processes.

«Низший алкил» означает линейный или разветвленный алкил с 1-5 атомами углерода. "Lower alkyl" means a linear or branched alkyl with 1-5 carbon atoms.

«Ноотропы» или «ноотропики», они же нейрометаболические стимуляторы - вещества, принимаемые для улучшения умственных способностей. "Nootropics" or "nootropics" , they are neurometabolic stimulants - substances taken to improve mental abilities.

«Психические расстройства» (психические заболевания) - это болезни или болезненные состояния, связанные с нарушением и/или расстройством психики. Психические расстройства включают аффективные расстройства (биполярные аффективные расстройства, большая депрессия, гипомания, малая депрессия, маниакальный синдром, синдром Котара, циклотимия, шизоаффективное расстройство и др.); интеллектуально-мнестические расстройства, мании (гипомания, графомания, клептомания, магазиномания, мания преследования, мономания, порнографомания, эротомания и др.); расстройство множественной личности, аменцию, белую горячку, бред, бредовый синдром, галлюцинаторный синдром, галлюцинации, галлюциноз, гомицидоманию, делирий, иллюзию, кверулянтство, клиническую ликантропию, макропсию, манихейский бред, микропсию, наркоманию, нервную анорексию, онейроидный синдром, пароноид, паранойю, парафрению, псевдогаллюцинации, психоз, синдром Котара, шизоаффективное расстройство, шизотипическое расстройство, шизофрению, шизофреноподобное расстройство, шизофреноморфное расстройство, синдром Шребера, Даниэль Пауля; фобии (агарофобию, арахнофобию, аутофобию, верминофобию, гидрозофобию, гидрофобию, демофобию, зоофобию, канцерофобию, клаустрофобию, климакофобию, ксенофобию, мизофобию, радиофобию, светобоязнь, сколицефобию, скотофобию, социофобию, тетрафобию, трискаидефобию, эротофобию); алкогольные психозы, алкогольный палимпсест, аллотриофагию, афазию, графоманию, диссоциативные фуги, диссоциативные расстройства, дисфории, интернет-зависимости, ипохондрию, истерию, копрофемию, манию преследования, меланхолию, мизантропию, обсессию, панические атаки, синдром Аспергера, синдром Капгра, синдром Мюнхгаузена, синдром Ретта, синдром Фреголи, синдром дефицита внимания и гиперактивности, синдром навязчивых состояний, синдром последствий хронической наркотизации, синдром психического автоматизма, синдром раннего детского аутизма, сумашествие, тафофилию, тревожные состояния, синдром Хикикомори, эротографоманию и др. “Mental disorders” (mental illness) are illnesses or illnesses associated with a mental disorder and / or disorder. Mental disorders include affective disorders (bipolar affective disorders, major depression, hypomania, minor depression, manic syndrome, Cotard syndrome, cyclothymia, schizoaffective disorder, etc.); intellectual and mnestic disorders, mania (hypomania, graphomania, kleptomania, shop-mania, persecution mania, monomania, pornography, erotomania, etc.); Disorder of multiple personality, amentia, delirium tremens, delirium, delusional syndrome, hallucinatory syndrome, hallucinations, hallucination, gomitsidomaniyu, delirium, illusion querulant, clinical lycanthropy, macropsia, Manichean delusions micropsia, drug addiction, anorexia nervosa, oneiroid syndrome, paronoid, paranoia , paraphrenia, pseudo-hallucinations, psychosis, Cotard's syndrome, schizoaffective disorder, schizotypal disorder, schizophrenia, schizophrenia-like disorder, schizophrenomorphic disorder, Schreber syndrome, Daniel Pau la; phobias (agarophobia, arachnophobia, autophobia, verminophobia, hydrosophobia, hydrophobia, demophobia, zoophobia, carcinophobia, claustrophobia, climacophobia, xenophobia, pseudophobia, celophobia, celophobia, celophobia, celophobia, celophobia, celophobia, celophobia, celophobia, celophobia, celophobia, celophobia, celophobia, celophobia, celophobia, celophobia, celophobia, celophobia, celophobia, celophobia, celophobia, celophobia, celophobia, trichobia) alcoholic psychoses, alcoholic palimpsest, allotriophagy, aphasia, graphomania, dissociative fugues, dissociative disorders, dysphoria, Internet addiction, hypochondria, hysteria, coprofemia, persecution mania, melancholy, misanthropy, obsession, panic attacks, Kapusgra syndrome, Aspergus syndrome , Rett syndrome, Fregoli syndrome, attention deficit hyperactivity disorder, obsessive states syndrome, chronic anesthesia effects syndrome, mental automatism syndrome, early childhood syndrome tism, madness, taphophilia, anxiety, Hikikomori syndrome, erotomomaniyu, etc.

«Психотические заболевания» - это все виды шизофрении; шизофреноподобные заболевания; шизотипические расстройства; шизоаффективные расстройства, включая биполярный и депрессивный типы; бредовые расстройства, включая бред отношения, преследования, величия, ревности, эротомании, а также ипохондрический, соматический, смешанный и недифференцируемый бред; кратковременные психотические расстройства; индуцированные психотические расстройства; индуцированные веществами психотические расстройства; а также другие психотические расстройства. “Psychotic diseases” are all types of schizophrenia; schizophrenic diseases; schizotypal disorders; schizoaffective disorders, including bipolar and depressive types; delusional disorders, including delusions of attitude, persecution, greatness, jealousy, erotomania, as well as hypochondriacal, somatic, mixed and undifferentiated delusions; short-term psychotic disorders; induced psychotic disorders; substance-induced psychotic disorders; as well as other psychotic disorders.

«Рецепторы» (от латинского recipere - получать, узнавать) представляют собой биологические макромолекулы, расположенные на цитоплазматической мембране клетки или внутриклеточно, способные специфически взаимодействовать с ограниченным набором физиологически активных веществ (лигандов) и трансформировать сигнал об этом взаимодействии в определенный клеточный ответ. “Receptors” (from the Latin recipere - to receive, to recognize) are biological macromolecules located on the cytoplasmic membrane of a cell or intracellular, capable of specifically interacting with a limited set of physiologically active substances (ligands) and transforming the signal about this interaction into a specific cellular response.

«Фармацевтическая композиция» обозначает композицию, включающую в себя соединение формулы I и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлимых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как, парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие, как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие, как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, алгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала, одного или в комбинации с другим активным началом может быть введена животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения. "Pharmaceutical composition" means a composition comprising a compound of formula I and at least one of the components selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable and pharmacologically compatible excipients, solvents, diluents, carriers, excipients, distributing and perceiving agents, agents deliveries such as preservatives, stabilizers, fillers, grinders, moisturizers, emulsifiers, suspending agents, thickeners, sweeteners, perfumes, flavors, antibacterial agents, fungicides, lubricants, prolonged delivery regulators, the choice and ratio of which depends on the nature and method of administration and dosage. Examples of suspending agents are ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene, sorbitol and sorbitol ether, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth, as well as mixtures of these substances. Protection against the action of microorganisms can be achieved using a variety of antibacterial and antifungal agents, for example, parabens, chlorobutanol, sorbic acid and the like. The composition may also include isotonic agents, for example sugars, sodium chloride and the like. The prolonged action of the composition can be achieved using agents that slow down the absorption of the active principle, for example aluminum monostearate and gelatin. Examples of suitable carriers, solvents, diluents and delivery vehicles are water, ethanol, polyalcohols, and also mixtures thereof, vegetable oils (such as olive oil) and injectable organic esters (such as ethyl oleate). Examples of excipients are lactose, milk sugar, sodium citrate, calcium carbonate, calcium phosphate and the like. Examples of grinders and distributors are starch, alginic acid and its salts, silicates. Examples of lubricants are magnesium stearate, sodium lauryl sulfate, talc, and high molecular weight polyethylene glycol. The pharmaceutical composition for oral, sublingual, transdermal, intramuscular, intravenous, subcutaneous, local or rectal administration of the active principle, alone or in combination with another active principle, can be administered to animals and humans in a standard administration form, in the form of a mixture with traditional pharmaceutical carriers. Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, gelatine capsules, pills, powders, granules, chewing gums and oral solutions or suspensions, sublingual and buccal administration forms, aerosols, implants, local, transdermal, subcutaneous, intramuscular, intravenous, intranasal or intraocular administration forms and rectal administration forms.

«Фармацевтически приемлемая соль» означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены in situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или приготовлены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально, исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные (Подробное описание свойств таких солей дано в Berge S.M., et al., "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1-19). Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К металлическим относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых являются соли натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях (в частности, они должны обладать низкой токсичностью). К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин, трис(гидроксиметил)аминометан и подобные им. Кроме того, для солеобразования могут быть использованы гидроокиси тетраалкиламмония, например, такие как холин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний и им подобные. В качестве аминокислот могут быть использованы основные аминокислоты - лизин, орнитин и аргинин. “Pharmaceutically acceptable salt” means the relatively non-toxic organic and inorganic salts of acids and bases of the invention. These salts can be obtained in situ during the synthesis, isolation or purification of the compounds or prepared specially. In particular, base salts can be prepared specifically based on the purified free base of the claimed compound and a suitable organic or inorganic acid. Examples of salts thus obtained are hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, bisulfates, phosphates, nitrates, acetates, oxalates, valeriates, oleates, palmitates, stearates, laurates, borates, benzoates, lactates, tosylates, citrates, maleates, fumarates, succinates, tartrates mesylates, malonates, salicylates, propionates, ethanesulfonates, benzenesulfonates, sulfamates and the like (Detailed description of the properties of such salts is given in Berge SM, et al., Pharmaceutical Salts J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1-19). Salts of the claimed acids can also be specially prepared by reacting the purified acid with a suitable base, and metal and amine salts can be synthesized. Metal salts include sodium, potassium, calcium, barium, zinc, magnesium, lithium and aluminum salts, the most desirable of which are sodium and potassium salts. Suitable inorganic bases from which metal salts can be obtained are hydroxide, carbonate, sodium bicarbonate and hydride, potassium hydroxide and bicarbonate, potash, lithium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, zinc hydroxide. As organic bases from which salts of the claimed acids can be obtained, amines and amino acids are selected that are sufficiently basic to form a stable salt and are suitable for medical use (in particular, they should have low toxicity). Such amines include ammonia, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, ethylamine, diethylamine, triethylamine, benzylamine, dibenzylamine, dicyclohexylamine, piperazine, ethylpiperidine, tris (hydroxymethyl) aminomethane and the like. In addition, tetraalkylammonium hydroxides, for example, such as choline, tetramethylammonium, tetraethylammonium and the like, can be used for salt formation. As amino acids, the main amino acids can be used - lysine, ornithine and arginine.

Предметом данного изобретения являются замещенные феноксиуксусные кислоты, их эфиры и амиды, включающие 2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-иловый фрагмент, общей формулы 1, а также их фармацевтически приемлемые соли,The subject of this invention is substituted phenoxyacetic acids, their esters and amides, including a 2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl moiety, of the general formula 1, as well as their pharmaceutically acceptable salts,

где R1, R2 и R3, необязательно одновременно, представляют собой водород, С₁-С₅алкил, С₃-С₅алкенил, или С₃-С₅алкинил;where R1, R2 and R3, optionally simultaneously, are hydrogen, C ₁ -C ₅ alkyl, C ₃ -C ₅ alkenyl, or C ₃ -C ₅ alkynyl;

R4 представляет собой водород, атом галогена, гидроксил, C₁-С₃алкил, C₁-С₃алкилокси;R4 represents hydrogen, a halogen atom, hydroxyl, C ₁ -C ₃ alkyl, C ₁ -C ₃ alkyloxy;

R5 представляет собой водород, C₁-С₃алкил, группу -C(O)R6;R5 represents hydrogen, C ₁ -C ₃ alkyl, the group -C (O) R6;

R6 представляет собой гидроксил, С₁-С₃алкилокси, С₃-С₅алкенилокси, С₃-С₅алкинилокси, необязательно замещенную аминогруппу, где заместители, необязательно одинаковые, выбираются из водорода, С₁-С₅алкила, необязательно замещенного моно- или диалкиламиногруппой, алкоксигруппой, 5-6-членным насыщенным гетероциклилом, содержащим 1-2 гетероатома, выбранных из азота и кислорода; пиридила, или фенила, необязательно замещенного 1-3 метоксигруппами; или необязательно замещенный 6-членный, необязательно аннелированный с 5-членным ненасыщенным гетероциклом, насыщенный гетероциклил, содержащий 2 атома азота, где заместители выбираются из C₁-C₅ алкила, необязательно замещенного 5-членным гетероарилом, содержащим 1-3 гетероатома, выбранных из азота и кислорода; или 6-членного необязательно насыщенного гетероциклила, содержащего 1-2 атома азота, необязательно замещенного C₁-С₅ алкилом, оксо, необязательно замещенным фенилом;R6 is hydroxyl, C ₁ -C ₃ alkyloxy, C ₃ -C ₅ alkenyloxy, C ₃ -C ₅ alkynyloxy, an optionally substituted amino group, where the substituents, optionally the same, are selected from hydrogen, C ₁ -C ₅ alkyl, optionally substituted mono - or a dialkylamino group, an alkoxy group, a 5-6 membered saturated heterocyclyl containing 1-2 heteroatoms selected from nitrogen and oxygen; pyridyl, or phenyl optionally substituted with 1-3 methoxy groups; or optionally substituted 6-membered, optionally annelated with a 5-membered unsaturated heterocycle, a saturated heterocyclyl containing 2 nitrogen atoms, where substituents are selected from C ₁ -C ₅ alkyl optionally substituted with a 5-membered heteroaryl containing 1-3 heteroatoms selected from nitrogen and oxygen; or a 6-membered optionally saturated heterocyclyl containing 1 to 2 nitrogen atoms, optionally substituted with C ₁ -C ₅ alkyl, oxo optionally substituted with phenyl;

пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией

представляет (одинарную, двойную или тройную связь;dotted line with a solid line accompanying it

represents (single, double or triple bond;

исключая {4-[2-(1,3-диэтил-7-метил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)-винил]-фенокси}-уксусную кислоту и этиловый эфир {4-[2-(1,3-диэтил-7-метил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)-винил]-фенокси}-уксусной кислоты.excluding {4- [2- (1,3-diethyl-7-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl) vinyl] phenoxy} -acetic acid and ethyl ester of {4- [2- (1,3-diethyl-7-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl) vinyl] phenoxy } -acetic acid.

Согласно данному изобретению предпочтительными замещенными феноксиуксусными кислотами их эфирами и амидами общей формулы 1 являются соединения общей формулы 1.1 и 1.2,According to this invention, preferred substituted phenoxyacetic acids with their esters and amides of general formula 1 are compounds of general formula 1.1 and 1.2,

в которых R1, R2, R3, R4, R5, R6 и пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией

имеют значение, указанное для соединений общей формулы 1.in which R1, R2, R3, R4, R5, R6 and the dashed line with the solid line accompanying it

have the meaning indicated for compounds of General formula 1.

Более предпочтительными замещенными феноксиуксусными кислотами их эфирами и амидами общей формулы 1 являются также соединения общей формулы 1.3 и 1.4, в которых R6 имеет значение указанное выше, а R4 представляет собой водород или метоксигруппу.More preferred substituted phenoxyacetic acids with their esters and amides of general formula 1 are also compounds of general formula 1.3 and 1.4, in which R6 is as defined above and R4 is hydrogen or methoxy.

Согласно данному изобретению более предпочтительными соединениями являютсяAccording to this invention, more preferred compounds are

метиловый эфир{5-[(Е)-2-(1,3-диэтил-7-метил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)-винил]-2-метокси-фенокси}-уксусной кислоты 1.1.1,{5 - [(E) -2- (1,3-diethyl-7-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl) -vinyl methyl ester] -2-methoxy-phenoxy} -acetic acid 1.1.1,

{4-[(Е)-2-(1,3-диэтил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)-винил]-2-метокси-фенокси}-уксусной кислоты 1.2.0(1),{4 - [(E) -2- (1,3-diethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl) vinyl] -2-methoxy-phenoxy } -acetic acid 1.2.0 (1),

{4-[(Е)-2-(1,3-диэтил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)-винил]-фенокси}-уксусную кислоту 1.2.0(2),{4 - [(E) -2- (1,3-diethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl) vinyl] phenoxy} -acetic acid 1.2.0 (2),

метиловый эфир 2-(4-(2-(1,3диэтил-7 метил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)-этил)фенокси)-уксусной кислоты 1.2.0(3),2- (4- (2- (1,3-diethyl-7 methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl) ethyl) phenoxy) -acetic acid methyl ester 1.2.0 (3),

2-(4-(2-(1,3диэтил-7 метил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)-этил)фенокси)-уксусной кислоты 1.2.0(4),2- (4- (2- (1,3-diethyl-7 methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl) ethyl) phenoxy) -acetic acid 1.2. 0 (4),

метиловый эфир {4-[(Е)-2-(1,3-диэтил-7-метил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)-винил]-фенокси}-уксусной кислоты 1.3.2,{4 - [(E) -2- (1,3-diethyl-7-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl) -vinyl methyl ester] -phenoxy} -acetic acid 1.3.2,

2-{4-[(Е)-2-(1,3-диэтил-7-метил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)-винил]-фенокси}-ацетамид 1.3.3,2- {4 - [(E) -2- (1,3-diethyl-7-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl) vinyl] -phenoxy} -acetamide 1.3.3,

2-{4-[(Е)-2-(1,3-диэтил-7-метил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)-винил]-2-метокси-фенокси}-N,N-ди-(2-метоксиэтил)-ацетамид 1.3.4,2- {4 - [(E) -2- (1,3-diethyl-7-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl) vinyl] -2-methoxy-phenoxy} -N, N-di- (2-methoxyethyl) -acetamide 1.3.4,

2-{4-[(Е)-2-(1,3-диэтил-7-метил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)-винил]-2-метокси-фенокси}-N-(2-диметиламиноэтил)-N-метил-ацетамид 1.3.5,2- {4 - [(E) -2- (1,3-diethyl-7-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl) vinyl] -2-methoxy-phenoxy} -N- (2-dimethylaminoethyl) -N-methyl-acetamide 1.3.5,

2-{4-[(Е)-2-(1,3-диэтил-7-метил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)-винил]-2-метокси-фенокси}-N-(3-морфолин-4-илпропил)-ацетамид 1.3.6,2- {4 - [(E) -2- (1,3-diethyl-7-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl) vinyl] -2-methoxy-phenoxy} -N- (3-morpholin-4-ylpropyl) -acetamide 1.3.6,

1,3-диэтил-8-((Е)-2-{4-[2-(4-изопропил-пиперазин-1-ил)-2-оксо-этокси]-фенил}-винил)-7-метил-3,7-дигидро-пурин-2,6-дион 1.3.7,1,3-diethyl-8 - ((E) -2- {4- [2- (4-isopropyl-piperazin-1-yl) -2-oxo-ethoxy] phenyl} vinyl) -7-methyl- 3,7-dihydro-purin-2,6-dione 1.3.7,

1,3-диэтил-7-метил-8-[(Е)-2-(4-{2-оксо-2-[4-(1,3,6-триметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-пиримидин-5-ил)-пиперазин-1-ил]-этокси}-фенил)-винил]-3,7-дигидро-пурин-2,6-дион 1.3.9,1,3-diethyl-7-methyl-8 - [(E) -2- (4- {2-oxo-2- [4- (1,3,6-trimethyl-2,4-dioxo-1,2 , 3,4-tetrahydro-pyrimidin-5-yl) piperazin-1-yl] ethoxy} phenyl) vinyl] -3,7-dihydropurin-2,6-dione 1.3.9,

1,3-диэтил-8-{(Е)-2-[4-(2-{4-[6-(2-метокси-5-фтор-фенил)-пиримидин-4-ил]-пиперазин-1-ил}-2-оксо-этокси)-фенил]-винил}-7-метил-3,7-дигидро-пурин-2,6-дион 1.3.10,1,3-diethyl-8 - {(E) -2- [4- (2- {4- [6- (2-methoxy-5-fluoro-phenyl) -pyrimidin-4-yl] -piperazin-1- yl} -2-oxo-ethoxy) phenyl] vinyl} -7-methyl-3,7-dihydro-purine-2,6-dione 1.3.10,

1,3-диэтил-7-метил-8-[(Е)-2-(4-{2-оксо-2-[4-(6-фенил-пиримидин-3-ил)-пиперазин-1-ил]-этокси}-фенил)-винил]-3,7-дигидро-пурин-2,6-дион 1.3.11,1,3-diethyl-7-methyl-8 - [(E) -2- (4- {2-oxo-2- [4- (6-phenyl-pyrimidin-3-yl) piperazin-1-yl] ethoxy} phenyl) vinyl] -3,7-dihydro-purin-2,6-dione 1.3.11,

8-{(Е)-2-[4-(2-{4-[3-(3,4-диметокси-фенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-илметил]-пиперазин-1-ил}-2-оксо-этокси)-фенил]-винил}-1,3-диэтил-7-метил-3,7-дигидро-пурин-2,6-дион 1.3.12.8 - {(E) -2- [4- (2- {4- [3- (3,4-dimethoxy-phenyl) - [1,2,4] oxadiazol-5-ylmethyl] piperazin-1-yl } -2-oxo-ethoxy) phenyl] vinyl} -1,3-diethyl-7-methyl-3,7-dihydro-purine-2,6-dione 1.3.12.

2-{4-[(Е)-2-(1,3-диэтил-7-метил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)-винил]-2-метокси-фенокси}-N-(3,4,5-триметоксифенил)-ацетамид 1.3.13,2- {4 - [(E) -2- (1,3-diethyl-7-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl) vinyl] -2-methoxy-phenoxy} -N- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -acetamide 1.3.13,

{4-[(Е)-2-(1,3-диэтил-7-метил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)-винил]-2-хлор-фенокси}-уксусной кислоты 1.3.14,{4 - [(E) -2- (1,3-diethyl-7-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl) vinyl] -2 -chloro-phenoxy} -acetic acid 1.3.14,

{4-[(Е)-2-(1,3-диэтил-7-метил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)-винил]-2-метокси-фенокси}-уксусной кислоты 1.3.15,{4 - [(E) -2- (1,3-diethyl-7-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl) vinyl] -2 -methoxy-phenoxy} -acetic acid 1.3.15,

метиловый эфир {4-[(Е)-2-(1,3-диэтил-7-метил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)-винил]-2-метокси-фенокси}-уксусной кислоты 1.3.16,{4 - [(E) -2- (1,3-diethyl-7-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl) -vinyl methyl ester] -2-methoxy-phenoxy} -acetic acid 1.3.16,

изо-пропиловый эфир {4-[(Е)-2-(1,3-диэтил-7-метил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)-винил]-2-метокси-фенокси}-уксусной кислоты 1.3.17,isopropyl ether {4 - [(E) -2- (1,3-diethyl-7-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl) - vinyl] -2-methoxy-phenoxy} -acetic acid 1.3.17,

2-{4-[(Е)-2-(1,3-диэтил-7-метил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)-винил]-2-метокси-фенокси}-ацетамид 1.3.18,2- {4 - [(E) -2- (1,3-diethyl-7-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl) vinyl] -2-methoxy-phenoxy} -acetamide 1.3.18,

2-{4-[(Е)-2-(1,3-диэтил-7-метил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)-винил]-2-метокси-фенокси}-N-метил-ацетамид 1.3.19,2- {4 - [(E) -2- (1,3-diethyl-7-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl) vinyl] -2-methoxy-phenoxy} -N-methyl-acetamide 1.3.19,

2-{4-[(Е)-2-(1,3-диэтил-7-метил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)-винил]-2-метокси-фенокси}-N-этил-ацетамид 1.3.20,2- {4 - [(E) -2- (1,3-diethyl-7-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl) vinyl] -2-methoxy-phenoxy} -N-ethyl-acetamide 1.3.20,

2-{4-[(Е)-2-(1,3-диэтил-7-метил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)-винил]-2-метокси-фенокси}-N,N-диметил-ацетамид 1.3.21,2- {4 - [(E) -2- (1,3-diethyl-7-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl) vinyl] -2-methoxy-phenoxy} -N, N-dimethyl-acetamide 1.3.21,

этиловый эфир [4-(1,3-диэтил-7-метил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-илэтинил)-2-метокси-фенокси]-уксусной кислоты 1.4.1,[4- (1,3-diethyl-7-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl-ethynyl) -2-methoxy-phenoxy] -acetic acid ethyl ester 1.4.1

[4-(1,3-диэтил-7-метил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-илэтинил)-2-метокси-фенокси]-ацетамид 1.4.2,[4- (1,3-diethyl-7-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylethinyl) -2-methoxy-phenoxy] -acetamide 1.4.2 ,

[4-(1,3-диэтил-7-метил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-илэтинил)-2-метокси-фенокси]-N-метил-ацетамид 1.4.3,[4- (1,3-diethyl-7-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylethinyl) -2-methoxy-phenoxy] -N-methyl- acetamide 1.4.3,

1,3-диэтил-8-[3-метокси-4-(2-оксо-2-пиперазин-1-ил-этокси)-фенилэтинил]-7-метил-3,7-дигидро-пурин-2,6-дион 1.4.4,1,3-diethyl-8- [3-methoxy-4- (2-oxo-2-piperazin-1-yl-ethoxy) phenylethinyl] -7-methyl-3,7-dihydropurin-2,6- dion 1.4.4,

[4-(1,3-диэтил-7-метил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-илэтинил)-2-метокси-фенокси]-N-пиридин-3-ил-ацетамид 1.4.5.[4- (1,3-diethyl-7-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylethinyl) -2-methoxy-phenoxy] -N-pyridine- 3-yl-acetamide 1.4.5.

Предметом данного изобретения является способ получения замещенных феноксиуксусных кислот, включающих 2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-иловый фрагмент, общей формулы 1а, ацилированием 5,6-диамино-1Н-пиримидин-2,4-дионов общей формулы 3 кислотами общей формулы 4 в присутствии соответствующих реагентов, например, О-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетрагидроурония тетрафторбората или 1-гидроксибензтриазола N-(3-(диметиламино)пропил)-N'-этилкарбодиимида, циклизацией образующихся соединений общей формулы 5 в феноксиуксусные кислоты общей формулы 1а,The subject of this invention is a method for producing substituted phenoxyacetic acids, including a 2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl moiety, of general formula 1a, by acylation of 5,6-diamino-1H-pyrimidine -2,4-diones of general formula 3 with acids of general formula 4 in the presence of appropriate reagents, for example, O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetrahydruronium tetrafluoroborate or 1-hydroxybenzotriazole N- (3 - (dimethylamino) propyl) -N'-ethylcarbodiimide, cyclization of the resulting compounds of general formula 5 into phenoxyacetic acids of general formula 1a,

где R1, R2, R4, R5 и пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией

имеют значение, указанное для соединений общей формулы 1; R7 представляет собой необязательно замещенный С₁-С₅алкилокси, необязательно замещенный С₃-С₅алкенилокси, необязательно замещенный С₃-С₅алкинилокси или аминогруппа, R8 представляет собой необязательно замещенный и необязательно насыщенный С₁-С₅алкил.where R1, R2, R4, R5 and the dashed line with the solid line accompanying it

have the meaning indicated for compounds of General formula 1; R7 is optionally substituted C ₁ -C ₅ alkyloxy, optionally substituted C ₃ -C ₅ alkenyloxy, optionally substituted C ₃ -C ₅ alkynyloxy or an amino group, R8 is optionally substituted and optionally saturated C ₁ -C ₅ alkyl.

Согласно данному изобретению предпочтительный способ получения необязательно замещенных амидов замещенных феноксиуксусных кислот, включающих 2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-иловый фрагмент, общей формулы 1d, заключается во взаимодействии метиловых эфиров общей формулы 1bb с аммиаком, первичными или вторичными аминами общей формулы 6,According to the present invention, a preferred method for the preparation of optionally substituted amides of substituted phenoxyacetic acids comprising a 2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl moiety of the general formula 1d involves the reaction of methyl esters of the general formula 1bb with ammonia, primary or secondary amines of the general formula 6,

где R1, R2, R4 R5 и пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией

имеют значение, указанное для соединений общей формулы 1; R9 и R10 необязательно одинаковые и представляют собой необязательно замещенный С₁-С₅алкил, необязательно замещенный С₃-С₅алкенил, необязательно замещенный С₃-С₅алкинил.where R1, R2, R4 R5 and the dashed line with the solid line accompanying it

have the meaning indicated for compounds of General formula 1; R9 and R10 are optionally the same and are optionally substituted C ₁ -C ₅ alkyl, optionally substituted C ₃ -C ₅ alkenyl, optionally substituted C ₃ -C ₅ alkynyl.

Согласно данному изобретению предпочтительный способ получения необязательно замещенных амидов замещенных феноксиуксусных кислот, включающих 2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-иловый фрагмент, общей формулы 1d, заключается во взаимодействием кислот общей формулы 1c с аммиаком, первичными или вторичными аминами общей формулы 6 в присутствии 1-гидроксибензотриазола, N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимид гидрохлорида и диизопропилэтиламина,According to this invention, a preferred method for producing optionally substituted amides of substituted phenoxyacetic acids, including a 2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl moiety of the general formula 1d, involves the interaction of acids of the general formula 1c with ammonia, primary or secondary amines of the general formula 6 in the presence of 1-hydroxybenzotriazole, N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride and diisopropylethylamine,

где R1, R2, R4 R5 и пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией

имеют значение, указанное для соединений общей формулы 1; R9 и R10 необязательно одинаковые и представляют собой водород, необязательно замещенный С₁-С₅алкил, необязательно замещенный С₃-С₅алкенил, необязательно замещенный С₃-С₅алкинил или необязательно замещенный гетероциклил, включающий один или два атома азота.where R1, R2, R4 R5 and the dashed line with the solid line accompanying it

have the meaning indicated for compounds of General formula 1; R9 and R10 are optionally the same and are hydrogen, optionally substituted C ₁ -C ₅ alkyl, optionally substituted C ₃ -C ₅ alkenyl, optionally substituted C ₃ -C ₅ alkynyl or optionally substituted heterocyclyl containing one or two nitrogen atoms.

Предметом данного изобретения являются новые антагонисты аденозинового A_2A рецептора, представляющие собой замещенные феноксиуксусные кислоты, их эфиры и амиды, включающие 2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-иловый фрагмент, общей формулы 1, их фармацевтически приемлемые соли.The subject of this invention are novel antagonists of the adenosine A _2A receptor, which are substituted phenoxyacetic acids, their esters and amides, including a 2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl moiety, of the general formula 1, their pharmaceutically acceptable salts.

Антагонистическую активность новых соединений общей формулы 1 и их фармацевтически приемлемых солей по отношению к аденозиновому A_2A рецептору проводили ex vitro в функциональном тесте на клетках. В эксперименте использовали клетки линии ValiScreen cell line (PerkinElmer, США), экспрессирующей рекомбинантный человеческий аденозиновый рецептор типа A_2A.The antagonistic activity of the new compounds of general formula 1 and their pharmaceutically acceptable salts with respect to the adenosine A _2A receptor was carried out ex vitro in a functional test on cells. In the experiment, cells of the ValiScreen cell line line (PerkinElmer, USA) expressing the recombinant type A _2A human adenosine receptor were used.

В таблице 1 представлены данные по активности К; для некоторых из соединений общей формулы 1, подтверждающие их высокую антагонистическую активность по отношению к аденозиновому A_2A рецептору: + соответствует K₁>50 nM, ++ соответствует K₁ от 20 до 50 nM, +++ соответствует K₁ от 10 до 20 nM и ++++ соответствует K₁<10 nM.Table 1 presents data on the activity of K; for some of the compounds of general formula 1, confirming their high antagonistic activity with respect to the adenosine A _2A receptor: + corresponds to K ₁ > 50 nM, ++ corresponds to K ₁ from 20 to 50 nM, +++ corresponds to K ₁ from 10 to 20 nM and ++++ corresponds to K ₁ <10 nM.

Предметом данного изобретения являются соединения общей формулы 1, представляющие собой лекарственное начало (субстанцию) для приготовления фармацевтических композиций и готовых лекарственных форм для профилактики и лечения заболеваний центральной нервной системы, онкологических, вирусных и бактериальных заболеваний у теплокровных животных и людей.The subject of this invention is the compounds of general formula 1, which are a drug substance (substance) for the preparation of pharmaceutical compositions and finished dosage forms for the prevention and treatment of diseases of the central nervous system, cancer, viral and bacterial diseases in warm-blooded animals and humans.

Согласно данному изобретению новые соединения общей формулы 1 представляют собой средство (адъювант) для усиления иммунного ответа или действия лекарственных средств при комбинаторном лечении онкологических, вирусных и бактериальных заболеваний.According to this invention, the new compounds of General formula 1 are an agent (adjuvant) for enhancing the immune response or action of drugs in the combinatorial treatment of cancer, viral and bacterial diseases.

Предметом данного изобретения является фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью по отношению к аденозиновому A_2A рецептору, включающая в качестве лекарственного начала (субстанции) или средства (адъюванта) соединения общей формулы 1 или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты в терапевтически эффективном количестве.The subject of this invention is a pharmaceutical composition having antagonistic activity with respect to the adenosine A _2A receptor, comprising, as a drug principle (substance) or agent (adjuvant), compounds of general formula 1 or their pharmaceutically acceptable salts and / or hydrates in a therapeutically effective amount.

Фармацевтические композиции могут включать фармацевтически приемлемые эксципиенты. Под фармацевтически приемлемыми эксципиентами подразумеваются применяемые в сфере фармацевтики разбавители, вспомогательные агенты и/или носители. Фармацевтическая композиция, наряду с соединением общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемой солью, по настоящему изобретению может включать и другие активные субстанции, в том числе обладающие противогриппозной активностью, при условии, что они не вызывают нежелательных эффектов.Pharmaceutical compositions may include pharmaceutically acceptable excipients. By pharmaceutically acceptable excipients are meant diluents, excipients and / or carriers used in the pharmaceutical field. The pharmaceutical composition, along with the compound of general formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, of the present invention may include other active substances, including those having anti-influenza activity, provided that they do not cause undesirable effects.

При необходимости использования фармацевтической композиции по настоящему изобретению в клинической практике она может смешиваться с традиционными фармацевтическими носителями.If necessary, the use of the pharmaceutical composition of the present invention in clinical practice, it can be mixed with traditional pharmaceutical carriers.

Носители, используемые в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, представляют собой носители, которые применяются в сфере фармацевтики для получения распространенных форм, в том числе: в пероральных формах используются связующие вещества, смазывающие агенты, дезинтеграторы, растворители, разбавители, стабилизаторы, суспендирующие агенты, бесцветные агенты, корригенты вкуса; в формах для инъекций используются антисептические агенты, солюбилизаторы, стабилизаторы; в местных формах используются основы, разбавители, смазывающие агенты, антисептические агенты.The carriers used in the pharmaceutical compositions of the present invention are carriers that are used in the pharmaceutical field to obtain common forms, including: in oral forms, binders, lubricants, disintegrants, solvents, diluents, stabilizers, suspending agents, colorless are used agents, flavoring agents of taste; antiseptic agents, solubilizers, stabilizers are used in injection forms; in local forms, bases, diluents, lubricants, antiseptic agents are used.

Предметом данного изобретения является способ получения фармацевтической композиции смешением с инертным наполнителем и/или растворителем, по крайней мере, одного лекарственного начала (субстанции) общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве.The subject of this invention is a method for preparing a pharmaceutical composition by mixing with an inert excipient and / or solvent of at least one drug principle (substance) of general formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof in a therapeutically effective amount.

Для определения селективности взаимодействия к аденозиновому A_2A рецептору проводился радиолигандный анализ взаимодействия соединений общей формулы 1 с аденозиновыми A₁, A_2A, A_2B и А₃ рецепторами.To determine the selectivity of interaction with the adenosine A _2A receptor, a radioligand analysis of the interaction of compounds of the general formula 1 with adenosine A ₁ , A _2A , A _2B and A ₃ receptors was performed.

Радиолигандный анализ взаимодействия соединений общей формулы 1 с аденозиновыми A₁, A_2A, A_2B и А₃ рецепторами показал их высокую селективность по отношению к аденозиновому A_2A рецептору.The radioligand analysis of the interaction of compounds of the general formula 1 with adenosine A ₁ , A _2A , A _2B and A ₃ receptors showed their high selectivity with respect to the adenosine A _2A receptor.

Так, например, в условиях конкурентного радиолигандного связывания активность метилового эфира {4-[(Е)-2-(1,3-диэтил-7-метил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)-винил]-2-метокси-фенокси}-уксусной кислоты 1.3.16 по отношению к аденозиновому A_2A рецептору в 131 раз выше его активности по отношению к аденозиновому A₁ рецептору, в 148 раз выше его активности по отношению к аденозиновому A_2B рецептору и в 1159 раз выше его активности по отношению к аденозиновому А₃ рецептору. Для сравнения ниже представлены данные по активности и селективности соединения 1.3.16 и известного лиганда KW-6002, который использовался в качестве препарата сравнения, в условиях радиолигандного анализа.Thus, for example, under conditions of competitive radioligand binding, the methyl ester activity {4 - [(E) -2- (1,3-diethyl-7-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1Н -purin-8-yl) -vinyl] -2-methoxy-phenoxy} -acetic acid 1.3.16 with respect to the adenosine A _2A receptor is 131 times higher than its activity with respect to the adenosine A ₁ receptor, 148 times higher than its activity in relation to the adenosine A _2B receptor and 1159 times higher than its activity in relation to the adenosine A ₂ receptor. For comparison, the data on the activity and selectivity of compound 1.3.16 and the known ligand KW-6002, which was used as a reference preparation under radioligand analysis conditions, are presented below.

Как видно из этих данных, лиганд 1.3.16 по отношению к аденозиновому A_2A рецептору превосходит известный лиганд KW-6002 как по активности, так и по селективности.As can be seen from these data, the ligand 1.3.16 with respect to the adenosine A _2A receptor surpasses the known ligand KW-6002 in both activity and selectivity.

Таблица 2table 2 Активность и селективность лигандов 1.3.16 и KW-6002 в условиях радиолигандного анализа по отношению к аденозиновым A₁, A_2A, A_2B и А₃ рецепторамThe activity and selectivity of ligands 1.3.16 and KW-6002 under conditions of radioligand analysis in relation to adenosine A ₁ , A _2A , A _2B and A ₃ receptors ЛигандLigand Активность (K_i nM) к аденозиновым рецепторамAdenosine receptor activity (K _i nM) Селективность к аденозиновому ада рецепторуSelectivity for the Adenosine Hell Receptor   A₁ A ₁ А_2А A _2A A_2B A _2B А₃ A ₃ A₁/A_2A A ₁ / A _2A A_2B/A_2A A _2B / A _2A А₃/А_2А A ₃ / A _2A KW-6002KW-6002 24802480 56.456.4 19201920 92509250 4444 3434 164164 1.3.161.3.16 39503950 30.130.1 44504450 3490034900 131131 148148 11591159

Предметом данного изобретения являются способ селективного ингибирования активности аденозинового А_2А рецептора, заключающийся в контактировании образца, содержащего аденозиновый А_2А рецептор, с композицией, содержащей антагонист аденозинового А_2А рецептора, представляющий собой замещенную феноксиуксусную кислоту, ее эфир или амид, включающий 2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-иловый фрагмент общей формулы 1, ее фармацевтически приемлемую соль и/или гидрат.The subject of this invention is a method for selectively inhibiting the activity of an adenosine A _2A receptor, comprising contacting a sample containing an adenosine A _2A receptor with a composition comprising an antagonist of the adenosine A _2A receptor, which is a substituted phenoxyacetic acid, its ester or amide, including 2,6- a dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl moiety of the general formula 1, a pharmaceutically acceptable salt and / or hydrate thereof.

Предметом данного изобретения является лекарственное средство, обладающее антагонистической активностью по отношению к аденозиновому A_2A рецептору, в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, предназначенное для профилактики и лечения заболеваний центральной нервной системы, онкологических, вирусных и бактериальных заболеваний у людей и теплокровных животных, включающее в свой состав новое лекарственное начало (субстанцию) общей формулы 1 или фармацевтическую композицию в терапевтически эффективном количестве, а также для профилактики и лечения болезни Паркинсона, когнитивных расстройств, депрессий и воспалительных процессов.The subject of this invention is a medicament having antagonistic activity with respect to the adenosine A _2A receptor, in the form of tablets, capsules or injections, placed in a pharmaceutically acceptable package, intended for the prevention and treatment of diseases of the central nervous system, cancer, viral and bacterial diseases in humans and warm-blooded animals, which includes in its composition a new drug source (substance) of the general formula 1 or a pharmaceutical composition in therapeutically effective amount, as well as for the prevention and treatment of Parkinson's disease, cognitive disorders, depression and inflammatory processes.

В соответствии с данным изобретением способ профилактики и лечения заболеваний центральной нервной системы, онкологических заболеваний, инфекционных заболеваний и сепсиса у животных и людей заключается во введении пациенту нового лекарственного средства, или новой фармацевтической композиции в терапевтически эффективном количестве.In accordance with this invention, a method for the prophylaxis and treatment of diseases of the central nervous system, cancer, infectious diseases and sepsis in animals and humans consists in introducing to the patient a new drug or a new pharmaceutical composition in a therapeutically effective amount.

Лекарственные средства могут вводиться перорально или парентерально (например, внутривенно, подкожно, внутрибрюшинно или местно). Клиническая дозировка средства общей формулы 1 у пациентов может корректироваться в зависимости от терапевтической эффективности и биодоступности активных ингредиентов в организме, скорости их обмена и выведения из организма, а также в зависимости от возраста, пола и стадии заболевания пациента, при этом суточная доза у взрослых обычно составляет 10~500 мг, предпочтительно 50~300 мг. Поэтому во время приготовления из фармацевтической композиции лекарственного средства по настоящему изобретению в виде единиц дозировки необходимо учитывать вышеназванную эффективную дозировку, при этом каждая единица дозировки препарата должна содержать 10~500 мг средства общей формулы 1, предпочтительно 50~300 мг. В соответствии с указаниями врача или фармацевта данные препараты могут приниматься несколько раз в течение определенных промежутков времени (предпочтительно, от одного до шести раз).Medicines can be administered orally or parenterally (for example, intravenously, subcutaneously, intraperitoneally or topically). The clinical dosage of an agent of general formula 1 in patients can be adjusted depending on the therapeutic efficacy and bioavailability of the active ingredients in the body, their metabolic rate and excretion from the body, as well as on the age, gender and stage of the patient’s disease, with a daily dose in adults usually is 10 ~ 500 mg, preferably 50 ~ 300 mg. Therefore, when preparing the pharmaceutical composition of the drug of the present invention in the form of dosage units, the above effective dosage must be taken into account, with each dosage unit of the preparation containing 10 ~ 500 mg of the agent of general formula 1, preferably 50 ~ 300 mg. In accordance with the instructions of a doctor or pharmacist, these drugs can be taken several times during certain periods of time (preferably from one to six times).

Изобретение иллюстрируется, но не ограничивается следующими примерами.The invention is illustrated, but not limited to the following examples.

Пример 1. Синтез соединений общей формулы 1а. К раствору 1 ммоль (198 мг) 1,3-диэтил-5,6-диаминоурацила 3 и 15 ммоль кислоты 4 в 8 мл диметилформамида добавляли 1,5 ммоль (372 мг) о-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетрагидроурония тетрафторбората.Example 1. The synthesis of compounds of General formula 1A. To a solution of 1 mmol (198 mg) of 1,3-diethyl-5,6-diaminouracil 3 and 15 mmol of acid 4 in 8 ml of dimethylformamide was added 1.5 mmol (372 mg) of o- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetrahydruronium tetrafluoroborate.

Смесь перемешивали ночь при комнатной температуре, выливали в воду, экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, высушивали над безводным сульфатом натрия, упаривали досуха. Остаток хроматографировали на силикагеле смесью дихлорметана с метанолом. Получали с выходом 26-92% амид 6, который (0,1 ммоль) суспендировали в 8 мл метанола, добавляли 8 мл 4N водного раствора гидроксида натрия. Смесь перемешивали 1,5 часа при 80-90°С. Охладили, нейтрализовали 18% водным раствором соляной кислоты до рН 7-8. Выпавший осадок феноксиуксусной кислоты, включающей 2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-иловый фрагмент, общей формулы 1а, отфильтровали (выход 42-92%).The mixture was stirred overnight at room temperature, poured into water, extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and evaporated to dryness. The residue was chromatographed on silica gel with a mixture of dichloromethane and methanol. A yield of 26-92% amide 6 was obtained, which (0.1 mmol) was suspended in 8 ml of methanol, 8 ml of 4N aqueous sodium hydroxide solution was added. The mixture was stirred for 1.5 hours at 80-90 ° C. Cooled, neutralized with an 18% aqueous hydrochloric acid solution to pH 7-8. The precipitate of phenoxyacetic acid, including a 2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl moiety, of the general formula 1a, was filtered (yield 42-92%).

{4-[(Е)-2-(1,3-Диэтил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)-винил]-2-метокси-фенокси}-уксусная кислота 1а.1=(1.2.0(1)) - LC MS: найдено 415 (М+1), вычислено 415 (М+1). {4-[(Е)-2-(1,3-Диэтил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)-винил]-фенокси}-уксусная кислота 1а.2=(1.2.0(2)) - LC MS: найдено 385 (М+1), вычислено 385 (М+1).{4 - [(E) -2- (1,3-Diethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl) vinyl] -2-methoxy-phenoxy } -acetic acid 1a.1 = (1.2.0 (1)) - LC MS: found 415 (M + 1), calculated 415 (M + 1). {4 - [(E) -2- (1,3-Diethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl) vinyl] phenoxy} -acetic acid 1a.2 = (1.2.0 (2)) - LC MS: found 385 (M + 1), calculated 385 (M + 1).

Пример 2. Синтез соединений общей формулы 1b. Смесь кислоты 1а (0,44 ммоль), 4 мл диметилформамида 132 г (1 ммоль) прокаленного карбоната калия и 2,2 ммоль йодистого алкила перемешивали 2 часа при 70°С, добавляли еще 1,1 ммоль йодистого алкила, еще перемешивали 2 часа при 70°С. Охлаждали, добавляли воду, отфильтровывали выпавший осадок, который растворяли в подходящем растворителе, полученный раствор фильтровали через слой силикагеля, а полученный фильтрат упаривали в вакуме. Получали с выходом 31-54% эфир феноксиуксусной кислоты, включающий 2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-иловый фрагмент, общей формулы 1b.Example 2. The synthesis of compounds of General formula 1b. A mixture of acid 1a (0.44 mmol), 4 ml of dimethylformamide 132 g (1 mmol) of calcined potassium carbonate and 2.2 mmol of alkyl iodide was stirred for 2 hours at 70 ° C, another 1.1 mmol of alkyl iodide was added, and stirred for 2 hours at 70 ° C. It was cooled, water was added, the precipitate formed was filtered off, which was dissolved in a suitable solvent, the resulting solution was filtered through a layer of silica gel, and the obtained filtrate was evaporated in vacuo. Received with a yield of 31-54% phenoxyacetic acid ester, including a 2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl fragment, of General formula 1b.

Метиловый эфир {4-[(Е)-2-(1,3-диэтил-7-метил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)-винил]-2-метокси-фенокси}-уксусной кислоты 1b.1=(1.3.16). LC MS: найдено 443 (М+1), вычислено 443 (М+1). ¹Н ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ: 7,61 (д, J=16,4 Гц, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,24 (м, 2Н), 6,90 (д, J=8 Гц, 1Н), 4,83 (с, 2Н), 4,05 (м, 5Н), 3,89 (м, 5Н), 1,25 (т, J=6,4 Гц, 3Н), 1,12 (т, J=6,8 Гц, 3Н).{4 - [(E) -2- (1,3-diethyl-7-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl) -vinyl] methyl ester] -2-methoxy-phenoxy} -acetic acid 1b.1 = (1.3.16). LC MS: Found 443 (M + 1); Calculated 443 (M + 1). ¹ H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 7.61 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.24 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.05 (m, 5H), 3.89 (m, 5H), 1.25 (t, J = 6.4 Hz , 3H), 1.12 (t, J = 6.8 Hz, 3H).

Метиловый эфир {4-[(Е)-2-(1,3-диэтил-7-метил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)-винил]-фенокси}-уксусной кислоты 1b.2=(1.3.2). LC MS: найдено 412 (М+1), вычислено 412 (М+1). ¹Н ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ: 7,73 (д, J=8 Гц, 1Н), 7,62 (д, J=15,6 Гц, 1Н), 7,19 (д, J=16 Гц, 1Н), 6,98 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 4,86 (с, 2Н), 4,06 (к, J=6,4 Гц, 2Н), 4,01 (с, 3Н), 3,91 (к, J=6,8 Гц, 2Н), 3,71 (с, 3Н), 1,25 (т, J=6,8 Гц, 3Н), 1,12 (т, J=6,8 Гц, 3Н).{4 - [(E) -2- (1,3-diethyl-7-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl) -vinyl] methyl ester] -phenoxy} -acetic acid 1b.2 = (1.3.2). LC MS: found 412 (M + 1); calculated 412 (M + 1). ¹ H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 7.73 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.06 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 4, 01 (s, 3H), 3.91 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 1.25 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1, 12 (t, J = 6.8 Hz, 3H).

Метиловый эфир {5-[(Е)-2-(1,3-диэтил-7-метил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1H-пурин-8-ил)-винил]-2-метокси-фенокси}-уксусной кислоты 1b.3=(1.1.1). LC MS: найдено 443 (М+1), вычислено 443 (М+1). ¹Н ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ: 7,58 (д, J=15,2 Гц, 1Н), 7,37 (м, 2Н), 7,18 (д, J=15,6 Гц, 1Н), 7,03 (д, J=8 Гц, 1Н), 4,87 (с, 2Н), 4,06 (к, J=7,2 Гц, 2Н), 4,01 (с, 3Н), 3,91 (к, J=7,2 Гц, 2Н), 3,82 (с, 3Н), 3,72 (с, 3Н), 1,25 (т, J=7,2 Гц, 3Н), 1,13 (т, J=6,8 Гц, 3Н).{5 - [(E) -2- (1,3-diethyl-7-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl) -vinyl] methyl ester] -2-methoxy-phenoxy} -acetic acid 1b.3 = (1.1.1). LC MS: Found 443 (M + 1); Calculated 443 (M + 1). ¹ H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 7.58 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.18 (d, J = 15.6 Hz , 1H), 7.03 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.06 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H ), 3.91 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H ), 1.13 (t, J = 6.8 Hz, 3H).

Этиловый эфир [4-[(1,3-диэтил-2,3,6,7-тетрагидро-7-метил-2,6-диоксо-1Н-пурин-8-ил)этинил]-2-метоксифенокси]-уксусной кислоты (1.4.1). LCMS (М+1) 455 ¹Н ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 1.22 (т, J₁=7.00, J₂=2.88, 9H), 3.84 (т, J₁=9.40, J₂=0.25, 3Н), 3.95 (д, J=13.35, 3Н), 4.05 (д, J=7.06, 4H), 4.23 (д, J=4.15, 2Н), 4.69 (т, J₁=16.30, J₂=0.17, 2Н), 6.84 (т, J₁=2.00, J₂=0.72, 1Н), 6.97 (м, 2Н).[4 - [(1,3-Diethyl-2,3,6,7-tetrahydro-7-methyl-2,6-dioxo-1H-purin-8-yl) ethynyl] -2-methoxyphenoxy] -acetic ethyl ester acids (1.4.1). LCMS (M + 1) 455 ¹ H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 1.22 (t, J ₁ = 7.00, J ₂ = 2.88, 9H), 3.84 (t, J ₁ = 9.40, J ₂ = 0.25, 3H), 3.95 (d, J = 13.35, 3H), 4.05 (d, J = 7.06, 4H), 4.23 (d, J = 4.15, 2H), 4.69 (t, J ₁ = 16.30, J ₂ = 0.17, 2H), 6.84 (t, J ₁ = 2.00, J ₂ = 0.72, 1H), 6.97 (m, 2H).

Этиловый эфир [2-хлор-4-[(Е)-2-(1,3-диэтил-2,3,6,7-тетрагидро-7-метил-2,6-диоксо-1Н-пурин-8-ил)этенил]фенокси]-уксусной кислоты (1.3.14). LCMS (М+1) 461 ¹H ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 1.22 (уш.т, J₁=7.00, J₂=2.88, 9H), 4.00 (д, J=13.35, 3Н), 4.07 (д, J=7.06, 4H), 4.25 (д, J=4.15, 2Н), 4.61 (т, J₁=16.30, J₂=0.17, 2Н), 6.97 (д, J=0.87, 1Н), 7.01 (т, J₁=15.60, J₂=0.60, 1Н), 7.31 (м, 1Н), 7.44 (м, 1Н), 7.45 (т, J₁=8.60, J₂=2.20, 1Н).Ethyl ester [2-chloro-4 - [(E) -2- (1,3-diethyl-2,3,6,7-tetrahydro-7-methyl-2,6-dioxo-1H-purin-8-yl ) ethenyl] phenoxy] acetic acid (1.3.14). LCMS (M + 1) 461 ¹ H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 1.22 (br t, J ₁ = 7.00, J ₂ = 2.88, 9H), 4.00 (d, J = 13.35, 3H), 4.07 (d, J = 7.06, 4H), 4.25 (d, J = 4.15, 2H), 4.61 (t, J ₁ = 16.30, J ₂ = 0.17, 2H), 6.97 (d, J = 0.87, 1H), 7.01 (t, J ₁ = 15.60, J ₂ = 0.60, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.45 (t, J ₁ = 8.60, J ₂ = 2.20, 1H).

Пример 3. Синтез соединений общей формулы 1с. К раствору 0,34 ммоль эфира 1b в 2 мл метанола прибавили 0,4 мл 1Н раствора гидроксида лития. Смесь перемешивали 16 часов при комнатной температуре. Упаривали досуха, остаток растворяли в воде, промывали эфиром. Осторожно добавляли 6Н раствор соляной кислоты до рН 7-8, отфильтровывали выпавший осадок. Получают кислоту 1с с выходом 41-71%.Example 3. The synthesis of compounds of General formula 1C. 0.4 ml of a 1N lithium hydroxide solution was added to a solution of 0.34 mmol of ether 1b in 2 ml of methanol. The mixture was stirred for 16 hours at room temperature. Evaporated to dryness, the residue was dissolved in water, washed with ether. A 6N hydrochloric acid solution was carefully added to pH 7-8, and the precipitate formed was filtered off. Receive acid 1c with a yield of 41-71%.

{4-[(Е)-2-(1,3-Диэтил-7-метил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)-винил]-2-метокси-фенокси}-уксусная кислота (1.3.15). LC MS: найдено 429 (М+1), вычислено 429 (М+1). ¹Н ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ: 7,63 (д, J=15,6 Гц, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,26 (д, J=8 Гц, 1Н), 7,22 (д, J=16 Гц, 1Н), 6,87 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 4,72 (с, 2Н), 4.06 (к, J=7,2 Гц, 2Н), 4,02 (с, 3Н), 3,91 (к, J=7,2 Гц, 2Н), 3,86 (с, 3Н), 1,25 (т, J=6,8 Гц, 3Н), 1,12 (т, J=6,4 Гц, 3Н).{4 - [(E) -2- (1,3-Diethyl-7-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl) vinyl] -2 -methoxy-phenoxy} -acetic acid (1.3.15). LC MS: Found 429 (M + 1); Calculated 429 (M + 1). ¹ H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 7.63 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8 Hz, 1H ), 7.22 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.06 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.91 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.25 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.12 (t, J = 6.4 Hz, 3H).

Пример 4. Общий способ получения амидов 1d. В пробирку, содержащую суспензию 0,226 ммоль метилового эфира общей формулы 1bb в 2 мл метанола или этанола насыщали или прибавляли соответствующее количество амина. Пробирку закрывали, грели 10 часов при температуре 50°С, затем охладили, отфильтровали выпавший осадок. Получали амид Id с выходом 29-58%.Example 4. General method for producing amides 1d. In a test tube containing a suspension of 0.226 mmol of methyl ester of general formula 1bb in 2 ml of methanol or ethanol, an appropriate amount of amine was saturated or added. The tube was closed, heated for 10 hours at a temperature of 50 ° C, then cooled, the precipitate was filtered off. Amide Id was obtained with a yield of 29-58%.

2-{4-[(Е)-2-(1,3-Диэтил-7-метил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)-винил]-фенокси}-ацетамид 1d.1=(1.3.3). LC MS: найдено 398 (М+1), вычислено 398 (M+1).2- {4 - [(E) -2- (1,3-Diethyl-7-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl) vinyl] -phenoxy} -acetamide 1d.1 = (1.3.3). LC MS: found 398 (M + 1); calculated 398 (M + 1).

2-{4-[(Е)-2-(1,3-Диэтил-7-метил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)-винил]-2-метокси-фенокси}-ацетамид 1d.2=(1.3.18). LC MS: найдено 428 (M+1), вычислено 428 (M+1). ¹H ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ: 7,62 (д, J=15,6 Гц, 1Н), 7,33 (м, 5Н), 6,93 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,48 (с, 2Н), 4,05 (м, 5Н), 3,91 (м, 5Н), 1,26 (т, J=6,4 Гц, 3Н), 1,13 (т, J=6,4 Гц, 3Н).2- {4 - [(E) -2- (1,3-Diethyl-7-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl) vinyl] -2-methoxy-phenoxy} -acetamide 1d.2 = (1.3.18). LC MS: Found 428 (M + 1), Calculated 428 (M + 1). ¹ H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 7.62 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.33 (m, 5H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz , 1H), 4.48 (s, 2H), 4.05 (m, 5H), 3.91 (m, 5H), 1.26 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 1.13 (t, J = 6.4 Hz, 3H).

2-{4-[(Е)-2-(1,3-Диэтил-7-метил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)-винил]-2-метокси-фенокси}-N-метил-ацетамид 1d.3=(1.3.19). LC MS: найдено 442 (M+1), вычислено 442 (M+1). ¹H ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ: 7,62 (д, J=15,6 Гц, 1Н), 7,33 (м, 5Н), 6,93 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,48 (с, 2Н), 4,05 (м, 5Н), 3,91 (м, 5Н), 1,26 (т, J=6,4 Гц, 3Н), 1,13 (т, J=6,4 Гц, 3Н).2- {4 - [(E) -2- (1,3-Diethyl-7-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl) vinyl] -2-methoxy-phenoxy} -N-methyl-acetamide 1d.3 = (1.3.19). LC MS: Found 442 (M + 1), Calculated 442 (M + 1). ¹ H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 7.62 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.33 (m, 5H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz , 1H), 4.48 (s, 2H), 4.05 (m, 5H), 3.91 (m, 5H), 1.26 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 1.13 (t, J = 6.4 Hz, 3H).

2-{4-[(Е)-2-(1,3-Диэтил-7-метил--2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)-винил]-2-метокси-фенокси}-N-этил-ацетамид 1d.4=(1.3.20). LC MS: найдено 456 (M+1), вычислено 456 (M+1). ¹H ЯМР (DMSO-D6,400 МГц) δ: 7,92 (м, 1Н), 7,62 (д, J=15,6 Гц, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,24 (м, 2Н), 6,92 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 4,48 (с, 2Н), 4,04 (м, 5Н), 3,90 (м, 5Н), 3,16 (т, J=5,6 Гц, 2Н), 1,26 (т, J=6 Гц, 3Н), 1,12 (т, J=6 Гц, 3Н), 1,04 (т, J=6,4 Гц, 3Н).2- {4 - [(E) -2- (1,3-Diethyl-7-methyl - 2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl) vinyl ] -2-methoxy-phenoxy} -N-ethyl-acetamide 1d.4 = (1.3.20). LC MS: Found 456 (M + 1), Calculated 456 (M + 1). ¹ H NMR (DMSO-D6.400 MHz) δ: 7.92 (m, 1H), 7.62 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.24 (m, 2H), 6.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.04 (m, 5H), 3.90 (m, 5H), 3 16 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 6 Hz, 3H), 1.12 (t, J = 6 Hz, 3H), 1.04 (t, J = 6.4 Hz, 3H).

2-{4-[(Е)-2-(1,3-Диэтил-7-метил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)-винил]-2-метокси-фенокси}-N,N-диметил-ацетамид 1d.5=(1.3.21). LC MS: найдено 456 (M+1), вычислено 456 (M+1). ¹H ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ: 7,62 (д, J=15,6 Гц, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,22 (м, 2Н), 6,86 (д, J=8 Гц, 1Н), 4,83 (с, 2Н), 4,06 (к, J=5,6 Гц, 2Н), 4,02 (с, 3Н), 3,91 (к, J=6,8 Гц, 2Н), 3,87 (с, 3Н), 3,01 (с, 3Н), 2,85 (с, 3Н), 1,26 (т, J=6,4 Гц, 3Н), 1,13 (т, J=6,8 Гц, 3Н).2- {4 - [(E) -2- (1,3-Diethyl-7-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl) vinyl] -2-methoxy-phenoxy} -N, N-dimethyl-acetamide 1d.5 = (1.3.21). LC MS: Found 456 (M + 1), Calculated 456 (M + 1). ¹ H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 7.62 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.22 (m, 2H), 6.86 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.06 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.91 (q , J = 6.8 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.26 (t, J = 6.4 Hz , 3H), 1.13 (t, J = 6.8 Hz, 3H).

Пример 5. Общий способ получения амидов 1d. К смеси 30,5 мг (0,226 ммоль, 2 экв.) 1-гидроксибензотриазола, 43,3 мг (0,226 ммоль, 2 экв.) N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимид гидрохлорида и 45 мг (0,113 ммоль, 1 экв.) исходной кислоты N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимид гидрохлорида 1с добавляли в 1,8 мл ДМФА. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 1 час. Затем добавляли последовательно 0,170 ммоль (1,5 экв.) амин 6 и необходимое количество диизопропилэтиламина. Реакционную массу выдерживали 12 ч при комнатной температуре, затем смешивали ее с 50 мл 10% Na₂CO₃. Если продукт выпадал в виде осадка, осадок отфильтровывали, промывали 2 раза водой на фильтре, сушили на воздухе. В случае мелкодисперсного осадка, отделение проводили центрифугированием. Если продукт получался в виде масла, проводили экстракцию дихлорметаном, органическую фазу промывали 1 раз водой, осушали безводным Na₂SO₄ и упаривали на роторном испарителе. Дальнейшую очистку проводили либо перекристаллизацией из этанола, либо колоночной хроматографией, используя системы растворителей хлороформ - метанол в соотношениях от 40:1 до 10:1. Получали амиды 1d с выходом 26-89%.Example 5. General method for producing amides 1d. To a mixture of 30.5 mg (0.226 mmol, 2 equiv.) Of 1-hydroxybenzotriazole, 43.3 mg (0.226 mmol, 2 equiv.) Of N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride and 45 mg (0.113 mmol, 1 equiv.) Of the starting acid, N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride 1c was added in 1.8 ml of DMF. The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Then, 0.170 mmol (1.5 equiv.) Of amine 6 and the required amount of diisopropylethylamine were added sequentially. The reaction mass was kept for 12 hours at room temperature, then mixed with 50 ml of 10% Na ₂ CO ₃ . If the product precipitated as a precipitate, the precipitate was filtered off, washed 2 times with water on a filter, and dried in air. In the case of a fine precipitate, separation was carried out by centrifugation. If the product was obtained in the form of an oil, extraction was carried out with dichloromethane, the organic phase was washed 1 time with water, dried with anhydrous Na ₂ SO ₄ and evaporated on a rotary evaporator. Further purification was carried out either by recrystallization from ethanol or column chromatography using chloroform – methanol solvent systems in ratios from 40: 1 to 10: 1. Amides 1d were obtained with a yield of 26-89%.

2-{4-[(Е)-2-(1,3-Диэтил-7-метил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)-винил]-2-метокси-фенокси}-N,N-ди-(2-метоксиэтил)-ацетамид 1d.6=(1.3.4). LC MS: найдено 514 (М+1), вычислено 514 (М+1). ¹Н ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ: 7,71 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,61 (д, J=15,6 Гц, 1Н), 7,18 (д, J=16 Гц, 1Н), 6,92 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 4,93 (с, 2Н), 4,06 (к, J=7,2 Гц, 2Н), 4,00 (с, 3Н), 3,91 (к, J=6,8 Гц, 2Н), 3,53 (м, 4Н), 3,46 (м, 2Н), 3,42 (м, 2Н), 3,33 (с, 3Н), 3,24 (с, 3Н), 1,25 (т, J=7,2 Гц, 3Н), 1,12 (т, J=6,4 Гц, 3Н).2- {4 - [(E) -2- (1,3-Diethyl-7-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl) vinyl] -2-methoxy-phenoxy} -N, N-di- (2-methoxyethyl) -acetamide 1d.6 = (1.3.4). LC MS: Found 514 (M + 1), Calculated 514 (M + 1). ¹ H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.18 (d , J = 16 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.06 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.91 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.53 (m, 4H), 3.46 (m, 2H), 3.42 (m, 2H) ), 3.33 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.12 (t, J = 6.4 Hz, 3H )

2-{4-[(Е)-2-(1,3-Диэтил-7-метил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)-винил]-2-метокси-фенокси}-N-(2-диметиламиноэтил)-N-метил-ацетамид 1d.7=(1.3.5). LC MS: найдено 483 (М+1), вычислено 483 (М+1). LCMS (М+1) 483 ¹Н ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 1.22 (уш.т, J₁=7.00, J₂=2.88, 6H), 2.17 (т, J₁=13.35, J₂=0.98, 6H), 2.43 (т, J₁=13.29, J₂=6.21, 2Н), 3.00 (д, J=14.23, 3Н), 3.62 (д, J=8.79, 2Н), 4.00 (д, J=13.35, 3Н), 4.07 (д, J=7.06, 4Н), 4.63 (т, J₁=14.95, J₂=0.23, 2Н), 6.91 (м, 2Н), 6.94 (м, 1Н), 7.33 (д, J=0.25, 1Н), 7.46 (д, J=8.60, 2Н).2- {4 - [(E) -2- (1,3-Diethyl-7-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl) vinyl] -2-methoxy-phenoxy} -N- (2-dimethylaminoethyl) -N-methyl-acetamide 1d.7 = (1.3.5). LC MS: found 483 (M + 1); calculated 483 (M + 1). LCMS (M + 1) 483 ¹ H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 1.22 (br t, J ₁ = 7.00, J ₂ = 2.88, 6H), 2.17 (t, J ₁ = 13.35, J ₂ = 0.98, 6H), 2.43 (t, J ₁ = 13.29, J ₂ = 6.21, 2H), 3.00 (d, J = 14.23, 3H), 3.62 (d, J = 8.79, 2H), 4.00 (d, J = 13.35, 3H), 4.07 (d, J = 7.06, 4H), 4.63 (t, J ₁ = 14.95, J ₂ = 0.23, 2H), 6.91 (m, 2H), 6.94 (m, 1H), 7.33 (d , J = 0.25, 1H); 7.46 (d, J = 8.60, 2H).

2-{4-[(Е)-2-(1,3-Диэтил-7-метил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)-винил]-2-метокси-фенокси}-N-(3-морфолин-4-илпропил)-ацетамид 1d.8=(1.3.6). LC MS: найдено 525 (М+1), вычислено 525 (М+1). ¹Н ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ: 8,11 (т, J=6,4 Гц, 1Н), 7,75 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,61 (д, J=15,6 Гц, 1Н), 7,21 (д, J=15,6 Гц, 1Н), 7,00 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 4,52 (с, 2Н), 4,05 (к, J=6,4 Гц, 2Н), 4,01 (с, 3Н), 3,92 (к, J=6,8 Гц, 2Н), 3,54 (м, 4Н), 3,17 (к, J=6,4 Гц, 2Н), 2,28 (м, 4Н), 2,24 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 1,58 (п, J=6,8 Гц, 2Н), 1,25 (т, J=7,2 Гц, 3Н), 1,12 (т, J=6,8 Гц, 3Н).2- {4 - [(E) -2- (1,3-Diethyl-7-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl) vinyl] -2-methoxy-phenoxy} -N- (3-morpholin-4-ylpropyl) -acetamide 1d.8 = (1.3.6). LC MS: Found 525 (M + 1); Calculated 525 (M + 1). ¹ H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 8.11 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61 (d , J = 15.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.52 (s, 2H ), 4.05 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.92 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.54 (m, 4H ), 3.17 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.28 (m, 4H), 2.24 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.58 (p, J = 6.8 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.12 (t, J = 6.8 Hz, 3H).

1,3-Диэтил-8-((Е)-2-{4-[2-(4-изопропил-пиперазин-1-ил)-2-оксо-этокси]-фенил}-винил)7-метил-3,7-дигидро-пурин-2,6-дион 1d.9=(1.3.7). LC MS: найдено 509 (М+1), вычислено 509 (М+1). LCMS (М+1) 509 ¹H ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 1.10 (т, J₁=6.28, J₂=1.13, 6Н), 1.22 (уш.т, J₁=7.00, J₂=2.88, 6H), 2.40 (м, 2Н), 2.48 (м, 2Н), 2.70 (м, 1Н), 3.38 (м, 2Н), 3.45 (м, 2Н), 4.00 (т, J₁=13.35, J₂=0.25, 3Н), 4.05 (д, J=7.06, 4H), 4.63 (т, J₁=14.00, J₂=0.23, 2Н), 6.90 (т, J₁=2.20, J₂=0.50, 2Н), 6.94 (т, J₁=15.60, J₂=0.70, 1Н), 7.29 (д, J=0.25, 1Н), 7.45 (т, J₁=8.60, J₂=0.50, 2Н).1,3-Diethyl-8 - ((E) -2- {4- [2- (4-isopropyl-piperazin-1-yl) -2-oxo-ethoxy] phenyl} vinyl) 7-methyl-3 , 7-dihydro-purin-2,6-dione 1d.9 = (1.3.7). LC MS: Found 509 (M + 1); Calculated 509 (M + 1). LCMS (M + 1) 509 ¹ H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 1.10 (t, J ₁ = 6.28, J ₂ = 1.13, 6H), 1.22 (br t, J ₁ = 7.00, J ₂ = 2.88, 6H), 2.40 (m, 2H), 2.48 (m, 2H), 2.70 (m, 1H), 3.38 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 4.00 (t, J ₁ = 13.35, J ₂ = 0.25, 3H), 4.05 (d, J = 7.06, 4H), 4.63 (t, J ₁ = 14.00, J ₂ = 0.23, 2H), 6.90 (t, J ₁ = 2.20, J ₂ = 0.50, 2H ), 6.94 (t, J ₁ = 15.60, J ₂ = 0.70, 1Н), 7.29 (d, J = 0.25, 1Н), 7.45 (t, J ₁ = 8.60, J ₂ = 0.50, 2Н).

8-((Е)-2-{4-[2-(1,6-диметил-3,4-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)-2-оксо-этокси]-нил}-винил)-1,3-диэтил-7-метил-3,7-дигидро-пурин-2,6-дион 1d.10=(1.3.8). LC MS: найдено 531 (М+1), вычислено 531 (М+1). ¹Н ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ: 7,73 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,61 (д, J=16 Гц, 1Н), 7,19 (д, J=15,6 Гц, 1Н), 6,99 (м, 2Н), 5,73 (с, 2Н), 5,44, 5,24 (2 м, 1Н), 4,99 (м, 2Н), 4,56, 4,34 (2 м, 1Н), 3,42 (м, 1Н), 4,06 (м, 2Н), 4,00 (м, 3Н), 3,90 (м, 2Н), 3,76 (м, 1Н), 3,57 (м, 1Н), 2,12 (с, 3Н), 1,48, 1,32 (2 м, 3Н), 1,25 (т, J=7,2 Гц, 3Н), 1,14 (т, J=6 Гц, 3Н).8 - ((E) -2- {4- [2- (1,6-dimethyl-3,4-dihydro-1H-pyrrolo [1,2-a] pyrazin-2-yl) -2-oxo-ethoxy ] -nyl} -vinyl) -1,3-diethyl-7-methyl-3,7-dihydro-purin-2,6-dione 1d.10 = (1.3.8). LC MS: Found 531 (M + 1); Calculated 531 (M + 1). ¹ H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.99 (m, 2H), 5.73 (s, 2H), 5.44, 5.24 (2 m, 1H), 4.99 (m, 2H), 4.56, 4.34 (2 m, 1H), 3.42 (m, 1H), 4.06 (m, 2H), 4.00 (m, 3H), 3.90 (m, 2H), 3.76 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.48, 1.32 (2 m, 3H), 1.25 (t, J = 7 , 2 Hz, 3H), 1.14 (t, J = 6 Hz, 3H).

1,3-Диэтил-7-метил-8-[(Е)-2-(4-{2-оксо-2-[4-(1,3,6-триметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-пиримидин-5-ил)-пиперазин-1-ил]-этокси}-фенил)-винил]-3,7-дигидро-пурин-2,6-дион 1d.11=(1.3.9). LC MS: найдено 619 (М+1), вычислено 619 (М+1). ¹Н ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ: 8,61 (с, 1Н), 7,73 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,62 (м, 2Н), 7,34 (с, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 7,19 (м, 2Н), 6,99 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 4,96 (с, 2Н), 4,05 (к, J=7,2 Гц, 2Н), 4,00 (с, 3Н), 3,91 (к, J=6,4 Гц, 2Н), 3,85 (с, 3Н), 3,77 (м, 2Н), 3,69 (м, 2Н), 3,61 (м, 4H), 1,2 (т, J=7,2 Гц, 3Н), 1,12 (т, J=6,4 Гц, 3Н).1,3-Diethyl-7-methyl-8 - [(E) -2- (4- {2-oxo-2- [4- (1,3,6-trimethyl-2,4-dioxo-1,2 , 3,4-tetrahydro-pyrimidin-5-yl) piperazin-1-yl] ethoxy} phenyl) vinyl] -3,7-dihydropurin-2,6-dione 1d.11 = (1.3. 9). LC MS: found 619 (M + 1); calculated 619 (M + 1). ¹ H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 8.61 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.19 (m, 2H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.96 (s, 2H), 4 05 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.91 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3 77 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.61 (m, 4H), 1.2 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.12 (t, J = 6.4 Hz, 3H).

1,3-Диэтил-8-{(Е)-2-[4-(2-{4-[6-(2-метокси-5-фтор-фенил)-пиримидин-4-ил]-пиперазин-1-ил}-2-оксо-этокси)-фенил]-винил}-7-метил-3,7-дигидро-пурин-2,6-дион 1d.12=(1.3.10). LC MS: найдено 669 (М+1), вычислено 669 (М+1). ¹Н ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ: 8,61 (с, 1Н), 7,73 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,62 (м, 2Н), 7,34 (с, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 7,19 (м, 2Н), 6,99 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 4,96 (с, 2Н), 4,05 (к, J=7,2 Гц, 2Н), 4,00 (с, 3Н), 3,91 (к, J=6,4 Гц, 2Н), 3,85 (с, 3Н), 3,77 (м, 2Н), 3,69 (м, 2Н), 3,61 (м, 4H), 1,2 (т, J=7,2 Гц, 3Н), 1,12 (т, J=6,4 Гц, 3Н).1,3-Diethyl-8 - {(E) -2- [4- (2- {4- [6- (2-methoxy-5-fluoro-phenyl) -pyrimidin-4-yl] -piperazin-1- yl} -2-oxo-ethoxy) phenyl] vinyl} -7-methyl-3,7-dihydro-purine-2,6-dione 1d.12 = (1.3.10). LC MS: found 669 (M + 1); calculated 669 (M + 1). ¹ H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 8.61 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.19 (m, 2H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.96 (s, 2H), 4 05 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.91 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3 77 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.61 (m, 4H), 1.2 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.12 (t, J = 6.4 Hz, 3H).

1,3-Диэтил-7-метил-8-[(Е)-2-(4-{2-оксо-2-[4-(6-фенил-пиримидин-3-ил)-пиперазин-1-ил]-этокси}-фенил)-винил]-3,7-дигидро-пурин-2,6-дион 1d.13=(1.3.11). LC MS: найдено 621 (М+1), вычислено 621 (М+1). ¹Н ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ: 8,03 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 7,98 (д, J=10 Гц, 1Н), 7,73 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 7,62 (д, J=15,2 Гц, 1Н), 7,49 (м, 3Н), 7,41 (м, 1Н), 7, 19 (д, J=15,6 Гц, 1Н), 7,00 (д, J=6,8 Гц, 2Н), 4,98 (с, 2Н), 4,06 (м, 2Н), 4,00 (с, 3Н), 3,91 (м, 2Н), 3,78 (м, 2Н), 3,65 (м, 6Н), 1,25 (м, 3Н), 1,18 (м, 3Н).1,3-Diethyl-7-methyl-8 - [(E) -2- (4- {2-oxo-2- [4- (6-phenyl-pyrimidin-3-yl) piperazin-1-yl] -ethoxy} -phenyl) -vinyl] -3,7-dihydro-purin-2,6-dione 1d.13 = (1.3.11). LC MS: found 621 (M + 1); calculated 621 (M + 1). ¹ H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 8.03 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.41 (m, 1H), 7, 19 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.06 (m, 2H), 4.00 (s, 3H) ), 3.91 (m, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.65 (m, 6H), 1.25 (m, 3H), 1.18 (m, 3H).

8-{(Е)-2-[4-(2-{4-[3-(3,4-Диметокси-фенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-илметил]-пиперазин-1-ил}-2-оксо-этокси)-фенил]-винил}-1,3-диэтил-7-метил-3,7-дигидро-пурин-2,6-дион 1d.14=(1.3.12). LC MS: найдено 685 (М+1), вычислено 685 (М+1). ¹Н ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ: 7,70 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,60 (д, J=12,4 Гц, 2Н), 7,48 (с, 1Н), 7,17 (д, J=15,6 Гц, 1Н), 7,12 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 6,95 (д, J=8 Гц, 2Н), 4,88 (с, 2Н), 4,02 (м, 7Н), 3,91 (м, 2Н), 3,82 (м, 6Н), 3,50 (м, 4Н), 2,61 (м, 2Н), 2,53 (м, 2Н), 1,25 (м, 3Н), 1,10 (м, 3Н).8 - {(E) -2- [4- (2- {4- [3- (3,4-Dimethoxy-phenyl) - [1,2,4] oxadiazol-5-ylmethyl] piperazin-1-yl } -2-oxo-ethoxy) phenyl] vinyl} -1,3-diethyl-7-methyl-3,7-dihydro-purine-2,6-dione 1d.14 = (1.3.12). LC MS: Found 685 (M + 1), calculated 685 (M + 1). ¹ H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ: 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 7.48 (s , 1H), 7.17 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8 Hz, 2H), 4.88 (s, 2H), 4.02 (m, 7H), 3.91 (m, 2H), 3.82 (m, 6H), 3.50 (m, 4H), 2.61 (m , 2H), 2.53 (m, 2H), 1.25 (m, 3H), 1.10 (m, 3H).

2-{4-[(Е)-2-(1,3-Диэтил-7-метил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)-винил]-2-метокси-фенокси}-N-(3,4,5-триметоксифенил)-ацетамид 1d.15=(1.3.13). LC MS: найдено 564 (М+1), вычислено 564 (М+1). ¹Н ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ:. 9,98 (уш, 1Н), 7,68 (м, 3Н), 7,11 (м, 5Н), 4,71 (с, 2Н), 3,99 (м, 6Н), 3,71 (м, 10Н), 1,23 (м, 3Н), 1,10 (м, 3Н).2- {4 - [(E) -2- (1,3-Diethyl-7-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl) vinyl] -2-methoxy-phenoxy} -N- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -acetamide 1d.15 = (1.3.13). LC MS: Found 564 (M + 1); Calculated 564 (M + 1). ¹ H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ :. 9.98 (br, 1H), 7.68 (m, 3H), 7.11 (m, 5H), 4.71 (s, 2H), 3.99 (m, 6H), 3.71 (m 10H); 1.23 (m, 3H); 1.10 (m, 3H).

2-[4-[(1,3-Диэтил-2,3,6,7-тетрагидро-7-метил-2,6-диоксо-1Н-пурин-8-ил)этинил]-2-метоксифенокси]-ацетамид, (1.4.2). LCMS (М+1) 426 ¹Н ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 1.22 (т, J₁=7.00, J₂=2.88, 6Н), 3.84 (т, J₁=9.40, J₂=0.25, 3Н), 3.95 (д, J=13.35, 3Н), 4.02 (д, J=7.06, 4Н), 4.55 (т, J₁=15.10, J₂=0.17, 2Н), 6.96 (м, 1Н), 7.03 (т, J₁=2.00, J₂=0.72, 1Н), 7.15 (д, J=8.00, 1Н), 7.42 (т, J₁=2.60, J₂=1.33, 2Н).2- [4 - [(1,3-Diethyl-2,3,6,7-tetrahydro-7-methyl-2,6-dioxo-1H-purin-8-yl) ethynyl] -2-methoxyphenoxy] -acetamide , (1.4.2). LCMS (M + 1) 426 ¹ H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 1.22 (t, J ₁ = 7.00, J ₂ = 2.88, 6H), 3.84 (t, J ₁ = 9.40, J ₂ = 0.25, 3H), 3.95 (d, J = 13.35, 3H), 4.02 (d, J = 7.06, 4H), 4.55 (t, J ₁ = 15.10, J ₂ = 0.17, 2H), 6.96 (m, 1H), 7.03 (t, J ₁ = 2.00, J ₂ = 0.72, 1Н), 7.15 (d, J = 8.00, 1Н), 7.42 (t, J ₁ = 2.60, J ₂ = 1.33, 2Н).

2-[4-[(1,3-Диэтил-2,3,6,7-тетрагидро-7-метил-2,6-диоксо-1Н-пурин-8-ил)этинил]-2-метоксифенокси]-N-метил-ацетамид (1.4.3). LCMS (М+1) 440 ¹H ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 1.23 (т, J₁=7.00, J₂=2.88, 6Н), 2.68 (д, J=14.23, 3Н), 3.84 (т, J₁=9.40, J₂=0.25, 3Н), 3.95 (д, J=13.35, 3Н), 4.05 (д, J=7.06, 4Н), 4.45 (т, J₁=14.00, J₂=0.23, 2Н), 6.97 (м, 1Н), 7.03 (т, J₁=2.00, J₂=0.72, 1Н), 7.13 (д, J=8.00, 1Н), 7.85 (м, 1Н).2- [4 - [(1,3-Diethyl-2,3,6,7-tetrahydro-7-methyl-2,6-dioxo-1H-purin-8-yl) ethynyl] -2-methoxyphenoxy] -N methyl acetamide (1.4.3). LCMS (M + 1) 440 ¹ H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 1.23 (t, J ₁ = 7.00, J ₂ = 2.88, 6H), 2.68 (d, J = 14.23, 3H), 3.84 (t , J ₁ = 9.40, J ₂ = 0.25, 3H), 3.95 (d, J = 13.35, 3H), 4.05 (d, J = 7.06, 4H), 4.45 (t, J ₁ = 14.00, J ₂ = 0.23, 2H), 6.97 (m, 1H), 7.03 (t, J ₁ = 2.00, J ₂ = 0.72, 1H), 7.13 (d, J = 8.00, 1H), 7.85 (m, 1H).

1-[[4-[(1,3-Диэтил-2,3,6,7-тетрагидро-7-метил-2,6-диоксо-1Н-пурин-8-ил)этинил]-2-метоксифенокси]ацетил]-пиперазин (1.4.4). LCMS (М+1) 495 ⁺Н ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 1.23 (т, J₁=7.00, J₂=2.88, 6Н), 2.82 (м, 2Н), 2.98 (м, 2Н), 3.27 (м, 2Н), 3.35 (м, 2Н), 3.68 (м, 1Н), 3.84 (т, J₁=9.40, J₂=0.25, 3Н), 3.95 (д, J=13.35, 3Н), 4.04 (д, J=7.06, 4Н), 4.73 (т, J₁=14.00, J₂=0.23, 2Н), 6.96 (м, 1Н), 7.03 (т, J₁=2.00, J₂=0.72, 1Н), 7.13 (д, J=8.00, 1Н).1 - [[4 - [(1,3-Diethyl-2,3,6,7-tetrahydro-7-methyl-2,6-dioxo-1H-purin-8-yl) ethynyl] -2-methoxyphenoxy] acetyl ] piperazine (1.4.4). LCMS (M + 1) 495 ⁺ H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 1.23 (t, J ₁ = 7.00, J ₂ = 2.88, 6H), 2.82 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.84 (t, J ₁ = 9.40, J ₂ = 0.25, 3H), 3.95 (d, J = 13.35, 3H), 4.04 (d, J = 7.06, 4H), 4.73 (t, J ₁ = 14.00, J ₂ = 0.23, 2H), 6.96 (m, 1H), 7.03 (t, J ₁ = 2.00, J ₂ = 0.72, 1H) 7.13 (d, J = 8.00, 1H).

2-[4-[(1,3-диэтил-2,3,6,7-тетрагидро-7-метил-2,6-диоксо-1Н-пурин-8-ил)этинил]-2-метоксифенокси]-N-3-пиридинил-ацетамид (1.4.5). LCMS (М+1) 503 ¹Н ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) δ 1.22 (т, J₁=7.00, J₂=2.88, 6Н), 3.84 (т, J₁=9.40, J₂=0.25, 3Н), 3.95 (д, J=13.35, 3Н), 4.06 (д, J=7.06, 4H), 4.58 (м, 2Н), 6.97 (м, 2Н), 7.03 (т, J₁=2.00, J₂=0.72, 1H), 7.13 (д, J=8.00, 1H), 7.32 (м, 1H), 8.32 (т, J₁=7.70, J₂=1.30, 1H), 8.39 (д, J=4.60, 1H), 8.60 (м, 1H).2- [4 - [(1,3-diethyl-2,3,6,7-tetrahydro-7-methyl-2,6-dioxo-1H-purin-8-yl) ethynyl] -2-methoxyphenoxy] -N -3-pyridinyl acetamide (1.4.5). LCMS (M + 1) 503 ¹ H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 1.22 (t, J ₁ = 7.00, J ₂ = 2.88, 6H), 3.84 (t, J ₁ = 9.40, J ₂ = 0.25, 3H), 3.95 (d, J = 13.35, 3H), 4.06 (d, J = 7.06, 4H), 4.58 (m, 2H), 6.97 (m, 2H), 7.03 (t, J ₁ = 2.00, J ₂ = 0.72, 1H), 7.13 (d, J = 8.00, 1H), 7.32 (m, 1H), 8.32 (t, J ₁ = 7.70, J ₂ = 1.30, 1H), 8.39 (d, J = 4.60, 1H ), 8.60 (m, 1H).

Пример 6. Изучение антагонистической активности соединений общей формулы 1 и их фармацевтически приемлемых солей по отношению к аденозиновому A_2A рецептору. Антагонистическую активность новых соединений общей формулы 1 и их фармацевтически приемлемых солей по отношению к аденозиновому А_2А рецептору проводили ex vitro в функциональном тесте на клетках. В эксперименте использовали клетки линии ValiScreen cell line (PerkinElmer, США), экспрессирующей рекомбинантный человеческий аденозиновый рецептор типа A_2A. При стимуляции рецепторов в этих клеток агонистом CGS 21680 (Tocris) активируется аденилатциклаза, что, в свою очередь, приводит к увеличению синтеза внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Количество цАМФ определялось с помощью технологии LANCE (LANCE Ultra cAMP kit, PerkinElmer). По способности испытуемых соединений снижать количество цАМФ, синтезируемого в присутствии CGS 21680, оценивали их антагонистическую активность. В качестве стандарта (соединения сравнения) использовали описанный в литературе антагонист KW 6002 (Axon Medchem, Netherlands).Example 6. The study of the antagonistic activity of the compounds of General formula 1 and their pharmaceutically acceptable salts with respect to the adenosine A _2A receptor. The antagonistic activity of the new compounds of general formula 1 and their pharmaceutically acceptable salts with respect to the adenosine A _2A receptor was carried out ex vitro in a functional test on cells. In the experiment, cells of the ValiScreen cell line line (PerkinElmer, USA) expressing the recombinant type A _2A human adenosine receptor were used. When receptors are stimulated in these cells, a CGS 21680 agonist (Tocris) activates adenylate cyclase, which, in turn, leads to an increase in the synthesis of intracellular cyclic adenosine monophosphate (cAMP). The amount of cAMP was determined using LANCE technology (LANCE Ultra cAMP kit, PerkinElmer). By the ability of the test compounds to reduce the amount of cAMP synthesized in the presence of CGS 21680, their antagonistic activity was evaluated. The KW 6002 antagonist (Axon Medchem, Netherlands) described in the literature was used as a standard (comparison compound).

Клетки культивировали в среде DMEM (ПанЭко, Россия) с добавками 10% FBS (Biological Industries), смеси пенициллин/стрептомицина (ПанЭко) и G418 (Sigma) при температуре 37°С в атмосфере 5% CO₂. Перед экспериментом клетки снимали с культурального флакона раствором Версена (ПанЭко) и суспендировали в буфере SB2 (среда Хэнкса+5 мМ HEPES (рН 7,4)+0,1% BSA+200 uM Ro-20-1734+2U/mL ADA (adenosine deaminase)) до плотности 0,2 миллиона клеток в миллилитре. К клеточной суспензии добавляли 1:150 (по объему) ULight^TM-anti-cAMP Antibody (PerkinElmer) и эту смесь разливали в белые 384-луночные планшеты (PerkinElmer) по 5 мкл (1000 клеток) в каждую лунку.Cells were cultured in DMEM (PanEco, Russia) supplemented with 10% FBS (Biological Industries), a mixture of penicillin / streptomycin (PanEco) and G418 (Sigma) at 37 ° C in an atmosphere of 5% CO ₂ . Before the experiment, cells were removed from the culture vial with Versen's solution (PanEco) and suspended in SB2 buffer (Hanks + 5 mM HEPES (pH 7.4) + 0.1% BSA + 200 uM Ro-20-1734 + 2U / mL ADA ( adenosine deaminase)) to a density of 0.2 million cells per milliliter. ULight ^™ -anti-cAMP Antibody (PerkinElmer) was added 1: 150 (v / v) to the cell suspension and the mixture was poured into white 384-well plates (PerkinElmer) 5 μl (1000 cells) per well.

Тестируемые соединения растворяли в ДМСО до концентрации 6.32 мМ и готовили 3.16-кратные серийные разведения в ДМСО. Приготовленные серийные разведения разбавляли в 50 раз буферным раствором SB1 (среда Хэнкса+5 мМ HEPES (рН 7,4)+0,1% BSA). Полученные растворы соединений в SB1 буфере смешивали в пропорции 1:1 с раствором CGS 21680 (12.64 нМ), предварительно приготовленным в буфере SB3 (SB1+0.1% Pluronic F127). Полученные смеси испытуемых соединений с агонистом добавляли (по 5 мкл в дупликатах) в лунки плашки, содержащие по 5 мкл клеток (как описано выше) и плашки инкубировали 30 минут при комнатной температуре. Каждая плашка содержала также по 16 лунок для каждого контроля (МАКС и МИН). МАКС - клетки с 3.16 нМ CGS 21680 (концентрация агониста, соответствующая ЕС₉₀, то есть концентрации, вызывающей 90% активность клеток); сигнал от этих лунок использовался в расчетах как 100% активность (0% ингибирования). МИН - клетки со смесью 3.16 нМ CGS 21680 и 2 мкМ KW 6002 (концентрация антагониста, соответствующая IC₁₀₀, то есть концентрации, вызывающей 100% подавление активности клеток); сигнал от этих лунок использовался в расчетах как 0% активность (100% ингибирования). Кроме этого, каждая плашка содержала лунки (в 4-х повторах), где клетки обрабатывались агонистом (CGS 21680) при разных его концентрациях. Конечная концентрация ДМСО во всех лунках равнялась 1%.Test compounds were dissolved in DMSO to a concentration of 6.32 mM and 3.16-fold serial dilutions in DMSO were prepared. The prepared serial dilutions were diluted 50 times with SB1 buffer solution (Hanks medium + 5 mM HEPES (pH 7.4) + 0.1% BSA). The resulting solutions of the compounds in SB1 buffer were mixed in a 1: 1 ratio with a solution of CGS 21680 (12.64 nM), previously prepared in SB3 buffer (SB1 + 0.1% Pluronic F127). The resulting mixtures of test compounds with an agonist were added (5 μl in duplicates) to plate wells containing 5 μl of cells (as described above) and the plates were incubated for 30 minutes at room temperature. Each plate also contained 16 wells for each control (MAX and MIN). MAX - cells with 3.16 nM CGS 21680 (agonist concentration corresponding to EC ₉₀ , that is, a concentration that causes 90% cell activity); the signal from these wells was used in the calculations as 100% activity (0% inhibition). MIN - cells with a mixture of 3.16 nM CGS 21680 and 2 μM KW 6002 (antagonist concentration corresponding to IC ₁₀₀ , that is, a concentration that causes 100% inhibition of cell activity); the signal from these wells was used in the calculations as 0% activity (100% inhibition). In addition, each plate contained wells (in 4 repetitions), where the cells were treated with an agonist (CGS 21680) at different concentrations. The final concentration of DMSO in all wells was 1%.

Образующийся в клетках цАМФ определяли количественно при помощи набора LANCE Ultra cAMP kit (PerkinElmer, США) в соответствии с методикой, рекомендованной производителем. Флуоресцентный сигнал измеряли на приборе Victor3V (PerkinElmer), снабженном встроенной программой для измерения LANCE High Count.The cAMP formed in the cells was quantified using the LANCE Ultra cAMP kit (PerkinElmer, USA) in accordance with the procedure recommended by the manufacturer. The fluorescent signal was measured on a Victor3V instrument (PerkinElmer) equipped with a built-in LANCE High Count software.

Кажущееся сродство тестируемых соединений определяли по формулеThe apparent affinity of the test compounds was determined by the formula

K_i=IC₅₀/(1+L/K_D),K _i = IC ₅₀ / (1 + L / K _D ),

где IC₅₀ - концентрация антагониста, при которой активность аденилатциклазы составляет 50% от максимальной, L - концентрация CGS 21680, при которой проводятся измерения (3.16 nM) и Ко - кажущаяся константа сродства CGS 21680, количественно соответствующая величине EC₅₀ (концентрация полумаксимальной стимуляции клеток) для CGS 21680 и определенная по кривым стимуляции накопления цАМФ в клетках при разных концентрациях агониста.where IC ₅₀ is the concentration of the antagonist at which adenylate cyclase activity is 50% of the maximum, L is the concentration of CGS 21680, at which measurements (3.16 nM) are performed, and Ko is the apparent affinity constant of CGS 21680, quantitatively corresponding to the EC ₅₀ value (concentration of half-maximal cell stimulation ) for CGS 21680 and determined from the curves of stimulation of cAMP accumulation in cells at different agonist concentrations.

В таблице 1 представлены данные по активности К_i некоторых представителей соединений общей формулы 1.Table 1 presents data on the activity of K _i some representatives of the compounds of General formula 1.

Пример 7. Радиолигандный анализ взаимодействия соединений общей формулы 1 с аденозиновыми A₁, A_2A, A_2B и А₃ рецепторами. Радиолигандный анализ взаимодействия соединений общей формулы 1 с аденозиновыми A₁, A_2A, A_2B и А₃ рецепторами проводили для определения селективности взаимодействия соединений общей формулы 1 с аденозиновым А_2А рецептором. При определении взаимодействия исследуемых соединений с аденозиновым A_2A рецептором использовали мембранные препараты, полученные из эмбриональных клеток почек человека, экспрессирующих рекомбинантный человеческий А_2А рецептор. Экспрессия рецептора составляла 7 пмоль/мг белка. В качестве радиолиганда использовали [³H]CGS 21680 при концентрации 0.05 мкМ. Растворы испытуемых соединений готовили так же, как описано в процедуре для функционального теста с тем различием, что вместо среды SB1, использовали буфер следующего состава: 50 mM Tris-HCl, рН 7.4, 10 mM MgCl₂, 1 mM EDTA, 2 U/mL Adenosine Deaminase. Мембранные препараты инкубировали в присутствии смеси тестируемых соединений и [³H]CGS 21680 в течение 90 мин при 25°С и смеси фильтровали на стекломикроволоконных фильтрах GF (Millipor, USA). Радиоактивность на фильтрах определяли с помощью жидкостинцилляционного счетчика MicroBeta (PerkinElmer, USA). Неспецифическое связывание измеряли в присутствии 50 мкМ NECA, которое составляло не более 15% от общего связывания. Сродство тестируемых соединений определяли по формулеExample 7. Radioligand analysis of the interaction of compounds of General formula 1 with adenosine A ₁ , A _2A , A _2B and A ₃ receptors. A radioligand analysis of the interaction of compounds of general formula 1 with adenosine A ₁ , A _2A , A _2B and A ₃ receptors was performed to determine the selectivity of the interaction of compounds of general formula 1 with an adenosine A _2A receptor. To determine the interaction of the studied compounds with the adenosine A _2A receptor, membrane preparations were used that were obtained from human kidney embryonic cells expressing the recombinant human A _2A receptor. Receptor expression was 7 pmol / mg protein. As the radioligand, [ ³ H] CGS 21680 was used at a concentration of 0.05 μM. Solutions of the test compounds were prepared as described in the functional test procedure, with the difference that instead of SB1, a buffer of the following composition was used: 50 mM Tris-HCl, pH 7.4, 10 mM MgCl ₂ , 1 mM EDTA, 2 U / mL Adenosine Deaminase. Membrane preparations were incubated in the presence of a mixture of the test compounds and [ ³ H] CGS 21680 for 90 min at 25 ° C and the mixtures were filtered on GF glass fiber filters (Millipor, USA). The radioactivity on the filters was determined using a MicroBeta liquid-oscillation counter (PerkinElmer, USA). Nonspecific binding was measured in the presence of 50 μM NECA, which was not more than 15% of the total binding. The affinity of the test compounds was determined by the formula

K_i=IC₅₀/(1+L/K_D),K _i = IC ₅₀ / (1 + L / K _D ),

где IC₅₀ - концентрация антагониста, при которой связывание [³H]CGS 21680 снижается до 50% от максимального, L - концентрация [³H]CGS 21680, при которой проводятся измерения (50 nM), и K_D - константа сродства [³H]CGS 21680, количественно соответствующая величине ЕС₅₀ (концентрация полумаксимального связывания) для [³H]CGS 21680, и определенная по кривым радиоактивного связывания при разных концентрациях [³H]CGS 21680 (K_D=64 нМ).where IC ₅₀ is the concentration of the antagonist at which the binding of [ ³ H] CGS 21680 is reduced to 50% of the maximum, L is the concentration of [ ³ H] CGS 21680 at which measurements are taken (50 nM), and K _D is the affinity constant [ ³ H] CGS 21680, quantitatively corresponding to the EC ₅₀ value (half-maximum binding concentration) for [ ³ H] CGS 21680, and determined from the radioactive binding curves at different concentrations of [ ³ H] CGS 21680 (K _D = 64 nM).

Аналогично исследовали взаимодействия новых соединений общей формулы 1 с аденозиновыми A₁, A_2B и А₃ рецепторами в условиях, представленных ниже.Similarly investigated the interaction of new compounds of General formula 1 with adenosine A ₁ , A _2B and A ₃ receptors under the conditions described below.

Таблица 3Table 3 РецепторReceptor 200510 Adenosine A 1200510 Adenosine A 1 200610 Adenosine A_2A 200610 Adenosine A _2A КлеткиCells Human recombinant CHO cellsHuman recombinant CHO cells Human recombinant HEK-293 cellsHuman recombinant HEK-293 cells РадиолигандRadioligand 1 nM [³H] DPCPX1 nM [ ³ H] DPCPX 0.05 µМ [.H] CGS-216800.05 μM [.H] CGS-21680 СредаWednesday 1% DMSO1% DMSO 1% DMSO1% DMSO Инкубационное время/температураIncubation time / temperature 90 minutes @ 25.C90 minutes @ 25.C 90 minutes @ 25.C90 minutes @ 25.C Инкубационный буферIncubation buffer 20 mM HEPES, рН 7.4, 10 mM MgCl., 100 mM NaCl20 mM HEPES, pH 7.4, 10 mM MgCl., 100 mM NaCl 50 mM Tris-HCl, рН 7.4, 10 mM MgCl., 1 mM EDTA, 2 U/mL Adenosine Deaminase50 mM Tris-HCl, pH 7.4, 10 mM MgCl., 1 mM EDTA, 2 U / mL Adenosine Deaminase

Неспецифический лиганд:Nonspecific Ligand: 100 µM R(-)-PIA100 µM R (-) - PIA 50 µM NECA50 µM NECA K_D ⁺ K _D ⁺ 1.4 nM*1.4 nM * 0.064 ÙM*0.064 ÙM * B_MAX B _max 2.7 pmole/mg Protein*2.7 pmole / mg Protein * 7 pmole/mg Protein*7 pmole / mg Protein * Специфическое связываниеSpecific binding 85%*85% * 85%*85% * Количественный методQuantitative method Radioligand BindingRadioligand binding Radioligand BindingRadioligand binding Значимость критерияThe significance of the criterion >50% of max stimulation or inhibition> 50% of max stimulation or inhibition > 50% of max stimulation or inhibition> 50% of max stimulation or inhibition

Таблица 4Table 4 РецепторReceptor 200510 Adenosine A_2B 200510 Adenosine A _2B 200610 Adenosine A₃ 200610 Adenosine A ₃ КлеткиCells Human recombinant HEK-293 cellsHuman recombinant HEK-293 cells Human recombinant CHO-K1 cellsHuman recombinant CHO-K1 cells ЛигандLigand 1.6 nM [.H]MRS17541.6 nM [.H] MRS1754 0.5 nM […I] AB-MECA0.5 nM [... I] AB-MECA СредаWednesday 1% DMSO1% DMSO 1% DMSO1% DMSO Инкубационное время/температураIncubation time / temperature 90 minutes @ 25.C90 minutes @ 25.C 60 minutes @ 25.C60 minutes @ 25.C Инкубационный буферIncubation buffer 50 mM Tris-HCl, pH 6.5, 5 mM MgCl., 1 mM EDTA, 0.01% Bacitracin50 mM Tris-HCl, pH 6.5, 5 mM MgCl., 1 mM EDTA, 0.01% Bacitracin 25 mM HEPES, pH 7.4, 5 mM MgCl, 1 mM CaCl., .1% BSA25 mM HEPES, pH 7.4, 5 mM MgCl, 1 mM CaCl., .1% BSA Неспецифический лиганд:Nonspecific Ligand: 100 ÙM NECA100 ÙM NECA 1 ÙM IB-MECA1 ÙM IB-MECA K_D ⁺ K _D ⁺ 0.77 nM*0.77 nM * 5.9 nM*5.9 nM * B_MAX B _max 6.2 pmole/mg Protein*6.2 pmole / mg Protein * 1.8 pmole/mg Protein*1.8 pmole / mg Protein * Специфическое связываниеSpecific binding 77%*77% * 83%*83% * Количественный методQuantitative method Radioligand BindingRadioligand binding Radioligand BindingRadioligand binding Значимость критерияThe significance of the criterion >50% of max stimulation or inhibition> 50% of max stimulation or inhibition > 50% of max stimulation or inhibition> 50% of max stimulation or inhibition

Радиолигандный анализ взаимодействия соединений общей формулы 1 с аденозиновыми A₁, A_2A, A_2B и А₃ рецепторами показал их высокую селективность по отношению к аденозиновому А_2А рецептору (Таблица 2).The radioligand analysis of the interaction of the compounds of general formula 1 with adenosine A ₁ , A _2A , A _2B and A ₃ receptors showed their high selectivity with respect to the adenosine A _2A receptor (Table 2).

Claims (15)

1. Замещенные феноксиуксусные кислоты, их эфиры и амиды, включающие 2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-иловый фрагмент, общей формулы 1, а также их фармацевтически приемлемые соли

где R1, R2 и R3 необязательно одновременно представляют собой водород, С₁-С₅алкил, С₃-С₅алкенил или С₃-С₅алкинил;
R4 представляет собой водород, атом галогена, гидроксил, C₁-С₃алкил, C₁-С₃алкилокси;
R5 представляет собой водород, С₁-С₃алкил, группу -C(O)R⁶;
R6 представляет собой гидроксил, С₁-С₅алкилокси, С₃-С₅алкенилокси, С₃-С₅алкинилокси, необязательно замещенную аминогруппу, где заместители необязательно одинаковые выбираются из водорода, С₁-С₅алкила, необязательно замещенного моно- или диалкиламиногруппой, алкоксигруппой, 5-6-членным насыщенным гетероциклилом, содержащим 1-2 гетероатома, выбранных из азота и кислорода; пиридила, фенила, необязательно замещенного 1-3 метоксигруппами; или необязательно замещенный 6-членный, необязательно аннелированный с 5-членным ненасыщенным гетероциклом, насыщенный гетероциклил, содержащий 2 атома азота, где заместители выбираются из С₁-С₅алкила, необязательно замещенного 5-членным гетероарилом, содержащим 1-3 гетероатома, выбранных из азота и кислорода; или 6-членного необязательно насыщенного гетероциклила, содержащего 1-2 атома азота, необязательно замещенного C₁-C₅алкилом, оксо, необязательно замещенным фенилом;
пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией (

) представляет одинарную, двойную или тройную связь;
исключая {4-[2-(1,3-диэтил-7-метил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)-винил]-фенокси}-уксусную кислоту и этиловый эфир {4-[2-(1,3-диэтил-7-метил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)-винил]-фенокси}-уксусной кислоты.1. Substituted phenoxyacetic acids, their esters and amides, including a 2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl moiety, of the general formula 1, as well as their pharmaceutically acceptable salts

where R1, R2 and R3 are optionally simultaneously hydrogen, C ₁ -C ₅ alkyl, C ₃ -C ₅ alkenyl or C ₃ -C ₅ alkynyl;
R4 represents hydrogen, a halogen atom, hydroxyl, C ₁ -C ₃ alkyl, C ₁ -C ₃ alkyloxy;
R5 represents hydrogen, C ₁ -C ₃ alkyl, a group -C (O) R ⁶ ;
R6 is hydroxyl, C ₁ -C ₅ alkyloxy, C ₃ -C ₅ alkenyloxy, C ₃ -C ₅ alkynyloxy, an optionally substituted amino group, where the substituents are optionally the same, are selected from hydrogen, C ₁ -C ₅ alkyl, optionally substituted mono- or dialkylamino group, alkoxy group, 5-6-membered saturated heterocyclyl containing 1-2 heteroatoms selected from nitrogen and oxygen; pyridyl, phenyl optionally substituted with 1-3 methoxy groups; or optionally substituted 6-membered, optionally annelated with a 5-membered unsaturated heterocycle, a saturated heterocyclyl containing 2 nitrogen atoms, where substituents are selected from C ₁ -C ₅ alkyl optionally substituted with a 5-membered heteroaryl containing 1-3 heteroatoms selected from nitrogen and oxygen; or a 6-membered optionally saturated heterocyclyl containing 1 to 2 nitrogen atoms, optionally substituted with C ₁ -C ₅ alkyl, oxo optionally substituted with phenyl;
dashed line with the solid line accompanying it (

) represents a single, double or triple bond;
excluding {4- [2- (1,3-diethyl-7-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl) vinyl] phenoxy} -acetic acid and ethyl ester of {4- [2- (1,3-diethyl-7-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl) vinyl] phenoxy } -acetic acid. 2. Соединения по п.1, представляющие собой феноксиуксусные кислоты, их эфиры и амиды, включающие 2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-иловый фрагмент, общей формулы 1.1 и 1.2

где R1, R2, R3, R4, R5, R6 и пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией (

) имеют значения, указанные для соединений общей формулы 1.2. The compounds according to claim 1, which are phenoxyacetic acids, their esters and amides, including a 2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl moiety, of the general formula 1.1 and 1.2

where R1, R2, R3, R4, R5, R6 and the dashed line with the solid line accompanying it (

) have the meanings indicated for the compounds of general formula 1. 3. Соединения по п.1, представляющие собой феноксиуксусные кислоты, их эфиры и амиды, включающие 2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-иловый фрагмент, общей формулы 1.3 и 1.4

где R6 имеет значение, указанное для соединений общей формулы 1, а R4 представляет собой водород или метоксигруппу.3. The compounds according to claim 1, which are phenoxyacetic acids, their esters and amides, including a 2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl moiety, of the general formula 1.3 and 1.4

where R6 has the meaning indicated for the compounds of general formula 1, and R4 represents hydrogen or a methoxy group. 4. Соединения по п.1, представляющие собой:
метиловый эфир{5-[(Е)-2-(1,3-диэтил-7-метил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)-винил]-2-метокси-фенокси}-уксусную кислоту 1.1.1,
{4-[(Е)-2-(1,3-диэтил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)-винил]-2-метокси-фенокси}-уксусную кислоту 1.2.0(1),
{4-[(Е)-2-(1,3-диэтил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)-винил]-фенокси}-уксусную кислоту 1.2.0(2),
метиловый эфир 2-(4-(2-(1,3диэтил-7-метил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)-этил)фенокси)-уксусную кислоту 1.2.0(3),
2-(4-(2-(1,3диэтил-7-метил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурии-8-ил)-этил)фенокси)-уксусную кислоту 1.2.0(4),
метиловый эфир {4-[(Е)-2-(1,3-диэтил-7-метил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)-винил]-фенокси}-уксусной кислоты 1.3.2,
2-{4-[(Е)-2-(1,3-диэтил-7-метил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-пл)-винил]-фенокси}-ацетамид 1.3.3,
2-{4-[(Е)-2-(1,3-диэтил-7-метил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)-винил]-2-метокси-фенокси}-N,N-ди-(2-метоксиэтил)-ацетамид 1.3.4,
2-{4-[(Е)-2-(1,3-диэтил-7-метил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)-винил]-2-метокси-фенокси}-N-(2-диметиламиноэтил)-N-метил-ацетамид 1.3.5,
2-{4-[(Е)-2-(1,3-диэтил-7-метил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)-винил]-2-метокси-фенокси}-N-(3-морфолин-4-илпропил)-ацетамид 1.3.6,
1,3-диэтил-8-((Е)-2-{4-[2-(4-изопропил-пиперазин-1-ил)-2-оксо-этокси]-фенил}-винил)-7-метил-3,7-дигидро-пурин-2,6-дион 1.3.7,
1,3-диэтил-7-метил-8-[(Е)-2-(4-{2-оксо-2-[4-(1,3,6-триметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-пиримидин-5-ил)-пиперазии-1-ил]-этокси}-фенил)-винил]-3,7-дигидро-пурин-2,6-дион 1.3.9,
1,3-диэтил-8-{(Е)-2-[4-(2-{4-[6-(2-метокси-5-фтор-фенил)-пиримидин-4-ил]-пиперазин-1-ил}-2-оксо-этокси)-фенил]-винил}-7-метил-3,7-дигидро-пурин-2,6-дион 1.3.10,
1,3-диэтил-7-метил-8-[(Е)-2-(4-{2-оксо-2-[4-(6-фенил-пиримидин-3-ил)-пиперазин-1-ил]-этокси}-фенил)-винил]-3,7-дигидро-пурин-2,6-дион 1.3.11,
8-{(Е)-2-[4-(2-{4-[3-(3,4-диметокси-фенил)-[1,2,4]оксадиазол-5-илметил]-пиперазин-1-ил}-2-оксо-этокси)-фенил]-винил}-1,3-диэтил-7-метил-3,7-дигидро-пурин-2,6-дион 1.3.12.
2-{4-[(Е)-2-(1,3-диэтил-7-метил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)-винил]-2-метокси-фенокси}-N-(3,4,5-триметоксифенил)-ацетамид 1.3.13,
{4-[(Е)-2-(1,3-диэтил-7-метил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)-винил]-2-хлор-фенокси}-уксусной кислоты 1.3.14,
{4-[(Е)-2-(1,3-диэтил-7-метил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)-винил]-2-метокси-фенокси}-уксусной кислоты 1.3.15,
метиловый эфир {4-[(Е)-2-(1,3-диэтил-7-метил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)-винил]-2-метокси-фенокси}-уксусной кислоты 1.3.16,
изопропиловый эфир {4-[(Е)-2-(1,3-диэтил-7-метил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)-винил]-2-метокси-фенокси}-уксусной кислоты 1.3.17,
2-{4-[(Е)-2-(1,3-диэтил-7-метил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)-винил]-2-метокси-фенокси}-ацетамид 1.3.18,
2-{4-[(Е)-2-(1,3-диэтил-7-метил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)-винил]-2-метокси-фенокси}-N-метил-ацетамид 1.3.19,
2-{4-[(Е)-2-(1,3-диэтил-7-метил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)-винил]-2-метокси-фенокси}-N-этил-ацетамид 1.3.20,
2-{4-[(Е)-2-(1,3-диэтил-7-метил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)-винил]-2-метокси-фенокси}-N,N-диметил-ацетамид 1.3.21,
этиловый эфир [4-(1,3-диэтил-7-метил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-илэтинил)-2-метокси-фенокси]-уксусной кислоты 1.4.1,
[4-(1,3-диэтил-7-метил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-илэтинил)-2-метокси-фенокси]-ацетамид 1.4.2,
[4-(1,3-диэтил-7-метил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-илэтинил)-2-метокси-фенокси]-N-метил-ацетамид 1.4.3,
1,3-диэтил-8-[3-метокси-4-(2-оксо-2-пиперазин-1-ил-этокси)-фенилэтинил]-7-метил-3,7-дигидро-пурин-2,6-дион 1.4.4,
[4-(1,3-диэтил-7-метил-2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-илэтинил)-2-метокси-фенокси]-N-пиридин-3-ил-ацетамид 1.4.5.4. The compounds according to claim 1, which are:
{5 - [(E) -2- (1,3-diethyl-7-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl) -vinyl methyl ester] -2-methoxy-phenoxy} -acetic acid 1.1.1,
{4 - [(E) -2- (1,3-diethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl) vinyl] -2-methoxy-phenoxy } -acetic acid 1.2.0 (1),
{4 - [(E) -2- (1,3-diethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl) vinyl] phenoxy} -acetic acid 1.2.0 (2),
2- (4- (2- (1,3-diethyl-7-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl) -ethyl) phenoxy) -acetic methyl ester acid 1.2.0 (3),
2- (4- (2- (1,3-diethyl-7-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-puria-8-yl) ethyl) phenoxy) acetic acid 1.2 .0 (4),
{4 - [(E) -2- (1,3-diethyl-7-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl) -vinyl methyl ester] -phenoxy} -acetic acid 1.3.2,
2- {4 - [(E) -2- (1,3-diethyl-7-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-pl) vinyl] -phenoxy} -acetamide 1.3.3,
2- {4 - [(E) -2- (1,3-diethyl-7-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl) vinyl] -2-methoxy-phenoxy} -N, N-di- (2-methoxyethyl) -acetamide 1.3.4,
2- {4 - [(E) -2- (1,3-diethyl-7-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl) vinyl] -2-methoxy-phenoxy} -N- (2-dimethylaminoethyl) -N-methyl-acetamide 1.3.5,
2- {4 - [(E) -2- (1,3-diethyl-7-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl) vinyl] -2-methoxy-phenoxy} -N- (3-morpholin-4-ylpropyl) -acetamide 1.3.6,
1,3-diethyl-8 - ((E) -2- {4- [2- (4-isopropyl-piperazin-1-yl) -2-oxo-ethoxy] phenyl} vinyl) -7-methyl- 3,7-dihydro-purin-2,6-dione 1.3.7,
1,3-diethyl-7-methyl-8 - [(E) -2- (4- {2-oxo-2- [4- (1,3,6-trimethyl-2,4-dioxo-1,2 , 3,4-tetrahydro-pyrimidin-5-yl) piperazia-1-yl] ethoxy} phenyl) vinyl] -3,7-dihydropurin-2,6-dione 1.3.9,
1,3-diethyl-8 - {(E) -2- [4- (2- {4- [6- (2-methoxy-5-fluoro-phenyl) -pyrimidin-4-yl] -piperazin-1- yl} -2-oxo-ethoxy) phenyl] vinyl} -7-methyl-3,7-dihydro-purine-2,6-dione 1.3.10,
1,3-diethyl-7-methyl-8 - [(E) -2- (4- {2-oxo-2- [4- (6-phenyl-pyrimidin-3-yl) piperazin-1-yl] -ethoxy} -phenyl) -vinyl] -3,7-dihydro-purine-2,6-dione 1.3.11,
8 - {(E) -2- [4- (2- {4- [3- (3,4-dimethoxy-phenyl) - [1,2,4] oxadiazol-5-ylmethyl] piperazin-1-yl } -2-oxo-ethoxy) phenyl] vinyl} -1,3-diethyl-7-methyl-3,7-dihydro-purine-2,6-dione 1.3.12.
2- {4 - [(E) -2- (1,3-diethyl-7-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl) vinyl] -2-methoxy-phenoxy} -N- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -acetamide 1.3.13,
{4 - [(E) -2- (1,3-diethyl-7-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl) vinyl] -2 -chloro-phenoxy} -acetic acid 1.3.14,
{4 - [(E) -2- (1,3-diethyl-7-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl) vinyl] -2 -methoxy-phenoxy} -acetic acid 1.3.15,
{4 - [(E) -2- (1,3-diethyl-7-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl) -vinyl methyl ester] -2-methoxy-phenoxy} -acetic acid 1.3.16,
isopropyl ether {4 - [(E) -2- (1,3-diethyl-7-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl) vinyl] -2-methoxy-phenoxy} -acetic acid 1.3.17,
2- {4 - [(E) -2- (1,3-diethyl-7-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl) vinyl] -2-methoxy-phenoxy} -acetamide 1.3.18,
2- {4 - [(E) -2- (1,3-diethyl-7-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl) vinyl] -2-methoxy-phenoxy} -N-methyl-acetamide 1.3.19,
2- {4 - [(E) -2- (1,3-diethyl-7-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl) vinyl] -2-methoxy-phenoxy} -N-ethyl-acetamide 1.3.20,
2- {4 - [(E) -2- (1,3-diethyl-7-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl) vinyl] -2-methoxy-phenoxy} -N, N-dimethyl-acetamide 1.3.21,
[4- (1,3-diethyl-7-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl-ethynyl) -2-methoxy-phenoxy] -acetic acid ethyl ester 1.4.1
[4- (1,3-diethyl-7-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylethinyl) -2-methoxy-phenoxy] -acetamide 1.4.2 ,
[4- (1,3-diethyl-7-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylethinyl) -2-methoxy-phenoxy] -N-methyl- acetamide 1.4.3,
1,3-diethyl-8- [3-methoxy-4- (2-oxo-2-piperazin-1-yl-ethoxy) phenylethinyl] -7-methyl-3,7-dihydropurin-2,6- dion 1.4.4,
[4- (1,3-diethyl-7-methyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-ylethinyl) -2-methoxy-phenoxy] -N-pyridin- 3-yl-acetamide 1.4.5. 5. Антагонисты аденозинового A_2A рецептора, представляющие собой замещенные феноксиуксусные кислоты, их эфиры и амиды, включающие 2,6-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-иловый фрагмент, общей формулы 1, или их фармацевтически приемлемые соли по любому из пп.1-4.5. Antagonists of the adenosine A _2A receptor, which are substituted phenoxyacetic acids, their esters and amides, including a 2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-8-yl moiety of the general formula 1, or their pharmaceutically acceptable salts according to any one of claims 1 to 4. 6. Лекарственное начало для приготовления фармацевтических композиций и лекарственных средств, обладающих свойствами антагониста A_2A рецептора для профилактики и лечения заболеваний ЦНС, таких как когнитивные расстройства, болезнь Паркинсона, депрессия, опухолевых заболеваний и воспалительных процессов, представляющее собой антагонист по п.5.6. The drug source for the preparation of pharmaceutical compositions and medicines having the properties of an A _2A receptor antagonist for the prevention and treatment of central nervous system diseases such as cognitive disorders, Parkinson's disease, depression, tumor diseases and inflammatory processes, which is an antagonist according to claim 5. 7. Средство (адъювант) для усиления иммунного ответа или действия лекарственных средств при комбинаторном лечении заболеваний, опосредованных действием антагониста A_2A рецептора, в том числе онкологических, представляющее собой антагонист по п.5.7. A tool (adjuvant) for enhancing the immune response or the action of drugs in the combinatorial treatment of diseases mediated by the action of an antagonist of the A _2A receptor, including cancer, which is the antagonist of claim 5. 8. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью к аденозиновому А_2А рецептору, включающая лекарственное начало по п.6 или средство (адъювант) по п.7 в терапевтически эффективном количестве.8. A pharmaceutical composition having antagonistic activity to the adenosine A _2A receptor, comprising a drug onset according to claim 6 or an agent (adjuvant) according to claim 7 in a therapeutically effective amount. 9. Способ селективного ингибирования активности аденозинового A_2A рецептора, заключающийся в контактировании образца, содержащего аденозиновый A_2A рецептор, с антагонистом аденозинового A_2A рецептора по п.5.9. A method for selectively inhibiting the activity of an adenosine A _2A receptor, which comprises contacting a sample containing an adenosine A _2A receptor with an antagonist of the adenosine A _2A receptor according to claim 5. 10. Лекарственное средство, обладающее антагонистической активностью по отношению к аденозиновому A_2A рецептору, в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, предназначенное для профилактики и лечения заболеваний центральной нервной системы, таких как когнитивные расстройства, болезнь Паркинсона или депрессия, опухолевых заболеваний, воспалительных процессов, включающее в свой состав лекарственное начало по п.6 или средство (адъювант) по п.7, или фармацевтическую композицию по п.8, в терапевтически эффективном количестве.10. A drug with antagonistic activity against the adenosine A _2A receptor, in the form of tablets, capsules or injections, placed in a pharmaceutically acceptable package intended for the prevention and treatment of diseases of the central nervous system, such as cognitive disorders, Parkinson's disease or depression, neoplastic diseases, inflammatory processes, which includes the drug substance according to claim 6 or the agent (adjuvant) according to claim 7, or the pharmaceutical composition according to claim 8, in a therapeutic ski effective amount. 11. Лекарственное средство по п.10 для профилактики и лечения болезни Паркинсона.11. The drug of claim 10 for the prevention and treatment of Parkinson's disease. 12. Лекарственное средство по п.10 для профилактики и лечения когнитивных расстройств.12. The drug of claim 10 for the prevention and treatment of cognitive disorders. 13. Лекарственное средство по п.10 для профилактики и лечения депрессий.13. The drug of claim 10 for the prevention and treatment of depression. 14. Лекарственное средство по п.10 для лечения воспалительных процессов.14. The drug of claim 10 for the treatment of inflammatory processes. 15. Способ профилактики и лечения заболеваний, опосредованных действием антагониста A_2A рецептора, заключающийся во введении пациенту фармацевтической композиции по п.8 или лекарственного средства по любому из пп.10-14 в терапевтически эффективном количестве. 15. A method for the prevention and treatment of diseases mediated by the action of an A _2A receptor antagonist, which comprises administering to a patient a pharmaceutical composition according to claim 8 or a medicine according to any one of claims 10-14 in a therapeutically effective amount.