RU2471783C2 - Сульфонамидные производные как ингибиторы химазы - Google Patents
Сульфонамидные производные как ингибиторы химазы Download PDFInfo
- Publication number
- RU2471783C2 RU2471783C2 RU2009130452A RU2009130452A RU2471783C2 RU 2471783 C2 RU2471783 C2 RU 2471783C2 RU 2009130452 A RU2009130452 A RU 2009130452A RU 2009130452 A RU2009130452 A RU 2009130452A RU 2471783 C2 RU2471783 C2 RU 2471783C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- fluoro
- alkyl
- compound
- phenyl
- methyl
- Prior art date
Links
- 239000003601 chymase inhibitor Substances 0.000 title abstract description 5
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 title abstract description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 21
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 19
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims abstract description 10
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 146
- -1 (4-pyridin-4-yl-2-trifluoromethylphenyl) amide 5-fluoro-3-methylbenzo [b] thiophene-2-sulfonic acid Chemical compound 0.000 claims description 85
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 206010034576 Peripheral ischaemia Diseases 0.000 claims description 17
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 9
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 208000006673 Asthma Diseases 0.000 claims description 8
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 8
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 claims description 7
- 230000000172 allergic Effects 0.000 claims description 7
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 7
- 230000003176 fibrotic Effects 0.000 claims description 7
- 230000002757 inflammatory Effects 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims description 6
- 206010011401 Crohn's disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010012601 Diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 6
- 208000007342 Diabetic Nephropathy Diseases 0.000 claims description 6
- 206010061835 Diabetic nephropathy Diseases 0.000 claims description 6
- 208000002551 Irritable Bowel Syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 206010068760 Ulcers Diseases 0.000 claims description 6
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 claims description 6
- 230000003143 atherosclerotic Effects 0.000 claims description 6
- 201000006233 congestive heart failure Diseases 0.000 claims description 6
- 230000000302 ischemic Effects 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 claims description 6
- 200000000008 restenosis Diseases 0.000 claims description 6
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 claims description 6
- 208000005846 Cardiomyopathy Diseases 0.000 claims description 5
- 208000007177 Left Ventricular Hypertrophy Diseases 0.000 claims description 5
- 206010062585 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 claims description 5
- 206010039073 Rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 5
- 201000008031 cardiomyopathy Diseases 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 claims description 4
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 3
- 230000000069 prophylaxis Effects 0.000 claims 2
- 206010003246 Arthritis Diseases 0.000 claims 1
- 206010072736 Rheumatic disease Diseases 0.000 claims 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 7
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 52
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 48
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 40
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 29
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 28
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 210000003702 immature single positive T cell Anatomy 0.000 description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000004429 atoms Chemical group 0.000 description 20
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 20
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 20
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 20
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000001187 sodium carbonate Substances 0.000 description 20
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 20
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 18
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 108090000227 Chymases Proteins 0.000 description 13
- 102000003858 Chymases Human genes 0.000 description 13
- MVFGXYPEQHIKIX-UHFFFAOYSA-M heptane;acetate Chemical compound CC([O-])=O.CCCCCCC MVFGXYPEQHIKIX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 12
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 9
- BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N sodium hydride Chemical compound [H-].[Na+] BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- ZPXXCKVUFYURAU-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3-methyl-1-benzothiophene-2-sulfonyl chloride Chemical compound C1=C(F)C=C2C(C)=C(S(Cl)(=O)=O)SC2=C1 ZPXXCKVUFYURAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- QLULGIRFKAWHOJ-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=NC=C1 QLULGIRFKAWHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 8
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical class [H]* 0.000 description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 7
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 6
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-Chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M buffer Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 description 6
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 6
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 6
- 125000005842 heteroatoms Chemical group 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N sulfurochloridic acid Chemical compound OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZQRMYHHOCSXNHT-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfonyl-4-pyridin-4-ylaniline Chemical compound C1=C(N)C(S(=O)(=O)C)=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1 ZQRMYHHOCSXNHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 0 Cc(c(cc(*)cc1)c1[s]1)c1S(Nc1ccc(C)cc1C(*)(*)*)(=O)=O Chemical compound Cc(c(cc(*)cc1)c1[s]1)c1S(Nc1ccc(C)cc1C(*)(*)*)(=O)=O 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- PHXGKHTWEOPCEW-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=C1C(F)(F)F PHXGKHTWEOPCEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GKVYVZSNXXTOMQ-UHFFFAOYSA-N 4-pyridin-4-ylaniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1=CC=NC=C1 GKVYVZSNXXTOMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSDHAGJNOQIBHZ-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3-methyl-1H-indole Chemical compound C1=C(F)C=C2C(C)=CNC2=C1 CSDHAGJNOQIBHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 4
- 210000000138 Mast Cells Anatomy 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N Sulfuryl chloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKFJSXFPKCUJKN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(4-amino-3-methylsulfonylphenyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1C1=CC=C(N)C(S(C)(=O)=O)=C1 XKFJSXFPKCUJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 4
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 4
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- XYALWCGVPYRWGS-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3-methyl-1-benzothiophene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=C(F)C=C2C(C)=C(S(O)(=O)=O)SC2=C1 XYALWCGVPYRWGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940088598 Enzyme Drugs 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N Meta-Chloroperoxybenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 125000001810 isothiocyanato group Chemical group *N=C=S 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- NKCXQMYPWXSLIZ-PSRDDEIFSA-N (2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-5-amino-2-[[2-[[(2S)-6-amino-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-amino-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]propanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-3-m Chemical compound O=C([C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NKCXQMYPWXSLIZ-PSRDDEIFSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N (E)-but-2-enedioate;hydron Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQBPGPAXOPOQDQ-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfonyl-4-piperidin-4-ylaniline Chemical compound C1=C(N)C(S(=O)(=O)C)=CC(C2CCNCC2)=C1 AQBPGPAXOPOQDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LKDYIUGEMPJTQN-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chloro-3-methylsulfonylphenyl)pyridine Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)C)=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1 LKDYIUGEMPJTQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QVILSWLYJYMGRN-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-(trifluoromethoxy)aniline Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=C1OC(F)(F)F QVILSWLYJYMGRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LGOZNQPHTIGMQJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-ethylaniline Chemical compound CCC1=CC(Br)=CC=C1N LGOZNQPHTIGMQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZPSWERGXYXCIZ-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1,3-dimethylindole Chemical compound C1=C(F)C=C2C(C)=CN(C)C2=C1 UZPSWERGXYXCIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DILFZNLCCYPVSI-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1,3-dimethylindole-2-sulfonyl chloride Chemical compound C1=C(F)C=C2C(C)=C(S(Cl)(=O)=O)N(C)C2=C1 DILFZNLCCYPVSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDZSNJCMRDNQNB-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1-methylindole Chemical compound FC1=CC=C2N(C)C=CC2=C1 RDZSNJCMRDNQNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJBUCRUOKRUWJH-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1-methylindole-2-sulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC=C2N(C)C(S(Cl)(=O)=O)=CC2=C1 BJBUCRUOKRUWJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWLQZTDHHGQTBN-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3-(2-methylpropyl)-1-benzothiophene Chemical compound C1=C(F)C=C2C(CC(C)C)=CSC2=C1 IWLQZTDHHGQTBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUARXGIHWHPUPP-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3-(2-methylpropyl)-1-benzothiophene-2-sulfonyl chloride Chemical compound C1=C(F)C=C2C(CC(C)C)=C(S(Cl)(=O)=O)SC2=C1 GUARXGIHWHPUPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 2
- 229950006323 Angiotensin ii Drugs 0.000 description 2
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 2
- 102000020504 Collagenase family Human genes 0.000 description 2
- 108060005980 Collagenase family Proteins 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 238000010485 C−C bond formation reaction Methods 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N Di-tert-butyl dicarbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 2
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 2
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N Endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 2
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N Heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 2
- 102100018955 IL1A Human genes 0.000 description 2
- 101700006191 IL1A Proteins 0.000 description 2
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II dizwitterion Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N Methyl iodide Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNDZIIKPXDYSDZ-UHFFFAOYSA-N N-benzyl-2-methylsulfonyl-4-pyridin-4-ylaniline Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC(C=2C=CN=CC=2)=CC=C1NCC1=CC=CC=C1 YNDZIIKPXDYSDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N P-Toluenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940068918 Polyethylene Glycol 400 Drugs 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N Salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L Sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N Stearic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N Sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N Thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 2
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 2
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 2
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- GLNDAGDHSLMOKX-UHFFFAOYSA-N coumarin 120 Chemical compound C1=C(N)C=CC2=C1OC(=O)C=C2C GLNDAGDHSLMOKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004059 degradation Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000460 iron oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L mgso4 Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atoms Chemical group N* 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- MWCFZEOQLRZCFL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(4-pyridin-4-ylphenyl)sulfamoyl]indole-1-carboxylate Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)C=1S(=O)(=O)NC(C=C1)=CC=C1C1=CC=NC=C1 MWCFZEOQLRZCFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBHWPFNEOSDSQK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[[4-bromo-2-(trifluoromethyl)phenyl]sulfamoyl]-5-fluoro-3-methylindole-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1C2=CC=C(F)C=C2C(C)=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(Br)C=C1C(F)(F)F JBHWPFNEOSDSQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWOCMDUKIYODFZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-chlorosulfonyl-5-fluoro-3-methylindole-1-carboxylate Chemical compound C1=C(F)C=C2C(C)=C(S(Cl)(=O)=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)C2=C1 AWOCMDUKIYODFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCBIWFIJZSJJFK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[4-[(1-methylindol-2-yl)sulfonylamino]-3-methylsulfonylphenyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2N(C)C=1S(=O)(=O)NC(C(=C1)S(C)(=O)=O)=CC=C1C1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 HCBIWFIJZSJJFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLDJXCZIMXTSSG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[4-[(5-fluoro-3-methyl-1-benzothiophen-2-yl)sulfonylamino]-3-methylsulfonylphenyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound S1C2=CC=C(F)C=C2C(C)=C1S(=O)(=O)NC(C(=C1)S(C)(=O)=O)=CC=C1C1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 ZLDJXCZIMXTSSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPKMEANOBHYUKM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-fluoro-3-methyl-2-[[4-pyridin-4-yl-2-(trifluoromethyl)phenyl]sulfamoyl]indole-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1C2=CC=C(F)C=C2C(C)=C1S(=O)(=O)NC(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1C1=CC=NC=C1 RPKMEANOBHYUKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWVKJOAUIICTLP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-fluoro-3-methylindole-1-carboxylate Chemical compound C1=C(F)C=C2C(C)=CN(C(=O)OC(C)(C)C)C2=C1 AWVKJOAUIICTLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQCNHUCCQJMSRG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCCC1 RQCNHUCCQJMSRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 2
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- WXGBZJJAGLSBPR-UHFFFAOYSA-N (2-fluoropyridin-4-yl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=NC(F)=C1 WXGBZJJAGLSBPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPWAJLGHACDYQS-UHFFFAOYSA-N (2-methoxypyrimidin-5-yl)boronic acid Chemical compound COC1=NC=C(B(O)O)C=N1 YPWAJLGHACDYQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVEDGBRHTGXPOK-UHFFFAOYSA-N (5-fluoropyridin-3-yl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CN=CC(F)=C1 FVEDGBRHTGXPOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJBYZWHAPXIJID-UHFFFAOYSA-N (6-fluoropyridin-3-yl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(F)N=C1 OJBYZWHAPXIJID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHADXDMPEUWEAS-UHFFFAOYSA-N (6-methoxypyridin-3-yl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=C(B(O)O)C=N1 DHADXDMPEUWEAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHDODQWIKUYWMW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Br)C=C1 NHDODQWIKUYWMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLMOJRGNXPQAOU-UHFFFAOYSA-N 1-methylindole-2-sulfonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2N(C)C(S(Cl)(=O)=O)=CC2=C1 XLMOJRGNXPQAOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[4,5-bis(2-hydroxypropoxy)-2-(2-hydroxypropoxymethyl)-6-methoxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxane-3,4-diol Chemical compound COC1C(OC)C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)O)C(COC)OC1OC1C(COCC(C)O)OC(OC)C(OCC(C)O)C1OCC(C)O VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 3-[(3-cholamidopropyl)dimethylammonio]propane-1-sulfonate Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCC[N+](C)(C)CCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 0.000 description 1
- ZYWPTEYCYRLUSL-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-benzothiophene-2-sulfonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(C)=C(S(Cl)(=O)=O)SC2=C1 ZYWPTEYCYRLUSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFVFGYQWXIHBPA-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-(methylsulfanylmethyl)aniline Chemical compound CSCC1=CC(Br)=CC=C1N UFVFGYQWXIHBPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCCVGUHTFXYBGQ-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3-methyl-N-(2-methylsulfonyl-4-piperidin-4-ylphenyl)-1-benzothiophene-2-sulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.S1C2=CC=C(F)C=C2C(C)=C1S(=O)(=O)NC(C(=C1)S(C)(=O)=O)=CC=C1C1CCNCC1 VCCVGUHTFXYBGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNIHPIJPDXEUTI-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3-methyl-N-(4-pyridin-4-ylphenyl)-1-benzothiophene-2-sulfonamide Chemical compound S1C2=CC=C(F)C=C2C(C)=C1S(=O)(=O)NC(C=C1)=CC=C1C1=CC=NC=C1 CNIHPIJPDXEUTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSUKUUVGNOEPJF-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3-methyl-N-[4-pyridin-4-yl-2-(trifluoromethyl)phenyl]-1H-indole-2-sulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.N1C2=CC=C(F)C=C2C(C)=C1S(=O)(=O)NC(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1C1=CC=NC=C1 MSUKUUVGNOEPJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPPHJFFCZWZHAY-UHFFFAOYSA-N 6-fluoronaphthalene-2-sulfonyl chloride Chemical compound C1=C(S(Cl)(=O)=O)C=CC2=CC(F)=CC=C21 SPPHJFFCZWZHAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 1
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N Benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRMASOSNJWYNSQ-UHFFFAOYSA-N BrC1=CC(=C(C=C1)[NH-])C(F)(F)F Chemical compound BrC1=CC(=C(C=C1)[NH-])C(F)(F)F VRMASOSNJWYNSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101700064883 CMA1 Proteins 0.000 description 1
- YYLLIJHXUHJATK-UHFFFAOYSA-N Cyclohexyl acetate Chemical compound CC(=O)OC1CCCCC1 YYLLIJHXUHJATK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N DMA Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N Diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004129 EU approved improving agent Substances 0.000 description 1
- 206010048653 Enzyme inhibition Diseases 0.000 description 1
- 241001522296 Erithacus rubecula Species 0.000 description 1
- 210000003414 Extremities Anatomy 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 229960002598 Fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229960002897 Heparin Drugs 0.000 description 1
- 229960001008 Heparin sodium Drugs 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010022114 Injury Diseases 0.000 description 1
- 210000004347 Intestinal Mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 206010061255 Ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 241000235058 Komagataella pastoris Species 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N MeOtBu Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-2H-pyridin-1-amine Chemical compound CN(C)N1CC=CC=C1 OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIUJIJHSWAYFIQ-UHFFFAOYSA-N N-[4-bromo-2-(trifluoromethoxy)phenyl]-5-fluoro-3-methyl-1-benzothiophene-2-sulfonamide Chemical compound S1C2=CC=C(F)C=C2C(C)=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(Br)C=C1OC(F)(F)F DIUJIJHSWAYFIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUJMPZLDXFIXIG-UHFFFAOYSA-N N-[4-bromo-2-(trifluoromethyl)phenyl]-5-fluoro-3-(2-methylpropyl)-1-benzothiophene-2-sulfonamide Chemical compound S1C2=CC=C(F)C=C2C(CC(C)C)=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(Br)C=C1C(F)(F)F XUJMPZLDXFIXIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZECDABSINSYLGW-UHFFFAOYSA-N N-[4-bromo-2-(trifluoromethyl)phenyl]-5-fluoro-3-methyl-1-benzothiophene-2-sulfonamide Chemical compound S1C2=CC=C(F)C=C2C(C)=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(Br)C=C1C(F)(F)F ZECDABSINSYLGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVLGBSFKEHOLPR-UHFFFAOYSA-N N1=CC=C(C=C1)C1=CC=C(C=C1)[NH-] Chemical compound N1=CC=C(C=C1)C1=CC=C(C=C1)[NH-] WVLGBSFKEHOLPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004940 Nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 description 1
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 description 1
- 229940023488 Pill Drugs 0.000 description 1
- 229940093429 Polyethylene Glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005137 Succinic Acid Drugs 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 210000000211 Third Ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 208000010019 Vascular System Injury Diseases 0.000 description 1
- 206010027701 Vascular injury Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001058 adult Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000005794 allergic hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002431 aminoalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000111 anti-oxidant Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004350 aryl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000001320 atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 235000012970 cakes Nutrition 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005144 cycloalkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-O dimethylaminium Chemical compound C[NH2+]C ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(C)(C)C ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000037320 fibronectin Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000005454 flavour additive Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N fumaric acid Chemical compound OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KGZLFTWMCMEEJR-UHFFFAOYSA-M heptane;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCC KGZLFTWMCMEEJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005223 heteroarylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005349 heteroarylcycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005143 heteroarylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008173 hydrogenated soybean oil Substances 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000005113 hydroxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- LVKCSZQWLOVUGB-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].C[CH-]C LVKCSZQWLOVUGB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000873 masking Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing Effects 0.000 description 1
- QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N monochloramine Chemical compound ClN QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N n-heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000018791 negative regulation of catalytic activity Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002911 peripheral artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000275 pharmacokinetic Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Chemical class 0.000 description 1
- 239000001184 potassium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrugs Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- ABMYEXAYWZJVOV-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CN=C1 ABMYEXAYWZJVOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZFPPBMKGYINDF-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-5-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CN=CN=C1 HZFPPBMKGYINDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003452 sulfinic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- SMXOBRJVBAHYLK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-chlorosulfonylindole-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)C(S(Cl)(=O)=O)=CC2=C1 SMXOBRJVBAHYLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical Effects 0.000 description 1
- 239000006208 topical dosage form Substances 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-O trimethylammonium Chemical class C[NH+](C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к новым сульфонамидным производным формулы (I), где X представляет собой фенилен, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-6-алкила, C1-6-алкокси, галоген-C1-6-алкила, галоген-C1-6-алкокси, C1-6-алкилсульфонила, C1-6-алкилсульфинила, C1-6-алкилтиогруппы, C1-6-алкилсульфонил-C1-6-алкила, C1-6 -алкилсульфинил-C1-6-алкила, C1-6-алкилтио-C1-6-алкила и C1-6-алкоксикарбонила; Y представляет собой пиридил, пиримидинил или пиперидил, которые необязательно могут быть замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, содержащей галоген, C1-6-алкокси и C1-6-алкоксикарбонил; и его фармацевтически приемлемым солям. Сульфонамидные производные формулы (I) представляют собой ингибиторы химазы и применяются для получения фармацевтической композиции. Технический результат - сульфонамидные производные формулы (I) в качестве ингибитора химазы. 2 н. и 6 з.п. ф-лы, 36 пр.
Description
Изобретение касается новых сульфонамидных производных формулы (I),
где
А представляет собой фенильное кольцо, либо гетероарильное кольцо, которое представляет собой моноциклическое ароматическое кольцо из 5 или 6 атомов, содержащее один или два гетероатома, выбранных из N, О и S, а остальные атомы кольца представляют собой С, или гетероциклическое кольцо, которое представляет собой неароматическое моноциклическое кольцо из 5 или 6 атомов, содержащее один или два гетероатома, выбранных из N и S(O)n (где n представляет собой целое число от 0 до 2), а остальные атомы кольца представляют собой С, причем один из углеродных атомов гетероциклического кольца необязательно может быть заменен карбонильной группой;
R1 и R1' независимо представляют собой водород, галогенную, нитро, циано, амино, C1-6 алкильную, гетероалкильную, С3-7 циклоалкильную, С2-6 алкенильную, С2-6 алкинильную, гидроксильную, C1-6 алкоксильную группы, -NR'R'', -(С0-6 алкилен)-NR'R'' группы, где R' и R'' независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-6 алкильной, гетероалкильной, формильной, С1-6 алкилкарбонильной, необязательно замещенной С3-7 циклоалкилкарбонильной, необязательно замещенной арилкарбонильной, необязательно замещенной гетероарилкарбонильной, необязательно замещенной гетероциклокарбонильной, C1-6 алкилсульфонильной, необязательно замещенной С3-7 циклоалкилсульфонильной, необязательно замещенной арилсульфонильной, необязательно замещенной гетероарилсульфонильной и необязательно замещенной гетероциклосульфонильной групп, или -(С0-6 алкилен)-OR', где R' представляет собой водород, C1-6 алкильную, гетероалкильную, формильную или C1-6 алкилкарбонильную группы, или R1' не присутствует, а присутствует только R1;
R2, R2' и R2'' независимо представляют собой водород, галоген, циано, нитро, амино-, моно- и ди-С1-6 алкил замещенные амино, C1-6 алкильные, С2-6 алкенильные, С2-6 алкинильные, гетероалкильные, гидрокси или C1-6 алкокси группы;
Х представляет собой фенилен, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, амино-, моно- и ди-С1-6 алкил замещенных амино, C1-6 алкильной, С2-6 алкенильной, С2-6 алкинильной, гетероалкильной, гидрокси, C1-6 алкокси, галоген-С1-6 алкильной, галоген C1-6 алкокси, гетероалкилокси, C1-6 алкилсульфонильной, C1-6 алкилсульфинильной, C1-6 алкилтио, C1-6 алкилсульфонил-С1-6 алкильной, C1-6 алкилсульфинил-С1-6 алкильной, C1-6 алкилтио-С1-6 алкильной, ацильной, формильной, C1-6 алкоксикарбонильной, гало С1-6 алкоксикарбонильной, гетероалкилоксикарбонильной и гетероалкилкарбонильной групп;
Y представляет собой необязательно замещенный гетероарил, где гетероарил представляет собой моноциклический ароматический радикал, содержащий 6 атомов в кольце, содержащий в кольце один или два гетероатома, выбранных из N(O)n (где n равно 0 или 1), О и S, а остальные атомы кольца представляют собой С, или
необязательно замещенный гетероциклил, где гетероциклил представляет собой неароматический моноциклический радикал, содержащий шесть атомов в кольце, содержащий в кольце один или два гетероатома, выбранных из N, О, или S(O)n (где n представляет собой целое число от 0 до 2), а остальные атомы кольца представляют собой С;
а также пролекарств и их фармацевтически приемлемых солей.
Кроме того, изобретение касается способа и интермедиатов для получения указанных выше соединений, фармацевтических препаратов, которые содержат такие соединения, применения этих соединений для производства фармацевтических препаратов, а также способа получения интермедиатов.
Соединения формулы (I) ингибируют химазу. Химаза представляет собой сериновую протеиназу с паттерном экспрессии, строго ограниченным субпопуляцией тучных клеток (МСТ тучные клетки). Химаза активируется только при активации и дегрануляции тучных клеток, что ограничивает активность фермента только МСТ положительными тканями. Химаза специфически расщепляет ряд патологически значимых субстратов (Raymond, W.W., S.W.Ruggles и др.; JBC 2003 278(36): 34517-34524), посредством чего данный фермент может активировать ангиотензин II, эндотелин, ТФР-b, ИЛ1, SCF (фактор стволовых клеток), коллагеназу и вызывать деградацию таких белков как тромбин, FN (фибронектин), АРО А1,2 (аполипротеин). Этот паттерн делает химазу привлекательной мишенью при аллергических, воспалительных и фиброзных заболеваниях. Действительно, ряд успешных исследований на животных с ингибиторами химазы продемонстрировали эффективность на животных с аллергией, при травмах сосудов и атеросклерозе (Doggrell SA, Wanstall JC Can J Physiol Pharmacol. Февраль 2005; 83(2): 123-30; Lindstedt KA, Kovanen PT. Curr Opin Lipidol. Октябрь 2004; 15(5):567-73; Reed CE, Kita H.J Allergy Clin Immunol. Ноябрь 2004; 114(5):997-1008; Takai S, et al,. Eur J Pharmacol, октябрь 2004 6; 501(1-3): 1-8; Takai S, et al, Trends Pharmacol Sci. октябрь 2004; 25(10):518-22; Takai S, Miyazaki M. Curr Vasc Pharmacol. Июнь 2003; l(2):217-24).
Таким образом, ингибирование химазы представляет собой полезный механизм при аллергии, астме, окклюзивных заболеваниях периферических артерий, критической ишемии конечностей (CLI), лечении пациентов с уязвимыми атеросклеротическими бляшками, нестабильной стенокардии, застойной сердечной недостаточности, гипертрофии левого желудочка, ишемической реперфузионной травме, кардиомиопатии, рестенозе, ревматоидном артрите, диабетической нефропатии, синдроме раздраженной толстой кишки, болезни Крона, заживлении ран (ожогов/язв у больных сахарным диабетом/CLI).
Настоящее изобретение предусматривает новые соединения формулы (I) в качестве ингибиторов химазы.
Если не указано иное, следующие определения приведены для иллюстрации и определения смысла и широты значения различных терминов, используемых для описания изобретения в настоящем документе.
Термин "галоген" или "гало" представляет собой фтор, хлор, бром и йод, причем предпочтительно фтор, хлор.
Термин "C1-6 алкил", отдельно или в комбинации с другими группами, представляет собой неразветвленный или разветвленный моновалентный алкильный радикал, включающий от одного до шести атомов углерода. Этот термин также можно проиллюстрировать такими радикалами, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил. C1-4 алкил является более предпочтительным.
Термин "галоген C1-6 алкил", отдельно или в комбинации с другими группами, представляет собой C1-6 алкил, в котором один или несколько атомов водорода заменены одинаковыми или различными галогенами, такой как -СН2Сl, -CH2CF3, трифторметил. В качестве галогенов, хлор, бром или фтор являются предпочтительными, и хлор или фтор являются более предпочтительными.
Термин "галоген C1-6 алкокси", отдельно или в комбинации с другими группами, представляет собой C1-6 алкокси группу, в которой один или несколько атомов водорода заменены одинаковыми или различными галогенами. В качестве галогенов предпочтительными являются хлор, бром или фтор, и хлор или фтор являются более предпочтительными.
Термин "ацил", отдельно или в комбинации с другими группами, представляет собой -CO-C1-6 алкил.
Термин "гетероалкил" представляет собой C1-6 алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из нитро, гидрокси, галогенной, циано, C1-6 алкоксильной, формильной, C1-6 алкилкарбонильной, карбоксильной, C1-6 алкилтио, C1-6 алкилсульфинильной, C1-6 алкилсульфонильной, амино-, и моно-, и ди-С1-6 алкил замещенных амино групп. Этот термин можно также проиллюстрировать такими радикалами, как 2-гидроксиэтил, перфторметил.
Термин "С3-7 циклоалкил", отдельно или в комбинации с другими группами, представляет собой насыщенный моновалентный циклический углеводородный радикал, содержащий от трех до семи атомов углерода в кольце, например циклопропил, циклобутил, циклогексил.
Термин "C1-6 алкокси", отдельно или в комбинации с другими группами, представляет собой группу R'-O-, где R' представляет собой C1-6 алкил.
Термин "С2-6 алкенил", отдельно или в комбинации с другими группами, представляет собой неразветвленный или разветвленный углеводородный остаток, содержащий двойную связь, включающий от двух до шести атомов углерода, такой как, например, этенил, 2-пропенил.
Термин "С2-6-алкинил", отдельно или в комбинации с другими группами, представляет собой неразветвленный или разветвленный углеводородный остаток, содержащий тройную связь, включающий от двух до шести атомов углерода, такой как, например, этинил, 2-пропинил.
Термин "С0-6 алкилен" представляет собой связь, или неразветвленную, или разветвленную двухвалентную насыщенную алифатическую углеводородную группу, включающую от 1 до 6 атомов углерода. С0 алкилен представляет собой связь.
Термин "арил", отдельно или в комбинации с другими группами, представляет собой фенильную или нафтильную группы, предпочтительно фенильную группу.
Термин "гетероциклил", отдельно или в комбинации с другими группами, представляет собой неароматический моно- или бициклический радикал, включающий от трех до восьми атомов в кольце, где один или два атома кольца представляют собой гетероатомы, выбранные из N, О, или S(O)n (где n представляет собой целое число от 0 до 2), а остальные атомы кольца представляют собой С.
Термин "гетероарил" представляет собой моноциклический, либо бициклический радикал, включающий от 5 до 12 атомов в кольце, содержащий, по крайней мере, одно ароматическое кольцо, содержащий один, два или три гетероатома в кольце, выбранных из N, О и S, а остальные атомы кольца представляют собой С. Предпочтительно, гетероарильный радикал присоединен к соединению по ароматическому кольцу.
Термины "необязательно замещенных арил", "необязательно замещенный гетероарил", "необязательно замещенный гетероциклил" и "необязательно замещенный С3-7 циклоалкил" представляют собой, соответственно, арил, гетероарил, гетероциклил и С3-7 циклоалкил, необязательно замещенные одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, нитро, циано, амино, C1-6 алкильной, С2-6 алкенильной, С2-6 алкинильной, гидрокси, C1-6 алкокси, гетероалкилокси, моно- и ди-С1-6 алкил замещенных амино, ацильной, формильной, гетероалкилкарбонильной, C1-6 алкоксикарбонильной, гетероалкилоксикарбонильной и гетероалкильной групп.
Предпочтительные радикалы для химических групп, определенных выше, приведены в примерах.
Соединения формулы (I) могут образовывать фармацевтически приемлемые соли присоединения (с кислотой). Примерами таких фармацевтически приемлемых солей являются соли соединений формулы (I) с физиологически совместимыми минеральными кислотами, такими как соляная кислота, серная кислота, сернистая кислота и фосфорная кислота, или с органическими кислотами, такими как метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, уксусная кислота, молочная кислота, трифторуксусная кислота, лимонная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, янтарная кислота или салициловая кислота. Термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к таким солям. Соединения формулы (I), в которых присутствует СООН группа, могут также образовывать соли с основаниями. Примерами таких солей являются соли щелочных, щелочноземельных металлов и соли аммония, такие как, например, Na-, K-, Са- и триметиламмонийная соли. Термин "фармацевтически приемлемая соль" также относится к таким солям. Соли присоединения кислоты, как описано выше, являются предпочтительными.
Термины "необязательный" или "необязательно" означают, что последующее описанное явление или обстоятельство может, однако, не обязательно, иметь место, и что описание включает случаи, когда явление или обстоятельство имеет место, и случаи, когда этого не происходит. Например, термин "арильная группа, необязательно замещенная алкильной группой" означает, что алкильная группа может, однако, не обязательно, присутствовать, и данное описание включает в себя ситуацию, когда арильная группа замещена алкильной группой, и ситуацию, когда арильная группа не замещена алкильной группой.
"Фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество" представляет собой вспомогательное вещество, которое полезно при изготовлении фармацевтической композиции, которое полностью безопасно, нетоксично и не является нежелательным ни с биологической, ни с какой-либо другой точки зрения, и включает вспомогательные вещества, которые являются приемлемыми для ветеринарного применения, а также для фармацевтического применения для людей. Термин "фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество", используемый в описании и формуле изобретения, включает как одно, так и несколько таких вспомогательных веществ.
Соединения, которые имеют одинаковую молекулярную формулу, но различаются по природе или последовательности связей их атомов, или расположению атомов в пространстве называются "изомеры". Изомеры, которые отличаются расположением атомов в пространстве, называются "стереоизомеры". Стереоизомеры, которые не являются зеркальными изображениями друг друга, называются "диастереомеры", и стереоизомеры, которые представляют собой несуперпозиционные зеркальные изображения друг друга, называются "энантиомеры". Если соединение имеет асимметрический центр, например, если атом углерода связан с четырьмя различными группами, возможно образование пары энантиомеров. Энантиомеры могут характеризоваться абсолютной конфигурацией их асимметрического центра, описываться с помощью R- и S- номенклатуры Кана, Ингольда и Прелога или характеризоваться тем, каким образом молекулы вращают плоскость поляризованного света, и обозначаться как правовращающие или левовращающие (т.е. как (+)- или (-)-изомеры соответственно). Хиральные соединения могут существовать в виде отдельных энантиомеров или в виде смесей. Смесь, содержащая энантиомеры в равных пропорциях, называется "рацемической смесью".
Соединения формулы (I) могут обладать одним или несколькими асимметрическими центрами. Если не указано иное, описание или название конкретного соединения в описании и формуле изобретения включают как оба индивидуальных энантиомера, так и их смеси, как рацемические, так и нет, а также отдельные эпимеры и их смеси. Методы для определения стереохимии и разделения стереоизомеров хорошо известны в уровне техники.
Хотя определения A, R1-R2'', Х и Y в широком смысле даны ранее, некоторые радикалы являются предпочтительными.
I) В соединении формулы (I), А предпочтительно представляет собой фенильное кольцо или гетероарильное кольцо. Гетероарильное кольцо А также предпочтительно представляет собой пятичленное кольцо.
II) В соединении формулы (I),
предпочтительно представляет собой,
более предпочтительно
представляет собой
в которых R1 и R1' независимо представляют собой водород или C1-6 алкил,
еще более предпочтительно
представляет собой
в которых R2, R2' и R2'' независимо представляют собой водород или галоген.
особенно предпочтительно представляет собой
III) В соединении формулы (I), Y предпочтительно находится в пара-положении в фениленовой группе в качестве X, по отношению к -NH-SO2-группе.
IV) В соединении формулы (I), X предпочтительно представляет собой фенилен, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-6 алкильной, C1-6 алкокси, гало С1-6 алкильной, гало C1-6 алкокси, C1-6 алкилсульфонильной, C1-6 алкилсульфинильной, C1-6 алкилтио, C1-6 алкилсульфонил-С1-6 алкильной, C1-6 алкилсульфинил-С1-6 алкильной, C1-6 алкилтио- C1-6 алкильной и C1-6 алкоксикарбонильной групп; более предпочтительно Х представляет собой фенилен, замененный гало С1-6, алкильной или C1-6 алкилсульфонильной группами в орто-положении по отношению к -NH-SO2- группе, еще более предпочтительно Х представляет собой фенилен, замещенный трифторметильной или метилсульфонильной группами в орто-положении относительно -NH-SO2-группы.
V) В соединении формулы (I), Y предпочтительно представляет собой необязательно замещенный гетероарил, где гетероарил представляет собой моноциклический ароматический радикал, содержащий 6 атомов в кольце, содержащий один или два атома азота в кольце, а остальные атомы кольца представляют собой С, или необязательно замещенный гетероциклил, где гетероциклил представляет собой неароматический циклический монорадикал, содержащий 6 атомов в кольце, содержащий один или два атома азота в кольце, а остальные атомы кольца представляют собой С.
Более предпочтительно, Y представляет собой пиридил, пиримидинил или пиперидил, необязательно замещенные одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-6 алкоксильной и C1-6 алкоксикарбонильной групп.
VI) Предпочтительно, соединение изобретения представляет собой соединение формулы (I), которое представляет собой (4-пиридин-4-ил-2-трифторметил-фенил)-амид 5-фтор-3-метил-бензо[b]тиофен-2-сульфокислоты.
Соединения настоящего изобретения могут быть получены, например, с помощью общих методов синтеза, описанных ниже.
Общие методы синтеза
Схема 1
В схеме 1 A, R1-R2'', X, Y и Hal определены ранее. R4, R4' и R4'' независимо представляют собой водород, галоген, циано, нитро, амино-, моно- и ди- C1-6 алкил замещенные амино группы, C1-6 алкильную, С2-6 алкенильную, С2-6 алкинильную, гетероалкильную, гидрокси, C1-6 алкокси, гало C1-6 алкильную, гало С1-6 алкокси, гетероалкилокси, C1-6 алкилсульфонильную, C1-6 алкилсульфинильную, C1-6 алкилтио, C1-6 алкилсульфонил-С1-6 алкильную, C1-6-алкилсульфинил C1-6 алкильную, C1-6 алкилтио C1-6 алкильную, ацильную, формильную, C1-6 алкоксикарбонильную, гало C1-6 алкоксикарбонильную, гетероалкилоксикарбонильную или гетероалкилкарбонильную группы.
Соединения формул (I) и (II) преимущественно получали по реакции сульфонилхлорида (В) с амином (А) или с анилином (С) в присутствии основания. Основание предпочтительно представляет собой гидрид натрия или амин, выбранный из группы, состоящей из пиридина, пиколина, триэтиламина, диэтиламина, диизопропилэтиламина 4-N-диметиламинопиридина. Наиболее предпочтительными аминами являются пиридин и N,N-диметиламинопиридин (DMAP). Предпочтительными являются апротонные растворители, предпочтительно, выбранные из ацетонитрила, диоксана, метиленхлорида, тетрагидрофурана, толуола, диметоксиэтана, N,N-диметилацетамида, диметилсульфоксида, диметилформамида, и их комбинации. Предпочтительно, чтобы температура была в диапазоне от 0°С до 100°С.
С использованием соединения (II) в качестве интермедиата, соединения формулы (I) могут быть получены с помощью реакций образования С-С связи, таких как реакция Сузуки, в которой галогенид реагирует с соответствующим образом замещенным производным бороновой кислоты в присутствии основания и палладиевого катализатора.
Сульфонилхлориды (В) либо коммерчески доступны, либо могут быть синтезированы с использованием современных методов из нафталина, или бициклических гетероароматических соединений, или их производных. В частности, сульфонилхлоридная группа может быть введена с использованием реакции арил литиевой соли с диоксидом серы и последующего окисления/хлорирования с применением, например, сульфурилхлорида или N-хлорсукцинимида. Альтернативно, активированное положение ароматического кольца может прореагировать с хлорсульфоновой кислотой или с комплексом триоксида серы, таким как SO3·ДМФА или SO3·пиридин, с последующим хлорированием, например, с помощью тионилхлорида.
Анилины (А) либо представляют собой коммерчески доступные соединения, либо могут быть синтезированы с применением современных методов. Один из вариантов заключается в том, чтобы вводить галоидированные соединения (С) в реакции образования С-С связи, такие как реакция Сузуки, в которой галогенид реагирует с соответствующим образом замещенным производным бороновой кислоты в присутствии основания и палладиевого катализатора. Галоидированные производные анилина (С) либо коммерчески доступны, либо могут быть синтезированы с применением современных методов.
Как описано выше, соединения формулы (I) являются активными соединениями и ингибируют химазу. Следовательно, данные соединения препятствуют активации ангиотензина II, эндотелина, TGFb, IL1, SCF, коллагеназы и вызывают деградацию таких белков, как тромбин, FN, АРО А1,2. Поэтому они могут быть использованы для лечения и/или профилактики аллергических, воспалительных и/или фиброзных заболеваний, таких как аллергия, астма, окклюзивное заболевание периферических артерий, критическая ишемия конечностей (CLI), пациенты с уязвимыми атеросклеротическими бляшками, нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность, гипертрофия левого желудочка, ишемическая реперфузионная травма, удар, кардиомиопатия, рестеноз, ревматоидный артрит, диабетическая нефропатия, синдром раздраженной толстой кишки, болезнь Крона, атеротромбоз и/или ожоги/язвы у больных сахарным диабетом/CLI.
Предупреждение и/или лечение аллергических, воспалительных или фиброзных заболеваний, особенно атеротромбоза или астмы, представляют собой предпочтительное применение.
Изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей описанное выше соединение, а также фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
Изобретение также охватывает соединения, как описано выше, для применения в качестве терапевтически активных веществ, особенно в качестве терапевтически активных веществ для лечения и/или профилактики аллергических, воспалительных и/или фиброзных заболеваний, таких как аллергия, астма, окклюзивное заболевание периферических артерий, критическая ишемия конечностей (CLI), пациенты с уязвимыми атеросклеротическими бляшками, нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность, гипертрофия левого желудочка, ишемическая реперфузионная травма, удар, кардиомиопатия, рестеноз, ревматоидный артрит, диабетическая нефропатия, синдром раздраженной толстой кишки, болезнь Крона, атеротромбоз и/или ожоги/язвы у больных сахарным диабетом/CLI.
Изобретение также относится к применению описанных выше соединений для получения лекарственных средств, предназначенных для терапевтического и/или профилактического лечения аллергических, воспалительных и/или фиброзных заболеваний, прежде всего для терапевтического и/или профилактического лечения аллергии, астмы, окклюзивного заболевания периферических артерий, критической ишемии конечностей (CLI), пациентов с уязвимыми атеросклеротическими бляшками, нестабильной стенокардией, застойной сердечной недостаточности, гипертрофии левого желудочка, ишемической реперфузионной травмы, удара, кардиомиопатии, рестеноза, ревматоидного артрита, диабетической нефропатии, синдрома раздраженной толстой кишки, болезни Крона, атеротромбоза и/или ожогов/язв у больных сахарным диабетом/CLI. Такие лекарственные средства включают соединения, как описано выше.
Изобретение также относится к способу получения и интермедиатам для получения соединений формулы (I), а также способу получения интермедиатов.
Ингибирование химазы соединениями настоящего изобретения может быть продемонстрировано с использованием пептидного субстрата, как описано в настоящем документе ниже.
Для химазы был выбран субстрат, содержащий пептид из 4 аминокислот AAPF, как стандартный субстрат для химотрипсиноподобного соединения (сукцинил-Аlа-Аlа-Рrо-Рhе-[7-амино-4-метилкумарин]; см. Lockhart BE, и др., "Recombinant human mast-cell chymase: an improved procedure for expression in Pichia pastoris and purification of the highly active enzyme." Biotechnol Appl Biochem., опубликованную в качестве немедленной публикации 26 мая 2004 года в виде рукописи ВА 20040074). Пептид был синтезирован с чистотой 95% (Bachem, Bubendorf, Switzerland). Химазу очищали из тучных клеток кожи человека, полученных из Calbiochem (Merck Biosciences, San Diego, California, USA). В тесте использовали 0,15 M NaCl, 0,05, трис-HCl, 0,05% CHAPS (3 -[(3-[холамидопропил)-диметиламмоний]-1-пропансульфонат) буфер, 0,1 мг/мл раствор гепарина (Гепарин натрий, Sigma, из слизистой оболочки кишечника свиней), 0,02 мМ раствор AAPF-субстрата, 1 нМ раствор химазы при рН 7,4. Анализ проводили в 96-ячеечных планшетах (Optiplate Packard), в объеме 0,05 мл при комнатной температуре. Активность химазы определяли по первоначальному темпу роста флуоресценции при 340/440 нм (возбуждение/излучение) свободного 7-амино-4-метилкумарина, отщепленного от субстрата. Ингибирование активности фермента ингибирующими соединениями измеряли после 30 минут преинкубации с химазой при комнатной температуре в буфере без AAPF-субстрата. Затем тест начинали добавлением указанной концентрации AAPF-субстрата.
Значения IC50 (полуингибирующая концентрация) активных соединений настоящего изобретения, предпочтительно составляют примерно от 1000 до 1 нМ, особенно предпочтительно, от 30 до 1 нМ.
Пример | IC50 (нМ) |
Пример 2 | 35 |
Пример 16 | 106 |
Пример 21 | 3 |
Соединения формулы (I) и/или их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы в качестве лекарственных средств, например, в виде фармацевтических препаратов для энтерального, парентерального или местного введения. Они могут использоваться, например, перорально, например в виде таблеток, покрытых таблеток, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий, ректально, например в форме суппозиториев, парентерально, например в виде растворов для инъекций, или суспензий, или инфузионных растворов, либо местно, например в форме мазей, кремов и масел. Оральное введение является предпочтительным.
Производство фармацевтических препаратов может быть осуществлено, как известно специалистам в данной области техники, путем введения описанных соединений формулы (I) и/или их фармацевтически приемлемых солей, необязательно в сочетании с другими терапевтически ценными веществами, в галеновую форму вместе с подходящими, нетоксичными, инертными, терапевтически совместимыми твердыми или жидкими материалами-носителями и, при необходимости, с обычными фармацевтическими адъювантами.
Подходящие материалы-носители представляют собой не только неорганические материалы-носители, но также и органические материалы-носители. Так, например, в качестве материалов-носителей для таблеток, покрытых таблеток, драже и твердых желатиновых капсул могут быть использованы лактоза, кукурузный крахмал или их производные, тальк, стеариновая кислота и ее соли. Подходящие материалы-носители для мягких желатиновых капсул представляют собой, например, растительные масла, воски, жиры и полутвердые и жидкие полиолы (в случае мягких желатиновых капсул как формы введения, в зависимости от природы активного ингредиента, носители могут, однако, не потребоваться). Подходящие материалы-носители для производства сиропов и растворов представляют собой, например, воду, полиолы, сахарозу, инвертный сахар. Подходящие материалы-носители для инъекционных растворов представляют собой, например, воду, спирты, полиолы, глицерин и растительные масла. Подходящие материалы-носители для суппозиториев представляют собой, например, природные или отвердевшие масла (гидрированные), воски, жиры и полужидкие или жидкие полиолы. Подходящие материалы-носители для получения лекарственных форм для местного введения представляют собой глицериды, полусинтетические и синтетические глицериды, гидрогенизированные масла, жидкие воски, жидкие парафины, жидкие жирные спирты, стерины, полиэтиленгликоли и производные целлюлозы.
В качестве фармацевтических адъювантов можно использовать обычные стабилизаторы, консерванты, увлажняющие и эмульгирующие агенты, улучшающие консистенцию агенты, ароматизаторы, соли для изменения осмотического давления, буферные вещества, солюбилизаторы, красители, маскирующие агенты и антиоксиданты.
Дозировка соединений формулы (I) может варьироваться в широких пределах в зависимости от заболеваний, которые будут подвергаться лечению, возраста, индивидуального состояния пациента, режима введения, и, разумеется, должна быть определена индивидуально в каждом конкретном случае. Для взрослых пациентов ежедневная доза составляет от 1 до 1000 мг, особенно, приблизительно от 1 до 300 мг. В зависимости от тяжести заболевания и точного фармакокинетического профиля, соединение может быть введено в одной или нескольких дневных единичных дозированных формах, например в от 1 до 3 дневных единичных дозированных формах.
В лекарственных формах может содержаться около 1-500 мг, предпочтительно 1-100 мг, соединения формулы (I).
Примеры
Приведенные ниже примеры служат для более подробного иллюстрирования настоящего изобретения. Они, однако, никоим образом не ограничивают его.
Пример 1
(4-бром-2-трифторметил-фенил)-амид 5-фтор-3-метил-бензо[b]тиофен-2-сульфокислоты
К охлаждаемому льдом раствору 4-бром-2-(трифторметил)бензамина (CAS 445-02-3, 18 г) в пиридине (25 мл) добавили 5-фтор-3-метилбензо[b]тиофен-2-сульфонилхлорид (CAS:404964-34-7, 2,0 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 часов, сконцентрировали в вакууме, и остаток хроматографировали на силикагеле с использованием смеси гептан/хлороформ в качестве элюента с получением (4-бром-2-трифторметил-фенил)-амида 5-фтор-3-метил-бензо[b]тиофен-2-сульфокислоты (2,35 г) в виде твердого бесцветного вещества. MS (ISN): 465,9, 468,0 (М-Н)-
Пример 2
(4-Пиридин-4-ил-2-трифторметил-фенил)-амид 5-фтор-3-метил-бензо[b]тиофен-2-сульфокислоты
Суспензию (4-бром-2-трифторметил-фенил)-амида 5-фтор-3-метил-бензо[b] тиофен-2-сульфокислоты (0,5 г) и 4-пиридинбороновой кислоты (0,197 г) в 1,2-диметоксиэтане (6 мл), этаноле (2 мл) и 2 М водном растворе карбоната натрия (4,0 мл) дегазировали 3-4 раза для удаления кислорода, а затем к суспензии добавили тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,065 г). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 3 часов, быстро разбавили смесью лед/вода и экстрагировали этилацетатом. Органические слои промыли, высушили и сконцентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле, используя смесь гептан/этилацетат в качестве элюента, с получением указанного соединения (0,35 г) в виде твердого желтоватого вещества. MS (ISP): 467,3 (М+Н)+
Пример 3
[4-(2,6-дифтор-пиридин-4-ил)-2-трифторметил-фенил]-амид 5-фтор-3-метил-бензо[b]тиофен-2-сульфокислоты
Данное соединение было получено по аналогии с Примером 2 из (4-бром-2-трифторметил-фенил)-амида 5-фтор-3-метил-бензо[b]тиофен-2-сульфокислоты (0,12 г) и 2,6-дифторпиридин-4-бороновой кислоты (0,063 г) в 1,2-диметоксиэтане (1,5 мл), этиловом спирте (0,32 мл) и 2М водном растворе карбоната натрия (1,0 мл) с тетракис(трифенилфосфин)палладием (0,055 г). Указанное соединение было получено (0,055 г) в виде твердого коричневатого вещества. MS (ISP): 520,2 (M+NH4)+
Пример 4
[4-(3-фтор-пиридин-4-ил)-2-трифторметил-фенил]-амид 5-фтор-3-метил-бензо[b]тиофена-2-сульфокислоты
Данное соединение было получено по аналогии с Примером 2 из (4-бром-2-трифторметил-фенил)-амида 5-фтор-3-метил-бензо[b]тиофен-2-сульфокислоты (0,12 г) и гидрата 3-фторпиридин-4-бороновой кислоты (0,061 г) в 1,2-диметоксиэтане (1,5 мл), этиловом спирте (0,32 мл) и 2М водном растворе карбоната натрия (1,0 мл) с тетракис(трифенилфосфин)палладием (0,050 г). Указанное соединение было получено (0,025 г) в виде желтоватой пены. MS (ISP): 485,3 (М+H)+
Пример 5
[4-(2-фтор-пиридин-4-ил)-2-трифторметил-фенил]-амид 5-фтор-3-метил-бензо[b]тиофен-2-сульфокислоты
Данное соединение было получено по аналогии с Примером 2 из (4-бром-2-трифторметил-фенил)-амида 5-фтор-3-метил-бензо[b]тиофен-2-сульфокислоты (0,12 г) и 2-фторпиридин-4-бороновой кислоты (0,072 г) в 1,2-диметоксиэтане (1,5 мл), этиловом спирте (0,32 мл) и 2М водном растворе карбоната натрия (1,0 мл) с тетракис(трифенилфосфин)палладием (0,065 г). Указанное соединение было получено (0,085 г) в виде бесцветной пены. MS (ISN): 483,4 (М-Н)-
Пример 6
(4-пиридин-3-ил-2-трифторметил-фенил)-амид 5-фтор-3-метил-бензо[b]тиофен-2-сульфокислоты
Данное соединение было получено по аналогии с Примером 2 из (4-бром-2-трифторметил-фенил)-амида 5-фтор-3-метил-бензо[b]тиофен-2-сульфокислоты (0,10 г) и 3-пиридинбороновой кислоты (0,052 г) в 1,2-диметоксиэтане (1,5 мл), этиловом спирте (0,32 мл) и 2М водном растворе карбоната натрия (0,8 мл) с тетракис(трифенилфосфин)палладием (0,050 г). Указанное соединение было получено (0,086 г) в виде бесцветного твердого вещества. MS (ISP): 467,0 (М+Н)+
Пример 7
[4-(6-метокси-пиридин-3-ил)-2-трифторметил-фенил]-амид 5-фтор-3-метил-бензо[b]тиофен-2-сульфокислоты
Данное соединение было получено по аналогии с Примером 2 из (4-бром-2-трифторметил-фенил)-амида 5-фтор-3-метил-бензо[b]тиофен-2-сульфокислоты (0,10 г) и 2-метокси-5-пиридинбороновой кислоты (0,065 г) в 1,2-диметоксиэтане (1,5 мл), этиловом спирте (0,32 мл) и 2М водном растворе карбоната натрия (0,8 мл) с тетракис(трифенилфосфин)палладием (0,012 г). Указанное соединение было получено (0,081 г) в виде твердого бесцветного вещества. MS (ISP): 497,3 (М+Н)+
Пример 8
(4-пиримидин-5-ил-2-трифторметил-фенил)-амид 5-фтор-3-метил-бензо[b]тиофен-2-сульфокислоты
Данное соединение было получено по аналогии с Примером 2 из(4-бром-2-трифторметил-фенил)-амида 5-фтор-3-метил-бензо[b]тиофен-2-сульфокислоты (0,10 г) и пиримидин-5-бороновой кислоты (0,053 г) в 1,2-диметоксиэтане (1,5 мл), этиловом спирте (0,32 мл) и 2М водном растворе карбоната натрия (0,8 мл) с тетракис(трифенилфосфин)палладием (0,012 г). Указанное соединение было получено (0,045 г) в виде твердого бесцветного вещества. MS (ISN): 466,1 (М-Н)-
Пример 9
[4-(2-метокси-пиримидин-5-ил)-2-трифторметил-фенил]-амид 5-фтор-3-метил-бензо[b]тиофен-2-сульфокислоты
Данное соединение было получено по аналогии с Примером 2 из (4-бром-2-трифторметил-фенил)-амида 5-фтор-3-метил-бензо[b]тиофен-2-сульфокислоты (0,10 г) и 2-метокси-5-пиримидинбороновой кислоты (0,066 г) в 1,2-диметоксиэтане (1,5 мл), этиловом спирте (0,32 мл) и 2М водном растворе карбоната натрия (1,0 мл) с тетракис(трифенилфосфин)палладием (0,012 г). Указанное соединение было получено (0,064 г) в виде твердого бесцветного вещества. MS (ISP): 498,4 (М+Н)+
Пример 10
[4-(5-фтор-пиридин-3-ил)-2-трифторметил-фенил]-амид 5-фтор-3-метил-бензо[b]тиофен-2-сульфокислоты
Данное соединение было получено по аналогии с Примером 2 из (4-бром-2-трифторметил-фенил)-амида 5-фтор-3-метил-бензо[b]тиофен-2-сульфокислоты (0,12 г) и 5-фторпиридин-3-бороновой кислоты (0,072 г) в 1,2-диметоксиэтане (1,5 мл), этиловом спирте (0,32 мл) и 2М водном растворе карбоната натрия (1,0 мл) с тетракис(трифенилфосфин)палладием (0,015 г). Указанное соединение было получено (0,065 г) в виде твердого бесцветного вещества. MS (ISP): 485,3 (М+Н)+
Пример 11
[4-(6-фтор-пиридин-3-ил)-2-трифторметил-фенил]-амид 5-фтор-3-метил-бензо[b]тиофен-2-сульфокислоты
Данное соединение было получено по аналогии с Примером 2 из (4-бром-2-трифторметил-фенил)-амида 5-фтор-3-метил-бензо[b]тиофен-2-сульфокислоты (0,12 г) и 2-фторпиридин-5-бороновой кислоты (0,072 г) в 1,2-диметоксиэтане (1,5 мл), этиловом спирте (0,32 мл) и 2М водном растворе карбоната натрия (1,0 мл) с тетракис(трифенилфосфин)палладием (0,015 г). Указанное соединение было получено (0,070 г) в виде твердого бесцветного вещества. MS (ISP): 485,3 (М+Н)+
Пример 12
[4-(1-окси-пиридин-4-ил)-2-трифторметил-фенил]-амид 5-фтор-3-метил-бензо[b]тиофен-2-сульфокислоты
К раствору (4-пиридин-4-ил-2-трифторметил-фенил)-амида 5-фтор-3-метил-бензо[b]тиофен-2-сульфокислоты (см. пример 2, 0,27 г) в хлороформе (5,0 мл) добавили 85% раствор м-хлорпероксибензойной кислоты (0,195 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов и промыли раствором бикарбоната натрия. Органические фазы высушили над сульфатом магния и сконцентрировали. Остаток хроматографировали на колонке с силикагелем (10 г) с использованием смеси дихлорметан/метанол в качестве элюента с получением указанного соединения (0,065 г) в виде желтой пены. MS (ISP): 483,4 (M+H)+
Пример 13
(2-метилсульфанилметил-4-пиридин-4-ил-фенил)-амид 5-фтор-3-метил-бензо[b]тиофен-2-сульфокислоты
a) (4-бром-2-метилсульфанилметил-фенил)-амид 5-фтор-3-метил-бензо[b]тиофен-2-сульфокислоты
Данное соединение было получено по аналогии с Примером 1 из 4-бром-2-метилсульфанилметил-фениламина (Allen, David George; Eldred, Colin David; Judkins, Brian David; Mitchell, William Leonard, WO 9749699, 4,6 г) и 5-фтор-3-метилбензо[b]тиофен-2-сульфонилхлорида (1,06 г). Желаемое соединение было получено (1,3 г) в виде твердого коричневатого вещества. MS (ISN): 458,1, 460,0 (М-Н)-
b) (2-метилсульфанилметил-4-пиридин-4-ил-фенил)-амид 5-фтор-3-метил-бензо[b]тиофен-2-сульфокислоты
Данное соединение было получено по аналогии с Примером 2 из (4-бром-2-метилсульфанилметил-фенил)-амида 5-фтор-3-метил-бензо[b]тиофен-2-сульфокислоты (0,23 г) и 4-пиридинбороновой кислоты (0,092 г) в 1,2-диметоксиэтане (10 мл), этаноле (2 мл) и 2М водном растворе карбоната натрия (2 мл) с тетракис(трифенилфосфин)палладием (0,058 г). Указанное соединение было получено (0,153 г) в виде коричневой пены (0,153 г). MS (ISN): 457,2 (М-Н)-
Пример 14
(2-метансульфинилметил-4-пиридин-4-ил-фенил)-амид 5-фтор-3-метил-бензо[b]тиофен-2-сульфокислоты
a) (4-бром-2-метансульфинилметил-фенил)-амид 5-фтор-3-метил-бензо[b]тиофен-2-сульфокислоты
К раствору (4-бром-2-метилсульфанилметил-фенил)-амида 5-фтор-3-метил-бензо[b]тиофен-2-сульфокислоты (0,46 г) (см. пример 13а) в хлороформе (25 мл) добавили 85% раствор м-хлорпероксибензойной кислоты (0,272 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов, сконцентрировали, и сырой остаток хроматографировали на силикагеле, с использованием смеси гептан/этилацетат в качестве элюента с получением желаемого соединения (0,31 г) в виде грязно-белого твердого вещества. MS (ISN): 473,9, 476,0 (М-Н)-
b) (4-бром-2-метансульфинилметил-фенил)-амид 5-фтор-3-метил-бензо[b]тиофен-2-сульфокислоты
Данное соединение было получено по аналогии с Примером 2 из (4-бром-2-метансульфинилметил-фенил)-амида 5-фтор-3-метил-бензо[b]тиофен-2-сульфокислоты (0,238 г) и 4-пиридинбороновой кислоты (0,092 г) в 1,2-диметоксиэтане (10 мл), этаноле (2 мл) и 2М водном растворе карбоната натрия (2 мл) с тетракис(трифенилфосфин)палладием (0,058 г). Указанное соединение было получено (0,077 г) в виде желтоватой пены. MS (ISN): 473,3 (М-Н)-
Пример 15
(2-метансульфонилметил-4-пиридин-4-ил-фенил)-амид 5-фтор-3-метил-бензо[b]тиофен-2-сульфокислоты
а) (4-бром-2-метансульфонилметил-фенил)-амид 5-фтор-3-метил-бензо[В]тиофен-2-сульфокислоты
К раствору (4-бром-2-метилсульфанилметил-фенил)-амида 5-фтор-3-метил-бензо[b]тиофен-2-сульфокислоты (0,46 г) (см. Пример 13а) в хлороформе (25 мл) добавили 85% раствор м-хлорпероксибензойной кислоты (0,272 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов, сконцентрировали, и сырой остаток хроматографировали на силикагеле с использованием смеси гептан/этилацетат в качестве элюента с получением желаемого соединения (0,138 г) в виде коричневатого твердого вещества. MS (ISN): 490,0, 492.0 (М-Н)-
b) (2-метансульфонилметил-4-пиридин-4-фенил-ил)-амид 5-фтор-3-метил-бензо[b]тиофен-2-сульфокислоты
Данное соединение было получено по аналогии с Примером 2 из (4-бром-2-метансульфинилметил-фенил)-амида 5-фтор-3-метил-бензо[b]тиофен-2-сульфокислоты (0,123 г) и 4-пиридинбороновой кислоты (0,0462 г) в 1,2-диметоксиэтане (5 мл), этаноле (1 мл) и 2М водном растворе карбоната натрия (2 мл) с тетракис(трифенилфосфин)палладием (0,035 г). Указанное соединение было получено (0,029 г) в виде желтоватой пены. MS (ISN): 489,1 (М-Н)-
Пример 16
(2-этил-4-пиридин-4-ил-фенил)-амид 5-фтор-3-метил-бензо[b]тиофен-2-сульфокислоты
а) (4-бром-2-этил-фенил)-амид 5-фтор-3-метил-бензо[b]тиофен-2-сульфокислоты
Данное соединение было получено по аналогии с Примером 1 из 4-бром-2-этиланилина (CAS: 45762-41-2, 2,0 г) и 5-фтор-3-метилбензо[b]тиофен-2-сульфонилхлорида (0,265 г) в пиридине (2,0 мл), реакцию проводили в течение 4 часов. Желаемое соединение было получено (0,20 г) в виде твердого бесцветного вещества. MS (ISP): 445,0, 447,0 (M+NH4)+
b) (2-этил-4-пиридин-4-ил-фенил)-амид 5-фтор-3-метил-бензо[b]тиофен-2-сульфокислоты
Данный продукт был получен по аналогии с Примером 2 из (4-бром-2-этил-фенил)-амида 5-фтор-3-метил-бензо[b]тиофен-2-сульфокислоты (0,10 г) и 4-пиридинбороновой кислоты (0,043 г) в 1,2-диметоксиэтане (1,5 мл), этиловом спирте (0,25 мл) и 2М водном растворе карбоната натрия (0,9 мл) с тетракис(трифенилфосфин)палладием (0,013 г). Указанное соединение было получено (0,025 г) в виде желтоватой пены. MS (ISP): 427,3 (М+Н)+
Пример 17
(4-бром-2-трифторметокси-фенил)-амид 5-фтор-3-метил-бензо[b]тиофен-2-сульфокислоты
Данное соединение было получено по аналогии с Примером 1 из 4-бром-2-(трифторметокси)анилина (CAS: 175278-09-8, 2,82 г) и 5-фтор-3-метилбензо[b]тиофен-2-сульфонилхлорида (0,265 г) в пиридине (2,0 мл), реакцию проводили в течение 18 часов. Желаемое соединение было получено (0,12 г) в виде бесцветной пены. MS (ISP): 501,0, 503,0 (M+NH4)+
Пример 18
(4-пиридин-4-ил-2-трифторметокси-фенил)-амид 5-фтор-3-метил-бензо[b]тиофен-2-сульфокислоты
Данное соединение было получено по аналогии с примером 2 из (4-бром-2-трифторметокси-фенил)-амида 5-фтор-3-метил-бензо[b]тиофен-2-сульфокислоты (0,075 г) и 4-пиридинбороновой кислоты (0,029 г) в 1,2-диметоксиэтане (1,5 мл), этиловом спирте (0,25 мл) и 2М водном растворе карбоната натрия (0,6 мл) с тетракис(трифенилфосфин)палладием (0,009 г). Указанное соединение было получено (0,055 г) в виде твердого бесцветного вещества. MS (ISP): 483,0 (М+Н)+
Пример 19
(4-пиридин-4-ил-фенил)-амид 5-фтор-3-метил-бензо[b]тиофен-2-сульфокислоты
К раствору (4-пиридин-4-ил)анилина (CAS: 13296-04-3, 0,290 г) в дихлорметане (12,0 мл) добавили 5-фтор-3-метилбензо[b]тиофен-2-сульфонилхлорид (0,440 г) и DMAP (0.305 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, разбавили дихлорметаном (12 мл) и хроматографировали на силикагеле с использованием смеси гептан/этилацетат в качестве элюента с получением указанного соединения (0,205 г) в виде грязно-белого твердого вещества. MS (ISN): 397,1 (М-Н)-
Пример 20
(2-метансульфонил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-амид 5-фтор-3-метил-бензо[b]тиофен-2-сульфокислоты гидрохлорид
а) 4-(4-хлор-3-метансульфонил-фенил)-пиридин
1-Бром-4-хлорбензол (12,25 г) добавляли порциями к хлорсульфоновой кислоте (56 г) при 5-10°С. Полученную смесь нагревали до 130°С в течение 16 часов. После охлаждения реакционную смесь медленно добавили к хорошо перемешиваемой смеси льда с водой (500 мл), и смесь продолжали перемешивать в течение следующих 30 минут. Бесцветный осадок отделили путем фильтрации. Влажный осадок с фильтра сняли с помощью дихлорметана, смесь отделили от воды, и органические фазы высушили и выпарили до сухого состояния (14,1 г). Сухую смесь из 2 изомеров растворили в ТГФ (20 мл) и добавили к раствору сульфита натрия (15,3 г) в воде (100 мл). Реакция была экзотермическая и сопровождалась понижением рН. К смеси для поддержания температуры 20-30°С и рН приблизительно 9 добавили лед и концентрированную NaOH. Затем реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и рН 9, подкислили концентрированной HCl до рН 1 и охладили. Осадок отфильтровали, промыли холодной водой и высушивали над P2O5 при высоком вакууме в течение ночи для получения бесцветного производного сульфиновой кислоты (10,5 г). Эту кислоту растворили в ДМФА (100 мл), к раствору добавили метилйодид (13 г), а затем карбонат калия (14,0 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и сконцентрировали под высоким вакуумом. К остатку добавили воду и экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром. Органические слои промыли, высушили и сконцентрировали. Остаток хроматографировали над силикагелем, используя смесь циклогексан/этилацетат в качестве элюента для получения метилсульфонильного производного (9,1 г), которое по-прежнему представляло собой смесь 2 изомеров. Эту смесь (9,0 г) растворили в диметоксиэтане (400 мл) и этаноле (90 мл), которые заместили 2М водным раствором карбоната натрия (200 мл). Реакционную смесь дегазировали несколько раз и добавили тетракис(трифенилфосфин)палладий (3,0 г). Смесь нагревали до 80°С в течение 16 часов и сконцентрировали до сухого состояния. Остаток растворили в смеси дихлорметан / вода, экстрагировали, высушили и сконцентрировали. Твердый остаток растворили в эфире, отфильтровали, промыли и высушили для получения требуемого соединения (5.54 г) в виде грязно-белых кристаллов. MS (EI): 267,1 (М)
b) Бензил-(2-метансульфонил-4-пиридин-4-ил-фенил)-амин
Суспензию 4-(4-хлор-3-метансульфонил-фенил)-пиридина (5,5 г) в бензиламине (23 мл) нагревали при 160°С в течение 4 часов, затем сконцентрировали под высоким вакуумом. Остаток разбавили смесью лед/вода и экстрагировали этилацетатом. Органические слои промыли, высушили и сконцентрировали, а остаток хроматографировали на силикагеле с использованием смеси гептан/этилацетат. Содержащие соединение фракции испарили, а остаток кристаллизовали из смеси метанол/эфир для получения требуемого соединения (5,75 г) в виде грязно-белого твердого вещества. MS (ISP): 339,1 (М+H)+
c) 2-Метансульфонил-4-пиридин-4-ил-фениламин
К раствору бензил-(2-метансульфонил-4-пиридин-4-ил-фенил)-амина (2,0 г) в смеси диоксан/метанол 1:1 (100 мл) добавили 2 н HCl (5 мл) и палладиевую чернь (1,0 г). Реакционную смесь гидрогенизировали при давлении 1,1 бар и комнатной температуре в течение 18 часов. Катализатор отфильтровали с помощью микрофильтра и промыли метанолом. Фильтрат испарили до сухого состояния для получения желаемого соединения (1,45 г) в виде твердого желтоватого вещества. MS (ISP): 249,1 (М+Н)+
d) 2-Метансульфонил-4-пиперидин-4-ил-фениламин; соединение с уксусной кислотой
Суспензию 2-метансульфонил-4-пиридин-4-ил-фениламина (0,70 г) и окиси платины (0,70 г) в уксусной кислоте (15 мл) гидрогенизировали при давлении 1,1 бар и температуре 80°С в течение 8 часов. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, отфильтровали через микрофильтр, промыли уксусной кислотой и сконцентрировали до сухого состояния для получения указанного соединения (0,89 г) в виде светло-желтого аморфного порошка. MS (ISP): 255,4 (М+Н)+
e) Трет-бутиловый эфир 4-(4-амино-3-метансульфонил-фенил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты
К раствору 2-метансульфонил-4-пиперидин-4-ил-фениламина в соединении с уксусной кислотой (1,5 г) в дихлорметане (30 мл) добавили ди-трет-бутилкарбонат (1,15 г) и насыщенный водный раствор карбоната натрия (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и экстрагировали дихлорметаном. Органические фазы высушили и сконцентрировали и остаток хроматографировали на силикагеле, используя смесь гептан/этилацетат в качестве элюента для получения желаемого соединения (0,64 г) в виде грязно-белого твердого вещества. MS (ISP): 355,1 (М+H)+
f) трет-бутиловый эфир 4-[4-(5-фтор-3-метил-бензо[b]тиофен-2-сульфониламино)-3-метансульфонил-фенил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты
К охлаждаемой льдом суспензии гидрида натрия (60-65% в минеральном масле, 0,030 г) в абсолютном ДМСО (3 мл) добавили трет-бутиловый эфир 4-(4-амино-3-метансульфонил-фенил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,106 г). Смесь перемешивали при температуре 0-5°С в течение 30 минут, и к смеси по каплям добавили раствор 5-фтор-3-метилбензо[b]тиофен-2-сульфонилхлорида (0,237 г) в абсолютном ДМСО (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов, разбавили смесью лед/вода/1 н HCl и экстрагировали этилацетатом. Органические фазы промыли, высушили и сконцентрировали, а остаток хроматографировали на силикагеле, используя смесь гептан/этилацетат в качестве элюента для получения (0,025 г) метилбензо[b]тиофен-2-сульфонилхлорида (0,237 г). Требуемое соединение (0,025 г) было получено в виде желтоватой пены. MS (ISN): 581,3 (М-Н)-
g) гидрохлорид (2-метансульфонил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-амида 5-фтор-3-метил-бензо[b]тиофена-2-сульфокислоты
Раствор трет-бутилового эфира 4-[4-(5-фтор-3-метил-бензо[b]тиофена-2-сульфониламино)-3-метансульфонил-фенил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,025 г) в этилацетате (1 мл) обработали смесью 2,5 н HCl/этилацетат (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К смеси добавили эфир (20 мл), осадок отфильтровали, промыли эфиром и высушили под высоким вакуумом над P2O5 для получения указанного соединения (0,020 г) в виде желтоватого порошка. MS (ISP): 483,3 (М+Н)+
Пример 21
(2-метансульфонил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-амид 5-фтор-3-метил-бензо[b]тиофен-2-сульфокислоты
Гидрохлорид (2-метансульфонил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-амида 5-фтор-3-метил-бензо[b]тиофен-2-сульфокислоты (см. Пример 20g, 6 мг) пропустили через ВЭЖХ - колонку со смесью ацетонитрил/вода/муравьиная кислота для получения указанного соединения (3 мг) в виде грязно-белой пены. MS (ISP): 483,3 (М+Н)+
Пример 22
(2-метансульфонил-4-пиридин-4-ил-фенил)-амид нафталин-2-сульфокислоты
К раствору 2-метансульфонил-4-пиридин-4-ил-фениламина (см. Пример 20с, 0,046 г) в пиридине (0,5 мл) добавили нафталин-2-сульфохлорид (0,051 г). Реакционную смесь перемешивали при температуре 70°С в течение 6 часов, разбавили дихлорметаном и хроматографировали на силикагеле, используя смесь дихлорметан/метанол/аммиак, чтобы получить указанное соединение (0,025 г) в виде грязно-белого твердого вещества. MS (ISP): 439,1 (М+Н)+
Пример 23
(2-метансульфонил-4-пиридин-4-ил-фенил)-амид 5-фтор-3-метил-бензо[b]тиофен-2-сульфокислоты
Это соединение было получено по аналогии с соединением, описанным в Примере 20f, из 2-метансульфонил-4-пиридин-4-ил-фениламина (см. Пример 20с, 0,27 г) в тетрагидрофуране (10 мл) и 5-фтор-3-метилбензо[b]тиофен-2-сульфонилхлорида (0,265 г) в реакции с гидридом натрия (0,10 г), реакцию проводили при комнатной температуре в течение 18 часов с получением указанного соединения (0,025 г) в виде желтой пены. MS (ISN): 475,0 (М-Н)-
Пример 24
Трет-бутиловый эфир 4-[3-метансульфонил-4-(1-метил-1H-индол-2-сульфониламино)-фенил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты
К раствору трет-бутилового эфира 4-(4-амино-3-метансульфонил-фенил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты (см. Пример 20е, 0,050 г) в дихлорметане (2,0 мл) добавили 1-метил-1H-индол-2-сульфонил хлорид (0,036 г, ср. Chan, Ming Fai; Wu, Chengde; Raju, Bore Gowda; Kogan, Timothy; Kois, Adam; Verner, Erik Joel; Castillo, Rosario Silvestre; Yalamorri, Venkatachalapathi; Balaji, Vitukudi Narayanaiyengar, US 5962490) и DMAP (диметиламинопиридин) (0,021 г). Реакционную смесь перемешивали при температуре 80°С в течение 18 часов, охладили и непосредственно хроматографировали на силикагеле, используя смесь гептан/этилацетат в качестве элюента для получения указанного соединения (0,048 г) в виде желтоватой пены. MS (ISN): 546,5 (М-Н)-
Пример 25
Гидрохлорид (2-метансульфонил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-амида 1-метил-1Н-индол-2-сульфокислоты
Раствор трет-бутилового эфира 4-[3-метансульфонил-4-(1-метил-1Н-индол-2-сульфониламино)-фенил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,038 г) обработали смесью 2,5 н HCl/этилацетат (2,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем к смеси добавили эфир (20 мл). Осадок собрали, промыли эфиром и высушили под высоким вакуумом над P2O5 с получением указанного соединения (0,032 г) в виде грязно-белого порошка. MS (ISN): 446,4 (М-Н)-
Пример 26
(2-метансульфонил-4-пиридин-4-ил-фенил)-амид 6-фтор-нафталин-2-сульфокислоты
К раствору 2-метансульфонил-4-пиридин-4-ил-фениламина (см. Пример 20с, 0,27 г) и 6-фтор-нафталин-2-сульфонил хлорида (0,148 г, ср. Brown, George Robert; Stokes, Elaine Sophie Elisabeth; Waterson, David; Wood, Robin. WO 9706802) в дихлорметане (1,0 мл) добавили DMAP (0,037 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и непосредственно хроматографировали на силикагеле, используя смесь гептан/этилацетат в качестве элюента с получением указанного соединения (0,098 г) в виде бесцветной пены. MS (ISP): 457,3 (M+H)+
Пример 27
Гидрохлорид (4-пиридин-4-ил-фенил)-амида 1Н-индол-2-сульфокислоты
a) трет-бутиловый эфир 2-(4-пиридин-4-ил-фенилсульфамоил)-индол-1-карбоновой кислоты
К раствору (4-пиридин-4-ил)анилина (CAS: 13296-04-3, 0,054 г) и трет-бутилового эфира 2-хлорсульфонил-индол-1-карбоновой кислоты (0,120 г, ср. Shankar, Bandarpalle В.; Gilbert, Eric; Rizvi, Razia К.; Huang, Chunli; Kozlowski, Joseph A.; McCombie, Stuart; Shih, Neng-Yang. WO 2006002133) в 1,2-дихлорэтане (5,0 мл) добавили DMAP (0,047 г). Реакционную смесь перемешивали при температуре 50°С в течение 3 часов и хроматографировали на силикагеле, используя смесь дихлорметан/этилацетат в качестве элюента для получения желаемого соединения (0,070 г) в виде бесцветного порошка. MS (ISP): 450,4 (M+H)+
b) гидрохлорид (4-пиридин-4-ил-фенил)-амида 1 Н-индол-2-сульфокислоты
К раствору трет-бутилового эфира 2-(4-пиридин-4-ил-фенилсульфамоил)-индол-1-карбоновой кислоты (0,030 г) в этилацетате (1,0 мл) добавили смесь 3,5 н HCl/этилацетат (2,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре 45°С в течение 8 часов, затем разбавили эфиром (40 мл). Осадок собрали, промыли эфиром и высушили под высоким вакуумом над P2O5 для получения указанного соединения (0,025 г) в виде бесцветного аморфного порошка. MS (ISP): 350,4 (М+H)+
Пример 28
Гидрохлорид (2-метансульфонил-4-пиперидин-4-ил-фенил)-амида 5-фтор-1-метил-1Н-индол-2-сульфокислоты
a) 5-фтор-1-метил-1Н-индол-2-сульфонил хлорид
К раствору 1-метил-5-фториндола (CAS: 116176-92-2, 1,98 г) в абсолютном эфире (100 мл) при -78°С добавили по каплям трет-BuLi (1,7 н раствор в пентане, 12,4 мл). Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 60 минут, а затем над поверхностью растворителя пропускали диоксид серы до тех пор, пока не прекратилась экзотермическая реакция. Затем смесь перемешивали еще в течение 30 минут при комнатной температуре и сконцентрировали до сухого состояния. Сырой остаток суспендировали в дихлорметане (100 мл) и к смеси добавили NCS (К-хлорсукцинимид)(2,94 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов, разбавили смесью лед/вода и экстрагировали дихлорметаном. Органические фазы промыли, высушили и сконцентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле, используя смесь гептан/этилацетат в качестве элюента для получения желаемого продукта (0.405 г) в виде твердого желтоватого вещества. MS (EI): 247,1 (М)
b) трет-бутиловый эфир 4-[4-(5-фтор-1-метил-1H-индол-2-сульфониламино)-3-фенил-метансульфонил]пиперидин-1-карбоновой кислоты
К раствору трет-бутилового эфира 4-(4-амино-3-метансульфонил-фенил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты (см. Пример 24е, 0,048 г) в 1,2-дихлорэтане (3,0 мл) добавили 5-фтор-1-метил-1Н-индол-2-сульфонил хлорид (0,035 г) и DMAP (0.025 г). Реакционную смесь перемешивали при температуре 80°С в течение 72 часов, разбавили дихлорметаном (2 мл) и хроматографировали на силикагеле с использованием смеси дихлорметан/этилацетат в качестве элюента для получения указанного соединения (0.019 г) в виде грязно-белой пены. MS (ISN): 564,3 (М-Н)-
с) гидрохлорид (2-метансульфонил-4-пиперидин-4-фенил-ил)-амида 5-фтор-1-метил-1Н-индол-2-сульфокислоты
Раствор трет-бутилового эфира 4-[4-(5-фтор-1-метил-1Н-индол-2-сульфониламино)-3-фенил-метансульфонил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты (0,019 г) обработали 2,5 н HCl/этилацетат (2,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, затем добавили эфир (20 мл). Осадок собрали, промыли эфиром и высушили под высоким вакуумом над Р2О5 с получением указанного соединения (0,014 г) в виде грязно-белого аморфного порошка. MS (ISN): 464,0 (М-Н)-
Пример 29
Гидрохлорид (4-пиридин-4-ил-2-трифторметил-фенил)-амида 5-фтор-3-метил-1Н-индол-2-сульфокислоты
a) трет-бутиловый эфир 5-фтор-3-метил-индол-1-карбоновой кислоты
К раствору 5-фтор-3-метил-индола (CAS: 392-13-2, 2,5 г) в ТГФ (тетрагидрофуране) (25 мл) при температуре 0-5°С добавили ди-трет-бутилдикарбонат (4,02 г) и DMAP (0,205 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов, сконцентрировали и остаток хроматографировали на силикагеле, используя смесь гептан/этилацетат в качестве элюента для получения желаемого соединения (3,15 г) в виде твердого бесцветного вещества. MS (ISP): 250,1 (М+Н)+
b) трет-бутиловый эфир 2-хлорсульфонил-5-фтор-3-метил-индол-1-карбоновой кислоты
Это соединение было получено по аналогии с соединением Примера 28а из трет-бутилового эфира 5-фтор-3-метил-индол-1-карбоновой кислоты (1,0 г) в смеси диэтиловый эфир/THF 1: 2 (15 мл), 1,7 н раствора трет-BuLi (2,85 мл), SO2 (газ) и NCS (0,59 г). Указанное соединение было получено (0,80 г) в виде твердого бесцветного вещества. MS (EI): 347,2, 247,1 (М и М-Вос)
c) трет-бутиловый эфир 2-(4-бром-2-трифторметил-фенилсульфамоил)-5-фтор-3-метил-индол-1-карбоновой кислоты
Это соединение было получено по аналогии с соединением Примера 1 из трет-бутилового эфира 2-хлорсульфонил-5-фтор-3-метил-индол-1-карбоновой кислоты (0,29 г) и 2-амино-5-бромбензотрифторида (2,0 г) в пиридине (5 мл) путем перемешивания в течение 7 дней при комнатной температуре. Указанное соединение (0,095 г) было получено в виде бесцветной пены. MS (ISN); 551,4, 549,3 (М-Н)-
d) трет-бутиловый эфир 5-фтор-3-метил-2-(4-пиридин-4-ил-2-трифторметил-фенилсульфамоил)-индол-1 -карбоновой кислоты
Это соединение было получено по аналогии с соединением Примера 2 из трет-бутилового эфира 2-(4-бром-2-трифторметил-фенилсульфамоил)-5-фтор-3-метил-индол-1-карбоновой кислоты (0,108 г), 4-пиридинбороновой кислоты (0,036 г) в 1,2-диметоксиэтане (5,0 мл), этаноле (0,4 мл) и 2 М водном растворе карбоната натрия (0,8 мл) с тетракис(трифенилфосфин)палладием (0,023 г). Желаемое соединение (0,058 г) было получено в виде коричневой пены. MS (ISN): 548,3 (М-Н)-
e) гидрохлорид (4-пиридин-4-ил-2-трифторметил-фенил)-амида 5-фтор-3-метил-1Н-индол-2-сульфокислоты
Это соединение было получено по аналогии с соединением Примера 27b из трет-бутилового эфира 5-фтор-3-метил-2-(4-пиридин-4-ил-2-трифторметил-фенилсульфамоил)-индол-1-карбоновой кислоты (0,052 г), 2,5 н HCl/этилацетат (10,0 мл). Указанное соединение (0,041 г) было получено в виде коричневого аморфного порошка. MS (ISN): 448.4 (М-Н)-
Пример 30
(4-пиридин-4-ил-2-трифторметил-фенил)-амид 5-фтор-1,3-диметил-1Н-индол-2-сульфокислоты
a) 5-фтор-1,3-диметил-1Н-индол
К раствору 5-фтор-3-метил-индола (CAS: 392-13-2, 2,5 г) в ДМФ (20 мл) добавили гидроксид калия (1,41 г). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и к суспензии по каплям добавили иодметан (2,85 г) при температуре 0-5°С.Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов и сконцентрировали под высоким вакуумом. Остаток разбавили водой и экстрагировали этилацетатом. Органические фазы промыли, высушили и сконцентрировали. Сырой остаток хроматографировали на силикагеле с использованием смеси гептан/этилацетат в качестве элюента для получения желаемого соединения (2,15 г) в виде бесцветной жидкости. MS (EI): 163,1 (М)
b) 5-фтор-1,3-диметил-1Н-индол-2-сульфонил хлорид
Это соединение было получено по аналогии с соединением Примера 28а из 5-фтор-1,3-диметил-1Н-индола (1,0 г) в смеси диэтиловый эфир/ТГФ 1: 2 (15 мл), 1,7 н раствора трет-BuLi (4,33 мл), SO2 (газ) и NCS (0. 90 г). Указанное соединение (0,27 г) было получено в виде твердого желтоватого вещества. MS (ISN): 241,9 (M-F)
c) (4-бром-2-трифторметил-фенил)-амид 5-фтор-1,3 -диметил-1Н-индол-2-сульфокислоты
Это соединение было получено по аналогии с соединением Примера 1 из 5-фтор-1,3-диметил-1Н-индол-2-сульфонил хлорида (0,25 г) и 2-амино-5-бромбензотрифторида (2,3 г) в пиридине (5 мл), реакцию проводили в течение 18 часов при температуре 35°С. Указанное соединение (0,293 г) было получено в виде твердого желтого вещества. MS (ISN): 551,4, 549,3 (М-Н)-
d) (4-пиридин-4-ил-2-трифторметил-фенил)-амид 5-фтор-1,3-диметил-1Н-индол-2-сульфокислоты
Этот продукт был получен по аналогии с соединением Примера 2 из (4-бром-2-трифторметил-фенил)-амида 5-фтор-1,3-диметил-1Н-индол-2-сульфокислоты (0,100 г), 4-пиридинбороновой кислоты (0,040 г) в 1,2-диметоксиэтане (5,0 мл), этаноле (1,0 мл) и 2 М водном растворе карбоната натрия (1,0 мл) с тетракис(трифенилфосфин)палладием (0,025 г). Указанные соединения (0,058 г) были получены в виде коричневой пены. MS (ISN): 462,4 (М-Н)-
Пример 31
(4-пиридин-4-ил-2-трифторметил-фенил)-амид 5-фтор-3-изобутил-бензо[b]тиофен-2-сульфокислоты
a) 5-фтор-3-изобутил-бензо[b]тиофен
К раствору 3-бромметил-5-фторбензотиофена (2,0 г; см. Raga, Manuel; Palacin, Celia; Castello, Josep Maria; Ortiz, Jose A.; Cuberes, Maria Rosa; Moreno-Manas, Marcial, Eur. J. Med. Chem. (1986), 21(4), 329-32) в ТГФ (30 мл) добавляли в течение 5 минут изопропилмагний бромид (1,0 м, 16,6 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре 50°С в течение 5 часов, охладили, разбавили смесью лед/вода и раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органические фазы промыли водой, высушили и сконцентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле с использованием смеси гептан/метиленхлорид в качестве элюента с получением указанного соединения (1,35 г) в виде желтоватого масла. MS (EI): 208,3 (М)
b) 5-фтор-3-изобутил-бензо[b]тиофен-2-сульфонил хлорид
К раствору 5-фтор-3-изобутил-бензо[b]тиофена (0,55 г) в хлороформе (10 мл) добавили хлорсульфоновую кислоту (1,54 г) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, разбавили смесью лед/вода и экстрагировали метиленхлоридом. Органические фазы промыли водой и водным раствором бикарбоната натрия, высушили и сконцентрировали. Остатки хроматографировали на силикагеле с использованием смеси гептан/этилацетат в качестве элюента с получением указанного соединения (0,49 г) в виде бесцветного масла. MS (EI): 306,8 (М)
c) (4-бром-2-трифторметил-фенил)-амид 5-фтор-3-изобутил-бензо[b]тиофен-2-сульфокислоты
Это соединение было получено аналогично соединению Примера 1 из 5-фтор-3-изобутил-бензо[b]тиофен-2-сульфонил хлорида (0,44 г), 2-амино-5-бромбензотрифторида (3,44 г) в пиридине (5 мл), реакцию проводили в течение 18 часов при комнатной температуре. Желаемое соединение (0,24 г) было получено в виде твердого бесцветного вещества. MS (ISN): 508,2, 510,3 (М-Н)-
d) (4-пиридин-4-ил-2-трифторметил-фенил)-амид 5-фтор-3-изобутил-бензо[b]тиофен-2-сульфокислоты
Это соединение было получено по аналогии с соединением Примера 2 из (4-бром-2-трифторметил-фенил)-амида 5-фтор-3-изобутил-бензо[b]тиофен-2-сульфокислоты (0,10 г) и 4-пиридинбороновой кислоты (0,036 г) в 1,2-диметоксиэтане (7 мл), этаноле (1 мл) и 2 М растворе карбоната натрия (2,0 мл) с тетракис(трифенилфосфин)палладием (0,027 г). Указанное соединение (0,47 г) было получено в виде твердого желтоватого вещества. MS (ISN): 507,1 (М-Н)-
Пример А
Покрытые оболочкой таблетки, содержащие следующие ингредиенты, могут быть изготовлены известными способами:
ингредиенты | на таблетку | |
Ядро: | ||
Соединение формулы (I) | 10,0 мг | 200,0 мг |
Микрокристаллическая целлюлоза | 23,5 мг | 43,5 мг |
Гидратированная лактоза | 60,0 мг | 70,0 мг |
Повидон К30 | 12,5 мг | 15,0 мг |
Натрия крахмала гликолат | 12,5 мг | 17,0 мг |
Стеарат магния | 1,5 мг | 4,5 мг |
(общая масса ядра) | 120,0 мг | 350,0 мг |
Покрывающая пленка: | ||
Гидроксипропилметилцеллюлоза | 3,5 мг | 7,0 мг |
Полиэтиленгликоль 6000 | 0,8 мг | 1,6 мг |
Тальк | 1,3 мг | 2,6 мг |
Оксид железа (желтый) | 0,8 мг | 1,6 мг |
Диоксид титана | 0,8 мг | 1,6 мг |
Активный ингредиент просеяли и смешали с микрокристаллической целлюлозой и смесь гранулировали с помощью раствора поливинилпирролидона в воде. Полученные гранулы смешивали с натрия крахмала гликолатом и стеаратом магния и спрессовывали с получением ядер массой 120 или 350 мг соответственно. Ядра покрывали оболочкой с помощью водного раствора/суспензии вышеупомянутой покрывающей пленки.
Пример В
Капсулы, содержащие следующие ингредиенты, могут быть изготовлены известными способами:
ингредиенты | На капсулу |
соединение формулы (I) | 25,0 мг |
лактоза | 150,0 мг |
кукурузный крахмал | 20,0 мг |
тальк | 5,0 мг |
Эти компоненты просеяли и смешали, полученной смесью заполнили капсулы 2 размера.
Пример С
Раствор для инъекций может иметь следующую композицию:
соединение формулы (I) | 3,0 мг |
полиэтиленгликоль 400 | 150,0 мг |
уксусная кислота | достаточно для рН 5,0 |
вода для инъекционных растворов | до 1,0 мл |
Активное вещество растворяли в смеси полиэтилен гликоля 400 и воды для инъекций (частью воды). рН регулировали до 5,0 с помощью уксусной кислоты. Объем корректировали до 1,0 мл добавлением остаточного количества воды. Раствор фильтровали и заполняли им ампулы с приемлемым избытком и стерилизовали.
Пример D
Мягкие желатиновые капсулы, содержащие следующие ингредиенты, могут быть изготовлены известными способами:
Состав капсулы | |
соединение формулы (I) | 5,0 мг |
желтый воск | 8,0 мг |
гидрогенизированное масло соевых бобов | 8,0 мг |
частично гидрогенизированные растительные масла | 34,0 мг |
соевое масло | 110,0 мг |
Вес компонентов капсулы | 165,0 мг |
желатиновая капсула | |
желатин | 75,0 мг |
глицерол 85% | 32,0 мг |
карион 83 | 8,0 мг (сухой материал) |
диоксид титана | 0,4 мг |
желтый оксид железа | 1,1 мг |
Активный ингредиент растворили в теплом расплаве других ингредиентов и полученной смесью заполнили мягкие желатиновые капсулы соответствующих размеров. Заполненные мягкие желатиновые капсулы обрабатывали известными способами.
Пример Е
Саше, содержащие следующие ингредиенты, могут быть изготовлены известным способом:
соединение формулы (I) | 50,0 мг |
лактоза, тонкий порошок | 1015,0 мг |
микрокристаллическая целлюлоза (AVICEL РН 102) | 1400,0 мг |
натрий-карбоксиметилцеллюлоза | 14,0 мг |
поливинилпирролидон К 30 | 10,0 мг |
стеарат магния | 10,0 мг |
вкусовые добавки | 1,0 мг |
Активные ингредиенты смешали с лактозой, микрокристаллической целлюлозой и натрий-карбоксиметилцеллюлозой и гранулировали с помощью смеси поливинилпирролидона и воды. Гранулят смешали со стеаратом магния и вкусовыми добавками и полученной смесью заполнили саше.
Claims (8)
1. Соединение формулы (I)
,
где фрагмент представляет собой ;
X представляет собой фенилен, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-6-алкила, С1-6-алкокси, галоген-С1-6-алкила, галоген-С1-6-алкокси, С1-6-алкилсульфонила, С1-6-алкилсульфинила, С1-6-алкилтиогруппы, С1-6-алкилсульфонил-С1-6-алкила, С1-6-алкилсульфинил- С1-6-алкила, С1-6-алкилтио-С1-6-алкила и С1-6-алкоксикарбонила;
Y представляет собой пиридил, пиримидинил или пиперидил, которые необязательно могут быть замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, содержащей галоген, С1-6-алкокси и С1-6-алкоксикарбонил;
и его фармацевтически приемлемые соли.
,
где фрагмент представляет собой ;
X представляет собой фенилен, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-6-алкила, С1-6-алкокси, галоген-С1-6-алкила, галоген-С1-6-алкокси, С1-6-алкилсульфонила, С1-6-алкилсульфинила, С1-6-алкилтиогруппы, С1-6-алкилсульфонил-С1-6-алкила, С1-6-алкилсульфинил- С1-6-алкила, С1-6-алкилтио-С1-6-алкила и С1-6-алкоксикарбонила;
Y представляет собой пиридил, пиримидинил или пиперидил, которые необязательно могут быть замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, содержащей галоген, С1-6-алкокси и С1-6-алкоксикарбонил;
и его фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение по п.1, в котором Y находится в пара-положении относительно -NH-SO2-группы, если X представляет собой фениленовую группу.
3. Соединение по п.1, в котором X представляет собой фенилен, замещенный галоген- С1-6-алкилом или С1-6-алкилсульфонилом в орто-положении относительно -NH-SO2-группы.
4. Соединение по п.1, в котором X представляет собой фенилен, замещенный трифторметилом или метилсульфонилом в орто-положении относительно -NH-SO2-группы.
5. Соединение по п.1, представляющее собой (4-пиридин-4-ил-2-трифторметилфенил)амид 5-фтор-3-метилбензо[b]тиофен-2-сульфокислоты.
6. Фармацевтические композиции, содержащие соединение по п.1 и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, предназначенные для лечения, профилактики или лечения, и профилактики аллергических, воспалительных и/или фиброзных заболеваний, таких как аллергия, астма, окклюзивное заболевание периферических артерий, критическая ишемия конечностей (CLI), пациентов с уязвимыми атеросклеротическими бляшками, нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность, гипертрофия левого желудочка, ишемическая реперфузионная травма, удар, кардиомиопатия, рестеноз, ревматоидный артрит, диабетическая нефропатия, синдром раздраженной толстой кишки, болезнь Крона, атеротромбоз и/или ожоги/язвы у больных сахарным диабетом/СLI.
7. Соединение по п.1 для применения в качестве терапевтически активных веществ, предназначенных для лечения, профилактики или лечения, и профилактики аллергических, воспалительных и/или фиброзных заболеваний, таких как аллергия, астма, окклюзивное заболевание периферических артерий, критическая ишемия конечностей (CLI), пациентов с уязвимыми атеросклеротическими бляшками, нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность, гипертрофия левого желудочка, ишемическая реперфузионная травма, удар, кардиомиопатия, рестеноз, ревматоидный артрит, диабетическая нефропатия, синдром раздраженной толстой кишки, болезнь Крона, атеротромбоз и/или ожоги/язвы у больных сахарным диабетом/СLI.
8. Соединение по п.1 для применения в качестве терапевтически активных веществ для лечения и/или профилактики атеротромбоза или астмы.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP07100337 | 2007-01-10 | ||
EP07100337.0 | 2007-01-10 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2009130452A RU2009130452A (ru) | 2011-02-20 |
RU2471783C2 true RU2471783C2 (ru) | 2013-01-10 |
Family
ID=
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Dale S.Dhanoa et al.: "Serine Protease-Directed Small Molecule Probe Libraries", MEDICINAL CHEMISTRY RESEARCH, 1998, vol.8, №4/5, pp.187-205. Steven M.Bromidge: "Phenyl benzenesulfonamides are novel and selective 5-HT6 Antagonists: Identification of N-(2,5-Dibromo-3-fluorophenyl)-4-methoxy-3-piperazin-1-ylbenzenesulfonamide (SB-357134)", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, 2001, vol.11, №l, pp.55-58. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4860698B2 (ja) | 因子Xa阻害剤としての新規なシクロアルカンカルボキシアミド | |
US5244908A (en) | Imidazopyridine derivatives and their pharmaceutical use | |
JP2009514926A (ja) | 凝固因子Xaの阻害剤としての炭素環式縮合環アミン | |
PL207651B1 (pl) | Pochodne diazepanu lub ich sole i zawierające je kompozycja farmaceutyczna oraz inhibitor aktywowanego czynnika krzepnięcia krwi X | |
JP5208963B2 (ja) | キマーゼ阻害剤としてのスルホンアミド誘導体 | |
AU2006327320A1 (en) | Novel benzimidazole derivatives as vanilloid receptor 1 (VRL) inhibitors | |
JP6226889B2 (ja) | 新規抗マラリア薬 | |
JP2007527904A (ja) | グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤としてのピロロピリジン−2−カルボン酸ヒドラジド化合物 | |
KR20140014186A (ko) | 비대칭적 유레아 및 그 의학적 용도 | |
FI91634C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,4-dihydropyridiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
RU2709810C2 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛО[3,4-с]ПИРИДИНА | |
TWI313683B (en) | Novel vinylogous acids derivatives | |
JP2007527903A (ja) | インドール−2−カルボン酸ヒドラジド化合物 | |
RU2471783C2 (ru) | Сульфонамидные производные как ингибиторы химазы | |
EP2917204B1 (fr) | Derives de 1h-indole-3-carboxamide et leurs utilisation comme antagonistes du p2y12 | |
JP2006527706A (ja) | セロトニン再取り込み阻害剤としてのインドール誘導体 | |
WO2016019846A1 (zh) | 一种达比加群酯衍生物及其制备方法和在药学上的用途 | |
CA2700936A1 (en) | Production method for pyrazol-3-yl-benzamide derivative | |
KR101122989B1 (ko) | 키마아제 저해제로서의 비닐로구스산 유도체 | |
WO2011059080A1 (ja) | 同位体置換されたジアミン誘導体 | |
CA2378007C (en) | Benzimidazole compounds | |
TW202235408A (zh) | 化合物 | |
SK2952003A3 (en) | Biphenyl derivatives and the use thereof as integrin inhibitors |