RU2462273C1 - Method for processing synthetic textile implanted blood contact medical devices - Google Patents
Method for processing synthetic textile implanted blood contact medical devices Download PDFInfo
- Publication number
- RU2462273C1 RU2462273C1 RU2011119527/15A RU2011119527A RU2462273C1 RU 2462273 C1 RU2462273 C1 RU 2462273C1 RU 2011119527/15 A RU2011119527/15 A RU 2011119527/15A RU 2011119527 A RU2011119527 A RU 2011119527A RU 2462273 C1 RU2462273 C1 RU 2462273C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- coating
- chitosan
- solution
- layer
- concentration
- Prior art date
Links
Abstract
Description
Изобретение относится к области медицины, а именно к сердечно-сосудистой хирургии, и может быть использовано для модифицирования синтетических текстильных имплантируемых медицинских изделий - кардиоваскулярных заплат, протезов кровеносных сосудов полимерными покрытиями, содержащими биологически активные и лекарственные вещества направленного действия, способные пролонгированно выделяться в биологические среды.The invention relates to medicine, namely to cardiovascular surgery, and can be used to modify synthetic textile implantable medical devices - cardiovascular patches, blood vessel prostheses with polymer coatings containing biologically active and medicinal substances of directed action, capable of releasing into biological media for a long time .
Известен способ обработки синтетических текстильных имплантируемых медицинских изделий, включающий нанесение на поверхность изделий покрытий на основе веществ белковой природы - коллагена, желатина с последующим высушиванием, переводом в водонерастворимое состояние путем химических реакций со сшивающими агентами, вводом в покрытие гепарина (Heparin bonded Dacron or Polytetrafluoroethylene for femoro-popliteal bypass: A multicenter trial. Devine and Me Collum. // J. of Vase. Surg. - 2001. - 1 March. - P.533-539), ионов серебра (In situ revascularization with silver coated polyester grafts to treat aortic infection: early and midterm results. Batt et al. // J. Vase. Surg. - 2003. - Vol.38. - №5. - Р.983-989) или проведением перед операцией замачивания изделий в растворе антибиотиков, например рифампицина - фирма «Vascutek» (Treatment of Vascular Graft Infecnion by in Situ Replasement with a Rifampincin Bonded Getlatin - Sealed Dacron Graft / Goëau-Brissoniere. Oliver et al. // J. Vase. Surg. - 1994. - Vol.19. - P.739-744).A known method of processing synthetic textile implantable medical devices, including applying to the surface of products coatings based on substances of a protein nature - collagen, gelatin, followed by drying, transferring them to a water-insoluble state by chemical reactions with crosslinking agents, introducing heparin into the coating (Heparin bonded Dacron or Polytetrafluoroethylene for femoro-popliteal bypass: A multicenter trial. Devine and Me Collum. // J. of Vase. Surg. - 2001. - March 1 - P.533-539), silver ions (In situ revascularization with silver coated polyester grafts to treat aortic infection: early and midterm results. Batt et al. // J. Vase. Surg. - 2003. - V ol. 38. - No. 5. - P.983-989) or by pre-soaking the products in an antibiotic solution, for example rifampicin - Vascutek (Treatment of Vascular Graft Infecnion by in Situ Replasement with a Rifampincin Bonded Getlatin - Sealed Dacron Graft / Goëau-Brissoniere. Oliver et al. // J. Vase. Surg. - 1994. - Vol.19. - P.739-744).
Недостатком этих способов является то, что гепарин, введенный в покрытие, быстро вымывается; ионов серебра недостаточно для придания протезам кровеносных сосудов антимикробных свойств, а замачивание протезов кровеносных сосудов в растворах антибиотиков непосредственно перед имплантацией придает протезам лишь кратковременную антимикробность из-за быстрого вымывания лекарственных препаратов из покрытия, кроме того, использование в качестве основного модифицирующего компонента животного белка - желатина, который имеет видовую специфичность и, следовательно, обладает антигенными свойствами, может вызвать аллергическую реакцию, а также может быть питательной средой для патогенных микроорганизмов. Модифицированные таким образом синтетические текстильные изделия не обладают всем комплексом медико-биологических и функциональных свойств, а именно сочетанием тромборезистентности, антимикробности, нулевой хирургической пористости, и пролонгированностью выделения лекарственных веществ, введенных в покрытие.The disadvantage of these methods is that heparin introduced into the coating is quickly washed away; silver ions are not enough to give antimicrobial properties to blood vessel prostheses, and soaking the blood vessel prostheses in antibiotic solutions immediately before implantation gives the prostheses only short-term antimicrobiality due to the rapid washing of drugs from the coating, in addition, the use of gelatin as the main modifying component of animal protein , which has species specificity and, therefore, has antigenic properties, can cause an allergic reaction tion, and can also be a breeding ground for pathogenic microorganisms. Synthetic textile products modified in this way do not have the whole range of biomedical and functional properties, namely a combination of thrombotic resistance, antimicrobiality, zero surgical porosity, and prolonged release of medicinal substances introduced into the coating.
Известен способ обработки синтетических текстильных имплантируемых медицинских изделий, таких как протезы кровеносных сосудов (ПКС) «БАСЭКС» и кардиоваскулярные заплаты «БАСЭКС-Patch», включающий нанесение на поверхность изделий биодеградируемого покрытия на основе высокоочищенного желатина медицинской марки с последующим высушиванием покрытия, перевод покрытия в водонерастворимое состояние путем обработки глутаровым альдегидом, введение в покрытие антимикробных лекарственных препаратов широкого спектра действия и препаратов антикоагулянтного и антиагрегантного действия, которые длительно выделяются из покрытия (Протезы кровеносных сосудов и кардиохирургические заплаты с тромборезистентными, антимикробными свойствами и нулевой хирургической пористостью. Бокерия Л.А., Новикова С.П. // Бюллетень НЦССХ им. А.Н.Бакулева РАМН «Сердечно-сосудистые заболевания». - 2008. - Т.9. - №4. - С.5-20).A known method of processing synthetic textile implantable medical devices, such as blood vessel prostheses (PCS) "BASEX" and cardiovascular patches "BASEX-Patch", including applying to the surface of the product biodegradable coating based on highly purified medical grade gelatin, followed by drying of the coating, transfer coating to water-insoluble state by treatment with glutaraldehyde, introduction of a broad spectrum of antimicrobial drugs and ant preparations icoagulant and antiplatelet actions that are released from the coating for a long time (Blood vessel prostheses and cardiosurgical patches with thromboresistant, antimicrobial properties and zero surgical porosity. LA Boqueria, SP Novikova // Bulletin of the Central Scientific and Scientific Center named after AN Bakulev RAMS “Cardiovascular diseases.” - 2008. - T. 9. - No. 4. - S.5-20).
Недостатком данного способа является использование в составе покрытия в качестве основного компонента животного белка - желатина, который имеет видовую специфичность и антигенные свойства, что может вызвать аллергическую реакцию, а также может являться питательной средой для патогенных микроорганизмов.The disadvantage of this method is the use in the coating composition as the main component of an animal protein - gelatin, which has species specificity and antigenic properties, which can cause an allergic reaction, and can also be a nutrient medium for pathogenic microorganisms.
Известны способы обработки синтетических текстильных имплантируемых протезов кровеносных сосудов, включающие предварительную физико-химическую активацию поверхности изделий, нанесение на поверхность изделий покрытий на основе различных полисахаридов растительного и животного происхождения - целлюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, караггенан, пектин, хитин (JP, №3254752 (A), A61L 27/00, опубл. 13.11.1991 г.; KR, №920000459 (В1), A61L 27/00, опубл. 14.01.1992 г.), с последующим высушиванием и переводом покрытия в водонерастворимое состояние путем химических реакций с гидроксидом натрия и монохлоруксусной кислотой.Known methods for processing synthetic textile implantable prostheses of blood vessels, including preliminary physico-chemical activation of the surface of the products, applying coatings to the surface of products based on various polysaccharides of plant and animal origin - cellulose, carboxymethyl cellulose, alginates, carrageenan, pectin, chitin (JP, No. 3254752 ( A), A61L 27/00, publ. 11/13/1991; KR, No. 920000459 (B1), A61L 27/00, publ. 01/14/1992), followed by drying and transferring the coating to a water-insoluble state by chemical reactions minutes with sodium hydroxide and monochloroacetic acid.
Недостатком данных способов является проведение сложной химической обработки поверхности кровеносного сосуда с использованием агрессивных химических реагентов - серной, хлорной кислот и плазменного разряда высокого напряжения. Однако нанесенные покрытия не обеспечивают полную герметичность тканой основы, в покрытия не вводили лекарственные препараты антикоагулянтного, антиагрегантного и антимикробного действия. Таким образом, покрытия не обеспечивали текстильным изделиям весь необходимый комплекс свойств - гемосовместимость, антимикробность, нулевую хирургическую пористость и пролонгированность выделения лекарственных препаратов.The disadvantage of these methods is the conduct of complex chemical surface treatment of a blood vessel using aggressive chemicals - sulfuric, perchloric acids and high-voltage plasma discharge. However, the applied coatings do not provide complete tightness of the woven base; no anticoagulant, antiplatelet and antimicrobial drugs were introduced into the coatings. Thus, coatings did not provide textile products with all the necessary set of properties - hemocompatibility, antimicrobiality, zero surgical porosity and prolonged release of drugs.
Известен способ обработки искусственных протезов кровеносных сосудов (US, №2003163186, A61L 27/00, опубл. 28.08.2003 г.), включающий нанесение на поверхность двухслойного покрытия на основе полисахарида - декстрана. Покрытие наносили из растворов декстрана и его органических производных с добавлением гепарина, высушивали и переводили в водонерастворимое состояние путем обработки раствором сшивающих агентов диглицидиловым эфиром 1,4-бутандиола или триметафосфатом натрия в органических растворителях.A known method of processing artificial prostheses of blood vessels (US, No. 2003163186, A61L 27/00, publ. 08.28.2003), including applying to the surface of a two-layer coating based on a polysaccharide - dextran. The coating was applied from solutions of dextran and its organic derivatives with the addition of heparin, dried and transferred to a water insoluble state by treatment with a solution of crosslinking agents with diglycidyl ether 1,4-butanediol or sodium trimethaphosphate in organic solvents.
Недостатком данного способа является то, что получение органических производных декстрана возможно только в результате многостадийных органических синтезов, а при использовании только декстрана без сочетания с его производными не удалось достичь полной герметичности протезов сосудов; после введения гепарина на покрытие воздействовали сшивающими агентами, что могло привести к инактивации гепарина, кроме того, не приведены сведения о пролонгированности выделения гепарина; в покрытия не вводили антимикробные лекарственные вещества, а использование органических растворов сшивающих агентов может оказывать на организм негативное воздействие, и поэтому требуется длительная тщательная отмывка. Таким образом, покрытие не обеспечивает текстильным медицинским изделиям весь необходимый комплекс свойств - гемосовместимость, антимикробность, нулевую хирургическую пористость.The disadvantage of this method is that obtaining organic derivatives of dextran is possible only as a result of multi-stage organic syntheses, and when using only dextran without combining with its derivatives, it was not possible to achieve complete tightness of the vascular prostheses; after the introduction of heparin, the coating was exposed to cross-linking agents, which could lead to inactivation of heparin, in addition, information on the prolonged release of heparin was not provided; no antimicrobial medicinal substances were introduced into the coatings, and the use of organic solutions of cross-linking agents can have a negative effect on the body, and therefore a long thorough washing is required. Thus, the coating does not provide textile medical products with all the necessary set of properties - hemocompatibility, antimicrobiality, zero surgical porosity.
Известен способ обработки поверхности протезов кровеносных сосудов, включающий нанесение гидрогелевого покрытия на основе солей хитозана, причем покрытие наносили из растворов хитозана в органических кислотах, после нанесения на текстильную основу покрытие для перевода в водонерастворимое состояние высушивали при температуре 35-40°С, в покрытие вводили лекарственные вещества антитромбогенного действия, в том числе гепарин (JP, №5220213 (A), A61F 2/06, A61L 27/00, опубл. 31.08.1993 г.).A known method of treating the surface of blood vessel prostheses, comprising applying a hydrogel coating based on chitosan salts, the coating being applied from solutions of chitosan in organic acids, after applying the coating to a water-insoluble state, the coating was dried at a temperature of 35-40 ° C, and the coating was introduced medicinal substances of antithrombogenic action, including heparin (JP, No. 5220213 (A), A61F 2/06, A61L 27/00, publ. 08/31/1993).
Недостатки данного способа: получаемое покрытие является частично водорастворимым, что способствует сильному набуханию покрытия при контакте с кровью из-за низкой температуры высушивания, в покрытие не вводили антимикробные препараты. Таким образом, предложенный авторами способ обработки поверхности синтетических протезов кровеносных сосудов не обеспечивает необходимый комплекс свойств - тромборезистентность, антимикробность, нулевую хирургическую пористость и пролонгированность выделения лекарственных веществ.The disadvantages of this method: the resulting coating is partially water-soluble, which contributes to a strong swelling of the coating in contact with blood due to the low temperature of drying, antimicrobial agents were not introduced into the coating. Thus, the authors proposed method for treating the surface of synthetic prostheses of blood vessels does not provide the necessary set of properties - thrombotic resistance, antimicrobiality, zero surgical porosity and prolonged release of medicinal substances.
Наиболее близким техническим решением, взятым за прототип, является способ обработки полимерным покрытием (US, патент №US5851229, A61F 2/06, опубл. 22.12.1998 г.) синтетических текстильных имплантируемых медицинских изделий, включающий нанесение на поверхность гидрогелевого покрытия в 4-6 слоев, состоящего из двух и более различных полисахаридов, в том числе хитозана, с последующим высушиванием при температурах 23°С или 60°С, т.е. переводом покрытий в водонерастворимую форму - для пары хитозан/гуаровая камедь термообработкой при 60°С; в качестве пластификатора использовали глицерин или его производные; в качестве антикоагулянта вводили только гепарин, который пролонгированно выделялся в течение всего срока деструкции покрытия, при этом данных о сроках деструкции в патенте нет.The closest technical solution, taken as a prototype, is a method of processing a polymer coating (US Patent No. US5851229, A61F 2/06, publ. 12/22/1998) of synthetic textile implantable medical devices, including applying a hydrogel coating to the surface in 4-6 layers consisting of two or more different polysaccharides, including chitosan, followed by drying at 23 ° C or 60 ° C, i.e. by transferring coatings to a water-insoluble form - for a pair of chitosan / guar gum by heat treatment at 60 ° C; glycerol or its derivatives were used as a plasticizer; only heparin was introduced as an anticoagulant, which was prolongedly released during the entire period of coating destruction, while the patent did not contain data on the timing of destruction.
Недостатки данного способа следующие: из приведенных 57 вариантов сочетаний различных компонентов только 1 вариант покрытия на основе хитозана в сочетании с гуаровой камедью позволил достичь нулевой водопроницаемости; для перевода покрытий в водонерастворимую форму для пары хитозан/гуаровая камедь использовали температуру 60°С, однако при этих условиях трудно получить структуру покрытия, обеспечивающую нулевую водопроницаемость, вследствие чего наносили многослойное, 6-кратное, покрытие, кроме того, не использовали лекарственные вещества, обеспечивающие антимикробность покрытия, а для придания тромборезистентности в покрытие вводили только один компонент - антикоагулянт - гепарин.The disadvantages of this method are as follows: of the 57 variants of combinations of various components, only 1 variant of the coating based on chitosan in combination with guar gum made it possible to achieve zero permeability; a temperature of 60 ° C was used to convert the coatings into a water-insoluble form for a pair of chitosan / guar gum, however, under these conditions it is difficult to obtain a coating structure that provides zero permeability, as a result of which a multilayer, 6-fold coating was applied, in addition, no drug substances were used, providing antimicrobiality of the coating, and to impart thrombotic resistance, only one component was introduced into the coating - the anticoagulant - heparin.
Техническим результатом данного изобретения является понижение хирургической пористости текстильных имплантируемых медицинских изделий до нуля, повышение их тромборезистентности и антимикробности, увеличение содержания лекарственных веществ в покрытии, наносимом на изделия, и пролонгированности их выделения.The technical result of this invention is to reduce the surgical porosity of textile implantable medical devices to zero, increase their thrombotic resistance and antimicrobiality, increase the content of drugs in the coating applied to the products, and prolong their release.
Предлагаемый способ модифицирования текстильных материалов заключается в следующем.The proposed method of modifying textile materials is as follows.
Готовят растворы полимеров:Prepare polymer solutions:
Раствор А: 0,5-4,0 мас.%-ный раствор поли-3-гидроксибутирата (ПГБ) (х.ч.) с молекулярной массой 600-900 кДа в хлороформе с добавлением ципрофлоксацина - 30% от массы полимера и дипиридамола -30% от массы полимера.Solution A: 0.5-4.0 wt.% - a solution of poly-3-hydroxybutyrate (PHB) (chemically pure) with a molecular weight of 600-900 kDa in chloroform with the addition of ciprofloxacin - 30% by weight of the polymer and dipyridamole -30% by weight of the polymer.
Раствор В: 4-6 мас.%-ный раствор хитозана или его производных (х.ч.) с молекулярной массой 200-300 кДа в 1-3 мас.%-ной уксусной кислоте.Solution B: 4-6 wt.% - a solution of chitosan or its derivatives (chemically pure) with a molecular weight of 200-300 kDa in 1-3 wt.% - acetic acid.
Обрабатывают текстильную основу (медицинское полотно для кардиохирургических заплат, сосудистый протез, шовная нить) раствором полимера А, высушивают при комнатной температуре, затем обрабатывают в растворе В и высушивают при комнатной температуре до постоянного веса. Модифицированную текстильную основу термообрабатывают при температуре 100°С в течение 1-1,5 ч, затем обрабатывают раствором гепарина с концентрацией 500 МЕ/мл с последующим высушиванием. Ввод ципрофлоксацина, дипиридамола и пластификатора в слой хитозана осуществляют сорбцией из их раствора с концентрацией 1-2 мг/мл.The textile base (medical canvas for cardiosurgical patches, vascular prosthesis, suture thread) is treated with polymer A solution, dried at room temperature, then treated in solution B and dried at room temperature to constant weight. The modified textile base is heat treated at a temperature of 100 ° C for 1-1.5 hours, then treated with a heparin solution with a concentration of 500 IU / ml, followed by drying. The introduction of ciprofloxacin, dipyridamole and a plasticizer in the chitosan layer is carried out by sorption from their solution with a concentration of 1-2 mg / ml.
Технический результат достигается тем, что в способе обработки синтетических текстильных имплантируемых медицинских изделий, включающем нанесение на поверхность изделий гидрогелевого покрытия на основе природных биодеградируемых полимеров с последующим высушиванием покрытия, переводом покрытия в водонерастворимое состояние путем термообработки и введением в покрытие биологически активных и лекарственных веществ и пластификатора, в качестве природного биодеградируемого полимера используют полисахарид хитозан или его производные (сульфированный хитозан, карбоксиметилированный) в сочетании с природным биодеградируемым полиэфиром-поли-3-гидроксибутиратом, перевод в водонерастворимое состояние осуществляют при температуре 100°С, а при вводе в покрытие биологически активных и лекарственных веществ используют гепарин в сочетании с ципрофлоксацином и дипиридамолом, причем покрытие состоит из 2 слоев и его формируют послойно, первый слой - полиэфир поли-3-гидроксибутират с молекулярной массой 600-900 кДа, который наносят из раствора поли-3-гидроксибутирата в хлороформе с концентрацией 0,5-4 мас.%, второй слой - полисахарид хитозан или его производные с молекулярной массой 200-300 кДа, который наносят из уксуснокислого раствора хитозана с концентрацией 4-6 мас.%, лекарственные вещества вводят в оба слоя покрытия, причем в поли-3-гидроксибутират добавляют 30 мас.% ципрофлоксацина и 30 мас.% дипиридамола при приготовлении раствора поли-3-гидроксибутирата в хлороформе, введение биологически активных и лекарственных веществ в слой хитозана осуществляют после термообработки последовательно: сначала сорбцией из растворов гепарина с концентрацией 500 МЕ/мл с последующим высушиванием, затем сорбцией ципрофлоксацина и дипиридамола из их растворов с концентрацией 1-2 мг/мл.The technical result is achieved in that in a method for processing synthetic textile implantable medical devices, including applying a hydrogel coating to the surface of products based on natural biodegradable polymers, followed by drying the coating, transferring the coating to a water-insoluble state by heat treatment, and introducing biologically active and medicinal substances and a plasticizer into the coating , as a natural biodegradable polymer, chitosan polysaccharide or its derivative is used e (sulfonated chitosan, carboxymethylated) in combination with a natural biodegradable polyester-poly-3-hydroxybutyrate, they are transferred to a water-insoluble state at a temperature of 100 ° C, and when biologically active and medicinal substances are introduced into the coating, heparin is used in combination with ciprofloxacin and dipyridamole, moreover, the coating consists of 2 layers and it is formed in layers, the first layer is polyester poly-3-hydroxybutyrate with a molecular weight of 600-900 kDa, which is applied from a solution of poly-3-hydroxybutyrate in chloroform with a concentration of 0.5-4 wt.%, the second layer is chitosan polysaccharide or its derivatives with a molecular weight of 200-300 kDa, which is applied from an acetic acid solution of chitosan with a concentration of 4-6 wt.%, drugs are introduced into both coating layers, moreover, 30 wt.% of ciprofloxacin and 30 wt.% dipyridamole are added to poly-3-hydroxybutyrate in the preparation of a solution of poly-3-hydroxybutyrate in chloroform, the introduction of biologically active and medicinal substances into the chitosan layer is carried out after heat treatment sequentially: first, sorption from solution heparin in a concentration of 500 IU / ml, followed by drying, followed by sorption of ciprofloxacin and dipyridamole of their solutions at a concentration of 1-2 mg / ml.
Хитозан является наиболее перспективным природным полимером с точки зрения биосовместимости и в связи со своими пленкообразующими свойствами. Он деструктируется в организме до нетоксичных веществ, которые являются метаболитами самого организма (N-ацетилглюкозамин, глюкозамин). Использование полисахарида хитозана или его производных (сульфированный хитозан, карбоксиметилированный) в сочетании с природным полиэфиром - поли-3-гидроксибутиратом (ПГБ) позволяет достичь нулевой водопроницаемости, обеспечить увеличенное, двойное депонирование лекарственных веществ, в связи с наличием 2-слойной структуры полимеров разной природы.Chitosan is the most promising natural polymer in terms of biocompatibility and in connection with its film-forming properties. It is degraded in the body to non-toxic substances, which are metabolites of the body itself (N-acetylglucosamine, glucosamine). The use of chitosan polysaccharide or its derivatives (sulfonated chitosan, carboxymethylated) in combination with the natural polyester - poly-3-hydroxybutyrate (PHB) allows to achieve zero permeability, to provide increased, double deposition of drugs, due to the presence of a 2-layer structure of polymers of different nature .
Первый слой - ПГБ является гидрофобным, слабо набухающим полимером и имеет уменьшенную скорость выделения лекарственных веществ, что обеспечивает их выделение в отдаленные сроки.The first layer - PHB is a hydrophobic, slightly swellable polymer and has a reduced rate of release of medicinal substances, which ensures their release in the long term.
Второй слой - набухающий гидрогелевый слой хитозана обеспечивает полную герметизацию текстильной основы и выделение необходимых первоначальных терапевтических количеств лекарственных веществ с большей скоростью на начальных сроках.The second layer - a swelling hydrogel layer of chitosan provides complete sealing of the textile base and the allocation of the necessary initial therapeutic quantities of drugs with greater speed in the initial stages.
ПГБ наносят из раствора в хлороформе с концентрацией ПГБ 0,5-4 мас.%. Концентрация ниже 0,5 мас.% нецелесообразна из-за недостаточной пленкообразующей способности и невозможности введения необходимого количества лекарственных веществ, а раствор с концентрацией выше 4 мас.% имеет очень высокую вязкость, его трудно нанести на поверхность изделия. В ПГБ вводят лекарственные вещества (ЛВ) - ципрофлоксацин, дипиридамол в количествах по 30 мас.%, это то максимальное количество ЛВ, которое совместимо с полимером, большее количество ЛВ вызывает разрыхление структуры полимера, и он теряет пленкообразующие свойства.PHB is applied from a solution in chloroform with a concentration of PHB 0.5-4 wt.%. A concentration below 0.5 wt.% Is impractical due to insufficient film-forming ability and the impossibility of introducing the required amount of medicinal substances, and a solution with a concentration above 4 wt.% Has a very high viscosity, it is difficult to apply to the surface of the product. Medicinal substances (PH) are introduced into PHB — ciprofloxacin, dipyridamole in quantities of 30 wt%, this is the maximum amount of drug that is compatible with the polymer, a larger amount of drug causes loosening of the polymer structure, and it loses its film-forming properties.
Уксуснокислый раствор хитозана с концентрацией 4-6 мас.% наносят на первый слой ПГБ. Концентрация ниже 4 мас.% не обеспечивает нулевую водопроницаемость, а раствор с концентрацией выше 6 мас.% имеет очень высокую вязкость, его трудно нанести на поверхность изделия, обработанного ПГБ.Acetic acid solution of chitosan with a concentration of 4-6 wt.% Is applied to the first layer of PHB. A concentration below 4 wt.% Does not provide zero water permeability, and a solution with a concentration above 6 wt.% Has a very high viscosity, it is difficult to apply it to the surface of a product treated with PHB.
При переводе покрытий в водонерастворимое состояние используют термообработку в сочетании с последующей обработкой гепарином, гепарин при этом является не только антикоагулянтом, но и сшивающим агентом, образуя с хитозаном водонерастворимый полиэлектролитный комплекс, а последующее введение дипиридамола в слой хитозана способствует дополнительной иммобилизации гепарина и более пролонгированному его выделению, чем в случае применения только одного гепарина. Для перевода покрытия в водонерастворимую форму используют термообработку при температуре 100°С. Перевод в водонерастворимое состояние необходим только для верхнего слоя - хитозана (ПГБ не является водорастворимым полимером). При данной температуре происходит наиболее полный переход аминогрупп хитозана в ацетамидные группы, что и способствует водонерастворимости покрытия, образуется покрытие с заданными сроками биодеструкции.When converting coatings to a water-insoluble state, heat treatment is used in combination with subsequent treatment with heparin, heparin is not only an anticoagulant, but also a crosslinking agent, forming a water-insoluble polyelectrolyte complex with chitosan, and the subsequent introduction of dipyridamole into the chitosan layer promotes additional immobilization of heparin and more excretion than in the case of using only one heparin. To convert the coating into a water-insoluble form, heat treatment is used at a temperature of 100 ° C. Translation into a water-insoluble state is necessary only for the upper layer - chitosan (PHB is not a water-soluble polymer). At this temperature, the most complete transition of the amino groups of chitosan to acetamide groups occurs, which contributes to the water insolubility of the coating, and a coating forms with specified biodegradation periods.
Введение ЛВ в слой хитозана осуществляют сорбцией из их растворов с концентрациями: для гепарина - 500 МЕ/мл, для ципрофлоксацина и дипиридамола - 1-2 мг/мл. Выбранные концентрации ЛВ являются оптимальными для их максимальной сорбции. При концентрации гепарина ниже 500 МЕ/мл и концентраций ципрофлоксацина и дипиридамола ниже 1 мг/мл слой хитозана сорбирует недостаточное количество ЛВ, а при концентрации ЛВ выше выбранных наблюдается несовместимость с полимером.The introduction of drugs into the chitosan layer is carried out by sorption from their solutions with concentrations: for heparin - 500 IU / ml, for ciprofloxacin and dipyridamole - 1-2 mg / ml. The selected drug concentrations are optimal for their maximum sorption. At a heparin concentration below 500 IU / ml and concentrations of ciprofloxacin and dipyridamole below 1 mg / ml, the chitosan layer adsorbs an insufficient amount of drug, and at a drug concentration above the selected, incompatibility with the polymer is observed.
Для придания эластичности покрытию в качестве пластификатора вводили глицерин и его производные.To impart elasticity to the coating, glycerol and its derivatives were introduced as a plasticizer.
Количество лекарственных веществ, введенных в слой ПГБ, определяли взвешиванием по разности между весом изделия до и после нанесения покрытия, зная соотношение масс полимера и смеси лекарственных веществ, а количество лекарственных веществ в хитозановом слое определяли спектрофотометрически на приборе Shimadzu в УФ и видимой области, используя калибровочные кривые.The amount of drugs introduced into the PHB layer was determined by weighing the difference between the weight of the product before and after coating, knowing the mass ratio of the polymer and the mixture of drugs, and the amount of drugs in the chitosan layer was determined spectrophotometrically using a Shimadzu device in the UV and visible regions using calibration curves.
Количество выделяющихся лекарственных веществ в покрытии и пролонгированность их выделения оценивали спектрофотометрически, помещая изделия в физиологический раствор (модельную среду).The amount of released drug substances in the coating and the prolongation of their release were estimated spectrophotometrically, placing the product in physiological saline (model medium).
Антимикробные свойства оценивали микробиологическими тестами, используя диско-диффузионный метод. (Методические указания по определению чувствительности микроорганизмов к антибиотикам методом диффузии в агар с использованием дисков. - М., 1983. - 16 с.)Antimicrobial properties were evaluated by microbiological tests using the disk diffusion method. (Guidelines for determining the sensitivity of microorganisms to antibiotics by diffusion in agar using discs. - M., 1983. - 16 p.)
Деструкцию покрытий исследовали в модельных средах (стерильный, подкисленный физиологический раствор) при температуре 37°С.The destruction of the coatings was studied in model media (sterile, acidified physiological saline) at a temperature of 37 ° C.
Водопроницаемость модифицированных материалов определяли при давлении 200 мм рт.ст. (ГОСТ Р 51566-2000 «Протезы кровеносных сосудов. Общие технические требования. Методы испытаний»).The water permeability of the modified materials was determined at a pressure of 200 mm Hg. (GOST R 51566-2000 "Prostheses of blood vessels. General technical requirements. Test methods").
Предлагаемое изобретение поясняется примерами.The invention is illustrated by examples.
Пример 1.Example 1
Готовят растворы полимеров для последующего нанесения на текстильную основу протеза кровеносного сосуда:Solutions of polymers are prepared for subsequent application to the textile base of a blood vessel prosthesis:
Раствор А: 2%-ный раствор ПГБ (х.ч.) с молекулярной массой 900 кДа в хлороформе с добавлением ципрофлоксацина - 30% от массы полимера и дипиридамола 30% от массы полимера.Solution A: 2% solution of PHB (chemically pure) with a molecular weight of 900 kDa in chloroform with the addition of ciprofloxacin - 30% by weight of the polymer and dipyridamole 30% by weight of the polymer.
Раствор В: 4%-ный раствор хитозана (х.ч.) с молекулярной массой 300 кДа в 2%-ной уксусной кислоте.Solution B: 4% solution of chitosan (chemically pure) with a molecular weight of 300 kDa in 2% acetic acid.
Образец тканого сосудистого протеза последовательно обрабатывают растворами полимеров А и В, последовательно высушивают при комнатной температуре до постоянного веса. Перевод слоя хитозана в водонерастворимое состояние осуществляют следующим способом: модифицированную текстильную основу термообрабатывают при температуре 100°С в течение 1,5 ч с последующей обработкой раствором гепарина с концентрацией 500 МЕ/мл и высушиванием. Ввод ципрофлоксацина, дипиридамола и пластификатора - глицерина в слой хитозана осуществляют сорбцией из их общего раствора с концентрацией 2 мг/мл.A sample of a tissue vascular prosthesis is sequentially treated with solutions of polymers A and B, sequentially dried at room temperature to constant weight. The chitosan layer is transferred to a water-insoluble state in the following way: the modified textile base is heat treated at a temperature of 100 ° C for 1.5 hours, followed by treatment with a heparin solution with a concentration of 500 IU / ml and drying. The introduction of ciprofloxacin, dipyridamole and a plasticizer - glycerol into the chitosan layer is carried out by sorption from their total solution with a concentration of 2 mg / ml.
Модифицированный сосудистый протез имеет нулевую водопроницаемость, содержит в покрытии большое количество лекарственных препаратов - 41,0 мг/г покрытия, лекарственные препараты выделяются пролонгированно - из хитозанового слоя антимикробный препарат выделяется в течение 14 суток, а из слоя ПГБ более 30 суток, антикоагулянт и антиагрегант тромбоцитов выделяются из обоих слоев более 50 суток. Хитозановый слой покрытия в модельной среде деструктирует в течение 60-65 суток.The modified vascular prosthesis has zero water permeability, contains a large number of drugs in the coating - 41.0 mg / g of coating, drugs are released continuously - from the chitosan layer the antimicrobial drug is released within 14 days, and from the PHB layer more than 30 days, an anticoagulant and antiplatelet agent platelets are secreted from both layers for more than 50 days. The chitosan coating layer in a model medium is destroyed within 60-65 days.
Пример 2.Example 2
Готовят растворы полимеров:Prepare polymer solutions:
Раствор А: 0,15%-ный раствор ПГБ (х.ч.) с молекулярной массой 900 кДа в хлороформе с добавлением ципрофлоксацина - 30% от массы полимера и дипиридамола 30% от массы полимера.Solution A: 0.15% solution of PHB (chemically pure) with a molecular weight of 900 kDa in chloroform with the addition of ciprofloxacin - 30% by weight of the polymer and dipyridamole 30% by weight of the polymer.
Раствор В: 4%-ный раствор хитозана (х.ч.) с молекулярной массой 300 кДа в 2%-ной уксусной кислоте.Solution B: 4% solution of chitosan (chemically pure) with a molecular weight of 300 kDa in 2% acetic acid.
Образец тканого сосудистого протеза последовательно обрабатывают растворами полимеров А и В, последовательно высушивают при комнатной температуре до постоянного веса. Перевод слоя хитозана в водонерастворимое состояние осуществляют следующим способом: модифицированную текстильную основу термообрабатывают при температуре 100°С в течение 1,5 ч с последующей обработкой раствором гепарина с концентрацией 500 МЕ/мл и высушиванием. Ввод ципрофлоксацина, дипиридамола и пластификатора - глицерина в слой хитозана осуществляют сорбцией из их общего раствора с концентрацией 2 мг/мл.A sample of a tissue vascular prosthesis is sequentially treated with solutions of polymers A and B, sequentially dried at room temperature to constant weight. The chitosan layer is transferred to a water-insoluble state in the following way: the modified textile base is heat treated at a temperature of 100 ° C for 1.5 hours, followed by treatment with a heparin solution with a concentration of 500 IU / ml and drying. The introduction of ciprofloxacin, dipyridamole and a plasticizer - glycerol into the chitosan layer is carried out by sorption from their total solution with a concentration of 2 mg / ml.
Модифицированный сосудистый протез имеет нулевую водопроницаемость, но лекарственных препаратов содержит примерно в 2 раза меньше, чем в примере 1 - 25,5-26,0 мг/г покрытия. Лекарственные вещества выделяются быстрее, чем в примере 1, антимикробный препарат полностью выделяется в течение 15 суток, а антиагрегант в течение менее 30 сут.The modified vascular prosthesis has zero permeability, but it contains about 2 times less drugs than in example 1 - 25.5-26.0 mg / g of coating. Medicinal substances are released faster than in example 1, the antimicrobial drug is completely released within 15 days, and the antiplatelet agent in less than 30 days.
Пример 3.Example 3
Готовят растворы полимеров:Prepare polymer solutions:
Раствор А: 4%-ный раствор ПГБ (х.ч.) с молекулярной массой 900 кДа в хлороформе, с добавлением ципрофлоксацина - 30% от массы полимера и дипиридамола 30% от массы полимера.Solution A: 4% solution of PHB (chemically pure) with a molecular weight of 900 kDa in chloroform, with the addition of ciprofloxacin - 30% by weight of the polymer and dipyridamole 30% by weight of the polymer.
Раствор В: 5%-ный раствор сульфированного хитозана (х.ч.) с молекулярной массой 300 кДа в 2%-ной уксусной кислоте.Solution B: 5% solution of sulfonated chitosan (chemically pure) with a molecular weight of 300 kDa in 2% acetic acid.
Образец тканого сосудистого протеза последовательно обрабатывают растворами полимеров А и В, последовательно высушивают при комнатной температуре до постоянного веса. Перевод слоя сульфированного хитозана в водонерастворимое состояние осуществляют следующим способом: модифицированную текстильную основу термообрабатывают при температуре 100°С в течение 1,5 ч с последующей обработкой раствором гепарина с концентрацией 500 МЕ/мл и высушиванием. Ввод ципрофлоксацина, дипиридамола и пластификатора - глицерина в слой сульфированного хитозана осуществляют сорбцией из их общего раствора с концентрацией 2 мг/мл.A sample of a tissue vascular prosthesis is sequentially treated with solutions of polymers A and B, sequentially dried at room temperature to constant weight. The sulfonated chitosan layer is converted into a water-insoluble state in the following way: the modified textile base is heat treated at a temperature of 100 ° C for 1.5 hours, followed by treatment with a 500 IU / ml heparin solution and drying. The introduction of ciprofloxacin, dipyridamole and a plasticizer - glycerol in a layer of sulfonated chitosan is carried out by sorption from their total solution with a concentration of 2 mg / ml.
Модифицированный сосудистый протез имеет нулевую водопроницаемость, содержит в покрытии большое количество лекарственных препаратов 47,8 мг/г покрытия, лекарственные препараты выделяются пролонгированно - из хитозанового слоя покрытия антимикробный препарат выделяется в течение 14 суток, а из слоя ПГБ более 30 суток, антиагрегант тромбоцитов выделяется из обоих слоев более 50 суток. Хитозановый слой покрытия в модельной среде деструктирует в течение 70 суток.The modified vascular prosthesis has zero water permeability, contains a large number of drugs in the coating 47.8 mg / g of coating, drugs are released continuously - from the chitosan coating layer, the antimicrobial drug is released within 14 days, and from the PHB layer more than 30 days, the platelet antiplatelet is released from both layers for more than 50 days. The chitosan coating layer in a model medium is destroyed within 70 days.
Пример 4.Example 4
Готовят растворы полимеров:Prepare polymer solutions:
Раствор А: 0,25%-ный раствор ПГБ (х.ч.) с молекулярной массой 900 кДа в хлороформе, с добавлением ципрофлоксацина - 30% от массы полимера и дипиридамола 30% от массы полимера.Solution A: 0.25% solution of PHB (chemically pure) with a molecular weight of 900 kDa in chloroform, with the addition of ciprofloxacin - 30% by weight of the polymer and dipyridamole 30% by weight of the polymer.
Раствор В: 4%-ный раствор хитозана (х.ч.) с молекулярной массой 300 кДа в 2%-ной уксусной кислоте.Solution B: 4% solution of chitosan (chemically pure) with a molecular weight of 300 kDa in 2% acetic acid.
Образец тканого сосудистого протеза последовательно обрабатывают растворами полимеров А и В, последовательно высушивают при комнатной температуре до постоянного веса. Перевод слоя хитозана в водонерастворимое состояние осуществляют следующим способом: модифицированную текстильную основу термообрабатывают при температуре 100°С в течение 1,5 ч с последующей обработкой раствором гепарина с концентрацией 500 МЕ/мл и высушиванием. Ввод ципрофлоксацина, дипиридамола и пластификатора - глицерина в слой хитозана осуществляют сорбцией из их общего раствора с концентрацией 2 мг/мл.A sample of a tissue vascular prosthesis is sequentially treated with solutions of polymers A and B, sequentially dried at room temperature to constant weight. The chitosan layer is transferred to a water-insoluble state in the following way: the modified textile base is heat treated at a temperature of 100 ° C for 1.5 hours, followed by treatment with a heparin solution with a concentration of 500 IU / ml and drying. The introduction of ciprofloxacin, dipyridamole and a plasticizer - glycerol into the chitosan layer is carried out by sorption from their total solution with a concentration of 2 mg / ml.
Модифицированный сосудистый протез имеет нулевую водопроницаемость, содержит в покрытии лекарственных препаратов 31,5 мг/г покрытия, лекарственные препараты выделяются пролонгированно - из хитозанового слоя покрытия антимикробный препарат выделяется в течение 20 суток, а из слоя ПГБ более 25 суток, антиагрегант тромбоцитов выделяется из обоих слоев более 35 суток. Хитозановый слой покрытия в модельной среде деструктирует в течение 65 суток.The modified vascular prosthesis has zero water permeability, contains 31.5 mg / g of coating in the coating of drugs, drugs are released continuously - from the chitosan coating layer, the antimicrobial drug is released within 20 days, and from the PHB layer for more than 25 days, platelet antiplatelet is released from both layers for more than 35 days. The chitosan coating layer in a model medium is destroyed within 65 days.
Пример 5.Example 5
Готовят растворы полимеров:Prepare polymer solutions:
Раствор А: 2%-ный раствор ПГБ (х.ч.) с молекулярной массой 900 кДа в хлороформе с добавлением ципрофлоксацина - 30% от массы полимера.Solution A: 2% solution of PHB (chemically pure) with a molecular weight of 900 kDa in chloroform with the addition of ciprofloxacin - 30% by weight of the polymer.
Раствор В: 4-%-ный раствор хитозана (х.ч.) с молекулярной массой 300 кДа в 2%-ной уксусной кислоте.Solution B: 4% solution of chitosan (chemically pure) with a molecular weight of 300 kDa in 2% acetic acid.
Образец тканого сосудистого протеза последовательно обрабатывают растворами полимеров А и В, последовательно высушивают при комнатной температуре до постоянного веса. Перевод слоя хитозана в водонерастворимое состояние осуществляют следующим способом: модифицированную текстильную основу термообрабатывают при температуре 100°С в течение 1,5 ч с последующей обработкой раствором гепарина с концентрацией 500 МЕ/мл и высушиванием. Ввод ципрофлоксацина и пластификатора - глицерина в слой хитозана осуществляют сорбцией из их общего раствора с концентрацией 2 мг/мл. Дипиридамол не вводили.A sample of a tissue vascular prosthesis is sequentially treated with solutions of polymers A and B, sequentially dried at room temperature to constant weight. The chitosan layer is transferred to a water-insoluble state in the following way: the modified textile base is heat treated at a temperature of 100 ° C for 1.5 hours, followed by treatment with a heparin solution with a concentration of 500 IU / ml and drying. The introduction of ciprofloxacin and a plasticizer - glycerol into the chitosan layer is carried out by sorption from their total solution with a concentration of 2 mg / ml. Dipyridamole was not administered.
Модифицированный сосудистый протез имеет нулевую водопроницаемость, содержит в покрытии лекарственных препаратов 37,0 мг/г покрытия, лекарственные препараты выделяются пролонгированно - из хитозанового слоя покрытия антимикробный препарат выделяется в течение 14 суток, а из слоя ПГБ более 35 суток, антиагрегант тромбоцитов выделяется за 15 сут за счет того, что в покрытие не добавлен дипиридамол.The modified vascular prosthesis has zero water permeability, contains 37.0 mg / g of coating in the coating of drugs, drugs are released continuously - from the chitosan coating layer the antimicrobial drug is released within 14 days, and from the PHB layer more than 35 days, the platelet antiplatelet is released in 15 day due to the fact that dipyridamole is not added to the coating.
Хитозановый слой покрытия в модельной среде деструктирует в течение 65 суток.The chitosan coating layer in a model medium is destroyed within 65 days.
Для наглядности результаты занесли в таблицу 1.For clarity, the results are listed in table 1.
Таким образом, из таблицы видно, что использование полисахарида хитозана и его производных (сульфированный хитозан, карбоксиметилированный), в сочетании с природным полиэфиром - поли-3-гидроксибутиратом (ПГБ) позволило достичь нулевую водопроницаемость, обеспечить увеличенное депонирование лекарственных веществ в связи с наличием 2-слойной структуры полимеров разной природы, а последующее введение дипиридамола (примеры 1-4) в слой хитозана способствовало дополнительной иммобилизации гепарина и более пролонгированному его выделению, причем при уменьшении количества лекарственных веществ в покрытии они быстрее выделяются из покрытия, не обеспечивая длительный терапевтический эффект (примеры 2, 5).Thus, the table shows that the use of the chitosan polysaccharide and its derivatives (sulfonated chitosan, carboxymethylated), in combination with the natural polyester - poly-3-hydroxybutyrate (PHB) allowed to achieve zero permeability, to provide increased deposition of drugs due to the presence of 2 -layer structure of polymers of different nature, and the subsequent introduction of dipyridamole (examples 1-4) into the chitosan layer contributed to the additional immobilization of heparin and its more prolonged release, than in reducing the number of drugs in the coating they will stand out from the coating without providing prolonged therapeutic effect (Examples 2 and 5).
Следовательно, предлагаемый способ обработки синтетических текстильных медицинских изделий, предназначенных для контакта с кровью, позволяет придать изделиям комплекс необходимых свойств: повышенную тромборезистентность и антимикробность, нулевую хирургическую пористость и пролонгированное выделение лекарственных препаратов.Therefore, the proposed method for processing synthetic textile medical products intended for contact with blood allows you to give products a complex of necessary properties: increased thrombosis resistance and antimicrobiality, zero surgical porosity and prolonged release of drugs.
Claims (3)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2011119527/15A RU2462273C1 (en) | 2011-05-16 | 2011-05-16 | Method for processing synthetic textile implanted blood contact medical devices |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2011119527/15A RU2462273C1 (en) | 2011-05-16 | 2011-05-16 | Method for processing synthetic textile implanted blood contact medical devices |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2462273C1 true RU2462273C1 (en) | 2012-09-27 |
Family
ID=47078411
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2011119527/15A RU2462273C1 (en) | 2011-05-16 | 2011-05-16 | Method for processing synthetic textile implanted blood contact medical devices |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2462273C1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2760862C1 (en) * | 2021-04-30 | 2021-12-01 | Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки Институт Биохимической Физики Им. Н.М. Эмануэля Российской Академии Наук (Ибхф Ран) | Method for improving the performance properties of a nonwoven fibrous material |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5851229A (en) * | 1996-09-13 | 1998-12-22 | Meadox Medicals, Inc. | Bioresorbable sealants for porous vascular grafts |
| RU2135214C1 (en) * | 1996-08-12 | 1999-08-27 | Научный центр сердечно-сосудистой хирургии им.А.Н.Бакулева РАМН | Method of pre-implantation treatment of textile articles for cardiovascular surgery |
-
2011
- 2011-05-16 RU RU2011119527/15A patent/RU2462273C1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2135214C1 (en) * | 1996-08-12 | 1999-08-27 | Научный центр сердечно-сосудистой хирургии им.А.Н.Бакулева РАМН | Method of pre-implantation treatment of textile articles for cardiovascular surgery |
| US5851229A (en) * | 1996-09-13 | 1998-12-22 | Meadox Medicals, Inc. | Bioresorbable sealants for porous vascular grafts |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2760862C1 (en) * | 2021-04-30 | 2021-12-01 | Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки Институт Биохимической Физики Им. Н.М. Эмануэля Российской Академии Наук (Ибхф Ран) | Method for improving the performance properties of a nonwoven fibrous material |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6962901B2 (en) | Immobilized bioactive material with great bioactivity after physical manipulation or sterilization | |
| AU713357B2 (en) | Medical device with biomolecule-coated surface graft matrix | |
| EP0941131B1 (en) | Improved bioresorbable sealants for porous vascular grafts | |
| EP1824531B1 (en) | Biomaterials carrying cyclodextrines having improved absorption properties and used for the progressive and delayed release of therapeutic molecules | |
| US20080114096A1 (en) | Lubricious biopolymeric network compositions and methods of making same | |
| Tang et al. | Application of chitosan and its derivatives in medical materials | |
| US20090162439A1 (en) | Silk fibroin coating | |
| AU6264399A (en) | Safe and effective biofilm inhibitory compounds and health-related uses thereof | |
| EP3962543B1 (en) | Hyaluronic acid hydrogels with prolonged antimicrobial activity | |
| JP5366350B2 (en) | Production method and use of chitosan film having high cell adhesion ability, and product coated with the film | |
| CN109789244B (en) | Polypeptide and hyaluronic acid coating | |
| de Souza et al. | Polysaccharide-based tissue-engineered vascular patches | |
| Lopes et al. | Chitosan as biomaterial in drug delivery and tissue engineering | |
| JPH11510399A (en) | Thromb-resistant surface treatment for biomaterials | |
| RU2462273C1 (en) | Method for processing synthetic textile implanted blood contact medical devices | |
| EP1272234B1 (en) | Vascular prosthesis impregnated with crosslinked dextran | |
| JPH0382472A (en) | Long term implantable material in living body and manufacture thereof | |
| de Brito Soares et al. | Polysaccharide-based bioactive adsorbents for blood-contacting implant devices | |
| CN110772664A (en) | Preparation method of surface intelligent coating of orthopedic temporary implant based on natural polysaccharide and product thereof | |
| AU2003254547A1 (en) | Coating composition for an implantable medical device and method for coating such a device | |
| RU2320371C1 (en) | Single-layer coating for treating wounds and method for producing thereof | |
| CN101049520B (en) | Preparing blood vessel graft containing active components | |
| JPH03165775A (en) | Medical material constituted of succinyl chitosan | |
| Davis et al. | Hydrophilic Polymers for Biomedical Applications | |
| CN111228216A (en) | Pharmaceutical carrier combinations, pharmaceutical compositions, uses thereof, methods of making the same, and methods of using the same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20150517 |