RU2461562C2 - Compounds applicable for neurodegenerative disorders - Google Patents

Abstract

FIELD: medicine, pharmaceutics.

SUBSTANCE: present invention describes compounds applicable for treating or relieving a neurodegenerative disorder. There are also described methods of treating or relieving said disorders with said method involving the introduction a compound according to the present invention or a composition containing said compound in a patient.

EFFECT: method may be applicable for treating or relieving eg Alzheimer's disease.

21 cl, 9 ex, 22 dwg

Description

ПЕРЕКРЕСТНЫЕ ССЫЛКИ НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИCROSS RELATIONS TO RELATED APPLICATIONS

[0001] Настоящая заявка представляет собой частичное продолжение патентной заявки США, серийный номер 11/434,726, поданной 16 мая 2006 г., которая испрашивает приоритет согласно предварительной патентной заявке США, серийный номер 60/681,662, поданной 17 мая 2005 г., полное описание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки.[0001] This application is a partial continuation of the US patent application, serial number 11 / 434,726, filed May 16, 2006, which claims priority according to provisional patent application US, serial number 60 / 681,662, filed May 17, 2005, full description each of which is incorporated herein by reference.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕFIELD OF THE INVENTION

[0002] Настоящее изобретение относится к фармацевтически активным соединениям, которые можно применять для лечения или облегчения нейродегенеративных нарушений.[0002] The present invention relates to pharmaceutically active compounds that can be used to treat or alleviate neurodegenerative disorders.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯBACKGROUND OF THE INVENTION

[0003] Центральная роль длинной формы амилоидного бета-пептида, в особенности, Аβ(1-42), при болезни Альцгеймера была установлена в результате различных гистопатологических, генетических и биохимических исследований. См. Selkoe, DJ, Physiol Rev. 2001, 81:741-766, «Alzheimer's disease: genes, proteins, and therapy», и Younkin SG, J Physiol Paris. 1998, 92:289-92, «The role of A beta 42 in Alzheimer's disease». В частности, было обнаружено, что отложение Аβ(1-42) в тканях мозга является ранним и неизменным признаком всех форм болезни Альцгеймера. Фактически, это отложение происходит до того, как возможно диагностирование болезни Альцгеймера и до отложения более коротких первичных форм А-бета, Аβ(1-40). См. Parvathy S, el al. Arch Neurol. 2001, 58:2025-32, «Correlation between Abetax-40-, Abetax-42-, и Abetax-43-containing amyloid plaques and cognitive decline». Дальнейшие представления о вовлечении Аβ(1-42) в этиологию указанного заболевания основаны на наблюдении, что мутации к генах пресенилина (гамма секретаза), связанные с семейными формами болезни Альцгеймера с ранним проявлением, обычно связаны с равномерно повышенным уровнем Аβ(1-42). См. Ishii К, el al Neurosci Lett. 1997, 228:17-20, «Increased A beta 42(43)-plaque deposition in early-onset familial Alzheimer's disease brains with the deletion of exon 9 and the missense point mutation (H163R) in the PS-1 gene». Дополнительные мутации в амилоидном белке-предшественнике АРР увеличивают суммарное количество Аβ, а в некоторых случаях увеличивают только Аβ(1-42). См. Kosaka Т, et al Neurology, 48:741-5, «The beta APP717 Alzheimer mutation increases the percentage of plasma amyloid-beta protein ending at A beta42(43)». Хотя различные мутации АРР могут оказывать влияние на тип, количество и местоположение отложений Аβ, было обнаружено, что преобладающим и начальными видом, который откладывается в паренхиматозной ткани мозга, является длинный вариант Aβ (Mann). См. Mann DM, et al Am J Pathol. 1996, 148:1257-66, «Predominant deposition of amyloid-beta 42(43) in plaques in cases of Alzheimer's disease and hereditary cerebral hemorrhage associated with mutations in the amyloid precursor protein gene».[0003] The central role of the long form of amyloid beta peptide, especially Aβ (1-42), in Alzheimer's disease has been established as a result of various histopathological, genetic and biochemical studies. See Selkoe, DJ, Physiol Rev. 2001, 81: 741-766, Alzheimer's disease: genes, proteins, and therapy, and Younkin SG, J Physiol Paris. 1998, 92: 289-92, "The role of A beta 42 in Alzheimer's disease." In particular, it was found that deposition of Aβ (1-42) in brain tissue is an early and constant sign of all forms of Alzheimer's disease. In fact, this deposition occurs before the diagnosis of Alzheimer's disease is possible and before the deposition of shorter primary forms of A-beta, Aβ (1-40). See Parvathy S, el al. Arch Neurol. 2001, 58: 2025-32, "Correlation between Abetax-40-, Abetax-42-, and Abetax-43-containing amyloid plaques and cognitive decline". Further ideas about the involvement of Aβ (1-42) in the etiology of this disease are based on the observation that mutations in presenilin genes (gamma secretase) associated with familial forms of Alzheimer's disease with early manifestation are usually associated with a uniformly increased level of Aβ (1-42) . See Ishii K, el al Neurosci Lett. 1997, 228: 17-20, "Increased A beta 42 (43) -plaque deposition in early-onset familial Alzheimer's disease brains with the deletion of exon 9 and the missense point mutation (H163R) in the PS-1 gene." Additional mutations in the amyloid APP precursor protein increase the total amount of Aβ, and in some cases only Aβ increase (1-42). See Kosaka T, et al Neurology, 48: 741-5, "The beta APP717 Alzheimer mutation increases the percentage of plasma amyloid-beta protein ending at A beta42 (43)." Although various APP mutations can affect the type, amount, and location of Aβ deposits, it has been found that the longest variant of Aβ (Mann) is the predominant and initial species that is deposited in the parenchymal brain tissue. See Mann DM, et al Am J Pathol. 1996, 148: 1257-66, "Predominant deposition of amyloid-beta 42 (43) in plaques in cases of Alzheimer's disease and hereditary cerebral hemorrhage associated with mutations in the amyloid precursor protein gene."

[0004] При начальных отложениях Аβ, когда большая часть отложившегося белка находится в форме аморфных или диффузных бляшек, фактически весь Аβ имеет длинную форму. См. Gravina SA, et al J Biol Chem, 270:7013-6, «Amyloid beta protein (A beta) in Alzheimer's disease brain. Biochemical and immunocytochemical analysis with antibodies specific for forms ending at A beta 40 or A beta 42(43)»; Iwatsubo T, et al Am J Pathol. 1996, 149:1823-30, «Full-length amyloid-beta (1-42(43)) and amino-terminally modified and truncated amyloid-beta 42(43) deposit in diffuse plaques»; и Roher AE, et al Proc Natl Acad Sci USA. 1993, 90:10836-40, «Бета-амилоид-(1-42) является важным компонентом цереброваскулярных амилоидных отложений: последствия патологии болезни Альцгеймера». Впоследствии эти начальные отложения Аβ(1-42) способны вызывать дальнейшее отложение как длинных, так и коротких форм Аβ. См. Tamaoka A, et al Biochem Biophys Res Commun. 1994, 205:834-42, «Biochemical evidence for the long-tail form (A beta 1-42/43) of amyloid beta protein as a seed molecule in cerebral deposits of Alzheimer's disease».[0004] In the initial deposits of Aβ, when most of the deposited protein is in the form of amorphous or diffuse plaques, virtually all of Aβ has a long shape. See Gravina SA, et al J Biol Chem, 270: 7013-6, “Amyloid beta protein (A beta) in Alzheimer's disease brain. Biochemical and immunocytochemical analysis with antibodies specific for forms ending at A beta 40 or A beta 42 (43) "; Iwatsubo T, et al Am J Pathol. 1996, 149: 1823-30, "Full-length amyloid-beta (1-42 (43)) and amino-terminally modified and truncated amyloid-beta 42 (43) deposit in diffuse plaques"; and Roher AE, et al Proc Natl Acad Sci USA. 1993, 90: 10836-40, “Amyloid-beta (1-42) is an important component of cerebrovascular amyloid deposits: consequences of the pathology of Alzheimer's disease." Subsequently, these initial deposits of Aβ (1-42) are capable of causing further deposition of both long and short forms of Aβ. See Tamaoka A, et al Biochem Biophys Res Commun. 1994, 205: 834-42, "Biochemical evidence for the long-tail form (A beta 1-42 / 43) of amyloid beta protein as a seed molecule in cerebral deposits of Alzheimer's disease."

[0005] У трансгенных животных, экспрессирующих Аβ, отложения были связаны с повышенными уровнями Аβ(1-42), и способ отложения является аналогичным способу, наблюдаемому при заболеваниях человека, характеризующихся ранним отложением Аβ(1-42) с последующим отложением Аβ(1-40). См. Rockenstein E, et al J Neurosci Res. 2001, 66:573-82, «Early formation of mature amyloid-beta protein deposits in a mutant АРР transgenic model depends on levels of Abeta(1-42)»; и Terai K, et al Neuroscience 2001, 104:299-310, «Бета-амилоидные отложения в трансгенных мышах, экспрессирующих человеческий бета-амилоидный белок-предшественник, имеют такие же характеристики, что и отложения при болезни Альцгеймера». Аналогичный рисунок и время отложения при болезни Альцгеймера». Аналогичный рисунок и время отложения наблюдают у пациентов с синдромом Дауна, у которых повышена Аβ экспрессия и происходит ускорение отложения. См. Iwatsubo Т, et al Ann Neurol. 1995, 37:294-9, «Amyloid beta protein (A beta) deposition: A beta 42(43) precedes A beta 40 in Down syndrome».[0005] In transgenic animals expressing Aβ, deposits were associated with elevated levels of Aβ (1-42), and the deposition method is similar to that observed in human diseases characterized by early deposition of Aβ (1-42) followed by deposition of Aβ (1 -40). See Rockenstein E, et al J Neurosci Res. 2001, 66: 573-82, “Early formation of mature amyloid-beta protein deposits in a mutant APP transgenic model depends on levels of Abeta (1-42)”; and Terai K, et al Neuroscience 2001, 104: 299-310, "Amyloid beta deposits in transgenic mice expressing human beta amyloid precursor protein have the same characteristics as Alzheimer's deposits." A similar pattern and deposition time in Alzheimer's disease. " A similar pattern and deposition time are observed in patients with Down syndrome, in which Aβ expression is increased and deposition is accelerated. See Iwatsubo T, et al Ann Neurol. 1995, 37: 294-9, "Amyloid beta protein (A beta) deposition: A beta 42 (43) precedes A beta 40 in Down syndrome."

[0006] Соответственно, селективное снижение уровня Аβ(1-42) может представлять собой стратегию лечения указанных заболевании, направленную на снижение потенциала образования амилоидов всеми формами Аβ, замедление или прекращение формирования новых отложений Аβ, ингибирование образования растворимых токсичных олигомеров Аβ, и, тем самым, замедление или прекращение прогрессирования нейродегенерации.[0006] Accordingly, a selective reduction in Aβ (1-42) can be a treatment strategy for these diseases aimed at reducing the potential for amyloid formation by all forms of Aβ, slowing down or stopping the formation of new Aβ deposits, inhibiting the formation of soluble toxic Aβ oligomers, and, thereby by itself, slowing down or stopping the progression of neurodegeneration.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯSUMMARY OF THE INVENTION

[0007] Как описано в данной заявке, настоящее изобретение обеспечивает соединения, которые можно применять для лечения или облегчения нейродегенеративного расстройства. Настоящее изобретение также обеспечивает способы лечения или облегчения указанных нарушений, при этом указанный способ включает введение пациенту соединения согласно настоящему изобретению или композиции, которая содержит указанное соединение. Указанный способ можно применять для лечения или облегчения, например, болезни Альцгеймера.[0007] As described herein, the present invention provides compounds that can be used to treat or alleviate a neurodegenerative disorder. The present invention also provides methods of treating or alleviating said disorders, said method comprising administering to a patient a compound of the present invention or a composition that contains said compound. This method can be used to treat or alleviate, for example, Alzheimer's disease.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ РИСУНКОВBRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS

[0008] На Фиг.1 приведены ¹H ЯМР спектры для хроматографических фракций sat 14-9 и sat 14-10.[0008] Figure 1 shows ¹ H NMR spectra for chromatographic fractions sat 14-9 and sat 14-10.

[0009] На Фиг.2 приведены ¹H ЯМР спектры для хроматографических фракций sat 14-11 и sat 14-12.[0009] Figure 2 shows the ¹ H NMR spectra for chromatographic fractions sat 14-11 and sat 14-12.

[0010] На Фиг.3 приведены ¹H ЯМР спектры для хроматографических фракций sat 15-1 и sat 15-2.[0010] Figure 3 shows the ¹ H NMR spectra for the chromatographic fractions sat 15-1 and sat 15-2.

[0011] На Фиг.4 приведены ¹H ЯМР спектры для хроматографических фракций sat 15-4 и sat 15-5.[0011] FIG. 4 shows ¹ H NMR spectra for chromatographic fractions sat 15-4 and sat 15-5.

[0012] На Фиг.5 в увеличенном масштабе показано хроматографическое отделение способом С-18 обратно-фазовой ВЭЖХ фракции sat 15-5, при этом номера 1-5 соответствуют временным окнам для фракций sat 16-1-sat 16-9.[0012] Fig. 5 shows, on an enlarged scale, chromatographic separation by the C-18 method of reverse phase HPLC of fraction sat 15-5, wherein numbers 1-5 correspond to time windows for fractions sat 16-1-sat 16-9.

[0013] На Фиг.6 приведен ¹H ЯМР спектр фракции sat 16-3, соответствующий соединению 6 при чистоте 98%.[0013] Figure 6 shows the ¹ H NMR spectrum of the sat 16-3 fraction corresponding to compound 6 with a purity of 98%.

[0014] На Фиг.7 кратко изображена схема протокола выделения №2.[0014] Figure 7 briefly shows a diagram of the allocation protocol No. 2.

[0015] На Фиг.8 приведены кривая ВЭЖХ для экстракта клопогона кистевидного после применения полупрепаративной ВЭЖХ.[0015] Fig. 8 shows an HPLC curve for a black cohosh extract after applying semi-preparative HPLC.

[0016] На Фиг.9 приведены кривая ВЭЖХ для соединения 6, показывающая незначительный пик деацила.[0016] Figure 9 shows the HPLC curve for compound 6, showing a slight peak deacyl.

[0017] На Фиг.10 приведена кривая ВЭЖХ для соединения 6.[0017] Figure 10 shows the HPLC curve for compound 6.

[0018] На Фиг.11 приведен масс-спектр для деацил-соединения 6.[0018] Figure 11 shows the mass spectrum for deacyl compound 6.

[0019] На Фиг.12 приведен ¹H ЯМР спектр деацил-соединения 6.[0019] Figure 12 shows the ¹ H NMR spectrum of deacyl compound 6.

[0020] На Фиг.13 приведена кривая ВЭЖХ для соединения 6.[0020] FIG. 13 shows an HPLC curve for compound 6.

[0021] На Фиг.14 приведен ¹H ЯМР спектр (CD₃OD) для соединения 6.[0021] FIG. 14 shows a ¹ H NMR spectrum (CD ₃ OD) for compound 6.

[0022] На Фиг.15 приведен масс-спектр для соединения 6.[0022] Figure 15 shows the mass spectrum for compound 6.

[0023] На Фиг.16 приведены кривая ВЭЖХ для соединения 6, полученная при 205 нм и выделенного согласно протоколу 2.[0023] Figure 16 shows the HPLC curve for compound 6 obtained at 205 nm and isolated according to Protocol 2.

[0024] На Фиг.17 приведена кривая ВЭЖХ для соединения 6, полученная при 230 нм и выделенного согласно протоколу 2.[0024] Figure 17 shows an HPLC curve for compound 6 obtained at 230 nm and isolated according to protocol 2.

[0025] На Фиг.18 приведены ВЭЖХ хроматограмма для соединения 6, полученная при применении ELSD (испарительного детектора светорассеяния).[0025] FIG. 18 shows an HPLC chromatogram for compound 6 obtained using ELSD (Evaporative Light Scattering Detector).

[0026] На Фиг.19 приведен ¹H ЯМР спектр соединения 6, выделенного согласно протоколу 2.[0026] FIG. 19 shows a ¹ H NMR spectrum of compound 6 isolated according to Protocol 2.

[0027] На Фиг.20 приведен масс-спектр соединения 6, выделенного согласно протоколу 2.[0027] Figure 20 shows the mass spectrum of compound 6 isolated according to protocol 2.

[0028] На Фиг.21 показан определенный способом IP-MS (иммунопреципитации и масс-спектрометрии) эффект соединения 6 на относительное содержание бета-амилоида (1-40), (1-42), (1-37), (1-38) и (1-39).[0028] Fig.21 shows the effect of compound 6 on the relative content of amyloid beta (1-40), (1-42), (1-37), (1-37), determined by the IP-MS (immunoprecipitation and mass spectrometry) method 38) and (1-39).

[0029] На Фиг.22 показан определенный способом IP-MS эффект соединения 6 на содержание бета-амилоида (1-40), (1-42), (1-37), (1-38), и (1-39) в клетках дикого типа и 717 мутировавших клетках.[0029] Figure 22 shows the effect of compound 6 on the content of amyloid beta (1-40), (1-42), (1-37), (1-38), and (1-39, determined by the IP-MS method ) in wild-type cells and 717 mutated cells.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ НЕКОТОРЫХ ВАРИАНТОВ РЕАЛИЗАЦИИ ИЗОБРЕТЕНИЯDETAILED DESCRIPTION OF SOME EMBODIMENTS OF THE INVENTION

1. Общее описание соединений, предлагаемых согласно настоящему изобретению:1. General description of the compounds proposed according to the present invention:

[0030] Согласно одному варианту реализации, в настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы I:[0030] According to one embodiment, the present invention provides a compound of formula I:

или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, где:or a pharmaceutically acceptable salt of said compound, wherein:

каждый из циклов A, B, C, D и E независимым образом представляет собой насыщенный,each of the cycles A, B, C, D, and E independently is saturated,

частично ненасыщенный или ароматический цикл;partially unsaturated or aromatic cycle;

G представляет собой S, CH₂, NR или O;G represents S, CH ₂ , NR or O;

каждый из R¹ и R² независимым образом представляет собой: галоген, R, OR, подходящим образом защищенную гидроксильную группу, SR, подходящим образом защищенную тиоловую группу, N(R)₂ или подходящим образом защищенную аминогруппу, или R¹ и R² совместно образуют 3-7-членное насыщенный, частично ненасыщенный или арильный цикл, содержащий 0-2 гетероатома, независимым образом выбранные из азота, кислорода или серы;each of R ¹ and R ² independently represents: halogen, R, OR, a suitably protected hydroxyl group, SR, a suitably protected thiol group, N (R) ₂ or a suitably protected amino group, or R ¹ and R ² together form a 3-7 membered saturated, partially unsaturated or aryl ring containing 0-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur;

каждый R независимым образом представляет собой водород, возможно замещенную C_1-6 алифатическую группу или возможно замещенный 3-8-членный насыщенный, частично ненасыщенный или арильный цикл, содержащий 0-4 гетероатома, независимым образом выбранные из азота, кислорода или серы, при этом:each R independently represents hydrogen, a possibly substituted C _1-6 aliphatic group or a possibly substituted 3-8 membered saturated, partially unsaturated or aryl ring containing 0-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur, wherein :

два R при одном и том же атоме азота могут совместно с вышеуказанным атомом азота образовывать 3-8-членный насыщенный, частично ненасыщенный или арильный цикл, содержащий 1-4 гетероатома, независимым образом выбранные из азота, кислорода или серы;two Rs at the same nitrogen atom can, together with the above nitrogen atom, form a 3-8 membered saturated, partially unsaturated or aryl ring containing 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur;

n равно 0-2;n is 0-2;

каждый из R³, R⁴, R⁷ и R⁸ независимым образом выбран из: галогена, R, OR, подходящим образом защищенной гидроксильной группы, SR, подходящим образом защищенной тиоловой группы, SO₂R, OSO₂R, N(R)₂, подходящим образом защищенной аминогруппы, NR(CO)R, NR(CO)(CO)R, NR(CO)N(R)₂, NR(CO)OR, (CO)OR, O(CO)R, (CO)N(R)₂ или O(CO)N(R)₂;each of R ³ , R ⁴ , R ⁷ and R ^{8 is} independently selected from: halogen, R, OR, a suitably protected hydroxyl group, SR, a suitably protected thiol group, SO ₂ R, OSO ₂ R, N (R) ₂ , suitably protected amino group, NR (CO) R, NR (CO) (CO) R, NR (CO) N (R) ₂ , NR (CO) OR, (CO) OR, O (CO) R, ( CO) N (R) ₂ or O (CO) N (R) ₂ ;

m равно 0-2;m is 0-2;

R⁵ представляет собой: T-C(R')₃, T-C(R')₂C(R'')₃, R, OR, подходящим образом защищенную гидроксильную группу, SR, подходящим образом защищенную тиоловую группу, SO₂R, OSO₂R, N(R)₂, подходящим образом защищенную аминогруппу, NR(CO)R, NR(CO)(CO)R, NR(CO)N(R)₂, NR(CO)OR, (CO)OR, O(CO)R, (CO)N(R)₂ или O(CO)N(R)₂ или:R ⁵ represents: TC (R ') ₃ , TC (R') ₂ C (R '') ₃ , R, OR, suitably protected hydroxyl group, SR, suitably protected thiol group, SO ₂ R, OSO ₂ R, N (R) ₂ , suitably protected amino group, NR (CO) R, NR (CO) (CO) R, NR (CO) N (R) ₂ , NR (CO) OR, (CO) OR, O (CO) R, (CO) N (R) ₂ or O (CO) N (R) ₂ or:

если R⁵ представляет собой T-C(R')3 или T-C(R')₂C(R'')₃, то R⁶ и R' группа при R⁵ могут совместно образовывать 3-8-членный насыщенный, частично ненасыщенный или арильный цикл, содержащий 0-2 гетероатома, независимым образом выбранные из азота, кислорода или серы;if R ⁵ is TC (R ') 3 or TC (R') ₂ C (R '') ₃ , then R ⁶ and R 'group at R ⁵ can together form a 3-8 membered saturated, partially unsaturated or aryl a cycle containing 0-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur;

каждый T независимо представляет собой валентную связь или возможно замещенную прямую или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную C_1-6 алкилиденовую цепь, при этом до двух групп метилена в T могут быть независимым образом заменены на -O-, -N(R)-, -S-, -C(O)-, -S(O)- или -S(O)₂-;each T independently represents a valence bond or a possibly substituted straight or branched, saturated or unsaturated C _1-6 alkylidene chain, with up to two methylene groups in T can be independently replaced by -O-, -N (R) -, - S-, -C (O) -, -S (O) - or -S (O) ₂ -;

каждый из R' и R'' независимым образом выбран из: R, OR, SR, SO₂R, OSO₂R, N(R)₂, NR(CO)R, NR(CO)(CO)R, NR(CO)N(R)₂, NR(CO)OR, (CO)OR, O(CO)R, (CO)N(R)₂ или O(CO)N(R)₂;each of R 'and R''is independently selected from: R, OR, SR, SO ₂ R, OSO ₂ R, N (R) ₂ , NR (CO) R, NR (CO) (CO) R, NR ( CO) N (R) ₂ , NR (CO) OR, (CO) OR, O (CO) R, (CO) N (R) ₂ or O (CO) N (R) ₂ ;

R⁶ представляет собой: галоген, R, OR, SR, SO₂R, OSO₂R, N(R)₂, NR(CO)R, NR(CO)(CO)R, NR(CO)N(R)₂, NR(CO)OR, (CO)OR, O(CO)R, (CO)N(R)₂ или O(CO)N(R)₂;R ⁶ represents: halogen, R, OR, SR, SO ₂ R, OSO ₂ R, N (R) ₂ , NR (CO) R, NR (CO) (CO) R, NR (CO) N (R) ₂ , NR (CO) OR, (CO) OR, O (CO) R, (CO) N (R) ₂ or O (CO) N (R) ₂ ;

каждый из R⁹ и R^9' независимым образом выбран из: галогена, R, OR, SR или N(R)₂, или R¹ и R² совместно образуют 3-7-членный насыщенный, частично ненасыщенный или арильный цикл, содержащий 0-2 гетероатома, независимым образом выбранные из азота, кислорода или серы;each of R ⁹ and R ^{9 ′ is} independently selected from: halogen, R, OR, SR or N (R) ₂ , or R ¹ and R ² together form a 3-7 membered saturated, partially unsaturated or aryl ring containing 0 -2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur;

Q представляет собой валентную связь или возможно замещенную прямую или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную C_1-6 алкилиденовую цепь, причем не более двух групп метилена в Q могут быть независимым образом заменены на -O-, -N(R)-, -S-, -C(O)-, -S(O)- или -S(O)₂-; иQ represents a valence bond or a possibly substituted straight or branched, saturated or unsaturated C _1-6 alkylidene chain, with no more than two methylene groups in Q can be independently replaced by -O-, -N (R) -, -S- , -C (O) -, -S (O) - or -S (O) ₂ -; and

R¹⁰ представляет собой R, подходящим образом защищенную гидроксильную группу, подходящим образом защищенную тиоловую группу, подходящим образом защищенную аминогруппу, возможно замещенное 3-8-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное моноциклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимым образом выбранные из азота, кислорода или серы, возможно замещенное 8-10-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимым образом выбранные из азота, кислорода или серы, детектируемую группу, полимерный остаток, пептид или сахаросодержащую или сахароподобную группировку.R ¹⁰ represents R, a suitably protected hydroxyl group, a suitably protected thiol group, a suitably protected amino group, an optionally substituted 3-8 membered saturated, partially unsaturated or aryl monocyclic ring containing 0-4 heteroatoms independently selected from nitrogen , oxygen or sulfur, optionally substituted 8-10 membered saturated, partially unsaturated or aryl bicyclic ring containing 0-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or se ry, a detectable group, a polymer residue, a peptide, or a sugar-containing or sugar-like group.

[0031] Согласно другому варианту реализации настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы I:[0031] According to another embodiment, the present invention provides a compound of formula I:

или его фармацевтически приемлемую соль, где:or its pharmaceutically acceptable salt, where:

каждое из колец A, B, C, D и E независимо представляет собой насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический цикл;each of rings A, B, C, D, and E independently represents a saturated, partially unsaturated, or aromatic ring;

G представляет собой S, СН₂, NR или O;G represents S, CH ₂ , NR or O;

каждый из R¹ и R² независимым образом представляет собой: галоген, R, OR, подходящим образом защищенную гидроксильную группу, SR, подходящим образом защищенную тиоловую группу, N(R)₂ или подходящим образом защищенную аминогруппу, или R¹ и R² совместно образуют 3-7-членный насыщенный, частично ненасыщенный или арильный цикл, содержащий 0-2 гетероатома, независимым образом выбранные из азота, кислорода или серы;each of R ¹ and R ² independently represents: halogen, R, OR, a suitably protected hydroxyl group, SR, a suitably protected thiol group, N (R) ₂ or a suitably protected amino group, or R ¹ and R ² together form a 3-7 membered saturated, partially unsaturated or aryl ring containing 0-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur;

каждый R независимым образом представляет собой: водород, возможно замещенную C_1-6 алифатическую группу или возможно замещенный 3-8-членный насыщенный, частично ненасыщенный или арильный цикл, содержащий 0-4 гетероатома, независимым образом выбранные из азота, кислорода или серы, при этом:each R independently represents: hydrogen, a possibly substituted C _1-6 aliphatic group or a possibly substituted 3-8 membered saturated, partially unsaturated or aryl ring containing 0-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur, when this:

два R при одном и том же атоме азота могут совместно с указанным атомом азота образовывать 3-8-членный насыщенный, частично ненасыщенный или арильный цикл, содержащий 1-4 гетероатома, независимым образом выбранные из азота, кислорода или серы;two Rs at the same nitrogen atom can together with the specified nitrogen atom form a 3-8 membered saturated, partially unsaturated or aryl ring containing 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur;

n равно 0-2;n is 0-2;

каждый R³, R⁴, R⁷, и R⁸ независимым образом выбран из галогена, R, OR, подходящим образом защищенной гидроксильной группы, SR, подходящим образом защищенной тиоловой группы, SO₂R, OSO₂R, N(R)₂, подходящим образом защищенной аминогруппы, NR(CO)R, NR(CO)(CO)R, NR(CO)N(R)₂, NR(CO)OR, (CO)OR, O(CO)R, (CO)N(R)₂ или O(CO)N(R)₂;each R ³ , R ⁴ , R ⁷ , and R ^{8 is} independently selected from halogen, R, OR, a suitably protected hydroxyl group, SR, a suitably protected thiol group, SO ₂ R, OSO ₂ R, N (R) ₂ suitably protected amino group, NR (CO) R, NR (CO) (CO) R, NR (CO) N (R) ₂ , NR (CO) OR, (CO) OR, O (CO) R, (CO ) N (R) ₂ or O (CO) N (R) ₂ ;

m равно 0-2;m is 0-2;

R⁵ представляет собой T-C(R')₃, T-C(R')₂C(R'')₃, R, OR, подходящим образом защищенную гидроксильную группу, SR, подходящим образом защищенную тиоловую группу, SO₂R, OSO₂R, N(R)₂, подходящим образом защищенную аминогруппу, NR(CO)R, NR(CO)(CO)R, NR(CO)N(R)₂, NR(CO)OR, (CO)OR, O(CO)R, (CO)N(R)₂ или O(CO)N(R)₂, или:R ⁵ represents TC (R ') ₃ , TC (R') ₂ C (R '') ₃ , R, OR, a suitably protected hydroxyl group, SR, a suitably protected thiol group, SO ₂ R, OSO ₂ R , N (R) ₂ , suitably protected amino group, NR (CO) R, NR (CO) (CO) R, NR (CO) N (R) ₂ , NR (CO) OR, (CO) OR, O ( CO) R, (CO) N (R) ₂ or O (CO) N (R) ₂ , or:

если R⁵ представляет собой T-C(R')₃ или T-C(R')₂C(R'')₃, то R⁶ и R' группа при R⁵ возможно совместно образуют 3-8-членный насыщенный, частично ненасыщенный или арильный цикл, содержащий 0-2 гетероатома, независимым образом выбранные из азота, кислорода или серы;if R ⁵ is TC (R ') ₃ or TC (R') ₂ C (R '') ₃ , then R ⁶ and R 'group at R ⁵ possibly together form a 3-8 membered saturated, partially unsaturated or aryl a cycle containing 0-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur;

каждый T независимо представляет собой валентную связь или возможно замещенную прямую или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную C_1-6 алкилиденовую цепь, причем не более двух групп метилена в T могут быть независимым образом заменены на -O-, -N(R)-, -S-, -C(O)-, -S(O)- или -S(O)₂-;each T independently represents a valence bond or a possibly substituted straight or branched, saturated or unsaturated C _1-6 alkylidene chain, and no more than two methylene groups in T can be independently replaced by -O-, -N (R) -, - S-, -C (O) -, -S (O) - or -S (O) ₂ -;

каждый из R' и R'' независимым образом выбран из R, OR, SR, SO₂R, OSO₂R, N(R)₂, NR(CO)R, NR(CO)(CO)R, NR(CO)N(R)₂, NR(CO)OR, (CO)OR, O(CO)R, (CO)N(R)₂ или O(CO)N(R)₂;each of R 'and R''is independently selected from R, OR, SR, SO ₂ R, OSO ₂ R, N (R) ₂ , NR (CO) R, NR (CO) (CO) R, NR (CO ) N (R) ₂ , NR (CO) OR, (CO) OR, O (CO) R, (CO) N (R) ₂ or O (CO) N (R) ₂ ;

R⁶ представляет собой галоген, R, OR, SR, SO₂R, OSO₂R, N(R)₂, NR(CO)R, NR(CO)(CO)R, NR(CO)N(R)₂, NR(CO)OR, (CO)OR, O(CO)R, (CO)N(R)₂ или O(CO)N(R)₂;R ⁶ is halogen, R, OR, SR, SO ₂ R, OSO ₂ R, N (R) ₂ , NR (CO) R, NR (CO) (CO) R, NR (CO) N (R) ₂ , NR (CO) OR, (CO) OR, O (CO) R, (CO) N (R) ₂ or O (CO) N (R) ₂ ;

каждый R⁹ и R^9' независимым образом выбран из галогена, R, OR, SR или N(R)₂, или R¹ и R² совместно образуют 3-7-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-2 гетероатома, независимым образом выбранные из азота, кислорода или серы;each R ⁹ and R ^{9 ′ is} independently selected from halogen, R, OR, SR or N (R) ₂ , or R ¹ and R ² together form a 3-7 membered saturated, partially unsaturated or aryl ring containing 0-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur;

Q представляет собой валентную связь или возможно замещенную прямую или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную C_1-6 алкилиденовую цепь, в которой до двух метиленовых групп в составе Q могут быть независимым образом заменены на -O-, -N(R)-, -S-, -C(O)-, -S(O)- или -S(O)₂-; иQ is a valence bond or a possibly substituted straight or branched, saturated or unsaturated C _1-6 alkylidene chain in which up to two methylene groups in Q can be independently replaced with -O-, -N (R) -, -S -, -C (O) -, -S (O) - or -S (O) ₂ -; and

R¹⁰ представляет собой R, подходящим образом защищенную гидроксильную группу, подходящим образом защищенную тиоловую группу, подходящим образом защищенную аминогруппу, возможно замещенное 3-8-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное моноциклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимым образом выбранные из азота, кислорода или серы, возможно замещенное 8-10-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимым образом выбранные из азота, кислорода или серы, обнаруживаемую группировку, полимерный остаток, пептид или сахаросодержащую или сахароподобную группировку,R ¹⁰ represents R, a suitably protected hydroxyl group, a suitably protected thiol group, a suitably protected amino group, an optionally substituted 3-8 membered saturated, partially unsaturated or aryl monocyclic ring containing 0-4 heteroatoms independently selected from nitrogen , oxygen or sulfur, optionally substituted 8-10 membered saturated, partially unsaturated or aryl bicyclic ring containing 0-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or se ry, detectable moiety, polymer residue, peptide, or sugar-containing or sugar-like moiety,

при условии, что вышеуказанное соединение отличается от:provided that the above compound is different from:

2. Определения:2. Definitions:

[0032] Соединения согласно настоящему изобретению включают соединения, которые в общем виде, описанные выше, и проиллюстрированы далее посредством приведения вариантов реализации изобретения, частных вариантов реализации данного изобретения и различных соединений, описанных в настоящем документе. В настоящем документе применяют следующие определения, если не указано иначе. Для целей данного изобретения, химические элементы идентифицируют в соответствии с Периодической таблицей элементов, версия CAS, Handbook of Chemistry и Physics, 75^th Ed. Кроме того, общие принципы органической химии описаны в "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, и "March's Advanced Organic Chemistry", 5^th Ed., Ed.: Smith, M.B. и March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001, полное содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки.[0032] The compounds of the present invention include compounds that are generally described above and are further illustrated by providing embodiments of the invention, particular embodiments of the invention, and various compounds described herein. The following definitions apply in this document unless otherwise indicated. For the purposes of this invention, chemical elements are identified according to the Periodic Table of the Elements, version CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75 ^th Ed. In addition, general principles of organic chemistry are described in Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, and March's Advanced Organic Chemistry, 5 ^th Ed., Ed .: Smith, MB and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001, the entire contents of which are incorporated herein by reference.

[0033] Как, в общем виде, определено выше, каждый из циклов A, B, C, D и E независимо является насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим. Очевидно, что соединения согласно настоящему изобретению рассматривают как соединения, допустимые с химической точки зрения. Соответственно, специалисту в данной области очевидно, что если любой из циклов A, B, C, D и E является ненасыщенным, то некоторые заместители в этом цикле будут отсутствовать, чтобы удовлетворить общим правилам валентности. Например, если цикл D является ненасыщенным в отношении связи между кольцом D и кольцом E, то R⁶ отсутствует. Альтернативным образом, если цикл D является ненасыщенным в отношении связи между циклом D и циклом C, то R⁸ и R³ будут отсутствовать. Настоящее изобретение охватывает все комбинации насыщенного и ненасыщенного состояния связей в любом из циклов A, B, C, D и E. Таким образом, чтобы соответствовать общим правилам валентности, и в зависимости от степени насыщенности или ненасыщенности любого из циклов A, B, C, D и E, оценивают необходимость присутствия или отсутствия каждого R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R⁹' и QR¹⁰, соответственно.[0033] As generally defined above, each of cycles A, B, C, D, and E is independently saturated, partially unsaturated, or aromatic. It is obvious that the compounds according to the present invention are considered as compounds that are acceptable from a chemical point of view. Accordingly, it will be apparent to one skilled in the art that if any of cycles A, B, C, D, and E is unsaturated, then some substituents in this cycle will be absent to satisfy general valency rules. For example, if cycle D is unsaturated with respect to the bond between ring D and ring E, then R ^{6 is} absent. Alternatively, if cycle D is unsaturated with respect to the bond between cycle D and cycle C, then R ⁸ and R ³ will be absent. The present invention encompasses all combinations of the saturated and unsaturated state of the bonds in any of cycles A, B, C, D and E. Thus, in order to comply with the general rules of valency, and depending on the degree of saturation or unsaturation of any of the cycles A, B, C, D and E, assess the need for the presence or absence of each R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ , R ⁹ 'and QR ¹⁰ , respectively.

[0034] Как описано в настоящем документе, соединения согласно изобретению могут иметь один или более заместителей, таких как заместители, в целом, описанные выше или приведенные в качестве примеров при описании конкретных классов, подклассов и типов соединений согласно настоящему изобретению. Очевидно, что фразу "может иметь замещение" применяют взаимозаменяемо с фразой "замещенный или незамещенный". В целом, термин "замещенный/имеющий замещение", сопровождаемый термином "возможно/может" или нет, относится к замене водородных радикалов в данной структуре радикалом определенного заместителя. Если не указано иначе, замещаемая группа может иметь заместитель в каждом положении группы, где это возможно, и если более чем одно положение в любой данной структуре может быть замещено более чем одним заместителем, выбранным из определенной группы, заместители в каждом положении могут быть одинаковыми или различными. Предпочтительно, если комбинация заместителей, предлагаемых согласно настоящему изобретению, представляет собой комбинацию, которая приводит к образованию стабильных или допустимых с химической точки зрения соединений.[0034] As described herein, compounds of the invention may have one or more substituents, such as those generally described above or exemplified when describing specific classes, subclasses, and types of compounds of the present invention. Obviously, the phrase “may have a substitution” is used interchangeably with the phrase “substituted or unsubstituted”. In general, the term "substituted / having substitution", followed by the term "possibly / may" or not, refers to the replacement of hydrogen radicals in a given structure with a radical of a particular substituent. Unless otherwise indicated, a substitutable group may have a substituent at each position of the group, where possible, and if more than one position in any given structure may be substituted by more than one substituent selected from a particular group, the substituents at each position may be the same or different. Preferably, the combination of substituents of the present invention is a combination that results in the formation of chemically stable or chemically acceptable compounds.

[0035] В настоящем документе термин "стабильный" относится к соединениям, которые по существу не меняются под воздействием условий, которые обеспечивают их получение, обнаружение и, предпочтительно, их извлечение, очистку и применение по одному или более назначений, описанных в настоящей заявке. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения стабильное соединение или соединение, допустимое с химической точки зрения представляет собой соединение, которое по существу не изменяется при хранении при температуре 40°C или менее, в отсутствие влажности или других химически активных состояний, в течение по меньшей мере недели.[0035] As used herein, the term “stable” refers to compounds that do not substantially change when exposed to conditions that provide for their preparation, detection, and, preferably, their recovery, purification, and use for one or more of the purposes described herein. According to some embodiments of the invention, a stable compound or a compound that is chemically acceptable is a compound that does not substantially change when stored at a temperature of 40 ° C or less, in the absence of moisture or other chemically active states, for at least a week.

[0036] В настоящем документе термин "алифатический" или "алифатическая группа" обозначает прямую (т.е., неразветвленную) или разветвленную, замещенную или незамещенную углеводородную цепь, которая является полностью насыщенной или которая содержит один или более ненасыщенных звеньев, или моноциклический или бициклический углеводород, который является полностью насыщенным или который содержит один или более ненасыщенных элементов, но который не является ароматическим (в настоящем документе также называется "карбоциклом" "циклоалифатическим" или "циклоалкилом"), и который имеет одно положение, по которому он соединен с остальной молекулой. Если не указано иначе, алифатические группы содержат 1-20 алифатических атомов углерода. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения алифатические группы содержат 1-6 алифатических атомов углерода. Согласно другим вариантам реализации изобретения алифатические группы содержат 1-4 алифатических атома углерода. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения термин "циклоалифатический" (или "карбоцикл" или "циклоалкил") относится к моноциклическому С₃-C₈ углеводороду или бициклическому C₈-C₁₂ углеводороду, который является полностью насыщенным или который содержит один или более ненасыщенных элементов, но который не является ароматическим, который имеет одну точку соединения с остальной молекулой, при этом любое отдельное кольцо в указанной бициклической кольцевой системе имеет 3-7 члена. Подходящие алифатические группы включают, но не ограничиваются ими, линейные или разветвленные, замещенные или незамещенные алкильные, алкенильные, алкинильные группы и их гибриды, такие как (циклоалкил)алкил, (циклоалкенил)алкил или (циклоалкил)алкенил. Согласно другим вариантам реализации настоящего изобретения в алифатической группе два присоединенных к одному и тому же атому атома водорода могут быть заменены на «оксо» (двухвалентным карбонильным кислородным атом =O) или образующий кольцо заместитель, такой как -O-(прямой или разветвленный алкилен или алкилиден)-O-, с образованием ацетала или кетала.[0036] As used herein, the term “aliphatic” or “aliphatic group” means a straight (ie, unbranched) or branched, substituted or unsubstituted hydrocarbon chain that is fully saturated or that contains one or more unsaturated units, or monocyclic or a bicyclic hydrocarbon which is fully saturated or which contains one or more unsaturated elements but which is not aromatic (also referred to herein as a “carbocycle” “cycloaliphatic im "or" cycloalkyl "), and which has one position in which it is connected to the rest of the molecule. Unless otherwise indicated, aliphatic groups contain 1-20 aliphatic carbon atoms. In some embodiments of the present invention, aliphatic groups contain 1-6 aliphatic carbon atoms. According to other embodiments of the invention, aliphatic groups contain 1-4 aliphatic carbon atoms. According to some embodiments of the present invention, the term “cycloaliphatic” (or “carbocycle” or “cycloalkyl”) refers to a monocyclic C ₃ -C ₈ hydrocarbon or a bicyclic C ₈ -C ₁₂ hydrocarbon that is fully saturated or that contains one or more unsaturated elements but which is not aromatic, which has one connection point with the rest of the molecule, with any individual ring in said bicyclic ring system having 3-7 members. Suitable aliphatic groups include, but are not limited to, linear or branched, substituted or unsubstituted alkyl, alkenyl, alkynyl groups and their hybrids, such as (cycloalkyl) alkyl, (cycloalkenyl) alkyl or (cycloalkyl) alkenyl. According to other embodiments of the present invention, in an aliphatic group, two hydrogen atoms attached to the same atom can be replaced by “oxo” (divalent carbonyl oxygen atom = O) or a ring-forming substituent, such as —O— (straight or branched alkylene or alkylidene) -O- to form acetal or ketal.

[0037] Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения, типичные алифатические группы включают, но не ограничиваются ими: этинил, 2-пропинил, 1-пропенил, 2-бутенил, 1,3-бутадиенил, 2-пентенил, винил (этенил), аллил, изопропенил, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, втор-пентил, neo-пентил, трет-пентил, циклопентил, гексил, изогексил, втор-гексил, циклогексил, 2-метилпентил, трет-гексил, 2,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, и 2,3-диметил-бут-2-ил.[0037] According to some embodiments of the present invention, typical aliphatic groups include, but are not limited to: ethynyl, 2-propynyl, 1-propenyl, 2-butenyl, 1,3-butadienyl, 2-pentenyl, vinyl (ethenyl), allyl , isopropenyl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, sec-pentyl, neo-pentyl, tert-pentyl, cyclopentyl, hexyl, isohexyl, sec-hexyl, cyclohexyl , 2-methylpentyl, tert-hexyl, 2,3-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, and 2,3-dimethyl-but-2-yl.

[0038] Термины "галоалкил", "галоалкенил" и "галоалкокси" обозначают алкил, алкенил или алкокси, в зависимости от обстоятельств, замещенные одним или более атомов галогена. Термин "галоген" обозначает F, Cl, Br или I. Такие "галоалкильные", "галоалкенильные" и "галоалкокси" группы могут иметь два или более гало заместителя, которые могут представлять собой одинаковые или различные атомы галогена и могут находится при одном и том же или разных атомах углерода. Примеры включают хлорметил, перйодметил, 3,3-дихлорпропил, 1,3-дифторбутил,трифторметили 1-бром-2-хлорпропил.[0038] The terms "haloalkyl", "haloalkenyl" and "haloalkoxy" mean alkyl, alkenyl or alkoxy, as the case may be, substituted with one or more halogen atoms. The term "halogen" means F, Cl, Br or I. Such "haloalkyl", "haloalkenyl" and "haloalkoxy" groups may have two or more halo substituents, which may be the same or different halogen atoms and may be present on the same same or different carbon atoms. Examples include chloromethyl, periododomethyl, 3,3-dichloropropyl, 1,3-difluorobutyl, trifluoromethyl 1-bromo-2-chloropropyl.

[0039] В настоящем документе термин "гетероцикл", "гетероциклический", "гетероциклоалифатический" или "гетероциклический" обозначает неароматические, моноциклические, бициклические или трициклические кольцевые системы, в которых один или более атомов в кольце представляет собой независимым образом выбранный гетероатом. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения, "гетероцикл", "гетероциклическая", "гетероциклоалифатическая" или "гетероциклическая" группа имеет от трех до четырнадцати атомов в кольце, при этом один или более атом в кольце представляет собой гетероатом, независимым образом выбранный из кислорода, серы, азота или фосфора, при этом каждое кольцо в системе содержит 3-7 атомов.[0039] As used herein, the term “heterocycle”, “heterocyclic”, “heterocycloaliphatic” or “heterocyclic” means non-aromatic, monocyclic, bicyclic or tricyclic ring systems in which one or more atoms in the ring is an independently selected heteroatom. According to some embodiments of the present invention, a “heterocycle”, “heterocyclic”, “heterocycloaliphatic” or “heterocyclic” group has from three to fourteen atoms in the ring, wherein one or more atoms in the ring is a heteroatom independently selected from oxygen, sulfur, nitrogen or phosphorus, with each ring in the system containing 3-7 atoms.

[0040] Термин "гетероатом" обозначает один или более из следующего: кислород, серу, азот, фосфор или кремний (в том числе, любую окисленную форму азота, серы, фосфора или кремния; четвертичную форму любого основного азота или; заменяемый азот гетероциклического кольца, например N (как в 3,4-дигидро-2H-пирролиле), NH (как в пирролидиниле) или NR⁺ (как в N-замещенном пирролидиниле).[0040] The term “heteroatom” means one or more of the following: oxygen, sulfur, nitrogen, phosphorus or silicon (including any oxidized form of nitrogen, sulfur, phosphorus or silicon; the quaternary form of any basic nitrogen or; replaceable heterocyclic ring nitrogen for example N (as in 3,4-dihydro-2H-pyrrolyl), NH (as in pyrrolidinyl) or NR ⁺ (as in N-substituted pyrrolidinyl).

[0041] В настоящем документе термин "ненасыщенный" означает, что группировка имеет один или более элементов ненасыщенности.[0041] As used herein, the term “unsaturated” means that the moiety has one or more elements of unsaturation.

[0042] В настоящем документе термин "алкокси" или "тиоалкил" обозначает алкильную группу, как определено ранее, присоединенную к главной углеродной цепи через атом кислорода ("алкокси") или серы ("тиоалкил").[0042] As used herein, the term "alkoxy" or "thioalkyl" means an alkyl group, as previously defined, attached to the main carbon chain through an oxygen atom ("alkoxy") or sulfur ("thioalkyl").

[0043] Термин "арил", применяемый в отдельности или как часть большей группировки, например: "аралкил", "аралкокси" или "арилоксиалкил", относится к моноциклическим, бициклическим и трициклическим кольцевым системам, имеющим в общей сложности от пяти до четырнадцати атомов в кольце, причем, по меньшей мере одно кольцо в системе является ароматическим и, при этом каждое кольцо в указанной системе содержит 3-7 атомов в кольце. Термин "арил" можно применять взаимозаменяемо с термином "арильное кольцо". Термин "арил" также относится к гетероарильным кольцевым системам, как определено ниже в настоящем документе.[0043] The term "aryl" used alone or as part of a larger group, e.g., "aralkyl", "aralkoxy", or "aryloxyalkyl", refers to monocyclic, bicyclic and tricyclic ring systems having a total of five to fourteen atoms in the ring, and at least one ring in the system is aromatic and, each ring in the specified system contains 3-7 atoms in the ring. The term “aryl” can be used interchangeably with the term “aryl ring”. The term "aryl" also refers to heteroaryl ring systems, as defined below in this document.

[0044] Термин "гетероарил", применяемый в отдельности или как часть большей группировки, например: "гетероаралкил" или "гетероарилалкокси", относится к моноциклическим, бициклическим и трициклическим кольцевым системам, имеющим в общей сложности от пяти до четырнадцати атомов в кольце, причем, по меньшей мере одно кольцо в системе является ароматическим, по меньшей мере одно кольцо в системе содержит один или более гетероатомов, и при этом каждое кольцо в системе содержит 3-7 атомов. Термин "гетероарил" можно применять взаимозаменяемо с термином "гетероарильное кольцо" или термином "гетероароматический".[0044] The term "heteroaryl" used alone or as part of a larger group, e.g., "heteroaralkyl" or "heteroarylalkoxy", refers to monocyclic, bicyclic and tricyclic ring systems having a total of five to fourteen ring members, wherein at least one ring in the system is aromatic, at least one ring in the system contains one or more heteroatoms, and each ring in the system contains 3-7 atoms. The term “heteroaryl” may be used interchangeably with the term “heteroaryl ring” or the term “heteroaromatic”.

[0045] Арильная (в том числе аралкил, аралкокси, арилоксиалкил и т.п.) или гетероарильная (в том числе гетероаралкил и гетероарилалкокси и т.п.) группа может иметь один или более заместитель. Подходящие заместители при ненасыщенном атоме углерода арильной или гетероарильной группы выбирают из: галогена, N₃, CN, R°; OR°; SR°; 1,2-метилен-диокси; 1,2-этилендиокси; фенила (Ph), возможно замещенного R°; -O(Ph), возможно замещенного R°; (CH₂)_1-2(Ph), возможно замещенного R°; CH=CH(Ph), возможно замещенного R°; NO₂; CN; N(R°)₂; NR°C(O)R°; NR°C(O)N(R°)₂; NR°CO₂R°; -NR°NR°C(O)R°; NR°NR°C(O)N(R°)₂; NR°NR°CO₂R°; C(O)C(O)R°; C(O)CH₂C(O)R°; CO₂R°; C(O)R°; C(O)N(R°)₂; OC(O)N(R°)₂; S(O)₂R°; SO₂N(R°)₂; S(O)R°; NR°SO₂N(R°)₂; NR°SO₂R°; C(=S)N(R°)₂; C(=NH)-N(R°)₂; или (CH₂)_0-2NHC(O)R°, причем в каждом случае R° независимым образом выбран из: водорода, возможно замещенного C_1-6 алифатического, незамещенного 5-6-членного гетероарильного или гетероциклического кольца, фенила, O(Ph) или CH₂(Ph), или, без учета определения выше, два независимым образом выбранные R°, в составе одного и того же заместителя или разных заместителей, совместно с атомом (атомами), с которым связана каждая из R° групп, образуют 3-8-членный циклоалкильный, гетероциклический, арильный или гетероарильный цикл, содержащий 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы. Возможные заместители при алифатической группе R° выбраны из N₃, CN, NH₂, NH(C_1-4 алифатической группы), N(C_1-4 алифатической группы)₂, галогена, С_1-4 алифатической группы, ОН, O(C_1-4 алифатической группы), NO₂, CN, CO₂H, CO₂(C_1-4 алифатической группы), O(галоC_1-4 алифатической группы) или гало-C_1-4 алифатической группы, при этом каждая из вышеприведенных С_1-4 алифатических групп R° является незамещенной.[0045] An aryl (including aralkyl, aralkoxy, aryloxyalkyl and the like) or heteroaryl (including heteroaralkyl and heteroarylalkoxy and the like) group may have one or more substituents. Suitable substituents on an unsaturated carbon atom of an aryl or heteroaryl group are selected from: halogen, N ₃ , CN, R °; OR °; SR °; 1,2-methylene-dioxi; 1,2-ethylenedioxy; phenyl (Ph) optionally substituted with R °; —O (Ph) optionally substituted with R °; (CH ₂ ) _1-2 (Ph) optionally substituted with R °; CH = CH (Ph) optionally substituted with R °; NO ₂ ; CN; N (R °) ₂ ; NR ° C (O) R °; NR ° C (O) N (R °) ₂ ; NR ° CO ₂ R °; -NR ° NR ° C (O) R °; NR ° NR ° C (O) N (R °) ₂ ; NR ° NR ° CO ₂ R °; C (O) C (O) R °; C (O) CH ₂ C (O) R °; CO ₂ R °; C (O) R °; C (O) N (R °) ₂ ; OC (O) N (R °) ₂ ; S (O) ₂ R °; SO ₂ N (R °) ₂ ; S (O) R °; NR ° SO ₂ N (R °) ₂ ; NR ° SO ₂ R °; C (= S) N (R °) ₂ ; C (= NH) -N (R °) ₂ ; or (CH ₂ ) _0-2 NHC (O) R °, wherein in each case R ° is independently selected from: hydrogen, optionally substituted C _1-6 aliphatic, unsubstituted 5-6 membered heteroaryl or heterocyclic ring, phenyl, O (Ph) or CH ₂ (Ph), or, without taking into account the definition above, two independently selected R °, consisting of the same substituent or different substituents, together with the atom (s) to which each of the R ° groups is associated form a 3-8-membered cycloalkyl, heterocyclic, aryl or heteroaryl ring containing 0-4 heteroatoms, independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur. Possible substituents for the aliphatic group R ° are selected from N ₃ , CN, NH ₂ , NH (C _1-4 aliphatic group), N (C _1-4 aliphatic group) ₂ , halogen, C _1-4 aliphatic group, OH, O (C _1-4 aliphatic group), NO ₂ , CN, CO ₂ H, CO ₂ (C _1-4 aliphatic group), O (halo C _1-4 aliphatic group) or halo-C _1-4 aliphatic group, wherein each of the above C _1-4 aliphatic groups R ° is unsubstituted.

[0046] Алифатическая или гетероалифатическая группа или неароматическое гетероциклическое кольцо может иметь один или более заместитель. Подходящие заместители при насыщенном углероде алифатической или гетероалифатической группы или неароматического гетероциклического кольца выбраны из заместителей, перечисленных выше для ненасыщенного углерода арильной или гетероарильной группы и дополнительно включают следующие группировки: =O, =S, =NNHR^*, =NN(R^*)₂, =NNHC(O)R^*, =NNHCO₂(алкил), =NNHSO₂(алкил) или =NR, где каждый R^* независимым образом выбран из водорода или возможно замещенной C_1-6 алифатической группы. Возможные заместители при алифатической группе R^* выбраны из NH₂, NH(C_1-4 алифатической группы), N(C_1-4 алифатической группы)₂, галогена, C_1-4 алифатической группы, OH, O(C_1-4 алифатической группы), NO₂, CN, CO₂H, CO₂(C_1-4 алифатической группы), O(гало C_1-4 алифатической группы) или гало(C_1-4 алифатической группы), при этом каждая из вышеприведенных C_1-4 алифатических групп R^* является незамещенной.[0046] An aliphatic or heteroaliphatic group or non-aromatic heterocyclic ring may have one or more substituents. Suitable substituents on saturated carbon of an aliphatic or heteroaliphatic group or a non-aromatic heterocyclic ring are selected from the substituents listed above for the unsaturated carbon of the aryl or heteroaryl group and further include the following groups: = O, = S, = NNHR ^* , = NN (R ^* ) ₂ , = NNHC (O) R ^* , = NNHCO ₂ (alkyl), = NNHSO ₂ (alkyl) or = NR, where each R ^{* is} independently selected from hydrogen or an optionally substituted C _1-6 aliphatic group. Possible substituents for the R ^* aliphatic group are selected from NH ₂ , NH (C _1-4 aliphatic group), N (C _1-4 aliphatic group) ₂ , halogen, C _1-4 aliphatic group, OH, O (C _1-4 aliphatic group), NO ₂ , CN, CO ₂ H, CO ₂ (C _1-4 aliphatic group), O (halo C _1-4 aliphatic group) or halo (C _1-4 aliphatic group), with each of the above C _1-4 aliphatic groups R ^* is unsubstituted.

[0047] Возможные заместители при азоте неароматического гетероциклического кольца выбраны из: R⁺, N(R⁺)₂, C(O)R⁺, CO₂R⁺, C(O)C(O)R⁺, C(O)CH₂C(O)R⁺, SO₂R⁺, SO₂N(R⁺)₂, C(=S)N(R⁺)₂, C(=NH)-N(R⁺)₂ или NR⁺SO₂R⁺; где R⁺ представляет собой водород, возможно замещенную C_1-6 алифатическую группу, возможно замещенный фенил, возможно замещенный O(Ph), возможно замещенный CH₂(Ph), возможно замещенный (CH₂)_1-2(Ph); возможно замещенный CH=CH(Ph); или незамещенное 5-6-членное гетероарильное или гетероциклическое кольцо, которое содержит от одного до четырех гетероатомов, независимым образом выбранных из атомов кислорода, азота или серы, или, без учета определения выше, два независимым образом выбранные R⁺, в составе одного и того же заместителя или разных заместителей, совместно с атомом (атомами), с которым связана каждая R⁺ группа, образуют 3-8-членный циклоалкильный, гетероциклическый, арильный или гетероарильнй цикл, содержащий 0-4 гетероатома, независимым образом выбранные из азота, кислорода или серы. Возможные заместители при алифатической группе, выбранные из азота, кислорода или серы. Возможные заместители при алифатической группе или фенильном кольце R⁺ выбраны из NH₂, NH(C_1-4 алифатической группы), N(C_1-4 алифатической группы)₂, галогена, C_1-4 алифатической группы, ОН, O(C_1-4 алифатической группы), NO₂, CN, CO₂H, CO₂(C_1-4 алифатической группы), O(гало C_1-4 алифатической группы) или гало(C_1-4 алифатической группы), при этом каждая из вышеупомянутых C_1-4 алифатических групп R⁺ является незамещенной.[0047] Possible substituents on nitrogen of a non-aromatic heterocyclic ring are selected from: R ⁺ , N (R ⁺ ) ₂ , C (O) R ⁺ , CO ₂ R ⁺ , C (O) C (O) R ⁺ , C (O) CH ₂ C (O) R ⁺ , SO ₂ R ⁺ , SO ₂ N (R ⁺ ) ₂ , C (= S) N (R ⁺ ) ₂ , C (= NH) -N (R ⁺ ) ₂ or NR ⁺ SO ₂ R ⁺ ; where R ⁺ represents hydrogen, an optionally substituted C _1-6 aliphatic group, an optionally substituted phenyl, an optionally substituted O (Ph), an optionally substituted CH ₂ (Ph), an optionally substituted (CH ₂ ) _1-2 (Ph); optionally substituted CH = CH (Ph); or an unsubstituted 5-6 membered heteroaryl or heterocyclic ring which contains from one to four heteroatoms independently selected from oxygen, nitrogen or sulfur atoms, or, without taking into account the definition above, two independently selected R ⁺ , consisting of the same the same substituent or different substituents, together with the atom (s) to which each R ⁺ group is attached, form a 3-8-membered cycloalkyl, heterocyclic, aryl or heteroaryl ring containing 0-4 heteroatoms independently selected from nitrogen a, oxygen or sulfur. Possible aliphatic substituents selected from nitrogen, oxygen or sulfur. Possible substituents for the aliphatic group or the phenyl ring R ⁺ are selected from NH ₂ , NH (C _1-4 aliphatic group), N (C _1-4 aliphatic group) ₂ , halogen, C _1-4 aliphatic group, OH, O (C _1-4 aliphatic group), NO ₂ , CN, CO ₂ H, CO ₂ (C _1-4 aliphatic group), O (halo C _1-4 aliphatic group) or halo (C _1-4 aliphatic group), while each of the aforementioned C _1-4 aliphatic R ⁺ groups is unsubstituted.

[0048] Как подробно описано выше, согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения, два независимым образом выбранные R° (или R⁺ или любые другие варьируемые группы, аналогичные группам, определенным в настоящем документе), совместно с атомом (атомами), с которым связана каждая из указанных варьируемых групп, образуют 3-8-членный циклоалкильный, гетероциклический, арильный или гетероарильный цикл, содержащий 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы. Типичные циклы, которые образуют две независимым образом выбранные группы R° (или R⁺ или любые другие варьируемые группы, аналогичные группам, определенным в настоящем документе) совместно с атомом (атомами), с которым связана каждая из варьируемых групп, включают, но не ограничиваются ими, следующие группировки: а) две независимом образом выбранные группы R° (или R⁺ или любые другие варьируемые группы, аналогичные группам, определенным в настоящем документе), связаны с одним и тем же атомом и совместно с этим атомом образуют кольцо, например, N(R°)₂, где оба R° совместно с атомом азота образуют пиперидин-1-ильную, пиперазин-1-ильную или морфолин-4-ильную группу; и b) две независимом образом выбранные группы R° (или R⁺ или любые другие варьируемые группы, аналогичные группам, определенным в настоящем документе), связаны с различными атомами и совместно с этими атомами образуют кольца, например, когда фенильная группа замещена двумя вариантами OR°

, [0048] As described in detail above, according to some embodiments of the present invention, two independently selected R ° (or R ⁺ or any other variable groups similar to the groups defined herein), together with the atom (s) to which it is associated each of these variable groups form a 3-8 membered cycloalkyl, heterocyclic, aryl or heteroaryl ring containing 0-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur. Typical cycles that form two independently selected groups R ° (or R ⁺ or any other variable groups similar to the groups defined herein) together with the atom (s) to which each of the variable groups is associated include, but are not limited to them, the following groups: a) two independently selected groups R ° (or R ⁺ or any other variable groups similar to the groups defined herein) are connected to the same atom and together with this atom form a ring, for example, N (R °) ₂ , where both R ° together with the nitrogen atom form a piperidin-1-yl, piperazin-1-yl or morpholin-4-yl group; and b) two independently selected groups R ° (or R ⁺ or any other variable groups similar to the groups defined herein) are bonded to different atoms and form rings together with these atoms, for example, when the phenyl group is substituted by two variants of OR °

,

указанные две группы R° совместно с атомами кислорода, с которыми они связаны, образуют конденсированное 6-членное кислородсодержащее кольцо:

these two R ° groups together with the oxygen atoms to which they are bonded form a condensed 6-membered oxygen-containing ring:

Очевидно, что может быть образовано множество других колец, если при независимом выборе двух R° (или R⁺ или любой другой варьируемой группы, аналогичной группам, определенным в настоящем документе) они объединяются вместе с атомом (атомами), с которым связана каждая из варьируемых групп, и что примеры, подробно описанные выше, не предполагают ограничить настоящее изобретение.Obviously, many other rings can be formed if, with the independent choice of two R ° (or R ⁺ or any other variable group similar to the groups defined in this document), they combine together with the atom (s) to which each of the variable groups, and that the examples described in detail above are not intended to limit the present invention.

[0049] В настоящем документе термин "обнаруживаемая/детектируемая группа" применяют взаимозаменяемо с термином "метка" и относят к любой группировке, которую можно обнаружить, например, первичным меткам и вторичным меткам. Первичные метки, такие как радиоизотопы (например, ³²P, ³³P, ³⁵S или ¹⁴C), метки для масс-спектроскопии и флуоресцентные метки, являются репортерными группами, генерирующими сигнал, которые можно обнаружить без дополнительных модификаций.[0049] As used herein, the term “detectable / detectable group” is used interchangeably with the term “label” and refers to any grouping that can be detected, for example, primary marks and secondary marks. Primary labels, such as radioisotopes (for example, ³² P, ³³ P, ³⁵ S or ¹⁴ C), labels for mass spectroscopy and fluorescent labels, are signal generating reporter groups that can be detected without further modifications.

[0050] В настоящем документе термин "вторичная метка" относится к группировкам, таким как биотин и различные белковые антигены, которые требуют присутствия второго промежуточного звена для генерирования обнаруживаемого сигнала. Для биотина вторичное промежуточное звено может включать конъюгат стрептавидин/фермент. Для антигенных меток вторичное промежуточное звено может включать конъюгат антитело/фермент. Некоторые флуоресцентные группы действуют как вторичные метки, поскольку они переносят энергию в другую группу в процессе нерадиоактивного флуоресцентного резонансного переноса энергии (FRET), и вторая группа дает детектируемый сигнал.[0050] As used herein, the term "secondary label" refers to moieties, such as biotin and various protein antigens, that require the presence of a second intermediate to generate a detectable signal. For biotin, the secondary intermediate may include a streptavidin / enzyme conjugate. For antigenic tags, the secondary intermediate may include an antibody / enzyme conjugate. Some fluorescent groups act as secondary tags because they transfer energy to another group in the process of non-radioactive fluorescent resonant energy transfer (FRET), and the second group gives a detectable signal.

[0051] В настоящем документе термины "флуоресцентная метка", "флуоресцентный краситель" и "флуорофор" относятся к группировкам, которые поглощают световую энергию при определенной длине волны возбуждения и выделяют световую энергию при другой длине волны. Примеры флуоресцентных меток включают, но не ограничиваются ими: красители Alexa Fluor (Alexa Fluor 350, Alexa Fluor 488, Alexa Fluor 532, Alexa Fluor 546, Alexa Fluor 568, Alexa Fluor 594, Alexa Fluor 633, Alexa Fluor 660, и Alexa Fluor 680), AMCA, AMCA-S, красители BODIPY (BODIPY FL, BODIPY R6G, BODIPY TMR, BODIPY TR, BODIPY 530/550, BODIPY 558/568, BODIPY 564/570, BODIPY 576/589, BODIPY 581/591, BODIPY 630/650, и BODIPY 650/665), карбоксиродамин 6G, карбокси-X-родамин (ROX), каскад голубой, каскад желтый, кумарин 343, цианиновые красители (Су3, Су5, Су3.5, и Су5.5), дансил, дапоксил, дилкиламинокумарин, 4',5'-дихлор-2',7'-диметокси-флуоресцеин, DM-NERF, эозин, эритрозин, флуоресцеин, FAM, гидроксикумарин, ИК-красители (ИК-К 40, ИК-К 700 и ИК-К 800), JOE, лиссамин родамин В, морской голубой, метоксикумарин, нафтофлуоресцеин, Орегон зеленый 488, орегон зеленый 500, орегон зеленый 514, тихоокеанский голубой, РуМРО, пирен, родамин В, родамин 6G, родамин зеленый, родамин красный, родол зеленый, 2',4',5',7'-тетра-бромсульфон-флуоресцеин, тетраметил-родамин (TMR), карбокситетраметилродамин (TAMRA), техасский красный и техасский красный-Х.[0051] As used herein, the terms “fluorescent label”, “fluorescent dye” and “fluorophore” refer to moieties that absorb light energy at a specific excitation wavelength and emit light energy at a different wavelength. Examples of fluorescent labels include, but are not limited to: dyes Alexa Fluor (Alexa Fluor 350, Alexa Fluor 488, Alexa Fluor 532, Alexa Fluor 546, Alexa Fluor 568, Alexa Fluor 594, Alexa Fluor 633, Alexa Fluor 660, and Alexa Fluor 680 ), AMCA, AMCA-S, BODIPY dyes (BODIPY FL, BODIPY R6G, BODIPY TMR, BODIPY TR, BODIPY 530/550, BODIPY 558/568, BODIPY 564/570, BODIPY 576/589, BODIPY 581/591, BODIPY / 650, and BODIPY 650/665), carboxyrodamine 6G, carboxy-X-rhodamine (ROX), blue cascade, yellow cascade, coumarin 343, cyanine dyes (Cy3, Cy5, Cy3.5, and Cy5.5), dansyl, dapoxyl, dilkylaminocoumarin, 4 ', 5'-dichloro-2', 7'-dimethoxy-fluorescein, DM-NERF, eosin, erythrosine, fluorescein, FAM, hydroxycoumarin, IR dye whether (IK-K 40, IK-K 700 and IK-K 800), JOE, lissamine rhodamine B, sea blue, methoxy coumarin, naphthofluorescein, Oregon green 488, Oregon green 500, Oregon green 514, Pacific blue, RuMRO, pyrene, rhodamine B, rhodamine 6G, rhodamine green, rhodamine red, green rhodolite, 2 ', 4', 5 ', 7'-tetra-bromsulfon-fluorescein, tetramethyl-rhodamine (TMR), karboksitetrametilrodamin (TAMRA), Texas red and Texas red -X.

[0052] В настоящем документе термин "масс-метка/метка масс-спектроскопии" относится к любой группировке, которую можно однозначно обнаружить благодаря ее массе с помощью масс-спектрометрических (МС) способов обнаружения. Примеры масс-меток включают метки, высвобождающие электрофоры такие как N-[3-[4'-[(p-метокситетрафторбензил)окси]фенил]-3-метилглицеронил]изонипекотиновая кислота, 4'-[2,3,5,6-тетрафтор-4-(пентафторфеноксил)]метил ацетофенон и их производные. Синтез и применение этих масс-меток описаны в патентах США 4650750, 4709016, 53608191, 5516931, 5602273, 5604104, 5610020 и 5650270. Другие примеры масс-меток включают, но не ограничиваются ими, нуклеотиды, дидеоксинуклеотиды, олигонуклеотиды с различной длины и составом оснований, олигопептиды, олигосахариды и другие синтетические полимеры с варьирующей длиной и составом мономеров. В качестве масс-меток можно также применять самые различные органические молекулы как нейтральные, так и имеющие заряд (биомолекулы или синтетические соединения), с подходящим диапазоном массы (100-2000 дальтон).[0052] As used herein, the term “mass tag / mass spectroscopy tag” refers to any grouping that can be uniquely detected due to its mass using mass spectrometric (MS) detection methods. Examples of mass labels include electrophore releasing labels such as N- [3- [4 '- [(p-methoxytetrafluorobenzyl) oxy] phenyl] -3-methylglyceronyl] isonipecotinic acid, 4' - [2,3,5,6- tetrafluoro-4- (pentafluorophenoxyl)] methyl acetophenone and their derivatives. The synthesis and use of these mass tags are described in US Pat. Nos. 4,650,750, 4,709,016, 5,360,8191, 5,516,931, 5,602,273, 5,604 104, 561,020 and 5,650,270. Other examples of mass tags include, but are not limited to, nucleotides, dideoxynucleotides, oligonucleotides of different lengths and base compositions , oligopeptides, oligosaccharides and other synthetic polymers with varying lengths and composition of monomers. A variety of organic molecules, both neutral and charged (biomolecules or synthetic compounds), with a suitable mass range (100-2000 daltons) can also be used as mass tags.

[0053] В настоящем документе термин "субстрат", относится к любому веществу или макромолекулярному комплексу, к которому можно присоединить модифицированное соединение согласно настоящему изобретению в виде концевой группы. Примеры обычно применяемых субстратов включают, но не ограничиваются ими, стеклянные поверхности, кварцевые поверхности, пластмассовые поверхности, металлические поверхности, поверхности, содержащие металлическое или химическое покрытие, мембраны (например, нейлоновые, полисульфоновые или кварцевые), микрогранулы (например, латексные, полистиреновые или из других полимеров), пористые полимерные матрицы (например, полиакриламидный гель, полисахарид или полиметакрилат) и макромолекулярные комплексы (например, белок или полисахарид).[0053] As used herein, the term “substrate” refers to any substance or macromolecular complex to which the modified compound of the present invention can be attached as an end group. Examples of commonly used substrates include, but are not limited to, glass surfaces, quartz surfaces, plastic surfaces, metal surfaces, the surface containing metallic or chemical coating, membranes (e.g., nylon, polysulfone or quartz) microbeads (e.g., latex, polystyrene, or from other polymers), porous polymer matrices (e.g., polyacrylamide gel, polysaccharide or polymethacrylate) and macromolecular complexes (e.g., protein or polysaccharide).

[0054] Если не указано иначе, подразумевается, что приведенные в настоящем документе структуры охватывают все изомерные (например, энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные)) формы указанных структур; например, R и S конфигурации для каждого асимметричного центра, (Z) и (Е) изомеры с двойной связью, и (Z) и (Е) конформационные изомеры. Следовательно, отдельные стереохимические изомеры, а также энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные) смеси настоящих соединений находятся в пределах объема изобретения.[0054] Unless otherwise indicated, it is intended that the structures provided herein cover all isomeric (eg, enantiomeric, diastereomeric, and geometric (or conformational)) forms of these structures; for example, R and S configurations for each asymmetric center, (Z) and (E) double bond isomers, and (Z) and (E) conformational isomers. Therefore, the individual stereochemical isomers, as well as enantiomeric, diastereomeric and geometric (or conformational) mixtures of the present compounds are within the scope of the invention.

[0055] Если не указано иначе, все таутомерные формы соединений согласно настоящему изобретению находятся в пределах объема изобретения.[0055] Unless otherwise indicated, all tautomeric forms of the compounds of the present invention are within the scope of the invention.

[0056] Кроме того, если не указано иначе, подразумевается, что приведенные в настоящем документе структуры охватывают соединения, которые отличаются только присутствием одного или более изотонически обогащенных атомов. Например, соединения, имеющие определенные в данной заявке структуры, отличающиеся только замещением водорода дейтерием или тритием или замещением углерода ¹³C- или ¹⁴C-обогащенным углеродом, находятся в пределах объема настоящего изобретения. Такие соединения можно применять, например, в качестве аналитических инструментов или зондов при биологических анализах.[0056] Furthermore, unless otherwise indicated, it is intended that the structures provided herein encompass compounds that differ only in the presence of one or more isotonically enriched atoms. For example, compounds having structures defined herein that differ only in the substitution of hydrogen with deuterium or tritium or the substitution of carbon for ¹³ C or ¹⁴ C enriched carbon are within the scope of the present invention. Such compounds can be used, for example, as analytical tools or probes in biological analyzes.

3. Описание примеров соединений согласно настоящему изобретению:3. Description of examples of compounds according to the present invention:

[0057] Как, в общем виде, определено выше, G группировка в формуле I представляет собой S, CH₂, NR или O. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения, G группировка в формуле I представляет собой O.[0057] As generally defined above, the G moiety in Formula I is S, CH ₂ , NR or O. According to some embodiments of the present invention, the G moiety in Formula I is O.

[0058] Как, в общем виде, определено выше, R¹ и R² в формуле I каждый независимо представляют собой: галоген, R, OR, подходящим образом защищенную гидроксильную группу, SR, подходящим образом защищенную тиоловую группу, N(R)₂ или подходящим образом защищенную аминогруппу, или R¹ и R² совместно образуют 3-7-членный насыщенный, частично ненасыщенный или арильный цикл, содержащий 0-2 гетероатома, независимым образом выбранные из азота, кислорода или серы. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения R¹ и R² в формуле I каждый независимо представляют собой R или OR. Согласно другим вариантам реализации настоящего изобретения каждый из R¹ и R² в формуле I независимым образом представляет собой R, при этом R представляет собой: водород или возможно замещенную C_1-6 алифатическую группу. Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения, R¹ и R² в формуле I совместно образуют 3-6-членный насыщенный, частично ненасыщенный или арильный цикл, содержащий 0-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы. Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения предложено соединение формулы I, где R¹ и R² совместно образуют 3-6-членное насыщенное карбоциклическое кольцо. Согласно другим вариантам реализации настоящего изобретения R¹ и R² в формуле I совместно образуют циклопропильное кольцо.[0058] As generally defined above, R ¹ and R ² in formula I each independently represent: halogen, R, OR, suitably protected hydroxyl group, SR, suitably protected thiol group, N (R) ₂ or a suitably protected amino group, or R ¹ and R ² together form a 3-7 membered saturated, partially unsaturated or aryl ring containing 0-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur. In some embodiments of the present invention, R ¹ and R ² in Formula I are each independently R or OR. According to other embodiments of the present invention, each of R ¹ and R ² in formula I independently represents R, wherein R represents: hydrogen or a possibly substituted C _1-6 aliphatic group. According to another aspect of the present invention, R ¹ and R ² in formula I together form a 3-6 membered saturated, partially unsaturated or aryl ring containing 0-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur. According to another aspect of the present invention, there is provided a compound of formula I, wherein R ¹ and R ² together form a 3-6 membered saturated carbocyclic ring. According to other embodiments of the present invention, R ¹ and R ² in Formula I together form a cyclopropyl ring.

[0059] Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения, n в формуле I равно 0-1. Согласно другим вариантам реализации изобретения n в формуле I равно 1.[0059] According to some embodiments of the present invention, n in formula I is 0-1. According to other embodiments of the invention, n in formula I is 1.

[0060] Как, в общем виде, определено выше, группа R⁵ в формуле I представляет собой T-C(R')₃, T-C(R')₂С(R'')₃, R, OR, подходящим образом защищенную гидроксильную группу, SR, подходящим образом защищенную тиоловую группу, SO₂R, OSO₂R, N(R)₂, подходящим образом защищенную аминогруппу, NR(CO)R, NR(CO)(CO)R, NR(CO)N(R)₂, NR(CO)OR, (CO)OR, O(CO)R, (CO)N(R)₂ или O(CO)N(R)₂, при этом каждый T независимо представляет собой валентную связь или возможно замещенную прямую или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную C_1-6 алкилиденовую цепь, в которой до двух групп метилена в составе T могут быть независимым образом заменены на -O-, -N(R)-, -S-, -C(O)-, -S(O)- или -S(O)₂-. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения каждый T независимо представляет собой валентную связь или прямую или разветвленную C_1-4 алкилиденовую цепь, в которой одна группа метилена в составе T может быть заменена на -O-, -N(R)- или -S-. Согласно другим вариантам реализации изобретения каждый T независимо представляет собой валентную связь или прямую или разветвленную C_1-4 алкилиденовую цепь. Согласно другим вариантам реализации изобретения каждый T представляет собой валентную связь.[0060] As generally defined above, the R ⁵ group in Formula I is TC (R ′) ₃ , TC (R ′) ₂ C (R ″) ₃ , R, OR, a suitably protected hydroxyl group , SR, suitably protected thiol group, SO ₂ R, OSO ₂ R, N (R) ₂ , suitably protected amino group, NR (CO) R, NR (CO) (CO) R, NR (CO) N (R ) ₂ , NR (CO) OR, (CO) OR, O (CO) R, (CO) N (R) ₂ or O (CO) N (R) ₂ , with each T independently representing a valence bond or possibly substituted straight or branched, saturated or unsaturated C _1-6 alkylidene chain wherein up to two methylene groups in the composition T may be independent m way replaced by -O-, -N (R) -, -S-, -C (O) -, -S (O) - or -S (O) ₂ -. In some embodiments of the present invention, each T independently represents a valence bond or a straight or branched C _1-4 alkylidene chain in which one methylene group in T can be replaced by —O—, —N (R) - or —S— . According to other embodiments of the invention, each T independently represents a valence bond or a straight or branched C _1-4 alkylidene chain. In other embodiments, each T is a valence bond.

[0061] В случае, если R⁵ группа в формуле I представляет собой T-C(R')₃ или T-C(R')₂С(R'')₃, то каждый R' и R'' независимым образом выбраны из R, OR, SR, SO₂R, OSO₂R, N(R)₂, NR(CO)R, NR(CO)(CO)R, NR(CO)N(R)₂, NR(CO)OR, (CO)OR, O(CO)R, (CO)N(R)₂ или O(CO)N(R)₂. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения каждый из R' и R'' независимо представляет собой R, OR, OC(O)R, SR или N(R)₂. Согласно другим вариантам реализации изобретения каждый R' и R'' независимо представляет собой R, OR или OC(O)R. Типичные R' и R'' группы включают водород, СН₃, ОН, и ОС(O)СН₃.[0061] In the case where R ^{5 the} group in formula I is TC (R ') ₃ or TC (R') ₂ C (R ") ₃ , then each R 'and R" are independently selected from R, OR, SR, SO ₂ R, OSO ₂ R, N (R) ₂ , NR (CO) R, NR (CO) (CO) R, NR (CO) N (R) ₂ , NR (CO) OR, ( CO) OR, O (CO) R, (CO) N (R) ₂ or O (CO) N (R) ₂ . In some embodiments of the present invention, each of R ′ and R ″ is independently R, OR, OC (O) R, SR, or N (R) ₂ . In other embodiments, each R ′ and R ″ independently is R, OR or OC (O) R. Typical R ′ and R ″ groups include hydrogen, CH ₃ , OH, and OC (O) CH ₃ .

[0062] Как, в общем виде, определено выше, если R⁵ представляет собой T-C(R')₃ или T-CH(R')C(R'')₃, то R⁶ и R' группа при R⁵ могут совместно образовывать 3-8-членный насыщенный, частично ненасыщенный или арильный цикл, содержащий 0-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения R⁵ представляет собой T-C(R')₃ или T-C(R')₂С(R'')₃, и R⁶ и R' группа при R⁵ совместно образуют 5-7-членное насыщенный цикл, содержащий 1-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы. Согласно другим вариантам реализации настоящего изобретения R⁵ представляет собой T-C(R')₃ или T-C(R')₂С(R'')₃, и R⁶ и R' группа при R⁵ совместно образуют 6-членный насыщенный цикл, который содержит 1 атом кислорода. Соединения, в которых T представляет собой валентную связь, имеют формулу IIa, если R⁵ представляет собой T-C(R')₃, и IIb, если R⁵ представляет собой T-C(R')₂С(R'')₃:[0062] As generally defined above, if R ⁵ is TC (R ') ₃ or T-CH (R') C (R '') ₃ , then R ⁶ and R 'group at R ⁵ may co-form a 3-8 membered saturated, partially unsaturated or aryl ring containing 0-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur. In some embodiments, R ⁵ is TC (R ') ₃ or TC (R') ₂ C (R '') ₃ , and R ⁶ and R 'group at R ⁵ together form a 5-7 membered saturated ring, containing 1-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur. According to other embodiments of the present invention, R ⁵ is TC (R ') ₃ or TC (R') ₂ C (R '') ₃ , and R ⁶ and R 'group at R ⁵ together form a 6 membered saturated ring which contains 1 oxygen atom. Compounds in which T is a valence bond have the formula IIa if R ⁵ is TC (R ′) ₃ , and IIb if R ⁵ is TC (R ′) ₂ C (R ″) ₃ :

где каждый R', R'', R¹, R², R³, R⁴, R⁷, R⁸, R⁹, R⁹, Q и R¹⁰ представляет собой группировку, в общем виде, определенную выше и при описании классов и подклассов соединений, рассмотренных выше в настоящем документе.where each R ', R'', R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ , R ⁹ , Q and R ¹⁰ represents a grouping, in the general form, defined above and in the description classes and subclasses of compounds discussed above in this document.

[0063] Как, в общем виде, определено выше, R⁵ группа в формуле I представляет собой, помимо прочего, подходящим образом защищенную гидроксильную группу, подходящим образом защищенную тиоловую группу или подходящим образом защищенную аминогруппу. Гидроксильные защитные группы хорошо известны в данной области и включают группы, подробно описанные в публикации Protecting Groups in Organic Synthesis, Т.W.Greene и P.G.M.Wuts, 3^rd издание, John Wiley & Sons, 1999, полное описание которой полностью включено в настоящий документ посредством ссылки. Примеры подходящим образом защищенных гидроксильных групп при R⁵ группы в формуле I также включают, но не ограничиваются ими, сложные эфиры, аллиловые эфиры, простые эфиры, силиловые эфиры, алкиловые эфиры, арилалкиловые эфиры и алкоксиалкиловые эфиры. Примеры указанных сложных эфиров включают формиаты, ацетаты, карбонаты и сульфонаты. Конкретные примеры включают формиат, бензоилформиат, хлорацетат, трифторацетат, метоксиацетат, трифенилметоксиацетат, р-хлорфеноксиацетат, 3-фенилпропионат, 4-оксопентаноат, 4,4-(этилендитио)пентаноат, пивалоат(триметилацетил), кротонат, 4-метокси-кротонат, бензоат, р-бенилбензоат, 2,4,6-триметилбензоат и карбонаты, такие как метил, 9-флуоренилметил, этил, 2,2,2-трихлорэтил, 2-(триметилсилил)этил, 2-(фенилсульфонил)этил, винил, аллил и р-нитробензил. Примеры указанных силиловых эфиров включают триметилсилиловый, триэтилсилиловый, t-бутилдиметилсилиловый, t-бутилдифенилсилиловый, триизопропилсилиловый и другие триалкилсилиловые эфиры. Алкиловые эфиры включают метиловый, бензиловый, р-метоксибензиловый, 3,4-диметоксибензиловый, тритиловый, t-бутиловый, аллиловый и аллилоксикарбониловый эфиры или производные. Алкоксиалкиловые эфиры включают ацеталы, такие как метоксиметиловый, метилтиометиловый, (2-метоксиэтокси)метиловый, бензилоксиметиловый, бета-(триметилсилил)этоксиметиловый и тетрагидропираниловый эфиры. Примеры арилалкиловых эфиров включают бензиловый, р-метоксибензиловый (МРМ), 3,4-диметоксибензиловый, O-нитробензиловый, р-нитробензиловый, р-галобензиловый, 2,6-дихлорбензиловый, р-цианобензиловый и 2- и 4-пиколиловый эфиры.[0063] As generally defined above, the R ⁵ group in Formula I is, inter alia, a suitably protected hydroxyl group, a suitably protected thiol group, or a suitably protected amino group. Hydroxyl protecting groups are well known in the art and include those described in detail in the publication Protecting Groups in Organic Synthesis, TW Greene and PGMWuts, 3 ^rd edition, John Wiley & Sons, 1999, the entire disclosure of which is incorporated herein by links. Examples of suitably protected hydroxyl groups at the R ⁵ group in Formula I also include, but are not limited to, esters, allyl ethers, ethers, silyl ethers, alkyl ethers, arylalkyl ethers and alkoxyalkyl ethers. Examples of these esters include formates, acetates, carbonates and sulfonates. Specific examples include formate, benzoyl formate, chloroacetate, trifluoroacetate, methoxyacetate, triphenylmethoxyacetate, p-chlorophenoxyacetate, 3-phenylpropionate, 4-oxopentanoate, 4,4- (ethylenitio) pentanoate, pivaloate, trimethylacetate, 4-crotonotonate, , p-benzylbenzoate, 2,4,6-trimethylbenzoate and carbonates such as methyl, 9-fluorenylmethyl, ethyl, 2,2,2-trichloroethyl, 2- (trimethylsilyl) ethyl, 2- (phenylsulfonyl) ethyl, vinyl, allyl and p-nitrobenzyl. Examples of said silyl ethers include trimethylsilyl, triethylsilyl, t-butyldimethylsilyl, t-butyldiphenylsilyl, triisopropylsilyl and other trialkylsilyl ethers. Alkyl esters include methyl, benzyl, p-methoxybenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl, trityl, t-butyl, allyl and allyloxycarbonyl esters or derivatives. Alkoxyalkyl ethers include acetals such as methoxymethyl, methylthiomethyl, (2-methoxyethoxy) methyl, benzyloxymethyl, beta- (trimethylsilyl) ethoxymethyl and tetrahydropyranyl ethers. Examples of arylalkyl esters include benzyl, p-methoxybenzyl (MPM), 3,4-dimethoxybenzyl, O-nitrobenzyl, p-nitrobenzyl, p-halobenzyl, 2,6-dichlorobenzyl, p-cyanobenzyl and 2- and 4-picolyl ethers.

[0064] Тиоловые защитные группы хорошо известны в данной области и включают группы, подробно описанные в публикации Protecting Groups in Organic Synthesis, Т.W.Greene и P.G.M.Wuts, 3^rd издание, John Wiley & Sons, 1999, полное описание которой полностью включено в настоящий документ посредством ссылки. Подходящим образом защищенные тиоловые группы при R⁵ группировки в формуле I включают, но не ограничиваются ими, дисульфиды, тиоэфиры, силиловые тиоэфиры, тиоэфиры, тиокарбонаты, тиокарбаматы и т.п. Примеры указанных групп включают, но не ограничиваются ими, алкиловые тиоэфиры, бензиловые и замещенные бензиловые тиоэфиры, трифенилметиловые тиоэфиры, трихлорэтоксикарбонил, если перечислить несколько.[0064] Thiol protecting groups are well known in the art and include those described in detail in the publication Protecting Groups in Organic Synthesis, TW Greene and PGMWuts, 3 ^rd edition, John Wiley & Sons, 1999, the entire description of which is incorporated this document by reference. Suitably protected thiol groups at R ⁵ moieties in Formula I include, but are not limited to, disulfides, thioethers, silyl thioethers, thioethers, thiocarbonates, thiocarbamates, and the like. Examples of these groups include, but are not limited to, alkyl thioethers, benzyl and substituted benzyl thioethers, triphenylmethyl thioethers, trichloroethoxycarbonyl, to name a few.

[0065] Согласно другому аспекту настоящего изобретения группировка R⁵ в формуле I представляет собой тиоловую защитную группу, которую можно удалить при нейтральных условиях, например, посредством AgNO₃, HgCl₂ и т.п. Другие нейтральные условия включают восстановление путем применения подходящего восстановителя. Подходящие восстановители включают: дитиотреитол (DTT), меркаптоэтанол, дитионит, восстановленный глютатион, восстановленный глютаредоксин, восстановленный тиоредоксин, замещенные фосфины, такие как трис-карбоксиэтилфосфин (ТСЕР), и любой другой пептид или восстановитель на основе органических соединений или другие реагенты, известные обычным специалистам в данной области. Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения группировка R⁵ в формуле I представляет собой тиоловую защитную группу, которая является "фоторасщепляемой". Такие подходящие тиоловые защитные группы известны в данной области и включают, но не ограничиваются ими, нитробензильную группу, тетрагидропиранильную (ТНР) группу, тритильную группу, -CH₂SCH₃ (МТМ), диметилметоксиметил или -CH₂-S-S-пиридин-2-ил. Специалисту в данной области очевидно, что многие из подходящих гидроксильных защитных групп, описанных в настоящем документе, также подходят в качестве тиоловых защитных групп.[0065] According to another aspect of the present invention, the R ⁵ moiety in the formula I is a thiol protecting group which can be removed under neutral conditions, for example with AgNO ₃ , HgCl _2, and the like. Other neutral conditions include reduction by the use of a suitable reducing agent. Suitable reducing agents include: dithiothreitol (DTT), mercaptoethanol, dithionite, reduced glutathione, reduced glutaredoxin, reduced thioredoxin, substituted phosphines such as Tris-carboxyethylphosphine (TCEP), and any other peptide or reducing agent based on organic compounds or other conventional reagents known in the art specialists in this field. According to another aspect of the present invention, the R ⁵ moiety in the formula I is a thiol protecting group that is “photo-cleavable”. Such suitable thiol protecting groups are known in the art and include, but are not limited to, a nitrobenzyl group, a tetrahydropyranyl (THP) group, a trityl group, —CH ₂ SCH ₃ (MTM), dimethylmethoxymethyl or —CH ₂ —SS-pyridin-2- silt One skilled in the art will recognize that many of the suitable hydroxyl protecting groups described herein are also suitable as thiol protecting groups.

[0066] Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, R⁵ группа в формуле I представляет собой подходящим образом защищенную аминогруппу. Аминозащитные группы хорошо известны в данной области и включают группы, подробно описанные в публикации Protecting Groups in Organic Synthesis, T Т.W.Greene и P.G.M.Wuts, 3^rd издание, John Wiley & Sons, 1999, полное описание которой полностью включено в настоящий документ посредством ссылки. Подходящим образом защищенные аминогруппы при вышеуказанной R⁵ группировке также включают, но не ограничиваются ими, аралкиламины, карбаматы, циклические имиды, аллиламины, амиды и т.п. Примеры таких групп включают t-бутилоксикарбонил (ВОС), этилоксикарбонил, метилоксикарбонил, трихлорэтилоксикарбонил, аллилоксикарбонил (Alloc), бензилоксокарбонил (CBZ), аллил, фталимид, бензил (Bn), флуоренилметилкарбонил (Fmoc), формил, ацетил, хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил, фенилацетил, трифторацетил, бензоил и т.п. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения аминозащитная группа при группировке R⁵ представляет собой фталимидо. Согласно другим вариантам реализации настоящего изобретения аминозащитная группа при группировке R⁵ представляет собой третбутилоксикарбонильную (ВОС) группу.[0066] According to some embodiments of the invention, the R ⁵ group in Formula I is a suitably protected amino group. Amino protecting groups are well known in the art and include those described in detail in the publication Protecting Groups in Organic Synthesis, T TW Greene and PGMWuts, 3 ^rd edition, John Wiley & Sons, 1999, the entire disclosure of which is incorporated herein by links. Suitably protected amino groups in the above R ⁵ group also include, but are not limited to, aralkylamines, carbamates, cyclic imides, allylamines, amides, and the like. Examples of such groups include t-butyloxycarbonyl (BOC), ethyloxycarbonyl, methyloxycarbonyl, trichloroethyloxycarbonyl, allyloxycarbonyl (Alloc), benziloksokarbonil (CBZ), allyl, phthalimide, benzyl (Bn), fluorenilmetilkarbonil (Fmoc), formyl, acetyl, chloroacetyl, dichloroacetyl, trichloroacetyl phenylacetyl trifluoroacetyl benzoyl and the like. According to some variants of the invention, the amino-protecting group when R ⁵ is phthalimido. According to other embodiments of the present invention, the amino protecting group when R ⁵ is a tert-butyloxycarbonyl (BOC) group.

[0067] Как, в общем виде, определено выше, группа Q в формуле I представляет собой валентную связь или возможно замещенную прямую или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную C_1-4 алкилиденовую цепь, в которой до двух групп метилена в составе Q могут быть независимым образом заменены на -O-, -N(R)-, [0067] As generally defined above, the Q group in Formula I is a valence bond or a possibly substituted straight or branched, saturated or unsaturated C _1-4 alkylidene chain in which up to two methylene groups in Q may be independent replaced by -O-, -N (R) -,

-S-, -C(O)-, -S(O)- или -S(O)₂-. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения Q представляет собой возможно замещенную прямую или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную, C_1-2 алкилиденовую цепь, в которой не более чем одна метиленовая группа в составе Q может быть заменена на -O-, -N(R)- или -S-. Согласно другим вариантам реализации изобретения Q представляет собой -O-.-S-, -C (O) -, -S (O) - or -S (O) ₂ -. In some embodiments, Q is a possibly substituted straight or branched, saturated or unsaturated C _1-2 alkylidene chain in which no more than one methylene group in Q can be replaced with —O—, —N (R) - or -S-. In other embodiments, Q is —O—.

[0068] Как, в общем виде, определено выше, R¹⁰ группа в формуле I представляет собой R, подходящим образом защищенную гидроксильную группу, подходящим образом защищенную тиоловую группу, подходящим образом защищенную аминогруппу, возможно замещенное 3-8-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное моноциклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, возможно замещенное 8-10-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, детектируемую группу, полимерный остаток, пептид или сахаросодержащую группу или сахароподобную группу.[0068] As generally defined above, the R ¹⁰ group in Formula I is R, a suitably protected hydroxyl group, a suitably protected thiol group, a suitably protected amino group, optionally substituted 3-8 membered saturated, partially unsaturated or an aryl monocyclic ring containing 0-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur, optionally substituted 8-10 membered saturated, partially unsaturated or aryl bicyclic ring containing 0-4 heteroatoms, independently o selected from nitrogen, oxygen or sulfur, a detectable group, a polymer residue, a peptide or a sugar-containing group or a sugar-like group.

[0069] Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения группа R¹⁰ в формуле I представляет собой сахаросодержащую группу. Такие сахаросодержащие группы хорошо известны обычному специалисту в данной области и включают группы, подробно описанные в публикации "Essentials of Glycobiology" Edited by Varki, A., et al, Cold Spring Harbor Laboratory Press. Cold Spring Harbor, N.Y. 2002. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения группа R¹⁰ в формуле I представляет собой гликозид. Типичные R¹⁰ группы включают арабинопиранозиды и ксилопиранозиды. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения группа R¹⁰ в формуле I представляет собой ксилопиранозид. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения группа R¹⁰ в формуле I представляет собой арабинопиранозид. Согласно другим вариантам реализации изобретения, группа R¹⁰ в формуле I представляет собой [0069] According to some embodiments of the present invention, the group R ¹⁰ in the formula I is a sugar-containing group. Such sugar-containing groups are well known to those of ordinary skill in the art and include groups described in detail in the publication "Essentials of Glycobiology" Edited by Varki, A., et al, Cold Spring Harbor Laboratory Press. Cold Spring Harbor, NY 2002. In some embodiments, the R ¹⁰ group in Formula I is a glycoside. Typical R ¹⁰ groups include arabinopyranosides and xylopyranosides. In certain embodiments, the R ¹⁰ group in Formula I is xylopyranoside. In some embodiments, the R ¹⁰ group in Formula I is arabinopyranoside. According to other variants of the invention, the group R ¹⁰ in the formula I represents

Согласно другому варианту реализации изобретения, группа R¹⁰ в формуле I представляет собой According to another embodiment of the invention, the group R ¹⁰ in the formula I represents

Еще один вариант реализации изобретения обеспечивает соединение формулы I, где R¹⁰ представляет собой Another embodiment of the invention provides a compound of formula I, wherein R ¹⁰ is

[0070] Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения группа R¹⁰ в формуле I представляет собой миметик сахара. Такие миметики сахаров хорошо известны обычному специалисту в данной области и включают группы, подробно описанные в публикации "Essentials of Glycobiology." Например, группы миметиков сахара, рассматриваемые настоящим изобретением, включают циклитолы и т.п. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения R¹⁰ представляет собой циклитольную группировку, при этом указанный циклитол представляет собой циклоалкан, содержащий по одной гидроксильной группе при каждом из трех или более атомов кольца, как определено конвенцией IUPAC. Согласно другим вариантам реализации изобретения указанные циклитольные группировки включают инозитолы, такие как сцилло-инозитол.[0070] According to another aspect of the present invention, the group R ¹⁰ in the formula I is a sugar mimetic. Such sugar mimetics are well known to those of ordinary skill in the art and include groups described in detail in Essentials of Glycobiology. For example, sugar mimetic groups contemplated by the present invention include cyclitols and the like. In some embodiments, R ¹⁰ represents a cyclitol moiety, wherein said cyclitol is a cycloalkane containing one hydroxyl group at each of three or more ring atoms, as defined by the IUPAC convention. In other embodiments, said cyclitol moieties include inositol, such as scylo-inositol.

[0071] Кроме того, подходящие сахароподобные группы в составе группы R¹⁰ в формуле I включают ациклические сахарные группы. Такие группы включают линейные алкитолы и эритритолы, так же, как и другие. Очевидно, что сахарные группы могут существовать в циклической или ациклической форме. Соответственно, ациклические формы сахарной группы рассматривают в настоящем изобретении в качестве подходящей сахароподобной группы в составе R¹⁰ группе в формуле I.[0071] In addition, suitable sugar-like groups in the group R ¹⁰ in the formula I include acyclic sugar groups. Such groups include linear alkitols and erythritols, as well as others. Obviously, sugar groups can exist in cyclic or acyclic form. Accordingly, the acyclic forms of the sugar group are considered in the present invention as a suitable sugar-like group in the composition of the R ¹⁰ group in the formula I.

[0072] Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения группа R¹⁰ в формуле I представляет собой обнаруживаемую (детектируемую) группировку. Согласно другим вариантам реализации изобретения группа R¹⁰ в формуле I представляет собой флуоресцентную метку, флуоресцентный краситель или флуорофор, как описано выше в настоящем документе.[0072] According to some embodiments of the present invention, the R ¹⁰ group in Formula I is a detectable (detectable) moiety. In other embodiments, the R ¹⁰ group in Formula I is a fluorescent label, fluorescent dye, or fluorophore as described hereinabove.

[0073] Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения группа R в формуле I представляет собой остаток полимера. Полимерные остатки хорошо известны в данной области и включают группы, подробно описанные в публикации "Chemistry of Protein Conjugation and Cross-Linking" Shan S.Wong, CRC Press. Boca Raton, Florida. 1991. Подходящие полимерные остатки при группе R¹⁰ в формуле I включают поли(алкилен оксиды), такие как ПЭГ, поли(аминокислоты) другие полимерные остатки, способные к конъюгации с соединением согласно настоящему изобретению.[0073] According to another aspect of the present invention, the R group in Formula I is a polymer residue. Polymer residues are well known in the art and include groups described in detail in the publication "Chemistry of Protein Conjugation and Cross-Linking" by Shan S. Wong, CRC Press. Boca Raton, Florida. 1991. Suitable polymeric moieties for group R ¹⁰ in Formula I include poly (alkylene oxides) such as PEG, poly (amino acids), other polymeric moieties capable of conjugating to a compound of the present invention.

[0074] Как, в общем виде, определено выше, группа R¹⁰ в формуле I представляет собой, помимо прочего, подходящим образом защищенную гидроксильную группу, подходящим образом защищенную тиоловую группу или подходящим образом защищенную аминогруппу. Гидроксильные защитные группы хорошо известны в данной области и включают группы, подробно описанные в публикации Protecting Groups in Organic Synthesis, Т.W.Greene и P.G.M.Wuts, 3^rd издание, John Wiley & Sons, 1999, полное описание которой включено в настоящий документ посредством ссылки. Примеры подходящих гидроксильных защитных групп при группе R¹⁰ в формуле I также включают, но не ограничиваются ими, сложные эфиры, аллиловые эфиры, простые эфиры, силиловые эфиры, алкиловые эфиры, арилалкиловые эфиры и алкоксиалкиловые эфиры. Примеры таких эфиров включают формиаты, ацетаты, карбонаты и сульфонаты. Конкретные примеры включают формиат, бензоилформиат, хлорацетат, трифторацетат, метоксиацетат, трифенилметоксиацетат, р-хлорфеноксиацетат, 3-фенилпропионат, 4-оксопентаноат, 4,4-(этилендитио)пентаноат, пивалоат (триметилацетил), кротонат, 4-метокси-кротонат, бензоат, р-бенилбензоат, 2,4,6-триметилбензоат, карбонаты, такие как метил, 9-флуоренилметил, этил, 2,2,2-трихлорэтил, 2-(триметилсилил)этил, 2-(фенилсульфонил)этил, винил, аллил и р-нитробензил. Примеры указанных силиловых эфиров включают триметилсилиловый, триэтилсилиловый, t-бутилдиметилсилиловый, t-бутилдифенилсилиловый, триизопропилсилиловый и другие триалкилсилиловые эфиры. Алкиловые эфиры включают метиловый, бензиловый, р-метоксибензиловый, 3,4-диметоксибензиловый, тритиловый, t-бутиловый, аллиловый и аллилоксикарбониловые эфиры или производные. Алкоксиалкиловые эфиры включают ацеталы, такие как метоксиметиловый, метилтиометиловый, (2-метоксиэтокси)метиловый, бензилоксиметиловый, бета-(триметилсилил)этоксиметиловый и тетрагидропираниловый эфиры. Примеры арилалкиловых эфиров включают бензиловый, р-метоксибензиловый (МРМ), 3,4-диметоксибензиловый, O-нитробензиловый, р-нитробензиловый, р-галобензиловый, 2,6-дихлорбензиловый, р-цианобензиловый и 2- и 4-пиколиловый эфиры.[0074] As generally defined above, the R ¹⁰ group in Formula I is, inter alia, a suitably protected hydroxyl group, a suitably protected thiol group, or a suitably protected amino group. Hydroxyl protecting groups are well known in the art and include those described in detail in the publication Protecting Groups in Organic Synthesis, TW Greene and PGMWuts, 3 ^rd edition, John Wiley & Sons, 1999, the entire disclosure of which is incorporated herein by reference . Examples of suitable hydroxyl protecting groups at R ¹⁰ in Formula I also include, but are not limited to, esters, allyl ethers, ethers, silyl ethers, alkyl ethers, arylalkyl ethers and alkoxyalkyl ethers. Examples of such esters include formates, acetates, carbonates and sulfonates. Specific examples include formate, benzoyl formate, chloroacetate, trifluoroacetate, methoxyacetate, triphenylmethoxyacetate, p-chlorophenoxyacetate, 3-phenylpropionate, 4-oxo-pentanoate, 4,4- (ethylenedithio) pentanoate, pivalo-benzotrotonate, trimethylacetate, 4 , p-benzylbenzoate, 2,4,6-trimethylbenzoate, carbonates such as methyl, 9-fluorenylmethyl, ethyl, 2,2,2-trichloroethyl, 2- (trimethylsilyl) ethyl, 2- (phenylsulfonyl) ethyl, vinyl, allyl and p-nitrobenzyl. Examples of said silyl ethers include trimethylsilyl, triethylsilyl, t-butyldimethylsilyl, t-butyldiphenylsilyl, triisopropylsilyl and other trialkylsilyl ethers. Alkyl esters include methyl, benzyl, p-methoxybenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl, trityl, t-butyl, allyl and allyloxycarbonyl esters or derivatives. Alkoxyalkyl ethers include acetals such as methoxymethyl, methylthiomethyl, (2-methoxyethoxy) methyl, benzyloxymethyl, beta- (trimethylsilyl) ethoxymethyl and tetrahydropyranyl ethers. Examples of arylalkyl esters include benzyl, p-methoxybenzyl (MPM), 3,4-dimethoxybenzyl, O-nitrobenzyl, p-nitrobenzyl, p-halobenzyl, 2,6-dichlorobenzyl, p-cyanobenzyl and 2- and 4-picolyl ethers.

[0075] Тиоловые защитные группы хорошо известны в данной области и включают группы, подробно описанные в публикации Protecting Groups in Organic Synthesis, Т.W.Greene и P.G.M.Wuts, 3^rd издание, John Wiley & Sons, 1999, полное описание которой включено в настоящий документ посредством ссылки. Подходящие тиоловые защитные группы при R¹⁰ группировке в формуле I включают, но не ограничиваются ими, дисульфиды, тиоэфиры, силиловые тиоэфиры, тиоэфиры, тиокарбонаты, тиокарбаматы и т.п. Примеры таких групп включают, но не ограничиваются ими, алкиловые тиоэфиры, бензиловый и замещенные бензиловые тиоэфиры, трифенилметиловые тиоэфиры, трихлорэтоксикарбонил, если перечислить несколько.[0075] Thiol protecting groups are well known in the art and include those described in detail in the publication Protecting Groups in Organic Synthesis, TW Greene and PGMWuts, 3 ^rd edition, John Wiley & Sons, 1999, the entire disclosure of which is hereby incorporated document by reference. Suitable thiol protecting groups at the R ¹⁰ moiety in Formula I include, but are not limited to, disulfides, thioethers, silyl thioethers, thioethers, thiocarbonates, thiocarbamates, and the like. Examples of such groups include, but are not limited to, alkyl thioethers, benzyl and substituted benzyl thioethers, triphenylmethyl thioethers, trichloroethoxycarbonyl, to name a few.

[0076] Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения группировка R¹⁰ в формуле I представляет собой тиоловую защитную группу, которую можно удалить при нейтральных условиях, например, посредством AgNO₃, HgCl₂ и т.п. Другие нейтральные условия включают восстановление с применением подходящего восстановителя. Подходящие восстановители включают дитиотреитол (DTT), меркаптоэтанол, дитионит, восстановленный глютатион, восстановленный глютаредоксин, восстановленный тиоредоксин, замещенные фосфины, такие как трис-карбоксиэтилфосфин (ТСЕР), и любой другой пептид или восстановитель на основе органических соединений или другие реагенты, известные обычным специалистам в данной области. Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения группировка R¹⁰ в формуле I представляет собой тиоловую защитную группу, которая является "фоторасщеплемой". Такие подходящие тиоловые защитные группы известны в данной области и включают, но не ограничиваются ими, нитробензильную группу, тетрагидропиранильную (ТНР) группу, тритильную группу, -CH₂SCH₃ (МТМ), диметилметоксиметил или -CH₂-S-S-пиридин-2-ил. Специалисту в данной области очевидно, что многие из подходящих гидроксильных защитных групп, описанных в настоящем документе, также подходят в качестве тиоловых защитных групп.[0076] According to another aspect of the present invention, the R ¹⁰ moiety in the formula I is a thiol protecting group which can be removed under neutral conditions, for example by means of AgNO ₃ , HgCl ₂ and the like. Other neutral conditions include recovery using a suitable reducing agent. Suitable reducing agents include dithiothreitol (DTT), mercaptoethanol, dithionite, reduced glutathione, reduced glutaredoxin, reduced thioredoxin, substituted phosphines, such as Tris-carboxyethylphosphine (TCEP), and any other peptide or reducing agent based on organic compounds or other conventional reagents known in this area. According to another aspect of the present invention, the R ¹⁰ moiety in formula I is a thiol protecting group that is “photodisintegrable”. Such suitable thiol protecting groups are known in the art and include, but are not limited to, a nitrobenzyl group, a tetrahydropyranyl (THP) group, a trityl group, —CH ₂ SCH ₃ (MTM), dimethylmethoxymethyl or —CH ₂ —SS-pyridin-2- silt One skilled in the art will recognize that many of the suitable hydroxyl protecting groups described herein are also suitable as thiol protecting groups.

[0077] Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения группа R¹⁰ в формуле I представляет собой подходящим образом защищенную аминогруппу. Аминозащитные группы хорошо известны в данной области и включают группы, подробно описанные в публикации Protecting Groups in Organic Synthesis, Т.W.Greene и P.G.M.Wuts, 3^rd издание, John Wiley & Sons, 1999, полное описание которой полностью включено в настоящий документ посредством ссылки. Подходящие аминозащитные группы при вышеуказанной группировке R¹⁰ также включают, но не ограничиваются ими, аралкиламины, карбаматы, циклические имиды, аллиламины, амиды и т.п. Примеры таких групп включают t-бутилоксикарбонил (ВОС), этилоксикарбонил, метилоксикарбонил, трихлорэтилоксикарбонил, аллилоксикарбонил (Alloc), бензилоксокарбонил (CBZ), аллил, фталимид, бензил (Bn), флуоренилметилкарбонил (Fmoc), формил, ацетил, хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил, фенилацетил, трифторацетил, бензоил и т.п. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения аминозащитная группа при группировке R¹⁰ представляет собой фталимидо. Согласно другим вариантам реализации настоящего изобретения аминозащитная группа при группировке R¹⁰ представляет собой третбутилоксикарбонильную (ВОС) группу.[0077] According to some variants of implementation of the present invention, the group R ¹⁰ in the formula I is a suitably protected amino group. Amino protecting groups are well known in the art and include those described in detail in the publication Protecting Groups in Organic Synthesis, TW Greene and PGMWuts, 3 ^rd edition, John Wiley & Sons, 1999, the entire disclosure of which is totally incorporated herein by reference . Suitable amino protecting groups in the above R ¹⁰ group also include, but are not limited to, aralkylamines, carbamates, cyclic imides, allylamines, amides, and the like. Examples of such groups include t-butyloxycarbonyl (BOC), ethyloxycarbonyl, methyloxycarbonyl, trichloroethyloxycarbonyl, allyloxycarbonyl (Alloc), benziloksokarbonil (CBZ), allyl, phthalimide, benzyl (Bn), fluorenilmetilkarbonil (Fmoc), formyl, acetyl, chloroacetyl, dichloroacetyl, trichloroacetyl phenylacetyl trifluoroacetyl benzoyl and the like. According to some embodiments of the invention, the amino protecting group at the R ¹⁰ moiety is phthalimido. According to other embodiments of the present invention, the amino protecting group when R ¹⁰ is a tert-butyloxycarbonyl (BOC) group.

[0078] Согласно некоторым вариантам реализации, в соответствии с настоящим изобретением предложено соединение Формулы I, при этом указанное соединение отличается от любого одного, двух или всех трех из следующих соединений:[0078] In some embodiments, a compound of Formula I is provided in accordance with the present invention, said compound being different from any one, two, or all three of the following compounds:

или

or

или в том числе каждого их стереоизомера.or including each of their stereoisomers.

[0079] Как, в общем виде, описано выше, в соответствии с настоящим изобретением предложено соединение формулы I:[0079] As generally described above, in accordance with the present invention, a compound of formula I is provided:

или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, при этом каждая варьируемая группа определена выше и при описании классов и подклассов, рассматриваемых выше в настоящем документе. Согласно некоторым вариантам реализации соответствии с настоящим изобретением предложено соединение формулы I, имеющее стереохимию, изображенную в формулах I-а:or a pharmaceutically acceptable salt of said compound, with each variable group defined above and in the description of the classes and subclasses discussed hereinabove. According to some variants of implementation in accordance with the present invention, there is provided a compound of formula I having the stereochemistry depicted in formulas Ia:

или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, при этом каждая варьируемая группа определена выше и при описании классов и подклассов для соединений формулы I, рассмотренных выше в настоящем документе.or a pharmaceutically acceptable salt of said compound, with each variable group defined above and in the description of the classes and subclasses for the compounds of formula I discussed hereinabove.

[0080] Согласно некоторым вариантам реализации изобретения R¹ и R² группы в формуле I совместно образуют 3-7-членный насыщенный, частично ненасыщенный или арильный цикл, содержащий 0-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы. Согласно другим вариантам реализации изобретения, R¹ и R² группы в формуле I совместно образуют 3-6-членный насыщенный цикл, содержащий 0-2 гетероатомов, независимо выбранные из азота, кислорода или серы. Согласно другим вариантам реализации настоящего изобретения R¹ и R² группы в формуле I совместно образуют 3-6-членное насыщенное карбоциклическое кольцо. Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения предложено соединение формулы I-b:[0080] In some embodiments, the R ¹ and R ² groups in Formula I together form a 3-7 membered saturated, partially unsaturated, or aryl ring containing 0-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur. In other embodiments, R ¹ and R ² groups in Formula I together form a 3-6 membered saturated ring containing 0-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur. In other embodiments of the present invention, R ¹ and R ² groups in Formula I together form a 3-6 membered saturated carbocyclic ring. According to another aspect of the present invention, there is provided a compound of formula Ib:

или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, при этом каждая варьируемая группа определена выше и при описании классов и подклассов для соединений формулы I, рассмотренных выше в настоящем документе. Согласно другим вариантам реализации в соответствии с настоящим изобретением предложено соединение формулы I-c:or a pharmaceutically acceptable salt of said compound, with each variable group defined above and in the description of the classes and subclasses for the compounds of formula I discussed hereinabove. According to other variants of implementation in accordance with the present invention, the proposed compound of formula I-c:

или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, при этом каждая варьируемая группа определена выше и при описании классов и подклассов для соединений формулы I, рассмотренных выше в настоящем документе.or a pharmaceutically acceptable salt of said compound, with each variable group defined above and in the description of the classes and subclasses for the compounds of formula I discussed hereinabove.

[0081] Как, в общем виде, определено выше, каждое из циклов A, B, C, D и E независимо представляет собой насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический цикл. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, цикл В является ненасыщенным, и R¹ и R² отсутствуют, соответственно, с образованием соединения формулы II:[0081] As generally defined above, each of cycles A, B, C, D, and E independently represents a saturated, partially unsaturated, or aromatic cycle. In some embodiments, cycle B is unsaturated and R ¹ and R ^{2 are} absent, respectively, to form a compound of formula II:

или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, при этом каждая варьируемая группа определена выше и при описании классов и подклассов для соединений формулы I, рассмотренных выше в настоящем документе.or a pharmaceutically acceptable salt of said compound, wherein each variable group is defined above and in the description of the classes and subclasses for the compounds of formula I discussed hereinabove.

[0082] Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения, n в формуле II равно 0-1 и группа G в формуле II представляет собой кислород.[0082] According to some embodiments of the present invention, n in formula II is 0-1 and group G in formula II is oxygen.

[0083] Согласно еще одному аспекту, в соответствии с настоящим изобретением предложено соединение формулы II-а:[0083] According to another aspect, in accordance with the present invention, there is provided a compound of formula II-a:

или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, при этом каждая варьируемая группа определена выше и при описании классов и подклассов для соединений формулы I, рассмотренных выше в настоящем документе.or a pharmaceutically acceptable salt of said compound, with each variable group defined above and in the description of the classes and subclasses for the compounds of formula I discussed hereinabove.

[0084] Согласно некоторым вариантам реализации изобретения n в формуле II-а равно 0-1 и группа G в формуле II-а представляет собой кислород.[0084] According to some embodiments of the invention, n in formula II-a is 0-1 and the group G in formula II-a is oxygen.

[0085] Согласно другим вариантам реализации изобретения оба цикл В и цикл D являются ненасыщенными, и R¹, R² и R⁶ отсутствуют, соответственно, с образованием соединения формулы III:[0085] According to other variants of the invention, both cycle B and cycle D are unsaturated, and R ¹ , R ² and R ^{6 are} absent, respectively, with the formation of the compounds of formula III:

или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, при этом каждая варьируемая группа определена выше и при описании классов и подклассов для соединений формулы I, рассмотренных выше в настоящем документе.or a pharmaceutically acceptable salt of said compound, wherein each variable group is defined above and in the description of the classes and subclasses for the compounds of formula I discussed hereinabove.

[0086] Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, n в формуле III равно 0-1 и группа G в формуле III представляет собой кислород.[0086] According to some embodiments of the invention, n in formula III is 0-1 and group G in formula III is oxygen.

[0087] Согласно другим вариантам реализации изобретения, в соответствии с настоящим изобретением предложено соединение формулы IV:[0087] According to other variants of the invention, in accordance with the present invention, a compound of formula IV is provided:

или его фармацевтически приемлемая соль, при этом каждая варьируемая группа определена выше и при описании классов и подклассов для соединений формулы I, рассмотренных выше в настоящем документе. В настоящем документе

обозначает простую или двойную связь. Специалисту в данной области, очевидно, что когда

обозначает двойную связь, R⁶ отсутствует. Напротив, когда

обозначает простую связь, R⁶ присутствует. Соответственно, согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения,

обозначает двойную связь и R⁶ отсутствует. Согласно другим вариантам реализации изобретения

обозначает простую связь и R⁶ представляет собой группу, определенную выше.or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each variable group is defined above and in the description of the classes and subclasses for the compounds of formula I discussed hereinabove. In this document

denotes a single or double bond. To a person skilled in the art, it is obvious that when

denotes a double bond, R ^{6 is} absent. On the contrary when

denotes a single bond, R ^{6 is} present. Accordingly, according to some embodiments of the present invention,

denotes a double bond and R ^{6 is} absent. According to other embodiments of the invention

denotes a single bond and R ⁶ represents a group as defined above.

[0088] Согласно еще одному аспекту, в соответствии с настоящим изобретением предложено соединение формулы IV-a:[0088] According to another aspect, in accordance with the present invention, a compound of formula IV-a is provided:

или его фармацевтически приемлемая соль, при этом каждая варьируемая группа определена выше и при описании классов и подклассов для соединений формулы I, рассмотренных выше в настоящем документе.or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each variable group is defined above and in the description of the classes and subclasses for the compounds of formula I discussed hereinabove.

[0089] Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения группа G в формуле IV-a представляет собой кислород. Согласно другим вариантам реализации изобретения группа R⁴ в формуле IV-a представляет собой R, OR или подходящим образом защищенную гидроксильную группу. Согласно другим вариантам реализации изобретения группа R⁴ в формуле IV-a представляет собой R.[0089] According to some embodiments of the present invention, group G in formula IV-a is oxygen. In other embodiments, the R ⁴ group in Formula IV-a is R, OR, or a suitably protected hydroxyl group. According to other variants of the invention, the group R ⁴ in the formula IV-a represents R.

[0090] Еще один аспект настоящего изобретения соотносится к соединению формулы IV-b:[0090] Another aspect of the present invention relates to a compound of formula IV-b:

или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, при этом каждая варьируемая группа определена выше и при описании классов и подклассов для соединений формулы I, рассмотренных выше в настоящем документе.or a pharmaceutically acceptable salt of said compound, wherein each variable group is defined above and in the description of the classes and subclasses for the compounds of formula I discussed hereinabove.

[0091] Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения R¹ и R² группы в формуле IV-b совместно образуют 3-7-членный насыщенный, частично ненасыщенный или арильный цикл, содержащий 0-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы. Согласно другим вариантам реализации изобретения R¹ и R² группы в формуле IV-b совместно образуют 3-6-членный насыщенный цикл, который содержит 0-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы. Согласно другим вариантам реализации изобретения R¹ и R² группы в формуле IV-b совместно образуют 3-6-членное насыщенное карбоциклическое кольцо. Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения, предложено соединение формулы IV-c:[0091] According to some embodiments of the present invention, the R ¹ and R ² groups in formula IV-b together form a 3-7 membered saturated, partially unsaturated or aryl ring containing 0-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur. In other embodiments, R ¹ and R ² groups in Formula IV-b together form a 3-6 membered saturated ring that contains 0-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur. In other embodiments, R ¹ and R ² groups in Formula IV-b together form a 3-6 membered saturated carbocyclic ring. According to another aspect of the present invention, there is provided a compound of formula IV-c:

или его фармацевтически приемлемая соль, при этом каждая варьируемая группа определена выше и при описании классов и подклассов для соединений формулы I, рассмотренных выше в настоящем документе.or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each variable group is defined above and in the description of the classes and subclasses for the compounds of formula I discussed hereinabove.

[0092] Согласно некоторым вариантам реализации изобретения группа R⁷ в формуле IV-c представляет собой -OH.[0092] In some embodiments, the R ⁷ group in Formula IV-c is —OH.

[0093] Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения, предложено соединение формулы IV-d:[0093] According to another aspect of the present invention, a compound of formula IV-d is provided:

или его фармацевтически приемлемая соль, при этом каждая варьируемая группа определена выше и при описании классов и подклассов для соединений формулы I, рассмотренных выше в настоящем документе.or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein each variable group is defined above and in the description of the classes and subclasses for the compounds of formula I discussed hereinabove.

[0094] Согласно некоторым вариантам реализации изобретения группа R⁷ в формуле IV-d представляет собой -OH.[0094] In some embodiments, the R ⁷ group in Formula IV-d is —OH.

[0095] Согласно другим вариантам реализации изобретения, в соответствии с настоящим изобретением предложено соединение формулы V:[0095] According to other variants of the invention, in accordance with the present invention, a compound of formula V is provided:

или его фармацевтически приемлемая соль, где:or its pharmaceutically acceptable salt, where:

каждое из циклов A, B, C, D и E независимым образом представляет собой насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический цикл;each of the cycles A, B, C, D and E independently represents a saturated, partially unsaturated or aromatic cycle;

G представляет собой S, СН₂, NR или O;G represents S, CH ₂ , NR or O;

каждый из R¹ и R² независимо представляет собой галоген, R, OR, подходящим образом защищенную гидроксильную группу, SR, подходящим образом защищенную тиоловую группу, N(R)₂ или подходящим образом защищенную аминогруппу, или R¹ и R² совместно образуют 3-7-членный насыщенный, частично ненасыщенный или арильный цикл, содержащий 0-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы;each of R ¹ and R ² independently represents a halogen, R, OR, a suitably protected hydroxyl group, SR, a suitably protected thiol group, N (R) ₂ or a suitably protected amino group, or R ¹ and R ² together form 3 A 7-membered saturated, partially unsaturated or aryl ring containing 0-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur;

каждый R независимо представляет собой водород, возможно замещенную C_1-6 алифатическую группу или возможно замещенное 3-8-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, при этом:each R independently represents hydrogen, a possibly substituted C _1-6 aliphatic group, or a possibly substituted 3-8 membered saturated, partially unsaturated or aryl ring containing 0-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur, wherein:

два R при одном и том же атоме азота возможно совместно с вышеуказанным атомом азота образуют 3-8-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы;two Rs with the same nitrogen atom, possibly together with the above nitrogen atom, form a 3-8 membered saturated, partially unsaturated or aryl ring containing 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur;

n равно 0-2;n is 0-2;

каждый из R³, R⁴, R⁷, и R⁸ независимо выбран из галогена, R, OR, подходящим образом защищенной гидроксильной группы, SR, подходящим образом защищенной тиоловой группы, SO₂R, OSO₂R, N(R)₂, подходящим образом защищенной аминогруппы, NR(CO)R, NR(CO)(CO)R, NR(CO)N(R)₂, NR(CO)OR, (CO)OR, O(CO)R, (CO)N(R)₂ или O(CO)N(R)₂;each of R ³ , R ⁴ , R ⁷ , and R ^{8 is} independently selected from halogen, R, OR, a suitably protected hydroxyl group, SR, a suitably protected thiol group, SO ₂ R, OSO ₂ R, N (R) ₂ suitably protected amino group, NR (CO) R, NR (CO) (CO) R, NR (CO) N (R) ₂ , NR (CO) OR, (CO) OR, O (CO) R, (CO ) N (R) ₂ or O (CO) N (R) ₂ ;

m равно 0-2;m is 0-2;

R⁵ представляет собой T-C(R')₃, T-C(R')₂С(R'')₃, R, OR, подходящим образом защищенную гидроксильную группу, SR, подходящим образом защищенную тиоловую группу, SO₂R, OSO₂R, N(R)₂, подходящим образом защищенную аминогруппу, NR(CO)R, NR(CO)(CO)R, NR(CO)N(R)₂, NR(CO)OR, (CO)OR, O(CO)R, (CO)N(R)₂ или O(CO)N(R)₂;R ⁵ is TC (R ′) ₃ , TC (R ′) ₂ C (R ″) ₃ , R, OR, a suitably protected hydroxyl group, SR, a suitably protected thiol group, SO ₂ R, OSO ₂ R , N (R) ₂ , suitably protected amino group, NR (CO) R, NR (CO) (CO) R, NR (CO) N (R) ₂ , NR (CO) OR, (CO) OR, O ( CO) R, (CO) N (R) ₂ or O (CO) N (R) ₂ ;

каждый T независимо представляет собой валентную связь или возможно замещенную прямую или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную C_1-6 алкилиденовую цепь, в которой до двух групп метилена в составе T могут быть независимым образом заменены на -O-, -N(R)-, -S-, -C(O)-, -S(O)- или -S(O)₂-;each T independently represents a valence bond or a possibly substituted straight or branched, saturated or unsaturated C _1-6 alkylidene chain in which up to two methylene groups in T can be independently replaced by -O-, -N (R) -, -S-, -C (O) -, -S (O) - or -S (O) ₂ -;

каждый из R' и R'' независимым образом выбран из R, OR, SR, SO₂R, OSO₂R, N(R)₂, NR(CO)R, NR(CO)(CO)R, NR(CO)N(R)₂, NR(CO)OR, (CO)OR, O(CO)R, (CO)N(R)₂ или O(CO)N(R)₂;each of R 'and R''is independently selected from R, OR, SR, SO ₂ R, OSO ₂ R, N (R) ₂ , NR (CO) R, NR (CO) (CO) R, NR (CO ) N (R) ₂ , NR (CO) OR, (CO) OR, O (CO) R, (CO) N (R) ₂ or O (CO) N (R) ₂ ;

R⁶ представляет собой галоген, R, OR, SR, SO₂R, OSO₂R, N(R)₂, NR(CO)R, NR(CO)(CO)R, NR(CO)N(R)₂, NR(CO)OR, (CO)OR, O(CO)R, (CO)N(R)₂ или O(CO)N(R)₂;R ⁶ is halogen, R, OR, SR, SO ₂ R, OSO ₂ R, N (R) ₂ , NR (CO) R, NR (CO) (CO) R, NR (CO) N (R) ₂ , NR (CO) OR, (CO) OR, O (CO) R, (CO) N (R) ₂ or O (CO) N (R) ₂ ;

каждый R⁹ и R^9' независимо выбран из галогена, R, OR, SR или N(R)₂, или R¹ и R² совместно образуют 3-7-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы; иeach R ⁹ and R ^{9 ′ is} independently selected from halogen, R, OR, SR or N (R) ₂ , or R ¹ and R ² together form a 3-7 membered saturated, partially unsaturated or aryl ring containing 0-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur; and

Q представляет собой валентную связь или возможно замещенную прямую или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную C_1-6 алкилиденовую цепь, в которой до двух метиленовых групп в составе Q могут быть независимым образом заменены на -O-, -N(R)-, -S-, -C(O)-, -S(O)- или -S(O)₂-.Q is a valence bond or a possibly substituted straight or branched, saturated or unsaturated C _1-6 alkylidene chain in which up to two methylene groups in Q can be independently replaced with -O-, -N (R) -, -S -, -C (O) -, -S (O) - or -S (O) ₂ -.

[0096] Описанные в настоящем документе варианты реализации, касающиеся соединений формулы I, применимы к каждой варьируемой группировке в соединениях формулы V, как по отдельности, так и в комбинации.[0096] The embodiments described herein regarding compounds of formula I are applicable to each variable moiety in compounds of formula V, both individually and in combination.

[0097] Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, Q представляет собой -O-. Согласно другим вариантам реализации изобретения, Q представляет собой -NH-.[0097] According to some embodiments of the invention, Q is —O—. In other embodiments, Q is —NH—.

[0098] Согласно другим вариантам реализации изобретения, в соответствии с настоящим изобретением предложен способ получения соединения формулы V-a:[0098] According to other variants of the invention, in accordance with the present invention, a method for producing a compound of formula V-a:

или его фармацевтически приемлемой соли, где:or its pharmaceutically acceptable salt, where:

каждый из циклов A, B, C, D и E независимо является насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим;each of the cycles A, B, C, D, and E is independently saturated, partially unsaturated, or aromatic;

G представляет собой S, СН₂, NR или O;G represents S, CH ₂ , NR or O;

каждый из R¹ и R² независимо представляет собой галоген, R, OR, подходящим образом защищенную гидроксильную группу, SR, подходящим образом защищенную тиоловую группу, N(R)₂ или подходящим образом защищенную аминогруппу, или R¹ и R² совместно образуют 3-7-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы;each of R ¹ and R ² independently represents a halogen, R, OR, a suitably protected hydroxyl group, SR, a suitably protected thiol group, N (R) ₂ or a suitably protected amino group, or R ¹ and R ² together form 3 A 7-membered saturated, partially unsaturated or aryl ring containing 0-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur;

каждый R независимо представляет собой водород, возможно замещенную C_1-6 алифатическую группу или возможно замещенное 3-8-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, при этом:each R independently represents hydrogen, a possibly substituted C _1-6 aliphatic group, or a possibly substituted 3-8 membered saturated, partially unsaturated or aryl ring containing 0-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur, wherein:

два R при одном и том же атоме азота возможно совместно с вышеуказанным атомом азота образуют 3-8-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы;two Rs at the same nitrogen atom, possibly together with the above nitrogen atom, form a 3-8 membered saturated, partially unsaturated or aryl ring containing 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur;

n равно 0-2;n is 0-2;

каждый R³, R⁴, R⁷ и R⁸ независимо выбран из галогена, R, OR, подходящим образом защищенной гидроксильной группы, SR, подходящим образом защищенной тиоловой группы, SO₂R, OSO₂R, N(R)₂, подходящим образом защищенной аминогруппы, NR(CO)R, NR(CO)(CO)R, NR(CO)N(R)₂, NR(CO)OR, (CO)OR, O(CO)R, (CO)N(R)₂ или O(CO)N(R)₂;each R ³ , R ⁴ , R ⁷ and R ^{8 is} independently selected from halogen, R, OR, a suitably protected hydroxyl group, SR, a suitably protected thiol group, SO ₂ R, OSO ₂ R, N (R) ₂ , suitable protected amino group, NR (CO) R, NR (CO) (CO) R, NR (CO) N (R) ₂ , NR (CO) OR, (CO) OR, O (CO) R, (CO) N (R) ₂ or O (CO) N (R) ₂ ;

m равно 0-2;m is 0-2;

R⁵ представляет собой T-C(R')₃, T-C(R')₂С(R'')₃, R, OR, подходящим образом защищенную гидроксильную группу, SR, подходящим образом защищенную тиоловую группу, SO₂R, OSO₂R, N(R)₂, подходящим образом защищенную аминогруппу, NR(CO)R, NR(CO)(CO)R, NR(CO)N(R)₂, NR(CO)OR, (CO)OR, O(CO)R, (CO)N(R)₂ или O(CO)N(R)₂;R ⁵ is TC (R ′) ₃ , TC (R ′) ₂ C (R ″) ₃ , R, OR, a suitably protected hydroxyl group, SR, a suitably protected thiol group, SO ₂ R, OSO ₂ R , N (R) ₂ , suitably protected amino group, NR (CO) R, NR (CO) (CO) R, NR (CO) N (R) ₂ , NR (CO) OR, (CO) OR, O ( CO) R, (CO) N (R) ₂ or O (CO) N (R) ₂ ;

каждый T независимо представляет собой валентную связь или возможно замещенную прямую или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную C_1-6 алкилиденовую цепь, в которой до двух метиленовых групп в составе T могут быть независимым образом заменены на -O-, -N(R)-, -S-, -C(O)-, -S(O)- или -S(O)₂-;each T independently represents a valence bond or a possibly substituted straight or branched, saturated or unsaturated C _1-6 alkylidene chain in which up to two methylene groups in T can be independently replaced by -O-, -N (R) -, -S-, -C (O) -, -S (O) - or -S (O) ₂ -;

каждый из R' и R'' независимо выбран из R, OR, SR, SO₂R, OSO₂R, N(R)₂, NR(CO)R, NR(CO)(CO)R, NR(CO)N(R)₂, NR(CO)OR, (CO)OR, O(CO)R, (CO)N(R)₂ или O(CO)N(R)₂;each of R 'and R''is independently selected from R, OR, SR, SO ₂ R, OSO ₂ R, N (R) ₂ , NR (CO) R, NR (CO) (CO) R, NR (CO) N (R) ₂ , NR (CO) OR, (CO) OR, O (CO) R, (CO) N (R) ₂ or O (CO) N (R) ₂ ;

R⁶ представляет собой галоген, R, OR, SR, SO₂R, OSO₂R, N(R)₂, NR(CO)R, NR(CO)(CO)R, NR(CO)N(R)₂, NR(CO)OR, (CO)OR, O(CO)R, (CO)N(R)₂ или O(CO)N(R)₂; иR ⁶ is halogen, R, OR, SR, SO ₂ R, OSO ₂ R, N (R) ₂ , NR (CO) R, NR (CO) (CO) R, NR (CO) N (R) ₂ , NR (CO) OR, (CO) OR, O (CO) R, (CO) N (R) ₂ or O (CO) N (R) ₂ ; and

каждый R⁹ и R^9' независимо выбран из галогена, R, OR, SR или N(R)₂, или R¹ и R² совместно образуют 3-7-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы,each R ⁹ and R ^{9 ′ is} independently selected from halogen, R, OR, SR or N (R) ₂ , or R ¹ and R ² together form a 3-7 membered saturated, partially unsaturated or aryl ring containing 0-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur,

включающий стадии:comprising stages:

(a) обеспечения соединения формулы V-b:(a) providing a compound of formula V-b:

или его фармацевтически приемлемой соли, где:or its pharmaceutically acceptable salt, where:

каждый из циклов A, B, C, D и E независимо является насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим;each of the cycles A, B, C, D, and E is independently saturated, partially unsaturated, or aromatic;

G представляет собой S, CH₂, NR или O;G represents S, CH ₂ , NR or O;

каждый из R¹ и R² независимо представляет собой галоген, R, OR, подходящим образом защищенную гидроксильную группу, SR, подходящим образом защищенную тиоловую группу, N(R)₂ или подходящим образом защищенную аминогруппу, или R¹ и R² совместно образуют 3-7-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы;each of R ¹ and R ² independently represents a halogen, R, OR, a suitably protected hydroxyl group, SR, a suitably protected thiol group, N (R) ₂ or a suitably protected amino group, or R ¹ and R ² together form 3 A 7-membered saturated, partially unsaturated or aryl ring containing 0-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur;

каждый R независимо представляет собой водород, возможно замещенную C_1-6 алифатическую группу или возможно замещенное 3-8-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, при этом:each R independently represents hydrogen, a possibly substituted C _1-6 aliphatic group, or a possibly substituted 3-8 membered saturated, partially unsaturated or aryl ring containing 0-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur, wherein:

два R при одном и том же атоме азота совместно с вышеуказанным атомом азота могут образовывать 3-8-членный насыщенный, частично ненасыщенный или арильный цикл, содержащий 1-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы;two Rs at the same nitrogen atom together with the above nitrogen atom can form a 3-8 membered saturated, partially unsaturated or aryl ring containing 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur;

n равно 0-2;n is 0-2;

каждый из R³, R⁴, R⁷, и R⁸ независимо выбран из галогена, R, OR, подходящим образом защищенной гидроксильной группы, SR, подходящим образом защищенной тиоловой группы, SO₂R, OSO₂R, N(R)₂, подходящим образом защищенной аминогруппы, NR(CO)R, NR(CO)(CO)R, NR(CO)N(R)₂, NR(CO)OR, (CO)OR, O(CO)R, (CO)N(R)₂ или O(CO)N(R)₂;each of R ³ , R ⁴ , R ⁷ , and R ^{8 is} independently selected from halogen, R, OR, a suitably protected hydroxyl group, SR, a suitably protected thiol group, SO ₂ R, OSO ₂ R, N (R) ₂ suitably protected amino group, NR (CO) R, NR (CO) (CO) R, NR (CO) N (R) ₂ , NR (CO) OR, (CO) OR, O (CO) R, (CO ) N (R) ₂ or O (CO) N (R) ₂ ;

m равно 0-2;m is 0-2;

R⁵ представляет собой T-C(R')₃, T-C(R')₂С(R'')₃, R, OR, подходящим образом защищенную гидроксильную группу, SR, подходящим образом защищенную тиоловую группу, SO₂R, OSO₂R, N(R)₂, подходящим образом защищенную аминогруппу, NR(CO)R, NR(CO)(CO)R, NR(CO)N(R)₂, NR(CO)OR, (CO)OR, O(CO)R, (CO)N(R)₂ или O(CO)N(R)₂;R ⁵ is TC (R ′) ₃ , TC (R ′) ₂ C (R ″) ₃ , R, OR, a suitably protected hydroxyl group, SR, a suitably protected thiol group, SO ₂ R, OSO ₂ R , N (R) ₂ , suitably protected amino group, NR (CO) R, NR (CO) (CO) R, NR (CO) N (R) ₂ , NR (CO) OR, (CO) OR, O ( CO) R, (CO) N (R) ₂ or O (CO) N (R) ₂ ;

каждый T независимо представляет собой валентную связь или возможно замещенную прямую или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную C_1-6 алкилиденовую цепь, в которой до двух групп метилена в составе T могут быть независимым образом заменены на -O-, -N(R)-, -S-, -C(O)-, -S(O)- или -S(O)₂-;each T independently represents a valence bond or a possibly substituted straight or branched, saturated or unsaturated C _1-6 alkylidene chain in which up to two methylene groups in T can be independently replaced by -O-, -N (R) -, -S-, -C (O) -, -S (O) - or -S (O) ₂ -;

каждый из R' и R'' независимо выбран из R, OR, SR, SO₂R, OSO₂R, N(R)₂, NR(CO)R, NR(CO)(CO)R, NR(CO)N(R)₂, NR(CO)OR, (CO)OR, O(CO)R, (CO)N(R)₂ или O(CO)N(R)₂;each of R 'and R''is independently selected from R, OR, SR, SO ₂ R, OSO ₂ R, N (R) ₂ , NR (CO) R, NR (CO) (CO) R, NR (CO) N (R) ₂ , NR (CO) OR, (CO) OR, O (CO) R, (CO) N (R) ₂ or O (CO) N (R) ₂ ;

R⁶ представляет собой галоген, R, OR, SR, SO₂R, OSO₂R, N(R)₂, NR(CO)R, NR(CO)(CO)R, NR(CO)N(R)₂, NR(CO)OR, (CO)OR, O(CO)R, (CO)N(R)₂ или O(CO)N(R)₂;R ⁶ is halogen, R, OR, SR, SO ₂ R, OSO ₂ R, N (R) ₂ , NR (CO) R, NR (CO) (CO) R, NR (CO) N (R) ₂ , NR (CO) OR, (CO) OR, O (CO) R, (CO) N (R) ₂ or O (CO) N (R) ₂ ;

каждый R⁹ и R^9' независимо выбран из галогена, R, OR, SR или N(R)₂, или R¹ и R² совместно образуют 3-7-членный насыщенный, частично ненасыщенный или арильный цикл, содержащий 0-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы; иeach R ⁹ and R ^{9 ′ is} independently selected from halogen, R, OR, SR or N (R) ₂ , or R ¹ and R ² together form a 3-7 membered saturated, partially unsaturated or aryl ring containing 0-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur; and

R¹⁰ представляет собой сахаросодержащую или сахароподобную группировку, иR ¹⁰ represents a sugar-containing or sugar-like group, and

(a) обработки соединения формулы V-b подходящим ферментом с образованием соединения формулы V-a.(a) treating the compound of formula V-b with a suitable enzyme to form a compound of formula V-a.

[0099] Описанные в настоящем документе варианты реализации изобретения можно применять к вариантам заместителей соединений формул V-a и V-b по отдельности и в комбинации.[0099] The embodiments described herein can be applied to the substituent variants of the compounds of formulas V-a and V-b individually and in combination.

[00100] В настоящем документе термин "подходящий фермент" относится к любому ферменту, способному удалить сахарную группировку R¹⁰ соединения формулы V-b с образованием соединения формулы V-a, т.е., способному гидролизовать гликозидные связи. Такие ферменты известны специалистам в данной области. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения подходящий фермент представляет собой целлюлазу, ксиланазу, ксилозидазу, глицирризиновую кислую гидролазу или глюкуронидазу. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения подходящий фермент представляет собой целлулазу. Согласно другим вариантам реализации изобретения сахарная группировка при R¹⁰ группе в формуле V-b представляет собой арабинопиранозид или ксилопиранозид. Подробности этого превращения изложены ниже разделе с примерами.[00100] As used herein, the term "suitable enzyme" refers to any enzyme capable of removing the sugar moiety R ^{10 of a} compound of formula Vb to form a compound of formula Va, ie, capable of hydrolyzing glycosidic bonds. Such enzymes are known to those skilled in the art. In some embodiments of the present invention, a suitable enzyme is cellulase, xylanase, xylosidase, glycyrrhizic acid hydrolase, or glucuronidase. In some embodiments of the present invention, the suitable enzyme is cellulase. In other embodiments, the sugar moiety at the R ¹⁰ group in Formula Vb is arabinopyranoside or xylopyranoside. The details of this transformation are outlined below with examples.

[00101] Согласно некоторым вариантам реализации в соответствии с настоящим изобретением предложено соединение любой из формул V-c, V-d, V-e, V-f, V-g или V-h:[00101] In some embodiments, the present invention provides a compound of any of formulas V-c, V-d, V-e, V-f, V-g, or V-h:

или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, где каждая варьируемая группировка определена в настоящем документе при описании соединений формулы I.or a pharmaceutically acceptable salt of said compound, wherein each variable moiety is defined herein when describing compounds of formula I.

[00102] Согласно еще одному аспекту, в соответствии с настоящим изобретением предложено соединение формулы VI:[00102] According to another aspect, in accordance with the present invention, a compound of formula VI is provided:

или его фармацевтически приемлемая соль, где:or its pharmaceutically acceptable salt, where:

каждый из циклов A, B, C, D и E независимо представляет собой насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический цикл;each of the cycles A, B, C, D and E independently represents a saturated, partially unsaturated or aromatic cycle;

G представляет собой S, CH₂, NR или O;G represents S, CH ₂ , NR or O;

каждый из R¹ и R² независимо представляет собой галоген, R, OR, подходящим образом защищенную гидроксильную группу, SR, подходящим образом защищенную тиоловую группу, N(R)₂ или подходящим образом защищенную аминогруппу, или R¹ и R² совместно образуют 3-7-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы;each of R ¹ and R ² independently represents a halogen, R, OR, a suitably protected hydroxyl group, SR, a suitably protected thiol group, N (R) ₂ or a suitably protected amino group, or R ¹ and R ² together form 3 A 7-membered saturated, partially unsaturated or aryl ring containing 0-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur;

каждый R независимо представляет собой водород, возможно замещенную C_1-6 алифатическую группу или возможно замещенное 3-8-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, при этом:each R independently represents hydrogen, a possibly substituted C _1-6 aliphatic group, or a possibly substituted 3-8 membered saturated, partially unsaturated or aryl ring containing 0-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur, wherein:

два R при одном и том же атоме азота возможно совместно с вышеуказанным атомом азота образуют 3-8-членный насыщенный, частично ненасыщенный или арильный цикл, содержащий 1-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы;two Rs at the same nitrogen atom, possibly together with the above nitrogen atom, form a 3-8 membered saturated, partially unsaturated or aryl ring containing 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur;

каждый из R³, R⁴, R⁷ и R⁸ независимым образом выбран из галогена, R, OR, подходящим образом защищенной гидроксильной группы, SR, подходящим образом защищенной тиоловой группы, SO₂R, OSO₂R, N(R)₂, подходящим образом защищенной аминогруппы, NR(CO)R, NR(CO)(CO)R, NR(CO)N(R)₂, NR(CO)OR, (CO)OR, O(CO)R, (CO)N(R)₂ или O(CO)N(R)₂;each of R ³ , R ⁴ , R ⁷ and R ^{8 is} independently selected from halogen, R, OR, a suitably protected hydroxyl group, SR, a suitably protected thiol group, SO ₂ R, OSO ₂ R, N (R) ₂ suitably protected amino group, NR (CO) R, NR (CO) (CO) R, NR (CO) N (R) ₂ , NR (CO) OR, (CO) OR, O (CO) R, (CO ) N (R) ₂ or O (CO) N (R) ₂ ;

R⁶ представляет собой галоген, R, OR, SR, SO₂R, OSO₂R, N(R)₂, NR(CO)R, NR(CO)(CO)R, NR(CO)N(R)₂, NR(CO)OR, (CO)OR, O(CO)R, (CO)N(R)₂ или O(CO)N(R)₂;R ⁶ is halogen, R, OR, SR, SO ₂ R, OSO ₂ R, N (R) ₂ , NR (CO) R, NR (CO) (CO) R, NR (CO) N (R) ₂ , NR (CO) OR, (CO) OR, O (CO) R, (CO) N (R) ₂ or O (CO) N (R) ₂ ;

каждый из R⁹ и R^9' независимо выбран из галогена, R, OR, SR или N(R)₂, или R¹ и R² совместно образуют 3-7-членный насыщенный, частично ненасыщенный или арильный цикл, содержащий 0-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы;each of R ⁹ and R ^{9 'is} independently selected from halogen, R, OR, SR or N (R) ₂ , or R ¹ and R ² together form a 3-7 membered saturated, partially unsaturated or aryl ring containing 0-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur;

Q представляет собой валентную связь или возможно замещенную прямую или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную C_1-6 алкилиденовую цепь, в которой не более двух метиленовых групп в составе Q могут быть независимым образом заменены на -O-, -N(R)-, -S-, -C(O)-, -S(O)- или -S(O)₂-; иQ represents a valence bond or a possibly substituted straight or branched, saturated or unsaturated C _1-6 alkylidene chain in which no more than two methylene groups in Q can be independently replaced with -O-, -N (R) -, - S-, -C (O) -, -S (O) - or -S (O) ₂ -; and

R¹⁰ представляет собой R, подходящим образом защищенную гидроксильную группу, подходящим образом защищенную тиоловую группу, подходящим образом защищенную аминогруппу, возможно замещенное 3-8-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное моноциклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, возможно замещенное 8-10-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, обнаруживаемую группировку, полимерный остаток, пептид или сахаросодержащую или сахароподобную группировку.R ¹⁰ represents R, a suitably protected hydroxyl group, a suitably protected thiol group, a suitably protected amino group, an optionally substituted 3-8 membered saturated, partially unsaturated or aryl monocyclic ring containing 0-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur, optionally substituted 8-10 membered saturated, partially unsaturated or aryl bicyclic ring containing 0-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur, detectable a group, a polymer residue, a peptide, or a sugar-containing or sugar-like group.

[00103] Описанные в настоящем документе варианты реализации изобретения, касающиеся соединений формулы I, применимы к соединениям формулы VI как по отдельности, так и в комбинации.[00103] The embodiments described herein regarding compounds of formula I are applicable to compounds of formula VI, either individually or in combination.

[00104] Согласно другим вариантам реализации настоящего изобретения, предложен способ получения соединения формулы VI:[00104] According to other embodiments of the present invention, a method for producing a compound of formula VI is provided:

или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, где:or a pharmaceutically acceptable salt of said compound, wherein:

каждый из циклов A, B, C, D и E независимым образом представляет собой насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический цикл;each of the cycles A, B, C, D and E independently represents a saturated, partially unsaturated or aromatic cycle;

G представляет собой S, СН₂, NR или O;G represents S, CH ₂ , NR or O;

каждый из R¹ и R² независимо представляет собой галоген, R, OR, подходящим образом защищенную гидроксильную группу, SR, подходящим образом защищенную тиоловую группу, N(R)₂ или подходящим образом защищенную аминогруппу, или R¹ и R² совместно образуют 3-7-членный насыщенный, частично ненасыщенный или арильный цикл, содержащий 0-2 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы;each of R ¹ and R ² independently represents a halogen, R, OR, a suitably protected hydroxyl group, SR, a suitably protected thiol group, N (R) ₂ or a suitably protected amino group, or R ¹ and R ² together form 3 A 7-membered saturated, partially unsaturated or aryl ring containing 0-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur;

каждый R независимо представляет собой водород, возможно замещенную C_1-6 алифатическую группу или возможно замещенный 3-8-членный насыщенный, частично ненасыщенный или арильный цикл, содержащий 0-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, при этом:each R independently represents hydrogen, a possibly substituted C _1-6 aliphatic group, or a possibly substituted 3-8 membered saturated, partially unsaturated or aryl ring containing 0-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur, wherein:

два R при одном и том же атоме азота могут совместно с вышеуказанным атомом азота образовывать 3-8-членный насыщенный, частично ненасыщенный или арильный цикл, содержащий 1-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы;two Rs at the same nitrogen atom can together with the above nitrogen atom form a 3-8 membered saturated, partially unsaturated or aryl ring containing 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur;

каждый из R³, R⁴, R⁷ и R⁸ независимо выбран из галогена, R, OR, подходящим образом защищенной гидроксильной группы, SR, подходящим образом защищенной тиоловой группы, SO₂R, OSO₂R, N(R)₂, подходящим образом защищенной аминогруппы, NR(CO)R, NR(CO)(CO)R, NR(CO)N(R)₂, NR(CO)OR, (CO)OR, O(CO)R, (CO)N(R)₂ или O(CO)N(R)₂;each of R ³ , R ⁴ , R ⁷ and R ^{8 is} independently selected from halogen, R, OR, a suitably protected hydroxyl group, SR, a suitably protected thiol group, SO ₂ R, OSO ₂ R, N (R) ₂ , suitably protected amino group, NR (CO) R, NR (CO) (CO) R, NR (CO) N (R) ₂ , NR (CO) OR, (CO) OR, O (CO) R, (CO) N (R) ₂ or O (CO) N (R) ₂ ;

R⁶ представляет собой галоген, R, OR, SR, SO₂R, OSO₂R, N(R)₂, NR(CO)R, NR(CO)(CO)R, NR(CO)N(R)₂, NR(CO)OR, (CO)OR, O(CO)R, (CO)N(R)₂ или O(CO)N(R)₂;R ⁶ is halogen, R, OR, SR, SO ₂ R, OSO ₂ R, N (R) ₂ , NR (CO) R, NR (CO) (CO) R, NR (CO) N (R) ₂ , NR (CO) OR, (CO) OR, O (CO) R, (CO) N (R) ₂ or O (CO) N (R) ₂ ;

каждый из R⁹ и R^9' независимым образом выбран из галогена, R, OR, SR или N(R)₂, или R¹ и R² совместно образуют 3-7-членный насыщенный, частично ненасыщенный или арильный цикл, содержащий 0-2 гетероатома, независимым образом выбранные из азота, кислорода или серы;each of R ⁹ and R ^{9 ′ is} independently selected from halogen, R, OR, SR or N (R) ₂ , or R ¹ and R ² together form a 3-7 membered saturated, partially unsaturated or aryl ring containing 0- 2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur;

Q представляет собой валентную связь или возможно замещенную прямую или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную C_1-6 алкилиденовую цепь, в которой до двух групп метилена в составе Q могут быть независимым образом заменены на -O-, -N(R)-, -S-, -C(O)-, -S(O)- или -S(O)₂-; иQ represents a valence bond or a possibly substituted straight or branched, saturated or unsaturated C _1-6 alkylidene chain in which up to two methylene groups in Q can be independently replaced with -O-, -N (R) -, -S -, -C (O) -, -S (O) - or -S (O) ₂ -; and

R¹⁰ представляет собой R, подходящим образом защищенную гидроксильную группу, подходящим образом защищенную тиоловую группу, подходящим образом защищенную аминогруппу, возможно замещенное 3-8-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное моноциклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимым образом выбранные из азота, кислорода или серы, возможно замещенное 8-10-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимым образом выбранные из азота, кислорода или серы, обнаруживаемую группировку, полимерный остаток, пептид или сахаросодержащую или сахароподобную группировку,R ¹⁰ represents R, a suitably protected hydroxyl group, a suitably protected thiol group, a suitably protected amino group, an optionally substituted 3-8 membered saturated, partially unsaturated or aryl monocyclic ring containing 0-4 heteroatoms independently selected from nitrogen , oxygen or sulfur, optionally substituted 8-10 membered saturated, partially unsaturated or aryl bicyclic ring containing 0-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or se ry, detectable moiety, polymer residue, peptide, or sugar-containing or sugar-like moiety,

включающий стадии:comprising stages:

(a) обеспечения соединения формулы IV-a:(a) providing a compound of formula IV-a:

или соли указанного соединения, при этом каждая варьируемая группировка определена выше при описании соединений формулы VI, иor salts of said compound, wherein each variable moiety is defined above in the description of compounds of formula VI, and

(b) удаления ацетильной группы из соединения формулы VI-a с образованием соединения формулы VI.(b) removing an acetyl group from a compound of formula VI-a to form a compound of formula VI.

[00105] Описанные в данном документе варианты реализации настоящего изобретения, касающиеся соединений формулы I, применимы к соединениям формулы VI-a, как по отдельности, так и в комбинации.[00105] The embodiments of the present invention described herein for compounds of formula I are applicable to compounds of formula VI-a, both individually and in combination.

[00106] Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения удаление ацетильной группы на стадии (b) выполняют путем обработки подходящим основанием. Согласно другим вариантам реализации настоящего изобретения удаление ацетильной группы на стадии (b) выполняют путем нагревания в подходящем растворителе. Согласно другим вариантам реализации изобретения удаление ацетильной группы на стадии (b) выполняют посредством нагревания примерно от 40 до примерно 115°C. Согласно другим вариантам реализации изобретения стадию (b) осуществляют при температуре примерно от 60 до примерно 90°C.[00106] According to some embodiments of the present invention, the removal of the acetyl group in step (b) is carried out by treatment with a suitable base. According to other embodiments of the present invention, the removal of the acetyl group in step (b) is carried out by heating in a suitable solvent. In other embodiments, the removal of the acetyl group in step (b) is performed by heating from about 40 to about 115 ° C. In other embodiments, step (b) is carried out at a temperature of from about 60 to about 90 ° C.

[00107] Подходящий растворитель представляет собой один растворитель или смесь растворителей, которые могут способствовать протеканию реакции. Подходящий растворитель может солюбилизировать один или более реакционных компонентов, или, альтернативным образом, подходящий растворитель может способствовать взаимодействию суспензии из одного или более реакционных компонентов. Примерами подходящих растворителей, которые можно применять в соответствии с настоящим изобретением, являются протоносодержащий растворитель, галогенизированный углеводород, сложный эфир, простой эфир, ароматический углеводород, полярный или неполярный апротонный растворитель или любые их смеси. Такие смеси включают, например, смеси протоносодержащих и непротонных растворителей, такие как бензол/метанол/вода; бензол/вода; диметиловый эфир/вода и т.п. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения подходящий растворитель представляет собой полярный апротонный растворитель, такой как спирт.[00107] A suitable solvent is one solvent or a mixture of solvents that can facilitate the reaction. A suitable solvent may solubilize one or more of the reaction components, or, alternatively, a suitable solvent may facilitate the interaction of a suspension of one or more reaction components. Examples of suitable solvents that can be used in accordance with the present invention are proton-containing solvent, halogenated hydrocarbon, ester, ether, aromatic hydrocarbon, polar or non-polar aprotic solvent, or any mixtures thereof. Such mixtures include, for example, mixtures of proton-containing and non-protic solvents, such as benzene / methanol / water; benzene / water; dimethyl ether / water and the like. In some embodiments, a suitable solvent is a polar aprotic solvent, such as alcohol.

[00108] Подходящее основание представляет собой реагент, который является достаточно основным, чтобы привести к удалению ацетильной группы соединения формулы VI-a с образованием соединения формулы VI. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения подходящее основание представляет собой указанный подходящий растворитель. К примеру, было обнаружено, что метанольный раствор соединения формулы VI-a был достаточно основным, чтобы способствовать удалению ацетильной группы с образованием соединения формулы VI. Подробное описание этого превращения изложено ниже в разделе с примерами. Согласно другим вариантам реализации настоящего изобретения подходящий растворитель представляет собой органическое основание. Согласно другим вариантам реализации изобретения подходящее основание представляет собой щелочной или щелочноземельный алкоксид или гидроксид. Такие основания включают метоксид натрия или гидроксид натрия. Согласно другим вариантам реализации изобретения подходящее основание представляет собой аммиак.[00108] A suitable base is a reagent that is basic enough to remove the acetyl group of the compound of formula VI-a to form the compound of formula VI. In some embodiments of the present invention, a suitable base is said suitable solvent. For example, it was found that the methanol solution of the compound of formula VI-a was basic enough to help remove the acetyl group to form the compound of formula VI. A detailed description of this transformation is described below in the section with examples. According to other embodiments of the present invention, a suitable solvent is an organic base. In other embodiments, a suitable base is an alkaline or alkaline earth alkoxide or hydroxide. Such bases include sodium methoxide or sodium hydroxide. In other embodiments, a suitable base is ammonia.

[00109] Согласно некоторым вариантам реализации настоящем изобретение обеспечивает соединение формулы VII или VIII:[00109] According to some variants of implementation of the present invention provides a compound of formula VII or VIII:

или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, при этом каждая варьируемая группировка определена в настоящем документе при описании соединений формулы I.or a pharmaceutically acceptable salt of said compound, wherein each variable moiety is defined herein when describing compounds of formula I.

[00110] Согласно другим вариантам реализации настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы IX или X:[00110] According to other embodiments, the present invention provides a compound of formula IX or X:

или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, при этом каждая варьируемая группировка определена в настоящем документе при описании соединений формулы I.or a pharmaceutically acceptable salt of said compound, wherein each variable moiety is defined herein when describing compounds of formula I.

[00111] Типичные соединения согласно настоящему изобретению представлены ниже в таблице 1:[00111] Typical compounds according to the present invention are presented below in table 1:

4. Общие способы получения настоящих соединений.4. General methods for producing the present compounds.

[00113] Соединения согласно настоящему изобретению, в общем виде, можно получить или выделить с помощью синтетических и полусинтетических способов, применяемых специалистами в данной области для получения аналогичных соединений, и с помощью способов, подробно описанных ниже в примерах.[00113] Compounds according to the present invention, in General, can be obtained or isolated using synthetic and semi-synthetic methods used by specialists in this field to obtain similar compounds, and using methods described in detail below in the examples.

Выделение активных компонентовIsolation of active components

[00114] Некоторые соединения согласно настоящему изобретению были выделены из корня клопогона кистевидного, также известного как cimicifuga racemosa или actaea racemosa, и была установлена структура этих соединений. Промышленные экстракты, порошки и капсулы из корня клопогона кистевидного являются доступными и применяются для лечения различных менопаузальных и гинекологических нарушений. Однако неожиданно было обнаружено, что некоторые соединения, присутствующие в корне клопогона кистевидного, можно применять для модулирования и ингибирования образования бета-амилоидного пептида. В частности, некоторые соединения были выделены из корня клопогона кистевидного и идентифицированы, при этом эти соединения можно применять для модулирования и ингибирования образования бета-амилоидного пептида, в частности бета-амилоидного пептида (1-42). Формула I охватывает указанные соединения. Указанные соединения можно выделить и применять в форме по существу не содержащей других соединений, которые обычно находят в этом корне. Альтернативным образом, из корня можно приготовить экстракт, при этом указанный экстракт обогащают соединением согласно настоящему изобретению.[00114] Certain compounds of the present invention were isolated from the black cohosh root, also known as cimicifuga racemosa or actaea racemosa, and the structure of these compounds was established. Commercial extracts, powders, and capsules from black cohosh root are available and are used to treat various menopausal and gynecological disorders. However, it was unexpectedly discovered that some of the compounds present in the root of black cohosh can be used to modulate and inhibit the formation of amyloid beta peptide. In particular, some compounds were isolated from the black cohosh root and identified, and these compounds can be used to modulate and inhibit the formation of amyloid beta peptide, in particular, amyloid beta peptide (1-42). Formula I covers these compounds. These compounds can be isolated and used in a form essentially free of other compounds that are usually found in this root. Alternatively, an extract can be prepared from the root, wherein said extract is enriched with the compound of the present invention.

[00115] Как описано выше в настоящем документе, некоторые соединения согласно настоящему изобретению выделяют из стандартных экстрактов корней и корневищ культивированного или дикорастущего клопогона кистевидного. Также полагают, что указанные соединения можно также выделить из ткани корня растения, выращенной при культивировании, или из культуральной среды культуры клеточных тканей растений. Такие способы выращивания ткани корня растения при культивировании хорошо известны обычному специалисту в данной области и включают способы, описанные в публикации Hairy Roots, Culture и Applications, изданной Pauline M.Doran, опубликованной Harwood Academic Publishers, Amsterdam, Netherlands. Copyright 1997 OPA (Overseas Publishers Association) Amsterdam B.V. ISBN 90-5702-117-Х, полное описание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.[00115] As described above, some compounds of the present invention are isolated from standard extracts of the roots and rhizomes of cultivated or wild black cohosh. It is also believed that these compounds can also be isolated from the root tissue of a plant grown during cultivation, or from the culture medium of a plant tissue tissue culture. Such methods for growing plant root tissue during cultivation are well known to those of ordinary skill in the art and include methods described in Hairy Roots, Culture and Applications, published by Pauline M.Doran, published by Harwood Academic Publishers, Amsterdam, Netherlands. Copyright 1997 OPA (Overseas Publishers Association) Amsterdam B.V. ISBN 90-5702-117-X, the full description of which is incorporated herein by reference.

[00116] Альтернативным образом, соединения согласно настоящему изобретению можно получить посредством полусинтетических процессов, с использованием других соединений, найденных в экстрактах клопогона кистевидного и родственных видах cimicifuga, из корней и корневища или надземных частей этих растений в качестве предшественников. Специалисту, опытному в данной области, очевидно, что предшественники для дальнейшего синтеза можно получить из одного или более видов cimicifuga, в том числе, но не ограничиваясь ими, Cimicifuga racemosa, Cimicifuga dahurica, Cimicifuga foetida, Cimicifuga heracleifolia, Cimicifuga japonica, Cimicifuga acerina, Cimicifuga acerima, Cimicifuga simplex и Cimicifuga elata, Cimicifuga calthaefolia, Cimicifuga frigida, Cimicifuga laciniata, Cimicifuga mairei, Cimicifuga rubifolia, Cimicifuga americana, Cimicifuga biternata и Cimicifuga bifida или их разновидности. Этот процесс можно осуществить путем химического или биологического превращения выделенного соединения или экстрагируемой фракции или смеси соединений. Химическое превращение можно осуществить, но не ограничиваясь этим, путем регулирования температуры, pH и обработки различными растворителями. Биологическое превращение можно осуществить, но не ограничиваясь этим, путем обработки выделенного соединения или экстрагируемой фракции или смеси соединений растительной тканью, экстрактами растительной ткани, другими микробиологическими организмами или выделенным ферментом из какого-либо организма.[00116] Alternatively, the compounds of the present invention can be prepared by semi-synthetic processes using other compounds found in black cohosh extracts and related cimicifuga species from the roots and rhizomes or aerial parts of these plants as precursors. It is obvious to a person skilled in the art that precursors for further synthesis can be obtained from one or more species of cimicifuga, including, but not limited to, Cimicifuga racemosa, Cimicifuga dahurica, Cimicifuga foetida, Cimicifuga heracleifolia, Cimicifuga japonica, Cimicifuga acerima, Cimicifuga simplex and Cimicifuga elata, Cimicifuga calthaefolia, Cimicifuga frigida, Cimicifuga laciniata, Cimicifuga mairei, Cimicifuga rubifolia, Cimicifuga americana, Cimicifugida bitna This process can be carried out by chemical or biological conversion of the isolated compound or extractable fraction or mixture of compounds. Chemical conversion can be carried out, but not limited to, by controlling temperature, pH and treatment with various solvents. Biological conversion can be carried out, but not limited to, by treating the isolated compound or extractable fraction or mixture of compounds with plant tissue, plant tissue extracts, other microbiological organisms, or an isolated enzyme from any organism.

[00117] Согласно некоторым вариантам реализации настоящее изобретение обеспечивает экстракт корня клопогона кистевидного, при этом указанный экстракт содержит по меньшей мере 10% по весу соединения согласно настоящему изобретению. Согласно другим вариантам реализации настоящее изобретение обеспечивает экстракт корня клопогона кистевидного, при этом указанный экстракт содержит примерно от 10% по весу до примерно 50% по весу соединения согласно настоящему изобретению. Согласно другим вариантам реализации настоящее изобретение относится к экстракту корня клопогона кистевидного, при этом указанный экстракт содержит примерно от 10% по весу до примерно 50% по весу соединения согласно настоящему изобретению, причем указанный экстракт по существу не содержит актеин.[00117] According to some embodiments, the present invention provides an extract of black cohosh root, wherein said extract contains at least 10% by weight of the compound of the present invention. In other embodiments, the present invention provides an extract of black cohosh root, wherein said extract contains from about 10% by weight to about 50% by weight of the compound of the present invention. In other embodiments, the present invention relates to an extract of black cohosh root, wherein said extract contains from about 10% by weight to about 50% by weight of the compound of the present invention, said extract essentially free of actein.

[00118] Согласно другому варианту реализации настоящее изобретение относится к соединению формулы I, которое по существу не содержит других соединений, найденных в корне клопогона кистевидного. В настоящем документе термин "по существу свободное" обозначает, что в применяемой смеси соединение Формулы I составляет существенно большую долю по сравнению с содержанием в смеси, которая присутствует в корне клопогона кистевидного или его экстрактах. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения настоящее изобретение обеспечивает соединение Формулы I в количестве примерно от 1 весового процента до примерно 99 весовых процентов. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения соединение Формулы I получают с химической чистотой большей, чем примерно 80%. Согласно другим вариантам реализации изобретения соединение Формулы I получают с химической чистотой большей, чем примерно 90%. Согласно другим вариантам реализации изобретения соединение Формулы I составляет не более чем примерно 10.0 процентов площади ВЭЖХ для других компонентов из корня клопогона кистевидного относительно суммарной площади ВЭЖХ хроматограммы. Согласно другим вариантам реализации изобретения соединение формулы I составляет не более чем примерно 8.0 процентов площади ВЭЖХ для других компонентов из корня клопогона кистевидного относительно суммарной площади ВЭЖХ хроматограммы, и согласно другим вариантам реализации изобретения не более чем примерно 3 процента площади.[00118] According to another embodiment, the present invention relates to a compound of formula I, which essentially does not contain other compounds found in the root of black cohosh. As used herein, the term “substantially free” means that the compound of Formula I in the mixture used is a significantly larger proportion than the content in the mixture that is present in the black cohosh root or its extracts. In some embodiments, the present invention provides a compound of Formula I in an amount of from about 1 weight percent to about 99 weight percent. In certain embodiments of the present invention, a compound of Formula I is obtained with a chemical purity greater than about 80%. According to other variants of the invention, the compound of Formula I is obtained with a chemical purity greater than about 90%. According to other variants of the invention, the compound of Formula I is not more than about 10.0 percent of the HPLC area for other components from the black cohosh root of the racemose relative to the total area of the HPLC chromatogram. According to other embodiments of the invention, the compound of formula I comprises no more than about 8.0 percent of the HPLC area for other components from the black cohosh root of the racemose relative to the total area of the HPLC chromatogram, and according to other embodiments of the invention no more than about 3 percent of the area.

[00119] Как описано ниже, специалистам в данной области известны способы определения, находятся ли соединения согласно настоящему изобретению в форме, по существу не содержащей других соединений, которые обычно обнаруживают в корне клопогона кистевидного. Соединения, которые были ранее выделены из корня клопогона кистевидного и идентифицированы, включают некоторые основанные на циклоартаноле тритерпены, в том числе ацтеол, ацетилацтеол, 26-деоксиацтеол, цимигенол, актеин, 26-деоксиактеин и цимицифугозид. (Е)-Изоферуловая кислота и изофлавон формононетин также были выделены и идентифицированы. Типичные представители этих соединений имеют следующие структуры:[00119] As described below, those skilled in the art are aware of methods for determining whether the compounds of the present invention are in a form substantially free of other compounds that are commonly found in the black cohosh root. Compounds that were previously isolated from the black cohosh root and identified include some cycloartanol-based triterpenes, including azteol, acetylacetol, 26-deoxyacetol, cimigenol, actein, 26-deoxyacteine and cymicifugoside. (E) -Isoferulic acid and isoflavone formononetin have also been isolated and identified. Typical representatives of these compounds have the following structures:

[00120] Соответственно, еще один вариант реализации настоящего изобретения обеспечивает соединение формулы I, по существу свободное от одного или более соединений, выбранных из ацтеола, ацетилацтеола, 26-деоксиацтеола, цимигенола, актеина, 26-деоксиактеина и цимицифугозида. Согласно некоторым вариантам реализации настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы I, по существу свободное ацтеола, ацетилацтеола, 26-деоксиацтеола, цимигенола, актеина, 26-деоксиактеина и цимицифугозид.[00120] Accordingly, another embodiment of the present invention provides a compound of Formula I substantially free of one or more compounds selected from azteol, acetyl azteol, 26-deoxyacetol, cimigenol, actein, 26-deoxyactein and cimicifugoside. In certain embodiments, the present invention provides a compound of Formula I, essentially free of azteol, acetyl azteol, 26-deoxyacetol, cimigenol, actein, 26-deoxyacteine, and cymicifugoside.

[00121] Согласно другому варианту реализации настоящее изобретение обеспечивает экстракт корня клопогона кистевидного, обогащенный соединением формулы I при уменьшенном количестве одного или более соединения, выбранного из: ацтеола, ацетилацтеола, 26-деоксиацтеола, цимигенола, актеина, 26-деоксиактеина и цимицифугозида. Согласно еще одному варианту реализации настоящее изобретение обеспечивает экстракт корня клопогона кистевидного, обогащенный соединением формулы I при уменьшенном количестве каждого из следующих соединений: ацтеола, ацетилацтеола, 26-деоксиацтеола, цимигенола, актеина, 26-деоксиактеина и цимицифугозида.[00121] According to another embodiment, the present invention provides an extract of black cohosh root, enriched with a compound of formula I with a reduced amount of one or more compounds selected from: azteol, acetylacetol, 26-deoxyacetol, cimigenol, actein, 26-deoxyactein and cymicifugoside. According to another embodiment, the present invention provides an extract of black cohosh root, enriched with a compound of formula I with a reduced amount of each of the following compounds: azteol, acetylacetol, 26-deoxyacetol, cimigenol, actein, 26-deoxyactein and cimicifugoside.

[00122] В данной области хорошо известны различные способы экстракции, выделения и очистки отдельных активных компонентов корня клопогона кистевидного. Настоящее изобретение охватывает как идентификацию таких активных компонентов, как описано в настоящем документе, так и введение указанных компонентов в композиции согласно настоящему изобретению, как описано в настоящем документе.[00122] Various methods of extraction, isolation, and purification of the individual active components of the black cohosh root are well-known in the art. The present invention encompasses both the identification of such active components, as described herein, and the introduction of these components in the compositions according to the present invention, as described herein.

[00123] Отдельные активные компоненты экстрактов клопогона кистевидного можно идентифицировать, как описано в настоящем документе, и можно выделить и очистить, применяя любые способы, известные в данной области. Активный компонент можно выделить из самого корня в любой форме или из смеси экстрактов согласно настоящему изобретению или из коммерчески доступного экстракта, помимо прочего. Различные способы, которые можно применять при выделении и очистки, включают фильтрацию, селективное осаждение, экстракцию органическим растворителем, экстракцию водными растворителями, колоночную хроматографию (силикагелевую), высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ) и другие способы, известные специалисту в данной области.[00123] The individual active components of the black cohosh extracts can be identified as described herein, and can be isolated and purified using any methods known in the art. The active component can be isolated from the root itself in any form or from a mixture of extracts according to the present invention or from a commercially available extract, among other things. Various methods that can be used in the isolation and purification include filtration, selective precipitation, extraction with an organic solvent, extraction with aqueous solvents, column chromatography (silica gel), high performance liquid chromatography (HPLC) and other methods known to a person skilled in the art.

[00124] Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения указаные экстракты представляют собой экстракты на основе выделенной фракции из корня клопогона кистевидного. Выделенная фракция означает некоторое количество веществ корня, которое было выделено из самого корня, например, хроматографическими способами, дистилляцией, осаждением, экстракцией, фильтрацией или другими способами. Согласно другим вариантам реализации настоящего изобретения указанные экстракты и фракции из корня извлекают посредством хроматографии, дистилляции, осаждения или экстракции. Такие методы экстракции и выделения хорошо известны обычному специалисту в данной области. Подробное описание некоторых из этих методов изложено ниже в разделе с примерами.[00124] According to some embodiments of the present invention, said extracts are extracts based on an isolated fraction from a black cohosh root. An isolated fraction means a certain amount of root material that has been isolated from the root itself, for example, by chromatographic methods, distillation, precipitation, extraction, filtration or other methods. According to other embodiments of the present invention, said extracts and fractions from the root are recovered by chromatography, distillation, precipitation or extraction. Such extraction and isolation methods are well known to those of ordinary skill in the art. A detailed description of some of these methods is provided below in the section with examples.

[00125] Согласно другим вариантам реализации настоящего изобретения наличие и чистоту активного соединения оценивают химическими способами, в том числе, с помощью ядерной магнитной спектроскопии (ЯМР), масс-спектроскопии, инфракрасной спектроскопии (ИК), ультрафиолетовой видимой спектроскопии, элементного анализа и поляриметрии, рефрактометрии, если перечислить несколько. Такие способы анализа известны специалистам в данной области. Согласно другим вариантам реализации настоящего изобретения химическую структуру активных соединений, выделенных из корня клопогона кистевидного, определяют способами, известными специалисту в данной области, в том числе с помощью ЯМР, масс-спектроскопии, инфракрасной спектроскопии (ИК), ультрафиолетовой видимой спектроскопии, элементного анализа и поляриметрии, рефрактометрии и рентгеновской кристаллографии, если перечислить несколько.[00125] According to other embodiments of the present invention, the presence and purity of the active compound is evaluated by chemical methods, including using nuclear magnetic spectroscopy (NMR), mass spectroscopy, infrared spectroscopy (IR), ultraviolet visible spectroscopy, elemental analysis and polarimetry, refractometry, to list a few. Such assay methods are known to those skilled in the art. According to other embodiments of the present invention, the chemical structure of the active compounds isolated from the root of black cohosh is determined by methods known to a person skilled in the art, including using NMR, mass spectroscopy, infrared spectroscopy (IR), ultraviolet visible spectroscopy, elemental analysis and polarimetry, refractometry and x-ray crystallography, to list a few.

[00126] Хотя выше в данном документе описаны некоторые типичные варианты реализации настоящего изобретения, очевидно, что экстракты из корня, предлагаемые в настоящем изобретении, можно приготовить согласно способам, в общем виде, описанным выше, с применением подходящих исходных материалов способами, в целом, доступными специалисту в данной области.[00126] Although some exemplary embodiments of the present invention are described hereinabove, it is apparent that root extracts of the present invention can be prepared according to the methods, generally described above, using suitable starting materials by methods, in general, available to a person skilled in the art.

5. Применение, состав и введение фармацевтически приемлемых композиций5. The use, composition and administration of pharmaceutically acceptable compositions

[00127] Согласно еще одному своему аспекту настоящее изобретение обеспечивает фармацевтически приемлемые композиции, при этом указанные композиции содержат любые соединения, описанные в настоящем документе, и могут также содержать фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательное вещество или наполнитель. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения указанные композиции могут также включать одно или более дополнительных терапевтических средств.[00127] In yet another aspect, the present invention provides pharmaceutically acceptable compositions, wherein said compositions comprise any of the compounds described herein and may also contain a pharmaceutically acceptable carrier, excipient or excipient. In certain embodiments, said compositions may also include one or more additional therapeutic agents.

[00128] Также очевидно, что некоторые соединения согласно настоящему изобретению применяемые для лечения, могут существовать в свободной форме или, когда это целесообразно, в виде их фармацевтически приемлемой соли.[00128] It is also apparent that certain compounds of the present invention used for treatment may exist in free form or, where appropriate, in the form of their pharmaceutically acceptable salt.

[00129] В настоящем документе термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к тем солям, которые, в рамках устоявшегося суждения медиков, подходят для применения при контакте с тканями человека и низших животных, не вызывая чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.п., и соответствуют разумному отношению польза/риск. “Фармацевтически приемлемая соль" означает любую нетоксичную соль или соль эфира соединения, предлагаемого согласно настоящему изобретению, которая, при введении реципиенту, способна предоставить, непосредственно или косвенно, соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически активный метаболит или остаток. В настоящем документе термин "фармацевтически активный метаболит или остаток" означает, что указанный метаболит или остаток также является фармацевтически активным соединением согласно настоящему изобретению.[00129] As used herein, the term “pharmaceutically acceptable salt” refers to those salts which, as established by medical practitioners, are suitable for use in contact with human and lower animal tissues without causing excessive toxicity, irritation, allergic reaction, etc. ., and correspond to a reasonable benefit / risk ratio. “Pharmaceutically acceptable salt" means any non-toxic salt or ester salt of a compound of the present invention which, when administered to a recipient, is capable of providing, directly or indirectly, a compound of the present invention or a pharmaceutically active metabolite or residue thereof. As used herein, the term "pharmaceutically active metabolite or residue "means that the specified metabolite or residue is also a pharmaceutically active compound according to the present invention.

[00130] Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области. Например, S.M.Berge et al., подробно описывает фармацевтически приемлемые, соли в публикации в J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, включенной в настоящий документ посредством ссылки. Фармацевтически приемлемые соли соединения согласно настоящему изобретению включают соединения, полученные из подходящих неорганических и органических кислот и оснований. Примерами фармацевтически приемлемых, нетоксичных солей присоединения кислоты являются соли аминогрупп, образованные с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и хлорная кислота, или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота, или путем применения других способов, используемых в данной области, таких как ионный обмен. Другие фармацевтически приемлемые соли включают адипат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, глюконат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидроиодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурил сульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, р-толуолсульфонат, ундеканоат, валератные и т.п. Соли, полученные из подходящих оснований, включают соли щелочных металлов, щелочноземельных металлов, аммония и N⁺(C_1-4 алкил)₄ соли. Это изобретение также включает образование четвертичного основания любых основных азотсодержащих групп соединений, описанных в настоящем документе. Путем образования четвертичного основания можно получить водо- или маслорастворимые или дисперсные продукты. Типичные соли щелочных или щелочноземельных металлов включают соли натрия, лития, калия, кальция, магния и т.п. Более того, фармацевтически приемлемые соли включают, когда это целесообразно, нетоксичные аммониевые соли, четвертичные аммониевые соли и катионы амина, образованные с применением противоионов, таких как галид, гидроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нитрат, сульфонат низшего алкила и арилсульфонат.[00130] Pharmaceutically acceptable salts are well known in the art. For example, SMBerge et al., Describes pharmaceutically acceptable salts in detail in a publication in J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, incorporated herein by reference. Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the present invention include compounds derived from suitable inorganic and organic acids and bases. Examples of pharmaceutically acceptable, non-toxic acid addition salts are amino group salts formed with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid and perchloric acid, or with organic acids such as acetic acid, oxalic acid, maleic acid, tartaric acid, citric acid, succinic acid or malonic acid, or by applying other methods used in this field, such as ion exchange. Other pharmaceutically acceptable salts include adipate, alginate, ascorbate, aspartate, benzenesulfonate, benzoate, bisulfate, borate, butyrate, camphorate, camphorsulfonate, citrate, cyclopentane propionate, digluconate, dodecyl sulfate, ethanesulfonate, gemonosulfonate, hemo gluconate, gumfonate glufonate, gumfonate glufonate, gumfonate glufonate, gumfonate glufonate, fumarate gluconate , hexanoate, hydroiodide, 2-hydroxyethanesulfonate, lactobionate, lactate, laurate, lauryl sulfate, malate, maleate, malonate, methanesulfonate, 2-naphthalene sulfonate, nicotinate, nitrate, oleate, oxalate, palmitate, pamoate, pectinate, persect, at, 3-phenylpropionate, phosphate, picrate, pivalate, propionate, stearate, succinate, sulfate, tartrate, thiocyanate, p-toluenesulfonate, undecanoate, valerate, etc. Salts derived from suitable bases include alkali metal, alkaline earth metal, ammonium and N ⁺ (C _1-4 alkyl) ₄ salts. This invention also includes the formation of a Quaternary base of any basic nitrogen-containing groups of compounds described herein. By forming a quaternary base, water- or oil-soluble or dispersed products can be obtained. Typical alkali or alkaline earth metal salts include sodium, lithium, potassium, calcium, magnesium, and the like. Moreover, pharmaceutically acceptable salts include, where appropriate, non-toxic ammonium salts, quaternary ammonium salts and amine cations formed with counterions such as halide, hydroxide, carboxylate, sulfate, phosphate, nitrate, lower alkyl sulfonate and arylsulfonate.

[00131] Композиции согласно настоящему изобретению могут дополнительно содержать фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательное вещество или наполнитель, который согласно настоящему документу включает любые растворители, разбавители или другие жидкие наполнители, диспергирующие или суспензирующие средства, поверхностно-активные вещества, изотонические вещества, загустители или эмульгаторы, консерванты, твердые связующие вещества, смазывающие вещества и т.п., которые подходят для конкретных требуемых дозируемых форм. В монографии Remington «Pharmaceutical Sciences», шестнадцатое издание, E.W.Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) описаны различные носители, применяемые при составлении фармацевтически приемлемых композиций, и известные способы их приготовления. За исключением случаев, когда какая-нибудь среда обычного носителя является несовместимой с соединениями согласно изобретению, например вследствие возникновения любого нежелательного биологического эффекта или иного взаимодействия вредным способом с любым другим компонентом (компонентами) фармацевтически приемлемой композиции, считают, что применение композиции находится в пределах объема этого изобретения. Некоторые примеры веществ, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей, включают, но не ограничиваются ими, ионообменные вещества, окись алюминия, стеарат алюминия, лецитин, сывороточные белки, такие как человеческий сывороточный альбумин, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновая кислота или сорбат калия, парциальные глицеридные смеси насыщенных растительных жирных кислот, воду, соли или электролиты, такие как протамин сульфат, двунатриевый кислый фосфат, кислый фосфат калия, хлорид натрия, цинковые соли, коллоидный кремнезем, трисиликат магния, поливинил пирролидон, полиакрилаты, воски, полиэтилен-полиоксипропилен-блоксполимеры, ланолин, сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлозу и ее производные, такие как натрий карбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и целлюлоза ацетат; порошковый трагакант; солод; желатин; тальк; наполнители, такие как масло какао и воски для суппозиториев; масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло; сафлоровое масло; сезамовое масло; оливковое масло; кукурузное масло и соевое масло; гликоли; такие как пропиленгликоль или полиэтиленгликоль; эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар; буферные вещества, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновую кислоту; апирогенную воду; изотонический раствор; раствор Рингера; этиловый спирт и фосфатные буферные растворы, а также другие нетоксичные совместимые смазывающие вещества, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также красящие вещества, вещества, способствующие высвобождению активных компонентов, вещества, применяемые для покрытия таблеток, подсластители, вкусовые и ароматизирующие вещества, консерванты и антиоксиданты также могут присутствовать в композиции, в соответствии с мнением специалиста, составляющего рецепт композиции.[00131] The compositions of the present invention may further comprise a pharmaceutically acceptable carrier, excipient or excipient, which according to this document includes any solvents, diluents or other liquid excipients, dispersing or suspending agents, surfactants, isotonic agents, thickeners or emulsifiers, preservatives, solid binders, lubricants, and the like, which are suitable for the particular dosage forms required. In Remington's monograph Pharmaceutical Sciences, sixteenth edition, E.W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) describes various carriers used in the preparation of pharmaceutically acceptable compositions and known methods for their preparation. Unless any medium of a conventional carrier is incompatible with the compounds of the invention, for example, due to the occurrence of any undesirable biological effect or other harmful interaction with any other component (s) of a pharmaceutically acceptable composition, it is believed that the use of the composition is within the scope of this invention. Some examples of substances that can serve as pharmaceutically acceptable carriers include, but are not limited to, ion exchange agents, alumina, aluminum stearate, lecithin, whey proteins such as human serum albumin, buffering agents such as phosphates, glycine, sorbic potassium acid or sorbate, partial glyceride mixtures of saturated plant fatty acids, water, salts or electrolytes such as protamine sulfate, disodium hydrogen phosphate, potassium hydrogen phosphate, sodium chloride, zinc stems salts, colloidal silica, magnesium trisilicate, polyvinyl pyrrolidone, polyacrylates, waxes, polyethylene-polyoxypropylene-blokspolimery, wool fat, sugars such as lactose, glucose and sucrose; starches such as corn starch and potato starch; cellulose and its derivatives, such as sodium carboxymethyl cellulose, ethyl cellulose and cellulose acetate; powder tragacanth; malt; gelatin; talc; excipients such as cocoa butter and suppository waxes; oils such as peanut butter, cottonseed oil; safflower oil; sesame oil; olive oil; corn oil and soybean oil; glycols; such as propylene glycol or polyethylene glycol; esters such as ethyl oleate and ethyl laurate; agar; buffering agents such as magnesium hydroxide and aluminum hydroxide; alginic acid; pyrogen-free water; isotonic solution; ringer's solution; ethyl alcohol and phosphate buffered solutions, as well as other non-toxic compatible lubricants, such as sodium lauryl sulfate and magnesium stearate, as well as coloring agents, substances that promote the release of active ingredients, substances used to coat tablets, sweeteners, flavoring and flavoring agents, preservatives and antioxidants may also be present in the composition, in accordance with the opinion of the person skilled in the art of prescribing the composition.

[00132] Композиции, которые обеспечивает настоящее изобретение, можно применять при комбинированном лечении, что означает, что указанные композиции можно вводить одновременно, до или после одного или нескольких других требуемых терапевтических средств или медицинских процедур. Конкретная комбинация способов лечения (терапевтических средств или процедур), применяемая при комбинированном режиме, будет создана с учетом совместимости требуемых терапевтических средств и процедур и требуемого терапевтического эффекта, который должен быть достигнут.Также очевидно, что применяемые способы лечения позволяют достичь требуемого эффекта для одного и того же нарушения (например, описанные в настоящем документе соединения можно вводить одновременно с другим терапевтическим средством, применяемым для лечения этого же нарушения) или они позволяют достичь различных эффектов (например, контролирования любых неблагоприятных эффектов).[00132] The compositions that the present invention provides can be used in combination treatment, which means that these compositions can be administered simultaneously, before or after one or more other desired therapeutic agents or medical procedures. The specific combination of treatment methods (therapeutic agents or procedures) used in the combined regimen will be created taking into account the compatibility of the required therapeutic agents and procedures and the desired therapeutic effect to be achieved. It is also obvious that the applied treatment methods allow achieving the desired effect for one and the same disorder (for example, the compounds described herein can be administered simultaneously with another therapeutic agent used to treat the same arusheniya) or they can achieve different effects (eg, control of any adverse effects).

[00133] Например, известные средства, применяемые для лечения нейродегенеративных нарушений, можно комбинировать с композициями согласно настоящему изобретению с целью лечения нейродегенеративных нарушений, таких как болезнь Альцгеймера. Примеры этих известных средств, применяемых для лечения нейродегенеративных нарушений, включают, но не ограничиваются ими: способы терапии болезни Альцгеймера, такие как ингибиторы ацетилхолинэстеразы, в том числе донепецил, мемантин (и родственные соединения, как NMDA ингибиторы), Exelon®; способы лечения болезни Паркинсона, такие как L-DOPA/карбидопа, энтакапон, ропинрол, прамипексол, бромкриптин, перголид, тригексефендил и амантадин; вещества для лечения рассеянного склероза (PC), такие как бета интерферон (например, Avonex® и Rebif®), Copaxone® и митоксантрон; рилузол и противопаркинсоновские препараты. Для более полного описания современных способов лечения, применяемых для лечения нейродегенеративных нарушений, см. перечень FDA (Управления по контролю за продуктами и лекарствами (США)) одобренных лекарственных препаратов на сайте http://www.fda.gov, и The Merck Manual, семнадцатое изд. 1999, полное содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки.[00133] For example, known agents used to treat neurodegenerative disorders can be combined with compositions of the present invention to treat neurodegenerative disorders such as Alzheimer's disease. Examples of these known agents used to treat neurodegenerative disorders include, but are not limited to: methods of treating Alzheimer's disease, such as acetylcholinesterase inhibitors, including donepezil, memantine (and related compounds like NMDA inhibitors), Exelon®; methods for treating Parkinson's disease, such as L-DOPA / carbidopa, entacapone, ropinrol, pramipexole, bromocriptine, pergolide, trihexependil and amantadine; agents for treating multiple sclerosis (PC), such as beta interferon (e.g. Avonex® and Rebif®), Copaxone® and mitoxantrone; Riluzole and antiparkinson drugs. For a more complete description of current treatments used to treat neurodegenerative disorders, see the FDA's list of approved drugs at http://www.fda.gov and The Merck Manual. seventeenth ed. 1999, the entire contents of which are incorporated herein by reference.

[00134] Согласно другим вариантам реализации изобретения соединения согласно настоящему изобретению комбинируют с другими веществами, применяемыми для лечения нейродегенеративных нарушений, таких как болезнь Альцгеймера, при этом указанные вещества включают ингибиторы бета-секретазы, ингибиторы гамма-секретазы, ингибиторы агрегации, металл-хелатирующие вещества, антиоксиданты и нейропротективные препараты.[00134] According to other embodiments of the invention, the compounds of the present invention are combined with other substances useful for treating neurodegenerative disorders such as Alzheimer's disease, said substances including beta-secretase inhibitors, gamma-secretase inhibitors, aggregation inhibitors, metal chelating agents , antioxidants and neuroprotective drugs.

[00135] В настоящем документе термин "комбинация", "комбинированный" и аналогичные термины относятся к одновременному или последовательному введению терапевтических средств в соответствии с настоящим изобретением. Например, соединение согласно настоящему изобретению можно ввести с другим терапевтическим средством одновременно или последовательно в отдельных стандартных лекарственных формах или совместно в одной стандартной лекарственной форме. Соответственно, настоящее изобретение обеспечивает одну стандартную лекарственную форму, содержащую соединение формулы I, дополнительное терапевтическое средство и фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательное вещество или наполнитель.[00135] As used herein, the term “combination,” “combined,” and similar terms refer to the simultaneous or sequential administration of a therapeutic agent in accordance with the present invention. For example, a compound of the present invention can be administered with another therapeutic agent simultaneously or sequentially in separate unit dosage forms or together in one unit dosage form. Accordingly, the present invention provides one unit dosage form comprising a compound of formula I, an additional therapeutic agent, and a pharmaceutically acceptable carrier, excipient or excipient.

[00136] Другие примеры средств, с которыми можно комбинировать ингибиторы, предлагаемые согласно настоящему изобретению, включают, без ограничения: препараты для лечения астмы, такие как албутерол и Singulair®; препараты для лечения шизофрении, такие как зупрекса, риспердал, сероквел и галоперидол; противовоспалительные препараты, такие как кортикостероиды, TNF блокаторы, IL-1 RA, азатиоприн, циклофосфамид и сульфазалазин; иммуномодулирующие и иммуносупрессорны препараты, такие как циклоспорин, такролимус, рапамицин, микофенолят мофетил, интерфероны, кортикостероиды, циклофосфамид, азатиоприн и сульфазалазин; нейротрофические факторы, такие как ингибиторы ацетилхолинэстеразы, ингибиторы МАО (моноаминоксидазы), интерфероны, противосудорожные средства, блокаторы ионных каналов, препараты для лечения сердечнососудистого заболевания, такие как бета-блокаторы, ингибиторы АСЕ (АПФ), диуретики, нитраты, блокаторы кальциевых каналов, и статины; препараты для лечения заболевания печени, такие как кортикостероиды, холестирамин, интерфероны и противовирусные препараты; препараты для лечения заболеваний крови, такие как кортикостероиды, противолейкозные препараты, и факторы роста; и препараты для лечения иммунодефицитных состояний, такие как гамма-глобулин.[00136] Other examples of agents with which the inhibitors of the present invention can be combined include, but are not limited to: asthma medications such as albuterol and Singulair®; schizophrenia medications such as zuprex, risperdal, seroquel, and haloperidol; anti-inflammatory drugs such as corticosteroids, TNF blockers, IL-1 RA, azathioprine, cyclophosphamide and sulfazalazine; immunomodulatory and immunosuppressive drugs such as cyclosporine, tacrolimus, rapamycin, mycophenolate mofetil, interferons, corticosteroids, cyclophosphamide, azathioprine and sulfazalazine; neurotrophic factors such as acetylcholinesterase inhibitors, MAO inhibitors (monoamine oxidase), interferons, anticonvulsants, ion channel blockers, drugs for the treatment of cardiovascular disease such as beta blockers, ACE inhibitors (ACE), diuretics, nitrates, calcium channel blockers, and statins drugs for the treatment of liver disease, such as corticosteroids, cholestyramine, interferons and antiviral drugs; drugs for treating blood diseases such as corticosteroids, anti-leukemia drugs, and growth factors; and preparations for the treatment of immunodeficiency conditions, such as gamma globulin.

[00137] Количество дополнительного терапевтического средства, присутствующего в композициях согласно настоящему изобретению, будет не больше чем количество, которое обычно включают в композицию, содержащую это терапевтическое средство в качестве единственного активного вещества. Согласно некоторым вариантам реализации настоящего изобретения количество дополнительного терапевтического средства в настоящих композициях варьирует от примерно 50% до 100% от количества, которое обычно присутствует в композиции, содержащей это вещество в качестве единственного терапевтически активного вещества.[00137] The amount of the additional therapeutic agent present in the compositions of the present invention will not be more than the amount that is usually included in a composition containing the therapeutic agent as the only active substance. According to some embodiments of the present invention, the amount of additional therapeutic agent in the present compositions ranges from about 50% to 100% of the amount that is usually present in a composition containing this substance as the only therapeutically active substance.

[00138] Согласно альтернативному варианту реализации способы согласно настоящему изобретению, в которых применяют композиции, не содержащие дополнительного терапевтического средства, включают дополнительную стадию отдельного введения вышеуказанному пациенту дополнительного терапевтического средства. В случае, когда эти дополнительные терапевтические средства вводят раздельно, их можно внести пациенту до, одновременно или после введения композиций согласно настоящему изобретению.[00138] According to an alternative embodiment, the methods of the present invention, which employ compositions that do not contain an additional therapeutic agent, comprise the additional step of separately administering the additional therapeutic agent to the above patient. When these additional therapeutic agents are administered separately, they can be administered to the patient before, simultaneously with or after administration of the compositions of the present invention.

[00139] Фармацевтически приемлемые композиции согласно настоящему изобретению можно вводить людям и другим животным пероральным, ректальным, парентеральным, интрацистернальным, внутривагинальным, внутрибрюшинным, топическим (например, посредством порошков, мазей или капель), буккальным способами, в виде перорального или назального спрея или т.п., в зависимости от тяжести нарушения, подвергаемого лечению. Согласно некоторым вариантам реализации для получения требуемого терапевтического эффекта соединения согласно изобретению можно ввести пероральным или парентеральным способом, при уровнях дозирования примерно от 0.01 мг/кг до примерно 50 мг/кг и, предпочтительно, примерно от 1 мг/кг до примерно 25 мг/кг массы тела субъекта в день, один или более раз в день.[00139] The pharmaceutically acceptable compositions of the present invention can be administered to humans and other animals by oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, topical (eg, by means of powders, ointments or drops), buccal methods, in the form of an oral or nasal spray, or t .p., depending on the severity of the disorder being treated. In certain embodiments, in order to obtain the desired therapeutic effect, the compounds of the invention can be administered orally or parenterally, at dosage levels of from about 0.01 mg / kg to about 50 mg / kg, and preferably from about 1 mg / kg to about 25 mg / kg The subject’s body weight per day, one or more times per day.

[00140] Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают, но не ограничиваются ими, фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Кроме активных соединений жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, обычно применяемые в данной области, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие вещества, и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное, оливковое, касторовое и кунжутное масла, масло зародышей), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирной кислоты и сорбитана и их смеси. Кроме инертных разбавителей, пероральные композиции могут также включать вспомогательные вещества, такие как увлажняющие вещества, эмульгаторы и суспендирующие вещества, подсластители, вкусовые вещества и ароматизаторы.[00140] Liquid dosage forms for oral administration include, but are not limited to, pharmaceutically acceptable emulsions, microemulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs. In addition to the active compounds, liquid dosage forms may contain inert diluents commonly used in the art, such as, for example, water or other solvents, solubilizing agents, and emulsifiers, such as ethyl alcohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, dimethylformamide, oils (in particular cottonseed, peanut, corn, olive, castor and sesame oils, germ oil), glycerin, tetrahydrofurfuryl alcohol, polyethylene nglikoli and fatty acid esters of sorbitan, and mixtures thereof. In addition to inert diluents, oral compositions may also include adjuvants, such as moisturizers, emulsifiers and suspending agents, sweeteners, flavors and flavorings.

[00141] Инъецируемые препараты, например стерильные инъецируемые водные или масляные суспензии, можно приготовить в соответствии с известным уровнем техники, применяя подходящие диспергирующие или увлажняющие вещества и суспендирующие вещества. Стерильный инъецируемый препарат может также представлять собой стерильный инъецируемый раствор, суспензию или эмульсию в нетоксичном разбавителе или растворителе, приемлемом для парентерального введения, например, как раствор в 1,3-бутандиоле. К числу приемлемых наполнителей и растворителей, которые можно применять, относятся вода, раствор Рингера, U.S.Р. и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды традиционно применяются стерильные, нелетучие масла. С этой целью можно применять любое успокаивающее нелетучее масло, в том числе, синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, при приготовлении инъецируемых препаратов применяют жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.[00141] Injectable preparations, for example sterile injectable aqueous or oily suspensions, can be prepared according to the prior art using suitable dispersing or moisturizing agents and suspending agents. The sterile injectable preparation may also be a sterile injectable solution, suspension or emulsion in a non-toxic diluent or solvent suitable for parenteral administration, for example, as a solution in 1,3-butanediol. Suitable excipients and solvents that may be used include water, Ringer's solution, U.S. P. and isotonic sodium chloride solution. In addition, sterile, fixed oils are conventionally used as a solvent or suspending medium. For this purpose, you can use any soothing fixed oil, including synthetic mono- or diglycerides. In addition, fatty acids such as oleic acid are used in the preparation of injectable preparations.

[00142] Инъецируемые составы можно стерилизовать, например, путем фильтрации через удерживающий бактерии фильтр или путем введения стерилизующих веществ в форме стерильных твердых композиций, которые перед применением можно растворить или диспергировать в стерильной воде или другой стерильной инъецируемой среде.[00142] Injectable formulations can be sterilized, for example, by filtration through a bacteria retaining filter or by the administration of sterilizing agents in the form of sterile solid compositions that can be dissolved or dispersed in sterile water or other sterile injectable medium before use.

[00143] Для того чтобы пролонгировать эффект действия соединения согласно настоящему изобретению, часто необходимо замедлить абсорбцию соединения из подкожной или внутримышечной инъекции. Это можно осуществить путем применения жидкой суспензии кристаллического или аморфного материала с плохой растворимостью в воде. Тогда скорость абсорбции соединения зависит от скорости его растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размеров и формы кристаллов. Альтернативным образом, замедление абсорбции парентерально введенной формы соединения достигают путем растворения или суспендирования соединения в масляном наполнителе. Инъецируемые формы с замедленным высвобождением готовят путем создания микроинкапсулированных матриц соединения в биодеградируемых полимерах, таких как полилактид-полигликолид. В зависимости от отношения соединения к полимеру и природы конкретного применяемого полимера можно контролировать скорость высвобождения соединения. Примеры других биодеградируемых полимеров включают поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Инъецируемые составы замедленного всасывания также приготавливают путем включения соединения в липосомы или микроэмульсии, которые являются совместимыми с тканями тела.[00143] In order to prolong the effect of the compound of the present invention, it is often necessary to slow the absorption of the compound from subcutaneous or intramuscular injection. This can be done by using a liquid suspension of crystalline or amorphous material with poor solubility in water. Then the absorption rate of the compound depends on its dissolution rate, which, in turn, may depend on the size and shape of the crystals. Alternatively, slowing down the absorption of the parenterally administered form of the compound is achieved by dissolving or suspending the compound in an oil filler. Injectable sustained release forms are prepared by creating microencapsulated matrices of the compound in biodegradable polymers such as polylactide-polyglycolide. Depending on the ratio of the compound to the polymer and the nature of the particular polymer used, the release rate of the compound can be controlled. Examples of other biodegradable polymers include poly (orthoesters) and poly (anhydrides). Injectable delayed absorption formulations are also prepared by incorporating the compound in liposomes or microemulsions that are compatible with body tissues.

[00144] Предпочтительно, если композиции для ректального или вагинального введения представляют собой суппозиторий, который можно приготовить путем смешивания соединений согласно настоящему изобретению с подходящими не раздражающими наполнителями или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или воск для суппозиториев, которые являются твердыми при температуре окружающей среды, но жидкими при температуре тела и, следовательно, плавятся в прямой кишке или полости влагалища, высвобождая активное соединение.[00144] Preferably, the compositions for rectal or vaginal administration are a suppository that can be prepared by mixing the compounds of the present invention with suitable non-irritating excipients or carriers, such as cocoa butter, polyethylene glycol or suppository wax, which are solid at ambient temperature medium, but liquid at body temperature and, therefore, melt in the rectum or vaginal cavity, releasing the active compound.

[00145] Твердые лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активное соединение смешивают по меньшей мере с одним инертным, фармацевтически приемлемым наполнителем или носителем, таким как цитрат натрия или дикальциевый фосфат и a) наполнителями или расширителями, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннитол и кремниевая кислота, b) связующими веществами, такими как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидинон, сахароза и гуммиарабик, c) увлажнителями, такими как глицерин, d) дезинтегрирующими веществами, такими как агар-агар, карбонат кальция, картофельный крахмал или крахмал тапиоки, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия, e) веществами, замедляющими процесс растворения, такими как парафин, f) веществами, ускоряющими процесс абсорбции, такими как четвертичные соединения аммония, g) увлажняющими веществами, такими как, например, цетиловый спирт и моностеарат глицерина, h) абсорбентами, такими как каолин и бентонитовая глина, и i) смазывающими веществами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их смеси. В случае капсул, таблеток и пилюль, лекарственная форма может также включать буферные вещества.[00145] Solid dosage forms for oral administration include capsules, tablets, pills, powders, and granules. In such solid dosage forms, the active compound is mixed with at least one inert, pharmaceutically acceptable excipient or carrier, such as sodium citrate or dicalcium phosphate, and a) excipients or extenders, such as starches, lactose, sucrose, glucose, mannitol and silicic acid, b) binders, such as, for example, carboxymethyl cellulose, alginates, gelatin, polyvinylpyrrolidinone, sucrose and gum arabic, c) humectants, such as glycerin, d) disintegrants, such as a ar-agar, calcium carbonate, potato starch or tapioca starch, alginic acid, certain silicates and sodium carbonate, e) substances that slow down the dissolution process, such as paraffin, f) substances that accelerate the absorption process, such as quaternary ammonium compounds, g) humectants, such as, for example, cetyl alcohol and glycerol monostearate, h) absorbents, such as kaolin and bentonite clay, and i) lubricants, such as talc, calcium stearate, magnesium stearate, solid polyethylene glycols, lauryl Ulfat sodium and mixtures thereof. In the case of capsules, tablets and pills, the dosage form may also include buffering agents.

[00146] Твердые композиции аналогичного типа можно также применять в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах, используя такие носители, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и т.п. Твердые лекарственные формы таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул можно приготовить с покрытиями и оболочками, такими как энтеральные покрытия и другие покрытия, известные в области приготовления фармацевтических составов. Они могут содержать рентгеноконтрастные вещества и могут также представлять собой композиции, которые высвобождают активный ингредиент (ингредиенты) только, или предпочтительно, в определенную часть кишечного тракта, возможно, замедленным способом. Примеры композиций, которые можно применять для заливки, включают полимерные вещества и воски. Твердые композиции подобного типа можно также применять в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах, используя такие носители, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и т.п.[00146] Solid compositions of a similar type can also be used as fillers in soft and hard gelatin capsules using carriers such as lactose or milk sugar, as well as high molecular weight polyethylene glycols and the like. Solid dosage forms of tablets, dragees, capsules, pills and granules can be prepared with coatings and shells, such as enteric coatings and other coatings known in the field of pharmaceutical formulations. They may contain radiopaque substances and may also be compositions that release the active ingredient (s) only, or preferably, into a certain part of the intestinal tract, possibly in a delayed manner. Examples of compositions that can be used for pouring include polymeric substances and waxes. Solid compositions of a similar type can also be used as fillers in soft and hard gelatin capsules using carriers such as lactose or milk sugar, as well as high molecular weight polyethylene glycols and the like.

[00147] Активные соединения также могут находится в микроинкапсулированной форме с одним или более наполнителями, указанными выше. Твердые лекарственные формы таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул можно приготовить с покрытиями и оболочками, такими как энтеральные покрытия, покрытия с контролируемым высвобождением и другие покрытия, известные в области приготовления фармацевтических составов. В таких твердых лекарственных формах активное соединение можно смешивать по меньшей мере с одним инертным разбавителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Указанные лекарственные формы могут также содержать, что есть обычная практика, дополнительные вещества, отличные от инертных разбавителей, например таблетированные смазывающие вещества и другие таблетированные средства, такие как стеарат магния и микрокристаллическая целлюлоза. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы могут также включать буферные вещества. Они могут содержать рентгеноконтрастные вещества и могут также представлять собой композиции, которые высвобождают активный ингредиент (ингредиенты) только, или предпочтительно, в определенную часть кишечного тракта, возможно, замедленным способом. Примеры композиций, которые можно применять для заливки, включают полимерные вещества и воски.[00147] The active compounds may also be in microencapsulated form with one or more excipients as defined above. Solid dosage forms of tablets, dragees, capsules, pills and granules can be prepared with coatings and shells, such as enteric coatings, controlled-release coatings and other coatings known in the art of pharmaceutical formulations. In such solid dosage forms, the active compound can be mixed with at least one inert diluent, such as sucrose, lactose or starch. These dosage forms may also contain, as is common practice, additional substances other than inert diluents, for example, tabletting lubricants and other tabletting agents, such as magnesium stearate and microcrystalline cellulose. In the case of capsules, tablets and pills, dosage forms may also include buffering agents. They may contain radiopaque substances and may also be compositions that release the active ingredient (s) only, or preferably, into a certain part of the intestinal tract, possibly in a delayed manner. Examples of compositions that can be used for pouring include polymeric substances and waxes.

[00148] Лекарственные формы для топического или трансдермального введения соединения согласно настоящему изобретению включают мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, порошки, растворы, спреи, ингаляторы или пластыри. Активные компоненты смешивают в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и любыми необходимыми консервантами или буферными веществами, которые могут потребоваться. Как считают, офтальмический состав, ушные капли и глазные капли также находятся в пределах объема этого изобретения. Кроме того, настоящее изобретение включает применение трансдермальных пластырей, которые имеют дополнительное преимущество в обеспечении контролируемого введения соединения в организм пациента. Указанные лекарственные формы можно приготовить путем растворения или диспергирования соединения в подходящей среде. Для увеличения потока соединения через кожу можно также применять вещества, усиливающие абсорбцию. Скорость можно контролировать путем применения мембраны, регулирующей скорость, или путем диспергирования соединения в полимерной матрице или геле.[00148] Dosage forms for the topical or transdermal administration of a compound of the present invention include ointments, pastes, creams, lotions, gels, powders, solutions, sprays, inhalers or patches. The active ingredients are mixed under sterile conditions with a pharmaceutically acceptable carrier and any necessary preservatives or buffers that may be required. Ophthalmic formulations, ear drops and eye drops are also believed to be within the scope of this invention. In addition, the present invention includes the use of transdermal patches, which have the additional advantage of providing controlled administration of the compound to the patient. These dosage forms can be prepared by dissolving or dispersing the compound in a suitable medium. To increase the flow of the compound through the skin, absorption enhancers can also be used. The speed can be controlled by applying a membrane that controls the speed, or by dispersing the compound in a polymer matrix or gel.

[00149] Согласно некоторым вариантам реализации изобретения настоящее изобретение обеспечивает композицию, содержащую соединение любой из формул I, II, III, IV-a, IV-b, IV-c, V, VI, VII, VIII, IX или Х в количестве примерно от 1 весового процента до примерно 99 весовых процентов. Согласно другим вариантам реализации изобретения композиция, включающая соединение любой из формул I, II, III, IV-a, IV-b, IV-c, V, VI, VII, VIII, IX или X, составляет не более чем примерно 10.0 процентов площади ВЭЖХ от других компонентов корня клопогона кистевидного относительно суммарной площади ВЭЖХ хроматограммы. Согласно другим вариантам реализации изобретения композиция, включающая соединение любой из формул I, II, III, IV-a, IV-b, IV-c, V, VI, VII, VIII, IX или X, составляет не более чем примерно 8.0 процентов площади ВЭЖХ от других компонентов корня клопогона кистевидного относительно суммарной площади ВЭЖКХ хроматограммы, и согласно другим вариантам реализации изобретения, не более чем примерно 3 процента площади.[00149] According to some embodiments of the invention, the present invention provides a composition comprising a compound of any of formulas I, II, III, IV-a, IV-b, IV-c, V, VI, VII, VIII, IX or X in an amount of about from 1 weight percent to about 99 weight percent. According to other embodiments of the invention, a composition comprising a compound of any of formulas I, II, III, IV-a, IV-b, IV-c, V, VI, VII, VIII, IX or X is not more than about 10.0 percent of the area HPLC from other components of the root of black cohosh racemose relative to the total area of the HPLC chromatogram. According to other embodiments of the invention, a composition comprising a compound of any of formulas I, II, III, IV-a, IV-b, IV-c, V, VI, VII, VIII, IX or X is not more than about 8.0 percent of the area HPLC from other components of the root of black cohosh racemose relative to the total area of the HPLC chromatogram, and according to other embodiments of the invention, not more than about 3 percent of the area.

Применение соединений и фармацевтически приемлемых композицииThe use of compounds and pharmaceutically acceptable compositions

[00150] Соединения согласно настоящему изобретению можно применять для модулирования и ингибирования образования бета-амилоидного (1-42) пептида у пациента. Соответственно, соединения согласно настоящему изобретению можно применять для лечения или снижения тяжести/выраженности нарушений, связанных с образованием бета-амилоидного (1-42) пептида у пациента.[00150] The compounds of the present invention can be used to modulate and inhibit the formation of amyloid-beta (1-42) peptide in a patient. Accordingly, the compounds of the present invention can be used to treat or reduce the severity / severity of disorders associated with the formation of an amyloid-beta (1-42) peptide in a patient.

[00151] Соединения, экстракты и композиции согласно способу, предлагаемому в настоящем изобретении, можно вводить, применяя любые количества и любые пути введения, эффективные для лечения или снижения тяжести нейродегенеративного расстройства. Точное требуемое количество будет варьировать от субъекта к субъекту, в зависимости от вида, возраста и общего состояния здоровья субъекта, тяжести инфекционного заболевания, конкретного вещества, способа его введения и т.п.[00151] Compounds, extracts and compositions according to the method of the present invention can be administered using any amount and any route of administration effective to treat or reduce the severity of a neurodegenerative disorder. The exact amount required will vary from subject to subject, depending on the type, age and general health of the subject, the severity of the infectious disease, the particular substance, the route of administration, etc.

[00152] Согласно некоторым вариантам реализации настоящее изобретение обеспечивает способ модулирования и ингибирования образования бета-амилоидного (1-42) пептида у пациента, при этом указанный способ включает введение вышеуказанному пациенту соединения любой из формул I, II, III, IV-a, IV-b, IV-c, V, VI, VII, VIII, IX или Х, или фармацевтически приемлемой композиции, содержащей указанное соединение. Согласно другим вариантам реализации настоящее изобретение обеспечивает способ селективного модулирования и ингибирования образования бета-амилоидного (1-42) пептида у пациента, при этом указанный способ включает введение вышеуказанному пациенту соединения любой из формул I, II, III, IV-a, IV-b, IV-c, V, VI, VII, VIII, IX или X, или его фармацевтически приемлемой композиции. Согласно другим вариантам реализации настоящее изобретение обеспечивает способ снижения уровней бета-амилоидного (1-42) пептида у пациента, при этом указанный способ включает введение вышеуказанному пациенту соединения любой из формул I, II, III, IV-a, IV-b, IV-c, V, VI, VII, VIII, IX или X, или его фармацевтически приемлемой композиции. Согласно другим вариантам реализации изобретения настоящем изобретение обеспечивает способ уменьшения уровней бета-амилоидного (1-42) пептида в клетке, включающий приведение в контакт вышеуказанной клетки с соединением любой из формул I, II, III, IV-a, IV-b, IV-c, V, VI, VII, VIII, IX или X. Еще один вариант реализации изобретения обеспечивает способ уменьшения уровня бета-амилоида (1-42) в клетке без существенного снижения уровней бета-амилоидного (1-40) пептида в клетке, включающий приведение в контакт вышеуказанной клетки с соединением любой из формул I, II, III, IV-a, IV-b, IV-c, V, VI, VII, VIII, IX или X. В еще одном варианте реализации изобретения предложен способ уменьшения уровня бета-амилоида (1-42) в клетке и увеличения уровня по меньшей мере одного из бета-амилоида (1-37) и бета-амилоида (1-39) в клетке, включающий приведение в контакт вышеуказанной клетки с соединением любой из формул I, II, III, IV-a, IV-b, IV-c, V, VI, VII, VIII, IX или Х.[00152] According to some embodiments, the present invention provides a method for modulating and inhibiting the formation of amyloid-beta (1-42) peptide in a patient, said method comprising administering to the above patient a compound of any of formulas I, II, III, IV-a, IV -b, IV-c, V, VI, VII, VIII, IX or X, or a pharmaceutically acceptable composition containing the compound. According to other embodiments, the present invention provides a method for selectively modulating and inhibiting the formation of an amyloid (1-42) peptide in a patient, said method comprising administering to the aforementioned patient a compound of any of formulas I, II, III, IV-a, IV-b , IV-c, V, VI, VII, VIII, IX or X, or a pharmaceutically acceptable composition thereof. According to other embodiments, the present invention provides a method for reducing levels of an amyloid (1-42) peptide in a patient, said method comprising administering to the aforementioned patient compounds of any of formulas I, II, III, IV-a, IV-b, IV- c, V, VI, VII, VIII, IX or X, or a pharmaceutically acceptable composition thereof. According to other embodiments of the invention, the present invention provides a method of reducing levels of an amyloid-beta (1-42) peptide in a cell, comprising contacting said cell with a compound of any of formulas I, II, III, IV-a, IV-b, IV- c, V, VI, VII, VIII, IX or X. Another embodiment of the invention provides a method for decreasing the level of amyloid beta (1-42) in a cell without significantly reducing the levels of amyloid (1-40) peptide in the cell, including bringing into contact the above cells with a compound of any of formulas I, II, III, IV-a , IV-b, IV-c, V, VI, VII, VIII, IX or X. In yet another embodiment of the invention, a method for reducing the level of beta-amyloid (1-42) in the cell and increasing the level of at least one of beta β-amyloid (1-37) and beta-amyloid (1-39) in a cell, comprising contacting the above cell with a compound of any of formulas I, II, III, IV-a, IV-b, IV-c, V, VI, VII, VIII, IX or X.

[00153] В настоящем документе термин "снижение" или "снижать" относится к относительному уменьшению количества бета-амилоида, достигаемому путем введения соединения любой из формул I, II, III, IV-a, IV-b, IV-c, V, VI, VII, VIII, IX или X, по сравнению с количеством этого бета-амилоида при отсутствии введения соединения любой из формул I, II, III, IV-a, IV-b, IV-c, V, VI, VII, VIII, IX или X. К примеру, снижение уровня бета-амилоида (1-42) означает, что количество бета-амилоида (1-42) в присутствии соединения любой из формул I, II, III, IV-a, IV-b, IV-c, V, VI, VII, VIII, IX или Х является более низким, чем количество бета-амилоида (1-42) при отсутствии соединения любой из формул I, II, III, IV-a, IV-b, IV-c, V, VI, VII, VIII, IX или X.[00153] As used herein, the term “decrease” or “decrease” refers to the relative reduction in the amount of amyloid beta achieved by administering a compound of any of formulas I, II, III, IV-a, IV-b, IV-c, V, VI, VII, VIII, IX or X, compared with the amount of this amyloid beta in the absence of administration of a compound of any of formulas I, II, III, IV-a, IV-b, IV-c, V, VI, VII, VIII , IX or X. For example, a decrease in the level of beta-amyloid (1-42) means that the amount of beta-amyloid (1-42) in the presence of a compound of any of formulas I, II, III, IV-a, IV-b, IV-c, V, VI, VII, VIII, IX or X is lower than the amount amyloid beta (1-42) in the absence of a compound of any of formulas I, II, III, IV-a, IV-b, IV-c, V, VI, VII, VIII, IX or X.

[00154] Согласно другим вариантам реализации настоящее изобретение обеспечивает способ селективного снижения уровней бета-амилоидного (1-42) пептида у пациента, при этом указанный способ включает введение вышеуказанному пациенту соединения любой из формул I, II, III, IV-a, IV-b, IV-c, V, VI, VII, VIII, IX или X, или его фармацевтически приемлемой композиции. Согласно некоторым вариантам реализации настоящее изобретение обеспечивает способ снижения уровней бета-амилоидного (1-42) пептида у пациента без существенного уменьшения уровней бета-амилоидного (1-40) пептида, при этом указанный способ включает введение вышеуказанному пациенту соединения любой из формул I, II, III, IV-a, IV-b, IV-c, V, VI, VII, VIII, IX или X, или его фармацевтически приемлемой композиции.[00154] According to other embodiments, the present invention provides a method for selectively lowering levels of an amyloid-beta (1-42) peptide in a patient, said method comprising administering to the above patient a compound of any of formulas I, II, III, IV-a, IV- b, IV-c, V, VI, VII, VIII, IX or X, or a pharmaceutically acceptable composition thereof. According to some embodiments, the present invention provides a method of reducing levels of an amyloid (1-42) peptide in a patient without substantially reducing the levels of an amyloid (1-40) peptide, the method comprising administering to the above patient a compound of any of formulas I, II , III, IV-a, IV-b, IV-c, V, VI, VII, VIII, IX or X, or a pharmaceutically acceptable composition thereof.

[00155] Согласно некоторым вариантам реализации настоящее изобретение обеспечивает способ уменьшения у пациента уровней бета-амилоидного (1-42) пептида и увеличения уровней по меньшей мере одного из бета-амилоида (1-37) и бета-амилоида (1-39), при этом указанный способ включает введение вышеуказанному пациенту соединения любой из формул I, II, III, IV-a, IV-b, IV-c, V, VI, VII, VIII, IX или X, или его фармацевтически приемлемой композиции.[00155] According to some embodiments, the present invention provides a method for reducing a patient's levels of amyloid beta (1-42) peptide and increasing levels of at least one of amyloid beta (1-37) and amyloid beta (1-39), wherein said method comprises administering to the above patient a compound of any of formulas I, II, III, IV-a, IV-b, IV-c, V, VI, VII, VIII, IX or X, or a pharmaceutically acceptable composition thereof.

[00156] В настоящем документе термин "увеличение" или "увеличить", в отношении количества бета-амилоида, относится к относительному возрастанию количества бета-амилоида, достигаемому путем введения соединения любой из формул I, II, III, IV-a, IV-b, IV-c, V, VI, VII, VIII, IX или X (или путем приведения в контакт клетки с соединением любой из формул I, II, III, IV-a, IV-b, IV-c, V, VI, VII, VIII, IX или X) по сравнению с количеством этого бета-амилоида в отсутствии введения соединения любой из формул I, II, III, IV-a, IV-b, IV-c, V, VI, VII, VIII, IX или Х (или приведения в контакт клетки с соединением любой из формул I, II, III, IV-a, IV-b, IV-c, V, VI, VII, VIII, IX или X). К примеру, увеличение уровня бета-амилоида (1-37) означает, что количество бета-амилоида (1-37) в присутствии соединения любой из формул I, II, III, IV-a, IV-b, IV-c, V, VI, VII, VIII, IX или Х является более высоким, чем количество бета-амилоида (1-37) в отсутствии соединения любой из формул I, II, III, IV-a, IV-b, IV-c, V, VI, VII, VIII, IX или X. Например, относительное количество бета-амилоида (1-37) и бета-амилоида (1-39) можно увеличить путем увеличения образования бета-амилоида (1-37) и бета-амилоида (1-39) или путем уменьшения образования более длинных бета-амилоидных пептидов, например бета-амилоида (1-40) и бета-амилоида (1-42). Кроме того, очевидно, что в настоящем документе термин "увеличение" или "увеличить" в отношении количества бета-амилоида относится к абсолютному возрастанию количества бета-амилоида, достигаемому путем введения соединения любой из формул I, II, III, IV-a, IV-b, IV-c, V, VI, VII, VIII, IX или X. Соответственно, согласно некоторым вариантам реализации настоящее изобретение обеспечивает способ увеличения абсолютного уровня по меньшей мере одного из бета-амилоида (1-37) и бета-амилоида (1-39), при этом указанный способ включает введение вышеуказанному пациенту соединения любой из формул I, II, III, IV-a, IV-b, IV-c, V, VI, VII, VIII, IX или X, или его фармацевтически приемлемой композиции. Согласно другим вариантам реализации изобретения настоящее изобретение обеспечивает способ увеличения уровня по меньшей мере одного из: бета-амилоида (1-37) и бета-амилоида (1-39), при этом увеличение происходит относительно количества более длинных бета-амилоидных пептидов, например бета-амилоида (1-40) и бета-амилоида (1-42), или суммарного количество бета-амилоида, причем указанный способ включает введение вышеуказанному пациенту соединения любой из формул I, II, III, IV-a, IV-b, IV-c, V, VI, VII, VIII, IX или X, или его фармацевтически приемлемой композиции.[00156] As used herein, the term “increase” or “increase”, in relation to the amount of amyloid beta, refers to the relative increase in the amount of amyloid beta achieved by administering a compound of any of formulas I, II, III, IV-a, IV- b, IV-c, V, VI, VII, VIII, IX or X (or by contacting the cells with a compound of any of formulas I, II, III, IV-a, IV-b, IV-c, V, VI , VII, VIII, IX or X) compared with the amount of this amyloid beta in the absence of administration of a compound of any of formulas I, II, III, IV-a, IV-b, IV-c, V, VI, VII, VIII, IX or X (or contacting cells with a compound of any of rmul I, II, III, IV-a, IV-b, IV-c, V, VI, VII, VIII, IX or X). For example, an increase in the level of amyloid beta (1-37) means that the amount of amyloid beta (1-37) in the presence of a compound of any of formulas I, II, III, IV-a, IV-b, IV-c, V , VI, VII, VIII, IX or X is higher than the amount of beta-amyloid (1-37) in the absence of a compound of any of formulas I, II, III, IV-a, IV-b, IV-c, V, VI, VII, VIII, IX or X. For example, the relative amounts of amyloid beta (1-37) and amyloid beta (1-39) can be increased by increasing the formation of amyloid beta (1-37) and amyloid beta (1 -39) or by decreasing the formation of longer amyloid beta peptides, for example beta Ouida (1-40) and beta-amyloid (1-42). In addition, it is obvious that the term "increase" or "increase" in relation to the amount of beta-amyloid, refers to the absolute increase in the amount of beta-amyloid achieved by introducing a compound of any of formulas I, II, III, IV-a, IV -b, IV-c, V, VI, VII, VIII, IX or X. Accordingly, according to some embodiments, the present invention provides a method for increasing the absolute level of at least one of amyloid beta (1-37) and amyloid beta ( 1-39), wherein said method comprises administering to the above patient a compound any of formulas I, II, III, IV-a, IV-b, IV-c, V, VI, VII, VIII, IX or X, or a pharmaceutically acceptable composition thereof. According to other embodiments of the invention, the present invention provides a method of increasing the level of at least one of: amyloid beta (1-37) and amyloid beta (1-39), wherein the increase is relative to the number of longer amyloid beta peptides, for example beta amyloid (1-40) and amyloid beta (1-42), or a total amount of amyloid beta, said method comprising administering to the above patient a compound of any of formulas I, II, III, IV-a, IV-b, IV -c, V, VI, VII, VIII, IX or X, or a pharmaceutically acceptable composition thereof.

[00157] Специалисту, опытному в данной области, очевидно, что общее отношение бета-амилоидных пептидов является существенным, когда особенно предпочтительным является селективное снижение бета-амилоида (1-42). Согласно некоторым вариантам реализации изобретения указанные соединения снижают общее отношение количества бета-амилоидного (1-42) пептида к количеству бета-амилоидного (1-40) пептиду. Соответственно, в другом аспекте настоящего изобретения предлагают способ уменьшения отношения количества бета-амилоидного (1-42) пептида к количеству бета-амилоидного (1-40) пептида у пациента, включающий введение вышеуказанному пациенту соединения любой из формул I, II, III, IV-a, IV-b, IV-c, V, VI, VII, VIII, IX или X, или его фармацевтически приемлемой композиции. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения отношение количества бета-амилоидиого (1-42) пептида к количеству бета-амилоидного (1-40) пептида уменьшается от диапазона примерно 0.1-0.4 до диапазона примерно 0.05-0.08.[00157] One skilled in the art will appreciate that the overall ratio of amyloid beta peptides is significant when selective reduction of amyloid beta is particularly preferred (1-42). According to some embodiments of the invention, these compounds reduce the total ratio of the amount of beta-amyloid (1-42) peptide to the amount of beta-amyloid (1-40) peptide. Accordingly, in another aspect of the present invention, there is provided a method of decreasing the ratio of the amount of beta-amyloid (1-42) peptide to the amount of beta-amyloid (1-40) peptide in a patient, comprising administering to the above patient a compound of any of formulas I, II, III, IV -a, IV-b, IV-c, V, VI, VII, VIII, IX or X, or a pharmaceutically acceptable composition thereof. In some embodiments, the ratio of the amount of beta-amyloid (1-42) peptide to the amount of beta-amyloid (1-40) peptide decreases from a range of about 0.1-0.4 to a range of about 0.05-0.08.

[00158] Согласно другим вариантам реализации настоящее изобретение обеспечивает способ уменьшения отношения уровня бета-амилоидного (1-42) пептида к уровню бета-амилоидиого (1-40) пептида в клетке, включающий приведение в контакт клетки с соединением любой из формул I, II, III, IV-a, IV-b, IV-c, V, VI, VII, VIII, IX или X. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения отношение уровня бета-амилоидного (1-42) пептида к уровню бета-амилоидного (1-40) пептида снижают от диапазона примерно 0.1-0.4 до диапазона примерно 0.05-0.08.[00158] According to other embodiments, the present invention provides a method of reducing the ratio of the level of beta-amyloid (1-42) peptide to the level of beta-amyloid (1-40) peptide in a cell, comprising contacting the cell with a compound of any of formulas I, II , III, IV-a, IV-b, IV-c, V, VI, VII, VIII, IX or X. According to some embodiments of the invention, the ratio of the level of beta-amyloid (1-42) peptide to the level of beta-amyloid (1 -40) the peptide is reduced from a range of about 0.1-0.4 to a range of about 0.05-0.08.

[00159] Согласно одному аспекту настоящее изобретение обеспечивает способ лечения или снижения тяжести нарушения, связанного с бета-амилоидным (1-42) пептидом, при этом указанный способ включает введение вышеуказанному пациенту соединения любой из формул I, II, III, IV-a, IV-b, IV-c, V, VI, VII, VIII, IX или Х, или его фармацевтически приемлемой композиции. Указанные нарушения включают нейродегенеративные нарушения, такие как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и синдром Дауна.[00159] According to one aspect, the present invention provides a method for treating or reducing the severity of a disorder associated with an amyloid-beta (1-42) peptide, the method comprising administering to the above patient a compound of any of formulas I, II, III, IV-a, IV-b, IV-c, V, VI, VII, VIII, IX or X, or a pharmaceutically acceptable composition thereof. These disorders include neurodegenerative disorders, such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease and Down syndrome.

[00160] Указанные нарушения также включают миозит с включенными тельцами (отложение А-бета в периферический мышце, приводящее к периферической невропатии), церебральную амилоидную ангиопатию (амилоид в кровеносных сосудах в мозге) и умеренные когнитивные нарушения.[00160] These disorders also include corpuscular myositis (A-beta deposition in the peripheral muscle leading to peripheral neuropathy), cerebral amyloid angiopathy (amyloid in blood vessels in the brain), and mild cognitive impairment.

[00161] "Высокий уровень А-бета42" представляет собой измеримое состояние, которое предшествует симптоматическому заболеванию, особенно у семейных пациентов, определяемое по изменениям в плазме, на основе измерений КСФ и генетического скрининга. Эта концепция аналогична взаимосвязи между повышенным холестерином и заболеванием сердца. Соответственно, согласно другому аспекту настоящее изобретение обеспечивает способ предотвращения нарушения, связанного с повышенным уровнем бета-амилоидного (1-42) пептида, при этом указанный способ включает введение вышеуказанному пациенту соединения формул I, II, III, IV-a, IV-b, IV-c, V, VI, VII, VIII, IX или X, или его фармацевтически приемлемой композиции.[00161] “High A-beta42” is a measurable condition that precedes a symptomatic disease, especially in family patients, as determined by changes in plasma, based on CSF measurements and genetic screening. This concept is similar to the relationship between high cholesterol and heart disease. Accordingly, according to another aspect, the present invention provides a method of preventing a disorder associated with an increased level of amyloid beta (1-42) peptide, said method comprising administering to the above patient a compound of formulas I, II, III, IV-a, IV-b, IV-c, V, VI, VII, VIII, IX or X, or a pharmaceutically acceptable composition thereof.

[00162] Согласно другим вариантам реализации настоящее изобретение обеспечивает способ лечения заболевания, в основе которого может лежать А-бета-амилоидоз или А-бета-амилоидоз может являться сопутствующим и обостряющим фактором, при этом указанный способ включает введение вышеуказанному пациенту соединения формул I, II, III, IV-a, IV-b, IV-c, V, VI, VII, VIII, IX или X, или его фармацевтически приемлемом композиции.[00162] According to other embodiments, the present invention provides a method of treating a disease, which may be based on A-beta-amyloidosis or A-beta-amyloidosis may be a concomitant and exacerbating factor, said method comprising administering to the above patient a compound of formulas I, II , III, IV-a, IV-b, IV-c, V, VI, VII, VIII, IX or X, or a pharmaceutically acceptable composition thereof.

[00163] Согласно другим вариантам реализации настоящее изобретение обеспечивает способ лечения нарушения у пациента, при этом указанный способ включает введение вышеуказанному пациенту соединения формул I, II, III, IV-a, IV-b, IV-c, V, VI, VII, VIII, IX или X, или его фармацевтически приемлемой композиции, причем указанное нарушение представляет собой слабоумие, связанное с тельцами Леви (связанное с отложением альфа-синуклеина в тельца Леви в когнитивных нейронах; а-синуклеин наиболее часто связан с отложениями в двигательных нейронах и этиологией болезни Паркинсона), болезнь Паркинсона, катаракту (при которой а-бета скапливается в хрусталиках глаза), таутопитию (например, лобно-височное слабоумие), болезнь Хантингтона, боковой амиотрофический склероз/болезнь Лу Герика, диабет 2 типа (IAPP (островковый амилоидный полипептидный - амилин) скапливается в панкреатических островках и похож по размерам и последовательности на А-бета и увеличивает риск слабоумия при диабете 2 типа), транстиретиновый амилоидоз (TTR, пример этого заболевания локализуется в сердечной мышце, вызывая кардиомиопатию), прионовую болезнь (в том числе болезнь Крейцфельдта-Якоба, синдром Герстмана-Штраусслера-Шейнкера, фатальную семейную инсомнию и куру) и болезнь Крейцфельда-Якоба.[00163] According to other embodiments, the present invention provides a method for treating a disorder in a patient, said method comprising administering to the above patient a compound of formulas I, II, III, IV-a, IV-b, IV-c, V, VI, VII, VIII, IX or X, or a pharmaceutically acceptable composition thereof, the disorder being dementia associated with Levi bodies (associated with deposition of alpha synuclein in Levi bodies in cognitive neurons; a-synuclein is most often associated with deposits in motor neurons and etiology disease P Rkinson's disease), Parkinson's disease, cataract (in which a-beta accumulates in the lenses of the eye), tautopitia (e.g., frontotemporal dementia), Huntington's disease, amyotrophic lateral sclerosis / Lou Guerick's disease, type 2 diabetes (IAPP (islet amyloid polypeptide - amylin) accumulates in pancreatic islets and is similar in size and sequence to A-beta and increases the risk of dementia in type 2 diabetes), transthyretin amyloidosis (TTR, an example of this disease is localized in the heart muscle, causing cardiomyopathy), prions Disease (including Creutzfeldt-Jakob disease, Gerstman-Straussler-Scheinker syndrome, fatal familial insomnia and hens) and Creutzfeldt-Jakob disease.

[00164] Согласно другим вариантам реализации настоящее изобретение обеспечивает способ лечения или снижения тяжести у пациента болезни Альцгеймера, при этом указанный способ включает введение вышеуказанному пациенту соединения любой из формул I, II, III, IV-а, IV-b, IV-c, V, VI, VII, VIII, IX или X, или его фармацевтически приемлемой композиции.[00164] According to other embodiments, the present invention provides a method for treating or reducing severity in a patient of Alzheimer's disease, said method comprising administering to the above patient a compound of any of formulas I, II, III, IV-a, IV-b, IV-c, V, VI, VII, VIII, IX or X, or a pharmaceutically acceptable composition thereof.

[00165] Не желая быть связанными с какой-либо конкретной теорией, полагают, что указанные соединения являются модуляторами гамма-секретазы, которые селективно понижают уровни бета-амилоида (1-42). Соответственно, в еще одном варианте реализации настоящего изобретения предложен способ модулирования гамма-секретазы у пациента, включающий введение вышеуказанному пациенту соединения любой из формул I, II, III, IV-a, IV-b, IV-c, V, VI, VII, VIII, IX или X, или его фармацевтически приемлемой композиции. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения, указанные соединения представляют собой ингибиторы гамма-секретазы. Указанный способ можно применять для лечения или снижения тяжести любого нарушения, связанного с гамма-секретазой. Такие нарушения включают, без ограничения, нейродегенеративные нарушения, например болезнь Альцгеймера.[00165] Without wishing to be bound by any particular theory, it is believed that these compounds are gamma-secretase modulators that selectively lower amyloid beta levels (1-42). Accordingly, in yet another embodiment of the present invention, there is provided a method for modulating gamma secretase in a patient, comprising administering to the above patient a compound of any of formulas I, II, III, IV-a, IV-b, IV-c, V, VI, VII, VIII, IX or X, or a pharmaceutically acceptable composition thereof. In some embodiments, the compounds are gamma secretase inhibitors. The specified method can be used to treat or reduce the severity of any violation associated with gamma secretase. Such disorders include, but are not limited to, neurodegenerative disorders, such as Alzheimer's disease.

[00166] Notch/Delta сигнальный путь высоко консервативен у всех видов и широко применяется во время развития позвоночных и беспозвоночных животных с целью регулирования метаболического пути клетки в развивающемся эмбрионе. См. Gaiano и Fishell, "Role of Notch in Promoting Glial и Neural Stem Cell Fates" Annu. Rev. Neurosci. 2002, 25:471-90. Notch взаимодействует с комплексом гамма-секретазы и осуществляет взаимодействия со множеством других белков и сигнальных путей. Notch1 конкурирует с амилоидным белком-предшественником за гамма-секретазу и активация Notch сигнального пути регулирует PS-1 генную экспрессию с понижением. См. Lleo et al, "Notch1 Competes with the Amyloid Precursor Protein for γ-Secretase and Down-regulates Presenilin-1 Gene Expression" Journal of Biological Chemistry 2003, 48:47370-47375. Notch рецепторы обрабатывают гамма-секретазой, действующей в синергии с сигналицией T клеточного рецептора, и тем самым поддерживают активацию периферийных T клеток. Notch1 может непосредственно регулировать Tb×21 через комплексы, образующиеся на Tb×21 промоторе. См. Minter et al., "Inhibitors of γ-secretase block in vivo and in vitro T helper type 1 polarization by preventing Notch upregulation of Tb×21”, Nature Immunology 2005, 7:680-688. In vitro, ингибиторы гамма-секретазы тормозили экспрессию Notch, иитерферон-гамма и Tb×21 в TH1-поляризованных CD4+ клетках. In vivo, введение ингибиторов гамма-секретазы по существу препятствовало развитию ТН1-вызванных заболеваний в мышиной экспериментальной модели аутоиммунного энцефаломиелита рассеянного склероза, что предполагает возможность применения указанных соединений для лечения аутоиммунитета, вызванного ТН1. См. публикацию выше. Ингибирование может изменить лимфонитообразование и дифференцировку клеток кишечника (Wong et al., "Chronic Treatment with the γ-Secretase Inhibitor LY-411,575 Inhibits β-Amyloid Peptide Production and Alters Lymphopoiesis and Intestinal Cell Differentiation" Journal of Biological Chemistry 2004, 26:12876-12882), в том числе индукцию метаплазии бокаловидной клетки. См. Milano et al., "Modulation of Notch Processing by g-Secretase Inhibitors Causes Intestinal Goblet Cell Metaplasia and Induction of Genes Known to Specify Gut Secretory Lineage Differentiation" Toxicological Sciences 2004, 82:341-358.[00166] The Notch / Delta signaling pathway is highly conserved in all species and is widely used during the development of vertebrate and invertebrate animals to regulate the metabolic pathway of the cell in the developing embryo. See Gaiano and Fishell, "Role of Notch in Promoting Glial and Neural Stem Cell Fates" Annu. Rev. Neurosci. 2002, 25: 471-90. Notch interacts with the gamma secretase complex and interacts with many other proteins and signaling pathways. Notch1 competes with the amyloid precursor protein for gamma secretase and activation of the Notch signaling pathway downregulates PS-1 gene expression. See Lleo et al, "Notch1 Competes with the Amyloid Precursor Protein for γ-Secretase and Down-regulates Presenilin-1 Gene Expression" Journal of Biological Chemistry 2003, 48: 47370-47375. Notch receptors are treated with gamma secretase, acting in synergy with T cell receptor signaling, and thereby support the activation of peripheral T cells. Notch1 can directly regulate Tb × 21 through complexes formed on the Tb × 21 promoter. See Minter et al., “Inhibitors of γ-secretase block in vivo and in vitro T helper type 1 polarization by preventing Notch upregulation of Tb × 21”, Nature Immunology 2005, 7: 680-688. In vitro, gamma-inhibitors secretases hindered the expression of Notch, iiterferon-gamma and Tb × 21 in TH1-polarized CD4 + cells. In vivo, the administration of gamma-secretase inhibitors essentially impeded the development of TH1-induced diseases in a mouse experimental model of autoimmune encephalomyelitis of multiple sclerosis, which suggests the possibility of using these compounds for the treatment of autoimmunity caused by TH1 See publication above. Testing can alter the lymphonite formation and differentiation of intestinal cells (Wong et al., "Chronic Treatment with the γ-Secretase Inhibitor LY-411,575 Inhibits β-Amyloid Peptide Production and Alters Lymphopoiesis and Intestinal Cell Differentiation" Journal of Biological Chemistry 2004, 26: 12876- 12882), including the induction of goblet metaplasia. See Milano et al., "Modulation of Notch Processing by g-Secretase Inhibitors Causes Intestinal Goblet Cell Metaplasia and Induction of Genes Known to Specify Gut Secretory Lineage Differentiation" Toxicological Sciences 2004, 82 : 341-358.

[00167] Методологии, которые могут изменить процессинг амилоидного белка-предшественника ("АРР") и уменьшить образование патогенных форм бета-амилоида, не влияя на процессирование Notch, являются весьма востребованными. Более того, как описано выше, было показано, что ингибирование гамма-секретазы in vitro и in vivo подавляет полялизацию Th клеток и, следовательно, является полезным для лечения нарушений, связанных с Th1 клетками. Th1 клетки участвуют в патогенезе различных органоспецифических аутоиммунных нарушений, болезни Крона, пептической язвы, возбуждаемой Helicobacter pylori, острого отторжения почечного аллотрансплантата, и необъяснимых привычных выкидышей, если перечислить несколько.[00167] Methodologies that can alter the processing of amyloid precursor protein ("APP") and reduce the formation of pathogenic forms of amyloid beta without affecting Notch processing are highly sought after. Moreover, as described above, in vitro and in vivo inhibition of gamma secretase inhibits the polarization of Th cells and, therefore, is useful for treating disorders associated with Th1 cells. Th1 cells are involved in the pathogenesis of various organ-specific autoimmune disorders, Crohn's disease, Helicobacter pylori-induced peptic ulcer, acute renal allograft rejection, and unexplained habitual miscarriages, to name a few.

[00168] Согласно одному варианту реализации настоящее изобретение обеспечивает способ ингибирования образования Th1 клеток у пациента, включающий стадию введения вышеуказанному пациенту соединения согласно настоящему изобретению или композиции, содержащей указанное соединение. Согласно некоторым вариантам реализации настоящее изобретение обеспечивает способ лечения одного или более аутоиммунного нарушения, в том числе болезни раздраженного кишечника, болезни Крона, ревматоидного артрита, псориаза, пептической язвы, возбуждаемой Helicobacter pylori, острого отторжения почечного аллотрансплантата, рассеянного склероза или системной красной волчанки, при этом указанный способ включает введение вышеуказанному пациенту соединения любой из формул I, II, III, IV-a, IV-b, IV-c, V, VI, VII, VIII, IX или X, полученного согласно способам, предлагаемым в настоящем изобретении, или фармацевтически приемлемой композиции, содержащей указанное соединение.[00168] According to one embodiment, the present invention provides a method of inhibiting the formation of Th1 cells in a patient, comprising the step of administering to the aforementioned patient a compound of the present invention or a composition containing said compound. In some embodiments, the present invention provides a method for treating one or more autoimmune disorders, including irritable bowel disease, Crohn's disease, rheumatoid arthritis, psoriasis, peptic ulcer, Helicobacter pylori, acute renal allograft rejection, multiple sclerosis, or systemic lupus erythematosus, this said method comprises administering to the above patient a compound of any of formulas I, II, III, IV-a, IV-b, IV-c, V, VI, VII, VIII, IX or X obtained according to the methods, by the present invention, or a pharmaceutically acceptable composition comprising said compound.

[00169] Согласно некоторым вариантам реализации настоящее изобретение обеспечивает способ модулирования и ингибирования образования бета-амилоидного пептида, не влияющий на процессинг Notch у пациента, при этом указанный способ включает введение вышеуказанному пациенту соединения любой из формул I, II, III, IV-a, IV-b, IV-c, V, VI, VII, VIII, IX или X, или фармацевтически приемлемой композиции, содержащей указанное соединение.[00169] According to some embodiments, the present invention provides a method for modulating and inhibiting the formation of amyloid beta peptide that does not affect the processing of Notch in a patient, said method comprising administering to the above patient a compound of any of formulas I, II, III, IV-a, IV-b, IV-c, V, VI, VII, VIII, IX or X, or a pharmaceutically acceptable composition containing the compound.

[00170] Согласно некоторым вариантам реализации настоящее изобретение обеспечивает способ ингибирования образования бета-амилоидного (1-42) пептида, не влияющий на процессирование Notch, у пациента, при этом указанный способ включает введение вышеуказанному пациенту соединения любой из формул I, II, III, IV-a, IV-b, IV-c, V, VI, VII, VIII, IX или X, или фармацевтически приемлемой композиции, содержащей указанное соединение.[00170] According to some embodiments, the present invention provides a method for inhibiting the formation of an amyloid-beta (1-42) peptide that does not affect Notch processing in a patient, said method comprising administering to the above patient a compound of any of formulas I, II, III, IV-a, IV-b, IV-c, V, VI, VII, VIII, IX or X, or a pharmaceutically acceptable composition containing the compound.

[00171] Согласно некоторым вариантам реализации настоящее изобретение обеспечивает способ уменьшения уровней бета-амилоидного (1-42) пептида у пациента и увеличения уровня но меньшей мере одного из: бета-амилоида (1-37) и бета-амилоида (1-39), не влияющий на процессинг Notch, при этом указанный способ включает введение вышеуказанному пациенту соединения любой из формул I, II, III, IV-a, IV-b, IV-c, V, VI, VII, VIII, IX или X, или его фармацевтически приемлемой композиции.[00171] According to some embodiments, the present invention provides a method for decreasing levels of an amyloid (1-42) peptide in a patient and increasing the level of at least one of: amyloid beta (1-37) and amyloid beta (1-39) , not affecting the processing of Notch, wherein said method comprises administering to the above patient a compound of any of formulas I, II, III, IV-a, IV-b, IV-c, V, VI, VII, VIII, IX or X, or its pharmaceutically acceptable composition.

[00172] Соответственно, согласно другому своему аспекту настоящее изобретение обеспечивает способ уменьшения отношения уровня бета-амилоидного (1-42) пептида к уровню бета-амилоидного (1-40) пептида у пациента, не влияющий на процессииг Notch, включающий введение вышеуказанному пациенту соединения любой из формул I, II, III, IV-a, IV-b, IV-c, V, VI, VII, VIII, IX или X, или его фармацевтически приемлемой композиции. Согласно некоторым вариантам реализации изобретения отношение уровня бета-амилоидного (1-42) пептида к уровню бета-амилоидного (1-40) пептида уменьшается от диапазона примерно 0.1-0.4 до диапазона примерно 0.-0.08.[00172] Accordingly, according to another aspect of the present invention, there is provided a method of decreasing the ratio of the level of beta-amyloid (1-42) peptide to the level of beta-amyloid (1-40) peptide in a patient, without affecting the Notch process, comprising administering a compound to the above patient any of formulas I, II, III, IV-a, IV-b, IV-c, V, VI, VII, VIII, IX or X, or a pharmaceutically acceptable composition thereof. According to some embodiments of the invention, the ratio of the level of beta-amyloid (1-42) peptide to the level of beta-amyloid (1-40) peptide decreases from a range of about 0.1-0.4 to a range of about 0.-0.08.

[00173] Предпочтительно, соединения согласно изобретению готовят в стандартной лекарственной форме для удобства введения и единообразия при дозировании. В настоящем документе выражение “стандартная лекарственная форма” относится к физически дискретному количеству вещества, подходящему для пациента, которого подвергают лечению. Однако, очевидно, что суммарное ежедневное употребление соединений и композиций согласно настоящему изобретению будет определяться лечащим врачом в рамках устоявшегося суждения медиков. Индивидуальный уровень эффективной дозы для любого конкретного пациента или организма будет зависеть от множества факторов, в том числе нарушения, подвергаемого лечению, и тяжести нарушения; активности конкретного применяемого соединения; конкретной применяемой композиции; возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола и режима питания пациента; времени введения, способа введения и скорости выделения конкретного применяемого соединения; продолжительности лечения; лекарственных препаратов, применяемых в комбинации или случайно с конкретным применяемым соединением, и подобных факторов, хорошо известных в данной области медицины. В настоящем документе термин "пациент" означает животное, предпочтительно, млекопитающее, и наиболее предпочтительно, человек.[00173] Preferably, the compounds of the invention are formulated in unit dosage form for ease of administration and uniformity in dosage. As used herein, the expression “unit dosage form” refers to a physically discrete amount of a substance suitable for the patient being treated. However, it is obvious that the total daily use of the compounds and compositions according to the present invention will be determined by the attending physician in the framework of the established judgment of physicians. The individual level of effective dose for any particular patient or organism will depend on many factors, including the disorder being treated, and the severity of the disorder; the activity of the particular compound employed; specific composition used; age, body weight, general health, gender and diet; the time of administration, route of administration and rate of release of the particular compound employed; duration of treatment; drugs used in combination or randomly with the particular compound used, and similar factors well known in the art. As used herein, the term “patient” means an animal, preferably a mammal, and most preferably a human.

ПРИМЕРЫEXAMPLES

[00174] Экстракт клопогона кистевидного, применяемый согласно протоколу разделения, описанному ниже, получали по заказу от компании Boehringer Ingelheim Nutriceuticals. Этот экстракт является по существу эквивалентным USP препарату экстракта клопогона кистевидного, в котором применяют примерно 50% водного этанола применяют для экстрагирования порошкообразного корня и корневища и затем концентрируют почти до сухого состояния.[00174] Black cohosh extract used according to the separation protocol described below was obtained by order from Boehringer Ingelheim Nutriceuticals. This extract is essentially equivalent to the USP preparation of a black cohosh extract, in which approximately 50% aqueous ethanol is used, used to extract the powdered root and rhizome and then concentrated to near dryness.

[00175] В настоящем документе номера соединений, перечисленные ниже, относятся к следующим соединениям:[00175] In this document, the connection numbers listed below refer to the following compounds:

Соединение 1: β-D-Ксилопиранозид, (3,12,16,23R,24R,25S,26S)-12-(ацетилокси)-16,23:23,26:24,25-триэпокси-26-гидрокси-9,19-циклоланостан-3-ил.Compound 1: β-D-Xylopyranoside, (3,12,16,23R, 24R, 25S, 26S) -12- (acetyloxy) -16,23: 23,26: 24,25-triepoxy-26-hydroxy-9 , 19-cyclolanostan-3-yl.

Также известен как "актеин." C37H56O11; мол. масса: 676.83; регистрационный номер 18642-44-9.Also known as "actein." C37H56O11; pier mass: 676.83; registration number 18642-44-9.

Соединение 2: Цимигенол 3-β-D-ксилопиранозид; C35H56O9, мол. масса: 620.81; Регистрационный номер 27994-11-2.Compound 2: Cymygenol 3-β-D-xylopyranoside; C35H56O9, mol. mass: 620.81; Registration number 27994-11-2.

Соединение 3: Цимигенол 3-α-L-арабинозид. С35Н5609, мол. масса: 620.81; регистрационный номер 256925-92-5.Compound 3: Cymygenol 3-α-L-arabinoside. С35Н5609, mol. mass: 620.81; registration number 256925-92-5.

Соединение 4: 24-O-Ацетилгидрошенгманол 3-β-D-ксилопиранозид. C37H60O11, мол. масса: 680.87; регистрационный номер 78213-32-8.Compound 4: 24-O-Acetylhydroshengmanol 3-β-D-xylopyranoside. C37H60O11, mol. mass: 680.87; registration number 78213-32-8.

Соединение 5: 24-O-Ацетилгидрошенгманол 3-α-L-арабинопиранозид. C37H60O11, мол. масса: 680.87.Compound 5: 24-O-Acetylhydroshengmanol 3-α-L-arabinopyranoside. C37H60O11, mol. mass: 680.87.

Соединение 6: 24-O-Ацетилгидрошенгманол 3-β-D-ксилопиранозид (дельта-16,17)-еноловый эфир. С37Н58010, мол. масса: 662.85.Compound 6: 24-O-Acetylhydroshengmanol 3-β-D-xylopyranoside (delta-16,17) -enol ether. S37N58010, pier. mass: 662.85.

Соединение 7: 24-O-Ацетилгидрошенгманол 3-α-L-арабинопиранозид (дельта-16,17)-еноловый эфир. C37H58O10, мол. масса: 662.85.Compound 7: 24-O-Acetylhydroshengmanol 3-α-L-arabinopyranoside (delta-16,17) -enol ether. C37H58O10, mol. mass: 662.85.

Соединение 8: 24-эпи-24-O-Ацетилгидрошенгманол 3-β-D-ксилопиранозид. C37H60O11, мол. масса: 680.87.Compound 8: 24-epi-24-O-Acetylhydroshengmanol 3-β-D-xylopyranoside. C37H60O11, mol. mass: 680.87.

Соединение 9: 24-эпи-24-O-Ацетилгидрошенгманол 3-β-D-ксилопиранозид (дельта-16,17)-еноловый эфир. C37H58O10, мол. масса: 662.85.Compound 9: 24-epi-24-O-Acetylhydroshengmanol 3-β-D-xylopyranoside (delta-16,17) -enol ether. C37H58O10, mol. mass: 662.85.

Протокол выделения 1Allocation Protocol 1

Испарительная колоночная хроматография (Flash-Chromotography)Evaporative Column Chromatography (Flash-Chromotography)

[00176] Экстракт клопогона кистевидного (15.6 г) суспендировали в 150 мл смеси 4:1 (по объему) метанол-вода при 25°C. Используя механическую мешалку, образовавшуюся суспензию энергично перемешивали в течение 30 минут при этой температуре, что привело к образованию коричневой эмульсии. К указанной эмульсии, при непрерывном перемешивании добавляли 51 г силикагеля (ICN кварц 32-63 60 Ǻ). Смесь концентрировали при 25°C в вакууме с применением роторного испарителя до тех пор, пока не получили чрезвычайно гомогенный бежево-коричневый порошок. Этот материал обрабатывали способом колоночной хроматографии на силикагеле (ICN кварц 32-63 60 Ǻ), применяя стеклянную колонку длиной 60 см и внутренним диаметром 50 мм.[00176] Black cohosh extract (15.6 g) was suspended in 150 ml of a 4: 1 mixture (by volume) methanol-water at 25 ° C. Using a mechanical stirrer, the resulting suspension was vigorously stirred for 30 minutes at this temperature, which led to the formation of a brown emulsion. To this emulsion, 51 g of silica gel (ICN quartz 32-63 60 Ǻ) was added with continuous stirring. The mixture was concentrated at 25 ° C in vacuo using a rotary evaporator until an extremely homogeneous beige-brown powder was obtained. This material was processed by silica gel column chromatography (ICN quartz 32-63 60 Ǻ) using a glass column 60 cm long and an inner diameter of 50 mm.

[00177] При подготовке колонки для хроматографии Силикагель добавляли в 500 мл смесь 20:1 дихлорметан/метанол, и образовавшуюся суспензию выливали в стеклянную колонку. Оставляли силикагель отстаиваться в течение 30 минут и покрывали 1 см толстым слоем песка. Потом экстракт, абсорбированный на кварце, выливали в смесь 20:1 дихлорметан/метанол, и образовавшуюся суспензию помещали на слой песка на верхнюю часть колонки. Затем кварцевую колонку элюировали следующими смесями растворителей при давлении 0.4 бар (аргон):[00177] When preparing the column for chromatography, Silica gel was added in a 500 ml mixture of 20: 1 dichloromethane / methanol, and the resulting suspension was poured into a glass column. Silica gel was left to settle for 30 minutes and covered with 1 cm thick sand. Then, the extract absorbed on quartz was poured into a 20: 1 dichloromethane / methanol mixture, and the resulting suspension was placed on a sand layer on top of the column. The quartz column was then eluted with the following solvent mixtures at a pressure of 0.4 bar (argon):

1.0 мл смеси дихлорметан-метанол 20:1, затем1.0 ml of a dichloromethane-methanol 20: 1 mixture, then

770 мл смеси дихлорметан-метанол 10:1, затем770 ml of dichloromethane-methanol 10: 1, then

800 мл смеси дихлорметан-метанол 7:1, затем800 ml of dichloromethane-methanol 7: 1, then

550 мл смеси дихлорметан-метанол 5:1.550 ml of dichloromethane-methanol 5: 1.

[00178] Собирали восемь 200 мл фракций (маркированных как sat14-0-sat14-7), а затем 100 мл фракций (маркированных как sat1 4-8-sat14-18). Все фракции анализировали способом тонкослойной хроматографии (ТСХ), применяя кварцевые пластинки Bakerflex, элюировали смесью растворителей 5:1 дихлорметан/метанол. После проявления, силикагелевые пластинки окрашивали анисальдегидным красителем. Основываясь на результатах ТСХ анализа, фракции sat14-9-sat14-12 выпаривали до сухости в вакууме при 25°C, и 10 мг пробы этих фракций анализировали способом ¹H-ЯМР спектроскопии, применяя CD₃OD в качестве растворителя. См. Фиг.1 и 2, соответственно. Спектры анализировали в отношении присутствия широкого мультиплета при 2.53 ppm, и 2.2-Hz дуплета при 4.86 ppm, поскольку эти сигналы являются характеристичными для соединений 7 и 6. Дополнительные dqf-COSY спектры этих четырех проб подтверждали, что сигналы при 2.53 и 4.86 ppm фактически относятся к соединениям 7 и 6. Из анализа ¹H-ЯМР спектров фракции sat 14-10 был сделан вывод, что эта проба содержала самую высокую концентрацию соединений 7 и 6, тогда как немного меньшие количества этих соединений можно было обнаружить во фракции sat14-9. По-видимому, фракция sat14-11 содержала следовые количества 7 и 6, при этом эти соединения не смогли обнаружить во фракции sat14-12. На основе этих результатов, фракция sat 14-10 была выбрана для дальнейшей очистки посредством ВЭЖХ. Альтернативным образом, можно было применять фракцию sat14-9 для получения дополнительного количества соединений 4-7, при необходимости.[00178] Eight 200 ml fractions (labeled as sat14-0-sat14-7) were collected, and then 100 ml fractions (labeled as sat1 4-8-sat14-18) were collected. All fractions were analyzed by thin layer chromatography (TLC) using Bakerflex quartz wafers, eluting with a 5: 1 dichloromethane / methanol solvent mixture. After development, silica gel plates were stained with an anisaldehyde dye. Based on TLC analysis, the sat14-9-sat14-12 fractions were evaporated to dryness in vacuo at 25 ° C, and 10 mg samples of these fractions were analyzed by ¹ H-NMR spectroscopy using CD ₃ OD as solvent. See FIGS. 1 and 2, respectively. The spectra were analyzed with respect to the presence of a wide multiplet at 2.53 ppm, and a 2.2 Hz doublet at 4.86 ppm, since these signals are characteristic for compounds 7 and 6. Additional dqf-COZY spectra of these four samples confirmed that the signals at 2.53 and 4.86 ppm actually to compounds 7 and 6. From the analysis of ¹ H-NMR spectra of the sat 14-10 fraction, it was concluded that this sample contained the highest concentration of compounds 7 and 6, while slightly smaller amounts of these compounds could be detected in the sat14-9 fraction. Apparently, the sat14-11 fraction contained trace amounts of 7 and 6, while these compounds could not be detected in the sat14-12 fraction. Based on these results, a sat 14-10 fraction was selected for further purification by HPLC. Alternatively, the sat14-9 fraction could be used to provide additional compounds 4-7, if necessary.

[00179] Основным компонентом фракции sat14-10 был актеин (1) (JNP 2002, 65, 601-605), который кристаллизовался из метанольного раствора этой фракции. Чистый актеин получали путем рекристаллизации. Основными компонентами фракции sat14-11 были цимигенол бета-D-ксилопиранозид (2) и цимигенол альфа-L-арабинозид (3), которые кристаллизовались из этой фракции в виде смеси в соотношении ориентировочно 2:1 (JNP 2000, 65, 905-910 и 1391-1397).[00179] The main component of the sat14-10 fraction was actein (1) (JNP 2002, 65, 601-605), which crystallized from a methanol solution of this fraction. Pure actein was obtained by recrystallization. The main components of the sat14-11 fraction were cymygenol beta-D-xylopyranoside (2) and cymygenol alpha-L-arabinoside (3), which crystallized from this fraction as a mixture in a ratio of approximately 2: 1 (JNP 2000, 65, 905-910 and 1391-1397).

Фракционирование способом обратнофазной ВЭЖХ на С-18 колонкеFractionation by reverse phase HPLC on an S-18 column

[00180] Фракцию satl4-10 растворяли в 3.5 мл метанола. Полученный раствор фракционировали способом ВЭЖХ, применяя колонку SUPELCO Discovery RP-18 (длина 25 см, внутренний диаметр 10 мм), и ВЭЖХ систему AGILENT серия 1100, включающей авто-инжектор и детектор на диодной матрице, применяемый для обнаружения на длине волны от 190-400 нм. Применяли градиент растворителей, начиная с 30% (по объему) воды в метаноле в течение первых двух минут, с последующим линейным уменьшением содержания воды, достигая 100% метанола за 20 минут. Через 2 минуты при 100% метаноле, содержание воды увеличивали до 30% и поддерживали при такой концентрации в течение еще 8 минут. Для разделения всей пробы sat14-10, потребовалось 100 инъекций по 35 мкл каждая. Отбирали девять фракций, которые маркировали как sat15-1-sat15-9. См. Фиг.3 и 4, соответственно. Соединения 4-7 элюировали во фракции sat15-1, 15-2, 15-4 и 15-5: ¹H ЯМР спектры фракций sat15-1, 15-2, 15-4 и 15-5 показаны на Фиг.4а и 4b.[00180] The satl4-10 fraction was dissolved in 3.5 ml of methanol. The resulting solution was fractionated by HPLC using a SUPELCO Discovery RP-18 column (length 25 cm, inner diameter 10 mm), and an AGILENT 1100 series HPLC system including an auto-injector and a diode array detector used for detection at a wavelength of 190- 400 nm. A solvent gradient was used, starting with 30% (by volume) of water in methanol for the first two minutes, followed by a linear decrease in water content, reaching 100% methanol in 20 minutes. After 2 minutes at 100% methanol, the water content was increased to 30% and maintained at this concentration for another 8 minutes. To separate the entire sat14-10 sample, 100 injections of 35 μl each were required. Nine fractions were selected and labeled as sat15-1-sat15-9. See FIGS. 3 and 4, respectively. Compounds 4-7 were suirable in the fractions sat15-1, 15-2, 15-4 and 15-5: ¹ H NMR spectra of the fractions sat15-1, 15-2, 15-4 and 15-5 are shown in Figs. 4a and 4b .

Фракционирование способом обратнофазной ВЭЖХ на С-8 колонке с целью выделения 6, 4, и 9Fractionation by reverse phase HPLC on a C-8 column to isolate 6, 4, and 9

[00181] Фракцию sat15-5 растворяли в 1.5 мл метанола. Полученный раствор фракционировали способом ВЭЖХ, применяя колонку SUPELCO supelcosil LC-8 (длина 25 см, внутренний диаметр 10 мм), и ВЭЖХ систему AGILENT серия 1100, описанную выше. Применяли градиент растворителей, начиная с 40% (по объему) воды в метаноле в течение первых двух минут, с последующим линейным уменьшением содержания воды, достигая 100% метанола за 20 минут. Через 2 минуты при 100% метаноле, содержание воды увеличивали до 40% и поддерживали при такой концентрации в течение еще 8 минут. Для разделения всей пробы sat15-5, потребовалось 50 инъекций по 30 мкл каждая. Отбирали пять фракций, которые маркировали sat16-1-sat16-5 (Фиг.5). Соединение 6 элюировали во фракции sat16-3, тогда как соединение 4 элюировали во фракции sat16-1. Небольшое количество чистого соединения 9 получали во фракции sat15-5. На Фиг.6 показан ¹H ЯМР спектр 9.8 мг полученного соединения 6 с чистотой 98%.[00181] The sat15-5 fraction was dissolved in 1.5 ml of methanol. The resulting solution was fractionated by HPLC using a SUPELCO supelcosil LC-8 column (length 25 cm, inner diameter 10 mm), and an AGILENT 1100 series HPLC system described above. A solvent gradient was used, starting with 40% (by volume) of water in methanol for the first two minutes, followed by a linear decrease in water content, reaching 100% methanol in 20 minutes. After 2 minutes at 100% methanol, the water content was increased to 40% and maintained at this concentration for another 8 minutes. To separate the entire sat15-5 sample, 50 injections of 30 μl each were required. Five fractions were selected that were labeled sat16-1-sat16-5 (Figure 5). Compound 6 was eluted in the sat16-3 fraction, while compound 4 was eluted in the sat16-1 fraction. A small amount of pure compound 9 was obtained in the sat15-5 fraction. 6 shows a ¹ H NMR spectrum of 9.8 mg of the obtained compound 6 with a purity of 98%.

Фракционирование способом обратнофазной ВЭЖХ на С-8 колонке с целью выделения 8Fractionation by reverse phase HPLC on a C-8 column to isolate 8

[00182] Фракцию sat15-8 растворяли в 0.65 мл метанола. Полученный раствор фракционировали способом ВЭЖХ, применяя колонку SUPELCO supelcosil LC-8 (длина 25 см, внутренний диаметр 10 мм), и ВЭЖХ систему AGILENT серия 1100, описанную выше. Применяли градиент растворителей, начиная с 40% (по объему) воды в метаноле в течение первых двух минут, с последующим линейным уменьшением содержания воды, достигая 100% метанола за 20 минут. Через 2 минуты при 100% метаноле, содержание воды увеличивали до 40% и поддерживали при такой концентрации в течение еще 8 минут. Отбирали семь фракций, которые маркировали sat18-1-sat18-7. Соединение 8 элюировали во фракции sat18-6. ЯМР-спектроскопический анализ, в том числе спектры, полученные способом спектроскопии ядерного эффекта Оверхаузера (NOESY), показали, что в метанольном растворе соединение 8 взаимопревращается в соответствующий кетон. Разбавленные метанольные растворы содержат примерно 4% кетона и 96% гемиацетальной формы.[00182] The sat15-8 fraction was dissolved in 0.65 ml of methanol. The resulting solution was fractionated by HPLC using a SUPELCO supelcosil LC-8 column (length 25 cm, inner diameter 10 mm) and an AGILENT 1100 series HPLC system described above. A solvent gradient was used, starting with 40% (by volume) of water in methanol for the first two minutes, followed by a linear decrease in water content, reaching 100% methanol in 20 minutes. After 2 minutes at 100% methanol, the water content was increased to 40% and maintained at this concentration for another 8 minutes. Seven fractions were selected that were labeled sat18-1-sat18-7. Compound 8 was eluted in the sat18-6 fraction. NMR spectroscopic analysis, including spectra obtained by the Overhauser Nuclear Effect Spectroscopy (NOESY), showed that in a methanol solution, compound 8 is interconverted to the corresponding ketone. Diluted methanol solutions contain approximately 4% ketone and 96% hemiacetal form.

Фракционирование способом обратнофазной ВЭЖХ на С-8 колонке с целью выделения 7 и 5Fractionation by reverse phase HPLC on an S-8 column to isolate 7 and 5

[00183] Фракцию sat15-2 растворяли в 0.5 мл метанола. Этот раствор фракционировали способом ВЭЖХ, применяя колонку SUPELCO supelcosil LC-8 (длина 25 см, внутренний диаметр 10 мм), и ВЭЖХ систему AGILENT серия 1100, описанную выше. Применяли градиент растворителей, начиная с 40% (по объему) воды в метаноле в течение первых двух минут, с последующим линейным уменьшением содержания воды, достигая 100% метанола за 20 минут. Через 2 минуты при 100% метаноле, содержание воды увеличивали до 40% и поддерживали при такой концентрации в течение еще 8 минут. Отбирали пять фракций, которые маркировали sat19-3-sat19-7. Чистое соединение 7 получали во фракции sat19-7, тогда как чистое соединение 5 получали во фракции sat19-5.[00183] The sat15-2 fraction was dissolved in 0.5 ml of methanol. This solution was fractionated by HPLC using a SUPELCO supelcosil LC-8 column (length 25 cm, inner diameter 10 mm), and the AGILENT 1100 series HPLC system described above. A solvent gradient was used, starting with 40% (by volume) of water in methanol for the first two minutes, followed by a linear decrease in water content, reaching 100% methanol in 20 minutes. After 2 minutes at 100% methanol, the water content was increased to 40% and maintained at this concentration for another 8 minutes. Five fractions were selected that were labeled sat19-3-sat19-7. Pure compound 7 was obtained in the sat19-7 fraction, while pure compound 5 was obtained in the sat19-5 fraction.

Протокол выделения 2Allocation Protocol 2

[00184] Альтернативный протокол выделения/очистки приведен ниже на примере выделения соединения 6. Специалисту, опытному в данной области, очевидно, что при выделении соединения 6 в этом процессе обогащаются и выделяются и другие соединения согласно настоящему изобретению. Краткое описание этого процесса выделения представлено на Фиг.7.[00184] An alternative isolation / purification protocol is provided below by the example of isolating compound 6. It will be apparent to those skilled in the art that when isolating compound 6, other compounds of the present invention are enriched and isolated. A brief description of this isolation process is presented in FIG.

[00185] Указанный протокол по очистке предусматривает применение следующего оборудования:[00185] The specified cleaning protocol provides for the use of the following equipment:

(a) ВЭЖХ система Hitachi с детектором на диодной матрице (DAD)(a) Hitachi HPLC system with diode array detector (DAD)

(b) система полупрепаративной ВЭЖХ Nova Prep™ 8000 с пультом дистанционного управления, связанным с ПК, с применением прикладного программного обеспечения LC ReSponder™(b) Nova Prep ™ 8000 semi-preparative HPLC system with PC-based remote control using LC ReSponder ™ application software

(c) УФ-детектор Hitachi L-7400(c) Hitachi L-7400 UV detector

(d) испарительный детектор светорассеяния Sedex 55 (ELSD)(d) Sedex 55 Evaporative Light Scattering Detector (ELSD)

(e) кварцевая колонка 75L Biotage (KP-Sil; P/N FKO-1107-19073; Lot 027075L)(e) 75L Biotage quartz column (KP-Sil; P / N FKO-1107-19073; Lot 027075L)

(f) колонка 75L Biotage С18 (Bakerbond, 40 µ)(f) 75L Biotage C18 column (Bakerbond, 40 µ)

(g) колонка 75S Biotage С18 (Vydac, 40 µ)(g) 75S Biotage C18 column (Vydac, 40 µ)

(h) аналитическая ВЭЖХ колонка: Phenomenex Luna C18, 3µ, 4.6×100 мм(h) HPLC analytical column: Phenomenex Luna C18, 3µ, 4.6 × 100 mm

(i) колонка для полупрепаративной ВЭЖХ: Phenomenex Luna С8, 20×250 мм(i) semi-preparative HPLC column: Phenomenex Luna C8, 20 × 250 mm

(j) колонка для полупрепаративной ВЭЖХ: YMC AQ C18, 21.2×250 мм; и(j) Semi-preparative HPLC column: YMC AQ C18, 21.2 × 250 mm; and

(k) колонка для препаративной ВЭЖХ: ES Industries C18; 5×25.(k) preparative HPLC column: ES Industries C18; 5 × 25.

[00186] Для определения чистоты соединения 6 применяют следующий аналитический способ:[00186] The following analytical method was used to determine the purity of compound 6:

Колонка:Speaker: Phenomenex Luna C18, 3µ, 4.6×100 ммPhenomenex Luna C18, 3µ, 4.6 × 100 mm Подвижная фаза:Mobile phase: изократическое элюирование посредством А. 35% ацетонитрил; В. 30% наночистая вода, содержащая 0.05% уксусной кислоты; и С.35% MeOHisocratic elution by A. 35% acetonitrile; C. 30% nanopure water containing 0.05% acetic acid; and C.35% MeOH Скорость потока:Flow rate: 1 мл/мин1 ml / min Обнаружение:Detection: 205, 230 нм, DAD; и ELSD205, 230 nm, DAD; and ELSD Продолжительность анализа:Analysis Duration: 8 мин8 min Температура колонки:Column Temperature: 32°C32 ° C

Указанный способ применяли для анализа экстракта, фракций и конечного продукта. В этих условиях соединение 6 элюируется примерно через 5.5 минут.The specified method was used to analyze the extract, fractions and the final product. Under these conditions, compound 6 elutes after about 5.5 minutes.

[00187] 50 г неочищенного экстракта клопогона кистевидного ("ЭКК") фракционировали на колонке Biotage Silica (7.5×30 см). После загрузки, патрон элюировали с помощью 5% MeOH/ДХМ (дихлорметан) (10 л) и 10% MeOH/ДХМ (5 л) и собирали 500 мл фракций. Скорость потока составляла 150-200 мл/мин. Данные ВЭЖХ (УФ при 230 нм) показывали, что соединение 6 присутствовало во фракциях 23 (2.6 г) и 24 (2.3 г). Фракцию 23 (F23) выбирали для дальнейшей очистки на полупрепаративной колонке С8.[00187] 50 g of the crude extract of black cohosh racemose ("ECC") was fractionated on a Biotage Silica column (7.5 × 30 cm). After loading, the cartridge was eluted with 5% MeOH / DCM (dichloromethane) (10 L) and 10% MeOH / DCM (5 L) and 500 ml fractions were collected. The flow rate was 150-200 ml / min. HPLC data (UV at 230 nm) showed that compound 6 was present in fractions 23 (2.6 g) and 24 (2.3 g). Fraction 23 (F23) was selected for further purification on a C8 semi-preparative column.

[00188] Провели десять серий экспериментов и получили приблизительно 10 мг соединения 6. Для этого 50 мг F23 в 0.3 мл MeOH загружали в полупрепаративную колонку Phenomenex Luna C-8 (21.2×250 мм, 10 µ, 100 А). Колонку элюировали при скорости потока 9.9 мл/мин посредством 70% MeOH в H₂O при УФ мониторинге при 205 нм. Пики, элюирующиеся через 35 мин и 38 мин, как показано на кривой, полученной способом полупрепаративной ВЭЖХ (Фиг.8), собирали отдельно.[00188] Ten series of experiments were performed and approximately 10 mg of compound 6 was obtained. For this, 50 mg of F23 in 0.3 ml of MeOH was loaded onto a Phenomenex Luna C-8 semi-preparative column (21.2 × 250 mm, 10 μ, 100 A). The column was eluted at a flow rate of 9.9 ml / min by means of 70% MeOH in H ₂ O under UV monitoring at 205 nm. Peaks eluting after 35 minutes and 38 minutes, as shown in the curve obtained by the semi-preparative HPLC method (Figure 8), were collected separately.

[00189] Фракции, собранные при проведении 10 серий эксперимента и содержащие вещество, пик которого выходит через 35 мин, объединяли, и растворители испаряли при температуре окружающей среды. Образовавшееся твердое вещества высушивали в лиофилизаторе с получением 10.3 мг соединения 6 (2609-165-7). Хроматограмма продукта 2609-165-7, полученная способом ВЭЖХ (Фиг.9), демонстрировала полярный пик примеси (11.3%) с временем удерживания (ВУ) 4.5 мин, хотя ВЭЖХ хроматограмма отдельных фракций показывала только один основной пик (Фиг.10). Очевидно, соединение 6 медленно превращалось во время этого процесса в более полярное соединение. Было обнаружено, что более полярное соединение представляло собой деацетиловое производное соединения 6, как наглядно видно из SSI-MS спектра, который демонстрировал интенсивный [M+Na]⁺ пик при m/z 643 (Фиг.11), и спектра протонного ЯМР (Фиг.12) выделенной примеси при 4.5 мин, в котором отсутствовал синглет для ацетилметила.[00189] The fractions collected during 10 runs of the experiment and containing the substance, the peak of which leaves after 35 minutes, were combined, and the solvents were evaporated at ambient temperature. The resulting solid was dried in a lyophilizer to give 10.3 mg of compound 6 (2609-165-7). The chromatogram of the product 2609-165-7 obtained by the HPLC method (Figure 9) showed a polar impurity peak (11.3%) with a retention time (WU) of 4.5 minutes, although the HPLC chromatogram of the individual fractions showed only one main peak (Figure 10). Obviously, compound 6 slowly turned during this process into a more polar compound. It was found that the more polar compound was the deacetyl derivative of compound 6, as can be clearly seen from the SSI-MS spectrum, which showed an intense [M + Na] ⁺ peak at m / z 643 (FIG. 11), and proton NMR spectrum (FIG. .12) isolated impurities at 4.5 min, in which there was no singlet for acetylmethyl.

[00190] Немногие исследования стабильности соединения 6 указывали, что в MeOH растворе, который является немного основным, происходило деацетилирование. Однако соединение было стабильным в слегка кислом растворе. Поэтому 2609-165-7 повторно обрабатывали на колонке Luna С8, применяя смесь 70% MeOH / 30% воды, содержащую 0.05% AcOH в качестве элюента, с получением 3.4 мг соединения 6 (2609-172-11). ВЭЖХ хроматограмма 2609-172-11 показана на Фиг.13. Спектры протонного ЯМР (в CD₃OD) и SSI-MS показаны на Фиг.14 и 15.[00190] Few studies of the stability of compound 6 indicated that deacetylation occurred in the MeOH solution, which is slightly basic. However, the compound was stable in a slightly acidic solution. Therefore, 2609-165-7 was re-treated on a Luna C8 column using a mixture of 70% MeOH / 30% water containing 0.05% AcOH as eluent to obtain 3.4 mg of compound 6 (2609-172-11). An HPLC chromatogram 2609-172-11 is shown in FIG. 13. Proton NMR spectra (in CD ₃ OD) and SSI-MS are shown in FIGS. 14 and 15.

[00191] В другом процессе, 250 г экстракта клопогона кистевидного (ЭКК) перемешивали с 1250 мл MeOH в течение 1 часа при комнатной температуре в химическом стакане. Не все твердое вещество растворилось, но ВЭЖХ анализ фильтрата свидетельствует, что в исходном экстракте растворилось все соединение 6 (~250 мг). Тем не менее, неотфильтрованную смесь добавляли к 750 г силикагеля (ICN, 60-200 µ) в 5 л круглодонной колбе. MeOH удаляли на роторном испарителе посредством вакуума до получения сухого порошка весом 1100 г, содержащего 9% остаточного MeOH.[00191] In another process, 250 g of black cohosh extract (ECC) was mixed with 1250 ml of MeOH for 1 hour at room temperature in a beaker. Not all solids dissolved, but HPLC analysis of the filtrate indicated that all compound 6 (~ 250 mg) was dissolved in the starting extract. However, the unfiltered mixture was added to 750 g of silica gel (ICN, 60-200 µ) in a 5 L round bottom flask. MeOH was removed on a rotary evaporator by vacuum to obtain a dry powder weighing 1100 g, containing 9% residual MeOH.

[00192] ЭКК, высушенный на силикагеле, разделили на четыре части, каждая приблизительно по 270 г. Смесь загружали в SIM и сначала промывали посредством 500-600 мл метиленхлорида для удаления неполярных веществ и остаточного MeOH. SIM соединяли с 75L кварцевой колонкой (KP-Sil; P/N FK0-1107-19073; Lot 027075L; 7.5×25 см или 1750 мл). Основную колонку уплотняли радиально при 60 psi. Систему элюировали ацетоном при скорости потока 100 мл/мин и собирали 500-1000 мл фракций. После элюирования соединения 6 колонку промывали 1.0 л MeOH и повторно уравновешивали 2 л ацетона. Как наблюдали, соединение 6 элюировалось, главным образом, во фракции 3 (1000 мл) после того, как приблизительно 900-1000 мл ацетона элюировалось из колонки во фракции 1 и 2. Первые четыре серии эксперимента позволили получить приблизительно 224 мг соединения 6. Вторую партию исходного материала для колонки Biotage приготавливали из 100 г ЭКК и 500 мл MeOH и 300 г кварца. Две дополнительные серии экспериментов с Biotage (5 и 6) проводили аналогично первым четырем сериям с этим исходным материалом, что позволило получить еще 93 мг соединения 6. Все продукты, полученные при проведении шести серий эксперимента, объединяли и выпаривали до получения сухого твердого вещества при пониженном давлении.[00192] Silica gel dried ECC was divided into four parts, each approximately 270 g. The mixture was loaded into SIM and first washed with 500-600 ml of methylene chloride to remove non-polar substances and residual MeOH. SIM was connected to a 75L quartz column (KP-Sil; P / N FK0-1107-19073; Lot 027075L; 7.5 × 25 cm or 1750 ml). The main column was sealed radially at 60 psi. The system was eluted with acetone at a flow rate of 100 ml / min and 500-1000 ml fractions were collected. After eluting Compound 6, the column was washed with 1.0 L MeOH and 2 L acetone re-balanced. As observed, compound 6 was eluted mainly in fraction 3 (1000 ml) after approximately 900-1000 ml of acetone was eluted from the column in fractions 1 and 2. The first four series of the experiment yielded approximately 224 mg of compound 6. The second batch The starting material for the Biotage column was prepared from 100 g of ECC and 500 ml of MeOH and 300 g of quartz. Two additional series of experiments with Biotage (5 and 6) were carried out similarly to the first four series with this starting material, which made it possible to obtain another 93 mg of compound 6. All products obtained during six series of the experiment were combined and evaporated to obtain a dry solid with reduced pressure.

[00193] Высушенное твердое вещество (90 г) из колонки Biotage Silica растворяли в 720 мл MeOH и медленно при перемешивании добавляли 480 мл H₂O. Осаждалось темное смолоподобное твердое вещество, которое удаляли на фильтре. Мутный фильтрат загружали в 75L (7.5×25 см) Bakerbond 60 Ǻ, 40µ Biotage С18 колонку. После загрузки, которая дала отрицательный результат на соединение 6, колонку промывали посредством 5 л 60% (по объему) MeOH/H₂O, а затем 4 л 70% MeOH/H₂O и затем элюировали соединение 6, применяя 4 л 80% MeOH/H₂O. После элюирования колонку промывали посредством 2 л MeOH. Скорость потока на всем протяжении составляла примерно 60 мл/мин и MeOH/H₂O подвижные фазы содержали 0.05% уксусной кислоты для предотвращения разложения соединения 6. Собранный продукт (4 л) концентрировали при пониженном давлении до тех пор, пока по существу не был удален весь MeOH, и образовавшееся осажденное твердое вещество собирали в воронку Бюхнера и высушивали посредством высокого вакуума при комнатной температуре.[00193] The dried solid (90 g) from the Biotage Silica column was dissolved in 720 ml of MeOH and 480 ml of H ₂ O was slowly added with stirring. A dark, resinous solid was precipitated, which was removed on a filter. The cloudy filtrate was loaded onto a 75L (7.5 × 25 cm) Bakerbond 60 Ǻ, 40µ Biotage C18 column. After loading, which gave a negative result for compound 6, the column was washed with 5 L of 60% (v / v) MeOH / H ₂ O, then 4 L of 70% MeOH / H ₂ O and then Compound 6 was eluted using 4 L of 80% MeOH / H ₂ O. After elution, the column was washed with 2 L of MeOH. The flow rate throughout the course was approximately 60 ml / min and the MeOH / H ₂ O mobile phases contained 0.05% acetic acid to prevent decomposition of compound 6. The collected product (4 L) was concentrated under reduced pressure until it was substantially removed all MeOH and the precipitated solid formed were collected in a Buchner funnel and dried by high vacuum at room temperature.

[00194] Смолоподобное твердое вещество, удаленное посредством фильтрации из первого крупномасштабного C18 загрузочного препарата и содержащее примерно 32 мг соединения 6, растворяли в 2 л смыва MeOH из крупномасштабного эксперимента, который содержал примерно 22 мг соединения 6. Смесь выпарили до 1 л и смешивали с 0.67 л воды. Смолоподобное осажденное твердое вещество, которое собирали на фильтре, растворяли в 200 мл MeOH и смешивали с 134 мл воды. Эту смесь также фильтровали для удаления небольшого количества смолы, и фильтрат объединяли с первым фильтратом и загружали в 75S (7.5×9.0 см; 400 мл) Vydac 300 Ǻ, 40 µ Biotage C18 колонку. Колонку промывали посредством 1 л 60% MeOH/H₂O и 2 л 70% MeOH/H₂O и элюировали 1 л 80% MeOH/H₂O (подвижные фазы также содержали 0.05% уксусную кислоту). Собранный продукт выпаривали, и твердое вещество собирали путем фильтрации, аналогично крупномасштабному Biotage эксперименту.[00194] A gummy solid removed by filtration from the first large-scale C18 loading preparation and containing approximately 32 mg of compound 6 was dissolved in 2 L of MeOH flush from a large-scale experiment which contained approximately 22 mg of compound 6. The mixture was evaporated to 1 L and mixed with 0.67 L of water. The gum-like precipitated solid that was collected on a filter was dissolved in 200 ml of MeOH and mixed with 134 ml of water. This mixture was also filtered to remove a small amount of tar, and the filtrate was combined with the first filtrate and loaded into a 75S (7.5 × 9.0 cm; 400 ml) Vydac 300 Ǻ, 40 µ Biotage C18 column. The column was washed with 1 L of 60% MeOH / H ₂ O and 2 L of 70% MeOH / H ₂ O and eluted with 1 L of 80% MeOH / H ₂ O (mobile phases also contained 0.05% acetic acid). The collected product was evaporated, and the solid was collected by filtration, similar to the large-scale Biotage experiment.

[00195] Первый объединенный продукт (16.69 г) из C18 Biotage колонки смешивали с 70 мл MeOH. Смесь подвергали воздействию ультразвуком и осадок удаляли посредством фильтрации. Фильтрат хроматографировали (пять серий, 14 мл каждая) на ES Industries Chromegabond WR C18 колонке при скорости потока 177 мл/мин, применяя смесь 70% MeOH/30% воды, содержащую 0.05% AcOH в качестве элюента. Фракции, выходящие за 6-14 минут, в каждой серии эксперимента объединяли и выпаривали для удаления MeOH. Осадок после удаления MeOH собирали путем центрифугирования, и высушивали на лиофилизаторе с получением 6.6 г высушенного твердого вещества 2609-173-16 (соединение 6, 3.2%).[00195] The first combined product (16.69 g) from the C18 Biotage column was mixed with 70 ml of MeOH. The mixture was sonicated and the precipitate was removed by filtration. The filtrate was chromatographed (five series, 14 ml each) on an ES Industries Chromegabond WR C18 column at a flow rate of 177 ml / min using a mixture of 70% MeOH / 30% water containing 0.05% AcOH as eluent. Fractions over 6-14 minutes in each series of the experiment were combined and evaporated to remove MeOH. The precipitate after removal of MeOH was collected by centrifugation and dried on a lyophilizer to obtain 6.6 g of dried solid 2609-173-16 (compound 6, 3.2%).

[00196] Второй объединенный продукт (4.3 г) из C18 Biotage колонки обрабатывали аналогичным способом с получением 2.0 г высушенного твердого вещества 2609-173-27 (соединение 6, 3.06%). 2609-173-16 и 2609-176-27 объединяли с получением 8.6 г 2609-174-6.[00196] The second combined product (4.3 g) from the C18 Biotage column was treated in a similar manner to give 2.0 g of dried solid 2609-173-27 (compound 6, 3.06%). 2609-173-16 and 2609-176-27 were combined to give 8.6 g of 2609-174-6.

[00197] 2609-174-6 (400 мг) растворяли в 1.3 мл MeOH, содержащем 0.1% AcOH. Раствор загружали в Phenomenex Luna С8 колонку, которую элюировали со скоростью 24 мл/мин посредством смеси 68% MeOH/32% вода, содержащей 0.05% AcOH.[00197] 2609-174-6 (400 mg) was dissolved in 1.3 ml of MeOH containing 0.1% AcOH. The solution was loaded onto a Phenomenex Luna C8 column, which was eluted at a rate of 24 ml / min with a mixture of 68% MeOH / 32% water containing 0.05% AcOH.

[00198] Основываясь на аналитической ВЭЖХ, фракции, выходящие за 15.8-19.8 минут, в каждой серии эксперимента (суммарное количество серий 22) объединяли, выпаривали для удаления MeOH и лиофилизировали до сухости с получением 2609-174-28 (1.4 г, содержащие 12.6% соединения 6). 2609-174-28 применяли для конечного выделения соединения 6 на YMC-AQ C18 колонке. Выполняли всего 28 серий экспериментов.[00198] Based on analytical HPLC, fractions over 15.8-19.8 minutes in each experiment series (total number of series 22) were combined, evaporated to remove MeOH and lyophilized to dryness to give 2609-174-28 (1.4 g, containing 12.6 % compound 6). 2609-174-28 were used for the final isolation of compound 6 on a YMC-AQ C18 column. A total of 28 series of experiments were performed.

[00199] 2609-174-28 (50 мг) растворяли в 0.25 мл MeOH, содержащем 0.1% AcOH. Раствор инжектировали в YMC AQ C18 колонку. Колонку элюировали со скоростью 9.9 мл/мин смесью 70% MeOH/30% вода, содержащей 0.05% AcOH. Основываясь на профилях аналитической ВЭЖХ, выбранные фракции из 28 серий эксперимента, обычно выходившие между 48.4-50.4 минутами, объединяли, выпаривали и лиофилизировали с получением соединения 6 (2609-176-30, 85 мг).[00199] 2609-174-28 (50 mg) was dissolved in 0.25 ml of MeOH containing 0.1% AcOH. The solution was injected into a YMC AQ C18 column. The column was eluted at a rate of 9.9 ml / min with a mixture of 70% MeOH / 30% water containing 0.05% AcOH. Based on the analytical HPLC profiles, the selected fractions from the 28 series of the experiment, usually between 48.4-50.4 minutes, were combined, evaporated and lyophilized to give compound 6 (2609-176-30, 85 mg).

[00200] Фракции, которые собирали непосредственно до 48.4 мин и содержали, главным образом, соединение 6, также объединяли и высушивали с получением 2609-176-35 (50 мг). 2609-176-35 повторно обрабатывали (3 серии), применяя эту же колонку и подвижную фазу с получением еще одной партии соединения 6, которую объединяли с 2609-176-30 и получали 102 мг продукта (2609-177-10) с ~95% хроматографической чистотой. ВЭЖХ хроматограммы (УФ при 205, 230 мм, и ELSD) и спектр протонного ЯМР соединения 6 (2609-176-10) показаны на Фиг.16, 17, 18, и 19, соответственно. Протонный ЯМР 2609-176-10 соответствовал ЯМР стандартной пробы соединения 6. Результаты исследования соединения 6 способом SSI-MS (Фиг.20) показали, что интенсивный пик [M+Na]⁺ при m/z 685 соответствует молекулярной формуле C₃₇H₅₈O₁₀ соединения 6.[00200] Fractions that were collected directly up to 48.4 min and contained mainly Compound 6 were also combined and dried to give 2609-176-35 (50 mg). 2609-176-35 was reprocessed (3 batches) using the same column and mobile phase to give another batch of compound 6, which was combined with 2609-176-30 to give 102 mg of product (2609-177-10) with ~ 95 % chromatographic purity. HPLC chromatograms (UV at 205, 230 mm, and ELSD) and the proton NMR spectrum of compound 6 (2609-176-10) are shown in FIGS. 16, 17, 18, and 19, respectively. Proton NMR 2609-176-10 corresponded to the NMR of a standard sample of compound 6. The results of the study of compound 6 by the SSI-MS method (Figure 20) showed that the intense peak [M + Na] ⁺ at m / z 685 corresponds to the molecular formula C ₃₇ H ₅₈ O ₁₀ compounds 6.

Ферментативное удаление углеводной группировкиEnzymatic removal of carbohydrate moieties

[00201] Соединение 6 (10 мг) растворяли в 5 мл MeOH. К MeOH раствору добавляли калиевый фосфатный буфер (50 мМ, pH 6.0, 10 мл). Целлулазу (Sigma продукт # С0615, 20 мг) растворяли в 10 мл буферного раствора фосфата калия. Затем к раствору целлулазы добавляли раствор соединения 6 и смесь инкубировали в течение 3 дней при 37°C.[00201] Compound 6 (10 mg) was dissolved in 5 ml of MeOH. Potassium phosphate buffer (50 mM, pH 6.0, 10 ml) was added to the MeOH solution. Cellulase (Sigma product # C0615, 20 mg) was dissolved in 10 ml of potassium phosphate buffer solution. Then, a solution of compound 6 was added to the cellulase solution, and the mixture was incubated for 3 days at 37 ° C.

[00202] Протекание реакции контролировали способом ВЭЖХ следующим образом: аликвоту реакционной смеси (20 мкл) добавляли к MeOH (80 мкл), содержащему 0.1% уксусной кислоты (но объему). Затем пробу анализировали способом обратнофазовой ВЭЖХ на 25 см × 4.6 мм ID SUPELCOSIL LC-8 колонке (размер частиц 5 мкм), применяя 20 минутный градиент MeOH-вода.[00202] The progress of the reaction was monitored by HPLC as follows: an aliquot of the reaction mixture (20 μl) was added to MeOH (80 μl) containing 0.1% acetic acid (but by volume). The sample was then analyzed by reverse phase HPLC on a 25 cm × 4.6 mm ID SUPELCOSIL LC-8 column (particle size 5 μm) using a 20 minute MeOH-water gradient.

[00203] После трехдневной инкубации, 20 мл CH₂Cl₂ добавляли к реакционной смеси, которую энергично встряхивали с последующим центрифугированием при 2000 об./мин в течение трех минут. Водную фазу удаляли и экстрагировали еще два раза посредством 20 мл CH₂Cl₂. Органические фазы объединяли и растворитель удаляли с получением 9.6 мг неочищенного продукта. Неочищенный продукт растворяли в минимальном объеме смеси 20:1 CH₂Cl₂-MeOH и хроматографировали через кварцевую колонку, элюируя этой же смесью растворителей. Прохождение через колонку контролировали способом ТСХ, применяя краситель молибдат церия (1% CeSO₄, 5% (NH₄)Mo₇O₂₄·4H₂O (мас./об.) и 10% концентрированную H₂SO₄ (по объему)) и смесь растворителей 15:1 CH₂Cl₂-MeOH. Фракции, содержащие материал с Rf 0.26, объединяли с получением соединения I-17 (номер соединения в таблице 1, см. выше).[00203] After a three-day incubation, 20 ml of CH ₂ Cl _{2 was} added to the reaction mixture, which was shaken vigorously, followed by centrifugation at 2000 rpm for three minutes. The aqueous phase was removed and extracted two more times with 20 ml of CH ₂ Cl ₂ . The organic phases were combined and the solvent was removed to give 9.6 mg of a crude product. The crude product was dissolved in a minimum volume of a 20: 1 CH ₂ Cl ₂ -MeOH mixture and chromatographed through a quartz column, eluting with the same solvent mixture. The passage through the column was monitored by TLC using cerium molybdate dye (1% CeSO ₄ , 5% (NH ₄ ) Mo ₇ O ₂₄ · 4H ₂ O (w / v) and 10% concentrated H ₂ SO ₄ (v / v) ) and a solvent mixture of 15: 1 CH ₂ Cl ₂ -MeOH. Fractions containing material with Rf 0.26 were combined to give compound I-17 (compound number in table 1, see above).

Деацилирование соединения 6Deacylation of compound 6

[00204] Соединение 6 (хроматографическая чистота 88%) обрабатывали 1% аммиаком с получением соединения I-13 (номер соединения в таблице 1, см. выше).[00204] Compound 6 (chromatographic purity 88%) was treated with 1% ammonia to give compound I-13 (compound number in table 1, see above).

[00205] Соединение 6 (хроматографическая чистота 88%) нагревали при 85°C в течение 1 часа с получением соединения I-13 (номер соединения в таблице 1, см. выше).[00205] Compound 6 (chromatographic purity 88%) was heated at 85 ° C for 1 hour to give compound I-13 (compound number in table 1, see above).

Биологические исследованияBiological research

A. Исследование для определения способности соединения формулы I ингибировать Аβ-42A. Study to determine the ability of a compound of formula I to inhibit Aβ-42

[00206] Соединения согласно настоящему изобретению и экстракты, содержащие указанные соединения, можно исследовать в качестве ингибиторов бета-амилоидного (1-42) пептида in vitro или in vivo. Такие способы исследования подробно описаны в патенте США 6649196, полное описание которого включено в настоящий документ посредством ссылки.[00206] The compounds of the present invention and extracts containing these compounds can be tested as inhibitors of the beta-amyloid (1-42) peptide in vitro or in vivo. Such research methods are described in detail in US patent 6649196, the full description of which is incorporated herein by reference.

[00207] Было обнаружено, что соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, селективно понижают уровень бета-амилоидного (1-42) пептида согласно клеточному анализу, выполненному по существу тем же способом, как описано в патенте США 6649196.[00207] It was found that the compounds of the present invention selectively lower the level of beta-amyloid (1-42) peptide according to cell analysis performed essentially in the same manner as described in US Pat. No. 6,649,196.

В. Исследование для определения способности соединения формулы I воздействовать на соотношение общего АβB. A study to determine the ability of a compound of formula I to affect the ratio of total Aβ

[0208] Соединения согласно настоящему изобретению были исследованы с целью определения их воздействия на общее соотношение β-амилоидного (1-42) пептида in vitro путем применения протокола исследования, по существу аналогичного протоколу, описанному в публикации Wang et al, J.Biol. Chem. 1996, 50:31894-31902, The Profile of Soluble Amyloid β Protein in Cultured Cell Media, полное описание которой включено в настоящий документ посредством ссылки. В этом исследовании определяют количество β-амилоидного белка, применяя иммунопреципитацию и масс-спектрометрию (IP-MS). При использовании соединения 6 в качестве примера было обнаружено, что это соединение снижало уровень β-амилоидного (1-42) пептида, при этом увеличивая уровни β-амилоидного (1-37) пептида и β-амилоидного (1-39) пептида. Полученные результаты представлены на Фиг.21.[0208] The compounds of the present invention were tested to determine their effect on the overall ratio of an in vitro β-amyloid (1-42) peptide by using a research protocol substantially similar to that described in Wang et al, J. Biol. Chem. 1996, 50: 31894-31902, The Profile of Soluble Amyloid β Protein in Cultured Cell Media, the entire disclosure of which is incorporated herein by reference. This study determines the amount of β-amyloid protein using immunoprecipitation and mass spectrometry (IP-MS). Using compound 6 as an example, it was found that this compound reduced the level of β-amyloid (1-42) peptide, while increasing the levels of β-amyloid (1-37) peptide and β-amyloid (1-39) peptide. The results are presented in Fig.21.

[00209] Соединение 6 также исследовали в соответствии со способом, описанным в публикации Wang et al., в 7W клетках (APP_wt) и 7РА2 клетках (APP_V717F). АРР₇₁₇ мутации увеличивают относительное количество β-амилоидного (1-42) пептида. В этом исследовании показано, что соединение 6 понижает уровень β-амилоидного (1-42) пептида, при этом увеличивая уровень β-амилоидного (1-39) пептида. Полученные результаты представлены на Фиг.22.[00209] Compound 6 was also tested according to the method described in Wang et al., In 7W cells (APP _wt ) and 7P2 cells (APP _V717F ). APP ₇₁₇ mutations increase the relative amount of β-amyloid (1-42) peptide. This study showed that compound 6 lowers the level of β-amyloid (1-42) peptide, while increasing the level of β-amyloid (1-39) peptide. The results are presented in Fig.22.

[00210] Несмотря на то, что описано множество вариантов реализации настоящего изобретении, очевидно, что приведенные основные примеры можно изменять с целью реализации других вариантов настоящего изобретения, в которых применяют соединения и способы, предлагаемые в этом изобретении. Следовательно, очевидно, что объем настоящего изобретения должен определяться формулой изобретения, а не конкретными вариантами реализации, которые были приведены в качестве примера.[00210] Although many embodiments of the present invention have been described, it is obvious that the main examples given can be modified to implement other embodiments of the present invention that use the compounds and methods of this invention. Therefore, it is obvious that the scope of the present invention should be determined by the claims, and not the specific implementation options that were given as an example.

Claims (21)

1. Соединение формулы I:

или его фармацевтически приемлемая соль, где:
каждый из циклов A, B, C, D и E независимым образом представляет собой насыщенный или частично ненасыщенный цикл;
G представляет собой O;
R¹ и R² совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклопропил;
n равно 1;
каждый из R³, R⁴, R⁸, R⁹ и R^9' представляет собой метил;
R⁷ представляет собой OH;
m равно 0-2;
R⁵ выбран из

,

,

или

;
R⁶ представляет собой H или OH или может отсутствовать;
Q представляет собой валентную связь или -O-.1. The compound of formula I:

or its pharmaceutically acceptable salt, where:
each of the cycles A, B, C, D and E independently represents a saturated or partially unsaturated cycle;
G represents O;
R ¹ and R ² together with the carbon atoms to which they are attached form cyclopropyl;
n is 1;
each of R ³ , R ⁴ , R ⁸ , R ⁹ and R ^{9 '} represents methyl;
R ⁷ represents OH;
m is 0-2;
R ^{5 is} selected from

,

,

or

;
R ⁶ represents H or OH or may be absent;
Q represents a valence bond or —O—. 2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что указанное соединение представляет собой соединение формулы V-c:

или его фармацевтически приемлемую соль.2. The compound according to claim 1, characterized in that the said compound is a compound of formula Vc:

or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что указанное соединение представляет собой соединение формулы V-d или V-e:

или его фармацевтически приемлемую соль.3. The compound according to claim 1, characterized in that said compound is a compound of formula Vd or Ve:

or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 4. Соединение по п.1, отличающееся тем, что указанное соединение представляет собой соединение формулы V-f:

или его фармацевтически приемлемую соль.4. The compound according to claim 1, characterized in that said compound is a compound of formula Vf:

or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 5. Соединение по п.4, отличающееся тем, что указанное соединение представляет собой соединение формулы V-g или V-h:

или его фармацевтически приемлемую соль.5. The compound according to claim 4, characterized in that said compound is a compound of formula Vg or Vh:

or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 6. Соединение по п.1, отличающееся тем, что указанное соединение выбрано из соединения формулы VII, VIII, IX или X:

или

6. The compound according to claim 1, characterized in that said compound is selected from a compound of formula VII, VIII, IX or X:

or

7. Соединение, выбранное из:

и

.7. A compound selected from:

and

. 8. Соединение по п.7, отличающееся тем, что указанное соединение выбрано из:

и

.8. The compound according to claim 7, characterized in that said compound is selected from:

and

. 9. Способ получения соединения формулы V-a:

или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, где:
каждый из циклов A, B, C, D и E независимым образом представляет собой насыщенный или частично ненасыщенный цикл;
G представляет собой O;
R¹ и R² совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклопропил;
n равно 1;
каждый из R³, R⁴, R⁸, R⁹ и R^9' представляет собой метил;
R⁷ представляет собой OH;
m равно 0-2;
R⁵ выбран из

R⁶ представляет собой H или OH или может отсутствовать;
который включает следующие стадии:
(a) обеспечение соединения формулы V-b:

или его фармацевтически приемлемой соли, где:
каждый из циклов A, B, C, D и E независимо представляет собой насыщенный или частично ненасыщенный цикл;
G представляет собой O;
R¹ и R² совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклопропил;
n равно 1;
каждый из R³, R⁴, R⁸, R⁹ и R^9' представляет собой метил;
R⁷ представляет собой ОН;
m равно 0-2;
R⁵ выбран из

R⁶ представляет собой H или OH или может отсутствовать;
R¹⁰ представляет собой сахаросодержащую или сахароподобную группировку, и
(b) обработку указанного соединения формулы V-b подходящим ферментом, подходящим для удаления углеводной группировки, с образованием соединения формулы V-a.9. The method of obtaining the compounds of formula Va:

or a pharmaceutically acceptable salt of said compound, wherein:
each of the cycles A, B, C, D and E independently represents a saturated or partially unsaturated cycle;
G represents O;
R ¹ and R ² together with the carbon atoms to which they are attached form cyclopropyl;
n is 1;
each of R ³ , R ⁴ , R ⁸ , R ⁹ and R ^{9 '} represents methyl;
R ⁷ represents OH;
m is 0-2;
R ^{5 is} selected from

R ⁶ represents H or OH or may be absent;
which includes the following steps:
(a) providing a compound of formula Vb:

or its pharmaceutically acceptable salt, where:
each of the cycles A, B, C, D and E independently represents a saturated or partially unsaturated cycle;
G represents O;
R ¹ and R ² together with the carbon atoms to which they are attached form cyclopropyl;
n is 1;
each of R ³ , R ⁴ , R ⁸ , R ⁹ and R ^{9 '} represents methyl;
R ⁷ represents OH;
m is 0-2;
R ^{5 is} selected from

R ⁶ represents H or OH or may be absent;
R ¹⁰ represents a sugar-containing or sugar-like group, and
(b) treating said compound of formula Vb with a suitable enzyme suitable for removing a carbohydrate moiety to form a compound of formula Va. 10. Способ по п.9, отличающийся тем, что указанный подходящий фермент представляет собой целлюлозу, ксиланазу, ксилозидазу, гидролазу глициррициновой кислоты или глюкуронидазу.10. The method according to claim 9, characterized in that said suitable enzyme is cellulose, xylanase, xylosidase, glycyrrhizic acid hydrolase or glucuronidase. 11. Композиция для модулирования и/или ингибирования образования бета-амилоидного (1-42) пептида, содержащая эффективное количество соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательное вещество или наполнитель.11. A composition for modulating and / or inhibiting the formation of amyloid-beta (1-42) peptide containing an effective amount of a compound according to claim 1 and a pharmaceutically acceptable carrier, excipient or excipient. 12. Композиция для лечения или снижения тяжести нарушения, связанного с бета-амилоидным (1-42) пептидом, содержащая эффективное количество соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательное вещество или наполнитель.12. A composition for treating or reducing the severity of a disorder associated with a beta-amyloid (1-42) peptide, containing an effective amount of a compound according to claim 1 and a pharmaceutically acceptable carrier, excipient or excipient. 13. Способ ингибирования образования бета-амилоидного пептида у пациента, включающий ведение указанному пациенту композиции по п.11.13. A method of inhibiting the formation of amyloid beta peptide in a patient, comprising administering to said patient a composition according to claim 11. 14. Способ ингибирования образования бета-амилоидного (1-42) пептида у пациента, включающий введение указанному пациенту композиции по п.11.14. A method of inhibiting the formation of amyloid-beta (1-42) peptide in a patient, comprising administering to said patient a composition according to claim 11. 15. Способ по п.13, отличающийся тем, что указанный способ не влияет на процессинг Notch.15. The method according to item 13, wherein the method does not affect the processing of Notch. 16. Способ по п.15, отличающийся тем, что уровни бета-амилоидного (1-42) пептида уменьшаются, а уровни бета-амилоидного (1-40) пептида, по существу, не снижаются.16. The method according to p. 15, characterized in that the levels of the beta-amyloid (1-42) peptide are reduced, and the levels of the beta-amyloid (1-40) peptide, essentially, are not reduced. 17. Способ по п.16, отличающийся тем, что уровень по меньшей мере одного из бета-амилоида (1-37) и бета-амилоида (1-39) увеличивается.17. The method according to clause 16, wherein the level of at least one of amyloid beta (1-37) and amyloid beta (1-39) increases. 18. Способ лечения или снижения тяжести нарушения, связанного с бета-амилоидным (1-42) пептидом, включающий введение пациенту композиции по п.11.18. A method of treating or reducing the severity of a disorder associated with an amyloid-beta (1-42) peptide, comprising administering to the patient a composition according to claim 11. 19. Способ по п.18, отличающийся тем, что указанное нарушение представляет собой: болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, синдром Дауна, миозит с включенными тельцами, церебральную амилоидную антиопатию, умеренные когнитивные нарушения, слабоумие, связанное с тельцами Леви, болезнь Паркинсона, катаракту, таутопитию, болезнь Хантингтона, боковой амиотрофический склероз (БАС/болезнь Лу Герика), диабет 2 типа, транстиретиновый амилоидоз; прионовую болезнь (в том числе болезнь Крейцфельдта-Якоба, синдром Герстмана-Штраусслера-Шейнкера, фатальную семейную бессонницу и болезнь куру).19. The method according to p. 18, characterized in that the violation is: Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Down syndrome, myositis with included bodies, cerebral amyloid antipathy, mild cognitive impairment, dementia associated with Levy bodies, Parkinson's disease, cataract , tautopathy, Huntington's disease, amyotrophic lateral sclerosis (ALS / Lou Guerick's disease), type 2 diabetes, transthyretin amyloidosis; prion disease (including Creutzfeldt-Jakob disease, Gerstman-Straussler-Sheinker syndrome, fatal familial insomnia and chicken disease). 20. Способ по п.19, отличающийся тем, что указанное нарушение представляет собой болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона или синдром Дауна.20. The method according to claim 19, characterized in that said violation is Alzheimer's disease, Parkinson's disease or Down syndrome. 21. Способ уменьшения уровней бета-амилоидного (1-42) пептида в клетке, включающий приведение в контакт указанной клетки с соединением по п.1. 21. A method of decreasing levels of an amyloid-beta (1-42) peptide in a cell, comprising contacting said cell with a compound according to claim 1.

Images