RU2457838C1 - Method of obtaining trans-1,2-diaminocyclohexane tetrachloroplatinum (iv) - Google Patents
Method of obtaining trans-1,2-diaminocyclohexane tetrachloroplatinum (iv) Download PDFInfo
- Publication number
- RU2457838C1 RU2457838C1 RU2011114665/15A RU2011114665A RU2457838C1 RU 2457838 C1 RU2457838 C1 RU 2457838C1 RU 2011114665/15 A RU2011114665/15 A RU 2011114665/15A RU 2011114665 A RU2011114665 A RU 2011114665A RU 2457838 C1 RU2457838 C1 RU 2457838C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- trans
- diaminocyclohexane
- room temperature
- tetrachloroplatinum
- dihydrochloride
- Prior art date
Links
Abstract
Description
Изобретение относится к способам получения соединений платины (IV), а именно транс-1,2-диаминциклогексантетрахлороплатины (IV) (ормаплатин, тетраплатин), которое является противоопухолевым препаратом II поколения.The invention relates to methods for producing platinum (IV) compounds, namely, trans-1,2-diaminocyclohexantetrachloroplatinum (IV) (ormaplatin, tetraplatin), which is a second-generation antitumor drug.
Существует несколько способов получения соединения транс-1,2-диаминциклогексантетрахлороплатины (IV), которые основаны на реакциях аминирования комплекса платины (II) и дальнейшем окислении его в среде N,N-диметилформамида-HCl-Cl2 при температуре 100°C (Eastland G.J. // Drugs Fut. 1987. V.12. i.2. p.139-141; Anderson W.K., Quagliato D.A., Haugwitz R.D., et al. // Cancer Treat. Rep. 1986. V.70. p.997-1002). Синтез осуществляется по реакции (1) (где C6H10(NH2)2-транс-d,l-1,2-диаминциклогексан):There are several ways to obtain the compound trans-1,2-diaminocyclohexantetrachloroplatinum (IV), which are based on the amination reactions of the platinum (II) complex and its further oxidation in N, N-dimethylformamide-HCl-Cl 2 medium at a temperature of 100 ° C (Eastland GJ // Drugs Fut. 1987. V.12. I.2. P. 139-141; Anderson WK, Quagliato DA, Haugwitz RD, et al. // Cancer Treat. Rep. 1986. V.70. P.997- 1002). The synthesis is carried out according to reaction (1) (where C 6 H 10 (NH 2 ) 2 -trans-d, l-1,2-diaminocyclohexane):
Наиболее близким к заявляемому является способ получения транс-1,2-диаминциклогексантетрахлороплатины (IV), основанный на взаимодействии гексахлороплатината (IV) калия с дигидрохлоридом транс-1,2-диаминциклогексана (Wyrig S.D., Chaney S.G. // J. Label. Compounds Radiopharm. 1990. V.28. i.7. p.753-756; Upjohn. Natl Canser Inst. // Drugs Fut. 1991. V.16. i.2. p.187). Синтез осуществляется по реакции (2):Closest to the claimed is a method for producing trans-1,2-diaminocyclohexantetrachloroplatinum (IV), based on the interaction of potassium hexachloroplatinate (IV) with trans-1,2-diaminocyclohexane dihydrochloride (Wyrig SD, Chaney SG // J. Label. Compounds Radiopharm. 1990. V.28. I.7. P.753-756; Upjohn. Natl Canser Inst. // Drugs Fut. 1991. V.16. I.2. P.187). The synthesis is carried out according to reaction (2):
Раствор гексахлороплатината (IV) калия (6.2 мг, 0.0128 ммоль) в 2.9 мл 1.0 N соляной кислоты выпарили почти досуха под вакуумом до образования оранжевого осадка, и затем прибавили раствор 2.4 мг (0.013 ммоль) транс-1,2-диаминоциклогексана дигидрохлорида в 2 мл воды. Этот раствор, защищенный от света, перемешивали в течение 10 часов. После этого раствор выпарили под вакуумом, а твердый продукт отделили от исходного материала высачиванием в 2 мл ацетона. Ацетоновый раствор отфильтровали, концентрировали до 0.2 мл и разбавляли 2.0 мл диэтилового эфира. Полученную суспензию центрифугировали и верхнюю часть раствора отсасывали пипеткой. Добавляли эфир, центрифугировали и удаляли всплывшее на поверхность вещество. Процедуру повторяли дважды. Образовавшийся желтый осадок высушивали до постоянного веса. Выход целевого продукта составил 3.1 мг (54%).A solution of potassium hexachloroplatinate (IV) (6.2 mg, 0.0128 mmol) in 2.9 ml of 1.0 N hydrochloric acid was evaporated almost to dryness under vacuum until an orange precipitate formed, and then a solution of 2.4 mg (0.013 mmol) of trans-1,2-diaminocyclohexane dihydrochloride in 2 ml of water. This solution, protected from light, was stirred for 10 hours. After that, the solution was evaporated in vacuo, and the solid product was separated from the starting material by suction in 2 ml of acetone. The acetone solution was filtered, concentrated to 0.2 ml and diluted with 2.0 ml of diethyl ether. The resulting suspension was centrifuged and the top of the solution was aspirated with a pipette. Ether was added, centrifuged, and the substance that floated to the surface was removed. The procedure was repeated twice. The resulting yellow precipitate was dried to constant weight. The yield of the target product was 3.1 mg (54%).
Недостатком этого способа, как и предыдущего, является низкий выход основного продукта, использование дополнительных реагентов (ацетон, диэтиловый эфир, диметилформамид), а также сложность и длительность процесса выделения этого вещества с применением упаривания, высаливания, центрифугирования.The disadvantage of this method, as well as the previous one, is the low yield of the main product, the use of additional reagents (acetone, diethyl ether, dimethylformamide), as well as the complexity and duration of the process of isolation of this substance using evaporation, salting out, centrifugation.
Поставленная цель достигается:The goal is achieved:
- созданием оптимального соотношения концентрации комплекса в растворе, концентрации транс-1,2-диаминциклогексана дигидрохлорида и pH среды;- the creation of an optimal ratio of the concentration of the complex in solution, the concentration of trans-1,2-diaminocyclohexane dihydrochloride and the pH of the medium;
- использованием гидроксида лития для повышения выхода основного продукта;- the use of lithium hydroxide to increase the yield of the main product;
- уменьшением времени синтеза.- reduction of synthesis time.
Сущность заявляемого способа состоит в следующем.The essence of the proposed method is as follows.
К платинохлористоводородной кислоте в соляной кислоте при комнатной температуре добавляют транс-1,2-диаминциклогексан дигидрохлорид. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают ледяной уксусной кислотой и сушат. Затем осадок растворяют в воде, добавляя гироксид лития. Реакцию ведут при комнатной температуре. Процесс заканчивают, когда раствор над осадком становится бледно-желтым. Соединение транс-1,2-диаминциклогексантетрахлороплатины (IV) отфильтровывают, промывают спиртом и сушат.Trans-1,2-diamine-cyclohexane dihydrochloride is added to platinum chloride in hydrochloric acid at room temperature. The precipitate formed is filtered off, washed with glacial acetic acid and dried. Then the precipitate is dissolved in water, adding lithium hydroxide. The reaction is carried out at room temperature. The process is completed when the solution above the precipitate becomes pale yellow. The trans-1,2-diamine-cyclohexantetrachloroplatin (IV) compound is filtered off, washed with alcohol and dried.
В основу предлагаемого способа получения транс-1,2-диаминциклогексантетрахлороплатины (IV) положены следующие новые данные:The basis of the proposed method for producing trans-1,2-diaminocyclohexantetrachloroplatinum (IV) is based on the following new data:
- найдено максимальное накопление целевого продукта от pH среды;- found the maximum accumulation of the target product from the pH of the medium;
- минимизированы процессы гидролиза комплексного соединения платины (IV), которые понижают выход и чистоту продукта.- minimized the processes of hydrolysis of the complex compounds of platinum (IV), which reduce the yield and purity of the product.
Из сравнения с прототипом видно, что предлагаемый способ имеет следующие преимущества:Comparison with the prototype shows that the proposed method has the following advantages:
- упрощается синтез целевого продукта;- simplifies the synthesis of the target product;
- не используются дополнительные реагенты;- no additional reagents are used;
- исключаются процессы упаривания, высаливания и центрифугирования;- processes of evaporation, salting out and centrifugation are excluded;
- сокращается время получения целевого комплекса платины (IV);- reduced time to obtain the target complex of platinum (IV);
В результате получаем повышение выхода и чистоты целевого продукта - транс-1,2-диаминциклогексантетрахлороплатины (IV), до 80%.As a result, we obtain an increase in the yield and purity of the target product, trans-1,2-diaminocyclohexantetrachloroplatinum (IV), up to 80%.
Примеры осуществления способаExamples of the method
Пример 1Example 1
К 4 г Н2[PtCl6]*6H2O (7.7·10-3 моль) добавляют 1.48 г транс-1,2-C6Н10(NH3)2*2Cl (7.9·10-3 моль) в 10 мл 3 М HCl при комнатной температуре. Через 20 мин образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают ледяной уксусной кислотой и сушат в вакууме. К полученному промежуточному продукту - 3.84 г {транс-1,2-C6Н10(NH3)2}[PtCl6] (7.3·10-3 моль) прибавляют 0.63 г LiOH*H2O (1.5·10-2 моль) в 30 мл H2O. Реакцию ведут при комнатной температуре при перемешивании в течение 2 часов до изменения цвета раствора над осадком с красного в бледно-желтый. При этом процесс прекращают, а осадок отфильтровывают, промывают спиртом и сушат. Полученное соединение кристаллизуется в виде кристаллогидрата - [Pt{транс-1,2-C6Н10(NH2)2}Cl4]*1/3H2O, согласно данным рентгеноструктурного анализа (Khokhar A.R., Xu Q., Al-Baker S. // J. Inorg. Biochem. 1993. V.52. i.1. p.51-58). Количество целевого продукта 2.82 г, что составляет 80% от теоретического. Целевой продукт охарактеризован следующими методами: элементным анализом, РФА, ИК-спектроскопией и УФ-спектрофотометрией. Примеси других комплексных соединений платины (IV-II) не обнаружены.To 4 g of H 2 [PtCl 6 ] * 6H 2 O (7.7 · 10 -3 mol) add 1.48 g of trans-1,2-C 6 H 10 (NH 3 ) 2 * 2Cl (7.9 · 10 -3 mol) in 10 ml of 3 M HCl at room temperature. After 20 minutes, the precipitate formed is filtered off, washed with glacial acetic acid and dried in vacuo. To the obtained intermediate product - 3.84 g {trans-1,2-C 6 H 10 (NH 3 ) 2 } [PtCl 6 ] (7.3 · 10 -3 mol), 0.63 g LiOH * H 2 O (1.5 · 10 -2 mol) in 30 ml of H 2 O. The reaction is conducted at room temperature with stirring for 2 hours until the color of the solution above the precipitate changes from red to pale yellow. The process is stopped, and the precipitate is filtered off, washed with alcohol and dried. The resulting compound crystallizes in the form of crystalline hydrate - [Pt {trans-1,2-C 6 H 10 (NH 2 ) 2 } Cl 4 ] * 1 / 3H 2 O, according to x-ray diffraction analysis (Khokhar AR, Xu Q., Al- Baker S. // J. Inorg. Biochem. 1993. V. 52. i.1. P. 51-58). The amount of the target product 2.82 g, which is 80% of theoretical. The target product is characterized by the following methods: elemental analysis, XRD, IR spectroscopy and UV spectrophotometry. Impurities of other complex compounds of platinum (IV-II) were not found.
Пример 2.Example 2
К 2 г Н2[PtCl6]*6H2O (3.85·10-3 моль) добавляют 0.74 г транс-1,2-C6Н10(NH3)2*2Cl (3.95·10-3 моль) в 5 мл 3 М HCl при комнатной температуре. Через 20 мин образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают ледяной уксусной кислотой и сушат в вакууме. К полученному продукту - 1.92 г {транс-1,2-C6Н10(NH3)2}[PtCl6] (3.7·10-3 моль) прибавляют 15 мл H2O. Реакцию ведут при комнатной температуре при перемешивании. Через 2 часа процесс прекращают, а осадок отфильтровывают, промывают спиртом и сушат. Выход целевого продукта - 48% от теоретического (0.85 г). Целевой продукт выделен в виде кристаллической фазы [Pt{транс-1,2-C6Н10(NH2)2}Cl4]*1/3H2O, которая охарактеризована элементным анализом, РФА, ИК-спектроскопией и УФ-спектрофотометрией. Примеси других комплексных соединений платины (IV-II) не обнаружены.To 2 g of H 2 [PtCl 6 ] * 6H 2 O (3.85 · 10 -3 mol) add 0.74 g of trans-1,2-C 6 H 10 (NH 3 ) 2 * 2Cl (3.95 · 10 -3 mol) in 5 ml of 3 M HCl at room temperature. After 20 minutes, the precipitate formed is filtered off, washed with glacial acetic acid and dried in vacuo. To the resulting product, 1.92 g of {trans-1,2-C 6 H 10 (NH 3 ) 2 } [PtCl 6 ] (3.7 · 10 -3 mol) was added 15 ml of H 2 O. The reaction was carried out at room temperature with stirring. After 2 hours, the process is stopped, and the precipitate is filtered off, washed with alcohol and dried. The yield of the target product is 48% of theoretical (0.85 g). The target product is isolated as the crystalline phase [Pt {trans-1,2-C 6 H 10 (NH 2 ) 2 } Cl 4 ] * 1 / 3H 2 O, which is characterized by elemental analysis, XRD, IR spectroscopy and UV spectrophotometry . Impurities of other complex compounds of platinum (IV-II) were not found.
Пример 3.Example 3
К 6 г Н2[PtCl6]*6H2O (1.15·10-2 моль) добавляют 2.22 г транс-1,2-C6Н10(NH3)2*2Cl (1.2·10-2 моль) в 15 мл 3 М HCl при комнатной температуре. Через 20 мин образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают ледяной уксусной кислотой и сушат в вакууме. К полученному продукту - 5.76 г {транс-1,2-C6Н10(NH3)2}[PtCl6] (1.1·10-2 моль) прибавляют 1.26 г LiOH*H2O (3.0·10-2 моль) в 45 мл H2O. Реакцию ведут при комнатной температуре при перемешивании. Через 2 часа, когда раствор над осадком становится бледно-желтым, процесс прекращают, а осадок отфильтровывают, промывают спиртом и сушат. Выход целевого продукта 58% от теоретического (3.05 г). Продукт - [Pt{транс-1,2-C6H10(NH2)2}Cl4]*1/3H2O охарактеризован следующими методами: элементным анализом, РФА, ИК-спектроскопией и УФ-спектрофотометрией. Примеси других комплексных соединений платины (IV-II) не обнаружены.To 6 g of H 2 [PtCl 6 ] * 6H 2 O (1.15 · 10 -2 mol) add 2.22 g of trans-1,2-C 6 H 10 (NH 3 ) 2 * 2Cl (1.2 · 10 -2 mol) in 15 ml of 3 M HCl at room temperature. After 20 minutes, the precipitate formed is filtered off, washed with glacial acetic acid and dried in vacuo. To the resulting product, 5.76 g of {trans-1,2-C 6 H 10 (NH 3 ) 2 } [PtCl 6 ] (1.1 · 10 -2 mol) was added 1.26 g of LiOH * H 2 O (3.0 · 10 -2 mol ) in 45 ml of H 2 O. The reaction is carried out at room temperature with stirring. After 2 hours, when the solution above the precipitate becomes pale yellow, the process is stopped and the precipitate is filtered off, washed with alcohol and dried. The yield of the target product is 58% of theoretical (3.05 g). The product - [Pt {trans-1,2-C 6 H 10 (NH 2 ) 2 } Cl 4 ] * 1 / 3H 2 O was characterized by the following methods: elemental analysis, XRD, IR spectroscopy and UV spectrophotometry. Impurities of other complex compounds of platinum (IV-II) were not found.
В примере 1 приведены оптимальные условия получения комплексного соединения транс-1,2-диаминциклогексантетрахлороплатины (IV), как по концентрации платины в растворе, так и по чистоте основного продукта. Добавление соляной кислоты предотвращает гидролиз {транс-1,2-C6H10(NH3)2}[PtCl6] и не дает протекания реакции аминирования при получении промежуточного продукта на первой стадии. Гидроксид лития необходим для нейтрализации соляной кислоты, выделяющейся при гидролизе {транс-1,2-C6H10(NH3)2}[PtCl6], для того, чтобы процесс аминирования проходил полностью и выход целевого продукта повышался. Если нейтрализацию гидроксидом лития не проводить, то в результате протекания реакции аминирования pH раствора будет понижаться, что приведет к протонированию транс-1,2-диаминциклогексана и скорость получения целевого продукта будет падать, а выход будет снижаться (пример 2). При увеличении концентрации гидроксида лития реализуется процесс щелочного гидролиза, и образуются гидролизованные формы комплексов платины (IV), а количество основного продукта уменьшается (пример 3).Example 1 shows the optimal conditions for obtaining the complex compound trans-1,2-diaminecyclohexantetrachloroplatinum (IV), both in the concentration of platinum in the solution and in the purity of the main product. The addition of hydrochloric acid prevents the hydrolysis of {trans-1,2-C 6 H 10 (NH 3 ) 2 } [PtCl 6 ] and does not give rise to an amination reaction in the preparation of the intermediate in the first step. Lithium hydroxide is necessary to neutralize the hydrochloric acid released during the hydrolysis of {trans-1,2-C 6 H 10 (NH 3 ) 2 } [PtCl 6 ], so that the amination process is complete and the yield of the target product is increased. If neutralization with lithium hydroxide is not carried out, as a result of the amination reaction, the pH of the solution will decrease, which will lead to protonation of trans-1,2-diaminecyclohexane and the rate of obtaining the target product will decrease, and the yield will decrease (example 2). With an increase in the concentration of lithium hydroxide, the process of alkaline hydrolysis is realized, and hydrolyzed forms of platinum (IV) complexes are formed, and the amount of the main product decreases (Example 3).
Таким образом, данный способ позволяет получить соединение транс-1,2-диаминциклогексантетрахлороплатины (IV) с большим выходом и без примесей (пример 1).Thus, this method allows to obtain a compound of trans-1,2-diaminocyclohexantetrachloroplatinum (IV) in high yield and without impurities (example 1).
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2011114665/15A RU2457838C1 (en) | 2011-04-13 | 2011-04-13 | Method of obtaining trans-1,2-diaminocyclohexane tetrachloroplatinum (iv) |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2011114665/15A RU2457838C1 (en) | 2011-04-13 | 2011-04-13 | Method of obtaining trans-1,2-diaminocyclohexane tetrachloroplatinum (iv) |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2457838C1 true RU2457838C1 (en) | 2012-08-10 |
Family
ID=46849500
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2011114665/15A RU2457838C1 (en) | 2011-04-13 | 2011-04-13 | Method of obtaining trans-1,2-diaminocyclohexane tetrachloroplatinum (iv) |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2457838C1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2568438C1 (en) * | 2014-06-17 | 2015-11-20 | Федеральное Государственное Автономное Образовательное Учреждение Высшего Профессионального Образования "Сибирский Федеральный Университет" | METHOD OF OBTAINING PLATINUM (IV) CYCLOHEXANE-TRANS-1,2-d,l-DIAMINOTETRACHLORIDE |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2007413C1 (en) * | 1988-05-06 | 1994-02-15 | Санкио Компани Лимитед | Method of producing antitumor platinum complexes |
| RU2067099C1 (en) * | 1991-03-23 | 1996-09-27 | Санкионг Индастриз Лтд. | Platinum (ii) complex compounds, method of their synthesis, intermediate compounds and methods of their synthesis |
| RU2140422C1 (en) * | 1993-05-25 | 1999-10-27 | Фаррелл Николас | Triplatinum (ii) complexes, and method of preparing thereof |
-
2011
- 2011-04-13 RU RU2011114665/15A patent/RU2457838C1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2007413C1 (en) * | 1988-05-06 | 1994-02-15 | Санкио Компани Лимитед | Method of producing antitumor platinum complexes |
| RU2067099C1 (en) * | 1991-03-23 | 1996-09-27 | Санкионг Индастриз Лтд. | Platinum (ii) complex compounds, method of their synthesis, intermediate compounds and methods of their synthesis |
| RU2140422C1 (en) * | 1993-05-25 | 1999-10-27 | Фаррелл Николас | Triplatinum (ii) complexes, and method of preparing thereof |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2568438C1 (en) * | 2014-06-17 | 2015-11-20 | Федеральное Государственное Автономное Образовательное Учреждение Высшего Профессионального Образования "Сибирский Федеральный Университет" | METHOD OF OBTAINING PLATINUM (IV) CYCLOHEXANE-TRANS-1,2-d,l-DIAMINOTETRACHLORIDE |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7956208B2 (en) | Preparation of platinum (II) complexes | |
| JP2010254710A (en) | Production of platinum (ii) complex | |
| US7888390B2 (en) | Preparation of platinum(II) complexes | |
| EP1680434B1 (en) | Oxaliplatin with a low content of accompanying impurities and a method for preparation thereof | |
| JP5833795B2 (en) | Methods for synthesizing and purifying phosphaplatin compounds and use of the compounds | |
| CN101830933B (en) | Novel method for synthesizing antitumor medicament platinum | |
| RU2457838C1 (en) | Method of obtaining trans-1,2-diaminocyclohexane tetrachloroplatinum (iv) | |
| CN103588765B (en) | The synthetic method of the synthetic method of Azilsartan or its salt and intermediate and intermediate | |
| RU2367610C1 (en) | Method for preparation of cis-dichloroamonoplatinum (ii) | |
| RU2309158C1 (en) | Method for production of cis-dichloroamminisopropylamine platinum(ii) | |
| JP2018104312A (en) | Imidazopyrroloquinoline salt and method for producing the same, and pharmaceutical, cosmetic and food | |
| RU2507195C1 (en) | Method of obtaining asymmetric ethylene diamine-n,n-dipropionic acid | |
| RU2086559C1 (en) | Method of synthesis of cis-dichloroamminisopropylamineplatinum (ii) | |
| RU2661874C1 (en) | Method for producing asymmetric ethylenediamine-n,n-di(3-propionic acid) zinc complexate | |
| RU2329952C1 (en) | Method of obtaining isomers of ammineplatinum (ii) dichloride from magnus' salt | |
| JP3859093B2 (en) | Method for producing antitumor platinum complex carboplatin | |
| RU2186068C2 (en) | Method of purification of cis-dichloroamminiso-propylaminplatinum (ii) | |
| CN1260221C (en) | Method for preparing platinum(II) metal complex eptaplatin | |
| CN103204881A (en) | Novel method for preparing antitumor drug miboplatin | |
| RU2339578C1 (en) | Method of obtaining gallic acid bismuth basic | |
| CN108129518A (en) | A kind of preparation method of Miboplatin | |
| RU2378280C1 (en) | Phthalocyanine titanyl synthesis method | |
| WO2001022915A2 (en) | Process for production of cis-dichloro-(trans-1-1,2-cyclohexanediamine)platinum(ii) | |
| CN102329338A (en) | Preparation method of miriplatin hydrate | |
| RU2360866C1 (en) | Method of obtaining cis-dichlorodiisopropylamineplatinum (ii) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20140414 |