RU2453547C2 - Novel forms of tiotropium bromide and synthesis methods thereof - Google Patents
Novel forms of tiotropium bromide and synthesis methods thereof Download PDFInfo
- Publication number
- RU2453547C2 RU2453547C2 RU2008124906/04A RU2008124906A RU2453547C2 RU 2453547 C2 RU2453547 C2 RU 2453547C2 RU 2008124906/04 A RU2008124906/04 A RU 2008124906/04A RU 2008124906 A RU2008124906 A RU 2008124906A RU 2453547 C2 RU2453547 C2 RU 2453547C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- tiotropium bromide
- crystalline
- approximately
- hours
- solution
- Prior art date
Links
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Description
Перекрестная ссылка на родственные заявкиCross reference to related applications
Эта заявка испрашивает преимущество даты регистрации Предварительной Заявки на Патент Соединенных Штатов № 60/752672, поданной 19 декабря 2005; Предварительной Заявки на Патент Соединенных Штатов № 60/754530, поданной 27 декабря 2005; Предварительной Заявки на Патент Соединенных Штатов № 60/761437, поданной 23 января 2006; Предварительной Заявки на Патент Соединенных Штатов № 60/774051, поданной 15 февраля 2006; Предварительной Заявки на Патент Соединенных Штатов № 60/780310, поданной 7 марта 2006; Предварительной Заявки на Патент Соединенных Штатов № 60/832189, поданной 20 июля 2006; Предварительной Заявки на Патент Соединенных Штатов № 60/851223, поданной 12 октября 2006; и Предварительной Заявки на Патент Соединенных Штатов № 60/852740, поданной 18 октября 2006, раскрытия которых тем самым включены здесь посредством ссылки.This application claims the benefit of the filing date of Provisional Application for United States Patent No. 60/752672, filed December 19, 2005; Provisional Application for United States Patent No. 60/754530, filed December 27, 2005; Provisional Application for United States Patent No. 60/761437, filed January 23, 2006; Provisional Application for United States Patent No. 60/774051, filed February 15, 2006; Provisional Application for United States Patent No. 60/780310, filed March 7, 2006; Provisional Application for United States Patent No. 60/832189, filed July 20, 2006; Provisional Application for United States Patent No. 60/851223, filed October 12, 2006; and Provisional Application for United States Patent No. 60/852740, filed October 18, 2006, the disclosures of which are hereby incorporated by reference.
Предшествующий уровень техникиState of the art
Тиотропия бромид является антихолинергическим веществом со специфичностью к мускариновым рецепторам. Таким образом, оно предоставляет терапевтический эффект при лечении астмы или хронической обструктивной болезни легких ("ХОБЛ").Tiotropia bromide is an anticholinergic substance with specificity for muscarinic receptors. Thus, it provides a therapeutic effect in the treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease ("COPD").
Химическим названием тиотропия бромида является (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(гидроксиди-2-тиенилацетил)окси]-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.0]нонана бромид или 6β,7β-эпокси-3β-гидрокси-8-метил-1αH,5αH-тропания бромид, ди-2-тиенилгликолят, и он имеет следующую структуру:The chemical name of tiotropium bromide is (1α, 2β, 4β, 5α, 7β) -7 - [(hydroxy-2-thienylacetyl) oxy] -9,9-dimethyl-3-oxa-9-azoniatricyclo [3.3.1.0] nonane bromide or 6β, 7β-epoxy-3β-hydroxy-8-methyl-1αH, 5αH-tropania bromide, di-2-thienyl glycolate, and it has the following structure:
Тиотропия бромид доступен коммерчески как SPIRIVA® HandiHaler®, доступный от Boehringer Ingelheim, в котором он присутствует в виде моногидратной формы.Thiotropium bromide is commercially available as SPIRIVA® HandiHaler®, available from Boehringer Ingelheim, in which it is present in monohydrate form.
Получение и кристаллизация тиотропия бромида из ацетона и метанола раскрыты в Патенте Соединенных Штатов № 5610163, предоставляя продукт, имеющий точку плавления 217-218°C.The preparation and crystallization of tiotropium bromide from acetone and methanol are disclosed in United States Patent No. 5610163, providing a product having a melting point of 217-218 ° C.
Кристаллические формы тиотропия бромида также были опубликованы в различных публикациях, таких как Патент Соединенных Штатов № 6777423, который описывает кристаллический моногидрат тиотропия бромида, Патент Соединенных Штатов № 6608055, который описывает кристаллическую форму безводного тиотропия бромида, WO № 2005/042527, который описывает другую кристаллическую форму безводного тиотропия бромида, и публикация № IPCOM000143595D, которая описывает кристаллический сольват дихлорметана тиотропия бромида.Crystalline forms of tiotropium bromide have also been published in various publications, such as United States Patent No. 6777423, which describes crystalline tiotropium bromide monohydrate, United States Patent No. 6608055, which describes the crystalline form of anhydrous tiotropium bromide, WO No. 2005/042527, which describes another crystalline a form of anhydrous tiotropium bromide, and publication No. IPCOM000143595D, which describes a crystalline dichloromethane solvate of tiotropium bromide.
Образование различных кристаллических форм (полиморфизм) является свойством некоторых молекул и молекулярных комплексов. Одна и та же молекула, такая как тиотропия бромид в вышеупомянутой формуле, может дать начало множеству твердых тел, обладающих различными физическими свойствами, как точка плавления, структура преломления рентгеновский лучей, характер поглощения в инфракрасной области спектра и спектр ЯМР. Различия в физических свойствах полиморфов являются результатом ориентации и межмолекулярных взаимодействий прилегающих молекул (комплексные соединения) в блочном твердом теле. Соответственно, полиморфы являются различными твердыми телами, совместно использующими ту же самую молекулярную формулу, однако полиморфы обладают различными выгодными и/или неблагоприятными физическими свойствами по сравнению с другими формами в семействе полиморфа. Одним из самых важных физических свойств фармацевтических полиморфов является их растворимость в водном растворе.The formation of various crystalline forms (polymorphism) is a property of certain molecules and molecular complexes. The same molecule, such as tiotropium bromide in the above formula, can give rise to many solids with different physical properties, such as the melting point, the refractive structure of X-rays, the nature of the absorption in the infrared region of the spectrum, and the NMR spectrum. Differences in the physical properties of polymorphs are the result of orientation and intermolecular interactions of adjacent molecules (complex compounds) in a block solid. Accordingly, polymorphs are different solids sharing the same molecular formula, however, polymorphs have different beneficial and / or unfavorable physical properties compared to other forms in the polymorph family. One of the most important physical properties of pharmaceutical polymorphs is their solubility in aqueous solution.
Открытие новых кристаллических полиморфных форм лекарственного средства увеличивает репертуар материалов, которые имеются в наличии у ученых, занимающихся композициями, для проектирования фармацевтических лекарственных форм дозировки лекарства с направленным профилем высвобождения выпуска и/или другими желательными характеристиками. Поэтому существует потребность найти дополнительные кристаллические формы тиотропия бромида.The discovery of new crystalline polymorphic forms of the drug increases the repertoire of materials that are available to scientists working with the compositions for designing pharmaceutical dosage forms of a drug dosage with a directed release release profile and / or other desirable characteristics. Therefore, there is a need to find additional crystalline forms of tiotropium bromide.
Подобные преимущества могут появиться из новых сольватов, которые могут привести к другим полиморфам, могут предоставить лучший способ получения все еще других форм или сольватов или могут предоставить преимущества способа получения.Similar advantages may emerge from new solvates, which may lead to other polymorphs, may provide a better way to obtain still different forms or solvates, or may provide advantages of the production method.
Краткое описание изобретенияSUMMARY OF THE INVENTION
В одном способе осуществления настоящее изобретение предоставляет кристаллическую форму тиотропия бромида, обозначенную как форма 1, характеризующуюся порошковой рентгенограммой XRD, имеющей пики при приблизительно 8,7, 15,3, 15,5 и 25,3±0,2 градусах 2-тетa.In one embodiment, the present invention provides a crystalline form of tiotropium bromide, designated as
В другом способе осуществления настоящее изобретение предоставляет способ получения формы 1 тиотропия бромида, включающий кристаллизацию формы тиотропия бромида из смеси, содержащей метанол и ацетон, имеющей отношение приблизительно 1/3 (об./об.).In another embodiment, the present invention provides a method for producing
В еще одном способе осуществления настоящее изобретение предоставляет кристаллическую форму тиотропия бромида, обозначенную как форма 2, характеризующуюся порошковой рентгенограммой XRD, имеющей пики при приблизительно 23,1, 23,6, 24,1, 30,1 и 30,3±0,2 градусах 2-тетa.In yet another embodiment, the present invention provides a crystalline form of tiotropium bromide, designated as
В одном способе осуществления настоящее изобретение предоставляет способ получения формы 2 тиотропия бромида, включающий кристаллизацию тиотропия бромида из смеси, состоящей из метанола и ацетона в отношении приблизительно 1/1 или приблизительно 3/1 (об./об.).In one embodiment, the present invention provides a method for preparing
В другом способе осуществления настоящее изобретение предоставляет кристаллическую форму тиотропия бромида, характеризующуюся порошковой рентгенограммой XRD, имеющей пики при приблизительно 27,7, 27,8, 30,3 и 30,5±0,2 градусах 2-тетa. Эта форма может быть обозначена как форма 6.In another embodiment, the present invention provides a crystalline form of tiotropium bromide characterized by an XRD powder diffraction pattern having peaks at about 27.7, 27.8, 30.3 and 30.5 ± 0.2 degrees 2-teta. This form may be referred to as form 6.
В еще одном способе осуществления настоящее изобретение предоставляет способ получения формы 6 тиотропия бромида посредством способа, включающего кристаллизацию тиотропия бромида от смеси, включающей уксусную кислоту, метанол и гептан.In yet another embodiment, the present invention provides a process for preparing form 6 tiotropium bromide by a process comprising crystallizing tiotropium bromide from a mixture comprising acetic acid, methanol and heptane.
В одном способе осуществления настоящее изобретение предоставляет кристаллическую форму тиотропия бромида, обозначаемую как форма 7, характеризующуюся порошковой рентгенограммой XRD, имеющей пики при приблизительно 8,8, 9,0, 11,7 и 17,7±0,2 градусах 2-тета.In one embodiment, the present invention provides a crystalline form of tiotropium bromide, referred to as
В другом способе осуществления настоящее изобретение предоставляет способ получения формы 7 тиотропия бромида, полученного посредством способа, включающего кристаллизацию тиотропия бромида из смеси, включающей смесь растворителя, содержащей уксусную кислоту и ацетонитрил, и антирастворителя, содержащего диизопропиловый эфир.In another embodiment, the present invention provides a process for preparing
В еще одном способе осуществления настоящее изобретение предоставляет кристаллическую форму тиотропия бромида, обозначаемую как форма 8, характеризующуюся порошковой рентгенограммой XRD, имеющей пики при приблизительно 16,2, 16,5, 28,0, и 28,3±0,2 градусах 2-тета.In yet another embodiment, the present invention provides a crystalline form of tiotropium bromide, referred to as Form 8, characterized by an XRD powder diffraction pattern having peaks at approximately 16.2, 16.5, 28.0, and 28.3 ± 0.2 degrees 2- theta
В одном способе осуществления настоящее изобретение предоставляет н-пропаноловый сольват тиотропия бромида.In one embodiment, the present invention provides an n-propanol solvate of tiotropium bromide.
В другом способе осуществления настоящее изобретение предоставляет кристаллический геми-н-пропаноловый сольват тиотропия бромида, обозначаемый как форма 9.In another embodiment, the present invention provides a crystalline hemi-n-propanol solvate of tiotropium bromide, referred to as Form 9.
В другом способе осуществления настоящее изобретение предоставляет геми-н-пропаноловый сольват, обозначаемый как форма 9, характеризующийся единичным кристаллом XRD следующими данными: моноклинная кристаллическая система; пространственная группа Рс (номер 7); параметры элементарной ячейки: а, b, с: 13,4245, 12,0419, 13,6027 [Å], соответственно, и альфа, бета, гамма: 90, 103, 818, 90 [град], соответственно, и объем: 2135,3 [Å3], Z 4 для состава С20,5Н26ВrNO4,5S2; и вычисленная плотность D 1,53 [г/см3]. Упомянутая форма геми-н-пропанолового сольвата может быть также преимущественно идентифицирована посредством расчетного PXRD, изображенного на фиг.10.In another embodiment, the present invention provides a hemi-n-propanol solvate, designated as Form 9, characterized by a single XRD crystal with the following data: monoclinic crystal system; space group Pc (number 7); unit cell parameters: a, b, c: 13.4245, 12.0419, 13.6027 [Å], respectively, and alpha, beta, gamma: 90, 103, 818, 90 [deg], respectively, and volume: 2135.3 [Å 3 ],
В еще одном способе осуществления настоящее изобретение предоставляет способ получения формы 9 тиотропия бромида посредством кристаллизации тиотропия бромидов из н-пропанола в изотермических условиях.In yet another embodiment, the present invention provides a method for preparing form 9 tiotropium bromide by crystallizing tiotropium bromides from n-propanol under isothermal conditions.
В одном способе осуществления настоящее изобретение предоставляет кристаллическую форму тиотропия бромида, обозначенную как форма 11, характеризующуюся порошковой рентгенограммой XRD пиками при приблизительно 20,2, 26,5, 28,0, и 31,2±0,2 градусах 2-тета.In one embodiment, the present invention provides a crystalline form of tiotropium bromide, designated as
В другом способе осуществления настоящее изобретение предоставляет кристаллический геми-н-пропаноловый сольват тиотропия бромида, обозначаемый как форма 12, характеризующийся порошковой рентгенограммой XRD, имеющей пики при приблизительно 20,9, 21,1, 21,4 и 34,4±0,1 градусах 2-тета.In another embodiment, the present invention provides a crystalline hemi-n-propanol solvate tiotropium bromide, designated as
В еще одном способе осуществления настоящее изобретение предоставляет способ получения формы 12 тиотропия бромида посредством предоставления раствора тиотропия бромида в н-пропаноле и охлаждения от температуры приблизительно 55°С до приблизительно 25°С, для получения суспензии.In yet another embodiment, the present invention provides a method for preparing
В другом способе осуществления настоящее изобретение предоставляет аморфный тиотропия бромид.In another embodiment, the present invention provides amorphous tiotropium bromide.
В другом способе осуществления настоящее изобретение предоставляет способ получения аморфной формы тиотропия бромида посредством способа, включающего лиофилизацию раствора тиотропия бромида в воде, трет-бутаноле, метаноле или их смеси.In another embodiment, the present invention provides a method for producing an amorphous form of tiotropium bromide by means of a method comprising lyophilizing a solution of tiotropium bromide in water, tert-butanol, methanol, or a mixture thereof.
В еще одном способе осуществления настоящее изобретение предоставляет способ получения формы моногидрата тиотропия бромида, характеризующегося посредством PXRD пиками при 8,9, 11,9, 13,5 2-тета посредством способа, включающего предоставление смеси тиотропия бромида в воде.In yet another embodiment, the present invention provides a method for producing a tiotropium bromide monohydrate form characterized by PXRD peaks at 8.9, 11.9, 13.5 2-theta by a method comprising providing a mixture of tiotropium bromide in water.
В еще одном способе осуществления настоящее изобретение предоставляет микродисперсные формы тиотропия бромида, обозначаемые как 1, 2, 6, 7, 8, 9, 11, 12 и аморфную.In yet another embodiment, the present invention provides microdispersed forms of tiotropium bromide, designated 1, 2, 6, 7, 8, 9, 11, 12, and amorphous.
В одном способе осуществления настоящее изобретение предоставляет способ получения кристаллической формы тиотропия бромида, обозначаемой как форма 3, характеризующейся порошковой рентгенограммой XRD с пиками при приблизительно 9,82, 10,91, 13,45, 15,34, 17,93, 19,71, 20,90, и 21,45±0,2 градусах 2-тета, посредством способа, включающего кристаллизацию тиотропия бромида из смеси, содержащей метанол и ацетон в отношении приблизительно 3/1 (об./об.), соответственно.In one embodiment, the present invention provides a method for producing a crystalline form of tiotropium bromide, designated as Form 3, characterized by an XRD powder diffraction pattern with peaks at about 9.82, 10.91, 13.45, 15.34, 17.93, 19.71 , 20.90, and 21.45 ± 0.2 degrees 2-theta, by a method comprising crystallizing tiotropium bromide from a mixture containing methanol and acetone in a ratio of approximately 3/1 (v / v), respectively.
В другом способе осуществления настоящее изобретение предоставляет способ получения кристаллической формы тиотропия бромида, обозначаемой как форма 4, характеризующейся порошковой рентгенограммой XRD с пиками при приблизительно 9,92, 11,03, 13,41, 15,31, 18,10, 19,91, 20,94, и 21,41±0,2 градусах 2-тета посредством способа, включающего кристаллизацию тиотропия бромида из этанола.In another embodiment, the present invention provides a method for producing a crystalline form of tiotropium bromide, designated as
В еще одном способе осуществления настоящее изобретение предоставляет способ получения кристаллической формы тиотропия бромида, характеризующейся структурой PXRD с пиками при приблизительно 9,86, 10,97, 13,28, 15,28, 18,04, 19,80, 20,71, 21,26±0,2 градусах 2-тета посредством способа, включающего кристаллизацию тиотропия бромида из изопропанола.In yet another embodiment, the present invention provides a method for producing a crystalline form of tiotropium bromide characterized by a PXRD structure with peaks at about 9.86, 10.97, 13.28, 15.28, 18.04, 19.80, 20.71, 21.26 ± 0.2 degrees 2-theta by means of a method comprising crystallization of tiotropium bromide from isopropanol.
В еще одном способе осуществления настоящее изобретение предоставляет способ получения кристаллической формы тиотропия бромида, характеризующейся структурой PXRD с пиками при приблизительно 9,82, 10,88, 13,28, 15,27, 16,39, 17,96, 19,67, 20,71, и 21,30±0,2 градусах 2-тета посредством способа, включающего кристаллизацию тиотропия бромида из н-бутанола.In yet another embodiment, the present invention provides a method for producing a crystalline form of tiotropium bromide characterized by a PXRD structure with peaks at about 9.82, 10.88, 13.28, 15.27, 16.39, 17.96, 19.67, 20.71, and 21.30 ± 0.2 degrees 2-theta by means of a method including crystallization of tiotropium bromide from n-butanol.
В одном способе осуществления настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, содержащую по меньшей мере одну форму тиотропия бромида, обозначаемую как 1, 2, 6, 7, 8, 9, 11, 12 или аморфную форму, и фармацевтически приемлемый наполнитель.In one embodiment, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising at least one tiotropium bromide form, designated 1, 2, 6, 7, 8, 9, 11, 12, or an amorphous form, and a pharmaceutically acceptable excipient.
В другом способе осуществления настоящее изобретение предоставляет способ получения фармацевтических композиций, содержащих по меньшей мере одну форму тиотропия бромида, обозначаемую как 1, 2, 6, 7, 8, 9, 11, 12 или аморфную форму, и фармацевтически приемлемый наполнитель.In another embodiment, the present invention provides a method for preparing pharmaceutical compositions comprising at least one form of tiotropium bromide, designated as 1, 2, 6, 7, 8, 9, 11, 12, or an amorphous form, and a pharmaceutically acceptable excipient.
В еще одном способе осуществления настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, содержащую по меньшей мере одну форму тиотропия бромида, обозначаемую как 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или аморфную форму, приготовленные согласно способам настоящего изобретения, и фармацевтически приемлемый наполнитель.In yet another embodiment, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising at least one tiotropium bromide form, designated 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, or an amorphous form prepared according to the methods the present invention, and a pharmaceutically acceptable excipient.
В одном способе осуществления настоящее изобретение предоставляет способ получения фармацевтических композиций, содержащих по меньшей мере одну форму тиотропия бромида, обозначенную как формы 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или аморфную форму, приготовленные согласно способам настоящего изобретения, и фармацевтически приемлемый наполнитель.In one embodiment, the present invention provides a method for producing pharmaceutical compositions comprising at least one tiotropium bromide form, designated as
В другом способе осуществления настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, содержащую по меньшей мере одну форму микродисперсного тиотропия бромида, обозначенную как 1, 2, 6, 7, 8, 9, 11, 12 или аморфную, и фармацевтически приемлемый наполнитель.In another embodiment, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising at least one form of microdispersed tiotropium bromide, designated 1, 2, 6, 7, 8, 9, 11, 12, or amorphous, and a pharmaceutically acceptable excipient.
В еще одном способе осуществления настоящее изобретение предоставляет способ получения фармацевтических композиций, содержащих по меньшей мере одну форму микродисперсного тиотропия бромида, обозначенную как 1, 2, 6, 7, 8, 9, 11, 12 или аморфную, и фармацевтически приемлемый наполнитель.In yet another embodiment, the present invention provides a method for producing pharmaceutical compositions comprising at least one form of microdispersed tiotropium bromide, designated 1, 2, 6, 7, 8, 9, 11, 12 or an amorphous, and a pharmaceutically acceptable excipient.
В одном способе осуществления настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, содержащую по меньшей мере одну форму микродисперсного тиотропия бромида, обозначенную как 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или аморфную, приготовленные согласно способам настоящего изобретения, и фармацевтически приемлемый инертный наполнитель.In one embodiment, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising at least one form of microdispersed tiotropium bromide, designated 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, or amorphous, prepared according to the methods of the present inventions, and a pharmaceutically acceptable excipient.
В другом способе осуществления настоящее изобретение предоставляет способ получения фармацевтических композиций, содержащих по меньшей мере одну форму микродисперсного тиотропия бромида, обозначенную как формы 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или аморфную, приготовленных согласно способам настоящего изобретения, и фармацевтически приемлемый наполнитель.In another embodiment, the present invention provides a method for producing pharmaceutical compositions containing at least one form of microdispersed tiotropium bromide, designated as
Краткое описание чертежейBrief Description of the Drawings
На фиг.1 показана порошковая рентгенограмма XRD формы 1 тиотропия бромида.Figure 1 shows a powder
На фиг.2 показана порошковая рентгенограмма XRD формы 2 тиотропия бромида.Figure 2 shows the x-ray
На фиг.3 показана кривая TGA формы 2 тиотропия бромида.Figure 3 shows the TGA curve of
На фиг.4 показана порошковая рентгенограмма XRD формы 6 тиотропия бромида.Figure 4 shows a powder X-ray diffraction pattern of XRD form 6 tiotropium bromide.
На фиг.5 показана кривая TGA формы 6 тиотропия бромида.5 shows a TGA curve of form 6 tiotropium bromide.
На фиг.6 показана порошковая рентгенограмма XRD формы 7 тиотропия бромида.Figure 6 shows a powder
На фиг.7 показана кривая TGA формы 7 тиотропия бромида.7 shows a TGA curve of
На фиг.8 показана порошковая рентгенограмма XRD формы 8 тиотропия бромида.On Fig shows a x-ray powder XRD form 8 tiotropium bromide.
На фиг.9 показана кривая TGA формы 8 тиотропия бромида.Figure 9 shows a TGA curve of form 8 tiotropium bromide.
На фиг.10 показана расчетная порошковая рентгенограмма XRD формы 9 тиотропия бромида.Figure 10 shows the calculated X-ray powder diffraction pattern of XRD form 9 tiotropium bromide.
На фиг.11 показан ORTEP вид формы 9 тиотропия бромида.11 shows an ORTEP view of form 9 tiotropium bromide.
На фиг.12 показано XRD порошковых рентгенограмм формы 11 тиотропия бромида.On Fig shows XRD
На фиг.13 показана кривая TGA формы 11 тиотропия бромида.13 shows a TGA curve of
На фиг.14 показана XRD порошковая рентгенограмма формы 12 тиотропия бромида.On Fig shows an XRD
На фиг.15 показана кривая TGA формы 12 тиотропия бромида.On Fig shows a TGA curve of
На фиг.16 показана XRD порошка аморфного тиотропия бромида.On Fig shows the XRD powder of amorphous tiotropium bromide.
Подробное описаниеDetailed description
Как применено здесь, термин "комнатная температура" относится к температуре в пределах от приблизительно 18°C до приблизительно 25°C, предпочтительно в пределах от приблизительно 20°C до приблизительно 22°C.As used herein, the term "room temperature" refers to a temperature in the range of about 18 ° C to about 25 ° C, preferably in the range of about 20 ° C to about 22 ° C.
Способ кристаллизации, раскрытый в американском патенте № 5610163, не в состоянии обучить, каким образом закристаллизовать тиотропия бромид, чтобы последовательно получить ту же самую кристаллическую форму. Следовательно, настоящее изобретение не только предоставляет различные кристаллический и аморфный тиотропия бромид, но также и способы их получения.The crystallization method disclosed in US Patent No. 5610163 is not able to teach how to crystallize tiotropium bromide in order to sequentially obtain the same crystalline form. Therefore, the present invention not only provides various crystalline and amorphous tiotropium bromide, but also methods for their preparation.
Как применено здесь, термин "сольват" относится к кристаллическому веществу, которое включает любой растворитель, отличный от воды, на уровнях больше чем 1%.As used herein, the term “solvate” refers to a crystalline material that includes any solvent other than water, at levels greater than 1%.
Настоящее изобретение также предоставляет кристаллическую форму тиотропия бромида, обозначенную как форма 1, характеризующуюся порошковой рентгенограммой XRD (“PXRD”) с пиками при приблизительно 8,7, 15,3, 15,5 и 25,3±0,2 градусах 2-тета. Форма 1 может быть далее охарактеризована порошковой рентгенограммой XRD с пиками при приблизительно 9,9, 13,3, 18,0, 20,2 и 24,2±0,2 градусах 2-тета. Форма 1 также может быть преимущественно идентифицирована структурой PXRD, изображенной на фиг.1. Квалифицированные специалисты в этой области техники признали бы, что форма 1 может быть охарактеризована посредством других способов, включая, но не ограничиваясь, ЯМР твердого состояния, FTIR и Рамановской спектроскопии.The present invention also provides a crystalline form of tiotropium bromide, designated as
Форма 1 может являться сольватированной формой тиотропия бромида, предпочтительно метанолятом. Кристаллическая форма 1 тиотропия бромида может быть предоставлена в относительно чистой форме с присутствием не более чем приблизительно 10% любой другой формы тиотропия бромида, предпочтительно с не более чем приблизительно 5% любой другой формы тиотропия бромида при измерении посредством PXRD. Предпочтительно, кристаллическая форма 1 тиотропия бромида может быть предоставлена в относительно чистой форме с не более чем приблизительно 10% моногидрата тиотропия бромида, предпочтительно с не более чем приблизительно 5% моногидрата тиотропия бромида при измерении посредством PXRD.
Указанная форма 1 тиотропия бромида получена посредством способа, содержащего кристаллизацию тиотропия бромида из смеси, содержащей метанол и ацетон, имеющих отношение приблизительно 1/3 (об./об.).The specified
Тиотропия бромид, примененный для вышеуказанного способа кристаллизации, так же как и для следующих способов кристаллизации, описанных в этой заявке, может быть получен посредством любого способа, известного квалифицированному специалисту. Например, он может быть получен посредством способа, раскрытого в американском патенте № 5610163.The tiotropium bromide used for the above crystallization method, as well as for the following crystallization methods described in this application, can be obtained by any method known to a qualified specialist. For example, it can be obtained by the method disclosed in US patent No. 5610163.
Кристаллизация сделана посредством способа, включающего получение раствора тиотропия бромида в смеси, содержащей метанол и ацетон, имеющих отношение приблизительно 1/3 (об./об.), и охлаждение раствора для получения суспензии.Crystallization was done by a method involving obtaining a solution of tiotropium bromide in a mixture containing methanol and acetone having a ratio of approximately 1/3 (vol./about.), And cooling the solution to obtain a suspension.
Раствор тиотропия бромида получают комбинированием тиотропия бромида и смеси, содержащей метанол и ацетон, имеющих отношение приблизительно 1/3 (об./об.), и нагревание. Предпочтительно, нагревание осуществляют при температуре от приблизительно 50°C до приблизительно 60°C, более предпочтительно, до приблизительно 57°C.A tiotropium bromide solution is prepared by combining tiotropium bromide and a mixture containing methanol and acetone having a ratio of about 1/3 (v / v) and heating. Preferably, the heating is carried out at a temperature of from about 50 ° C to about 60 ° C, more preferably to about 57 ° C.
Как правило, раствор охлаждают для того, чтобы вызвать выпадение кристаллической формы. Предпочтительно, раствор охлаждают до температуры приблизительно от -6°C до приблизительно -14°C, более предпочтительно, до приблизительно -10°C. В самом предпочтительном способе осуществления охлаждение постепенно выполняется так, чтобы раствор был охлажден сначала до температуры в пределах от приблизительно 25°C до приблизительно 20°C, предпочтительно при температуре приблизительно 21°C, что сопровождается охлаждением до второй температуры в пределах от приблизительно -6°C до приблизительно -14°C. Предпочтительно, постепенное охлаждение выполнено в течение приблизительно 3 часов. Далее охлаждение до температуры приблизительно -10°C, предпочтительно, выполнено в течение приблизительно 5 минут.Typically, the solution is cooled in order to cause precipitation of the crystalline form. Preferably, the solution is cooled to a temperature of from about -6 ° C to about -14 ° C, more preferably, to about -10 ° C. In the most preferred embodiment, cooling is gradually performed so that the solution is first cooled to a temperature in the range of from about 25 ° C to about 20 ° C, preferably at a temperature of about 21 ° C, which is accompanied by cooling to a second temperature in the range of from about -6 ° C to approximately -14 ° C. Preferably, gradual cooling is performed over approximately 3 hours. Further cooling to a temperature of about −10 ° C. is preferably carried out for about 5 minutes.
Для увеличения выхода выпавшей кристаллической формы суспензия может быть поддержана в течение, по меньшей мере, приблизительно 3 часов.To increase the yield of precipitated crystalline form, the suspension can be maintained for at least about 3 hours.
Способ получения формы 1 может далее включать восстановление кристаллической формы из суспензии. Восстановление может быть сделано посредством любого способа, известного в этой области техники, таким как фильтрование, за которым следует высушивание под приведенным давлением в течение, по меньшей мере, 7 часов.The method of obtaining
Настоящее изобретение также предоставляет кристаллическую форму тиотропия бромида, обозначенную как форма 3, характеризующуюся порошковой рентгенограммой XRD с пиками при приблизительно 23,1, 23,5, 24,1, 30,1 и 30,3±0,2 градусах 2-тета. Форма 2 может быть далее охарактеризована структурой PXRD с пиками при приблизительно 9,9, 11,0, 13,4, 15,3, 18,1, 19,9, 21,4, 24,7, 25,2, 26,0 и 27,2±0,2 градусах 2-тета. Форма 2 может быть также преимущественно идентифицирована структурой PXRD, изображенной на фиг.2. Форма 2 может также быть охарактеризована посредством этапа потери в весе при приблизительно 160°C, от приблизительно 0,8% до приблизительно 2,3%, посредством термогравиметрического анализа ("TGA"). Форма 2 может быть также преимущественно идентифицирована кривой TGA, изображенной на фиг.3. Форма 2 может быть также охарактеризована дифференциальной сканирующей калориметрической ("DSC") термограммы, имеющей первый эндотермический пик в приблизительно 144°C и второй эндотермический пик в приблизительно 228°C. Форма 2 тиотропия бромида может дополнительно быть охарактеризована точкой плавления приблизительно 207,6°C. Квалифицированные специалисты в области техники признали бы, что форма 2 может быть охарактеризована посредством других способов, включая, но не ограничиваясь, ЯМР твердого состояния, FTIR и Рамановской спектроскопией.The present invention also provides a crystalline form of tiotropium bromide, designated as Form 3, characterized by XRD powder diffraction with peaks at approximately 23.1, 23.5, 24.1, 30.1 and 30.3 ± 0.2 degrees 2-theta.
Форма 2 может являться сольватируемой формой тиотропия бромида, предпочтительно метанолятовым сольватом. Предпочтительно, количество метанола при измерении посредством газовой хроматографии ("GC") составляет приблизительно 4,1%. Кристаллическая форма 2 тиотропия бромида может быть предоставлена в относительно чистой форме с не более чем приблизительно 10% любой другой формы тиотропия бромида, предпочтительно с не более чем приблизительно 5% любой другой формы тиотропия бромида при измерении посредством PXRD. Предпочтительно, кристаллическая форма 2 тиотропия бромида может быть предоставлена в относительно чистой форме с не более чем приблизительно 10% моногидрата тиотропия бромида, предпочтительно с не больше чем приблизительно 5% тиотропия бромида моногидратом при измерении посредством PXRD.
Указанная форма 2 тиотропия бромида получена посредством способа, включающего кристаллизацию тиотропия бромид из смеси, содержащей метанол и ацетон в отношении приблизительно 1/1 или приблизительно 3/1 (об./об.).The specified
Кристаллизация сделана посредством способа, включающего получение раствора тиотропия бромида в смеси, содержащей метанол и ацетон, имеющих отношение приблизительно 1/1 или приблизительно 3/1 (об./об.), и охлаждение раствора для получения суспензии.Crystallization was done by a method comprising obtaining a solution of tiotropium bromide in a mixture containing methanol and acetone having a ratio of approximately 1/1 or approximately 3/1 (vol./about.), And cooling the solution to obtain a suspension.
Раствор тиотропия бромида предоставлен посредством комбинации тиотропия бромида и смеси, содержащей метанол и ацетон, имеющих отношение от приблизительно 1/1 до приблизительно 3/1 (об./об.), и нагревания. Предпочтительно, нагревание осуществляют при температуре приблизительно 50°C до приблизительно 70°C, более предпочтительно, до приблизительно 60°C.A tiotropium bromide solution is provided by a combination of tiotropium bromide and a mixture containing methanol and acetone having a ratio of from about 1/1 to about 3/1 (v / v) and heating. Preferably, the heating is carried out at a temperature of about 50 ° C to about 70 ° C, more preferably up to about 60 ° C.
Как правило, раствор охлаждают для вызывания выпадения кристаллической формы. Предпочтительно, охлаждение осуществляют при температуре от приблизительно 25°C до приблизительно 20°C. Предпочтительно, этой предельной температуры достигают в течение приблизительно 3 часов. Для увеличения выхода выпавшей кристаллической формы суспензия может быть поддержана в течение, по меньшей мере, приблизительно 2 часов.Typically, the solution is cooled to cause precipitation of the crystalline form. Preferably, the cooling is carried out at a temperature of from about 25 ° C to about 20 ° C. Preferably, this temperature limit is reached within about 3 hours. To increase the yield of precipitated crystalline form, the suspension can be maintained for at least about 2 hours.
Способ получения формы 2 может далее включить восстановление кристаллической формы из суспензии. Восстановление может быть сделано посредством любого способа, известного в этой области техники, такого как фильтрование, за которым следует высушивание под приведенным давлением в течение, по меньшей мере, 7 часов.The process for preparing
Настоящее изобретение далее предоставляет кристаллический тиотропия бромид, характеризующийся структурой PXRD с пиками при приблизительно 27,7, 27,8, 30,3 и 30,5±0,2 градусах 2-тета. Эту форма может быть далее обозначена как форма 6. Эта форма может быть далее охарактеризована порошковой рентгенограммой XRD с пиками при приблизительно 9,9, 11,0, 13,3, 15,3, 18,1, 19,9 и 21,3±0,2 градусах 2-тета. Форма 6 может быть также преимущественно идентифицирована структурой PXRD, изображенной на фиг.4. Форма 6 может быть далее охарактеризована посредством этапа потери веса при приблизительно 160°C от приблизительно 5,3% до приблизительно 5,7%, посредством TGA, где этот уровень соответствует теоретическому значению гемиуксуснокислого сольвата тиотропия бромида. Форма 6 может быть также преимущественно идентифицирована кривой TGA, изображенной на фиг.5. Форма 6 может быть также охарактеризована термограммой DSC, имеющей первый эндотермический пик в пределах от приблизительно 146°C до приблизительно 150°C и второй эндотермический пик в пределах от приблизительно 227°C до приблизительно 228°C. Квалифицированные специалисты в этой области техники признали бы, что форма 6 может быть охарактеризована другими способами, включая, но не ограничиваясь, ЯМР твердого состояния, FTIR и Рамановской спектроскопии.The present invention further provides crystalline tiotropium bromide characterized by a PXRD structure with peaks at approximately 27.7, 27.8, 30.3 and 30.5 ± 0.2 degrees 2-theta. This form can be further designated as Form 6. This form can be further characterized by XRD powder diffraction with peaks at approximately 9.9, 11.0, 13.3, 15.3, 18.1, 19.9 and 21.3 ± 0.2 degrees 2-theta. Form 6 can also be predominantly identified by the PXRD structure depicted in FIG. 4. Form 6 can be further characterized by a weight loss step at about 160 ° C. from about 5.3% to about 5.7%, by TGA, where this level corresponds to the theoretical value of the hemiacetic acid solvate of tiotropium bromide. Form 6 can also be predominantly identified by the TGA curve depicted in FIG. Form 6 can also be characterized by a DSC thermogram having a first endothermic peak ranging from about 146 ° C to about 150 ° C and a second endothermic peak from about 227 ° C to about 228 ° C. Skilled artisans would recognize that Form 6 can be characterized by other methods, including, but not limited to, solid state NMR, FTIR, and Raman spectroscopy.
Форма 6 может быть сольватированной формой тиотропия бромида, предпочтительно сольватом уксусной кислоты, более предпочтительно сольватом гемиуксусной кислоты. Предпочтительно, количество уксусной кислоты при измерении посредством GC составляет приблизительно 5,4%. Кристаллическая форма 6 тиотропия бромида может быть предоставлена в относительно чистой форме с не более чем приблизительно 10% любой другой формы тиотропия бромида, предпочтительно с не более чем приблизительно 5% любой другой формы тиотропия бромида при измерении посредством PXRD. Предпочтительно, кристаллическая форма 6 тиотропия бромида может быть предоставлена в относительно чистой форме с не более чем приблизительно 10% моногидрата тиотропия бромида, предпочтительно с не более чем приблизительно 5% моногидрата тиотропия бромида при измерении посредством PXRD.Form 6 may be a solvated form of tiotropium bromide, preferably a solvate of acetic acid, more preferably a solvate of hemiacetic acid. Preferably, the amount of acetic acid as measured by GC is about 5.4%. Crystalline form 6 tiotropium bromide can be provided in a relatively pure form with not more than about 10% of any other form of tiotropium bromide, preferably not more than about 5% of any other form of tiotropium bromide as measured by PXRD. Preferably, crystalline form 6 tiotropium bromide can be provided in relatively pure form with not more than about 10% tiotropium bromide monohydrate, preferably not more than about 5% tiotropium bromide monohydrate when measured by PXRD.
Форма 6 тиотропия бромида получена посредством способа, включающего кристаллизацию тиотропия бромида из смеси, включающей уксусную кислоту, метанол и гептан.Form 6 tiotropium bromide obtained by a method comprising crystallization of tiotropium bromide from a mixture comprising acetic acid, methanol and heptane.
Способ кристаллизации включает предоставление первого раствора тиотропия бромида из смеси, включающей уксусную кислоту и метанол; добавление н-гептана к первому раствору для получения второго решения, и охлаждение второго раствора для получения суспензии.The crystallization method comprises providing a first tiotropium bromide solution from a mixture comprising acetic acid and methanol; adding n-heptane to the first solution to obtain a second solution, and cooling the second solution to obtain a suspension.
Первый раствор тиотропия бромида получают комбинированием тиотропия бромида и смеси, включающей уксусную кислоту и метанол, и нагревание.The first tiotropium bromide solution is obtained by combining tiotropium bromide and a mixture including acetic acid and methanol and heating.
Отношение уксусной кислоты и метанола в первом растворе, включающем уксусную кислоту и метанол, является предпочтительно от приблизительно 7/1 до приблизительно 7/2 (об./об.), соответственно.The ratio of acetic acid to methanol in the first solution comprising acetic acid and methanol is preferably from about 7/1 to about 7/2 (v / v), respectively.
Предпочтительно, первую смесь нагревают до температуры в пределах от приблизительно 40°C до приблизительно 50°C, более предпочтительно, до температуры приблизительно 45°C. Предпочтительно, нагревание проводится в течение приблизительно 1,5 часов.Preferably, the first mixture is heated to a temperature in the range of from about 40 ° C to about 50 ° C, more preferably to a temperature of about 45 ° C. Preferably, heating is carried out for about 1.5 hours.
Предпочтительно, добавление н-гептана к первому раствору сделано по каплям. Предпочтительно, капельное дополнение проведено в течение периода по меньшей мере от приблизительно 20 до приблизительно 40 минут. Предпочтительно, добавление сделано при температуре в пределах от приблизительно 40°C до приблизительно 50°C, более предпочтительно, при температуре приблизительно 45°C. После добавления н-гептана полученный второй раствор поддерживают при вышеуказанных температурах в течение от приблизительно получаса до приблизительно одного часа.Preferably, the addition of n-heptane to the first solution is done dropwise. Preferably, the drip supplement is carried out over a period of at least about 20 to about 40 minutes. Preferably, the addition is made at a temperature in the range of from about 40 ° C to about 50 ° C, more preferably at a temperature of about 45 ° C. After adding n-heptane, the resulting second solution is maintained at the above temperatures for about half an hour to about one hour.
Как правило, второй раствор охлаждают для того, чтобы вызвать выпадение кристаллической формы. Для получения суспензии второй раствор охлаждают, предпочтительно, до температуры от приблизительно 30°C до приблизительно 20°C, более предпочтительно, до температуре в пределах от приблизительно 30°C до приблизительно 23°C. Для увеличения выхода выпавшей кристаллической формы суспензия может быть поддержана в течение, по меньшей мере, приблизительно 3 часов.Typically, the second solution is cooled in order to cause precipitation of the crystalline form. To obtain a suspension, the second solution is cooled, preferably to a temperature of from about 30 ° C to about 20 ° C, more preferably to a temperature in the range of from about 30 ° C to about 23 ° C. To increase the yield of precipitated crystalline form, the suspension can be maintained for at least about 3 hours.
Способ получения формы 6 может далее включить восстановление кристаллической формы из суспензии. Восстановление может быть сделано посредством любого способа, известного в области техники, такого как фильтрование, промывание профильтрованной формы в н-гептане и высушивание.The process for preparing Form 6 may further include recovering the crystalline form from the suspension. Recovery can be done by any method known in the art, such as filtering, washing the filtered form in n-heptane and drying.
Настоящее изобретение также предоставляет кристаллическую форму тиотропия бромида, обозначенную как форма 7, характеризующуюся порошковой рентгенограммой XRD с пиками при приблизительно 8,8, 9,0, 11,7 и 17,7±0,2 градусах 2-тета. Форма 7 может быть далее охарактеризована порошковой рентгенограммой XRD с пиками при приблизительно 13,4, 15,1, 15,3, 15,6, 18,1 и 20,2±0,2 градусах 2-тета. Форма 7 может быть также преимущественно идентифицирована структурой PXRD, изображенной на фиг.6. Форма 7 может быть далее охарактеризована посредством потери в весе приблизительно 5,2%, посредством TGA. Форма 7 может быть также преимущественно идентифицирована кривой TGA, изображенной на фиг.7. Форма 7 может быть также охарактеризована термограммой DSC, имеющей первый эндотермический пик в приблизительно 136°C и второй эндотермический пик в приблизительно 228,0°C. Квалифицированные специалисты в этой области техники признали бы, что форма 7 может быть охарактеризована посредством других способов, включая, но не ограничиваясь, ЯМР твердого состояния, FTIR и Рамановской спектроскопии.The present invention also provides a crystalline form of tiotropium bromide, designated as
Форма 7 может являться сольватируемой формой тиотропия бромида, предпочтительно уксуснокислым сольватом. Предпочтительно, количество уксусной кислоты при измерении посредством GC составляет приблизительно 1,7%. Кристаллическая форма 7 тиотропия бромида может быть предоставлена в относительно чистой форме с присутствием не более чем приблизительно 10% любой другой формы тиотропия бромида, предпочтительно с не более чем приблизительно 5% любой другой формы тиотропия бромида при измерении посредством PXRD. Предпочтительно, кристаллическая форма 7 тиотропия бромида может быть предоставлена в относительно чистой форме с не более чем приблизительно 10% моногидрата тиотропия бромида, предпочтительно с не более чем приблизительно 5% моногидрата тиотропия бромида при измерении посредством PXRD.
Указанная форма 7 тиотропия бромида приготовлена посредством способа, включающего кристаллизацию тиотропия бромида из смеси, включающей смесь растворителя, включающего уксусную кислоту и ацетонитрил, и антирастворитель, содержащий диизопропиловый эфир.Said
Способ кристаллизации включает получение раствора тиотропия бромида в указанном растворителе и добавление диизопропилового эфира к раствору для получения суспензии.The crystallization method includes obtaining a solution of tiotropium bromide in the specified solvent and adding diisopropyl ether to the solution to obtain a suspension.
Предпочтительно, раствор тиотропия бромида получают комбинированием тиотропия бромида и указанного растворителя и нагревания.Preferably, a tiotropium bromide solution is prepared by combining tiotropium bromide and said solvent and heating.
Отношение уксусной кислоты и ацетонитрила в указанном растворителе, предпочтительно, от приблизительно 1/4 до приблизительно 1/5 (об./об.), соответственно.The ratio of acetic acid to acetonitrile in said solvent is preferably from about 1/4 to about 1/5 (v / v), respectively.
Предпочтительно, нагревание осуществляют при температуре в пределах от приблизительно 40°C до приблизительно 50°C. Более предпочтительно, нагревание проводят при температуре приблизительно 45°C. Предпочтительно, нагревание выполнено в течение приблизительно 1,5 часов.Preferably, the heating is carried out at a temperature ranging from about 40 ° C to about 50 ° C. More preferably, heating is carried out at a temperature of approximately 45 ° C. Preferably, heating is performed for approximately 1.5 hours.
Предпочтительно, добавление диизопропилового эфира к раствору является капельным, более предпочтительно по меньшей мере дольше чем приблизительно 15 минут. Предпочтительно, добавление сделано при температуре в пределах от приблизительно 40°C до приблизительно 50°C, более предпочтительно, при температуре приблизительно 45°C. После добавления диизопропилового эфира полученная суспензия поддерживалась при вышеуказанных температурах в течение приблизительно часа.Preferably, the addition of diisopropyl ether to the solution is dropwise, more preferably at least longer than about 15 minutes. Preferably, the addition is made at a temperature in the range of from about 40 ° C to about 50 ° C, more preferably at a temperature of about 45 ° C. After adding diisopropyl ether, the resulting suspension was maintained at the above temperatures for approximately an hour.
Как правило, суспензию охлаждают для того, чтобы увеличить выход преципитированного продукта. Предпочтительно, охлаждение осуществляют при температуре от приблизительно 30°C до приблизительно 20°C, более предпочтительно, раствор охлаждают до температуры от приблизительно 30°C до приблизительно 21°C. Охлаждение сделано в течение по меньшей мере 3 часов.Typically, the suspension is cooled in order to increase the yield of the precipitated product. Preferably, the cooling is carried out at a temperature of from about 30 ° C to about 20 ° C, more preferably, the solution is cooled to a temperature of from about 30 ° C to about 21 ° C. Cooling done for at least 3 hours.
Способ получения формы 7 может далее включить восстановление кристаллической формы из суспензии. Восстановление может быть сделано посредством любого способа, известного в области техники, такого как фильтрование, за которым следует промывание фильтрованной формы в диизопропиловом эфире и высушивание.The process for preparing
Настоящее изобретение также предоставляет кристаллическую форму тиотропия бромида, обозначенную как форма 8, характеризующуюся порошковой рентгенограммой XRD с пиками при приблизительно 16,2, 16,5, 28,0 и 28,3±0,2 градусах 2-тета. Эта форма может быть далее охарактеризована порошковой рентгенограммой XRD с пиками при приблизительно 9,9, 11,0, 13,4, 15,3, 17,9, 19,7, 20,9 и 21,4±0,2 градусах 2-тета. Форма 8 может быть также преимущественно идентифицирована структурой PXRD, изображенной на фиг.8. Форма 8 может быть далее охарактеризована посредством потери в весе приблизительно 5,1% посредством TGA. Форма 8 может быть также преимущественно идентифицирована порошковой рентгенограммой PXRD, изображенной на фиг.9. Форма 8 может быть также охарактеризована термограммой DSC, имеющей первый эндотермический пик в приблизительно 149°C и второй эндотермический пик в приблизительно 226°C. Квалифицированные специалисты в этой области техники признали бы, что форма 8 может быть охарактеризована посредством других способов, включая, но не ограничиваясь, ЯМР твердого состояния, FTIR и Рамановской спектроскопией.The present invention also provides a crystalline form of tiotropium bromide, designated as Form 8, characterized by XRD powder diffraction with peaks at approximately 16.2, 16.5, 28.0 and 28.3 ± 0.2 degrees 2-theta. This form can be further characterized by XRD powder diffraction with peaks at approximately 9.9, 11.0, 13.4, 15.3, 17.9, 19.7, 20.9 and 21.4 ± 0.2
Форма 8 может являться сольватированной формой тиотропия бромида, предпочтительно алкоголятом и более предпочтительно метанолятом. Кристаллическая форма 8 тиотропия бромида может быть предоставлена в относительно чистой форме с присутствием не более чем приблизительно 10% любой другой формы тиотропия бромида, предпочтительно с не более чем приблизительно 5% любой другой формы тиотропия бромида при измерении посредством PXRD. Предпочтительно, кристаллическая форма 8 тиотропия бромида может быть предоставлена в относительно чистой форме с не более чем приблизительно 10% моногидрата тиотропия бромида, предпочтительно с не более чем приблизительно 5% моногидрата тиотропия бромида при измерении посредством PXRD.Form 8 may be a solvated form of tiotropium bromide, preferably an alcoholate and more preferably a methanolate. Crystalline form 8 tiotropium bromide can be provided in a relatively pure form with the presence of not more than approximately 10% of any other form of tiotropium bromide, preferably not more than approximately 5% of any other form of tiotropium bromide as measured by PXRD. Preferably, crystalline form 8 tiotropium bromide can be provided in a relatively pure form with not more than about 10% tiotropium bromide monohydrate, preferably not more than about 5% tiotropium bromide monohydrate when measured by PXRD.
Кристаллическая форма 8 тиотропия бромида получена посредством способа, включающего кристаллизацию тиотропия бромида из метанола.Crystalline form 8 tiotropium bromide obtained by a method comprising crystallizing tiotropium bromide from methanol.
Способ включает раствор тиотропия бромида в метаноле и охлаждение раствора для получения суспензии.The method includes a solution of tiotropium bromide in methanol and cooling the solution to obtain a suspension.
Предпочтительно, раствор тиотропия бромида в метаноле получают комбинированием тиотропия бромида и метанола и нагревания для получения раствора. Предпочтительно, нагревание осуществляют при температуре в пределах от приблизительно 61°C до приблизительно 65°C. Более предпочтительно, нагревание проводят при температуре приблизительно 63°C. Предпочтительно, нагревание выполнено в течение приблизительно 1 часа.Preferably, a solution of tiotropium bromide in methanol is obtained by combining tiotropium bromide and methanol and heating to obtain a solution. Preferably, the heating is carried out at a temperature ranging from about 61 ° C to about 65 ° C. More preferably, heating is carried out at a temperature of approximately 63 ° C. Preferably, heating is performed for approximately 1 hour.
Как правило, раствор охлаждают для того, чтобы вызвать выпадение кристаллической формы. Раствор, предпочтительно, охлаждают до температуры в пределах от приблизительно 27°C до приблизительно 22°C. Более предпочтительно, раствор охлаждают до температуры приблизительно 22°C. Достижение вышеуказанной температуры проделано за период по меньшей мере приблизительно 2 часов.Typically, the solution is cooled in order to cause precipitation of the crystalline form. The solution is preferably cooled to a temperature in the range of from about 27 ° C to about 22 ° C. More preferably, the solution is cooled to a temperature of approximately 22 ° C. The achievement of the above temperature has been done for a period of at least about 2 hours.
Полученная суспензия может быть поддержана в течение, по меньшей мере, приблизительно 3,5 часов для увеличения выхода преципитированного продукта.The resulting suspension can be maintained for at least about 3.5 hours to increase the yield of the precipitated product.
Способ получения формы 8 может далее включить восстановление кристаллической формы из суспензии. Полученный преципитат может восстановлен из суспензии посредством любого способа, известного в области техники, такого как фильтрование, за которым следует промывание профильтрованной формы в метаноле и высушивание.The process for preparing form 8 may further include recovering the crystalline form from the suspension. The resulting precipitate can be recovered from the suspension by any method known in the art, such as filtration, followed by washing the filtered form in methanol and drying.
Настоящее изобретение также предоставляет н-пропаноловый сольват тиотропия бромида.The present invention also provides n-propanol solvate of tiotropium bromide.
Настоящее изобретение также предоставляет кристаллическую форму геми-н-пропанолового сольвата тиотропия бромида, преимущественно идентифицируемую расчетной картиной PXRD, изображенной на фиг.10. Кристаллический н-пропанолятовый сольват может быть далее охарактеризован по потере веса приблизительно 5,9% посредством TGA, где этот уровень соответствует теоретическому значению геми-н-пропанолового сольвата тиотропия бромида. Стехиометрическое значение геми-н-пропанолята составляет 5,9%. Кристаллический геми-н-пропаноловый сольват тиотропия бромида может быть предоставлен в относительно чистой форме с присутствием не более чем приблизительно 10% любой другой формы тиотропия бромида, предпочтительно с не более чем приблизительно 5% любой другой формы тиотропия бромида при измерении посредством PXRD. Предпочтительно, кристаллический геми-н-пропаноловый сольват тиотропия бромида может быть предоставлен в относительно чистой форме с не более чем приблизительно 10% моногидрата тиотропия бромида, предпочтительно с не более чем приблизительно 5% моногидрата тиотропия бромида при измерении посредством PXRD. Квалифицированные специалисты в этой области техники признали бы, что форма 9 может быть охарактеризована посредством других способов, включая, но не ограничиваясь, ЯМР твердого состояния, FTIR и Рамановской спектроскопией.The present invention also provides a crystalline form of the hemi-n-propanol solvate tiotropium bromide, mainly identified by the calculated PXRD pattern shown in FIG. 10. The crystalline n-propanolate solvate can be further characterized by a weight loss of approximately 5.9% by TGA, where this level corresponds to the theoretical value of the hemi-n-propanol solvate tiotropium bromide. The stoichiometric value of hemi-n-propanolate is 5.9%. The crystalline hemi-n-propanol solvate of tiotropium bromide can be provided in a relatively pure form with the presence of not more than about 10% of any other form of tiotropium bromide, preferably with not more than about 5% of any other form of tiotropium bromide as measured by PXRD. Preferably, the crystalline hemi-n-propanol solvate of tiotropium bromide tiotropium bromide can be provided in relatively pure form with not more than about 10% tiotropium bromide monohydrate, preferably not more than about 5% tiotropium bromide monohydrate when measured by PXRD. Skilled artisans would recognize that Form 9 can be characterized by other methods, including, but not limited to, solid state NMR, FTIR, and Raman spectroscopy.
В другом способе осуществления настоящее изобретение предоставляет геми-н-пропаноловый сольват, обозначаемый как форма 9, характеризующийся посредством XRD единичного кристалла следующими данными: моноклинная кристаллическая система; пространственная группа Pc, (№ 7); параметры элементарной ячейки: a, b, c: 13,42, 12,04, 13,60 [Å], соответственно, и альфа, бета, гамма: 90, 103,8, 90 [град], соответственно, и объем: 2135 [Å3], Z 4 для формулы C20,5H26BrNO4,5S2; и вычисленная плотность D 1,53 [г/cм3]. Указанная форма геми-н-пропанолового сольвата может быть также преимущественно идентифицирована посредством расчетного PXRD, изображенного на фиг.11.In another embodiment, the present invention provides a hemi-n-propanol solvate, designated as Form 9, characterized by XRD of a single crystal with the following data: monoclinic crystal system; space group Pc, (No. 7); unit cell parameters: a, b, c: 13.42, 12.04, 13.60 [Å], respectively, and alpha, beta, gamma: 90, 103.8, 90 [deg], respectively, and volume: 2135 [Å 3 ],
Настоящее изобретение предоставляет способ получения формы 9 тиотропия бромида, характеризующейся монокристаллом XRD следующими данными: моноклинная кристаллическая система; пространственная группа Pc, (№ 7); параметры элементарной ячейки: a, b, c: 13,4245, 12,0419, 13,6027 [Å], соответственно, и альфа, бета, гамма: 90, 103,818, 90 [град], соответственно, и объем: 2135,3 [Å3], Z 4 для формулы C20,5H26BrNO4,5S2; и вычисленная плотность D 1,53 [г/cм3], посредством кристаллизации тиотропия бромида из н-пропанола в изотермических условиях.The present invention provides a method for preparing Form 9 tiotropium bromide characterized by an XRD single crystal by the following data: monoclinic crystalline system; space group Pc, (No. 7); unit cell parameters: a, b, c: 13.4245, 12.0419, 13.6027 [Å], respectively, and alpha, beta, gamma: 90, 103.818, 90 [deg], respectively, and volume: 2135, 3 [Å 3 ],
Как правило, термин "изотермические условия" относится к постоянной температуре. Предпочтительно, изотермическими условиями получения формы 9 является температура 25°C.As a rule, the term "isothermal conditions" refers to a constant temperature. Preferably, the isothermal conditions for obtaining form 9 is a temperature of 25 ° C.
Способ включает получение раствора тиотропия бромида в н-пропаноле, охлаждение раствора до температуры 25°C для получения смеси и поддержание смеси при 25°C в течение приблизительно 5 дней.The method includes obtaining a solution of tiotropium bromide in n-propanol, cooling the solution to a temperature of 25 ° C to obtain a mixture and maintaining the mixture at 25 ° C for approximately 5 days.
Предпочтительно, раствор тиотропия бромида в н-пропаноле предоставлен посредством объединения тиотропия бромида и н-пропанола и нагревания. Нагревание проводят, предпочтительно, при температуре от приблизительно 80°C до приблизительно 100°C, более предпочтительно, до 97°C.Preferably, a solution of tiotropium bromide in n-propanol is provided by combining tiotropium bromide and n-propanol and heating. The heating is carried out, preferably, at a temperature of from about 80 ° C to about 100 ° C, more preferably to 97 ° C.
Как правило, раствор охлаждали для вызывания преципитации монокристаллов.Typically, the solution was cooled to precipitate single crystals.
Способ получения формы 9 может далее включать восстановление кристаллической формы. Восстановление может быть сделано посредством любого способа, известного в области техники, такого как фильтрование, промывание профильтрованной формы и высушивание.A method of obtaining form 9 may further include the restoration of crystalline form. Recovery can be done by any method known in the art, such as filtering, washing the filtered form and drying.
Настоящее изобретение также предоставляет кристаллическую форму тиотропия бромида, обозначенную как форма 11, характеризующуюся структурой РXRD с пиками при приблизительно 22,2, 26,5, 28,0 и 31,2±0,2 градусах 2-тета. Форма 11 может быть далее охарактеризована структурой РXRD с пиками при приблизительно 8,9, 15,6, 17,7, 21,7, 23,4 и 24,3±0,2 градусах 2-тета. Форма 11 может быть также преимущественно охарактеризована структурой PXRD, изображенной на фиг.12. Форма 11 может быть далее охарактеризована посредством потери в весе приблизительно <0,1% посредством TGA. Форма 11 может быть также преимущественно идентифицирована кривой TGA, изображенной на фиг.13. Форма 11 может быть далее охарактеризована термограммой DSC, имеющей эндотермический пик при приблизительно 227°C. Квалифицированные специалисты в этой области техники признали бы, что форма 11 может быть охарактеризована посредством других способов, включая, но не ограничиваясь, ЯМР твердого состояния, FTIR и Рамановской спектроскопии.The present invention also provides a crystalline form of tiotropium bromide, designated as
Форма 11 может быть безводной формой тиотропия бромида. Кристаллическая форма 11 тиотропия бромида может быть предоставлена в относительно чистой форме с присутствием не более чем приблизительно 10% любой другой формы тиотропия бромида, предпочтительно с не более чем приблизительно 5% любой другой формы тиотропия бромида при измерении посредством PXRD. Предпочтительно, кристаллическая форма 11 тиотропия бромида может быть предоставлена в относительно чистой форме с не более чем приблизительно 10% моногидрата тиотропия бромида, предпочтительно с не более чем приблизительно 5% моногидрата тиотропия бромида при измерении посредством PXRD.
Кристаллическая форма 11 тиотропия бромида получена при помощи способа, включающего нагревание любого сольвата тиотропия бромида до температуры в пределах от приблизительно 160°C до приблизительно 170°C.
Предпочтительно, сольват тиотропия бромида нагревают до температуры приблизительно 160°C. Предпочтительно, нагревание проводят в течение от приблизительно 1 часа до приблизительно 2 часов, более предпочтительно в течение приблизительно 1 часа.Preferably, the tiotropium bromide solvate is heated to a temperature of about 160 ° C. Preferably, heating is carried out for about 1 hour to about 2 hours, more preferably for about 1 hour.
В другом способе осуществления настоящее изобретение предоставляет кристаллический геми-н-пропаноловый сольват тиотропия бромида, обозначаемый как форма 12, характеризующийся порошковой рентгенограммой XRD, имеющей пики при приблизительно 20,9, 21,1, 21,4 и 34,4±0,1 градусах 2-тета.In another embodiment, the present invention provides a crystalline hemi-n-propanol solvate tiotropium bromide, designated as
Форма 12 может быть далее охарактеризована структурой PXRD с пиками при приблизительно 9,9, 11,0, 13,5, 15,3, 18,1, 19,9, 20,9, 21,1, 21,4, 23,9, 25,1, 27,1 и 34,4±0,2 градусах 2-тета. Форма 12 может быть также преимущественно идентифицирована структурой PXRD, изображенной на фиг.14. Форма 12 может быть далее охарактеризована посредством потери веса приблизительно 5,9% при температуре от приблизительно 125°C до приблизительно 184°C посредством TGA, где этот уровень соответствует теоретическому значению геми-н-пропанолового сольвата тиотропия бромида. Форма 12 может быть также преимущественно идентифицирована кривой TGA, изображенной на фиг.15. Форма 12 может быть также охарактеризована термограммой DSC, имеющей первый эндотермический пик при приблизительно 158°C и второй эндотермический пик при приблизительно 229°C. Квалифицированные специалисты в этой области техники признали бы, что форма 12 может быть охарактеризована посредством других способов, включая, но не ограничиваясь, ЯМР твердого состояния, FTIR и Рамановской спектроскопии.
Форма 12 тиотропия бромида приготовлена посредством способа, включающего получение раствора тиотропия бромида в н-пропаноле и охлаждение до температуры от приблизительно 55°C до приблизительно 25°C для получения суспензии.
Предпочтительно, раствор тиотропия бромида в н-пропаноле предоставлен посредством объединения тиотропия бромида и н-пропанола и нагревания. Нагревание проводят, предпочтительно, до температуры от приблизительно 80°C до приблизительно 100°C, более предпочтительно до 97°C.Preferably, a solution of tiotropium bromide in n-propanol is provided by combining tiotropium bromide and n-propanol and heating. The heating is carried out, preferably, to a temperature of from about 80 ° C to about 100 ° C, more preferably to 97 ° C.
Как правило, раствор охлаждают для вызывания преципитации указанной кристаллической формы. Раствор охлаждали, предпочтительно, до температуры от приблизительно 55°C до приблизительно 25°C. Предпочтительно, охлаждение проводится постепенно. Постепенное охлаждение выполнено посредством достижения температуры приблизительно 55°C, и затем далее охлаждаясь до температуры от приблизительно 25°C до приблизительно 21°C. Предпочтительно, достижение 55°C выполнено за период приблизительно 4 часов. Предпочтительно, достижение температуры от приблизительно 25°C до приблизительно 2°C проведено за период приблизительно 3 часов.Typically, the solution is cooled to precipitate the specified crystalline form. The solution was cooled, preferably, to a temperature of from about 55 ° C to about 25 ° C. Preferably, the cooling is carried out gradually. Gradual cooling is accomplished by reaching a temperature of approximately 55 ° C, and then further cooling to a temperature of from about 25 ° C to about 21 ° C. Preferably, reaching 55 ° C. is accomplished over a period of approximately 4 hours. Preferably, a temperature of from about 25 ° C. to about 2 ° C. has been reached over a period of about 3 hours.
Предпочтительно, охлажденная суспензия далее поддержана в течение от приблизительно 5 до приблизительно 18 часов.Preferably, the chilled suspension is further maintained for from about 5 to about 18 hours.
Способ получения формы 9 может далее включить восстановление кристаллической формы из суспензии. Восстановление может быть сделано посредством любого способа, известного в области техники, такого как фильтрование, промывание профильтрованной формы и высушивание.The process for preparing Form 9 may further include recovering the crystalline form from the suspension. Recovery can be done by any method known in the art, such as filtering, washing the filtered form and drying.
Настоящее изобретение предоставляет аморфную форму тиотропия бромида. Аморфный тиотропия бромид может быть преимущественно идентифицирован посредством PXRD, изображенной на фиг.16. Аморфная форма тиотропия бромида может быть с не более чем приблизительно 10% любой другой формы тиотропия бромида, предпочтительно с не более чем приблизительно 5% любой другой формы тиотропия бромида при измерении посредством PXRD. Предпочтительно, аморфная форма тиотропия бромида может быть предоставлена в относительно чистой форме с не более чем приблизительно 10% моногидрата тиотропия бромида, предпочтительно с не более чем приблизительно 5% моногидрата тиотропия бромида при измерении посредством PXRD.The present invention provides an amorphous form of tiotropium bromide. Amorphous tiotropium bromide can be predominantly identified by PXRD depicted in Fig.16. The amorphous form of tiotropium bromide can be with not more than about 10% of any other form of tiotropium bromide, preferably not more than about 5% of any other form of tiotropium bromide when measured by PXRD. Preferably, the amorphous form of tiotropium bromide can be provided in a relatively pure form with not more than about 10% tiotropium bromide monohydrate, preferably not more than about 5% tiotropium bromide monohydrate when measured by PXRD.
Аморфная форма тиотропия бромида приготовлена посредством способа, включающего лиофилизацию раствора тиотропия бромида в воде, трет-бутаноле, метаноле или их смеси.An amorphous form of tiotropium bromide is prepared by a method comprising lyophilizing a solution of tiotropium bromide in water, tert-butanol, methanol, or a mixture thereof.
Как правило, любая форма тиотропия бромида может быть применена в качестве исходного материала для процедуры лиофилизации. Метаноловые формы тиотропия бромида, обозначенные 1, 2, и 8, и форма н-пропанолового сольвата тиотропия бромида, обозначенная как форма 9, являются предпочтенным исходным материалом для вышеупомянутого способа. Предпочтительно, раствор приготовлен посредством растворения тиотропия бромида в воде, в трет-бутаноле, в метаноле или их смеси. Предпочтительно, растворение выполнено при температуре от приблизительно 20°C до приблизительно 40°C. Полученный раствор может быть профильтрован до его лиофилизации. Лиофилизация может быть проведена в течение от приблизительно 24 до приблизительно 48 часов.As a rule, any form of tiotropium bromide can be used as a starting material for the lyophilization procedure. The methanol forms of tiotropium bromide, designated 1, 2, and 8, and the n-propanol solvate form of tiotropium bromide, designated as form 9, are the preferred starting material for the above process. Preferably, the solution is prepared by dissolving tiotropium bromide in water, in tert-butanol, in methanol, or a mixture thereof. Preferably, the dissolution is performed at a temperature of from about 20 ° C to about 40 ° C. The resulting solution can be filtered prior to lyophilization. Lyophilization can be carried out for from about 24 to about 48 hours.
Настоящее изобретение предоставляет способ получения кристаллической формы тиотропия бромида, обозначаемой как форма 3, характеризующейся порошковой рентгенограммой XRD с пиками при приблизительно 9,82, 10,91, 13,45, 15,34, 17,93, 19,71, 20,90 и 21,45±0,2 градусах 2-тета, посредством способа, включающего кристаллизацию тиотропия бромида из смеси, содержащей метанол и ацетон в отношении приблизительно 3/1 (об./об.), соответственно.The present invention provides a method for producing a crystalline form of tiotropium bromide, designated as Form 3, characterized by XRD powder diffraction with peaks at about 9.82, 10.91, 13.45, 15.34, 17.93, 19.71, 20.90 and 21.45 ± 0.2 degrees 2-theta, by a method comprising crystallizing tiotropium bromide from a mixture containing methanol and acetone in a ratio of approximately 3/1 (v / v), respectively.
Способ кристаллизации включает получение раствора тиотропия бромида в смеси, содержащей метанол и ацетон в отношении приблизительно 1/3 (об./об.), и охлаждение раствора для получения суспензии.The crystallization method involves obtaining a solution of tiotropium bromide in a mixture containing methanol and acetone in a ratio of approximately 1/3 (vol./about.), And cooling the solution to obtain a suspension.
Раствор тиотропия бромида получают комбинированием тиотропия бромида и смеси, содержащей метанол и ацетон, имеющих отношение приблизительно 3/1 (об./об.), и нагреванием.A tiotropium bromide solution is prepared by combining tiotropium bromide and a mixture containing methanol and acetone having a ratio of approximately 3/1 (v / v) and heating.
Предпочтительно, нагревание до температуры от приблизительно 50°C до приблизительно 70°C, более предпочтительно, до температуры приблизительно 60°C.Preferably, heating to a temperature of from about 50 ° C to about 70 ° C, more preferably to a temperature of about 60 ° C.
Как правило, раствор охлаждают для вызывания преципитации кристаллической формы. Предпочтительно, охлаждение до температуры от приблизительно комнатной температуры до приблизительно -5°C. Предпочтительно, когда охлаждение проводят при температуре ниже комнатной температура, эта температура достигнута в течение приблизительно 5 минут.Typically, the solution is cooled to precipitate crystalline form. Preferably, cooling to a temperature of from about room temperature to about -5 ° C. Preferably, when cooling is carried out at a temperature below room temperature, this temperature is reached within about 5 minutes.
Для увеличения выхода кристаллической формы суспензия может быть поддержана в течение, по меньшей мере, приблизительно 3 часов. Способ получения формы 3 может далее включать восстановление кристаллической формы из суспензии.To increase the yield of crystalline form, the suspension may be maintained for at least about 3 hours. A method of obtaining form 3 may further include restoring the crystalline form from the suspension.
Способ получения формы 3 может далее включить восстановление формы 3 из суспензии. Восстановление может быть выполнено посредством любого способа, известного в области техники, такого как фильтрование и высыхание под азотом в течение приблизительно 30 минут, за которым следует дополнительное высыхание под приведенным давлением в течение, по меньшей мере, приблизительно 15 часов.A method of obtaining form 3 may further include the recovery of form 3 from suspension. Recovery can be performed by any method known in the art, such as filtering and drying under nitrogen for about 30 minutes, followed by additional drying under reduced pressure for at least about 15 hours.
Настоящее изобретение предоставляет способ получения кристаллической формы тиотропия бромида, обозначенной как форма 10, характеризующейся структурой PXRD с пиками при приблизительно 9,82, 10,88, 13,28, 15,27, 16,39, 17,96, 19,67, 20,71 и 21,30±0,2 градусах 2-тета посредством способа, включающего кристаллизацию тиотропия бромида из н-бутанола.The present invention provides a method for producing a crystalline form of tiotropium bromide, designated as
Способ включает получение раствора тиотропия бромида в н-бутаноле и охлаждение раствора для получения суспензии.The method includes obtaining a solution of tiotropium bromide in n-butanol and cooling the solution to obtain a suspension.
Раствор получают комбинированием тиотропия бромида и н-бутанола и нагреванием. Предпочтительно, нагревание проводят при температуре в пределах от приблизительно 90°C до приблизительно 96°C, более предпочтительно, нагревание проводят при температуре приблизительно 94°C. Предпочтительно, нагревание до температуры в пределах от приблизительно 90°C до приблизительно 96°C выполнено за период приблизительно от 2,5 до 3 часов. Необязательно, горячий раствор может быть профильтрован перед его охлаждением.The solution is prepared by combining tiotropium bromide and n-butanol and heating. Preferably, the heating is carried out at a temperature ranging from about 90 ° C to about 96 ° C, more preferably, the heating is carried out at a temperature of about 94 ° C. Preferably, heating to a temperature in the range of from about 90 ° C to about 96 ° C is performed for a period of from about 2.5 to 3 hours. Optionally, the hot solution may be filtered before it is cooled.
Как правило, раствор охлаждают для того, чтобы вызвать выпадение кристаллического продукта. Раствор охлаждают, предпочтительно, до температуры в пределах от приблизительно 25°C до приблизительно 20°C, более предпочтительно, раствор охлаждают до температуры приблизительно 22°C. Достижение вышеуказанной температуры проделано за период по меньшей мере приблизительно 6 часов.Typically, the solution is cooled in order to cause precipitation of the crystalline product. The solution is cooled, preferably to a temperature in the range of about 25 ° C. to about 20 ° C., more preferably, the solution is cooled to a temperature of about 22 ° C. The achievement of the above temperature has been done for a period of at least about 6 hours.
Полученная суспензия поддерживается для увеличения выхода кристаллического продукта. Предпочтительно, суспензия поддерживается в течение по меньшей мере приблизительно 5 часов.The resulting suspension is maintained to increase the yield of crystalline product. Preferably, the suspension is maintained for at least about 5 hours.
Способ получения кристаллической формы 10 может далее включать восстановление ее из суспензии. Восстановление может быть выполнено посредством любого способа, известного в области техники, такого как фильтрование, промывание профильтрованной формы в н-бутаноле и высушивание.A method of obtaining
Настоящее изобретение предоставляет способ получения кристаллической формы тиотропия бромида, обозначаемой как форма 4, характеризующейся порошковой рентгенограммой XRD с пиками при приблизительно 9,92, 11,03, 13,41, 15,31, 18,10, 19,91, 20,94 и 21,41±0,2 градусах 2-тета посредством способа, включающего кристаллизацию тиотропия бромида из этанола.The present invention provides a method for producing a crystalline form of tiotropium bromide, designated as
Предпочтительно, способ включает получение раствора тиотропия бромида в метаноле и охлаждение раствора для получения суспензии.Preferably, the method includes obtaining a solution of tiotropium bromide in methanol and cooling the solution to obtain a suspension.
Раствор получают комбинированием тиотропия бромида и этилового спирта и нагревания.The solution is obtained by combining tiotropium bromide and ethyl alcohol and heating.
Предпочтительно, раствор нагревают до температуры в пределах от приблизительно 70°C до приблизительно 80°C. Более предпочтительно, нагревание проводят при температуре в пределах от приблизительно 73°C до приблизительно 78°C.Preferably, the solution is heated to a temperature in the range of from about 70 ° C to about 80 ° C. More preferably, the heating is carried out at a temperature in the range of from about 73 ° C to about 78 ° C.
Как правило, раствор охлаждают для того, чтобы вызвать выпадение кристаллической формы. Предпочтительно, раствор охлаждают до комнатной температуры. Предпочтительно, охлаждение до комнатной температуры выполнено за период приблизительно 5 часов. Полученная суспензия может быть поддержана в течение, по меньшей мере, приблизительно 3 часов для увеличения выхода кристаллического продукта.Typically, the solution is cooled in order to cause precipitation of the crystalline form. Preferably, the solution is cooled to room temperature. Preferably, cooling to room temperature is performed over a period of about 5 hours. The resulting suspension can be maintained for at least about 3 hours to increase the yield of crystalline product.
Способ получения вышеуказанной кристаллической формы может далее включать способ восстановления указанной кристаллической формы из суспензии. Способ восстановления может быть выполнен посредством любого способа, известного в области техники, такого как фильтрование и высыхание под азотом в течение приблизительно 30 минут, за которым следует дополнительное высыхание под приведенным давлением в течение по меньшей мере приблизительно 9 часов.A method of obtaining the above crystalline form may further include a method of recovering said crystalline form from a suspension. The recovery method can be performed by any method known in the art, such as filtering and drying under nitrogen for about 30 minutes, followed by additional drying under reduced pressure for at least about 9 hours.
Настоящее изобретение предоставляет способ получения кристаллической формы тиотропия бромида, характеризующейся структурой PXRD с пиками при приблизительно 9,86, 10,97, 13,28, 15,28, 18,04, 19,80, 20,71, 21,26±0,2 градусах 2-тета посредством способа, включающего кристаллизацию тиотропия бромида из изопропанола.The present invention provides a method for producing a crystalline form of tiotropium bromide characterized by a PXRD structure with peaks at about 9.86, 10.97, 13.28, 15.28, 18.04, 19.80, 20.71, 21.26 ± 0 , 2 degrees 2-theta by means of a method comprising crystallization of tiotropium bromide from isopropanol.
Способ включает получение раствора тиотропия бромида в изопропаноле и охлаждение раствора для получения суспензии.The method includes obtaining a solution of tiotropium bromide in isopropanol and cooling the solution to obtain a suspension.
Раствор предоставлен посредством комбинации тиотропия бромида и изопропанола и нагревания. Нагревание проводят, предпочтительно, при температуре от приблизительно 80°C до приблизительно 100°C, более предпочтительно до 81°C. Предпочтительно, нагревание комбинации изопропанола до температуры от приблизительно 80°C до приблизительно 100°C выполнено за период приблизительно 5 часов. Необязательно, горячий раствор может быть профильтрован перед его охлаждением.The solution is provided through a combination of tiotropium bromide and isopropanol and heating. The heating is carried out, preferably, at a temperature of from about 80 ° C to about 100 ° C, more preferably to 81 ° C. Preferably, heating the combination of isopropanol to a temperature of from about 80 ° C to about 100 ° C is performed for a period of about 5 hours. Optionally, the hot solution may be filtered before it is cooled.
Как правило, раствор охлаждают для того, чтобы вызвать выпадение кристаллов. Раствор охлаждают, предпочтительно, до температуры от приблизительно 25°C до приблизительно 21°C, более предпочтительно, раствор охлаждают до температуры в пределах от приблизительно 23°C до приблизительно 25°C. Достижение вышеуказанной температуры поделано за период по меньшей мере приблизительно 4 часов, предпочтительно от приблизительно 4 часов до приблизительно 5 часов. Typically, the solution is cooled in order to cause precipitation of crystals. The solution is cooled, preferably to a temperature of from about 25 ° C to about 21 ° C, more preferably, the solution is cooled to a temperature in the range of from about 23 ° C to about 25 ° C. The achievement of the above temperature is done for a period of at least about 4 hours, preferably from about 4 hours to about 5 hours.
Полученная суспензия поддерживается для того, чтобы увеличить доход кристаллизованного продукта. Предпочтительно, суспензия поддерживается в течение по меньшей мере приблизительно 5 часов.The resulting suspension is maintained in order to increase the income of the crystallized product. Preferably, the suspension is maintained for at least about 5 hours.
Способ получения указанной кристаллической формы может далее включать ее восстановление из суспензии. Восстановление может быть сделано посредством любого способа, известного в области техники, такого как фильтрование, промывание профильтрованной формы и высушивание.A method of obtaining the specified crystalline form may further include its recovery from suspension. Recovery can be done by any method known in the art, such as filtering, washing the filtered form and drying.
В еще одном способе осуществления настоящее изобретение предоставляет способ получения формы моногидрата тиотропия бромида, характеризующегося структурой PXRD с пиками при 8,9, 11,9, 13,5, 14,8, 16,7, 17,5, 20,3, 23,6, 24,1 и 26,9±0,2 градусах 2-тета посредством способа, включающего предоставление смеси тиотропия бромида в воде.In yet another embodiment, the present invention provides a method for producing a tiotropium bromide monohydrate form characterized by a PXRD structure with peaks at 8.9, 11.9, 13.5, 14.8, 16.7, 17.5, 20.3, 23 , 6, 24.1 and 26.9 ± 0.2 degrees 2-theta by means of a method comprising providing a mixture of tiotropium bromide in water.
Исходной формой тиотропия бромид может быть любая форма тиотропия бромида. Любая форма тиотропия бромида относится к сольвату тиотропия бромида, безводному и аморфному. Как правило, сольват тиотропия бромида относится к любой сольватированной форме тиотропия бромида. Предпочтительно, сольватированная форма тиотропия бромида выбрана из группы, состоящей из алкоголята и сольвата уксусной кислоты. Предпочтительно, алкоголятом является любой сольват алкоголята тиотропия бромида, более предпочтительно, метанолят, этанолят, сольват н-пропанола, изопропанолят и н-бутанолят, наиболее предпочтительно, сольват н-пропанола и метанолят.The initial form of tiotropium bromide can be any form of tiotropium bromide. Any form of tiotropium bromide refers to a solvate of tiotropium bromide, anhydrous and amorphous. Typically, a solvated tiotropium bromide refers to any solvated form of tiotropium bromide. Preferably, the solvated form of tiotropium bromide is selected from the group consisting of alcoholate and acetic acid solvate. Preferably, the alcoholate is any solvate of the alcoholate tiotropium bromide, more preferably methanolate, ethanolate, n-propanol solvate, isopropanolate and n-butanolate, most preferably n-propanol solvate and methanolate.
Предпочтительно, смесь предоставлена при комнатной температуре. Способ может включить стадию поддержания смеси при комнатной температуре в течение приблизительно от 4 до 8 часов.Preferably, the mixture is provided at room temperature. The method may include the step of maintaining the mixture at room temperature for about 4 to 8 hours.
Способ получения моногидрата может далее включать восстановление моногидрата из смеси. Восстановление может быть сделано посредством способа, включающего фильтрование суспензии, промывание профильтрованного осадка моногидратной формы тиотропия бромида и высыхания под потоком азота.A method for producing a monohydrate may further include reducing the monohydrate from the mixture. Recovery can be done by a method including filtering the suspension, washing the filtered precipitate of the monohydrate form of tiotropium bromide and drying under a stream of nitrogen.
Новые формы тиотропия бромида, обозначенные 1, 2, 6, 7, 8, 9, 11, 12 и аморфный могут быть микродисперсными для получения материала, подходящего для композиции. Как правило, термин, "подходящий для композиции" со ссылкой на микродисперсный тиотропия бромид, соответствует тиотропия бромиду, имеющему по меньшей мере 90% частиц менее 20 микрон.New forms of tiotropium bromide, designated 1, 2, 6, 7, 8, 9, 11, 12 and amorphous can be microdispersed to obtain a material suitable for the composition. Typically, the term “suitable for composition” with reference to microdispersed tiotropium bromide corresponds to tiotropium bromide having at least 90% of particles less than 20 microns.
В еще одном способе осуществления настоящее изобретение предоставляет микродисперсные формы тиотропия бромида, обозначаемые как 1, 2, 6, 7, 8, 9, 11, 12 и аморфную. Как правило, термин "микродисперсный" относится к веществу где, по меньшей мере, 90% частиц имеют размер частиц меньше чем 20 микрон.In yet another embodiment, the present invention provides microdispersed forms of tiotropium bromide, designated 1, 2, 6, 7, 8, 9, 11, 12, and amorphous. As a rule, the term "microdispersed" refers to a substance where at least 90% of the particles have a particle size of less than 20 microns.
Способ микродиспергирования может, необязательно, сопровождаться способом, включающим экспонирование микродисперсной формы с подходящим растворителем для восстановления исходного содержания растворителя в сольвате. Обычно, термин "подходящий растворитель" соответствует виду растворителя в исходно сольватированной форме.The microdispersion method may optionally be accompanied by a method comprising exposing the microdispersed form with a suitable solvent to restore the original solvent content in the solvate. Generally, the term “suitable solvent” refers to the type of solvent in its originally solvated form.
Настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, содержащую, по меньшей мере, одну форму тиотропия бромида, обозначаемую как 1, 2, 6, 7, 8, 9, 11, 12 или аморфную форму, и фармацевтически приемлемый наполнитель.The present invention provides a pharmaceutical composition comprising at least one tiotropium bromide form, designated as 1, 2, 6, 7, 8, 9, 11, 12 or an amorphous form, and a pharmaceutically acceptable excipient.
В другом способе осуществления настоящее изобретение предоставляет способ получения фармацевтических композиций, содержащих по меньшей мере одну форму тиотропия бромида, обозначаемую как 1, 2, 6, 7, 8, 9, 11, 12 или аморфную форму, и фармацевтически приемлемый наполнитель.In another embodiment, the present invention provides a method for preparing pharmaceutical compositions comprising at least one form of tiotropium bromide, designated as 1, 2, 6, 7, 8, 9, 11, 12, or an amorphous form, and a pharmaceutically acceptable excipient.
В еще одном способе осуществления настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, содержащую по меньшей мере одну форму тиотропия бромида, обозначаемую как 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или аморфную форму, полученную согласно способам настоящего изобретения, и фармацевтически приемлемый наполнитель.In yet another embodiment, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising at least one tiotropium bromide form, designated 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, or an amorphous form prepared according to the methods the present invention, and a pharmaceutically acceptable excipient.
Настоящее изобретение предоставляет способ получения фармацевтических композиций, содержащих по меньшей мере одну форму тиотропия бромида, обозначенную как формы 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или аморфную форму, полученные согласно способам настоящего изобретения, и фармацевтически приемлемый наполнитель.The present invention provides a method for producing pharmaceutical compositions containing at least one form of tiotropium bromide, designated as
Настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, содержащую по меньшей мере одну форму микродисперсного тиотропия бромида, обозначенную как 1, 2, 6, 7, 8, 9, 11 или аморфную, и фармацевтически приемлемый наполнитель.The present invention provides a pharmaceutical composition comprising at least one form of microdispersed tiotropium bromide, designated 1, 2, 6, 7, 8, 9, 11 or amorphous, and a pharmaceutically acceptable excipient.
Настоящее изобретение предоставляет способ получения фармацевтических композиций, содержащих по меньшей мере одну форму тиотропия бромида, обозначаемую как 1, 2, 6, 7, 8, 9, 11, 12 или аморфную, и фармацевтически приемлемый наполнитель.The present invention provides a method for producing pharmaceutical compositions containing at least one form of tiotropium bromide, designated as 1, 2, 6, 7, 8, 9, 11, 12 or amorphous, and a pharmaceutically acceptable excipient.
Настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, содержащую по меньшей мере одну форму микродисперсного тиотропия бромида, обозначенную как 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или аморфную, полученные согласно способам настоящего изобретения, и фармацевтически приемлемый наполнитель.The present invention provides a pharmaceutical composition comprising at least one form of microdispersed tiotropium bromide, designated 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11 or amorphous, obtained according to the methods of the present invention, and a pharmaceutically acceptable excipient .
В другом способе осуществления настоящее изобретение предоставляет способ получения фармацевтических композиций, содержащих по меньшей мере одну форму микродисперсного тиотропия бромида, обозначенную как формы 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или аморфную, полученные согласно способам настоящего изобретения, и фармацевтически приемлемый наполнитель.In another embodiment, the present invention provides a method for producing pharmaceutical compositions containing at least one form of microdispersed tiotropium bromide, designated as
Композиции изобретения включают порошки, грануляты, агрегаты и другие твердые композиции, содержащие любую из обозначенных форм тиотропия бромида.Compositions of the invention include powders, granules, aggregates, and other solid compositions containing any of the indicated forms of tiotropium bromide.
Кроме того, твердые композиции, содержащие вышеуказанные формы тиотропия бромида настоящего изобретения, могут далее включать растворители, такие как материалы производные целлюлозы, как порошковая целлюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, микротонкая целлюлоза, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, соли карбоксилметилцеллюлозы и другие замещенные и незамещенные целлюлозы; крахмал; преджелатинизированный крахмал; неорганические растворители, такие как углекислый кальций и дифосфат кальция и другие растворители, известные в фармацевтической промышленности. Все же другие подходящие растворители включают воски, сахара и сахарные спирты, такие как маннит и сорбит, акрилатные полимеры и сополимеры, так же как пектин, декстрин и желатин.In addition, solid compositions containing the above forms of tiotropium bromide of the present invention may further include solvents, such as cellulose derivative materials such as powder cellulose, microcrystalline cellulose, microfine cellulose, methyl cellulose, ethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose, other substituted salts, and unsubstituted cellulose; starch; pregelatinized starch; inorganic solvents such as calcium carbonate and calcium diphosphate and other solvents known in the pharmaceutical industry. Yet other suitable solvents include waxes, sugars and sugar alcohols, such as mannitol and sorbitol, acrylate polymers and copolymers, as well as pectin, dextrin and gelatin.
Дополнительные наполнители, которые являются подходящими в настоящем изобретение, включают байндеры, такие как аравийскую камедь, преджелатинизированный крахмал, альгинат натрия, глюкозу и другие байндеры, применяемые при влажной и сухой грануляции и способах таблетирования прямым сжатием. Наполнители, которые также могут присутствовать в твердой композиции вышеуказанных форм тиотропия бромида, далее включают дезинтегранты, такие как эфир гликолевой кислоты крахмала натрия, кросповидон, малозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, и другие. Кроме того, наполнители могут включать таблетированные смазки, как магния и стеарат кальция и стеарилфумарат натрия; отдушки; подслащивающие вещества и консервирующие средства.Additional excipients that are suitable in the present invention include binders such as gum arabic, pregelatinized starch, sodium alginate, glucose and other binders used in wet and dry granulation and direct compression tabletting methods. Excipients, which may also be present in the solid composition of the above forms of tiotropium bromide, further include disintegrants such as sodium starch glycolic acid ester, crospovidone, unsubstituted hydroxypropyl cellulose, and others. In addition, fillers may include tableted lubricants such as magnesium and calcium stearate and sodium stearyl fumarate; perfumes; sweeteners and preservatives.
Композиции могут применяться перорально, парентерально, (включая подкожный, внутримышечный и внутривенный), посредством ингаляции и офтальмологически. Хотя самый подходящий путь в любом конкретном случае будет зависеть от природы и тяжести состояния, которое подлежит лечению, самым предпочтительным путем настоящего изобретения является пероральный. Дозировки могут быть удобно представлены в единичной лекарственной форме и приготовлены посредством любого из способов, известных в области фармацевтики.The compositions may be administered orally, parenterally, (including subcutaneous, intramuscular and intravenous), by inhalation and ophthalmologically. Although the most suitable route in any particular case will depend on the nature and severity of the condition to be treated, the most preferred route of the present invention is oral. Dosages can conveniently be presented in unit dosage form and prepared by any of the methods known in the pharmaceutical field.
Лекарственные формы включают твердые лекарственные формы, такие как таблетки, порошки, капсулы, свечи, пакетики, таблетки, так же как жидкие суспензии и эликсиры. В то время как описание не предназначено быть ограничивающим, изобретение также не предназначено принадлежать к истинным растворам тиотропия бромида, при условии которых свойства, которые различают твердые формы тиотропия бромида, теряются. Однако применение новых форм для получения таких растворов (например, чтобы предоставить в дополнение к тиотропия бромиду, сольват указанного раствора в определенном отношении с сольватом) рассматривается внутри охвата этого изобретения.Dosage forms include solid dosage forms such as tablets, powders, capsules, suppositories, sachets, tablets, as well as liquid suspensions and elixirs. While the description is not intended to be limiting, the invention is also not intended to belong to true solutions of tiotropium bromide, under which the properties that distinguish solid forms of tiotropium bromide are lost. However, the use of new forms for the preparation of such solutions (for example, to provide, in addition to tiotropium bromide, a solvate of said solution in a certain ratio with a solvate) is considered within the scope of this invention.
Капсулированные формы, конечно, будут содержать твердую композицию внутри капсулы, которая может быть сделана из желатина или другого общепринятого инкапсулирующего материала. Таблетки и порошки могут быть покрыты. Кроме того, таблетки и порошки могут быть покрыты тонкокишечным покрытием. Порошковые формы с тонкокишечным покрытием могут иметь покрытия, включая, но не ограниченные, фталатацетилцеллюлозой, гидроксипропилметилфталатцеллюлозы, фталат поливинилового спирта, карбоксиметилэтилцеллюлоза, сополимер стирола и малеиновой кислоты, сополимер метакриловой кислоты и метилового эфира метакриловой кислоты и подобные материалы, и если желательно, они могут быть применены с подходящими смягчителями и/или растягивающимися веществами. Таблетка, покрытая оболочкой, может иметь покрытие на поверхности таблетки или может быть таблеткой, содержащей порошок или гранулы с тонкокишечным покрытием.The encapsulated forms, of course, will contain a solid composition inside the capsule, which may be made of gelatin or other generally accepted encapsulating material. Tablets and powders may be coated. In addition, tablets and powders may be enteric coated. The enteric-coated powder forms may have coatings including, but not limited to, phthalate acetyl cellulose, hydroxypropyl methyl phthalate cellulose, polyvinyl alcohol phthalate, carboxymethyl ethyl cellulose, a styrene-maleic acid copolymer, a copolymer of methacrylic acid and methyl ester, if desired, and methyl ester, if desired applied with suitable softeners and / or stretchable substances. A coated tablet may be coated on the surface of the tablet or may be a tablet containing powder or enteric coated granules.
Специалист в области техники оценит, что существует типичная малая аналитическая ошибка, включенная в измерениях PXRD, обычно порядка приблизительно ±0,2 градуса 2-тета или меньше для каждого пика. Соответственно, данные пика PXRD здесь представлены в форме «структуры PXRD с пиками при A, B, C, и т.д. ±0,2 градуса 2-тета». Это указывает на то, что для рассматриваемой кристаллической формы пик при A на данном приборе при данном измерении мог появиться где-нибудь между А±0,2 градуса 2-тета, пик при B мог появиться при B±0,2 градуса 2-тета, и т.д. Такая малая, неизбежная неопределенность при идентификации индивидуальных пиков не приводит к неопределенности относительно идентификации индивидуальных кристаллических форм, поскольку это обычно является специфической комбинацией пиков в пределах указанных диапазонов, не любого специфического пика, который служит для однозначного определения кристаллических форм. В качестве альтернативы настоящее изобретение предоставляет общую структуру, которая может также быть применена независимо от приведенных положений пиков или высот пиков.One skilled in the art will appreciate that there is a typical small analytical error included in PXRD measurements, typically of the order of approximately ± 0.2 degrees 2-theta or less for each peak. Accordingly, the PXRD peak data is presented here in the form of a “PXRD structure with peaks at A, B, C, etc. ± 0.2 degrees 2-theta. " This indicates that for the crystalline form under consideration, the peak at A on this device for this measurement could appear somewhere between A ± 0.2 degrees 2-theta, the peak at B could appear at B ± 0.2 degrees 2-theta , etc. Such a small, unavoidable uncertainty in the identification of individual peaks does not lead to uncertainty regarding the identification of individual crystalline forms, since this is usually a specific combination of peaks within the indicated ranges, not any specific peak that serves to uniquely identify crystalline forms. Alternatively, the present invention provides a general structure that can also be applied regardless of the peak positions or peak heights given.
Описав изобретение со ссылкой на определенные предпочтительные способы осуществления, другие способы осуществления станут очевидными для специалиста в области техники из соображения спецификации. Изобретение далее определено посредством ссылки на следующие примеры, описывающие в подробности получение композиции и способы применения изобретения. Для квалифицированных в области техники будет очевидно, что множество модификаций, как к материалам и к способам, могут быть применены на практике, не отступая от охвата этого изобретения.Having described the invention with reference to certain preferred methods of implementation, other methods of implementation will become apparent to a person skilled in the technical field from a consideration of the specification. The invention is further defined by reference to the following examples, which describe in detail the preparation of the composition and methods of using the invention. It will be apparent to those skilled in the art that many modifications, both to materials and methods, can be applied in practice without departing from the scope of this invention.
Инструменты и реагенты, которые применяли, включают:Tools and reagents that have been used include:
ПримерыExamples
Инструмент газовый хроматограф Agilent Technologies Mod. 6850Instrument gas chromatograph Agilent Technologies Mod. 6850
Колонка: DB-WAX, 30 м, 0,32 мм ID, 0,5 мкм dfColumn: DB-WAX, 30 m, 0.32 mm ID, 0.5 μm df
Детектор: FIDDetector: FID
Температура 300°С
Поток водорода 30,0 мл/минHydrogen flow 30.0 ml / min
Поток воздуха 300,0 мл/мин (суммарный поток)Airflow 300.0 ml / min (total flow)
Впускной клапан:Inlet valve:
Режим беспрерывныйContinuous mode
Температура 140°С
Давление 9,00 psiPressure 9.00 psi
Тип газа: гелийGas type: helium
Продуваемый поток 60,0 мл/минPurge Flow 60.0 ml / min
Время продувания 0,10 минBlowing time 0.10 min
Суммарный поток 64,6 мл/минTotal flow 64.6 ml / min
Объем введения 1,0 мклThe volume of injection of 1.0 μl
Печь:Oven:
Исходная температура 40°С
Исходное время 5,00 минStarting time 5.00 min
ИзмененияChanges
Промывающий растворитель: ДиметилсульфоксидWashing solvent: Dimethyl sulfoxide
Проверка на:Check for:
Диизопропиловый эфир, н-гептан, ацетон, метанол, дихлорметан, этанол, ацетонитрил, уксусная кислота.Diisopropyl ether, n-heptane, acetone, methanol, dichloromethane, ethanol, acetonitrile, acetic acid.
Внутренний стандартный раствор:Internal standard solution:
250 мкл Диоксана → 250 мл Диметилсульфоксид.250 μl Dioxane → 250 ml Dimethyl sulfoxide.
Стоковый стандартный раствор:Stock standard solution:
1 мл каждого растворителя до 100,0 мл внутреннего стандартного раствора.1 ml of each solvent to 100.0 ml of an internal standard solution.
Рабочий стандартный раствор:Working standard solution:
1 мл стокового стандартного раствора до 100,0 мл внутреннего стандартного раствора.1 ml of stock standard solution to 100.0 ml of internal standard solution.
Рентгеновская дифракция порошка:X-ray powder diffraction:
Анализ рентгеновской дифракции порошка (“PXRD”), применяя ARL рентгеновский дифрактометр порошков модель XTRA-030, снабженный детектором Peltier и источником рентгеновского излучения Cu Kα, длина волны: 1,54178А. Образец помещали, применяя круглый стандартный алюминиевый держатель для образца с круглой нулевой фоновой кварцевой тарелкой. Параметры сканирования: Интервал: 2-40 град. 2 θ, постоянное Сканирование, Скорость: 3 град./мин. Точность положений пиков определяется ±0,2 градусов в силу экспериментальных различиях, таких как пользование прибором, подготовка образца, и т.д.Powder X-Ray Diffraction (“PXRD”) analysis using an ARL XTRA-030 powder X-ray diffractometer equipped with a Peltier detector and Cu Kα X-ray source, wavelength: 1.54178A. The sample was placed using a round standard aluminum sample holder with a round zero background quartz plate. Scan Settings: Interval: 2-40 degrees. 2 θ, continuous Scanning, Speed: 3 degrees / min. The accuracy of peak positions is determined by ± 0.2 degrees due to experimental differences, such as using the device, sample preparation, etc.
Способ XRD монокристаллов для анализа н-пропанолового сольвата тиотропия бромида:XRD method of single crystals for analysis of n-propanol solvate tiotropium bromide:
Данные были получены на Xcalibur PX, Cu Kα, применяя комбинированные φ и ω сканы. Все неводородные атомы отфильтровывались анизотропически, атомы водорода отфильтровывались, направляясь в ожидаемые геометрические положения, ОН атомы водорода локализовались по картам Фурье. Сбор данных: CrysAlis RED (Oxford Diffraction, 2002); отфильтровывание ячейки: CrysAlis RED; восстановление данных: CrysAlis RED; программа, применяемая для разрешения структуры: SIR92 (Altomare et al., 1994); программа, применяемая для настройки структуры: CRYSTALS (Betteridge et al., 2003).Data were obtained on Xcalibur PX, Cu Kα using combined φ and ω scans. All non-hydrogen atoms were filtered out anisotropically, hydrogen atoms were filtered off, going to the expected geometric positions, OH hydrogen atoms were localized according to Fourier maps. Data collection: CrysAlis RED (Oxford Diffraction, 2002); cell filtering: CrysAlis RED; data recovery: CrysAlis RED; program used to resolve the structure: SIR92 (Altomare et al., 1994); program used to configure the structure: CRYSTALS (Betteridge et al., 2003).
Термогравиметрический анализ («TGA»)Thermogravimetric Analysis (“TGA”)
TGA/STDA 851, Mettler Toledo, Вес образца 7-15 мг.TGA / STDA 851, Mettler Toledo, Sample Weight 7-15 mg.
Скорость нагрева: 10°С/мин, в струе N2: скорость потока: 50 мл/мин.Heating rate: 10 ° C / min, in a stream of N 2 : flow rate: 50 ml / min.
Интервал сканирования: 30-250°С.Scan Interval: 30-250 ° C.
Дифференциальная сканирующая калориметрия («DSC»)Differential Scanning Calorimetry ("DSC")
DSC 822e/700, Mettler Toledo, Вес образца: 3-5 мг.DSC 822 e / 700, Mettler Toledo, Sample Weight: 3-5 mg.
Скорость нагрева: 10°С/мин, число отверстий в тигеле: 3.Heating rate: 10 ° C / min; number of holes in the crucible: 3.
В струе N2: скорость потока = 40 мл/мин.In stream N 2 : flow rate = 40 ml / min.
Интервал сканирования: 30-250°С, скорость нагрева 10°С/мин.Scanning interval: 30-250 ° C,
Пример 1Example 1
Получение формы 1 тиотропия бромидаObtaining
Тиотропия бромид (2,50 г) растворили при 57°C в смеси 1/3 (об./об.) метанола/ацетона (55 мл). Раствор нагрели до 57°C приблизительно в течение 30 мин и затем охладили до 21°C по меньшей мере за 3 часа (никакое твердое образование не наблюдалось) и быстро охладили до -10°C приблизительно за 5 мин. Полученная суспензия была поддержана при -10°C в течение по меньшей мере 3 часов и профильтровали на трубе из спеченного стекла, и твердое тело было промыто 1,0 мл этой смеси. Высыхание в течение 30 мин при 21°C под потоком N2 и затем в течение 7 часов при 111°C под приведенным давлением (40 mbar) привело к выходу 0,01 г формы 1 тиотропия бромида.Tiotropium bromide (2.50 g) was dissolved at 57 ° C in a mixture of 1/3 (v / v) methanol / acetone (55 ml). The solution was heated to 57 ° C in about 30 minutes and then cooled to 21 ° C in at least 3 hours (no solid formation was observed) and quickly cooled to -10 ° C in about 5 minutes. The resulting suspension was maintained at -10 ° C for at least 3 hours and filtered on a sintered glass tube, and the solid was washed with 1.0 ml of this mixture. Drying for 30 min at 21 ° C under a stream of N 2 and then for 7 hours at 111 ° C under reduced pressure (40 mbar) resulted in the release of 0.01 g of
Пример 2Example 2
Получение формы 2 тиотропия бромидаObtaining
Тиотропия бромид (2,50 г) растворили при 60°C в смеси 1/3 (об./об.) метанола/ацетона (13 мл). Раствор был нагрет до 60°C в течение приблизительно 30 минут и затем охлаждался до 22°C по меньшей мере за 3 часа. Полученная суспензия была поддержана при 22°C в течение по меньшей мере 2 часов и профильтрована на трубе из спеченного стекла, и твердое тело было промыто дважды 1,5 мл этой смеси. Высушивание в течение 30 мин при 22°C под потоком N2 и затем в течение 7 часов при 111°C под приведенным давлением (40 mbar) привело к выходу 1,19 г формы 2 тиотропия бромида. TGA потеря веса: 2,3%.Tiotropium bromide (2.50 g) was dissolved at 60 ° C in a mixture of 1/3 (v / v) methanol / acetone (13 ml). The solution was heated to 60 ° C for approximately 30 minutes and then cooled to 22 ° C in at least 3 hours. The resulting suspension was maintained at 22 ° C for at least 2 hours and filtered on a sintered glass tube, and the solid was washed twice with 1.5 ml of this mixture. Drying for 30 min at 22 ° C under a stream of N 2 and then for 7 hours at 111 ° C under reduced pressure (40 mbar) yielded 1.19 g of
Пример 3Example 3
Получение формы 3 тиотропия бромидаObtaining form 3 tiotropium bromide
Тиотропия бромид (1,00 г) растворили при 60°C в смеси 1/3 (об./об.) метанола/ацетона (8,5 мл). Раствор был нагрет до 60°C приблизительно за 30 мин и затем охлаждался до 21°C по меньшей мере в течение 3 часов. Полученная суспензия была поддержана при 22°C в течение по меньшей мере 3 часов и профильтрована на трубе из спеченного стекла, и твердое тело было промыто трижды 1,0 мл в этой смеси. Высушивание в течение 30 мин при 21°C под потоком N2 и затем в течение 7 часов при 111°C под приведенным давлением (40 mbar) привело к выходу 0,154 г формы 2 тиотропия бромида. TGA потеря веса: 0,8%.Tiotropium bromide (1.00 g) was dissolved at 60 ° C in a mixture of 1/3 (v / v) methanol / acetone (8.5 ml). The solution was heated to 60 ° C in about 30 minutes and then cooled to 21 ° C for at least 3 hours. The resulting suspension was maintained at 22 ° C for at least 3 hours and filtered on a sintered glass tube, and the solid was washed three times with 1.0 ml in this mixture. Drying for 30 min at 21 ° C under a stream of N 2 and then for 7 hours at 111 ° C under reduced pressure (40 mbar) resulted in the release of 0.154 g of
Пример 4Example 4
Получение тиотропия бромида, характеризующегося порошковой рентгенограммой XRD с пиками при приблизительно 9,82, 10,91, 13,45, 15,34, 17,93, 19,71, 20,90 и 21,45±0,2 градусах 2-тетаObtaining tiotropium bromide characterized by XRD powder diffraction with peaks at approximately 9.82, 10.91, 13.45, 15.34, 17.93, 19.71, 20.90 and 21.45 ± 0.2 degrees 2- theta
Неочищенный тиотропия бромид (2,50 г) растворили при 60°C в смеси 1/3 (об./об.) метанола/ацетона (13 мл). Раствор был нагрет до 60°C в течение приблизительно 30 минут и затем был охлажден до 22°C по меньшей мере в течение 3 часов. Полученная суспензия была поддержана при 22°C в течение по меньшей мере 2 часов и профильтрована на трубе из спеченного стекла, и твердое тело было промыто два раза 1,5 мл этой смеси. Высушивание в течение 30 мин при 22°C под потоком N2 привело к выходу 1,40 г формы 3 тиотропия бромида. TGA потеря веса: 5,1%.The crude tiotropium bromide (2.50 g) was dissolved at 60 ° C. in a 1/3 (v / v) methanol / acetone mixture (13 ml). The solution was heated to 60 ° C for approximately 30 minutes and then was cooled to 22 ° C for at least 3 hours. The resulting suspension was maintained at 22 ° C for at least 2 hours and filtered on a sintered glass tube, and the solid was washed twice with 1.5 ml of this mixture. Drying for 30 min at 22 ° C under a stream of N 2 led to the release of 1.40 g of form 3 tiotropium bromide. TGA weight loss: 5.1%.
Пример 5Example 5
Получение тиотропия бромида, характеризующегося порошковой рентгенограммой XRD с пиками при приблизительно 9,82, 10,91, 13,45, 15,34, 17,93, 19,71, 20,90 и 21,45±0,2 градусах 2-тетаObtaining tiotropium bromide characterized by XRD powder diffraction with peaks at approximately 9.82, 10.91, 13.45, 15.34, 17.93, 19.71, 20.90 and 21.45 ± 0.2 degrees 2- theta
Тиотропия бромид (2,50 г) растворили при 60°C в смеси 1/3 (об./об.) метанола/ацетона (13 мл). Раствор был нагрет до 60°C в течение приблизительно 30 минут и затем был охлажден до 22°C по меньшей мере в течение 3 часов. Полученная суспензия была поддержана при 22°C в течение по меньшей мере 2 часов и профильтрована на трубе из спеченного стекла, и твердое тело было промыто два раза 1,5 мл этой смеси. Высушивание в течение 30 мин при 21°C под потоком N2 и затем в течение 15 часов при 60°C под приведенным давлением (40 mbar) привело к выходу 1,33 г формы 3 тиотропия бромида. TGA потеря веса: 4,3%.Tiotropium bromide (2.50 g) was dissolved at 60 ° C in a mixture of 1/3 (v / v) methanol / acetone (13 ml). The solution was heated to 60 ° C for approximately 30 minutes and then was cooled to 22 ° C for at least 3 hours. The resulting suspension was maintained at 22 ° C for at least 2 hours and filtered on a sintered glass tube, and the solid was washed twice with 1.5 ml of this mixture. Drying for 30 min at 21 ° C under a stream of N 2 and then for 15 hours at 60 ° C under reduced pressure (40 mbar) yielded 1.33 g of form 3 tiotropium bromide. TGA weight loss: 4.3%.
Пример 6Example 6
Получение тиотропия бромида, характеризующегося порошковой рентгенограммой XRD с пиками при приблизительно 9,82, 10,91, 13,45, 15,34, 17,93, 19,71, 20,90 и 21,45±0,2 градусах 2-тетаObtaining tiotropium bromide characterized by XRD powder diffraction with peaks at approximately 9.82, 10.91, 13.45, 15.34, 17.93, 19.71, 20.90 and 21.45 ± 0.2 degrees 2- theta
Неочищенный тиотропия бромид (2,50 г) растворили при 60°C в смеси 1/3 (об./об.) метанола/ацетона (13 мл). Раствор был нагрет до 60°C приблизительно в течение 30 мин, был быстро охлажден до -5°C (5 мин) и поддержан при -5°C в течение по меньшей мере 3 часов. Полученную суспензию отфильтровали на спеченной стеклянной трубе, и твердое тело было промыто 1,0 мл этой смеси. Высушивание в течение 30 мин при 21°C под потоком N2 привело к выходу 1,31 г формы 3 тиотропия бромида. TGA потеря веса: 4,5%.The crude tiotropium bromide (2.50 g) was dissolved at 60 ° C. in a 1/3 (v / v) methanol / acetone mixture (13 ml). The solution was heated to 60 ° C for approximately 30 minutes, rapidly cooled to -5 ° C (5 minutes), and maintained at -5 ° C for at least 3 hours. The resulting suspension was filtered on a sintered glass tube, and the solid was washed with 1.0 ml of this mixture. Drying for 30 min at 21 ° C under a stream of N 2 led to the release of 1.31 g of form 3 tiotropium bromide. TGA weight loss: 4.5%.
Пример 7Example 7
Получение тиотропия бромида, характеризующегося порошковой рентгенограммой XRD с пиками при приблизительно 9,92, 11,03, 13,41, 15,31, 18,10, 19,91, 20,94 и 21,41±0,2 градусах 2-тетаPreparation of tiotropium bromide characterized by XRD powder diffraction with peaks at approximately 9.92, 11.03, 13.41, 15.31, 18.10, 19.91, 20.94 and 21.41 ± 0.2 degrees 2- theta
Неочищенный тиотропия бромид (1,00 г) был растворен в абсолютном этиловом спирте (65 мл) при 78°C. Раствор был нагрет до 78°C в течение приблизительно 30 минут и затем был охлажден до 22°C по меньшей мере за 6 часов. Полученная суспензия была поддержана при 22°C в течение по меньшей мере 3 часов и профильтрована на трубе из спеченного стекла, и твердое тело было промыто дважды абсолютным этанолом (2×1,0 мл). Высушивание в течение 30 мин при 22°C под потоком N2 и затем в течение 9 часов при 60°C под приведенным давлением (17 mbar) привело к выходу 0,66 г формы 4 тиотропия бромида. TGA потеря веса: 4,8%. Стехиометрическое значение геми-этанолята: 4,64%.The crude tiotropium bromide (1.00 g) was dissolved in absolute ethanol (65 ml) at 78 ° C. The solution was heated to 78 ° C for approximately 30 minutes and then was cooled to 22 ° C in at least 6 hours. The resulting suspension was maintained at 22 ° C for at least 3 hours and filtered on a sintered glass tube, and the solid was washed twice with absolute ethanol (2 × 1.0 ml). Drying for 30 min at 22 ° C under a stream of N 2 and then for 9 hours at 60 ° C under reduced pressure (17 mbar) resulted in the release of 0.66 g of
Пример 8Example 8
Получение тиотропия бромида, характеризующегося порошковой рентгенограммой XRD с пиками при приблизительно 9,92, 11,03, 13,41, 15,31, 18,10, 19,91, 20,94 и 21,41±0,2 градусах 2-тетаPreparation of tiotropium bromide characterized by XRD powder diffraction with peaks at approximately 9.92, 11.03, 13.41, 15.31, 18.10, 19.91, 20.94 and 21.41 ± 0.2 degrees 2- theta
Неочищенный тиотропия бромид (0,80 г) был растворен в 96% этиловом спирте (18,4 мл) при 73°C. Раствор был нагрет до 73°C в течение приблизительно 1 часа и затем был охлажден до 23°C по меньшей мере за 5 часов. Полученная суспензия была поддержана при 23°C в течение по меньшей мере 3 часов и профильтрована на трубе из спеченного стекла, и твердое тело было промыто два раза 96% этиловым спиртом (2×1,5 мл). Высушивание в течение 1,5 часов при 23°C под потоком N2 и затем в течение 5 часов при 60°C под приведенным давлением (18 mbar) привело к выходу 0,39 г формы 4 тиотропия бромида. TGA потеря веса: 4,7%. Стехиометрическое значение геми-этинолята: 4,64%.The crude tiotropium bromide (0.80 g) was dissolved in 96% ethanol (18.4 ml) at 73 ° C. The solution was heated to 73 ° C for approximately 1 hour and then was cooled to 23 ° C in at least 5 hours. The resulting suspension was maintained at 23 ° C for at least 3 hours and filtered on a sintered glass tube, and the solid was washed twice with 96% ethanol (2 × 1.5 ml). Drying for 1.5 hours at 23 ° C under a stream of N 2 and then for 5 hours at 60 ° C under reduced pressure (18 mbar) yielded 0.39 g of
Пример 9Example 9
Получение формы 6 тиотропия бромидаObtaining form 6 tiotropium bromide
Тиотропия бромид (1,00 г) был растворен при 45°C в смеси 7/2 (об./об.) уксусной кислоты/метанола (11 мл), раствор был нагрет до 45°C в течение 1,5 часов, и н-гептан (2,75 мл) был тогда добавлен по каплям по меньшей мере в течение 20 минут. Полученный раствор был нагрет до 45°C в течение одного часа (никакое твердое образование не наблюдалось), был охлажден до 23,5°C по меньшей мере за 3 часа, и суспензия была поддержана при 23,5°C в течение по меньшей мере 3 часов. После фильтрации на спеченной стеклянной трубе твердое тело было промыто три раза 3,0 мл н-гептана. Высушивание в течение 16 часов при 60°С под приведенным давлением (18 mbar) привело к выходу 0,67 г формы 6 тиотропия бромида. TGA потеря веса: 5,4%.Thiotropium bromide (1.00 g) was dissolved at 45 ° C in a 7/2 (v / v) acetic acid / methanol mixture (11 ml), the solution was heated to 45 ° C for 1.5 hours, and n-heptane (2.75 ml) was then added dropwise at least 20 minutes. The resulting solution was heated to 45 ° C for one hour (no solid formation was observed), was cooled to 23.5 ° C in at least 3 hours, and the suspension was maintained at 23.5 ° C for at least 3 hours. After filtration on a sintered glass tube, the solid was washed three times with 3.0 ml of n-heptane. Drying for 16 hours at 60 ° C under reduced pressure (18 mbar) resulted in the release of 0.67 g of form 6 tiotropium bromide. TGA weight loss: 5.4%.
Пример 10Example 10
Получение формы 6 тиотропия бромидаObtaining form 6 tiotropium bromide
Тиотропия бромид (0,50 г) был растворен при 45°С в смеси 7/1 (об./об.) уксусной кислоты/метанола (10 мл), раствор был нагрет до 45°С в течение 1,5 часов, и н-гептан (2,5 мл) был тогда добавлен по каплям по меньшей мере за 15 минут. Полученный раствор был нагрет до 45°С в течение 0,5 часов (никакое твердое образование не наблюдалось), был охлажден до 28°С по меньшей мере за 3 часа, и суспензия была поддержана при 28°С в течение по меньшей мере 3 часов. После фильтрации на спеченной стеклянной трубе твердое тело было промыто три раза 2,0 мл н-гептана. Высушивание в течение 18 часов при 60°С под приведенным давлением (19 mbar) или в течение 7 часов в 90-100°С при давлении 18 mbar привело к выходу 0,29 г формы тиотропия бромида 6. TGA потеря веса: 5,7%.Tiotropium bromide (0.50 g) was dissolved at 45 ° C in a mixture of 7/1 (vol./about.) Acetic acid / methanol (10 ml), the solution was heated to 45 ° C for 1.5 hours, and n-heptane (2.5 ml) was then added dropwise in at least 15 minutes. The resulting solution was heated to 45 ° C for 0.5 hours (no solid formation was observed), was cooled to 28 ° C in at least 3 hours, and the suspension was maintained at 28 ° C for at least 3 hours . After filtration on a sintered glass tube, the solid was washed three times with 2.0 ml of n-heptane. Drying for 18 hours at 60 ° C under reduced pressure (19 mbar) or for 7 hours at 90-100 ° C at a pressure of 18 mbar resulted in the release of 0.29 g of the form of tiotropium bromide 6. TGA weight loss: 5.7 %
Пример 11Example 11
Получение формы 7 тиотропия бромидаObtaining
Тиотропия бромид (0,60 г) был растворен при 45°С в смеси 1/4 (об./об.) уксусной кислоты/ацетонитрила (6,75 мл), раствор был нагрет до 45°С в течение одного часа, и диизопропиловый эфир (DIPE) (6,75 мл) был тогда добавлен по каплям по меньшей мере за 15 минут. Полученная суспензия была нагрета до 45°С по меньшей мере в течение одного часа, была охлаждена до 21,5°C по меньшей мере за 3 часа и была поддержана при 21,5°C в течение по меньшей мере 3 часов. После фильтрации на спеченной стеклянной трубе твердое тело было вымыто три раза 1,8 мл диизопропилового эфира (DIPE). Высушивание в течение одного часа при 21°C под потоком N2 привело к выходу 0,40 г формы 7 тиотропия бромида.Tiotropium bromide (0.60 g) was dissolved at 45 ° C in a mixture of 1/4 (v / v) acetic acid / acetonitrile (6.75 ml), the solution was heated to 45 ° C for one hour, and diisopropyl ether (DIPE) (6.75 ml) was then added dropwise in at least 15 minutes. The resulting suspension was heated to 45 ° C for at least one hour, was cooled to 21.5 ° C in at least 3 hours, and was maintained at 21.5 ° C for at least 3 hours. After filtration on a sintered glass tube, the solid was washed three times with 1.8 ml of diisopropyl ether (DIPE). Drying for one hour at 21 ° C under a stream of N 2 led to the release of 0.40 g of
Пример 12Example 12
Получение формы 8 тиотропия бромидаObtaining form 8 tiotropium bromide
Тиотропия бромид (0,80 г) был растворен в метаноле (3,4 мл) при 63°C. Раствор был нагрет до 63°C в течение приблизительно 1 часа и затем был охлажден до 22°C по меньшей мере за 2 часа. Полученная суспензия была поддержана при 22°C в течение по меньшей мере 3,5 часов и была профильтрована через спеченную стеклянную трубу. Твердое тело было вымыто два раза метанолом (2×0,8 мл) и высушено в течение 1 часа при 22°C под потоком N2, приведя к выходу 0,49 г формы 8 тиотропия бромида. TGA потеря веса: 5,1%.Thiotropium bromide (0.80 g) was dissolved in methanol (3.4 ml) at 63 ° C. The solution was heated to 63 ° C for approximately 1 hour and then was cooled to 22 ° C in at least 2 hours. The resulting suspension was maintained at 22 ° C for at least 3.5 hours and was filtered through a sintered glass tube. The solid was washed twice with methanol (2 × 0.8 ml) and dried for 1 hour at 22 ° C under a stream of N 2 , yielding 0.49 g of form 8 of tiotropium bromide. TGA weight loss: 5.1%.
Пример 13Example 13
Получение формы 9 тиотропия бромидаObtaining form 9 tiotropium bromide
Тиотропия бромид (45 мг) был растворен в 97°C в н-пропаноле (4 мл). Затем к горячему раствору тиотропия бромида в н-пропаноле был добавлен амилацетат (4 мл). Кристаллизация в течение 5 дней в изотермических условиях в 25°C предоставила монокристаллы формы 9 тиотропия бромида. Монокристалл был захвачен посредством методики липкого клея из маточного раствора на вершине стеклянной иглы сборки гониометра и был измерен при 298 K.Thiotropium bromide (45 mg) was dissolved at 97 ° C in n-propanol (4 ml). Then, amyl acetate (4 ml) was added to a hot solution of tiotropium bromide in n-propanol. Crystallization for 5 days under isothermal conditions at 25 ° C provided single crystals of form 9 tiotropium bromide. The single crystal was captured by sticky glue from the mother liquor on top of a glass needle of a goniometer assembly and was measured at 298 K.
Пример 14Example 14
Получение тиотропия бромидаObtaining tiotropium bromide
Тиотропия бромид (0,40 г) был растворен в изопропаноле (160 мл) при 81°С. Раствор был нагрет до 81°С в течение приблизительно 5 часов, профильтрован через спеченную стеклянную трубу и затем охлаждался до 23°С по меньшей мере в течение 4 часов. Полученная суспензия была поддержана при 23°С в течение по меньшей мере 5 часов и профильтрована через спеченную стеклянную трубу. Твердое тело было промыто два раза изопропанолом (2 1,0 мл) и высушено в течение 1 часа при 23°С под потоком N2 и затем в течение 5 часов при 60°С под приведенным давлением (18 mbar), приводя к выходу 0,23 г тиотропия бромида. TGA потеря веса: 6,0%.Thiotropium bromide (0.40 g) was dissolved in isopropanol (160 ml) at 81 ° C. The solution was heated to 81 ° C for approximately 5 hours, filtered through a sintered glass tube, and then cooled to 23 ° C for at least 4 hours. The resulting suspension was maintained at 23 ° C. for at least 5 hours and filtered through a sintered glass tube. The solid was washed twice with isopropanol (2 1.0 ml) and dried for 1 hour at 23 ° C under a stream of N2 and then for 5 hours at 60 ° C under reduced pressure (18 mbar), resulting in a yield of 0, 23 g of tiotropium bromide. TGA weight loss: 6.0%.
Пример 15Example 15
Получение формы 12 тиотропия бромидаObtaining
Тиотропия бромид (4 г) был растворен при 97°С в н-пропаноле (348 мл), затем охлаждался до 55°С в течение 4 ч и от 55°С до 25°С в течение 3 ч. После перемешивания в течение 12 ч при 20-25°С суспензию отфильтровали, высушивали при 45°С в течение 20 ч под приведенным давлением, и была получена форма 12 (3 г) тиотропия бромида.Tiotropium bromide (4 g) was dissolved at 97 ° C in n-propanol (348 ml), then cooled to 55 ° C for 4 hours and from 55 ° C to 25 ° C for 3 hours. After stirring for 12 h at 20-25 ° C, the suspension was filtered, dried at 45 ° C for 20 h at reduced pressure, and form 12 (3 g) tiotropium bromide was obtained.
Пример 16Example 16
Получение формы 12 тиотропия бромидаObtaining
Тиотропия бромид (2 г) был растворен при 83°С в н-пропаноле, содержащем 5% в./в. воды (60 мл), затем охлаждался до 25°С в течение 4 ч. После перемешивания в течение 12 ч при 20-25°С суспензию отфильтровали, высушивание при 45°С в течение 20 ч под приведенным давлением, и форма тиотропия бромида 12 (1,3 г) была получена.Thiotropium bromide (2 g) was dissolved at 83 ° C in n-propanol containing 5% w / w. water (60 ml), then cooled to 25 ° C for 4 hours. After stirring for 12 hours at 20-25 ° C, the suspension was filtered, dried at 45 ° C for 20 hours under reduced pressure, and the form of tiotropium bromide 12 (1.3 g) was obtained.
Пример 17Example 17
Получение формы 12 тиотропия бромидаObtaining
Тиотропия бромид (2 г) был растворен при 85°С в н-пропаноле, содержащем 2% в./в. воды (58,5 мл), затем охлаждался до 25°С в течение 5 ч. После перемешивания в течение 12 ч при 20-25°С суспензию отфильтровывали, высушивали при 45°С в течение 20 ч под приведенным давлением, и форма тиотропия бромида 12 (1,8 г) была получена.Thiotropium bromide (2 g) was dissolved at 85 ° C in n-propanol containing 2% w / w. water (58.5 ml), then cooled to 25 ° C for 5 hours. After stirring for 12 hours at 20-25 ° C, the suspension was filtered, dried at 45 ° C for 20 hours under reduced pressure, and the form of tiotropium bromide 12 (1.8 g) was obtained.
Пример 18Example 18
Получение тиотропия бромида, характеризующегося структурой PXRD с пиками при приблизительно 9,82, 10,88, 13,28, 15,27, 13,39, 17,96, 20,71 и 21,30±0,2 градусах 2-тетаObtaining tiotropium bromide characterized by a PXRD structure with peaks at approximately 9.82, 10.88, 13.28, 15.27, 13.39, 17.96, 20.71 and 21.30 ± 0.2 degrees 2-theta
Неочищенный тиотропия бромид (0,40 г) был растворен в н-бутаноле (70 мл) при 94°С. Раствор был нагрет до 94°С в течение приблизительно 2,5 часов, профильтрован через спеченную стеклянную трубу и затем охлаждался до 22°С по меньшей мере в течение 4 часов. Полученная суспензия была поддержана при 22°С в течение по меньшей мере 5 часов и профильтрована через спеченную стеклянную трубу. Твердое тело было промыто два раза н-бутанолом (2 1,0 мл) и высушено в течение 3 часов при 22°С под потоком N2 и затем в течение 16,5 часов при 65°С под приведенным давлением (18 mbar), приводя к выходу 0,133 г формы 10 тиотропия бромида. TGA потеря веса: 6,9%.The crude tiotropium bromide (0.40 g) was dissolved in n-butanol (70 ml) at 94 ° C. The solution was heated to 94 ° C for approximately 2.5 hours, filtered through a sintered glass tube and then cooled to 22 ° C for at least 4 hours. The resulting suspension was maintained at 22 ° C. for at least 5 hours and filtered through a sintered glass tube. The solid was washed twice with n-butanol (2 1.0 ml) and dried for 3 hours at 22 ° C under a stream of N 2 and then for 16.5 hours at 65 ° C under reduced pressure (18 mbar), yielding 0.133 g of
Пример 19Example 19
Получение формы 11 тиотропия бромидаObtaining
Тиотропия бромид метанолят, геми-н-бутанолят и сольват гемиуксусной кислоты были нагреты в отдельных стеклянных емкостях в сушильном шкафу до 160°С в течение 1 часа, затем каждое вещество было измерено посредством XRD.The tiotropium bromide methanolate, hemi-n-butanolate and hemiacetic acid solvate were heated in separate glass containers in an oven to 160 ° C. for 1 hour, then each substance was measured by XRD.
Пример 20Example 20
Получение аморфной формы тиотропия бромидаObtaining an amorphous form of tiotropium bromide
1 г тиотропия бромида был растворен при комнатной температуре в 50 мл воды, затем его профильтровали (для избавления от малых нерастворимых частиц) и поместили для лиофилизации в течение 24 часов.1 g of tiotropium bromide was dissolved at room temperature in 50 ml of water, then it was filtered (to get rid of small insoluble particles) and placed for lyophilization for 24 hours.
Камерный вакуум: <20 мкм Нg.Chamber vacuum: <20 μm Hg.
Температура камеры в течение 24 часов: от -40° до 22°С.Chamber temperature for 24 hours: from -40 ° to 22 ° C.
Пример 21Example 21
Общая процедура для получения моногидрата тиотропия бромидаGeneral procedure for obtaining tiotropium bromide monohydrate
Тиотропия бромид смешивали с 80,7 мл воды, и смесь размешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь отфильтровывали и промывали 10 мл воды. Продукт оставляли на фильтре под вакуумом и под азотом при комнатной температуре в течение 15 минут, предоставляя форму моногидрата.Tiotropium bromide was mixed with 80.7 ml of water, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The mixture was filtered and washed with 10 ml of water. The product was left on the filter under vacuum and under nitrogen at room temperature for 15 minutes, providing the form of a monohydrate.
Пример 19Example 19
Получение тиотропия бромида моногидратаObtaining tiotropium monohydrate bromide
Тиотропий суспендировали в воде, и суспензию размешивали при 22-25°С в течение 4 ч. После этого его отфильтровали, и твердое тело промывали 10 мл воды. Продукт оставили на фильтре под вакуумом и под азотом при 20°-25°С в течение 15'. Содержание воды на образце составляло 4,3% (анализ TGA).Tiotropium was suspended in water, and the suspension was stirred at 22-25 ° C for 4 hours. After that, it was filtered, and the solid was washed with 10 ml of water. The product was left on the filter under vacuum and under nitrogen at 20 ° -25 ° C for 15 '. The water content of the sample was 4.3% (TGA analysis).
Пример 20Example 20
Получение моногидрата тиотропия бромида из этанолята тиотропия бромидаObtaining tiotropium bromide monohydrate from ethanolate tiotropium bromide
13,45 г сухого этанолята тиотропия бромида суспендировали в 80,7 мл воды, и суспензию размешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. После того, как ее отфильтровывали, проводили промывание 10 мл воды. Продукт оставляли на фильтре под вакуумом и под азотом при комнатной температуре в течение 15 мин. 11,66 г моногидрата были получены. Содержание воды на образце составляло 4,3% (анализ TGA).13.45 g of dry ethanolate tiotropium bromide was suspended in 80.7 ml of water, and the suspension was stirred at room temperature for 4 hours. After it was filtered, 10 ml of water was washed. The product was left on the filter under vacuum and under nitrogen at room temperature for 15 minutes. 11.66 g of monohydrate were obtained. The water content of the sample was 4.3% (TGA analysis).
Пример 21Example 21
Микродиспергирование тиотропия бромидаMicrodispersion of tiotropium bromide
Для получения желаемого P.S.D. тиотропия бромид был микродиспергирован:To obtain the desired P.S.D. tiotropium bromide was microdispersed:
Мин. 80% <5,84 мкм
Мин. 70% между 0,6 и 10 микронамиMin 70% between 0.6 and 10 microns
Применяемым микродиспергирующим прибором был Jet-mill MC 50 (сделанный Micro-Macinazionne). Были установлены 32°05' угловые форсунки. В качестве микродиспергирующего газа был применен азот.The microdispersive device used was the Jet-mill MC 50 (made by Micro-Macinazionne). 32 ° 05 'corner nozzles were installed. Nitrogen was used as the microdispersive gas.
Давление воздуха микронизации составило 10 бар.Micronization air pressure was 10 bar.
Скорость подачи составляла 0,2 кг/час.The feed rate was 0.2 kg / h.
Микродиспергированный тиотропия бромид, полученный посредством вышеупомянутого способа, имел значение PSD:Microdispersed tiotropium bromide obtained by the aforementioned method had a PSD value of:
80% <5,84 мкм 80% <5.84 μm
93,76% между 0,6 и 10 микронами.93.76% between 0.6 and 10 microns.
Claims (22)
Applications Claiming Priority (13)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US75267205P | 2005-12-19 | 2005-12-19 | |
| US60/752,672 | 2005-12-19 | ||
| US75453005P | 2005-12-27 | 2005-12-27 | |
| US60/754,530 | 2005-12-27 | ||
| US60/761,437 | 2006-01-23 | ||
| US77405106P | 2006-02-15 | 2006-02-15 | |
| US60/774,051 | 2006-02-15 | ||
| US60/780,310 | 2006-03-07 | ||
| US83218906P | 2006-07-20 | 2006-07-20 | |
| US60/832,189 | 2006-07-20 | ||
| US60/851,223 | 2006-10-12 | ||
| US85274006P | 2006-10-18 | 2006-10-18 | |
| US60/852,740 | 2006-10-18 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2008124906A RU2008124906A (en) | 2009-12-27 |
| RU2453547C2 true RU2453547C2 (en) | 2012-06-20 |
Family
ID=41642449
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2008124906/04A RU2453547C2 (en) | 2005-12-19 | 2006-12-19 | Novel forms of tiotropium bromide and synthesis methods thereof |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2453547C2 (en) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2567539C1 (en) * | 2015-02-04 | 2015-11-10 | Индивидуальный предприниматель Михайлов Олег Ростиславович | CRYSTALLINE γ-MODIFICATION (1α,2β,4β,5α,7β)-7-[(HYDROXYDI-2-THIENYLACETYL)OXY]-9,9-DIMETHYL-3-OXA-9-AZONIATRICYCLO[3,3,1,02,4]NONANE BROMIDE MONOHYDRATE, METHOD OF THEREOF OBTAINING AND THEREOF-BASED PHARMACEUTICAL COMPOSITION |
| RU2634715C2 (en) * | 2012-02-10 | 2017-11-03 | Ховион Интернэшнл Лтд | Method for producing thiotropium bromide |
| WO2020254791A1 (en) | 2019-06-17 | 2020-12-24 | Hovione Scientia Limited | Continuous process for the preparation of anticholinergic drugs |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5610163A (en) * | 1989-09-16 | 1997-03-11 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Esters of thienyl carboxylic acids and amino alcohols and their quaternization products |
| WO2002051840A1 (en) * | 2000-12-22 | 2002-07-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Method for producing the anticholinergic agent tiotropium bromide |
| US20020110529A1 (en) * | 2000-10-12 | 2002-08-15 | Karoline Bechtold-Peters | Inhalable powder containing tiotropium |
| US20030087927A1 (en) * | 2001-06-22 | 2003-05-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Crystalline anticholinergic, processes for preparing it and its use for preparing a pharmaceutical composition |
| WO2005042527A1 (en) * | 2003-11-03 | 2005-05-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Novel crystalline anhydride with anticholinergic effect |
-
2006
- 2006-12-19 RU RU2008124906/04A patent/RU2453547C2/en active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5610163A (en) * | 1989-09-16 | 1997-03-11 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Esters of thienyl carboxylic acids and amino alcohols and their quaternization products |
| US20020110529A1 (en) * | 2000-10-12 | 2002-08-15 | Karoline Bechtold-Peters | Inhalable powder containing tiotropium |
| WO2002051840A1 (en) * | 2000-12-22 | 2002-07-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Method for producing the anticholinergic agent tiotropium bromide |
| US20030087927A1 (en) * | 2001-06-22 | 2003-05-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Crystalline anticholinergic, processes for preparing it and its use for preparing a pharmaceutical composition |
| WO2005042527A1 (en) * | 2003-11-03 | 2005-05-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Novel crystalline anhydride with anticholinergic effect |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2634715C2 (en) * | 2012-02-10 | 2017-11-03 | Ховион Интернэшнл Лтд | Method for producing thiotropium bromide |
| RU2567539C1 (en) * | 2015-02-04 | 2015-11-10 | Индивидуальный предприниматель Михайлов Олег Ростиславович | CRYSTALLINE γ-MODIFICATION (1α,2β,4β,5α,7β)-7-[(HYDROXYDI-2-THIENYLACETYL)OXY]-9,9-DIMETHYL-3-OXA-9-AZONIATRICYCLO[3,3,1,02,4]NONANE BROMIDE MONOHYDRATE, METHOD OF THEREOF OBTAINING AND THEREOF-BASED PHARMACEUTICAL COMPOSITION |
| WO2020254791A1 (en) | 2019-06-17 | 2020-12-24 | Hovione Scientia Limited | Continuous process for the preparation of anticholinergic drugs |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2008124906A (en) | 2009-12-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5086267B2 (en) | Novel form of tiotropium bromide and process for producing it | |
| US9181268B2 (en) | Anhydrate of tiotropium bromide | |
| RU2453547C2 (en) | Novel forms of tiotropium bromide and synthesis methods thereof | |
| CN110582497B (en) | Crystal form of Galunertib, preparation method and pharmaceutical composition thereof | |
| CN101331128B (en) | Novel forms of tiotropium bromide and processes for preparation thereof | |
| CN108239055B (en) | THR 1442L-aspartic acid eutectic crystal, preparation method and pharmaceutical composition thereof | |
| US9108962B2 (en) | Forms of tiotropium bromide and processes for preparation thereof | |
| CN110582279B (en) | Co-crystals of 2- (6-methyl-pyridin-2-yl) -3-yl- [ 6-amido-quinolin-4-yl ] -5, 6-dihydro-4H-pyrrolo [1,2-b ] pyrazole, methods for preparing the same and pharmaceutical compositions | |
| US7777049B2 (en) | Crystalline forms of Rizatriptan benzoate | |
| WO2023034364A1 (en) | Solid state forms of vericiguat and process for preparation thereof |