RU2445084C2 - Transdermal plaster - Google Patents
Transdermal plaster Download PDFInfo
- Publication number
- RU2445084C2 RU2445084C2 RU2010116752/15A RU2010116752A RU2445084C2 RU 2445084 C2 RU2445084 C2 RU 2445084C2 RU 2010116752/15 A RU2010116752/15 A RU 2010116752/15A RU 2010116752 A RU2010116752 A RU 2010116752A RU 2445084 C2 RU2445084 C2 RU 2445084C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- hypoxene
- transdermal
- substance
- plaster
- matrix
- Prior art date
Links
Images
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к области медицины, в частности к фармакологическим средствам, а именно к пластырям для трансдермального введения.The invention relates to medicine, in particular to pharmacological agents, namely to plasters for transdermal administration.
Известны аппликационные лекарственные препараты, представляющие собой трансдермальные (накожные) терапевтические системы (ТТС), позволяющие регулировать скорость и количество вводимых через кожу в общий кровоток лекарственных веществ. Трансдермальный путь введения лекарственных веществ (ЛВ) позволяет свести к минимуму вариабельность терапевтического эффекта, стабильно поддерживать постоянную концентрацию действующего вещества в плазме крови, близкую к минимальной терапевтической концентрации. Позволяет уменьшить эффект пресистемного метаболизма в печени, применять ЛВ с узким терапевтическим индексом и коротким периодом полувыведения, а также исключить возможность передозировки в начальном периоде. Существует возможность немедленного прекращения лечения ТТС в случае проявления побочного действия препарата [Андреева И.Н., Сысуев Б.Б., Глазкова Т.Ю. Чрескожные системы доставки лекарственных веществ в организм: создание препаратов, разработка технологии, перспективы развития, 2003; Мизина П.Г. Чрескожное введение лекарственных средств: Учебное пособие. - Самара. 2004. - 124 с.; Мизина П.Г., Быков В.А., Настина Ю.И., Фоменко Е.А. Введение лекарственных веществ через кожу - достижения и перспективы (обзор) // Вестник ВГУ. Серия: Химия. Биология. Фармация. №1, 2004. - С.176-183]. ТТС применяют для длительного лечения хронических заболеваний, когда инъекционный способ введения является недостаточно щадящим.Known application drugs, which are transdermal (cutaneous) therapeutic systems (TTCs), which allow you to adjust the speed and amount of drugs introduced through the skin into the general bloodstream. The transdermal route of administration of medicinal substances (drugs) allows you to minimize the variability of the therapeutic effect, stably maintain a constant concentration of the active substance in blood plasma, close to the minimum therapeutic concentration. It allows to reduce the effect of presystemic metabolism in the liver, to use drugs with a narrow therapeutic index and a short half-life, as well as to exclude the possibility of an overdose in the initial period. There is the possibility of an immediate cessation of TTS treatment in case of side effects of the drug [Andreeva I.N., Sysuev BB, Glazkova T.Yu. Percutaneous drug delivery systems into the body: drug development, technology development, development prospects, 2003; Mizina P.G. Percutaneous administration of drugs: a training manual. - Samara. 2004 .-- 124 s .; Mizina P.G., Bykov V.A., Nastina Yu.I., Fomenko E.A. The introduction of drugs through the skin - achievements and prospects (review) // Bulletin of Voronezh State University. Series: Chemistry. Biology. Pharmacy. No. 1, 2004. - S.176-183]. TTC is used for long-term treatment of chronic diseases, when the injection method of administration is not gentle enough.
Обычно трансдермальный пластырь включает защитный слой, матриксный слой и подстилающий подкладочный слой, причем матриксный слой содержит смесь действующего лекарственного вещества и адгезива, склеивающегося при надавливании и подобранного для вхождения в диффузионную связь с кожей (патент РФ №2177311, 2379029). Подкладочный слой может представлять собой воздухопроницаемый или герметичный материал, содержащий ткань, поливинилацетат, поливинилиденхлорид, полиэтилен, полиуретан, сополимер этилена и винилацетата, полиэтилентерефталат, полибутилентерефталат, алюминиевую фольгу и их сочетания. Подкладочный слой может быть монолитным или многослойным толщиной от 0,012 мм до примерно 0,125 мм.Typically, the transdermal patch includes a protective layer, a matrix layer and an underlying backing layer, the matrix layer containing a mixture of the active drug substance and an adhesive that adheres when pressed and selected to enter into a diffusion bond with the skin (RF patent No. 2177311, 2379029). The backing layer may be a breathable or airtight material containing fabric, polyvinyl acetate, polyvinylidene chloride, polyethylene, polyurethane, a copolymer of ethylene and vinyl acetate, polyethylene terephthalate, polybutylene terephthalate, aluminum foil, and combinations thereof. The backing layer may be monolithic or multilayer from 0.012 mm to about 0.125 mm thick.
Матриксный слой получают из адгезивов, эффективных при надавливании. Это может быть поливинилпирролидон (ПВП) среднемолекулярный K30 [Васильев А.Е., Краснюк И.И., Равикумар С., Максименко О.О. Трансдермальные терапевтические системы с индометацином // Хим.-фарм. ж. - 2001. - Т. 35, №10. - С.51-52]. ПВП представляет собой полимер N-винилпирролидона. Его получают при полимеризации мономера - винилпирролидона. Пластырь также содержит легко удаляемый защитный слой, который получают из полимерных материалов, которые можно металлизировать, но не обязательно. Примерами полимерных материалов являются полиуретан, поливинилацетат, поливинилиденхлорид, полипропилен, поликарбонат, полистирол, полиэтилен, полиэтилентерефталат [патент РФ №2379029]. В настоящее время номенклатура ЛС в виде ТТС представлена препаратами разных фармакологических групп: ангиопротекторами, антикоагулянтами, корректорами микроциркуляции, наркотическими анальгетиками, НПВС, гормональными препаратами. ТТС с антигипоксантами и антиоксидантами не зарегистрированы. Поиск лекарственных веществ, защищающих биомакромолекулы от повреждающего действия свободных радикалов и недоокисленных продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ), является одной из актуальных проблем современной фармакологии.The matrix layer is obtained from pressure sensitive adhesives. It can be medium molecular weight polyvinylpyrrolidone (PVP) K30 [Vasiliev A.E., Krasnyuk II, Ravikumar S., Maksimenko O.O. Transdermal therapeutic systems with indomethacin // Chem.-farm. g. - 2001. - T. 35, No. 10. - S. 51-52]. PVP is a polymer of N-vinylpyrrolidone. It is obtained by polymerization of a monomer - vinylpyrrolidone. The patch also contains an easily removable protective layer, which is obtained from polymeric materials that can be metallized, but not necessary. Examples of polymeric materials are polyurethane, polyvinyl acetate, polyvinylidene chloride, polypropylene, polycarbonate, polystyrene, polyethylene, polyethylene terephthalate [RF patent No. 2379029]. Currently, the nomenclature of drugs in the form of TTC is represented by drugs of various pharmacological groups: angioprotectors, anticoagulants, microcirculation correctors, narcotic analgesics, NSAIDs, hormonal drugs. TTC with antihypoxants and antioxidants are not registered. The search for drugs that protect biomacromolecules from the damaging effects of free radicals and unoxidized products of lipid peroxidation (LPO) is one of the urgent problems of modern pharmacology.
Гипоксен относится к группе антиоксидантов и антигипоксантов, эффективен при всех видах гипоксии, проявляет антикоагулянтное и гиполипидемическое действие, обладает вазодилатирующим и антиишемическим действием, повышает резистентность организма к действию неблагоприятных факторов, применяется в комплексном лечении заболеваний в форме капсул, таблеток и 7% раствора в ампулах. При длительном комплексном лечении хронических заболеваний рациональным является трансдермальное введение, так как инъекционный способ является травматичным по отношению к кожным покровам, а при пероральном длительном способе введения возможно проявление осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта, аллергические реакции, индивидуальная непереносимость [РЛС «Энциклопедия лекарств» №15, 2007]. Трансдермальное введение гипоксена ранее не зарегистрировано.Hypoxene belongs to the group of antioxidants and antihypoxants, is effective for all types of hypoxia, exhibits anticoagulant and hypolipidemic effects, has a vasodilating and anti-ischemic effect, increases the body's resistance to adverse factors, and is used in the complex treatment of diseases in the form of capsules, tablets and 7% solution in ampoules . With long-term comprehensive treatment of chronic diseases, transdermal administration is rational, since the injection method is traumatic for the skin, and with the long-term oral route of administration, complications from the gastrointestinal tract, allergic reactions, and individual intolerance can occur [Radar Encyclopedia of Medicines ” No. 15, 2007]. Transdermal administration of hypoxene has not been previously reported.
Задачей изобретения является расширение ассортимента ТТС за счет создания трансдермального пластыря с антигипоксантными и антиоксидантными веществами для комплексного лечения хронических заболеваний.The objective of the invention is to expand the range of TTC by creating a transdermal patch with antihypoxic and antioxidant substances for the complex treatment of chronic diseases.
Сущность изобретения состоит в том, что предложен трансдермальный пластырь общей площадью 25 см2, представляющий собой матриксную систему и включающий подложку, матриксный слой и светонепроницаемое защитное покрытие, причем матриксный слой содержит в качестве лекарственного вещества смесь гипоксена от 2 мг/см2 до 4 мг/см2 и вспомогательных веществ, придающих пластырю адгезивные свойства, при следующем соотношении компонентов при изготовлении: 6,72 мас.% субстанции гипоксена, 15,11 мас.% раствора натрия метабисульфита в пропиленгликоле 1,2, из которых 0,067 мас.% приходится на натрия метабисульфит, а также 56,0 мас.% спирта этилового 95% и 22,17 мас.% ПВП K30. Предложенная площадь пластыря обусловлена необходимостью обеспечения не только оптимальной толщины матрицы, которая согласно литературным данным должна составлять 210±20 мкм, но и оптимальной силы отрыва, которая согласно экспериментальным данным составляет 1,56 Н/см.The essence of the invention lies in the fact that the proposed transdermal patch with a total area of 25 cm 2 , which is a matrix system and includes a substrate, a matrix layer and a lightproof protective coating, and the matrix layer contains as a drug a mixture of hypoxene from 2 mg / cm 2 to 4 mg / cm 2 and auxiliary substances that give the adhesive adhesive properties, in the following ratio of components in the manufacture: 6.72 wt.% substance of hypoxene, 15.11 wt.% solution of sodium metabisulfite in propylene glycol 1.2, from of which 0.067 wt.% falls on sodium metabisulphite, as well as 56.0 wt.% ethyl alcohol 95% and 22.17 wt.% PVP K30. The proposed area of the patch is due to the need to ensure not only the optimal thickness of the matrix, which according to the literature should be 210 ± 20 μm, but also the optimal separation force, which according to experimental data is 1.56 N / cm.
Содержание гипоксена в матриксном слое от 2 мг/см2 до 4 мг/см2 обусловлено тем, что прямая пропорциональная зависимость скорости трансдермальной подачи от содержания гипоксена в матриксном слое сохраняется до достижения его содержания в матрице 100 мг или 4 мг/см2, а затем перестает зависеть от него. [Кривошеев С.А., Девяткина И.А., Демина Н.Б. Аппликационные лекарственные формы: Пластыри / Под общ.ред. В.А.Быкова. - М.: МАКС Пресс, 2005]. Защитное покрытие должно защищать лекарственное вещество от света и влаги, так как гипоксен - вещество гигроскопичное и реакционно-способное. Полифенольное производное 4-тиосульфокислоты легко вступает в окислительно-восстановительные реакции, а свет может инициировать эти реакции. Предложенный качественный и количественный состав матрицы является оптимальным и обеспечивает высокую степень и постоянство скорости высвобождения лекарственного вещества из пластыря.The content of hypoxene in the matrix layer from 2 mg / cm 2 to 4 mg / cm 2 is due to the fact that a direct proportional dependence of the transdermal delivery rate on the content of hypoxene in the matrix layer is maintained until its content in the matrix is 100 mg or 4 mg / cm 2 , and then ceases to depend on him. [Krivosheev S.A., Devyatkina I.A., Demina N.B. Application dosage forms: Adhesives / Ed. V.A. Bykova. - M.: MAX Press, 2005]. The protective coating should protect the medicinal substance from light and moisture, since hypoxene is a hygroscopic and reactive substance. The polyphenol derivative of 4-thiosulfonic acid readily undergoes redox reactions, and light can initiate these reactions. The proposed qualitative and quantitative composition of the matrix is optimal and provides a high degree and constancy of the rate of release of the drug substance from the patch.
Сущность изобретения поясняется фигурами. На фиг.1 представлено схематическое изображение трансдермального пластыря в разрезе, где 1 - подкладочный слой, 2 - матриксный слой, 3 - защитный слой.The invention is illustrated by figures. Figure 1 presents a schematic illustration of a transdermal patch in section, where 1 is the lining layer, 2 is the matrix layer, 3 is the protective layer.
Фигура 2 - схематическое изображение трансдермального пластыря по изобретению (вид сверху и снизу).Figure 2 is a schematic illustration of a transdermal patch according to the invention (top and bottom view).
Фигура 3 - кинетическая кривая трансдермальной подачи гипоксена из матрицы.Figure 3 - kinetic curve of the transdermal supply of hypoxene from the matrix.
Фигура 4 - УФ-спектры разведении из опытного резервуара через 5,22 и 25 часов наблюдения (максимумы 276,6 нм) при изучении проницаемости кожи: отсчет УФ-спектров от оси абсцисс.Figure 4 - UV spectra of dilution from the experimental reservoir after 5.22 and 25 hours of observation (maximums of 276.6 nm) in the study of skin permeability: reading of UV spectra from the abscissa axis.
Фигура 5 - УФ-спектры диализата из контрольного и опытного резервуаров через 2 часа наблюдения при изучении проницаемости кожи: по оси абсцисс - значение длины волны, по оси ординат - значение оптической плотности.Figure 5 - UV spectra of dialysate from the control and experimental reservoirs after 2 hours of observation when studying the permeability of the skin: along the abscissa axis is the wavelength value, along the ordinate axis is the optical density value.
Фигура 6 - УФ-спектры разведении диализата из контрольного и опытного резервуаров через 24 часа наблюдения при изучении проницаемости кожи: 4 - спектр диализата контрольного образца, 5 - спектр диализата опытного образца.Figure 6 - UV spectra of the dilution of dialysate from the control and experimental reservoirs after 24 hours of observation when studying the permeability of the skin: 4 - spectrum of the dialysate of the control sample, 5 - spectrum of the dialysate of the prototype.
Состав адгезивной матрицы, содержащей гипоксен: пропиленгликоля 1,2, натрия метабисульфита, поливинилпирролидона среднемолекулярного К 30 (ПВП K30 (Biochemica), спирта этилового 95%. Матриксный слой получают из адгезивов, эффективных при надавливании. Это может быть поливинилпирролидон (ПВП) среднемолекулярный K30. ПВП представляет собой полимер N-винилпирролидона. Его получают при полимеризации мономера - винилпирролидона.The composition of the adhesive matrix containing hypoxene:
Непроницаемая для БАВ пленка-подложка (подкладочный слой) полиэтилентерефталатная металлизированная толщиной 20 мкм. Защитный слой в виде силиконизированной бумаги толщиной 180-200 мкм. Площадь пластыря 25 см2.Impervious to biologically active substances, the substrate film (lining layer) is polyethylene terephthalate metallized with a thickness of 20 μm. The protective layer in the form of siliconized paper with a thickness of 180-200 microns. The patch area is 25 cm 2 .
В состав трансдермального пластыря введены вспомогательные вещества, выполняющие функции пленкообразователя, пролонгатора и адгезива (ПВП K30), усилителя проницаемости кожных покровов, пластификатора и растворителя (пропиленгликоль 1,2), антиоксиданта (натрия метабисульфит), консерванта (спирт этиловый 95%).The transdermal patch contains auxiliary substances that act as a film-forming agent, a prolongator and an adhesive (PVP K30), an amplifier for penetrating the skin, a plasticizer and a solvent (
Подкладочный слой может представлять собой воздухопроницаемый или герметичный материал, содержащий ткань, поливинилацетат, поливинилиденхлорид, полиэтилен, полиуретан, сополимер этилена и винилацетата, полиэтилентерефталат, полибутилентерефталат, алюминиевую фольгу и их сочетания. Подкладочный слой может быть монолитным или многослойным толщиной от 0,012 мм до примерно 0,125 мм [Кривошеев С.А., Девяткина И.А., Демина Н.Б. Аппликационные лекарственные формы: Пластыри / Под общ.ред. В.А.Быкова. - М.: МАКС Пресс, 2005].The backing layer may be a breathable or airtight material containing fabric, polyvinyl acetate, polyvinylidene chloride, polyethylene, polyurethane, a copolymer of ethylene and vinyl acetate, polyethylene terephthalate, polybutylene terephthalate, aluminum foil, and combinations thereof. The lining layer can be a monolithic or multilayer thickness from 0.012 mm to about 0.125 mm [Krivosheev SA, Devyatkina IA, Demina NB Application dosage forms: Adhesives / Ed. V.A. Bykova. - M.: MAX Press, 2005].
В предпочтительных вариантах воплощения матриксный адгезив с лекарственным веществом может содержать от 2 мг/см2 до 4 мг/см2 гипоксена. Лекарственное вещество растворимо в гидрофильной матрице.In preferred embodiments, the drug adhesive matrix may contain from 2 mg / cm 2 to 4 mg / cm 2 of hypoxene. The drug substance is soluble in a hydrophilic matrix.
Адгезивную матрицу получают путем смешивания 6,72 мас.% гипоксена с 15,11 мас.% раствора натрия метабисульфита в пропиленгликоле 1,2, из которых 0,067 мас.% приходится на натрия метабисульфит, а также с 56,0 мас.% спирта этилового 95% и 22,17 мас.% ПВП K30 (из расчета на 25 см2).An adhesive matrix is obtained by mixing 6.72 wt.% Hypoxene with 15.11 wt.% Solution of sodium metabisulphite in propylene glycol 1.2, of which 0.067 wt.% Is sodium metabisulphite, as well as 56.0 wt.% Ethyl alcohol 95% and 22.17 wt.% PVP K30 (based on 25 cm 2 ).
Пластырь также содержит легко удаляемый защитный слой с продавленным пунктиром, разделяющим пластырь на две половины с S-образным разрезом, который получают из полимерных материалов, которые можно металлизировать, но не обязательно. Примерами полимерных материалов являются поливинилацетат, поливинилиденхлорид, полипропилен, поликарбонат, полистирол, полиэтилен, полиэтилентерефталат.The patch also contains an easily removable protective layer with a dashed dotted line dividing the patch into two halves with an S-shaped cut, which is obtained from polymeric materials that can be metallized, but not necessarily. Examples of polymeric materials are polyvinyl acetate, polyvinylidene chloride, polypropylene, polycarbonate, polystyrene, polyethylene, polyethylene terephthalate.
Предложенный трансдермальный пластырь получают следующим образом. Отвешенный кристаллический гипоксен измельчают на механической ступке до размера частиц, проходящих через сито с отверстиями диаметром 0,1 мм. Готовят 0,5% раствор натрия метабисульфита в пропиленгликоле 1,2 путем растворения на водяной бане при температуре 60°С. В смеситель загружают субстанцию гипоксена, подогретый 0,5% раствор натрия метабисульфита в пропиленгликоле 1,2, спирт этиловый 95% и ПВП K30. Частота вращения лопастей 36,5:24,3 об/мин. Перемешивают до полного растворения полимера. Так как гипоксен не растворим в спирте этиловом, а в пропиленгликоле 1,2 растворяется при настаивании в течение 4 часов, то гомогенизацию смеси и растворение препарата проводят под воздействием источника ультразвука (ультразвуковой скальпель УРСК-7н) в течение 30 секунд (22-25 кГц). Полученную вязкую пластырную массу с помощью насоса перекачивают в бункер машины клеепромазочной ИВО 3220 Э-01 (шпрединг-машины). Настраивают ракель на требуемую толщину. Машина наносит ровным слоем на неметаллизированную сторону полиэтилентерефталатной металлизированной пленки-подложки (толщина подложки - 20 мкм). Пленку-подложку (подкладочный слой) пропускают через ракель 2-3 раза для более точного и равномерного нанесения пластырной массы. Подкладочный слой с нанесенной на нем пластырной массой передают в сушильные шкафы, где проводят сушку пластыря при 20°С в течение 24 часов [Васильев А.Е., Краснюк И.И., Равикумар С., Максименко О.О. Трансдермальные терапевтические системы с индометацином // Хим.-фарм. ж. - 2001. - Т.35, №10. - С.51-52]. Высушенный липкий трансдермальный пластырь ламинируют на машинке для ламинирования. Ламинат передается на автоматический нож, разрезающий лист на куски размером 5×5 см. После высушивания изменяется соотношение компонентов матрицы, так как спирт этиловый улетучивается. При стандартизации лекарственной формы количественно определяют только содержание гипоксена, которого должно быть от 2 до 4 мг/см2. Готовые трансдермальные пластыри фасуют в контурную безъячейковую упаковку по ОСТ 64-071-89 из бумаги с поливинилхлоридным покрытием или из бумаги холодносвариваемой по ТУ 9453-037-21032843-96, или в пакеты с клапаном, вкладывают инструкцию по применению. На каждую коробку наклеивают этикетку с указанием предприятия-изготовителя, его товарный знак, название ЛП на латинском и русском языках, состав ЛП, количество, способ применения, условия хранения, регистрационный номер, номер серии, срок годности. Пачки упаковывают термоусадочной пленкой.The proposed transdermal patch is prepared as follows. Weighed crystalline hypoxene is ground on a mechanical mortar to the size of the particles passing through a sieve with holes with a diameter of 0.1 mm Prepare a 0.5% solution of sodium metabisulfite in propylene glycol 1.2 by dissolving in a water bath at a temperature of 60 ° C. The substance of hypoxene, a heated 0.5% solution of sodium metabisulfite in propylene glycol 1.2, ethyl alcohol 95% and PVP K30 are loaded into the mixer. The rotation frequency of the blades 36.5: 24.3 rpm Stir until the polymer is completely dissolved. Since hypoxene is insoluble in ethyl alcohol, and 1.2 dissolves in propylene glycol when insisted for 4 hours, the mixture is homogenized and the drug is dissolved under the influence of an ultrasound source (URSK-7n ultrasonic scalpel) for 30 seconds (22-25 kHz ) The resulting viscous plaster mass is pumped to the hopper of the Kleopromazo IVO 3220 E-01 machine (spreader machine) into the hopper. Adjust the squeegee to the required thickness. The machine applies evenly on the non-metallic side of the polyethylene terephthalate metallized film substrate (substrate thickness - 20 μm). The substrate film (lining layer) is passed through the squeegee 2-3 times for a more accurate and uniform application of the plaster mass. The lining layer with the plaster applied thereon is transferred to drying ovens where the patch is dried at 20 ° C for 24 hours [Vasiliev A.E., Krasnyuk II, Ravikumar S., Maksimenko O.O. Transdermal therapeutic systems with indomethacin // Chem.-farm. g. - 2001. - T.35, No. 10. - S. 51-52]. The dried sticky transdermal patch is laminated on a laminating machine. The laminate is transferred to an automatic knife, cutting the sheet into
Биофармацевтические исследования проводили методом диализа. На адгезионный слой пластыря (площадь 25 см2), наклеивали образец модели биологической мембраны, заменяющей «переживающую» кожу животных. Ламинат пластыря, содержащий гипоксен, с мембраной закрепляли в держателе и погружали в химический стакан с 50 мл 0,05% раствора натрия метабисульфита в фосфатном буфере и термостатировали при температуре 37±0,5°С. Отбор проб диализата (3,0 мл) осуществляли через 30 минут, 1, 2, 4, 6, 8, 12, 18, 24, 48, 72, 96, 120, 144, 168 часов с немедленным возвращением в диализат взятого объема растворителя. Пробу диализата анализировали спектрофотометрически в диапазоне волн 200-380 нм. Начиная с 24 часов наблюдения готовили разведение пробы диализата. Для этого 3,0 мл пробы помещали в колбу на 25,0 мл и доводили раствором фосфатного буфера с натрия метабисульфитом до метки. Оптическую плотность измеряли на спектрофотометре СФ 2000-02 в максимуме поглощения (305±2 нм). Толщина слоя 10 мм. Параллельно измеряли оптическую плотность контрольного образца. В качестве раствора сравнения использован 0,05% раствор натрия метабисульфита в фосфатном буфере. Содержание гипоксена в диализате рассчитывали с учетом разведения РСО. Результаты биофармацевтических исследований представлены в таблице. В первые 8 часов наблюдали постепенное снижение скорости подачи гипоксена. Далее скорость подачи изменялась импульсно с чередованием увеличения или снижения значений. Постоянство значений скорости высвобождения из матрицы наблюдали с 48 по 168 час, среднее значение скорости подачи гипоксена в этот период составило 1,48±0,5 мкг/ч·см2, максимальная степень высвобождения гипоксена достигла к 168 часу 23,69%. Для вычисления скорости трансдермальной подачи гипоксена из матрицы через модельную мембрану построены кривые зависимости количества высвободившегося лекарственного вещества (мкг/см2) от времени (ч) (фигура 3). Скорость подачи гипоксена из матриц определяли как тангенс угла наклона стационарного участка прямой. В качестве экспериментальной модели для изучения проницаемости кожи in vitro использовали переживающую кожу крыс. Для проведения биофармацевтических исследований с поверхности спины крыс (n=6) тщательно удаляли шерсть. Лоскуты кожи освобождали не только от подкожной жировой клетчатки, но и слоя гиподермы, обильно пронизанного сетью капилляров. Проверяли лоскут под лупой на целость поверхностной части эпидермиса, укладывали между двумя салфетками, хорошо смоченными физиологическим раствором, и переносили в чашку Петри. Опыты ставили сразу же после взятия материала. Испытуемый пластырь площадью 2 см2 аналогичным образом наносили на кожу животного, предварительно смоченную водой. Проницаемость изолированной кожи определяли с использованием диализатора. Параллельно проводили контрольный опыт. Кожа служила мембраной, разделяющей пластырь с гипоксеном и среду для диализа. В качестве диализной среды использовали изотонический 0,9% раствор натрия хлорида объемом 50 мл. Диализ проводили в термостате при температуре 37±0,5°С. Отбор проб диализата производили через 1 час наблюдения. При этом объем жидкости, отобранный для пробы (3 мл), возвращали тем же объемом изотонического раствора натрия хлорида. Жидкость для этой цели находилась в термостате вместе с диализатором для поддержания температуры эксперимента. Через 24 часа наблюдения готовили разведение диализата, для чего к отобранным пробам (3,0 мл) прибавляли 7,0 мл изотонического раствора натрия хлорида. Регистрировали УФ-спектры в диапазоне волн 200-380 нм (плечо 303-307 нм). Белки кожи имеют собственное поглощение в области 230-300 нм и мешают обнаружению гипоксена. Максимумы поглощения в опытном и контрольном резервуаре (276±2 нм) не отличались друг от друга и свидетельствовали о высвобождении только белков из гиподермы в опытах in vivo, а также экспериментах in vitro в первые 6 часов наблюдения (фигура 4). Отличительных особенностей между УФ-спектрами (по положению экстремумов) разведении опытного и контрольного резервуаров не зафиксировано. До 6-го часа наблюдения достоверных различий значений оптической плотности опытного (Dопыт.) и контрольного образцов (Dконтр.) выявлено не было (фигура 5). Через 6 часов от начала эксперимента наблюдали различия в значениях оптической плотности при 305±2 нм. С 24 часа наблюдали резкое увеличение значений Dопыт., превышающие значения Dконтр. в 2,3 раза (фигура 6).Biopharmaceutical studies were performed by dialysis. A sample of a model of a biological membrane replacing the “surviving” skin of animals was pasted onto the adhesive layer of the patch (
В дальнейшем значения Dконтр. достоверно не изменялись, при этом значения Dопыт. возрастали на протяжении последующего периода наблюдения. На 2 сутки эксперимента зафиксирована сине-зеленая окраска диализата опытного образца в отличие от контрольного.In the future, the values of Dcont. not significantly changed, while the values of Exper. increased during the subsequent observation period. On the 2nd day of the experiment, a blue-green color of the dialysate of the prototype was recorded, in contrast to the control.
Для количественной оценки степени высвобождения и проникновения гипоксена накладывали сконструированный пластырь на предварительно очищенную от шерсти и гидратированную кожу крыс-самцов (n=6) площадью 5 см2 (содержание гипоксена 10 мг) на 2-е суток эксперимента. По истечении времени наблюдения осуществляли смыв с поверхности кожи водой очищенной. Помещали раствор в колбу на 250,0 мл, доводили до метки данным растворителем, 5 мл разведения помещали в колбу на 25,0 мл и доводили до метки. Профильтрованное разведение анализировали спектрофотометрически в диапазоне волн 200-380 нм, в качестве раствора сравнения использовали воду очищенную. С учетом технологических потерь при конструировании пластыря на поверхности кожи через 48 часов наблюдения было обнаружено 92,50±2% гипоксена.To quantify the degree of release and penetration of hypoxene, a designed patch was applied on pre-cleared and hydrated skin of male rats (n = 6) with an area of 5 cm 2 (
Полифенолы относятся к восстанавливающим агентам. Гипоксен является полифенольным - производным и в своей структуре может содержать до 12 гидроксильных групп. В щелочной среде при взаимодействии с некоторыми реактивами полифенолы приобретают синюю окраску.Polyphenols are reducing agents. Hypoxene is a polyphenolic derivative and can contain up to 12 hydroxyl groups in its structure. In an alkaline environment, when reacted with certain reagents, the polyphenols turn blue.
Резкое увеличение значений D опытного образца с 24 часа наблюдения возможно связано с тем, что высвобождающийся гипоксен как полифенольное соединение вступает в полифенол-белковое взаимодействие с образованием белого осадка, при этом диализат в опытном резервуаре более мутный, чем в контрольном, на что указывает и значение оптической плотности. Дальнейшее увеличение концентрации гипоксена в диализате способствует увеличению значений Dопыт. за счет дальнейшего образования полифенол-белкового комплекса в виде осадка. Сине-зеленая окраска диализата опытного резервуара через 3 суток наблюдения свидетельствует о возможной протекающей реакции полифенольного соединения в щелочной среде.A sharp increase in the D values of the test sample from 24 hours of observation is probably due to the fact that the released hypoxene as a polyphenolic compound enters into a polyphenol-protein interaction with the formation of a white precipitate, while the dialysate in the experimental tank is more cloudy than in the control, as indicated by the value optical density. A further increase in the concentration of hypoxene in the dialysate contributes to an increase in the values of Exper. due to the further formation of a polyphenol-protein complex in the form of a precipitate. The blue-green color of the dialysate of the experimental reservoir after 3 days of observation indicates a possible ongoing reaction of the polyphenolic compound in an alkaline environment.
Таким образом, настоящее изобретение можно осуществить во многих вариациях, которые специалист в данной области техники может вывести из приведенного описания. Все такие вариации и модификации охватываются объемом и сущностью настоящего изобретения.Thus, the present invention can be implemented in many variations that a person skilled in the art can deduce from the above description. All such variations and modifications are encompassed by the scope and spirit of the present invention.
Трансдермальный пластырь для введения гипоксена обладает следующими преимуществами:The transdermal patch for the administration of hypoxene has the following advantages:
- В сравнении с пероральным назначением позволяет обеспечить более быстрое действие лекарств.- Compared with oral administration, it allows for faster action of drugs.
- Дает возможность избежать проблем, связанных с пероральным приемом: инактивация или снижение активности лекарства в результате первого пассажа и желудочного метаболизма, а также связанные с этим неблагоприятные реакции.- It makes it possible to avoid problems associated with oral administration: inactivation or decreased activity of the drug as a result of the first passage and gastric metabolism, as well as adverse reactions associated with it.
- Улучшает комплаентность пациентов (легкий и атравматичный способ применения препарата).- Improves patient compliance (easy and atraumatic way of using the drug).
Количество (мкг/см2), степень высвобождения (%) и скорость трансдермальной подачи гипоксена (мкг/ч·см2) из пластыря с гипоксеном в течение 168 часов при проведении биофармацевтических исследований in vitro.The amount (μg / cm 2 ), the degree of release (%) and the rate of transdermal supply of hypoxene (μg / h · cm 2 ) from the patch with hypoxene for 168 hours during biopharmaceutical studies in vitro.
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2010116752/15A RU2445084C2 (en) | 2010-04-27 | 2010-04-27 | Transdermal plaster |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2010116752/15A RU2445084C2 (en) | 2010-04-27 | 2010-04-27 | Transdermal plaster |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2445084C2 true RU2445084C2 (en) | 2012-03-20 |
Family
ID=46030308
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2010116752/15A RU2445084C2 (en) | 2010-04-27 | 2010-04-27 | Transdermal plaster |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2445084C2 (en) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2105000C1 (en) * | 1996-10-30 | 1998-02-20 | ЗАО "Корпорация Олифен" | [poly-(2,5-dihydroxyphenylene)]-4-thiosulfoacid sodium salt as regulating agent of cell metabolism and a method of its synthesis |
| RU2177311C2 (en) * | 1995-06-07 | 2001-12-27 | Орто-Макнейл Фармасьютикалз Инк. | Transdermal plaster for introducing 17-deacetylnorhestimate separately or in combination with estrogen |
| RU2205002C1 (en) * | 2002-07-11 | 2003-05-27 | Государственное учреждение "Московский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н.Габричевского" | Hypoxen as inhibitor of c1q subcomponent and c1 component of human complement system |
-
2010
- 2010-04-27 RU RU2010116752/15A patent/RU2445084C2/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2177311C2 (en) * | 1995-06-07 | 2001-12-27 | Орто-Макнейл Фармасьютикалз Инк. | Transdermal plaster for introducing 17-deacetylnorhestimate separately or in combination with estrogen |
| RU2105000C1 (en) * | 1996-10-30 | 1998-02-20 | ЗАО "Корпорация Олифен" | [poly-(2,5-dihydroxyphenylene)]-4-thiosulfoacid sodium salt as regulating agent of cell metabolism and a method of its synthesis |
| RU2205002C1 (en) * | 2002-07-11 | 2003-05-27 | Государственное учреждение "Московский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н.Габричевского" | Hypoxen as inhibitor of c1q subcomponent and c1 component of human complement system |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Saroha et al. | Transdermal patch: A discrete dosage form | |
| Rastogi et al. | Transdermal drug delivery system: An overview | |
| Banerjee et al. | Intestinal iontophoresis from mucoadhesive patches: a strategy for oral delivery | |
| Kesarwani et al. | Theoretical aspects of transdermal drug delivery system | |
| JPH02237915A (en) | Storage stable skin paste agent | |
| Patel et al. | Transdermal drug delivery system as prominent dosage forms for the highly lipophilic drugs | |
| Waqar et al. | Ethosomes: A novel approach for the delivery of drug | |
| Sampaopan et al. | Formulation development and pharmaceutical evaluation of Lysiphyllum strychnifolium topical patches for their anti-inflammatory potential | |
| RU2445084C2 (en) | Transdermal plaster | |
| RU2445123C2 (en) | Transdermal plaster | |
| CN103202803B (en) | Imiquimod vesicle gel and preparation method for same | |
| CN105395521B (en) | rutaecarpine transdermal patch and preparation method thereof | |
| Savoji et al. | Transdermal nitroglycerin delivery using acrylic matrices: design, formulation, and in vitro characterization | |
| Jassim et al. | Transdermal drug delivery system: A review | |
| AU2016362979A1 (en) | Systems and methods for transdermal drug delivery | |
| Patel et al. | Transdermal patch of anti-diabetic drug | |
| Pradeepa et al. | An Overview of Transdermal Drug Delivery System | |
| Gurung et al. | An updated review on acne | |
| Etebari et al. | Formulation development and characterization of an antifungal nail patch based on Pistacia atlantica gum for transungual treatment of onychomycosis | |
| Lade et al. | Transdermal drug delivery system: a tool for novel drug delivery system: an overview | |
| Lal et al. | A Concise Review on Transdermal Drug Delivery System | |
| Arkvanshi et al. | Transdermal delivery a preclinical and clinical perspective of drugs delivered via patches | |
| CN107252431A (en) | A kind of compound Aescinate A liposome hydrogel patch | |
| RU2812184C1 (en) | Matrix based on acrylic adhesive with complex of transdermal transfer activators for transdermal therapeutic systems | |
| RU2812184C9 (en) | Matrix based on acrylic adhesive with complex of transdermal transfer activators for transdermal therapeutic systems |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20120428 |