RU2444524C2

RU2444524C2 - Azabenzothiophenyl compounds and methods of use

Info

Publication number: RU2444524C2
Application number: RU2009110206/04A
Authority: RU
Inventors: Стефен ПРАЙС (GB); Стефен Прайс; Карен УИЛЛЬЯМС (GB); Карен Уилльямс; Паскаль Пьер САВИ (GB); Паскаль Пьер САВИ; Хейзел Джоан ДАЙК (GB); Хейзел Джоан Дайк; Джон Гари МОНТАНА (GB); Джон Гари Монтана; Марк С. СТЭНЛИ (US); Марк С. Стэнли; Лян БАО (US); Лян Бао
Original assignee: Дженентек, Инк.
Priority date: 2006-08-21
Filing date: 2007-08-20
Publication date: 2012-03-10
Also published as: RU2009110206A

Abstract

FIELD: chemistry.

SUBSTANCE: invention relates to azabenzothiophenyl compounds of formula I

and salts thereof, where: Z¹ denotes CR¹; Z² denotes N; Z³ denotes CR³; Z⁴ denotes CR⁴; R¹, R³ and R⁴ are independently selected from H or halogen; W denotes

, R⁵ and R⁶ denote H; X¹ denotes -OR¹¹; X² denotes phenyl which is optionally substituted with one or two groups selected from halogen or (C₁-C₃)alkylsulphanyl; R¹¹ denotes (C₁-C₁₂) alkyl, substituted by one or two groups independently selected from - (CR¹⁹R²⁰)_nOR¹⁶; n equals 0; R¹⁶ denotes H, (C₁-C₁₂) alkyl or (C₂-C₈) alkenyl. The invention also relates to a pharmaceutical composition based on said compounds, which can be used in medicine for treating hyperproliferative disorders.

EFFECT: high efficiency of using said compounds.

11 cl, 12 ex

Description

Родственные заявкиRelated Applications

Данная заявка является международной патентной заявкой, испрашивающей приоритет предварительной заявки на патент США № 60/839163, поданной 21 августа 2006, предварительной заявки на патент США № 60/871600, поданной 22 декабря 2006, и предварительной заявки на патент США № 60/917624, поданной 11 мая 2007, включенных в данное описание посредством ссылки.This application is an international patent application claiming the priority of provisional application for US patent No. 60/839163, filed August 21, 2006, provisional application for US patent No. 60/871600, filed December 22, 2006, and provisional patent application US No. 60/917624, filed May 11, 2007, incorporated herein by reference.

Область техники, к которой относится изобретениеFIELD OF THE INVENTION

Изобретение относится к азабензотиофенильным соединениям с противораковой и/или противовоспалительной активностью, и более конкретно, к азабензотиофенильным соединениям, ингибирующим активность киназы МЕК. Изобретение также относится к способам применения соединений для диагностики in vitro, in situ и in vivo или обработки клеток млекопитающих или лечения ассоциированных патологических состояний.The invention relates to azabenzothiophenyl compounds with anti-cancer and / or anti-inflammatory activity, and more particularly, to azabenzothiophenyl compounds that inhibit MEK kinase activity. The invention also relates to methods of using the compounds for in vitro, in situ and in vivo diagnostics or treatment of mammalian cells or treatment of associated pathological conditions.

Предпосылки создания изобретенияBACKGROUND OF THE INVENTION

В поисках понимания того, каким образом Ras передает внеклеточные сигналы роста, метаболический путь киназы МАР (митогенактивированного белка) (МАРК) выявлен как критический путь между мембраносвязанной Ras и ядрами. Метаболический путь МАРК охватывает каскад событий фосфорилирования, включающий три ключевые киназы, а именно Raf, MEK (киназа киназы MAP) и ERK (киназа MAP). Активная GTP-связанная Ras приводит к активации и непрямому фосфорилированию киназы Raf. Затем Raf фосфорилирует МЕК1 и 2 по двум сериновым остаткам (S218 и S222 в случае МЕК1 и S222 и S226 в случае МЕК2) (Ahn et al., Methods in Enzymology, 2001, 332, 417-431). Затем активированная МЕК фосфорилирует только ее известные субстраты - киназы МАР, ERK1 и 2. Фосфорилирование ERK МЕК происходит по Y204 и Т202 в случае ERK1 и Y185 и Т183 в случае ERK2 (Ahn et al., Methods in Enzymology, 2001, 332, 417-431). Фосфорилированная ERK димеризуется и затем перемещается в ядро, где она накапливается (Khokhlatchev et al., Cell, 1998, 93, 605-615). В ядре ERK вовлекается в некоторые важные клеточные функции, включая, но не ограничиваясь ими, ядерный перенос, сигнальную трансдукцию, репарацию ДНК, сборку и транслокацию нуклеосомы, и процессинг и трансляцию мРНК (Ahn et al., Molecular Cell, 2000, 6, 1343-1354). В целом обработка клеток факторами роста приводит к активации ERK1 и 2, которая приводит к пролиферации и в некоторых случаях дифференцировке (Lewis et al., Adv. Cancer Res., 1998, 74, 49-139).In search of an understanding of how Ras transmits extracellular growth signals, the metabolic pathway of MAP (mitogen-activated protein) kinase (MAPK) is identified as a critical path between membrane-bound Ras and nuclei. The metabolic pathway of MAPK covers a cascade of phosphorylation events that includes three key kinases, namely Raf, MEK (MAP kinase kinase) and ERK (MAP kinase). Active GTP-bound Ras leads to the activation and indirect phosphorylation of Raf kinase. Raf then phosphorylates MEK1 and 2 at two serine residues (S218 and S222 for MEK1 and S222 and S226 for MEK2) (Ahn et al., Methods in Enzymology, 2001, 332, 417-431). Then, activated MEK phosphorylates only its known substrates — MAP, ERK1 and 2 kinases. Phosphorylation of ERK MEK occurs in Y204 and T202 in the case of ERK1 and Y185 and T183 in the case of ERK2 (Ahn et al., Methods in Enzymology, 2001, 332, 417- 431). Phosphorylated ERK dimerizes and then moves into the nucleus, where it accumulates (Khokhlatchev et al., Cell, 1998, 93, 605-615). In the nucleus, ERK is involved in several important cellular functions, including but not limited to nuclear transfer, signal transduction, DNA repair, nucleosome assembly and translocation, and mRNA processing and translation (Ahn et al., Molecular Cell, 2000, 6, 1343 -1354). In general, treatment of cells with growth factors leads to activation of ERK1 and 2, which leads to proliferation and, in some cases, differentiation (Lewis et al., Adv. Cancer Res., 1998, 74, 49-139).

Имеются серьезные свидетельства того, что генетические мутации и/или сверхэкспрессия протеинкиназ, вовлеченных в каскад реакций киназы МАР, ведет к нерегулируемой клеточной пролиферации и, очевидно, образованию опухоли при пролиферативных заболеваниях. Например, некоторые карциномы содержат мутации, которые приводят в непрерывной активации такого каскада из-за непрерывного продуцирования факторов роста. Другие мутации могут приводить к нарушениям дезактивации активированного GTP-связанного комплекса Ras, причем снова приводят к активации каскада реакции киназы МАР. Мутированные онкогенные формы Ras обнаружены в 50% раковых заболеваний толстой кишки и более 90% раковых заболеваний поджелудочной железы, а также при многих других типах раковых заболеваний (Kohl et al., Science, 1993, 260, 1834-1837). В последнее время мутации bRaf идентифицированы в более чем 60% случаев злокачественной меланомы (Davies H. et al., Nature, 2002, 417, 949-954). Такие мутации bRaf приводят к конститутивно активному каскаду киназы МАР. Исследования образцов первичных опухолей и клеточных линий также показывают конститутивный или сверхактивацию пути обмена киназы МАР при раковых заболеваниях поджелудочной железы, толстой кишки, легких, яичников и почек (Hoshino R. et al., Oncogene, 1999, 18, 813-822).There is strong evidence that genetic mutations and / or overexpression of protein kinases involved in the cascade of MAP kinase reactions leads to unregulated cell proliferation and, obviously, tumor formation in proliferative diseases. For example, some carcinomas contain mutations that result in the continuous activation of such a cascade due to the continuous production of growth factors. Other mutations can lead to impaired deactivation of the activated GTP-linked Ras complex, and again lead to activation of the MAP kinase reaction cascade. Mutated oncogenic forms of Ras are found in 50% of colon cancers and more than 90% of pancreatic cancers, as well as in many other types of cancers (Kohl et al., Science, 1993, 260, 1834-1837). Recently, bRaf mutations have been identified in more than 60% of cases of malignant melanoma (Davies H. et al., Nature, 2002, 417, 949-954). Such bRaf mutations result in a constitutively active MAP kinase cascade. Studies of primary tumor samples and cell lines also show constitutive or overactivation of the MAP kinase exchange pathway for cancer of the pancreas, colon, lungs, ovaries, and kidneys (Hoshino R. et al., Oncogene, 1999, 18, 813-822).

МЕК выявлена как привлекательная терапевтическая мишень в пути обмена киназы МАР. МЕК по ходу сигнального пути Ras и Raf является высокоспецифической для фосфорилирования киназы МАР; действительно, единственными известными субстратами фосфорилирования МЕК являются киназы МАР ERK1 и 2. В некоторых исследованиях показано, что ингибирование МЕК имеет потенциально благоприятное терапевтическое действие. Например, показано, что низкомолекулярные ингибиторы МЕК ингибируют рост человеческих опухолей в ксенотрансплантатах у голых мышей (Sebolt-Leopold et al., Nature-Medicine, 1999, 5(7), 810-816); Trachet et al., AACR Apr., 6-10, 2002, Poster #5426; Tecle H., IBC, 2.sup.nd International Conference of Protein Kinases, Sep., 9-10, 2002), блокируют статическую аллодинию (allodynia) у животных (WO 01/053090, опубликована 25 января 2001) и ингибируют рост клеток острого миелоидного лейкоза (Milella et al., J. Clin. Invest., 2001, 108(6), 851-859).MEK has been identified as an attractive therapeutic target for the exchange of MAP kinase. MEK along the Ras and Raf signaling pathways is highly specific for the phosphorylation of MAP kinase; indeed, the only known MEK phosphorylation substrates are MAP ERK1 and 2 kinases. Some studies have shown that inhibition of MEK has a potentially beneficial therapeutic effect. For example, low molecular weight MEK inhibitors have been shown to inhibit the growth of human tumors in xenografts in nude mice (Sebolt-Leopold et al., Nature-Medicine, 1999, 5 (7), 810-816); Trachet et al., AACR Apr., 6-10, 2002, Poster # 5426; Tecle H., IBC, 2.sup.nd International Conference of Protein Kinases, Sep., 9-10, 2002), block static allodynia in animals (WO 01/053090, published January 25, 2001) and inhibit cell growth acute myeloid leukemia (Milella et al., J. Clin. Invest., 2001, 108 (6), 851-859).

Некоторые низкомолекулярные ингибиторы МЕК также обсуждаются в, например, WO 02/06213, WO 03/077855 и WO 03/077914. Все еще существует потребность в новых ингибиторах МЕК в качестве эффективных и безопасных терапевтических средств для лечения различных пролиферативных заболеваний, таких как состояния, связанные с гиперактивностью МЕК, а также заболевания, модулируемые каскадом МЕК.Some low molecular weight MEK inhibitors are also discussed in, for example, WO 02/06213, WO 03/077855 and WO 03/077914. There is still a need for new MEK inhibitors as effective and safe therapeutic agents for the treatment of various proliferative diseases, such as conditions associated with MEK hyperactivity, as well as diseases modulated by the MEK cascade.

Сущность изобретенияSUMMARY OF THE INVENTION

Изобретение относится, в общем, к азабензотиофенильным соединениям формулы I (и/или их сольватам и солям), обладающим противораковой и/или противовоспалительной активностью и, более конкретно, активностью ингибирования киназы МЕК. Некоторые гиперпролиферативные и воспалительные расстройства характеризуются модуляцией функции киназы МЕК, например, за счет мутаций или сверхэкспрессии белков. Соответственно, соединения данного изобретения и их композиции полезны при лечении гиперпролиферативных расстройств, таких как рак, и/или воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит.The invention relates, in general, to azabenzothiophenyl compounds of formula I (and / or their solvates and salts) having anti-cancer and / or anti-inflammatory activity and, more specifically, MEK kinase inhibition activity. Some hyperproliferative and inflammatory disorders are characterized by modulation of the MEK kinase function, for example, due to mutations or overexpression of proteins. Accordingly, the compounds of this invention and their compositions are useful in the treatment of hyperproliferative disorders, such as cancer, and / or inflammatory diseases, such as rheumatoid arthritis.

где Z¹ представляет собой CR¹ или N;where Z ¹ represents CR ¹ or N;

Z² представляет собой CR² или N;Z ² represents CR ² or N;

Z³ представляет собой CR³ или N;Z ³ represents CR ³ or N;

Z⁴ представляет собой CR⁴ или N;Z ⁴ represents CR ⁴ or N;

где один или два из Z¹, Z², Z³ и Z⁴ представляют собой N;where one or two of Z ¹ , Z ² , Z ³ and Z ⁴ represent N;

R¹, R², R³ и R⁴ независимо выбирают из Н, галогена, CN,R ¹ , R ² , R ³ and R ^{4 are} independently selected from H, halogen, CN,

CF₃, -OCF₃, -NO₂, -(CR¹⁴R¹⁵)_nC(=Y)R¹¹, -(CR¹⁴R¹⁵)_nC(=Y)OR¹¹,CF ₃ , -OCF ₃ , -NO ₂ , - (CR ¹⁴ R ¹⁵ ) _n C (= Y) R ¹¹ , - (CR ¹⁴ R ¹⁵ ) _n C (= Y) OR ¹¹ ,

-(CR¹⁴R¹⁵)_nC(=Y)NR¹¹R¹², -(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹¹R¹², -(CR¹⁴R¹⁵)_nOR¹¹,- (CR ¹⁴ R ¹⁵ ) _n C (= Y) NR ¹¹ R ¹² , - (CR ¹⁴ R ¹⁵ ) _n NR ¹¹ R ¹² , - (CR ¹⁴ R ¹⁵ ) _n OR ¹¹ ,

-(CR¹⁴R¹⁵)_nSR¹¹, -(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹²C(=Y)R¹¹, -(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹²C(=Y)OR¹¹,- (CR ¹⁴ R ¹⁵ ) _n SR ¹¹ , - (CR ¹⁴ R ¹⁵ ) _n NR ¹² C (= Y) R ¹¹ , - (CR ¹⁴ R ¹⁵ ) _n NR ¹² C (= Y) OR ¹¹ ,

-(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹³C(=Y)NR¹¹R¹², -(CR¹⁴R¹⁵)_nNR¹²SO₂R¹¹, -(CR¹⁴R¹⁵)_nOC(=Y)R¹¹,- (CR ¹⁴ R ¹⁵ ) _n NR ¹³ C (= Y) NR ¹¹ R ¹² , - (CR ¹⁴ R ¹⁵ ) _n NR ¹² SO ₂ R ¹¹ , - (CR ¹⁴ R ¹⁵ ) _n OC (= Y) R ¹¹ ,

-(CR¹⁴R¹⁵)_nOC(=Y)OR¹¹, -(CR¹⁴R¹⁵)_nOC(=Y)NR¹¹R¹²,- (CR ¹⁴ R ¹⁵ ) _n OC (= Y) OR ¹¹ , - (CR ¹⁴ R ¹⁵ ) _n OC (= Y) NR ¹¹ R ¹² ,

-(CR¹⁴R¹⁵)_nOS(O)₂(OR¹¹), -(CR¹⁴R¹⁵)_nOP(=Y)(OR¹¹)(OR¹²),- (CR ¹⁴ R ¹⁵ ) _n OS (O) ₂ (OR ¹¹ ), - (CR ¹⁴ R ¹⁵ ) _n OP (= Y) (OR ¹¹ ) (OR ¹² ),

-(CR¹⁴R¹⁵)_nOP(OR¹¹)(OR¹²), -(CR¹⁴R¹⁵)_nS(O)R¹¹, -(CR¹⁴R¹⁵)_nS(O)₂R¹¹,- (CR ¹⁴ R ¹⁵ ) _n OP (OR ¹¹ ) (OR ¹² ), - (CR ¹⁴ R ¹⁵ ) _n S (O) R ¹¹ , - (CR ¹⁴ R ¹⁵ ) _n S (O) ₂ R ¹¹ ,

-(CR¹⁴R¹⁵)_nS(O)₂NR¹¹R¹², -(CR¹⁴R¹⁵)_nS(O)(OR¹¹), -(CR¹⁴R¹⁵)_nS(O)₂(OR¹¹),- (CR ¹⁴ R ¹⁵ ) _n S (O) ₂ NR ¹¹ R ¹² , - (CR ¹⁴ R ¹⁵ ) _n S (O) (OR ¹¹ ), - (CR ¹⁴ R ¹⁵ ) _n S (O) ₂ (OR ¹¹ )

-(CR¹⁴R¹⁵)_nSC(=Y)R¹¹, -(CR¹⁴R¹⁵)_nSC(=Y)OR¹¹, -(CR¹⁴R¹⁵)_nSC(=Y)NR¹¹R¹²,- (CR ¹⁴ R ¹⁵ ) _n SC (= Y) R ¹¹ , - (CR ¹⁴ R ¹⁵ ) _n SC (= Y) OR ¹¹ , - (CR ¹⁴ R ¹⁵ ) _n SC (= Y) NR ¹¹ R ¹² ,

(C₁-C₁₂)алкила, (C₂-C₈)алкенила, (C₂-C₈)алкинила, карбоциклила,(C ₁ -C ₁₂ ) alkyl, (C ₂ -C ₈ ) alkenyl, (C ₂ -C ₈ ) alkynyl, carbocyclyl,

гетероциклила, арила и гетероарила;heterocyclyl, aryl and heteroaryl;

W представляет собойW represents

R⁵ и R⁶ независимо выбирают из Н или (C₁-C₁₂)алкила;R ⁵ and R ^{6 are} independently selected from H or (C ₁ -C ₁₂ ) alkyl;

Х¹ выбирают из R¹¹, -OR¹¹, -NR¹¹R¹², -S(O)R¹¹ и S(O)₂R¹¹; когда Х¹ представляет собой R¹¹ или -OR¹¹, R¹¹ или -OR¹¹ из Х¹ и -R⁵, необязательно, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, имеющее 0-2 дополнительных гетероатома, выбранных из атомов О, S и N, где указанное кольцо необязательно замещено одной или несколькими группами, выбранными из галогена, CN, CF₃, -OCF₃, -NO₂, оксо, -Si(C₁-С₆алкила), -(CR¹⁹R²⁰)_nC(=Y')R¹⁶,X ^{1 is} selected from R ¹¹ , —OR ¹¹ , —NR ¹¹ R ¹² , —S (O) R ^11, and S (O) ₂ R ¹¹ ; when X ¹ is R ¹¹ or —OR ¹¹ , R ¹¹ or —OR ¹¹ from X ¹ and —R ⁵ , optionally taken together with the nitrogen atom to which they are attached, form a 4-7 membered saturated or unsaturated ring, having 0-2 additional heteroatoms selected from O, S, and N atoms, wherein said ring is optionally substituted with one or more groups selected from halogen, CN, CF ₃ , —OCF ₃ , —NO ₂ , oxo, —Si (C ₁ -C ₆ alkyl), - (CR ¹⁹ R ²⁰ ) _n C (= Y ') R ¹⁶ ,

-(CR¹⁹R²⁰)_nC(=Y')OR¹⁶, -(CR¹⁹R²⁰)_nC(=Y')NR¹⁶R¹⁷, -(CR¹⁹R²⁰)_nNR¹⁶R¹⁷,- (CR ¹⁹ R ²⁰ ) _n C (= Y ') OR ¹⁶ , - (CR ¹⁹ R ²⁰ ) _n C (= Y') NR ¹⁶ R ¹⁷ , - (CR ¹⁹ R ²⁰ ) _n NR ¹⁶ R ¹⁷ ,

-(CR¹⁹R²⁰)_nOR¹⁶, -(CR¹⁹R²⁰)_nSR¹⁶, -(CR¹⁹R²⁰)_nNR¹⁶C(=Y')R¹⁷,- (CR ¹⁹ R ²⁰ ) _n OR ¹⁶ , - (CR ¹⁹ R ²⁰ ) _n SR ¹⁶ , - (CR ¹⁹ R ²⁰ ) _n NR ¹⁶ C (= Y ') R ¹⁷ ,

-(CR¹⁹R²⁰)_nNR¹⁶C(=Y')OR¹⁷, -(CR¹⁹R²⁰)_nNR¹⁸C(=Y')NR¹⁶R¹⁷,- (CR ¹⁹ R ²⁰ ) _n NR ¹⁶ C (= Y ') OR ¹⁷ , - (CR ¹⁹ R ²⁰ ) _n NR ¹⁸ C (= Y') NR ¹⁶ R ¹⁷ ,

-(CR¹⁹R²⁰)_nNR¹⁷SO₂R¹⁶, -(CR¹⁹R²⁰)_nOC(=Y')R¹⁶, -(CR¹⁹R²⁰)_nOC(=Y')OR¹⁶,- (CR ¹⁹ R ²⁰ ) _n NR ¹⁷ SO ₂ R ¹⁶ , - (CR ¹⁹ R ²⁰ ) _n OC (= Y ') R ¹⁶ , - (CR ¹⁹ R ²⁰ ) _n OC (= Y') OR ¹⁶ ,

-(CR¹⁹R²⁰)_nOC(=Y')NR¹⁶R¹⁷, -(CR¹⁹R²⁰)_nOS(O)₂(OR¹⁶),- (CR ¹⁹ R ²⁰ ) _n OC (= Y ') NR ¹⁶ R ¹⁷ , - (CR ¹⁹ R ²⁰ ) _n OS (O) ₂ (OR ¹⁶ ),

-(CR¹⁹R²⁰)_nOP(=Y')(OR¹⁶)(OR¹⁷), -(CR¹⁹R²⁰)_nOP(OR¹⁶)(OR¹⁷),- (CR ¹⁹ R ²⁰ ) _n OP (= Y ') (OR ¹⁶ ) (OR ¹⁷ ), - (CR ¹⁹ R ²⁰ ) _n OP (OR ¹⁶ ) (OR ¹⁷ ),

(CR¹⁹R²⁰)_nS(O)R¹⁶, -(CR¹⁹R²⁰)_nS(O)₂R¹⁶, -(CR¹⁹R²⁰)_nS(O)₂NR¹⁶R¹⁷,(CR ¹⁹ R ²⁰ ) _n S (O) R ¹⁶ , - (CR ¹⁹ R ²⁰ ) _n S (O) ₂ R ¹⁶ , - (CR ¹⁹ R ²⁰ ) _n S (O) ₂ NR ¹⁶ R ¹⁷ ,

(CR¹⁹R²⁰)_nS(O)(OR¹⁶), -(CR¹⁹R²⁰)_nS(O)₂(OR¹⁶), -(CR¹⁹R²⁰)_nSC(=Y')R¹⁶,(CR ¹⁹ R ²⁰ ) _n S (O) (OR ¹⁶ ), - (CR ¹⁹ R ²⁰ ) _n S (O) ₂ (OR ¹⁶ ), - (CR ¹⁹ R ²⁰ ) _n SC (= Y ') R ¹⁶ ,

-(CR¹⁹R²⁰)_nSC(=Y')OR¹⁶, -(CR¹⁹R²⁰)_nSC(=Y')NR¹⁶R¹⁷ и R²¹;- (CR ¹⁹ R ²⁰ ) _n SC (= Y ') OR ¹⁶ , - (CR ¹⁹ R ²⁰ ) _n SC (= Y') NR ¹⁶ R ¹⁷ and R ²¹ ;

Х² выбирают из карбоциклила, гетероциклила, арила и гетероарила;X ^{2 is} selected from carbocyclyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl;

R¹¹, R¹² и R¹³ независимо представляют собой Н, (C₁-C₁₂)алкил, (C₂-C₈)алкенил, (C₂-C₈)алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил;R ¹¹ , R ¹² and R ¹³ independently represent H, (C ₁ -C ₁₂ ) alkyl, (C ₂ -C ₈ ) alkenyl, (C ₂ -C ₈ ) alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl;

или R¹¹ и R¹² вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное насыщенное, ненасыщенное или ароматическое кольцо, имеющее 0-2 гетероатома, выбранных из атомов О, S и N, где указанное кольцо необязательно замещено одной или несколькими группами, выбранными из галогена, CN, CF₃, -OCF₃, -NO₂, (C₁-C₆)алкила, -ОН, -SH, -O(C₁-C₆)алкила,or R ¹¹ and R ^12, together with the nitrogen atom to which they are attached, form a 3-8 membered saturated, unsaturated or aromatic ring having 0-2 heteroatoms selected from O, S and N atoms, wherein said ring is optionally substituted with one or several groups selected from halogen, CN, CF ₃ , —OCF ₃ , —NO ₂ , (C ₁ –C ₆ ) alkyl, —OH, —SH, —O (C ₁ –C ₆ ) alkyl,

-S(C₁-C₆)алкила, -NH₂, -NH(C₁-C₆)алкила, -N(C₁-С₆алкил)₂,-S (C ₁ -C ₆ ) alkyl, -NH ₂ , -NH (C ₁ -C ₆ ) alkyl, -N (C ₁ -C ₆ alkyl) ₂ ,

-SO₂(C₁-C₆)алкила, -CO₂H, -CO₂(C₁-C₆)алкила, -C(O)NH₂,-SO ₂ (C ₁ -C ₆ ) alkyl, -CO ₂ H, -CO ₂ (C ₁ -C ₆ ) alkyl, -C (O) NH ₂ ,

-C(O)NH(C₁-C₆)алкила, -C(O)N(C₁-С₆алкил)₂,-C (O) NH (C ₁ -C ₆ ) alkyl, -C (O) N (C ₁ -C ₆ alkyl) ₂ ,

-N(C₁-С₆алкил)CO(О)(C₁-C₆)алкила, -NHC(O)(C₁-C₆)алкила,—N (C ₁ -C ₆ alkyl) CO (O) (C ₁ -C ₆ ) alkyl, —NHC (O) (C ₁ -C ₆ ) alkyl,

-NHSO₂(C₁-C₆)алкила), -N(C₁-С₆алкил)SO₂(C₁-C₆)алкила, -SO₂NH₂,-NHSO ₂ (C ₁ -C ₆ ) alkyl), -N (C ₁ -C ₆ alkyl) SO ₂ (C ₁ -C ₆ ) alkyl, -SO ₂ NH ₂ ,

SO₂NH(C₁-C₆)алкила, -SO₂N(C₁-С₆алкил)₂, -OC(O)NH₂,SO ₂ NH (C ₁ -C ₆ ) alkyl, -SO ₂ N (C ₁ -C ₆ alkyl) ₂ , -OC (O) NH ₂ ,

-OC(O)NH(C₁-C₆)алкила, -OC(O)N(C₁-С₆алкил)₂, -OC(O)O(C₁-C₆)алкила,-OC (O) NH (C ₁ -C ₆ ) alkyl, -OC (O) N (C ₁ -C ₆ alkyl) ₂ , -OC (O) O (C ₁ -C ₆ ) alkyl,

-NHC(O)NH(C₁-C₆)алкила, -NHC(O)N(C₁-С₆алкил)₂,-NHC (O) NH (C ₁ -C ₆ ) alkyl, -NHC (O) N (C ₁ -C ₆ alkyl) ₂ ,

-N(C₁-С₆алкил)C(O)NH(C₁-C₆)алкила,-N (C ₁ -C ₆ alkyl) C (O) NH (C ₁ -C ₆ ) alkyl,

-N(C₁-С₆алкил)C(O)N(C₁-С₆алкил)₂, -NHC(O)O(C₁-C₆)алкила и-N (C ₁ -C ₆ alkyl) C (O) N (C ₁ -C ₆ alkyl) ₂ , -NHC (O) O (C ₁ -C ₆ ) alkyl and

-N(C₁-С₆алкил)C(O)О(C₁-C₆)алкила;-N (C ₁ -C ₆ alkyl) C (O) O (C ₁ -C ₆ ) alkyl;

R¹⁴ и R¹⁵ независимо выбирают из Н, (C₁-C₁₂)алкила, арила, карбоциклила, гетероциклила и гетероарила;R ¹⁴ and R ^{15 are} independently selected from H, (C ₁ -C ₁₂ ) alkyl, aryl, carbocyclyl, heterocyclyl and heteroaryl;

m и n независимо выбирают из 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;m and n are independently selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6;

Y независимо представляет собой O, NR¹¹ или S;Y independently represents O, NR ¹¹ or S;

где каждый указанный алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил в R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, X¹, X², R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ и R¹⁵ необязательно и независимо замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, CN,where each specified alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl in R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , X ¹ , X ² , R ¹¹ , R ¹² , R ¹³ , R ¹⁴ and R ^{15 are} optionally and independently substituted with one or more groups independently selected from halogen, CN,

CF₃, -OCF₃, -NO₂, оксо, -Si(C₁-C₆)алкила, -(CR¹⁹R²⁰)_nC(=Y')R¹⁶,CF ₃ , —OCF ₃ , —NO ₂ , oxo, —Si (C ₁ -C ₆ ) alkyl, - (CR ¹⁹ R ²⁰ ) _n C (= Y ′) R ¹⁶ ,

-(CR¹⁹R²⁰)_nS(O)R¹⁶, -(CR¹⁹R²⁰)_nS(O)₂R¹⁶, -(CR¹⁹R²⁰)_nS(O)₂NR¹⁶R¹⁷,- (CR ¹⁹ R ²⁰ ) _n S (O) R ¹⁶ , - (CR ¹⁹ R ²⁰ ) _n S (O) ₂ R ¹⁶ , - (CR ¹⁹ R ²⁰ ) _n S (O) ₂ NR ¹⁶ R ¹⁷ ,

-(CR¹⁹R²⁰)_nS(O)(OR¹⁶), -(CR¹⁹R²⁰)_nS(O)₂(OR¹⁶), -(CR¹⁹R²⁰)_nSC(=Y')R¹⁶,- (CR ¹⁹ R ²⁰ ) _n S (O) (OR ¹⁶ ), - (CR ¹⁹ R ²⁰ ) _n S (O) ₂ (OR ¹⁶ ), - (CR ¹⁹ R ²⁰ ) _n SC (= Y ') R ¹⁶ ,

каждый R¹⁶, R¹⁷ и R¹⁸ независимо представляет собой Н, (C₁-C₁₂)алкил, (C₂-C₈)алкенил, (C₂-C₈)алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил, где указанный алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из галогена, CN, -OCF₃, CF₃, -NO₂, (C₁-C₆)алкила, -ОН, -SH,each R ¹⁶ , R ¹⁷ and R ¹⁸ independently represents H, (C ₁ -C ₁₂ ) alkyl, (C ₂ -C ₈ ) alkenyl, (C ₂ -C ₈ ) alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, where said alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted with one or more groups selected from halogen, CN, —OCF ₃ , CF ₃ , —NO ₂ , (C ₁ -C ₆ ) alkyl, —OH, -SH,

-O(C₁-C₆)алкила, -S(C₁-C₆)алкила, -NH₂, -NH(C₁-C₆)алкила,-O (C ₁ -C ₆ ) alkyl, -S (C ₁ -C ₆ ) alkyl, -NH ₂ , -NH (C ₁ -C ₆ ) alkyl,

-N(C₁-С₆алкил)₂, -SO₂(C₁-C₆)алкила, -CO₂H, -CO₂(C₁-C₆)алкила,-N (C ₁ -C ₆ alkyl) ₂ , -SO ₂ (C ₁ -C ₆ ) alkyl, -CO ₂ H, -CO ₂ (C ₁ -C ₆ ) alkyl,

-C(O)NH₂, -C(O)NH(C₁-C₆)алкила, -C(O)N(C₁-С₆алкил)₂,-C (O) NH ₂ , -C (O) NH (C ₁ -C ₆ ) alkyl, -C (O) N (C ₁ -C ₆ alkyl) ₂ ,

-N(C₁-С₆алкил)С(O)(C₁-C₆)алкила, -NHC(O)(C₁-C₆)алкила,—N (C ₁ -C ₆ alkyl) C (O) (C ₁ -C ₆ ) alkyl, —NHC (O) (C ₁ -C ₆ ) alkyl,

-NHSO₂(C₁-C₆)алкила, -N(C_1-С₆алкил)SO₂(C₁-C₆)алкила, -SO₂NH₂,-NHSO ₂ (C ₁ -C ₆₎ alkyl, -N & (C _1- C ₆ alkyl) SO ₂ (C ₁ -C ₆₎ alkyl, -SO ₂ NH _2,

или R¹⁶ и R¹⁷ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное насыщенное, ненасыщенное или ароматическое кольцо, имеющее 0-2 гетероатома, выбранных из атомов О, S и N, где указанное кольцо необязательно замещено одной или несколькими группами, выбранными из галогена, CN,or R ¹⁶ and R ¹⁷ together with the nitrogen atom to which they are attached form a 3-8 membered saturated, unsaturated or aromatic ring having 0-2 heteroatoms selected from O, S and N atoms, wherein said ring is optionally substituted with one or several groups selected from halogen, CN,

-OCF₃, CF₃, -NO₂, (C₁-C₆)алкила, -ОН, -SH, -O(C₁-C₆)алкила,—OCF ₃ , CF ₃ , —NO ₂ , (C ₁ –C ₆ ) alkyl, —OH, —SH, —O (C ₁ –C ₆ ) alkyl,

-NHSO₂(C₁-C₆)алкила, -N(C₁-С₆алкил)SO₂(C₁-C₆)алкила, -SO₂NH₂,-NHSO ₂ (C ₁ -C ₆ ) alkyl, -N (C ₁ -C ₆ alkyl) SO ₂ (C ₁ -C ₆ ) alkyl, -SO ₂ NH ₂ ,

-N(C₁-С₆алкил)C(O)N(C₁-С₆алкил)₂, NHC(O)O(C₁-C₆)алкила и-N (C ₁ -C ₆ alkyl) C (O) N (C ₁ -C ₆ alkyl) ₂ , NHC (O) O (C ₁ -C ₆ ) alkyl, and

R¹⁹ и R²⁰ независимо выбирают из Н, (C₁-C₁₂)алкила, -(CH₂)_n-арила, -(CH₂)_n-карбоциклила, -(CH₂)_n-гетероциклила и -(CH₂)_n-гетероарила;R ¹⁹ and R ^{20 are} independently selected from H, (C ₁ -C ₁₂ ) alkyl, - (CH ₂ ) _n -aryl, - (CH ₂ ) _n- carbocyclyl, - (CH ₂ ) _n- heterocyclyl, and - (CH ₂ ) _n- heteroaryl;

R²¹ представляет собой (C₁-C₁₂)алкил, (C₂-C₈)алкенил, (C₂-C₈)алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил или гетероарил, где каждый заместитель R²¹ необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из галогена, оксо, CN, -OCF₃,R ²¹ represents (C ₁ -C ₁₂ ) alkyl, (C ₂ -C ₈ ) alkenyl, (C ₂ -C ₈ ) alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, where each R ²¹ substituent is optionally substituted with one or more groups selected from halogen, oxo, CN, —OCF ₃ ,

CF₃, -NO₂, (C₁-C₆)алкила, -ОН, -SH, -O(C₁-C₆)алкила,CF ₃ , —NO ₂ , (C ₁ –C ₆ ) alkyl, —OH, —SH, —O (C ₁ –C ₆ ) alkyl,

-N(C₁-С₆алкил)C(O)N(C₁-С₆алкил)₂,-N (C ₁ -C ₆ alkyl) C (O) N (C ₁ -C ₆ alkyl) ₂ ,

-NHC(O)O(C₁-C₆)алкила и -N(C₁-С₆алкил)C(O)О(C₁-C₆)алкила;-NHC (O) O (C ₁ -C ₆ ) alkyl; and -N (C ₁ -C ₆ alkyl) C (O) O (C ₁ -C ₆ ) alkyl;

каждый Y' независимо представляет собой О, NR²² или S; иeach Y ′ independently represents O, NR ²² or S; and

R²² представляет собой Н или (C₁-C₁₂)алкил.R ²² represents H or (C ₁ -C ₁₂ ) alkyl.

Настоящее изобретение относится к композиции (например, фармацевтической композиции), содержащей соединение формулы I (и/или его сольваты и соли) и носитель (фармацевтически приемлемый носитель). Настоящее изобретение также относится к композиции (например, фармацевтической композиции), содержащей соединение формулы I (и/или его сольваты и соли) и носитель (фармацевтически приемлемый носитель), и дополнительно содержащей второе химиотерапевтическое средство и/или второе противовоспалительное средство. Композиции настоящего изобретения полезны для ингибирования аномального клеточного роста или лечения гиперпролиферативного расстройства у млекопитающего (например, человека). Композиции настоящего изобретения полезны для лечения воспалительных заболеваний у млекопитающего (например, человека).The present invention relates to a composition (eg, a pharmaceutical composition) comprising a compound of formula I (and / or solvates and salts thereof) and a carrier (pharmaceutically acceptable carrier). The present invention also relates to a composition (eg, a pharmaceutical composition) comprising a compound of formula I (and / or solvates and salts thereof) and a carrier (pharmaceutically acceptable carrier), and further comprising a second chemotherapeutic agent and / or a second anti-inflammatory agent. The compositions of the present invention are useful for inhibiting abnormal cell growth or treating hyperproliferative disorder in a mammal (e.g., human). The compositions of the present invention are useful for treating inflammatory diseases in a mammal (eg, a human).

Настоящее изобретение относится к способу ингибирования аномального клеточного роста или лечения гиперпролиферативного расстройства у млекопитающего (например, человека), включающему введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I (и/или его сольватов и солей) или композиции, содержащей указанное соединение, как таковых или в комбинации со вторым химиотерапевтическим средством.The present invention relates to a method for inhibiting abnormal cell growth or treating hyperproliferative disorder in a mammal (eg, a human), comprising administering to said mammal a therapeutically effective amount of a compound of formula I (and / or its solvates and salts) or a composition containing said compound, as such or in combination with a second chemotherapeutic agent.

Настоящее изобретение относится к способу лечения воспалительного заболевания у млекопитающего (например, человека), включающему введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I (и/или его сольватов и солей) или композиции, содержащей указанное соединение, как таковых или в комбинации со вторым противовоспалительным средством.The present invention relates to a method for treating an inflammatory disease in a mammal (eg, a human), comprising administering to said mammal a therapeutically effective amount of a compound of formula I (and / or its solvates and salts) or a composition containing said compound, as such or in combination with a second anti-inflammatory means.

Настоящее изобретение относится к способу применения соединений настоящего изобретения для диагностики in vitro, in situ и in vivo или обработки клеток млекопитающего, лечения организмов или ассоциированных патологических состояний.The present invention relates to a method for using the compounds of the present invention for in vitro, in situ and in vivo diagnostics or treatment of mammalian cells, treatment of organisms or associated pathological conditions.

Подробное описание примеров вариантов осуществленияDetailed Description of Exemplary Embodiments

Теперь будут подробно описаны некоторые варианты осуществления изобретения, примеры которых поясняются прилагаемыми структурами и формулами. Хотя изобретение будет описано в связи с приведенными вариантами осуществления, следует иметь в виду, что не предполагается ограничение изобретения указанными вариантами осуществления. Напротив, предполагается, что изобретение охватывает все альтернативы, модификации и эквиваленты, которые могут быть включены в объем настоящего изобретения, как определено в формуле изобретения. Специалист в данной области техники сможет представить многие способы и материалы, схожие или равнозначные описанным в данном описании, которые можно использовать при практическом осуществлении настоящего изобретения. Настоящее изобретение никоим образом не ограничивается описанными способами и материалами. В случае когда одна или несколько из включенных в описание литературных ссылок, патентов и подобных материалов отличаются или вступают в противоречие с данным описанием, включая, но без ограничения, определенные термины, применение терминов, описанные методы или подобное, это регулирует данное описание.Now will be described in detail some embodiments of the invention, examples of which are illustrated by the accompanying structures and formulas. Although the invention will be described in connection with the above options for implementation, it should be borne in mind that it is not intended to limit the invention to these options for implementation. On the contrary, it is intended that the invention covers all alternatives, modifications, and equivalents that may be included within the scope of the present invention as defined in the claims. One skilled in the art will be able to present many methods and materials similar or equivalent to those described herein that can be used in the practice of the present invention. The present invention is in no way limited to the described methods and materials. In the event that one or more of the references, patents and similar materials included in the description differ or conflict with this description, including, but not limited to, certain terms, application of terms, described methods or the like, this governs this description.

ОпределенияDefinitions

Термин «алкил», используемый в данном описании, относится к насыщенному линейному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу с одним-двенадцатью атомами углерода. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, метил (Ме, -СН₃), этил (Et, -CH₂CH₃), 1-пропил (н-Pr, н-пропил, -СН₂СН₂СН₃), 2-пропил (изо-Pr, изопропил, -СН(СН₃)₂), 1-бутил (н-Bu, н-бутил, -СН₂СН₂СН₂СН₃), 2-метил-1-пропил (изо-Bu, изобутил, -СН₂СН(СН₃)₂), 2-бутил (втор-Bu, втор-бутил, -СН(СН₃)СН₂СН₃), 2-метил-2-пропил (трет-Bu, трет-бутил, -С(СН₃)₃), 1-пентил (н-пентил, -СН₂СН₂СН₂СН₂СН₃), 2-пентил (-СН(СН₃)СН₂СН₂СН₃), 3-пентил (-СН(СН₂СН₂)₂), 2-метил-2-бутил (-С(СН₃)₂СН₂СН₃), 3-метил-2-бутил (-СН(СН₃)СН(СН₃)₂), 3-метил-1-бутил (-СН₂СН₂СН(СН₃)₂), 2-метил-1-бутил (-СН₂СН(СН₃)СН₂СН₃), 1-гексил (-СН₂СН₂СН₂СН₂СН₂СН₃), 2-гексил (-СН(СН₃)СН₂СН₂СН₂СН₃), 3-гексил (-СН(СН₂СН₃)(СН₂СН₂СН₃)), 2-метил-2-пентил (-С(СН₃)₂СН₂СН₂СН₃), 3-метил-2-пентил (-СН(СН₃)СН(СН₃)СН₂СН₃), 4-метил-2-пентил (-СН(СН₃)СН₂СН(СН₃)₂), 3-метил-3-пентил (-С(СН₃)(СН₂СН₃)₂), 2-метил-3-пентил (-СН(СН₂СН₃)СН(СН₃)₂), 2,3-диметил-2-бутил (-С(СН₃)₂СН(СН₃)₂), 3,3-диметил-2-бутил (-СН(СН₃)С(СН₃)₃), 1-гептил, 1-октил и т.п.The term “alkyl”, as used herein, refers to a saturated linear or branched monovalent hydrocarbon radical with one to twelve carbon atoms. Examples of alkyl groups include, but are not limited to, methyl (Me, —CH ₃ ), ethyl (Et, —CH ₂ CH ₃ ), 1-propyl (n-Pr, n-propyl, —CH ₂ CH ₂ CH ₃ ) , 2-propyl (iso-Pr, isopropyl, -CH (CH ₃ ) ₂ ), 1-butyl (n-Bu, n-butyl, -CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₃ ), 2-methyl-1-propyl (iso-Bu, isobutyl, -CH ₂ CH (CH ₃ ) ₂ ), 2-butyl (sec-Bu, sec-butyl, -CH (CH ₃ ) CH ₂ CH ₃ ), 2-methyl-2-propyl ( tert-Bu, tert-butyl, -C (CH ₃ ) ₃ ), 1-pentyl (n-pentyl, -CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₃ ), 2-pentyl (-CH (CH ₃ ) CH ₂ CH ₂ CH ₃ ), 3-pentyl (-CH (CH ₂ CH ₂ ) ₂ ), 2-methyl-2-butyl (-C (CH ₃ ) ₂ CH ₂ CH ₃ ), 3-methyl-2-butyl ( -CH (CH ₃ ) CH (CH ₃ ) ₂ ), 3-methyl-1-butyl (-CH ₂ CH ₂ CH (CH ₃ ) ₂ ), 2-methyl-1-butyl (-CH ₂ CH (CH ₃ ) CH ₂ CH ₃ ), 1-hexyl (-CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₃ ), 2-hexyl (-CH (CH ₃ ) CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₃ ), 3 -hexyl (-CH (CH ₂ CH ₃ ) (CH ₂ CH ₂ CH ₃ )), 2-methyl-2-pentyl (-C (CH ₃ ) ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₃ ), 3-methyl-2- pentyl (-CH (CH ₃ ) CH (CH ₃ ) CH ₂ CH ₃ ), 4-methyl-2-pentyl (-CH (CH ₃ ) CH ₂ CH (CH ₃ ) ₂ ), 3-methyl-3-pentyl (-C (CH ₃ ) (CH ₂ CH ₃ ) ₂ ), 2-methyl-3-pentyl (-CH (CH ₂ CH ₃ ) CH (CH ₃ ) ₂ ), 2,3-dimethyl-2-butyl ( -C (CH ₃ ) ₂ CH (CH ₃ ) ₂ ), 3,3-dimethyl-2-butyl (-CH (CH ₃ ) C (CH ₃ ) ₃ ), 1-heptyl, 1-octyl, etc. .

Термин «алкенил» относится к линейному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу с двумя-двенадцатью атомами углерода по меньшей мере с одним сайтом ненасыщенности, т.е. углерод-углеродной двойной связью sp², где алкенильный радикал включает радикалы, имеющие ориентацию «цис» и «транс», или, альтернативно, ориентацию “E” и “Z”. Примеры включают, но не ограничиваются ими, этиленил или винил (-СН=СН₂), аллил (-СН₂СН=СН₂) и т.п.The term "alkenyl" refers to a linear or branched monovalent hydrocarbon radical with two to twelve carbon atoms with at least one unsaturation site, i.e. a carbon-carbon double bond sp ² , where the alkenyl radical includes radicals having the "cis" and "trans" orientations, or, alternatively, the "E" and "Z" orientations. Examples include, but are not limited to, ethylenyl or vinyl (—CH = CH ₂ ), allyl (—CH ₂ CH = CH ₂ ), and the like.

Термин «алкинил» относится к линейному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу с двумя-двенадцатью атомами углерода по меньшей мере с одним сайтом ненасыщенности, т.е. углерод-углеродной тройной связью sp. Примеры включают, но не ограничиваются ими, этинил (-СН≡СН), пропинил (пропаргил, -СН₂С≡СН) и т.п.The term "alkynyl" refers to a linear or branched monovalent hydrocarbon radical with two to twelve carbon atoms with at least one unsaturation site, i.e. carbon-carbon triple bond sp. Examples include, but are not limited to, ethynyl (—CH≡CH), propynyl (propargyl, —CH ₂ CH≡CH), and the like.

Термины «карбоцикл», «карбоциклил», «карбоциклическое кольцо» и «циклоалкил» относятся к одновалентному неароматическому насыщенному или частично ненасыщенному кольцу с 3-12 атомами углерода как моноциклическому кольцу и 7-12 атомами углерода как бициклическому кольцу. Бициклические карбоциклы с 7-12 атомами могут быть представлены, например, как бицикло [4,5], [5,5], [5,6] или [6,6] система, и бициклические карбоциклы с 9 или 10 атомами в кольце могут быть представлены как бицикло [5,6] или [6,6] система, или как мостиковые системы, такие как бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан и бицикло[3.2.2]нонан. Примеры моноциклических карбоциклов включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-енил, 1-циклопент-2-енил, 1-циклопент-3-енил, циклогексил, 1-циклогекс-1-енил, 1-циклогекс-2-енил, 1-циклогекс-3-енил, циклогексадиенил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, циклоундецил, циклододецил и т.п.The terms "carbocycle", "carbocyclyl", "carbocyclic ring" and "cycloalkyl" refer to a monovalent non-aromatic saturated or partially unsaturated ring with 3-12 carbon atoms as a monocyclic ring and 7-12 carbon atoms as a bicyclic ring. Bicyclic carbocycles with 7-12 atoms can be represented, for example, as a bicyclo [4,5], [5,5], [5,6] or [6,6] system, and bicyclic carbocycles with 9 or 10 atoms in the ring can be represented as a bicyclo [5.6] or [6.6] system, or as bridging systems such as bicyclo [2.2.1] heptane, bicyclo [2.2.2] octane and bicyclo [3.2.2] nonane. Examples of monocyclic carbocycles include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, 1-cyclopent-1-enyl, 1-cyclopent-2-enyl, 1-cyclopent-3-enyl, cyclohexyl, 1-cyclohex-1-enyl, 1-cyclohex-2-enyl, 1-cyclohex-3-enyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl, cycloundecyl, cyclododecyl and the like.

Термин «арил» означает одновалентный ароматический углеводородный радикал с 6-18 атомами углерода, образованный удалением одного атома водорода от одного атома углерода исходной ароматической кольцевой системы. Некоторые арильные группы представлены в примерах структур как «Ar». Арил включает бициклические радикалы, включающие ароматическое кольцо, конденсированное с насыщенным, частично ненасыщенным кольцом или ароматическим карбоциклическим или гетероциклическим кольцом. Типичные арильные группы включают, но не ограничиваются ими, радикалы, образованные из бензола (фенил), замещенных бензолов, нафталина, антрацена, инденила, инданила, образованные из 1,2-дигидронафталина, 1,2,3,4-тетрагидронафталина и т.п.The term "aryl" means a monovalent aromatic hydrocarbon radical with 6-18 carbon atoms formed by the removal of one hydrogen atom from one carbon atom of the original aromatic ring system. Some aryl groups are represented in the examples of structures as “Ar”. Aryl includes bicyclic radicals including an aromatic ring fused to a saturated, partially unsaturated ring or an aromatic carbocyclic or heterocyclic ring. Typical aryl groups include, but are not limited to, radicals formed from benzene (phenyl), substituted benzenes, naphthalene, anthracene, indenyl, indanyl, formed from 1,2-dihydronaphthalene, 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene, etc. P.

Термины «гетероцикл», «гетероциклил» и «гетероциклическое кольцо» используются в данном описании как взаимозаменяемые и относятся к насыщенному или частично ненасыщенному (т.е. с одной или несколькими двойными и/или тройными связями в пределах кольца) карбоциклическому радикалу с 3-18 атомами в кольце, в котором по меньшей мере один атом в кольце представляет собой гетероатом, выбранный из атомов азота, кислорода и серы, причем остальные атомы в кольце являются атомами С, где один или несколько атомов в кольце могут быть необязательно независимо замещены одним или несколькими заместителями, описанными ниже. Гетероцикл может представлять собой моноцикл с 3-7 атомами в кольце (2-6 атомов углерода и 1-4 гетероатома, выбранных их атомов N, O, P и S) или бицикл с 7-10 атомами в кольце (4-9 атомов углерода и 1-6 гетероатомов, выбранных их атомов N, O, P и S), например бицикло[4,5], [5,5], [5,6] или [6,6] систему. Гетероциклы описаны у Paquette Leo A, “Principles of Modern Heterocyclic Chemistry” (W.A. Benjamin, New York, 1968), в частности в главах 1, 3, 4, 6, 7 и 9; в “The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs” (John Wiley & Sons, New York, 1950 и до настоящего времени), в частности в томах 13, 14, 16, 19 и 28; и в J. Am. Chem. Soc. (1960), 82: 5566. «Гетероциклил» также включает радикалы, в которых гетероциклические радикалы конденсированы с насыщенным, частично ненасыщенным кольцом или ароматическим карбоциклическим или гетероциклическим кольцом. Примеры гетероциклических колец включают, но не ограничиваются ими, пирролидинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидино, морфолино, тиоморфолино, тиоксанил, пиперазинил, гомопиперазинил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, гомопиперидинил, оксепанил, тиепанил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, индолинил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, дитианил, дитиоланил, дигидропиранил, дигидротиенил, пиразолидинилимидазолинил, имидазолидинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил и азабицикло[2.2.2]гексанил. Спирогруппы также входят в объем данного определения. Примерами гетероциклических групп, в которых 2 атома в кольце замещены группами оксо (=О), являются пиримидинонил и 1,1-диоксотиоморфолинил.The terms “heterocycle”, “heterocyclyl” and “heterocyclic ring” are used interchangeably herein and refer to a saturated or partially unsaturated (i.e., with one or more double and / or triple bonds within the ring) carbocyclic radical with 3- 18 atoms in the ring, in which at least one atom in the ring is a heteroatom selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms, the remaining atoms in the ring being C atoms, where one or more atoms in the ring may optionally be optionally substituted with one or more substituents described below. The heterocycle may be a monocycle with 3-7 atoms in the ring (2-6 carbon atoms and 1-4 heteroatoms, their selected atoms N, O, P and S) or a bicycle with 7-10 atoms in the ring (4-9 carbon atoms and 1-6 heteroatoms selected from their atoms N, O, P and S), for example a bicyclo [4,5], [5,5], [5,6] or [6,6] system. Heterocycles are described in Paquette Leo A, “Principles of Modern Heterocyclic Chemistry” (W.A. Benjamin, New York, 1968), in particular in chapters 1, 3, 4, 6, 7, and 9; in “The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs” (John Wiley & Sons, New York, 1950 and to date), in particular in volumes 13, 14, 16, 19 and 28; and in J. Am. Chem. Soc. (1960), 82: 5566. “Heterocyclyl” also includes radicals in which heterocyclic radicals are fused to a saturated, partially unsaturated ring or an aromatic carbocyclic or heterocyclic ring. Examples of heterocyclic rings include, but are not limited to, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydrothienyl, tetrahydropyranyl, dihydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, piperidino, morpholino, thiomorpholino, thiazaniphenyl-azanediophenyl, homo-thiophenyl, di-homo-azanediophenyl, di-homo-azanediophenyl, diphenyl, nitropanil, diazepinyl, thiazepinyl, 2-pyrroinyl, 3-pyrroinyl, indolinyl, 2H-pyranyl, 4H-pyranyl, dioxanyl, 1,3-dioxolanyl, pyrazolinyl, dithianyl, dithiolanyl, dihydropyranyl, dihydrothienyl, pyrazolidi nilimidazolinyl, imidazolidinyl, 3-azabicyclo [3.1.0] hexanyl, 3-azabicyclo [4.1.0] heptanyl and azabicyclo [2.2.2] hexanyl. Spiro groups are also included in the scope of this definition. Examples of heterocyclic groups in which 2 atoms in the ring are substituted with oxo groups (= O) are pyrimidinonyl and 1,1-dioxothiomorpholinyl.

Термин «гетероарил» относится к одновалентному ароматическому радикалу 5- или 6-членных колец и включает конденсированные циклические системы (по меньшей мере, один из которых является ароматическим) с 5-18 атомами, содержащему один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из атомов азота, кислорода и серы. Примерами гетероарильных групп являются пиридинил (включая, например, 2-гидроксипиридинил), имидазолил, имидазопиридинил, пиримидинил (включая, например, 4-гидроксипиримидинил), пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензооксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил и фуропиридинил.The term “heteroaryl” refers to a monovalent aromatic radical of 5- or 6-membered rings and includes fused ring systems (at least one of which is aromatic) with 5-18 atoms containing one or more heteroatoms independently selected from nitrogen atoms, oxygen and sulfur. Examples of heteroaryl groups are pyridinyl (including, for example, 2-hydroxypyridinyl), imidazolyl, imidazopyridinyl, pyrimidinyl (including, for example, 4-hydroxypyrimidinyl), pyrazolyl, triazolyl, pyrazinyl, tetrazolyl, furyl, thienyl, isoxazolyl, thiazolazole, thiazolazole pyrrolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, cinnolinyl, indazolyl, indolisinyl, phthalazinyl, pyridazinyl, triazinyl, isoindolyl, pteridinyl, purinyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl benzothiothirazothiolazothiraziozylazothiazothiolazothiazothiazothiazothiol l, benzooxazolyl, quinazolinyl, quinoxaline, naphthyridinyl and furopyridinyl.

Гетероциклические или гетероарильные группы могут присоединяться по атому углерода (углерод-присоединение) или азота (азот-присоединение), где это возможно. Как пример, но не ограничение, присоединяемые по атому углерода гетероциклы или гетероарилы присоединяются в положении 2, 3, 4, 5 или 6 пиридина, положении 3, 4, 5 или 6 пиридазина, положении 2, 4, 5 или 6 пиримидина, положении 2, 3, 5 или 6 пиразина, положении 2, 3, 4 или 5 фурана, тетрагидрофурана, тиофурана, тиофена, пиррола или тетрагидропиррола, положении 2, 4 или 5 оксазола, имидазола или тиазола, положении 3, 4 или 5 изоксазола, пиразола или изотиазола, положении 2 или 3 азиридина, положении 2, 3 или 4 азетидина, положении 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 хинолина или положении 1, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 изохинолина.Heterocyclic or heteroaryl groups can be attached at the carbon atom (carbon attachment) or nitrogen (nitrogen attachment), where possible. As an example, but not limitation, carbon-attached heterocycles or heteroaryls are attached at position 2, 3, 4, 5, or 6 of pyridine, position 3, 4, 5, or 6 of pyridazine, position 2, 4, 5, or 6 of pyrimidine, position 2 , 3, 5 or 6 of pyrazine, position 2, 3, 4 or 5 of furan, tetrahydrofuran, thiofuran, thiophene, pyrrole or tetrahydropyrrole, position 2, 4 or 5 of oxazole, imidazole or thiazole, position 3, 4 or 5 of isoxazole, pyrazole or isothiazole, position 2 or 3 of aziridine, position 2, 3 or 4 of azetidine, position 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 of quinoline or position 1, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 isoquinoline.

Как пример, но не ограничение, присоединяемые по атому азота гетероциклы или гетероарилы присоединяются в положении 1 азиридина, азетидина, пиррола, пирролидина, 2-пирролина, 3-пирролина, имидазола, имидазолидина, 2-имидазолина, 3-имидазолина, пиразола, пиразолина, 2-пиразолина, 3-пиразолина, пиперидина, пиперазина, индола, индолина, 1Н-индазола, положении 2 изоиндола или изоиндолина, положении 4 морфолина и положении 9 карбазола или β-карболина.As an example, but not limitation, nitrogen-attached heterocycles or heteroaryls are attached at position 1 of aziridine, azetidine, pyrrole, pyrrolidine, 2-pyrroline, 3-pyrroline, imidazole, imidazolidine, 2-imidazoline, 3-imidazoline, pyrazole, pyrazoline, 2-pyrazoline, 3-pyrazoline, piperidine, piperazine, indole, indoline, 1H-indazole, position 2 of isoindole or isoindoline, position 4 of morpholine and position 9 of carbazole or β-carboline.

Термин «галоген» относится к F, Cl, Br или I. Гетероатомы, присутствующие в гетероариле или гетероциклиле, включают окисленные формы, такие как N⁺→O^-, S(O) и S(O)₂.The term “halogen” refers to F, Cl, Br or I. Hetero atoms present in heteroaryl or heterocyclyl include oxidized forms such as N ⁺ → O ^- , S (O) and S (O) ₂ .

Термины «лечить» и «лечение» относятся как к мерам лечебного свойства, так и к профилактическим или предупредительным мерам, когда у объекта необходимо предотвратить или замедлить (уменьшить) нежелательное физиологическое изменение или расстройство, такое как развитие или распространение рака. Для целей данного изобретения благоприятные или желательные клинические результаты включают, но не ограничиваются ими, смягчение симптомов, снижение степени заболевания, стабилизацию (т.е. отсутствие ухудшения) состояния заболевания, устранение или замедление развития заболевания, уменьшение интенсивности или ослабление болезненного состояния и ремиссию (или частичную или полную), поддающиеся обнаружению или не поддающиеся обнаружению. «Лечение» также может означать более длительную продолжительность существования по сравнению с ожидаемой, если лечение не получают. Нуждающиеся в лечении включают индивидуумов, у которых уже имеется состояние или расстройство, а также предрасположенных к приобретению болезненного состояния или расстройства, или индивидуумов, у которых состояние или расстройство необходимо предупредить.The terms “treat” and “treatment” refer to both therapeutic properties and preventive or preventative measures when an object needs to prevent or slow down (reduce) an undesirable physiological change or disorder, such as the development or spread of cancer. For the purposes of this invention, favorable or desirable clinical results include, but are not limited to, alleviating symptoms, reducing the degree of disease, stabilizing (i.e., not worsening) the condition of the disease, eliminating or slowing the progress of the disease, reducing the intensity or alleviating the disease state, and remission ( either partial or complete) that are detectable or not detectable. “Treatment” can also mean a longer lifespan than expected if treatment is not received. Those in need of treatment include individuals who already have a condition or disorder, as well as those prone to acquire a disease state or disorder, or individuals in whom the condition or disorder needs to be prevented.

Выражение «терапевтически эффективное количество» обозначает количество соединения настоящего изобретения, которое (i) лечит или предупреждает определенное заболевание, состояние или расстройство, (ii) облегчает, уменьшает интенсивность или устраняет один или несколько симптомов определенного заболевания, состояния или расстройства или (iii) предупреждает или отдаляет появление одного или нескольких симптомов определенного заболевания, состояния или расстройства, описанных в данном описании. В случае рака терапевтически эффективное количество лекарственного средства может уменьшать число раковых клеток; уменьшать размер опухоли; ингибировать (т.е. ослаблять до некоторой степени и, предпочтительно, останавливать) инфильтрацию раковых клеток в отдаленные органы; ингибировать (т.е. ослаблять до некоторой степени и, предпочтительно, останавливать) метастазирование опухоли; ингибировать до некоторой степени рост опухоли и/или ослаблять до некоторой степени один или несколько симптомов, связанных с раком. По степени, до которой лекарственное средство может предупреждать рост и/или убивать существующие раковые клетки, оно может быть цитостатическим и/или цитотоксическим. Эффективность лечения рака можно измерить, например, оценивая время до развития заболевания (ТТР) и/или определяя скорость ответа (RR).The term “therapeutically effective amount” means an amount of a compound of the present invention that (i) treats or prevents a particular disease, condition or disorder, (ii) alleviates, reduces the intensity or eliminates one or more symptoms of a particular disease, condition or disorder, or (iii) prevents or delays the onset of one or more symptoms of a particular disease, condition or disorder described herein. In the case of cancer, a therapeutically effective amount of a drug can reduce the number of cancer cells; reduce the size of the tumor; inhibit (i.e. weaken to some extent and preferably stop) cancer cell infiltration into distant organs; inhibit (i.e., weaken to some extent and preferably stop) tumor metastasis; inhibit to some extent tumor growth and / or weaken to some extent one or more symptoms associated with cancer. To the extent that the drug can prevent the growth and / or kill existing cancer cells, it can be cytostatic and / or cytotoxic. The effectiveness of cancer treatment can be measured, for example, by assessing the time to disease progression (TTP) and / or by determining the response rate (RR).

Термины «аномальный клеточный рост» и «гиперпролиферативное заболевание» в данном описании являются взаимозаменяемыми. Термин «аномальный клеточный рост» в данном описании, если не указано иное, относится к клеточному росту, который не зависит от нормальных регулирующих механизмов (например, отсутствие контактного торможения). Указанный термин включает, например, аномальный рост (1) опухолевых клеток (опухолей), которые пролиферируют путем экспрессии мутированной тирозинкиназы или сверхэкспрессии рецепторной тирозинкиназы; (2) доброкачественных и злокачественных клеток других пролиферативных заболеваний, при которых происходит аберрантная активация тирозинкиназы; (3) любых опухолей, которые пролиферируют за счет рецепторных тирозинкиназ; (4) любых опухолей, которые пролиферируют за счет аберрантной активации серин/треонинкиназы; и (5) доброкачественных и злокачественных клеток других пролиферативных заболеваний, при которых происходит аберрантная активация серин/треонинкиназы.The terms “abnormal cell growth” and “hyperproliferative disease” are used interchangeably herein. The term "abnormal cell growth" as used herein, unless otherwise indicated, refers to cell growth that is independent of normal regulatory mechanisms (eg, lack of contact inhibition). The term includes, for example, abnormal growth of (1) tumor cells (tumors) that proliferate by expression of a mutated tyrosine kinase or overexpression of receptor tyrosine kinase; (2) benign and malignant cells of other proliferative diseases in which aberrant tyrosine kinase activation occurs; (3) any tumors that proliferate due to receptor tyrosine kinases; (4) any tumors that proliferate due to aberrant activation of serine / threonine kinase; and (5) benign and malignant cells of other proliferative diseases in which aberrant activation of serine / threonine kinase occurs.

Термины «рак» и «раковый» относятся к или описывают физиологическое состояние у млекопитающего, которое конкретно характеризуется нерегулируемым клеточным ростом. «Опухоль» включает одну или несколько раковых клеток. Примеры рака включают, но не ограничиваются ими, карциному, лимфому, бластому, саркому и лейкоз или лимфоидные злокачественности. Более конкретные примеры таких видов рака включают плоскоклеточный рак (например, эпителиальный плоскоклеточный рак), рак легких, включая мелкоклеточный рак легких, немелкоклеточный рак легких (“NSCLC”), аденокарциному легких и плоскоклеточную карциному легких, рак брюшины, гепатоцеллюлярный рак, рак желудка, включая рак желудочно-кишечного тракта, рак поджелудочной железы, глиобластому, цервикальный рак, рак яичников, рак печени, рак мочевого пузыря, гепатому, рак молочной железы, рак толстой кишки, ректальный рак, эндометриальный рак или рак матки, рак слюнных желез, рак почек, рак предстательной железы, рак вульвы, рак щитовидной железы, карциному печени, анальную карциному, карциному полового члена, острый лейкоз, а также рак головы/головного мозга и рак шеи.The terms “cancer” and “cancerous” refer to or describe a physiological condition in a mammal that is specifically characterized by unregulated cell growth. A “tumor” includes one or more cancer cells. Examples of cancer include, but are not limited to, carcinoma, lymphoma, blastoma, sarcoma, and leukemia or lymphoid malignancies. More specific examples of such cancers include squamous cell carcinoma (eg, epithelial squamous cell carcinoma), lung cancer including small cell lung cancer, non-small cell lung cancer (“NSCLC”), lung adenocarcinoma and squamous cell carcinoma, peritoneal cancer, hepatocellular cancer, gastric cancer, including gastrointestinal cancer, pancreatic cancer, glioblastoma, cervical cancer, ovarian cancer, liver cancer, bladder cancer, hepatoma, breast cancer, colon cancer, rectal cancer, endometrial cancer or uterine cancer, salivary gland cancer, kidney cancer, prostate cancer, vulvar cancer, thyroid cancer, liver carcinoma, anal carcinoma, penile carcinoma, acute leukemia, as well as head / brain cancer and neck cancer.

«Химиотерапевтическое средство» представляет собой химическое соединение, используемое при лечении рака. Примеры химиотерапевтических средств включают эрлотиниб (tarceva®, Genetech/OSI Pharm.), бортезомиб (velcade®, Millennium Pharm.), фулвестрант (faslodex®, AstraZeneca), сутент (SU11248, Pfizer), летрозол (femara®, Novartis), мезилат иматиниба (gleevec®, Novartis), РТК787/ZK 222584 (Novartis), оксалиплатин (eloxatin®, Sanofi), 5-FU (5-флуороурацил), лейковорин, рапамицин (сиролимус, rapamune®, Wyeth), лапатиниб (tukerb®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), лонафарниб (SCH 66336), сорафениб (BAY43-9006, Bayer Labs) и гефитиниб (iressa®, AstraZeneca), AG1478, AG1571 (SU 5271; Sugen), алкилирующие агенты, такие как тиотепа и циклофосфамид cytoxan®; алкилсульфонаты, такие как бисульфан, импросульфан и пипосульфан; азиридины, такие как бензодопа, карбоквон, метуредопа и уредопа; этиленимины и метиламеламины, включая альтретамин, триэтиленмеламин, триэтиленфосфорамид, триэтилентиофосфорамид и триметиломеламин; ацетогинины (в частности, буллатацин и буллатацинон); камптотецин (включая синтетический аналог топотекан); бриостатин; каллистатин; СС-1065 (включая его синтетические аналоги адозелезин, карцелезин и бизелезин); криптофицины (в частности, криптофицин 1 и криптофицин 8); доластатин; дуокармицин (включая его синтетические аналоги KW-2189 и CB1-TM1); элеутеробин; панкратистатин; саркодиктин; спонгистатин; азотные аналоги горчичного газа, такие как хлорамбуцил, хлорнафазин, хлорфосфамид, эстрамустин, ифосфамид, мехлортамин, гидрохлорид оксида мехлортамина, мельфалан, новембицин, фенестерин, преднимустин, трофосфамид, uracil mustard; нитрозомочевины, такие как кармустин, хлорзотоцин, фотемустин, ломустин, нимустин и ранимнустин; антибиотики, такие как энединовые антибиотики (например, калихеамицин, в частности, калихеамицин-гамма1I и калихеамицин-омегаI1 (Angew. Chem. Intl. Ed. Engl. (1994), 33: 183-186); динемицин, включая динемицин А; бисфосфонаты, такие как клодронат; эсперамицин; а также хромофор неокарзиностатина и родственные хромофоры хромпротеинэнединовых антибиотиков), аклациномизины, актиномицин, аутрамицин, азасерин, блеомицины, кактиномицин, карабицин, карминомицин, карзинофилин, хромомицины, дактиномицин, даунорубицин, деторубицин, 6-диазо-5-оксо-L-норлейцин, adriamycin® (доксорубицин, морфолинодоксорубицин, цианоморфолинодоксорубицин, 2-пирролинодоксорубицин и дезоксидоксорубицин), эпирубицин, эзорубицин, идарубицин, марцелломицин, митомицины, такие как митомицин С, микофеноловая кислота, ногаламицин, оливомицины, пепломицин, порфиромицин, пуромицин, квеламицин, редорубицин, стрептонигрин, стрептозоцин, туберцидин, убенимекс, зиностатин, зорубицин; антиметаболиты, такие как метотрексат и 5-фторурацил (5-FU); аналоги фолиевой кислоты, такие как деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат; аналоги пурина, такие как флударабин, 6-меркаптопурин, тиамиприн, тиогуанин; аналоги пиримидина, такие как анцитабин, азацитидин, 6-азауридин, кармофур, цитарабин, дидезоксиуридин, доксифлуридин, эноцитабин, флоксуридин; андрогены, такие как калустерон, пропионат дромостанолона, эпитиостанол, мепитиостан, тестолактон; антиадренергические средства, такие как аминоглутетимид, митотан, трилостан; средство для пополнения фолиевой кислоты, такое как фролиновая кислота; ацеглатон; гликозид альдофосфамид; аминолевулиновая кислота; энилурацил; амсакрин; бестрабуцил; бисантрен; эдатраксат; дефофамин; демеколцин; диазихон; элфонитин; ацетат эллиптиния; эпотилон; этоглюцид; нитрат галлия; гидроксимочевина; лентинан; лониданин; майтансиноиды, такие как майтансин и ансамитоцины; митогуазон; митоксантрон; мопиданмол; нитраэрин; пентостатин; фенамет; пирарубицин; лозоксантрон; подофиллиновая кислота; 2-этилгидразид; прокарбазин; полисахаридные комплексы PSK® (JHS Natural Products, Eugene, OR); разоксан; ризоксин; сизофиран; спирогерманий; тенуазоновая кислота; триазихон; 2,2',2”-трихлортриэтиламин; трихотецены (в частности, токсин Т-2, верракурин А, роридин А и ангуидин); уретан; виндезин; дакарбазин; манномустин; митобронитол; митолактол; пипоброман; гацитозин; арабинозид (“Ara-C”); циклофосфамид; тиотепа; таксоиды, например, taxol® (паклитаксел; Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), abraxane™ (кремофор-фри), нанокомпозиции паклитаксела на основе альбумина (American Pharmaceutical Pertners, Schaumberg, Illinois) и taxotere® (доксетаксел; Rhфne-Poulenc Rorer, Antony, France); хлоранамбуцил; gemzar® (гемцитабин); 6-тиогуанин; меркаптопурин; метотрексат; аналоги платины, такие как цисплатин и карбоплатин; винбластин; этопозид (VP-16); ифосфамид; митоксантрон; винкристин; navelbine® (винорелбин); новантрон; тенипозид; эдатрексат; дауномицин; аминоптерин; капецитабин (xeloda®); ибандронат; СРТ-11; ингибитор топоизомеразы RFS 2000; дифторметилорнитин (DMFO); ретиноиды, такие как ретиноевая кислота; и фармацевтически приемлемые соли, кислоты и производные любого из перечисленных выше средств.A “chemotherapeutic agent” is a chemical compound used in the treatment of cancer. Examples of chemotherapeutic agents include erlotinib (tarceva®, Genetech / OSI Pharm.), Bortezomib (velcade®, Millennium Pharm.), Fulvestrant (faslodex®, AstraZeneca), sutent (SU11248, Pfizer), letrozole (femara®, Novartis), mesylate imatinib (gleevec®, Novartis), PTK787 / ZK 222584 (Novartis), oxaliplatin (eloxatin®, Sanofi), 5-FU (5-fluorouracil), leucovorin, rapamycin (sirolimus, rapamune®, Wyeth), lapatinib (tuker GSK572016, Glaxo Smith Kline), lonafarnib (SCH 66336), sorafenib (BAY43-9006, Bayer Labs) and gefitinib (iressa®, AstraZeneca), AG1478, AG1571 (SU 5271; Sugen), alkylating agents such as cytoxide cytoxide ®; alkyl sulfonates such as bisulfan, improsulfan and piposulfan; aziridines, such as benzodopa, carboxwon, meturedopa and uredopa; ethyleneimines and methylamelamines, including altretamine, triethylene melamine, triethylene phosphoramide, triethylene thiophosphoramide and trimethylomelamine; acetoginins (in particular, bullatacin and bullatacinon); camptothecin (including the synthetic analogue of topotecan); bryostatin; callistatin; SS-1065 (including its synthetic analogs, adozelesin, carcelesin and biselezin) cryptophycin (in particular, cryptophycin 1 and cryptophycin 8); dolastatin; duocarmycin (including its synthetic analogues KW-2189 and CB1-TM1); eleutherobin; pankratistatin; sarcodictin; spongistatin; mustard gas nitrogen analogues, such as chlorambucil, chlorofazine, chlorophosphamide, estramustine, ifosfamide, mechlortamine, mechlortamine oxide hydrochloride, melphalan, novembicin, phenesterol, prednimustine, trophosphamide, uracil mustard; nitrosoureas such as carmustine, chlorzotocin, fotemustine, lomustine, nimustine and ranimnustine; antibiotics such as enedin antibiotics (e.g. calicheamicin, in particular calicheamicin-gamma-1I and calicheamicin-omega-I1 (Angew. Chem. Intl. Ed. Engl. (1994), 33: 183-186); dinemycin, including dinemycin A; bisphosphonates such as clodronate; esperamycin; as well as the neocarzinostatin chromophore and related chromophores of the chromoprotein enedin antibiotics), aclacinomisins, actinomycin, autramycin, azaserin, bleomycin, cactinomycin, carabicin, carminomycin, carzinomycinin, chromecinomycin, dichrominocinofinin, dichrominocinofinin, dichrominocinofinin, dichrominocinin, dichrominocidin, dichrominocinin, dichrominocinin, dichrominocinin, dichrominocinin, dichrominocinin, dichrominocinin, dichrominicin, dichrominocidin, d, oxo-L-norleucine, adriamycin® (doxor bicine, morfolinodoksorubitsin, tsianomorfolinodoksorubitsin, 2-pyrrolino and deoxydoxorubicin), epirubicin, esorubicin, idarubicin, martsellomitsin, mitomycins such as mitomycin C, mycophenolic acid, nogalamycin, olivomycins, peplomycin, porfiromycin, puromycin, quelamycin, redorubitsin, streptonigrin, streptozocin, tubercidin , ubenimex, zinostatin, zorubicin; antimetabolites such as methotrexate and 5-fluorouracil (5-FU); folic acid analogues such as denopterin, methotrexate, pteropterin, trimerexate; purine analogs such as fludarabine, 6-mercaptopurine, thiamiprine, thioguanine; pyrimidine analogs such as ancitabine, azacitidine, 6-azauridine, karmofur, cytarabine, dideoxyuridine, doxyfluridine, enocytabine, phloxuridine; androgens such as calusterone, dromostanolone propionate, epithiostanol, mepitiostan, testolactone; antiadrenergic agents such as aminoglutetimide, mitotan, trilostane; folic acid replenishment agent, such as frolinic acid; Aceglaton; aldophosphamide glycoside; aminolevulinic acid; eniluracil; amsacrine; bestrabucil; bisanthrene; edatraxate; defofamine; demecolcin; diazikhon; elfonitin; elliptinium acetate; epothilone; etoglucid; gallium nitrate; hydroxyurea; lentinan; lonidanin; maytansinoids such as maytansine and ansamitocins; mitoguazone; mitoxantrone; mopidanmol; nitraerine; pentostatin; phenamet; pyrarubicin; losoxantrone; podophyllic acid; 2-ethyl hydrazide; procarbazine; PSK® polysaccharide complexes (JHS Natural Products, Eugene, OR); razoxane; rhizoxin; sisofiran; spiro germanium; tenuazonic acid; triazichone; 2,2 ', 2 ”trichlorotriethylamine; trichotecenes (in particular, T-2 toxin, verracurin A, roridin A and anguidin); urethane; vindesine; dacarbazine; mannomustine; mitobronitol; mitolactol; pipobroman; gacitosin; arabinoside (“Ara-C”); cyclophosphamide; thiotepa; taxoids, e.g. taxol® (paclitaxel; Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, NJ), abraxane ™ (cremophor-free), nanocomposites of paclitaxel based on albumin (American Pharmaceutical Pertners, Schaumberg, Illinois) and taxotere® (doxetaxel; Rhfne- Poulenc Rorer, Antony, France); chloranambucil; gemzar® (gemcitabine); 6-thioguanine; mercaptopurine; methotrexate; platinum analogs such as cisplatin and carboplatin; vinblastine; etoposide (VP-16); ifosfamide; mitoxantrone; vincristine; navelbine® (vinorelbine); novantron; teniposide; edatrexate; daunomycin; aminopterin; capecitabine (xeloda®); ibandronate; SRT-11; topoisomerase inhibitor RFS 2000; difluoromethylornithine (DMFO); retinoids such as retinoic acid; and pharmaceutically acceptable salts, acids and derivatives of any of the above.

В определение «химиотерапевтическое средство» также входят (i) антигормональные средства, которые действуют на опухоли как регулирующие или ингибирующие действие гормонов, такие как антиэстрогены и селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (SERM), включающие, например, тамоксифен (включая nolvadex®; цитрат тамоксифена), ралоксифен, дролоксифен, 4-гидрокситамоксифен, триоксифен, кеоксифен, LY117018, онапристон и fareston® (цитрат торемифина); (ii) ингибиторы ароматазы, которые ингибируют фермент ароматазу, регулирующий продуцирование эстрогена в надпочечниках, такие как, например, 4(5)-имидазолы, аминоглютетимид, megase® (ацетат мегестрола), aromazin® (экземестан; Pfizer), форместани, фадрозол, rivizor® (ворозол), femara® (летрозол, Novartis) и arimidex® (анастрозол; AstraZeneca); (iii) антиандрогены, такие как флутамид, нилутамид, бикалутамид, лейпролид и гозерелин; а также троксацитабин (аналог 1,3-диоксоланнуклеозидцитозина); (iv) ингибиторы протеинкиназ; (v) ингибиторы липидкиназ; (vi) антисмысловые олигонуклеотиды, в частности, олигонуклеотиды, ингибирующие экспрессию генов в каскадах передачи сигналов, вовлеченных в аберрантную клеточную пролиферацию, такие как, например, РКС-альфа, Ralf и Н-Ras; (vii) рибозимы, такие как ингибиторы экспрессии VEGF (например, angiozime®), и ингибиторы экспрессии HER2; (viii) вакцины, такие как вакцины для генной терапии, например allovectin®, leuvectin® и vexid®; proleukin® rIL-2; ингибиторы топоизомеразы 1, такие как lurtotecan®, abarelix® rmRH; (ix) антиангиогенные средства, такие как бевацизумаб (avastin®, Genetech); и (х) фармацевтически приемлемые соли, кислоты и производные любого из перечисленных выше средств. Другие антиангиогенные средства включают ингибиторы ММР-2 (металлопротеинкиназа матрикса 2), ингибиторы ММР-9 (металлопротеинкиназа матрикса 9), ингибиторы COX-II (циклооксигеназа II) и ингибиторы тирозинкиназы рецепторов VEGF. Примеры таких используемых ингибиторов металлопротеинкиназ матрикса, которые можно применять в комбинации с соединениями/композициями настоящего изобретения, описаны в WO 96/33172, WO 96/27583, EP 818442, EP 1004578, WO 98/07697, WO 98/03516, WO 98/34918, WO 98/34915, WO 98/33768, WO 98/30566, EP 606046, EP 931788, WO 90/05719, WO 99/52910, WO 99/52889, WO 99/29667, WO 99/07675, EP 945864, патенте США № 5863949, патенте США № 5861510 и ЕР 780386, все из которых включены в данное описание посредством ссылки. Примеры ингибиторов тирозинкиназы рецепторов VEGF включают 4-(4-бром-2-фторанилино)-6-метокси-7-(1-метилпипридин-4-илметокси)хиназолин (ZD6474; пример 2 в WO 01/32651), 4-(4-фтор-2-метилиндол-5-илокси)-6-метокси-7-(3-пирролидин-1-илпропокси)хиназолин (AZD2171; пример 240 в WO 00/47212), ваталаниб (РТК787; WO 98/35985) и SU11248 (сунитиниб; WO 01/60814), а такие соединения, как раскрыто в публикации РСТ №№ WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 и WO 98/13354).The definition of “chemotherapeutic agent” also includes (i) anti-hormonal agents that act on tumors as regulating or inhibiting the action of hormones, such as antiestrogens and selective estrogen receptor modulators (SERMs), including, for example, tamoxifen (including nolvadex®; tamoxifen citrate) , raloxifene, droloxifene, 4-hydroxy tamoxifen, trioxifene, keoxifen, LY117018, onapriston and fareston® (toremifine citrate); (ii) aromatase inhibitors that inhibit the aromatase enzyme that regulates the production of estrogen in the adrenal glands, such as, for example, 4 (5) -imidazoles, aminoglutethimide, megase® (megestrol acetate), aromazin® (exemestane; Pfizer), formestani, fadrozole, rivizor® (Vorozol), femara® (Letrozole, Novartis) and arimidex® (Anastrozole; AstraZeneca); (iii) antiandrogens such as flutamide, nilutamide, bicalutamide, leuprolide and goserelin; as well as troxacitabine (an analog of 1,3-dioxolannucleosidecytosine); (iv) protein kinase inhibitors; (v) lipid kinase inhibitors; (vi) antisense oligonucleotides, in particular oligonucleotides that inhibit gene expression in signaling cascades involved in aberrant cell proliferation, such as, for example, PKC alpha, Ralf and H-Ras; (vii) ribozymes, such as VEGF expression inhibitors (e.g. angiozime®), and HER2 expression inhibitors; (viii) vaccines, such as vaccines for gene therapy, for example allovectin®, leuvectin® and vexid®; proleukin® rIL-2; topoisomerase 1 inhibitors such as lurtotecan®, abarelix® rmRH; (ix) anti-angiogenic agents such as bevacizumab (avastin®, Genetech); and (x) pharmaceutically acceptable salts, acids and derivatives of any of the above. Other anti-angiogenic agents include MMP-2 inhibitors (matrix metalloprotein kinase 2), MMP-9 inhibitors (matrix metalloprotein kinase 9), COX-II inhibitors (cyclooxygenase II), and VEGF receptor tyrosine kinase inhibitors. Examples of such matrix metalloprotein kinase inhibitors that can be used in combination with the compounds / compositions of the present invention are described in WO 96/33172, WO 96/27583, EP 818442, EP 1004578, WO 98/07697, WO 98/03516, WO 98 / 34918, WO 98/34915, WO 98/33768, WO 98/30566, EP 606046, EP 931788, WO 90/05719, WO 99/52910, WO 99/52889, WO 99/29667, WO 99/07675, EP 945864 , US patent No. 5863949, US patent No. 5861510 and EP 780386, all of which are incorporated into this description by reference. Examples of VEGF receptor tyrosine kinase inhibitors include 4- (4-bromo-2-fluoroanilino) -6-methoxy-7- (1-methylpipridin-4-ylmethoxy) quinazoline (ZD6474; example 2 in WO 01/32651), 4- (4 -fluoro-2-methylindol-5-yloxy) -6-methoxy-7- (3-pyrrolidin-1-ylpropoxy) quinazoline (AZD2171; example 240 in WO 00/47212), vatalanib (PTK787; WO 98/35985) and SU11248 (sunitinib; WO 01/60814), and such compounds as disclosed in PCT Publication No. WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 and WO 98/13354).

Другие примеры химиотерапевтических средств, которые можно использовать в комбинации с соединениями настоящего изобретения, включают ингибиторы PI3K (фосфоинозитид-3-киназы), такие как описанно у Yaguchi et al. (2006), в Jour. of the Nat. Cancer Inst., 98(8): 545-556; US 7173029; US 7037915; US 6608056; US 6608053; US 6838457; US 6770641; US 6653320; US 6403588; WO 2006/046031; WO 2006/046035; WO 2006/046040; WO 2007/042806; WO 2007/042810; WO 2004/017950; US 2004/092561; WO 2004/007491; WO 2004/006916; W) 2003/037886; US 2003/149074; WO 2003/035618; WO 2003/034997; US 2003/158212; EP 141796; US 2004/053946; JP 2001247477; JP 0817990; JP 08176070; US 6703414 и WO 97/15658, все из которых включены в данное описание посредством ссылки. Конкретные примеры таких ингибиторов PI3K включают SF-116 (ингибитор PI3K, Semafore Pharmaceuticals), BEZ-235 (ингибитор PI3K, Novartis), XL-147 (ингибитор PI3K, Exelixis, Inc.).Other examples of chemotherapeutic agents that can be used in combination with the compounds of the present invention include PI3K (phosphoinositide-3-kinase) inhibitors, such as those described by Yaguchi et al. (2006), in Jour. of the Nat. Cancer Inst., 98 (8): 545-556; US 7173029; US 7,037,915; US 6608056; US 6608053; US 6,838,457; US 6,770,641; US 6,633,320; US 6403588; WO 2006/046031; WO 2006/046035; WO 2006/046040; WO 2007/042806; WO 2007/042810; WO 2004/017950; US 2004/092561; WO 2004/007491; WO 2004/006916; W) 2003/037886; US 2003/149074; WO 2003/035618; WO 2003/034997; US 2003/158212; EP 141796; US 2004/053946; JP 2001247477; JP 0817990; JP 08176070; US 6703414 and WO 97/15658, all of which are incorporated herein by reference. Specific examples of such PI3K inhibitors include SF-116 (PI3K inhibitor, Semafore Pharmaceuticals), BEZ-235 (PI3K inhibitor, Novartis), XL-147 (PI3K inhibitor, Exelixis, Inc.).

Термин «воспалительные заболевания», используемый в данном описании, включает, но не ограничивается ими, ревматоидный артрит, атеросклероз, застойную сердечную недостаточность, воспалительное заболевание кишечника (включая болезнь Крона и неспецифический язвенный колит, и другие заболевания), хроническое обструктивное заболевание легких, фиброзное заболевание печени и почек, болезнь Крона, заболевания кожи, такие как псориаз, экзема и склеродерма, остеоартрит, рассеянный склероз, астму, заболевания и расстройства, связанные с осложнениями при диабете, фиброзную недостаточность в органах, таких как легкие, печень, почки, и осложнения из-за воспаления сердечно-сосудистой системы, такие как острый коронарный синдром.The term “inflammatory diseases” as used herein includes, but is not limited to rheumatoid arthritis, atherosclerosis, congestive heart failure, inflammatory bowel disease (including Crohn’s disease and ulcerative colitis, and other diseases), chronic obstructive pulmonary disease, fibrotic liver and kidney disease, Crohn’s disease, skin diseases such as psoriasis, eczema and scleroderma, osteoarthritis, multiple sclerosis, asthma, diseases and disorders associated with complicated diabetes, fibrous insufficiency in organs such as the lungs, liver, kidneys, and complications due to inflammation of the cardiovascular system, such as acute coronary syndrome.

«Противовоспалительное средство» представляет собой соединение, применимое при лечении воспаления. Примеры противовоспалительных средств включают белковые лекарственные средства для инъекции, такие как Enbrel®, Remicade®, Humira® и Kineret®. Другие примеры противовоспалительных средств включают нестероидные противовоспалительные средства (NSAID), такие как ибупрофен или аспирин (которые снижают опухание и ослабляют боль); модифицирующие заболевание противоревматические лекарственные средства (DMARD), такие как метотрексат; 5-аминосалицилаты (сульфазалазин и средства, не содержащие серу); кортикостероиды; иммуномодуляторы, такие как 6-меркатопутин («6-МР»), азатиоприн (“AZA”), циклоспорины и модификаторы биологических реакций, такие как remicad.RTM. (инфликсимаб) и Enbrel.RTM. (этанерцепт); факторы роста фибробластов; тромбоцитарные факторы роста; ферментные блокаторы, такие как Arava.RTM. (лефлуномид); и/или средство, защищающее хрящевую ткань, такое как гиалуроновая кислота, глюкозамин и хондроитин.An “anti-inflammatory agent” is a compound useful in the treatment of inflammation. Examples of anti-inflammatory drugs include protein injectable drugs such as Enbrel®, Remicade®, Humira® and Kineret®. Other examples of anti-inflammatory drugs include non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) such as ibuprofen or aspirin (which reduce swelling and ease pain); disease modifying antirheumatic drugs (DMARDs) such as methotrexate; 5-aminosalicylates (sulfazalazine and sulfur-free products); corticosteroids; immunomodulators such as 6-mercatoputin (“6-MR”), azathioprine (“AZA”), cyclosporins, and biological response modifiers such as remicad.RTM. (infliximab) and Enbrel.RTM. (etanercept); fibroblast growth factors; platelet growth factors; enzyme blockers such as Arava.RTM. (leflunomide); and / or an agent for protecting cartilage, such as hyaluronic acid, glucosamine and chondroitin.

Термин «пролекарство», используемый в данном описании, относится к предшественнику или производному соединения данного изобретения, которое способно активироваться или ферментативно или гидролитически, или превращаться в более активную исходную форму. См., например, Wilman, “Prodrugs in Cancer Chemotherapy”, Biochemical Society Transactions, 14, pp.375-382, 615^th Meeting Belfast (1986), и Stella et al., “Prodrugs: A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery”, Directed Drug Delivery, Borchardt et al. (ed.), pp.247-267, Humana Press (1985). Пролекарства по данному изобретению включают, но не ограничиваются ими, пролекарства, содержащие сложные эфиры, фосфатсодержащие пролекарства, тиофосфатсодержащие пролекарства, сульфатсодержащие пролекарства, пептидсодержащие пролекарства, пролекарства на основе модифицированных D-аминокислот, гликозилированные пролекарства, β-лактамсодержащие пролекарства, пролекарства, содержащие необязательно замещенные феноксиацетамиды, пролекарства, содержащие необязательно замещенные фенилацетамиды, 5-фторцитозин и другие пролекарства на основе 5-фторуридинов, которые могут преобразовываться в более активное цитотоксическое свободное лекарственное средство. Примеры цитотоксических лекарственных средств, которые можно преобразовать в форму пролекарства для применения в данном изобретении, включают соединения по данному изобретению и химиотерапевтические средства, такие как описано выше, и другие лекарственные средства.The term “prodrug”, as used herein, refers to a precursor or derivative of a compound of this invention that is capable of being activated either enzymatically or hydrolytically, or converted to a more active parent form. See, for example, Wilman, “Prodrugs in Cancer Chemotherapy”, Biochemical Society Transactions, 14, pp. 375-382, 615 ^th Meeting Belfast (1986), and Stella et al., “Prodrugs: A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery ”, Directed Drug Delivery, Borchardt et al. (ed.), pp. 247-267, Humana Press (1985). Prodrugs of this invention include, but are not limited to, prodrugs containing esters, phosphate-containing prodrugs, thiophosphate-containing prodrugs, sulfate-containing prodrugs, peptide-containing prodrugs, modified D-amino acid prodrugs, glycosylated prodrugs, β-lactam-containing prodrugs, optionally prodrugs, phenoxyacetamides, prodrugs containing optionally substituted phenylacetamides, 5-fluorocytosine and other prodrugs on based on 5-fluoruridines, which can be converted into a more active cytotoxic free drug. Examples of cytotoxic drugs that can be converted to prodrugs for use in this invention include compounds of this invention and chemotherapeutic agents, such as those described above, and other drugs.

«Метаболит» представляет собой продукт, полученный при метаболизме в организме определенного соединения или его соли. Метаболиты соединения можно идентифицировать с использованием традиционных методов, известных в данной области, и их активность определяют с использованием испытаний, таких как описано в данном описании. Такие продукты могут быть результатом, например, окисления, гидроксилирования, восстановления, гидролиза, амидирования, деамидирования, этерификации, деэтерификации, ферментативного расщепления и т.п. введенного соединения. Соответственно, изобретение включает метаболиты соединений данного изобретения, включая соединения, полученные способом, включающим контактирование соединения по данному изобретению с организмом млекопитающего в течение времени, достаточного для получения продукта его метаболизма."Metabolite" is a product obtained by metabolism in the body of a particular compound or its salt. Metabolites of a compound can be identified using conventional methods known in the art, and their activity is determined using assays such as those described herein. Such products may result, for example, from oxidation, hydroxylation, reduction, hydrolysis, amidation, deamidation, esterification, deesterification, enzymatic cleavage, and the like. the introduced compound. Accordingly, the invention includes metabolites of the compounds of this invention, including compounds obtained by a method comprising contacting a compound of this invention with a mammalian organism for a time sufficient to produce a product of its metabolism.

«Липосома» представляет собой небольшую везикулу, состоящую из различных типов липидов, фосфолипидов и/или поверхностно-активного вещества, которая применима для доставки лекарственного средства (такого как ингибиторы МЕК, раскрытые в данном описании, и необязательно химиотерапевтического средства) в организм млекопитающего. Компоненты липосом обычно располагаются в два слоя, подобно расположению липидов в биологических мембранах.A “liposome” is a small vesicle composed of various types of lipids, phospholipids and / or surfactant that is useful for delivering a drug (such as the MEK inhibitors disclosed herein, and optionally a chemotherapeutic agent) into a mammalian body. Components of liposomes are usually arranged in two layers, similar to the arrangement of lipids in biological membranes.

Термин «вкладыш в упаковку» используется в отношении инструкций, обычно включаемых в коммерческие упаковки терапевтических продуктов, в которых содержится информация о показаниях, полезности, дозировке, введении, противопоказаниях и/или предостережениях, касающихся применения таких лечебных продуктов.The term “package insert” is used to refer to instructions usually included in commercial packages of therapeutic products that contain information about the indications, usefulness, dosage, administration, contraindications and / or warnings regarding the use of such therapeutic products.

Термин «хиральный» относится к молекулам, обладающим свойством невозможности совмещения с соответствующим зеркальным отображением, в то время как термин «ахиральный» относится к молекулам, которые могут совмещаться с соответствующим зеркальным отображением.The term “chiral” refers to molecules having the property of being impossible to align with the corresponding mirror image, while the term “achiral” refers to molecules that can combine with the corresponding mirror image.

Термин «стереоизомер» относится к соединениям, которые имеют идентичный химический состав и связи, но различные ориентации своих атомов в пространстве, которые не могут взаимно превращаться поворотом вокруг простой связи.The term “stereoisomer” refers to compounds that have identical chemical composition and bonds, but different orientations of their atoms in space, which cannot be mutually transformed by rotation around a simple bond.

Термин «диастереомер» относится к стереоизомеру с двумя или большим числом центров хиральности, молекулы которых не являются зеркальными отображениями друг друга. Диастереомеры имеют различные физические свойства, например температуры плавления, температуры кипения, спектральные свойства и реакционноспособность. Смеси диастереомеров можно разделить аналитическими методами высокого разрешения, такими как кристаллизация, электрофорез и хроматография.The term “diastereomer” refers to a stereoisomer with two or more chirality centers whose molecules are not mirror images of each other. Diastereomers have various physical properties, for example, melting points, boiling points, spectral properties and reactivity. Mixtures of diastereomers can be separated by high resolution analytical methods such as crystallization, electrophoresis and chromatography.

Термин «энантиомеры» относится к двум стереоизомерам соединения, которые являются несовместимыми зеркальными отображениями друг друга.The term "enantiomers" refers to two stereoisomers of a compound that are incompatible mirror images of each other.

Стереохимические определения и правила, используемые в данном описании, соответствуют работе S.P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984), McGraw-Hill Book Company, New York; и Eliel E. and Wilen S., “Stereochemistry of Organic Compounds”, John Wiley & Sons,Inc., New York, 1994. Соединения данного изобретения могут содержать асимметричные или хиральные центры и, следовательно, существовать в различных стереоизомерных формах. Предполагается, что все стереоизомерные формы соединений данного изобретения, включая, но не ограничиваясь ими, диастереомеры, энантиомеры и атропизомеры, а также их смеси, такие как рацемические смеси, образуют часть настоящего изобретения. Многие органические соединения существуют в оптически активных формах, т.е. они обладают способностью вращать плоскополяризованный свет. При описании оптически активных соединений префиксы D и L, R и S используются для обозначения абсолютной конфигурации молекулы относительно ее хирального(ых) центра(ов). Префиксы d и l или (+) и (-) используются для обозначения знака вращения плоскополяризованного света соединением, причем (-) или l означает, что соединение является левовращающим. Соединение с префиксом (+) или d является правовращающим. Для данной химической структуры такие стереоизомеры являются идентичными, за исключением того, что они являются зеркальными отображениями друг друга. Конкретный стереоизомер также можно отнести к энантиомеру, и смесь таких изомеров часто называют энантиомерной смесью. Смесь энантиомеров 50:50 называют рацемической смесью или рацематом, которая может иметь место, когда в химической реакции или процессе отсутствуют стереоселективность или стереоспецифичность. Термины «рацемическая смесь» и «рацемат» относятся к эквимолярной смеси двух энантиомерных видов, лишенной оптической активности.The stereochemical definitions and rules used in this description correspond to the work of S.P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984), McGraw-Hill Book Company, New York; and Eliel E. and Wilen S., “Stereochemistry of Organic Compounds”, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994. The compounds of this invention may contain asymmetric or chiral centers and, therefore, exist in various stereoisomeric forms. It is intended that all stereoisomeric forms of the compounds of this invention, including, but not limited to, diastereomers, enantiomers and atropisomers, as well as mixtures thereof, such as racemic mixtures, form part of the present invention. Many organic compounds exist in optically active forms, i.e. they have the ability to rotate plane-polarized light. When describing optically active compounds, the prefixes D and L, R and S are used to indicate the absolute configuration of a molecule relative to its chiral center (s). The prefixes d and l or (+) and (-) are used to indicate the sign of rotation of plane-polarized light by the compound, and (-) or l means that the compound is levorotatory. A connection prefixed with (+) or d is dextrorotatory. For a given chemical structure, such stereoisomers are identical, except that they are mirror images of each other. A particular stereoisomer can also be referred to as an enantiomer, and a mixture of such isomers is often referred to as an enantiomeric mixture. A 50:50 mixture of enantiomers is called a racemic mixture or racemate, which can occur when there is no stereoselectivity or stereospecificity in a chemical reaction or process. The terms “racemic mixture” and “racemate” refer to an equimolar mixture of two enantiomeric species lacking optical activity.

Термин «таутомер» или «таутомерная форма» относится к структурным изомерам различной энергии, которые могут взаимопреобразовываться через низкий энергетический барьер. Например, протонные таутомеры (также известные как прототропные таутомеры) путем миграции протона вовлекаются во взаимопреобразования, такие как кето-енольная и имино-енаминовая изомеризация. Валентные таутомеры вовлекаются во взаимопреобразования путем реорганизации некоторых связывающих электронов.The term “tautomer” or “tautomeric form” refers to structural isomers of various energies that can be mutually converted through a low energy barrier. For example, proton tautomers (also known as prototropic tautomers) through proton migration are involved in mutual transformations, such as keto-enol and imino-enamine isomerization. Valence tautomers are involved in mutual transformations by reorganization of some binding electrons.

Выражение «фармацевтически приемлемая соль», используемое в данном описании, относится к фармацевтически приемлемым органическим или неорганическим солям соединения данного изобретения. Примеры солей включают, но не ограничиваются ими, сульфаты, цитраты, ацетаты, оксалаты, хлориды, бромиды, иодиды, нитраты, бисульфаты, фосфаты, гидрофосфаты, изоникотинаты, лактаты, салицилаты, гидроцитраты, тартраты, олеаты, таннаты, пантотенаты, битартраты, аскорбаты, сукцинаты, малеаты, гентизинаты, фумараты, глюконаты, сахараты, формиаты, бензоаты, глутаматы, метансульфонаты, «мезилаты», этансульфонаты, бензолсульфонаты, п-толуолсульфонаты, памоаты (т.е. 1,1'-метиленбис(2-гидрокси-3-нафтоаты), соли щелочных металлов (например, натрия и калия), соли щелочноземельных металлов (например, магния) и соли аммония. Фармацевтически приемлемая соль может включать включение другой молекулы, такое как ацетат-ион, сукцинат-ион или другой противоион. Противоион может представлять собой органическую или неорганическую частицу, которая стабилизирует заряд на исходном соединении. Более того, фармацевтически приемлемая соль может иметь несколько заряженных атомов в своей структуре. В случаях, когда многозарядные атомы являются частью фармацевтически приемлемой соли, могут иметься несколько противоионов. Следовательно, фармацевтически приемлемая соль может иметь один или несколько заряженных атомов и/или один или несколько противоионов.The term “pharmaceutically acceptable salt” as used herein refers to pharmaceutically acceptable organic or inorganic salts of a compound of this invention. Examples of salts include, but are not limited to, sulfates, citrates, acetates, oxalates, chlorides, bromides, iodides, nitrates, bisulfates, phosphates, hydrophosphates, isonicotinates, lactates, salicylates, hydrocyrates, tartrates, oleates, tannates, pantothenates, bitartrates, and , succinates, maleates, gentisinates, fumarates, gluconates, sugars, formates, benzoates, glutamates, methanesulfonates, "mesylates", ethanesulfonates, benzenesulfonates, p-toluenesulfonates, pamoates (i.e. 1,1'-methylenebis (2-hydroxy- 3-naphthoates), alkali metal salts (e.g. sodium and potassium), s alkali earth metal salts (eg magnesium) and ammonium salts. A pharmaceutically acceptable salt may include the inclusion of another molecule, such as an acetate ion, a succinate ion or other counterion. The counterion may be an organic or inorganic particle that stabilizes the charge on the parent compound. Moreover, a pharmaceutically acceptable salt may have several charged atoms in its structure. In cases where multiply charged atoms are part of a pharmaceutically acceptable salt, there may be several counterions. Therefore, a pharmaceutically acceptable salt may have one or more charged atoms and / or one or more counterions.

Если соединение данного изобретения представляет собой основание, нужную фармацевтически приемлемую соль можно получить любым подходящим способом, доступным в данной области, например обработкой свободного основания неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, метансульфоновая кислота, фосфорная кислота и т.п., или органической кислотой, такой как уксусная кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, миндальная кислота, фумаровая кислота, малоновая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, гликолевая кислота, салициловая кислота, пиранозидильная кислота, такая как глюкуроновая кислота или галактуроновая кислота, альфа-оксикислота, такая как лимонная кислота или винная кислота, аминокислота, такая как аспарагиновая кислота или глутаминовая кислота, ароматическая кислота, такая как бензойная кислота или коричная кислота, сульфоновая кислота, такая как п-толуолсульфоновая кислота или этансульфоновая кислота, или подобным соединением.If the compound of this invention is a base, the desired pharmaceutically acceptable salt can be obtained by any suitable method available in the art, for example, treating the free base with an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, methanesulfonic acid, phosphoric acid and etc., or with an organic acid such as acetic acid, maleic acid, succinic acid, mandelic acid, fumaric acid, malonic acid ota, pyruvic acid, oxalic acid, glycolic acid, salicylic acid, pyranosidic acid such as glucuronic acid or galacturonic acid, alpha hydroxy acid such as citric acid or tartaric acid, an amino acid such as aspartic acid or glutamic acid, aromatic acid, such as benzoic acid or cinnamic acid, sulfonic acid, such as p-toluenesulfonic acid or ethanesulfonic acid, or a similar compound.

Если соединение данного изобретения представляет собой кислоту, нужную фармацевтически приемлемую соль можно получить любым подходящим способом, например обработкой свободной кислоты неорганическим или органическим основанием, таким как амин (первичный, вторичный или третичный), гидроксид щелочного металла или гидроксид щелочноземельного металла, или подобным соединением. Характерные примеры подходящих солей включают, но не ограничиваются ими, органические соли, полученные с аминокислотами, такими как глицин и аргинин, аммиаком, первичными, вторичными или третичными аминами и циклическими аминами, такими как пиперидин, морфолин и пеперазин, и неорганические соли, полученные с натрием, кальцием, калием, магнием, марганцем, железом, медью, цинком, алюминием и литием.If the compound of the present invention is an acid, the desired pharmaceutically acceptable salt can be prepared by any suitable method, for example by treating the free acid with an inorganic or organic base such as an amine (primary, secondary or tertiary), alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide, or the like. Representative examples of suitable salts include, but are not limited to, organic salts obtained with amino acids such as glycine and arginine, ammonia, primary, secondary or tertiary amines and cyclic amines such as piperidine, morpholine and peperazine, and inorganic salts obtained with sodium, calcium, potassium, magnesium, manganese, iron, copper, zinc, aluminum and lithium.

Выражение «фармацевтически приемлемый» показывает, что вещество или композиция должны быть совместимы химически и/или токсикологически с другими ингредиентами, составляющими композицию, и/или организмом млекопитающего, которого подвергают лечению.The expression “pharmaceutically acceptable” indicates that the substance or composition should be chemically and / or toxicologically compatible with the other ingredients that make up the composition and / or the mammalian body that is being treated.

Термин «сольват» относится к ассоциации или комплексу одной или нескольких молекул растворителя и соединения данного изобретения. Примеры растворителей, которые образуют сольваты, включают, но не ограничиваются ими, воду, изопропанол, этанол, метанол, ДМСО, этилацетат, уксусную кислоту и этаноламин. The term “solvate” refers to an association or complex of one or more solvent molecules and a compound of the present invention. Examples of solvents that form solvates include, but are not limited to, water, isopropanol, ethanol, methanol, DMSO, ethyl acetate, acetic acid, and ethanolamine.

Термин «гидрат» относится к комплексу, в котором молекулой растворителя является вода.The term "hydrate" refers to a complex in which the solvent molecule is water.

Термин «защитная группа» относится к заместителю, который обычно используют для блокировки или защиты определенной функциональной группы в то время, когда в реакцию вступают другие группы соединения. Например, «аминозащитная группа» представляет собой заместитель, присоединяемый к аминогруппе, который блокирует или защищает функциональную аминогруппу соединения. Подходящие аминозащитные группы включают ацетил, трифторацетил, трет-бутоксикарбонил (ВОС), бензилоксикарбонил (CBZ) и 9-флуоренилметиленоксикарбонил (Fmoc). Подобным образом термин «гидроксизащитная группа» относится к заместителю гидроксигруппы, который блокирует или защищает функциональную гидроксигруппу соединения. Подходящие защитные группы включают ацетил и силил. Термин «карбоксизащитная группа» относится к заместителю карбоксигруппы, который блокирует или защищает функциональную карбоксигруппу соединения. Обычные карбоксизащитные группы включают фенилсульфонилэтил, цианоэтил, 2-(триметилсилил)этил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, 2-(п-толуолсульфонил)этил, 2-(п-нитрофенилсульфенил)этил, 2-(дифенилфосфино)этил, нитроэтил и подобные группы. Общее описание защитных групп и их применение см. в T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.The term “protecting group” refers to a substituent that is typically used to block or protect a particular functional group while other groups of the compound are reacting. For example, an “amino protecting group” is a substituent attached to an amino group that blocks or protects the functional amino group of the compound. Suitable amino protecting groups include acetyl, trifluoroacetyl, tert-butoxycarbonyl (BOC), benzyloxycarbonyl (CBZ) and 9-fluorenylmethyleneoxycarbonyl (Fmoc). Similarly, the term “hydroxy protecting group” refers to a hydroxy substituent that blocks or protects the functional hydroxy group of the compound. Suitable protecting groups include acetyl and silyl. The term “carboxy protecting group” refers to a substituent of a carboxy group that blocks or protects the functional carboxy group of the compound. Common carboxy protecting groups include phenylsulfonylethyl, cyanoethyl, 2- (trimethylsilyl) ethyl, 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl, 2- (p-toluenesulfonyl) ethyl, 2- (p-nitrophenylsulfenyl) ethyl, 2- (diphenylphosphino) ethyl, nitro groups. For a general description of protective groups and their use, see T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.

Термины «соединение по данному изобретению» и «соединения настоящего изобретения» и «соединения формулы I», если не указано иное, включают соединения формулы I и их стереоизомеры, геометрические изомеры, таутомеры, сольваты, метаболиты, соли (например, фармацевтически приемлемые соли) и пролекарства.The terms “compound of this invention” and “compounds of the present invention” and “compounds of formula I”, unless otherwise indicated, include compounds of formula I and their stereoisomers, geometric isomers, tautomers, solvates, metabolites, salts (for example, pharmaceutically acceptable salts) and prodrugs.

Настоящее изобретение относится к азабензотиофенильным соединениям формулы I, описанным выше, полезным в качестве ингибиторов киназ, в частности в качестве ингибиторов киназы МЕК. Настоящее изобретение включает соединения формул I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, I-i, II-a, II-b, II-c, II-d, II-e, II-f, II-g, II-h, II-i, III-a, III-b, III-c, III-d, III-e, III-f, III-g, III-h и III-i, и все другие переменные имеют значения, указанные для формулы I.The present invention relates to the azabenzothiophenyl compounds of formula I described above, useful as kinase inhibitors, in particular as MEK kinase inhibitors. The present invention includes compounds of formulas Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, II-a, II-b, II-c, II-d, II-e, II-f, II-g , II-h, II-i, III-a, III-b, III-c, III-d, III-e, III-f, III-g, III-h and III-i, and all other variables have the values indicated for formula I.

В варианте осуществления настоящего изобретения соединения представляют собой соединения формул I-b, I-f, I-g, I-h, II-b, II-f, II-g, II-h, III-b, III-f, III-g и III-h, и все другие переменные имеют значения, указанные для формулы I.In an embodiment of the present invention, the compounds are compounds of formulas Ib, If, Ig, Ih, II-b, II-f, II-g, II-h, III-b, III-f, III-g and III-h, and all other variables have the meanings indicated for formula I.

В варианте осуществления настоящего изобретения соединения представляют собой соединения формулы III-c, и все другие переменные имеют значения, указанные для формулы I.In an embodiment of the present invention, the compounds are compounds of formula III-c, and all other variables are as defined for formula I.

В варианте осуществления настоящего изобретения R¹ представляет собой Н, галоген, CN, CF₃, -NR¹¹R¹², -OR¹¹, -SR¹¹, -C(=O)NR¹¹R¹² или (С₁-С₆)алкил, и все другие переменные имеют значения, указанные для формул I, I-a, I-b, I-d, I-f, I-g, II-a, II-b, II-d, II-f, II-g, III-a, III-b, III-d, III-f или III-g.In an embodiment of the present invention, R ¹ is H, halogen, CN, CF ₃ , —NR ¹¹ R ¹² , —OR ¹¹ , —SR ¹¹ , —C (= O) NR ¹¹ R ^12, or (C ₁ -C ₆ ) alkyl, and all other variables have the meanings given for formulas I, Ia, Ib, Id, If, Ig, II-a, II-b, II-d, II-f, II-g, III-a, III- b, III-d, III-f or III-g.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R¹ представляет собой Н, галоген, CN, CF₃, (С₁-С₆)алкил, -NR¹¹R¹², где R¹¹ и R¹² независимо представляют собой Н или (С₁-С₆)алкил, -OR¹¹, где R¹¹ представляет собой Н или (С₁-С₆)алкил, или -SR¹¹, где R¹¹ представляет собой Н или (С₁-С₆)алкил; и все другие переменные имеют значения, указанные для формул I, I-a, I-b, I-d, I-f, I-g, II-a, II-b, II-d, II-f, II-g, III-a, III-b, III-d, III-f или III-g.In another embodiment of the present invention, R ¹ is H, halogen, CN, CF ₃ , (C ₁ -C ₆ ) alkyl, —NR ¹¹ R ¹² , where R ¹¹ and R ^{12 are} independently H or (C ₁ -C ₆ ) alkyl, —OR ¹¹ where R ¹¹ represents H or (C ₁ -C ₆ ) alkyl, or —SR ¹¹ where R ¹¹ represents H or (C ₁ -C ₆ ) alkyl; and all other variables have the meanings given for formulas I, Ia, Ib, Id, If, Ig, II-a, II-b, II-d, II-f, II-g, III-a, III-b, III-d, III-f or III-g.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R¹ представляет собой Н, Cl, CN, CF₃, метил, -NH₂, -NH(CH₃), -N(CH₃)₂, -OH или -ОСН₃; и все другие переменные имеют значения, указанные для формул I, I-a, I-b, I-d, I-f, I-g, II-a, II-b, II-d, II-f, II-g, III-a, III-b, III-d, III-f или III-g.In another embodiment of the present invention, R ¹ is H, Cl, CN, CF ₃ , methyl, —NH ₂ , —NH (CH ₃ ), —N (CH ₃ ) ₂ , —OH, or —OCH ₃ ; and all other variables have the meanings given for formulas I, Ia, Ib, Id, If, Ig, II-a, II-b, II-d, II-f, II-g, III-a, III-b, III-d, III-f or III-g.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения R¹ представляет собой Н; и все другие переменные имеют значения, указанные для формул I, I-a, I-b, I-d, I-f, I-g, II-a, II-b, II-d, II-f, II-g, III-a, III-b, III-d, III-f или III-g.In yet another embodiment of the present invention, R ¹ is H; and all other variables have the meanings given for formulas I, Ia, Ib, Id, If, Ig, II-a, II-b, II-d, II-f, II-g, III-a, III-b, III-d, III-f or III-g.

В варианте осуществления настоящего изобретения R² представляет собой Н, галоген, CN, CF₃, -NR¹¹R¹², -OR¹¹, -SR¹¹, -C(=O)NR¹¹R¹² или (С₁-С₆)алкил, и все другие переменные имеют значения, указанные для формул I, I-a, I-с, I-d, I-е, I-i, II-a, II-с, II-d, II-е, II-i, III-a, III-с, III-d, III-е или III-i, или указанные выше значения.In an embodiment of the present invention, R ² is H, halogen, CN, CF ₃ , -NR ¹¹ R ¹² , -OR ¹¹ , -SR ¹¹ , -C (= O) NR ¹¹ R ¹² or (C ₁ -C ₆ ) alkyl, and all other variables have the meanings given for formulas I, Ia, Ic, Id, Ie, Ii, II-a, II-c, II-d, II-e, II-i, III- a, III-c, III-d, III-e or III-i, or the above values.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R² представляет собой Н, галоген, CN, CF₃, (С₁-С₆)алкил, -NR¹¹R¹², где R¹¹ и R¹² независимо представляют собой Н или (С₁-С₆)алкил, -OR¹¹, где R¹¹ представляет собой Н или (С₁-С₆)алкил, или -SR¹¹, где R¹¹ представляет собой Н или (С₁-С₆)алкил; и все другие переменные имеют значения, указанные для формул I, I-a, I-с, I-d, I-е, I-i, II-a, II-с, II-d, II-е, II-i, III-a, III-с, III-d, III-е или III-i, или указанные выше значения.In another embodiment of the present invention, R ² is H, halogen, CN, CF ₃ , (C ₁ -C ₆ ) alkyl, —NR ¹¹ R ¹² , where R ¹¹ and R ^{12 are} independently H or (C ₁ -C ₆ ) alkyl, —OR ¹¹ where R ¹¹ represents H or (C ₁ -C ₆ ) alkyl, or —SR ¹¹ where R ¹¹ represents H or (C ₁ -C ₆ ) alkyl; and all other variables have the meanings indicated for the formulas I, Ia, I-c, Id, I-e, Ii, II-a, II-c, II-d, II-e, II-i, III-a, III-c, III-d, III-e or III-i, or the above values.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R² представляет собой Н, Cl, CN, CF₃, метил, -NH₂, -NH(CH₃), -N(CH₃)₂, -OH или -ОСН₃; и все другие переменные имеют значения, указанные для формул I, I-a, I-с, I-d, I-е, I-i, II-a, II-с, II-d, II-е, II-i, III-a, III-с, III-d, III-е или III-i, или указанные выше значения.In another embodiment of the present invention, R ² is H, Cl, CN, CF ₃ , methyl, —NH ₂ , —NH (CH ₃ ), —N (CH ₃ ) ₂ , —OH, or —OCH ₃ ; and all other variables have the meanings indicated for the formulas I, Ia, I-c, Id, I-e, Ii, II-a, II-c, II-d, II-e, II-i, III-a, III-c, III-d, III-e or III-i, or the above values.

В варианте осуществления настоящего изобретения R³ представляет собой Н, галоген, CN, CF₃, -NR¹¹R¹², -OR¹¹, -SR¹¹, -C(=O)NR¹¹R¹² или (С₁-С₆)алкил, и все другие переменные имеют значения, указанные для формул I, I-a, I-с, I-d, I-е, I-i, II-a, II-с, II-d, II-е, II-i, III-a, III-с, III-d, III-е или III-i, или указанные выше значения.In an embodiment of the present invention, R ³ is H, halogen, CN, CF ₃ , —NR ¹¹ R ¹² , —OR ¹¹ , —SR ¹¹ , —C (= O) NR ¹¹ R ^12, or (C ₁ -C ₆ ) alkyl, and all other variables have the meanings given for formulas I, Ia, Ic, Id, Ie, Ii, II-a, II-c, II-d, II-e, II-i, III- a, III-c, III-d, III-e or III-i, or the above values.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R³ представляет собой Н, галоген, CF₃, (С₁-С₆)алкил; и все другие переменные имеют значения, указанные для формул I, I-a, I-с, I-d, I-е, I-i, II-a, II-с, II-d, II-е, II-i, III-a, III-с, III-d, III-е или III-i, или указанные выше значения.In another embodiment of the present invention, R ³ is H, halogen, CF ₃ , (C ₁ -C ₆ ) alkyl; and all other variables have the meanings indicated for the formulas I, Ia, I-c, Id, I-e, Ii, II-a, II-c, II-d, II-e, II-i, III-a, III-c, III-d, III-e or III-i, or the above values.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения R³ представляет собой Н, F, CF₃ или метил; и все другие переменные имеют значения, указанные для формул I, I-a, I-с, I-d, I-е, I-i, II-a, II-с, II-d, II-е, II-i, III-a, III-с, III-d, III-е или III-i, или указанные выше значения.In yet another embodiment of the present invention, R ³ is H, F, CF ₃ or methyl; and all other variables have the meanings indicated for the formulas I, Ia, I-c, Id, I-e, Ii, II-a, II-c, II-d, II-e, II-i, III-a, III-c, III-d, III-e or III-i, or the above values.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения R³ представляет собой Н, F, Cl, метил или CN; и все другие переменные имеют значения, указанные для формул I, I-a, I-с, I-d, I-е, I-i, II-a, II-с, II-d, II-е, II-i, III-a, III-с, III-d, III-е или III-i, или указанные выше значения.In yet another embodiment of the present invention, R ³ is H, F, Cl, methyl or CN; and all other variables have the meanings indicated for the formulas I, Ia, I-c, Id, I-e, Ii, II-a, II-c, II-d, II-e, II-i, III-a, III-c, III-d, III-e or III-i, or the above values.

В варианте осуществления настоящего изобретения R⁴ представляет собой Н, галоген, CN, CF₃, -NR¹¹R¹², -OR¹¹, -SR¹¹, -C(=O)NR¹¹R¹² или (С₁-С₆)алкил, и все другие переменные имеют значения, указанные для формул I, I-a, I-b, I-с, I-е, I-g, I-h, II-a, II-b, II-с, II-е, II-g, II-h, III-a, III-b, III-с, III-е, III-g или III-h, или указанные выше значения.In an embodiment of the present invention, R ⁴ is H, halogen, CN, CF ₃ , —NR ¹¹ R ¹² , —OR ¹¹ , —SR ¹¹ , —C (= O) NR ¹¹ R ^12, or (C ₁ -C ₆ ) alkyl, and all other variables have the meanings given for formulas I, Ia, Ib, Ic, Ie, Ig, Ih, II-a, II-b, II-c, II-e, II-g, II-h, III-a, III-b, III-c, III-e, III-g or III-h, or the above values.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R⁴ представляет собой Н, галоген, CN, CF₃, -NR¹¹R¹² или -С(=О)NR¹¹R¹², где R¹¹ и R¹² независимо представляют собой Н или (С₁-С₆)алкил, -OR¹¹, где R¹¹ представляет собой Н или (С₁-С₆)алкил, или -SR¹¹, где R¹¹ представляет собой Н или (С₁-С₆)алкил; и все другие переменные имеют значения, указанные для формул I, I-a, I-b, I-с, I-е, I-g, I-h, II-a, II-b, II-с, II-е, II-g, II-h, III-a, III-b, III-с, III-е, III-g или III-h, или указанные выше значения.In another embodiment of the present invention, R ⁴ is H, halogen, CN, CF ₃ , —NR ¹¹ R ¹² or —C (═O) NR ¹¹ R ¹² , where R ¹¹ and R ^{12 are} independently H or (C ₁ —C ₆ ) alkyl, —OR ¹¹ where R ¹¹ is H or (C ₁ -C ₆ ) alkyl, or —SR ¹¹ where R ¹¹ is H or (C ₁ -C ₆ ) alkyl; and all other variables have the meanings given for formulas I, Ia, Ib, Ic, Ie, Ig, Ih, II-a, II-b, II-c, II-e, II-g, II- h, III-a, III-b, III-c, III-e, III-g or III-h, or the above values.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R⁴ представляет собой Н, Br, CN, CF₃, -NH₂, -NH(CH₃), -N(CH₃)₂, -C(O)NH₂, -C(O)NH(CH₃), C(O)N(CH₃)₂, -OH или -ОСН₃; и все другие переменные имеют значения, указанные для формул I, I-a, I-b, I-с, I-е, I-g, I-h, II-a, II-b, II-с, II-е, II-g, II-h, III-a, III-b, III-с, III-е, III-g или III-h, или указанные выше значения.In another embodiment of the present invention, R ⁴ is H, Br, CN, CF ₃ , —NH ₂ , —NH (CH ₃ ), —N (CH ₃ ) ₂ , —C (O) NH ₂ , —C (O ) NH (CH ₃ ), C (O) N (CH ₃ ) ₂ , -OH or -OCH ₃ ; and all other variables have the meanings given for formulas I, Ia, Ib, Ic, Ie, Ig, Ih, II-a, II-b, II-c, II-e, II-g, II- h, III-a, III-b, III-c, III-e, III-g or III-h, or the above values.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R⁴ представляет собой Н, Br, Cl, CN, CF₃, -NH₂, -NH(CH₃), -N(CH₃)₂, -C(O)NH₂, -C(O)NH(CH₃), -C(O)N(CH₃)₂, -OH или -ОСН₃; и все другие переменные имеют значения, указанные для формул I, I-a, I-b, I-с, I-е, I-g, I-h, II-a, II-b, II-с, II-е, II-g, II-h, III-a, III-b, III-с, III-е, III-g или III-h, или указанные выше значения.In another embodiment of the present invention, R ⁴ is H, Br, Cl, CN, CF ₃ , —NH ₂ , —NH (CH ₃ ), —N (CH ₃ ) ₂ , —C (O) NH ₂ , —C (O) NH (CH ₃ ), -C (O) N (CH ₃ ) ₂ , -OH or -OCH ₃ ; and all other variables have the meanings given for formulas I, Ia, Ib, Ic, Ie, Ig, Ih, II-a, II-b, II-c, II-e, II-g, II- h, III-a, III-b, III-c, III-e, III-g or III-h, or the above values.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R⁴ представляет собой галоген, -ОН или (С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный галогеном, и все другие переменные имеют значения, указанные для формул I, I-a, I-b, I-с, I-е, I-g, I-h, II-a, II-b, II-с, II-е, II-g, II-h, III-a, III-b, III-с, III-е, III-g или III-h, или указанные выше значения.In another embodiment of the present invention, R ⁴ is halogen, —OH or (C ₁ –C ₆ ) alkyl optionally substituted with halogen, and all other variables are as defined for formulas I, Ia, Ib, Ic, I— e, Ig, Ih, II-a, II-b, II-c, II-e, II-g, II-h, III-a, III-b, III-c, III-e, III-g or III-h, or the above values.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R⁴ независимо представляет собой Cl, Br, Ме, Et, F, CHF₂, CF₃ или -OH; и все другие переменные имеют значения, указанные для формул I, I-a, I-b, I-с, I-е, I-g, I-h, II-a, II-b, II-с, II-е, II-g, II-h, III-a, III-b, III-с, III-е, III-g или III-h, или указанные выше значения.In another embodiment of the present invention, R ⁴ independently represents Cl, Br, Me, Et, F, CHF ₂ , CF ₃ or —OH; and all other variables have the meanings given for formulas I, Ia, Ib, Ic, Ie, Ig, Ih, II-a, II-b, II-c, II-e, II-g, II- h, III-a, III-b, III-c, III-e, III-g or III-h, or the above values.

В варианте осуществления настоящего изобретения R⁵ представляет собой Н или (С₁-С₆)алкил; и все другие переменные имеют значения, указанные для формул I, (I-a)-(I-i) или (II-a)-(II-i), или указанные выше значения.In an embodiment of the present invention, R ⁵ is H or (C ₁ -C ₆ ) alkyl; and all other variables have the meanings indicated for formulas I, (Ia) - (Ii) or (II-a) - (II-i), or the above values.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R⁵ представляет собой Н или метил; и все другие переменные имеют значения, указанные для формул I, (I-a)-(I-i) или (II-a)-(II-i), или указанные выше значения.In another embodiment of the present invention, R ⁵ is H or methyl; and all other variables have the meanings indicated for formulas I, (Ia) - (Ii) or (II-a) - (II-i), or the above values.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R⁵ представляет собой Н; и все другие переменные имеют значения, указанные для формул I, (I-a)-(I-i) или (II-a)-(II-i), или указанные выше значения.In another embodiment of the present invention, R ⁵ is H; and all other variables have the meanings indicated for formulas I, (Ia) - (Ii) or (II-a) - (II-i), or the above values.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R⁵ представляет собой метил; и все другие переменные имеют значения, указанные для формул I, (I-a)-(I-i) или (II-a)-(II-i), или указанные выше значения.In another embodiment of the present invention, R ⁵ is methyl; and all other variables have the meanings indicated for formulas I, (Ia) - (Ii) or (II-a) - (II-i), or the above values.

В варианте осуществления настоящего изобретения R⁶ представляет собой Н или (С₁-С₆)алкил; и все другие переменные имеют значения, указанные для формул I, (I-a)-(I-i), (II-a)-(II-i) или (III-a)-(III-i), или указанные выше значения.In an embodiment of the present invention, R ⁶ is H or (C ₁ -C ₆ ) alkyl; and all other variables have the meanings indicated for formulas I, (Ia) - (Ii), (II-a) - (II-i) or (III-a) - (III-i), or the above values.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R⁶ представляет собой Н или метил; и все другие переменные имеют значения, указанные для формул I, (I-a)-(I-i), (II-a)-(II-i) или (III-a)-(III-i), или указанные выше значения.In another embodiment of the present invention, R ⁶ is H or methyl; and all other variables have the meanings indicated for formulas I, (Ia) - (Ii), (II-a) - (II-i) or (III-a) - (III-i), or the above values.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R⁶ представляет собой Н; и все другие переменные имеют значения, указанные для формул I, (I-a)-(I-i), (II-a)-(II-i) или (III-a)-(III-i), или указанные выше значения.In another embodiment of the present invention, R ⁶ is H; and all other variables have the meanings indicated for formulas I, (Ia) - (Ii), (II-a) - (II-i) or (III-a) - (III-i), or the above values.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R⁶ представляет собой метил; и все другие переменные имеют значения, указанные для формул I, (I-a)-(I-i), (II-a)-(II-i) или (III-a)-(III-i), или указанные выше значения.In another embodiment of the present invention, R ⁶ is methyl; and all other variables have the meanings indicated for formulas I, (Ia) - (Ii), (II-a) - (II-i) or (III-a) - (III-i), or the above values.

В варианте осуществления настоящего изобретения Х¹ представляет собой OR¹¹ (т.е. формулы (II-a)-(II-i)); и все другие переменные имеют значения, указанные для формул I или (I-a)-(I-i), или указанные выше значения.In an embodiment of the present invention, X ¹ is OR ¹¹ (i.e., formulas (II-a) - (II-i)); and all other variables have the meanings indicated for formulas I or (Ia) to (Ii), or the meanings indicated above.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения Х¹ представляет собой OR¹¹, где R¹¹ представляет собой Н; и все другие переменные имеют значения, указанные для формул I или (I-a)-(I-i), или указанные выше значения.In another embodiment of the present invention, X ¹ represents OR ¹¹ , where R ¹¹ represents H; and all other variables have the meanings indicated for formulas I or (Ia) to (Ii), or the meanings indicated above.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения Х¹ представляет собой OR¹¹, где R¹¹ представляет собой (С₁-С₁₂)алкил (например, (С₁-С₆)алкил), замещенный одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, CN, CF₃, -OCF₃,In another embodiment of the present invention, X ¹ is OR ¹¹ , where R ¹¹ is (C ₁ -C ₁₂ ) alkyl (e.g., (C ₁ -C ₆ ) alkyl) substituted with one or more groups independently selected from halogen, CN, CF ₃ , -OCF ₃ ,

-NO₂, оксо, -Si(C₁-C₆)алкила, -(CR¹⁹R²⁰)_nC(=Y')R¹⁶,-NO ₂ , oxo, -Si (C ₁ -C ₆ ) alkyl, - (CR ¹⁹ R ²⁰ ) _n C (= Y ') R ¹⁶ ,

-(CR¹⁹R²⁰)_nSC(=Y')OR¹⁶, -(CR¹⁹R²⁰)_nSC(=Y')NR¹⁶R¹⁷ и R²¹; и все другие переменные имеют значения, указанные для формул I или (I-a)-(I-i), или указанные выше значения.- (CR ¹⁹ R ²⁰ ) _n SC (= Y ') OR ¹⁶ , - (CR ¹⁹ R ²⁰ ) _n SC (= Y') NR ¹⁶ R ¹⁷ and R ²¹ ; and all other variables have the meanings indicated for formulas I or (Ia) to (Ii), or the meanings indicated above.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения Х¹ представляет собойIn another embodiment of the present invention, X ¹ represents

и все другие переменные имеют значения, указанные для формул I или (I-a)-(I-i), или указанные выше значения.and all other variables have the meanings indicated for formulas I or (I-a) - (I-i), or the meanings indicated above.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения Х¹ представляет собой In another embodiment of the present invention, X ¹ represents

и все другие переменные имеют значения, указанные для формул I или (I-a)-(I-I), или указанные выше значения.and all other variables have the meanings indicated for formulas I or (I-a) to (I-I), or the meanings indicated above.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения Х¹ представляет собой OR¹¹, где R¹¹ представляет собой гетероциклил (например, 4-6-членный гетероциклил), необязательно замещенный одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, CN, CF₃, -OCF₃, -NO₂, оксо, -Si(C₁-C₆)алкила,In another embodiment of the present invention, X ¹ is OR ¹¹ , where R ¹¹ is heterocyclyl (e.g., a 4-6 membered heterocyclyl) optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, CN, CF ₃ , —OCF ₃ , —NO ₂ , oxo, —Si (C ₁ -C ₆ ) alkyl,

-(CR¹⁹R²⁰)_nC(=Y')R¹⁶, -(CR¹⁹R²⁰)_nC(=Y')OR¹⁶, -(CR¹⁹R²⁰)_nC(=Y')NR¹⁶R¹⁷,- (CR ¹⁹ R ²⁰ ) _n C (= Y ') R ¹⁶ , - (CR ¹⁹ R ²⁰ ) _n C (= Y') OR ¹⁶ , - (CR ¹⁹ R ²⁰ ) _n C (= Y ') NR ¹⁶ R ¹⁷ ,

-(CR¹⁹R²⁰)_nNR¹⁶R¹⁷, -(CR¹⁹R²⁰)_nOR¹⁶, -(CR¹⁹R²⁰)_nSR¹⁶,- (CR ¹⁹ R ²⁰ ) _n NR ¹⁶ R ¹⁷ , - (CR ¹⁹ R ²⁰ ) _n OR ¹⁶ , - (CR ¹⁹ R ²⁰ ) _n SR ¹⁶ ,

-(CR¹⁹R²⁰)_nNR¹⁶C(=Y')R¹⁷, -(CR¹⁹R²⁰)_nNR¹⁶C(=Y')OR¹⁷,- (CR ¹⁹ R ²⁰ ) _n NR ¹⁶ C (= Y ') R ¹⁷ , - (CR ¹⁹ R ²⁰ ) _n NR ¹⁶ C (= Y') OR ¹⁷ ,

-(CR¹⁹R²⁰)_nNR¹⁸C(=Y')NR¹⁶R¹⁷, -(CR¹⁹R²⁰)_nNR¹⁷SO₂R¹⁶,- (CR ¹⁹ R ²⁰ ) _n NR ¹⁸ C (= Y ') NR ¹⁶ R ¹⁷ , - (CR ¹⁹ R ²⁰ ) _n NR ¹⁷ SO ₂ R ¹⁶ ,

-(CR¹⁹R²⁰)_nOC(=Y')R¹⁶, -(CR¹⁹R²⁰)_nOC(=Y')OR¹⁶,- (CR ¹⁹ R ²⁰ ) _n OC (= Y ') R ¹⁶ , - (CR ¹⁹ R ²⁰ ) _n OC (= Y') OR ¹⁶ ,

В другом варианте осуществления настоящего изобретения Х¹ представляет собой OR¹¹, где R¹¹ представляет собой 4-6-членный гетероциклил с 1 атомом азота в кольце, где указанный гетероциклил необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, CN, CF₃, -OCF₃,In another embodiment of the present invention, X ¹ is OR ¹¹ , where R ¹¹ is a 4-6 membered heterocyclyl with 1 nitrogen atom in the ring, wherein said heterocyclyl is optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, CN, CF ₃ , -OCF ₃ ,

-(CR¹⁹R²⁰)_nSC(=Y')OR¹⁶, -(CR¹⁹R²⁰)_nSC(=Y')NR¹⁶R¹⁷ и R²¹; и- (CR ¹⁹ R ²⁰ ) _n SC (= Y ') OR ¹⁶ , - (CR ¹⁹ R ²⁰ ) _n SC (= Y') NR ¹⁶ R ¹⁷ and R ²¹ ; and

все другие переменные имеют значения, указанные для формул I или (I-a)-(I-i), или указанные выше значения.all other variables have the meanings indicated for formulas I or (I-a) - (I-i), or the values indicated above.

В варианте осуществления настоящего изобретения Х¹ представляет собой R¹¹, и Х¹ и R⁵, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, имеющее 0-2 дополнительных гетероатома, выбранных из атомов O, S и N, где указанное кольцо необязательно замещено одной или несколькими группами, выбранными из галогена,In an embodiment of the present invention, X ¹ is R ¹¹ , and X ¹ and R ⁵ taken together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5-7 membered saturated or unsaturated ring having 0-2 additional heteroatoms selected from O, S, and N atoms, wherein said ring is optionally substituted with one or more groups selected from halogen,

CN, CF₃, -OCF₃, -NO₂, оксо, -Si(C₁-C₆)алкила, -(CR¹⁹R²⁰)_nC(=Y')R¹⁶, -(CR¹⁹R²⁰)_nC(=Y')OR¹⁶, -(CR¹⁹R²⁰)_nC(=Y')NR¹⁶R¹⁷, -(CR¹⁹R²⁰)_nNR¹⁶R¹⁷,CN, CF ₃ , —OCF ₃ , —NO ₂ , oxo, —Si (C ₁ -C ₆ ) alkyl, - (CR ¹⁹ R ²⁰ ) _n C (= Y ′) R ¹⁶ , - (CR ¹⁹ R ²⁰ ) _n C (= Y ') OR ¹⁶ , - (CR ¹⁹ R ²⁰ ) _n C (= Y') NR ¹⁶ R ¹⁷ , - (CR ¹⁹ R ²⁰ ) _n NR ¹⁶ R ¹⁷ ,

В другом варианте осуществления настоящего изобретения Х¹ представляет собой R¹¹, и Х¹ и R⁵, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членное насыщенное кольцо, имеющее 0-2 дополнительных гетероатома, выбранных из атомов O, S и N, где указанное кольцо необязательно замещено одной или несколькими группами, выбранными из галогена, CN, CF₃,In another embodiment of the present invention, X ¹ represents R ¹¹ , and X ¹ and R ⁵ taken together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5-6 membered saturated ring having 0-2 additional heteroatoms selected from atoms O, S, and N, wherein said ring is optionally substituted with one or more groups selected from halogen, CN, CF ₃ ,

-OCF₃, -NO₂, оксо, -Si(C₁-C₆)алкила, -(CR¹⁹R²⁰)_nC(=Y')R¹⁶,-OCF ₃ , -NO ₂ , oxo, -Si (C ₁ -C ₆ ) alkyl, - (CR ¹⁹ R ²⁰ ) _n C (= Y ') R ¹⁶ ,

В другом варианте осуществления настоящего изобретения W представляет собойIn another embodiment of the present invention, W is

В другом варианте осуществления настоящего изобретения W представляет собой In another embodiment of the present invention, W is

;

В варианте осуществления настоящего изобретения Х¹ представляет собой R¹¹, и Х¹ и R⁵, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, имеющее 0-1 дополнительный гетероатом, выбранный из атомов O, S и N, где указанное кольцо необязательно замещено одной или несколькими группами, выбранными из галогена,In an embodiment of the present invention, X ¹ is R ¹¹ , and X ¹ and R ⁵ , taken together with the nitrogen atom to which they are attached, form a 4-membered saturated or unsaturated ring having 0-1 additional heteroatom selected from O atoms , S and N, wherein said ring is optionally substituted with one or more groups selected from halogen,

CN, CF₃, -OCF₃, -NO₂, оксо, -Si(C₁-C₆)алкила, -(CR¹⁹R²⁰)_nC(=Y')R¹⁶,CN, CF ₃ , —OCF ₃ , —NO ₂ , oxo, —Si (C ₁ -C ₆ ) alkyl, - (CR ¹⁹ R ²⁰ ) _n C (= Y ′) R ¹⁶ ,

В варианте осуществления настоящего изобретения Х¹ представляет собой -OR¹¹, и -OR¹¹ из Х¹ и R⁵, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, имеющее 0-2 дополнительных гетероатома, выбранных из атомов O, S и N, где указанное кольцо необязательно замещено одной или несколькими группами, выбранными из галогена, CN, CF₃, -OCF₃, -NO₂, оксо, -Si(C₁-C₆)алкила, -(CR¹⁹R²⁰)_nC(=Y')R¹⁶, -(CR¹⁹R²⁰)_nC(=Y')OR¹⁶,In an embodiment of the present invention, X ¹ is —OR ¹¹ , and —OR ¹¹ from X ¹ and R ⁵ , taken together with the nitrogen atom to which they are attached, form a 4-7 membered saturated or unsaturated ring having 0-2 additional heteroatoms selected from O, S, and N atoms, wherein said ring is optionally substituted with one or more groups selected from halogen, CN, CF ₃ , —OCF ₃ , —NO ₂ , oxo, —Si (C ₁ -C ₆ ) alkyl, - (CR ¹⁹ R ²⁰ ) _n C (= Y ') R ¹⁶ , - (CR ¹⁹ R ²⁰ ) _n C (= Y') OR ¹⁶ ,

-(CR¹⁹R²⁰)_nC(=Y')NR¹⁶R¹⁷, -(CR¹⁹R²⁰)_nNR¹⁶R¹⁷, -(CR¹⁹R²⁰)_nOR¹⁶,- (CR ¹⁹ R ²⁰ ) _n C (= Y ') NR ¹⁶ R ¹⁷ , - (CR ¹⁹ R ²⁰ ) _n NR ¹⁶ R ¹⁷ , - (CR ¹⁹ R ²⁰ ) _n OR ¹⁶ ,

-(CR¹⁹R²⁰)_nSR¹⁶, -(CR¹⁹R²⁰)_nNR¹⁶C(=Y')R¹⁷, -(CR¹⁹R²⁰)_nNR¹⁶C(=Y')OR¹⁷,- (CR ¹⁹ R ²⁰ ) _n SR ¹⁶ , - (CR ¹⁹ R ²⁰ ) _n NR ¹⁶ C (= Y ') R ¹⁷ , - (CR ¹⁹ R ²⁰ ) _n NR ¹⁶ C (= Y') OR ¹⁷ ,

-(CR¹⁹R²⁰)_nS(O)R¹⁶, -(CR¹⁹R²⁰)_nS(O)₂R¹⁶, -(CR¹⁹R²⁰)_nSC(=Y')R¹⁶,- (CR ¹⁹ R ²⁰ ) _n S (O) R ¹⁶ , - (CR ¹⁹ R ²⁰ ) _n S (O) ₂ R ¹⁶ , - (CR ¹⁹ R ²⁰ ) _n SC (= Y ') R ¹⁶ ,

В другом варианте осуществления настоящего изобретения Х¹ представляет собой -OR¹¹, и -OR¹¹ из Х¹ и R⁵, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, имеющее 0-2 дополнительных гетероатома, выбранных из атомов O, S и N, где указанное кольцо необязательно замещено одной или несколькими группами, выбранными из галогена, CN, CF₃, -OCF₃, -NO₂, оксо,In another embodiment of the present invention, X ¹ is —OR ¹¹ , and —OR ¹¹ from X ¹ and R ⁵ , taken together with the nitrogen atom to which they are attached, form a 5-7 membered saturated or unsaturated ring having 0- 2 additional heteroatoms selected from O, S and N atoms, wherein said ring is optionally substituted with one or more groups selected from halogen, CN, CF ₃ , —OCF ₃ , —NO ₂ , oxo,

-Si(C₁-C₆)алкила, -(CR¹⁹R²⁰)_nC(=Y')R¹⁶, -(CR¹⁹R²⁰)_nC(=Y')OR¹⁶,-Si (C ₁ -C ₆ ) alkyl, - (CR ¹⁹ R ²⁰ ) _n C (= Y ') R ¹⁶ , - (CR ¹⁹ R ²⁰ ) _n C (= Y') OR ¹⁶ ,

В другом варианте осуществления настоящего изобретения Х¹ представляет собой -OR¹¹, и -OR¹¹ из Х¹ и R⁵, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членное насыщенное кольцо, имеющее 0-2 дополнительных гетероатома, выбранных из атомов O, S и N, где указанное кольцо необязательно замещено одной или несколькими группами, выбранными из галогена,In another embodiment of the present invention, X ¹ is —OR ¹¹ , and —OR ¹¹ from X ¹ and R ⁵ , taken together with the nitrogen atom to which they are attached, form a 5-6 membered saturated ring having 0-2 additional heteroatoms selected from O, S and N atoms, wherein said ring is optionally substituted with one or more groups selected from halogen,

В варианте осуществления настоящего изобретения Х¹ представляет собой R¹¹; и все другие переменные имеют значения, указанные для формул I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h или I-i, или указанные выше значения.In an embodiment of the present invention, X ¹ represents R ¹¹ ; and all other variables have the meanings indicated for formulas I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih or Ii, or the above values.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения Х¹ представляет собой R¹¹, где R¹¹ представляет собой Н; и все другие переменные имеют значения, указанные для формул I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h или I-i, или указанные выше значения.In another embodiment of the present invention, X ¹ represents R ¹¹ where R ¹¹ represents H; and all other variables have the meanings indicated for formulas I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih or Ii, or the above values.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения Х¹ представляет собой R¹¹, где R¹¹ представляет собой (С₁-С₁₂)алкил (например, (С₁-С₆)алкил), замещенный одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, CN, CF₃, -OCF₃,In another embodiment of the present invention, X ¹ is R ¹¹ , where R ¹¹ is (C ₁ -C ₁₂ ) alkyl (e.g., (C ₁ -C ₆ ) alkyl) substituted with one or more groups independently selected from halogen, CN, CF ₃ , -OCF ₃ ,

-(CR¹⁹R²⁰)_nSC(=Y')OR¹⁶, -(CR¹⁹R²⁰)_nSC(=Y')NR¹⁶R¹⁷ и R²¹; и все- (CR ¹⁹ R ²⁰ ) _n SC (= Y ') OR ¹⁶ , - (CR ¹⁹ R ²⁰ ) _n SC (= Y') NR ¹⁶ R ¹⁷ and R ²¹ ; and all

другие переменные имеют значения, указанные для формул I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h или I-i, или указанные выше значения.other variables have the meanings indicated for formulas I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h or I-i, or the above values.

и все другие переменные имеют значения, указанные для формул I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h или I-i, или указанные выше значения.and all other variables have the meanings indicated for formulas I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h or I-i, or the above values.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения Х¹ представляет собой -S(O)₂R¹¹, и все другие переменные имеют значения, указанные для формул I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h или I-i, или указанные выше значения.In another embodiment of the present invention, X ¹ is —S (O) ₂ R ¹¹ and all other variables are as defined for formulas I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih or Ii, or the above values.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения Х¹ представляет собой -S(O)₂R¹¹, где R¹¹ представляет собой Н или метил; и все другие переменные имеют значения, указанные для формул I, I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h или I-i, или указанные выше значения.In another embodiment of the present invention, X ¹ is —S (O) ₂ R ¹¹ where R ¹¹ is H or methyl; and all other variables have the meanings indicated for formulas I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih or Ii, or the above values.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения W представляет собой -OR¹¹ (т.е. соединение имеет формулу III-a, III-b, III-c, III-d, III-e, III-f, III-g, III-h или III-i), где R¹¹ W представляет собой Н или (С₁-С₁₂)алкил; и все другие переменные имеют указанные выше значения.In another embodiment of the present invention, W is —OR ¹¹ (i.e., the compound has the formula III-a, III-b, III-c, III-d, III-e, III-f, III-g, III- h or III-i), where R ¹¹ W represents H or (C ₁ -C ₁₂ ) alkyl; and all other variables have the above meanings.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения W представляет собой -OR¹¹ (т.е. соединение имеет формулу III-a, III-b, III-c, III-d, III-e, III-f, III-g, III-h или III-i), где R¹¹ W представляет собой Н; и все другие переменные имеют указанные выше значения.In another embodiment of the present invention, W is —OR ¹¹ (i.e., the compound has the formula III-a, III-b, III-c, III-d, III-e, III-f, III-g, III- h or III-i), where R ¹¹ W represents H; and all other variables have the above meanings.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения W представляет собой -OR¹¹ (т.е. соединение имеет формулу III-a, III-b, III-c, III-d, III-e, III-f, III-g, III-h или III-i), где R¹¹ W представляет собой (С₁-С₆)алкил; и все другие переменные имеют указанные выше значения.In another embodiment of the present invention, W is —OR ¹¹ (i.e., the compound has the formula III-a, III-b, III-c, III-d, III-e, III-f, III-g, III- h or III-i), where R ¹¹ W represents (C ₁ -C ₆ ) alkyl; and all other variables have the above meanings.

В варианте осуществления настоящего изобретения Х² представляет собой арил (например, фенил), где указанный арил необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, CN, CF₃, -OCF₃, -NO₂, оксо,In an embodiment of the present invention, X ² is aryl (e.g. phenyl), wherein said aryl is optionally substituted with one or more groups independently selected from halogen, CN, CF ₃ , —OCF ₃ , —NO ₂ , oxo,

все другие переменные имеют значения, указанные для формул I, (I-a)-(I-i), (II-a)-(II-i) или (III-a)-(III-i), или указанные выше значения.all other variables have the meanings specified for formulas I, (I-a) - (I-i), (II-a) - (II-i) or (III-a) - (III-i), or the above values.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения Х² представляет собойIn another embodiment of the present invention, X ² represents

и все другие переменные имеют значения, указанные для формул I, (I-a)-(I-i), (II-a)-(II-i) или (III-a)-(III-i), или указанные выше значения.and all other variables have the meanings indicated for formulas I, (I-a) - (I-i), (II-a) - (II-i) or (III-a) - (III-i), or the above values.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения Х² представляет собой In another embodiment of the present invention, X ² represents

В другом варианте осуществления настоящего изобретения Х² представляет собой

и все другие переменные имеют значения, указанные для формул I, (I-a)-(I-i), (II-a)-(II-i) или (III-a)-(III-i), или указанные выше значения.In another embodiment of the present invention, X ² represents

and all other variables have the meanings indicated for formulas I, (Ia) - (Ii), (II-a) - (II-i) or (III-a) - (III-i), or the above values.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения Х² представляет собой (С₆-С₁₀)арил, замещенный(С₁-С₄)алкилом; и все другие переменные имеют значения, указанные для формул I, (I-a)-(I-i), (II-a)-(II-i) или (III-a)-(III-i), или указанные выше значения.In another embodiment of the present invention, X ² is (C ₆ -C ₁₀ ) aryl substituted with (C ₁ -C ₄ ) alkyl; and all other variables have the meanings indicated for formulas I, (Ia) - (Ii), (II-a) - (II-i) or (III-a) - (III-i), or the above values.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения Х² представляет собой карбоциклил (например, (С₄-С₆)карбоциклил) или гетероциклил (например, 4-6-членный гетероциклил), где указанный карбоциклил или гетероциклил необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, CN, CF₃,In another embodiment of the present invention, X ² is carbocyclyl (e.g., (C ₄ -C ₆ ) carbocyclyl) or heterocyclyl (e.g. 4-6 membered heterocyclyl), wherein said carbocyclyl or heterocyclyl is optionally substituted with one or more groups independently selected halogen, CN, CF ₃ ,

В другом варианте осуществления настоящего изобретения Х² представляет собой (С₄-С₆)карбоциклил, замещенный -C(=Y')R¹⁶; и все другие переменные имеют значения, указанные для формул I, (I-a)-(I-i), (II-a)-(II-i) или (III-a)-(III-i), или указанные выше значения.In another embodiment of the present invention, X ² is (C ₄ -C ₆ ) carbocyclyl substituted with —C (= Y ′) R ¹⁶ ; and all other variables have the meanings indicated for formulas I, (Ia) - (Ii), (II-a) - (II-i) or (III-a) - (III-i), or the above values.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения, описанные в примерах 5-12, и соединения, указанные ниже:Another embodiment of the present invention includes the compounds described in examples 5-12, and the compounds indicated below:

Соединения настоящего изобретения получают по методикам, описанным ниже на схемах и в примерах, или способами, известными в данной области. Исходные вещества и различные промежуточные соединения можно получить из коммерческих источников, получить из коммерчески доступных соединений или получить с использованием хорошо известных синтетических способов (например, способов, описанных в WO 02/06213, WO 03/077855 и WO 03/077914).The compounds of the present invention are prepared according to the procedures described below in the schemes and examples, or by methods known in the art. Starting materials and various intermediates can be obtained from commercial sources, obtained from commercially available compounds, or prepared using well known synthetic methods (for example, the methods described in WO 02/06213, WO 03/077855 and WO 03/077914).

Например, 5-азабензотиофены формулы (I-b), (II-b) или (III-b) можно получить с использованием путей синтеза, отображенных на схемах 1, 2 и 3.For example, 5-azabenzothiophenes of the formula (I-b), (II-b) or (III-b) can be obtained using the synthesis pathways depicted in schemes 1, 2 and 3.

Схема 1Scheme 1

Соединения формулы (IV) можно получить с использованием способов, описанных в литературе. Они могут быть подвергнуты взаимодействию с метилтиогликолятом или этилтиогликолятом в присутствии основания, такого как гидрид натрия, в подходящем растворителе, таком как N,N-диметилформамид или 1,2-диметоксиэтан, при температуре от -50°С до комнатной температуры, с получением соединения формулы (VI).Compounds of formula (IV) can be prepared using methods described in the literature. They can be reacted with methylthioglycolate or ethylthioglycolate in the presence of a base, such as sodium hydride, in a suitable solvent, such as N, N-dimethylformamide or 1,2-dimethoxyethane, at a temperature of from -50 ° C to room temperature, to give the compound formulas (VI).

Соединения формулы (VI) можно преобразовать в соединения формулы (VII) взаимодействием с галогенирующим агентом, таким как оксибромид фосфора, чистым или в подходящем растворителе, таком как толуол, при температуре от комнатной температуры до 140°С. Альтернативно, соединения формулы (VI) можно подвергнуть взаимодействию с нонафторбутансульлфонилфторидом в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин, и катализатора, такого как N,N-диметил-4-аминопиридин, в растворителе, таком как дихлорметан, при комнатной температуре, с N-фенилтрифторметансульфонимидом в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин, в подходящем растворителе, таком как 1,2-диметоксиэтан, при температуре от комнатной температуры до температуры дефлегмации растворителя. Кроме того, соединения формулы (VI) можно обработать ангидридом трифторметансульфоновой кислоты в присутствии основания, такого как пиридин, в растворителе, таком как дихлорметан, при температуре от -20°С до температуры окружающей среды.Compounds of formula (VI) can be converted to compounds of formula (VII) by reacting with a halogenating agent such as phosphorus oxybromide, pure or in a suitable solvent, such as toluene, at a temperature from room temperature to 140 ° C. Alternatively, the compounds of formula (VI) can be reacted with nonafluorobutanesulfonyl fluoride in the presence of a base such as diisopropylethylamine and a catalyst such as N, N-dimethyl-4-aminopyridine in a solvent such as dichloromethane at room temperature with N-phenyl trifluoromethanesulfonimide in the presence of a base, such as diisopropylethylamine, in a suitable solvent, such as 1,2-dimethoxyethane, at a temperature from room temperature to the reflux temperature of the solvent. In addition, the compounds of formula (VI) can be treated with trifluoromethanesulfonic anhydride in the presence of a base such as pyridine in a solvent such as dichloromethane at a temperature of from -20 ° C to ambient temperature.

Соединения формулы (VIII) можно получить из соединений формулы (VII) взаимодействием с анилином (включающим соответствующие заместители R1) в присутствии катализатора, такого как трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) или ацетат палладия, основания, такого как фосфат калия, трет-бутоксид натрия, 1,8-диазабицикло[5.4.1]ундец-7-ен или карбонат цезия, лиганда, такого как 9,9'-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантен, 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, 2-дициклогексилфосфино-2'-(N,N-диметиламино)бифенил, 2-дициклогексилфосфино-2',6'-(диметокси)бифенил или трибутилфосфин, в подходящем растворителе, таком как толуол, 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран или диоксан, при температуре от комнатной температуры до температуры дефлегмации растворителя или при воздействии микроволнового облучения при температуре от 70°С до 150°С.Compounds of formula (VIII) can be prepared from compounds of formula (VII) by reaction with aniline (including the corresponding substituents R1) in the presence of a catalyst such as tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) or palladium acetate, a base such as potassium phosphate, tert-butoxide sodium, 1,8-diazabicyclo [5.4.1] undec-7-ene or cesium carbonate, a ligand such as 9,9'-dimethyl-4,5-bis (diphenylphosphino) xanthene, 2,2'-bis (diphenylphosphino ) -1,1'-binaphthyl, 2-dicyclohexylphosphino-2 '- (N, N-dimethylamino) biphenyl, 2-dicyclohexylphosphino-2', 6 '- (dimethoxy) biphenyl or tributyl osfin, in a suitable solvent such as toluene, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran or dioxane, at a temperature from room temperature to the reflux temperature of the solvent, or under microwave irradiation at a temperature of from 70 ° C to 150 ° C.

Альтернативно, соединения формулы (VIII) можно получить из соединений формулы (VI) взаимодействием с соединениями формулы (IX) (полученных с использованием способов, описанных в литературе), в подходящем растворителе, таком как толуол или 1,2-диметоксиэтан, при температуре от комнатной температуры до температуры дефлегмации растворителя или при воздействии микроволнового облучения при температуре от 100°С до 180°С.Alternatively, compounds of formula (VIII) can be prepared from compounds of formula (VI) by reaction with compounds of formula (IX) (prepared using methods described in the literature) in a suitable solvent, such as toluene or 1,2-dimethoxyethane, at a temperature of room temperature to the reflux temperature of the solvent or when exposed to microwave irradiation at a temperature of from 100 ° C to 180 ° C.

Соединения формулы (Х) можно получить из соединений формулы (VIII) взаимодействием с основанием, таким как гидроксид натрия, в протонном растворителе, таком как этанол или метанол, при температуре от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником.Compounds of formula (X) can be prepared from compounds of formula (VIII) by reaction with a base, such as sodium hydroxide, in a protic solvent, such as ethanol or methanol, at a temperature from room temperature to reflux temperature.

Соединения формулы (Х) можно подвергнуть взаимодействию с функционализированным гидроксиламином формулы (XII) (коммерчески доступным или полученным согласно схеме 6) или амином и подходящим агентом сочетания, таким как гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония, гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида или N,N'-дициклогексилкарбодиимид, в присутствии N-гидрокси-1,2,3-бензотриазола, в присутствии подходящего основания, такого как диизопропилэтиламин или триэтиламин, в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид или дихлорметан, при примерно комнатной температуре, с получением соединения формулы (XI). Альтернативно, соединения формулы (XI) можно получить непосредственно из соединений формулы (VIII) взаимодействием с амином или гидроксиламином DNHR в присутствии кислоты Льюиса, такой как триметилалюминий, в растворителе, таком как DCM, при температуре от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником.Compounds of formula (X) can be reacted with a functionalized hydroxylamine of formula (XII) (commercially available or prepared according to Scheme 6) or an amine and a suitable coupling agent such as O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium, N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide or N, N'-dicyclohexylcarbodiimide hydrochloride, in the presence of N-hydroxy-1,2,3-benzotriazole, in the presence of a suitable base such as diisopropylethylamine or triethylamine, in an inert solvent such as tetrag drofuran, N, N-dimethylformamide or dichloromethane at about room temperature, to yield the formula (XI) compound. Alternatively, compounds of formula (XI) can be prepared directly from compounds of formula (VIII) by reacting with an amine or hydroxylamine DNHR in the presence of a Lewis acid such as trimethylaluminum in a solvent such as DCM at room temperature to reflux temperature.

Альтернативно, соединения формулы (VIII) можно получить из соединений формулы (XIII) согласно схеме 2.Alternatively, compounds of formula (VIII) can be prepared from compounds of formula (XIII) according to Scheme 2.

Схема 2Scheme 2

Соединения формулы (XIII) можно получить с использованием способов, описанных в литературе. Соединения общей формулы (XIV) можно получить из соединений формулы (XIII) с использованием способов, описанных выше для получения соединений формулы (VI) из соединений формулы (IV).Compounds of formula (XIII) can be prepared using methods described in the literature. Compounds of general formula (XIV) can be prepared from compounds of formula (XIII) using the methods described above to prepare compounds of formula (VI) from compounds of formula (IV).

Соединения формулы (VIII) можно получить из соединений формулы (XIV) взаимодействием с соединениями формулы (XV) (включающими соответствующие заместители R1) с использованием способов, описанных выше для получения соединений формулы (VIII) из соединений формулы (VI). Альтернативно, соединения формулы (VIII) можно получить из соединений формулы (XIV) взаимодействием с соединениями формулы (XVI) (включающими соответствующие заместители R1) в присутствии основания, такого как гидрид натрия или гексаметилдисилазан лития, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран или N,N-диметилформамид, при температуре от комнатной температуры до 150°С.Compounds of formula (VIII) can be prepared from compounds of formula (XIV) by reaction with compounds of formula (XV) (including the corresponding substituents R1) using the methods described above to prepare compounds of formula (VIII) from compounds of formula (VI). Alternatively, compounds of formula (VIII) can be prepared from compounds of formula (XIV) by reaction with compounds of formula (XVI) (including the corresponding substituents R1) in the presence of a base such as sodium hydride or lithium hexamethyldisilazane, in a suitable solvent such as tetrahydrofuran or N, N-dimethylformamide, at a temperature of from room temperature to 150 ° C.

Альтернативно, соединения формулы (Х) также можно получить из соединений формулы (VII) согласно схеме 3.Alternatively, compounds of formula (X) can also be prepared from compounds of formula (VII) according to Scheme 3.

Схема 3Scheme 3

Соединения формулы (VII) можно преобразовать в соединения формулы (XVII) с использованием способов, описанных выше для получения соединений формулы (Х) из соединений формулы (VIII). Соединения формулы (XVII) можно подвергнуть реакции сочетания с аминами, такими как 2-амино-2-метил-1-пропанол, с использованием способов, описанных выше для получения соединений формулы (XI) из соединений формулы (Х), с последующим взаимодействием с таким агентом, как тионилхлорид или оксихлорид фосфора, чистым или в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, хлороформ или диэтиловый эфир, при температуре от комнатной температуры до температуры дефлегмации растворителя, с получением соединений формулы (XVIII).Compounds of formula (VII) can be converted to compounds of formula (XVII) using the methods described above to prepare compounds of formula (X) from compounds of formula (VIII). Compounds of formula (XVII) may be coupled with amines, such as 2-amino-2-methyl-1-propanol, using the methods described above to prepare compounds of formula (XI) from compounds of formula (X), followed by reaction with an agent such as thionyl chloride or phosphorus oxychloride, pure or in a suitable solvent, such as dichloromethane, chloroform or diethyl ether, at a temperature from room temperature to the reflux temperature of the solvent, to obtain compounds of formula (XVIII).

Соединения формулы (XIX) можно получить из соединений формулы (XVIII) взаимодействием с анилином (включающим соответствующие заместители R1) в присутствии катализатора, такого как трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) или ацетат палладия, основания, такого как фосфат калия, трет-бутоксид натрия, 1,8-диазабицикло[5.4.1]ундец-7-ен или карбонат цезия, лиганда, такого как 9,9'-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантен, 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, 2-дициклогексилфосфино-2'-(N,N-диметиламино)бифенил, 2-дициклогексилфосфино-2',6'-(диметокси)бифенил или трибутилфосфин, в подходящем растворителе, таком как толуол, 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран или диоксан, при температуре от комнатной температуры до температуры дефлегмации растворителя или при воздействии микроволнового облучения при температуре от 70°С до 150°С.Compounds of formula (XIX) can be prepared from compounds of formula (XVIII) by reaction with aniline (including the corresponding substituents R1) in the presence of a catalyst such as tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) or palladium acetate, a base such as potassium phosphate, tert-butoxide sodium, 1,8-diazabicyclo [5.4.1] undec-7-ene or cesium carbonate, a ligand such as 9,9'-dimethyl-4,5-bis (diphenylphosphino) xanthene, 2,2'-bis (diphenylphosphino ) -1,1'-binaphthyl, 2-dicyclohexylphosphino-2 '- (N, N-dimethylamino) biphenyl, 2-dicyclohexylphosphino-2', 6 '- (dimethoxy) biphenyl or tributyl phosphine, in a suitable solvent, such as toluene, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran or dioxane, at a temperature of from room temperature to the reflux temperature of the solvent or when exposed to microwave irradiation at a temperature of from 70 ° C to 150 ° C.

Альтернативно, соединения формулы (XIX) можно получить из соединений формулы (XVIII) взаимодействием с анилинами (включающими соответствующие заместители R1) в присутствии основания, такого как гидрид натрия или гексаметилдисалазан лития, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран или N,N-диметилформамид, при температуре от комнатной температуры до 150°С. Соединения формулы (X) можно получить из соединений формулы (XIX) взаимодействием с кислотой, такой хлористый водород или уксусная кислота, в подходящем растворителе, таком как вода, при температуре от комнатной температуры до температуры дефлегмации растворителя.Alternatively, compounds of formula (XIX) can be prepared from compounds of formula (XVIII) by reaction with anilines (including the corresponding R1 substituents) in the presence of a base such as sodium hydride or lithium hexamethyldisalazane in a suitable solvent such as tetrahydrofuran or N, N-dimethylformamide, at a temperature of from room temperature to 150 ° C. Compounds of formula (X) can be prepared from compounds of formula (XIX) by reaction with an acid, such as hydrogen chloride or acetic acid, in a suitable solvent, such as water, at a temperature from room temperature to the reflux temperature of the solvent.

6-Азабензотиофены формулы I-c, II-c или III-c можно получить с использованием путей синтеза, отображенных на схеме 4.6-Azabenzothiophenes of the formula I-c, II-c or III-c can be obtained using the synthesis pathways depicted in Scheme 4.

Схема 4Scheme 4

Соединения формулы (ХХ) можно получить с использованием способов, описанных в литературе. Они могут быть подвергнуты взаимодействию с метилгликолятом или этилгликолятом в присутствии фосфина, такого как трифенилфосфин, алкилкарбоксилата, такого как диэтилазодикарбоксилат или диизопропилазодикарбоксилат, в апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран или диэтиловый эфир, при температуре от комнатной температуры до температуры дефлегмации растворителя, с получением соединений формулы (XXI).Compounds of formula (XX) can be prepared using methods described in the literature. They can be reacted with methyl glycolate or ethyl glycolate in the presence of phosphine, such as triphenylphosphine, an alkyl carboxylate, such as diethyl azodicarboxylate or diisopropyl azodicarboxylate, in an aprotic solvent, such as tetrahydrofuran or diethyl ether, at a temperature from room temperature to a temperature of a temperature to warm the mixture. (Xxi).

Соединения формулы (XXI) можно подвергнуть взаимодействию в присутствии основания, такого как гидрид натрия, в подходящем растворителе, таком как N,N-диметилформамид или 1,2-диметоксиэтан, при температуре от -50°С до комнатной температуры, с получением соединений формулы (XXII).The compounds of formula (XXI) can be reacted in the presence of a base, such as sodium hydride, in a suitable solvent, such as N, N-dimethylformamide or 1,2-dimethoxyethane, at a temperature of from -50 ° C to room temperature, to obtain compounds of the formula (Xxii).

Соединения формулы (XXII) можно преобразовать в соединения формулы (XXIII) взаимодействием с галогенирующим агентом, таким как оксибромид фосфора, чистым или в подходящем растворителе, таком как толуол, при температуре от комнатной температуры до 140°С. Альтернативно, соединения формулы (XXII) можно подвергнуть взаимодействию с нонафторбутансульфонилфторидом в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин, и катализатора, такого как N,N-диметил-4-аминопиридин, в растворителе, таком как дихлорметан, при комнатной температуре, с N-фенилтрифторметансульфонимидом в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин, в подходящем растворителе, таком как 1,2-диметоксиэтан, при температуре от комнатной температуры до температуры дефлегмации растворителя. Кроме того, соединения формулы (VI) можно обработать ангидридом трифторметансульфоновой кислоты в присутствии основания, такого как пиридин, в растворителе, таком как дихлорметан, при температуре от -20°С до температуры окружающей среды.Compounds of formula (XXII) can be converted to compounds of formula (XXIII) by reaction with a halogenating agent, such as phosphorus oxybromide, pure or in a suitable solvent, such as toluene, at a temperature from room temperature to 140 ° C. Alternatively, compounds of formula (XXII) may be reacted with nonafluorobutanesulfonyl fluoride in the presence of a base such as diisopropylethylamine and a catalyst such as N, N-dimethyl-4-aminopyridine in a solvent such as dichloromethane at room temperature with N-phenyl trifluoromethanesulfonimide in the presence of a base, such as diisopropylethylamine, in a suitable solvent, such as 1,2-dimethoxyethane, at a temperature from room temperature to the reflux temperature of the solvent. In addition, the compounds of formula (VI) can be treated with trifluoromethanesulfonic anhydride in the presence of a base such as pyridine in a solvent such as dichloromethane at a temperature of from -20 ° C to ambient temperature.

Соединения формулы (XXIV) можно получить из соединений формулы (XXIII) взаимодействием с анилином (включающим соответствующие заместители R1) в присутствии катализатора, такого как трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) или ацетат палладия, основания, такого как фосфат калия, трет-бутоксид натрия, 1,8-диазабицикло[5.4.1]ундец-7-ен или карбонат цезия, лиганда, такого как 9,9'-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантен, 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, 2-дициклогексилфосфино-2'-(N,N-диметиламино)бифенил, 2-дициклогексилфосфино-2',6'-(диметокси)бифенил или трибутилфосфин, в подходящем растворителе, таком как толуол, 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран или диоксан, при температуре от комнатной температуры до температуры дефлегмации растворителя или при воздействии микроволнового облучения при температуре от 70°С до 150°С.Compounds of formula (XXIV) can be prepared from compounds of formula (XXIII) by reacting with aniline (including the corresponding R1 substituents) in the presence of a catalyst such as tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) or palladium acetate, a base such as potassium phosphate, tert-butoxide sodium, 1,8-diazabicyclo [5.4.1] undec-7-ene or cesium carbonate, a ligand such as 9,9'-dimethyl-4,5-bis (diphenylphosphino) xanthene, 2,2'-bis (diphenylphosphino ) -1,1'-binaphthyl, 2-dicyclohexylphosphino-2 '- (N, N-dimethylamino) biphenyl, 2-dicyclohexylphosphino-2', 6 '- (dimethoxy) biphenyl or tributi phosphine, in a suitable solvent such as toluene, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran or dioxane, at a temperature from room temperature to the reflux temperature of the solvent, or under microwave irradiation at a temperature of from 70 ° C to 150 ° C.

Альтернативно, соединения формулы (XXIV) можно получить из соединений формулы (XXII) взаимодействием с соединениями формулы (IX) (полученными с использованием способов, описанных в литературе), в подходящем растворителе, таком как толуол или 1,2-диметоксиэтан, при температуре от комнатной температуры до температуры дефлегмации растворителя или при воздействии микроволнового облучения при температуре от 100°С до 180°С.Alternatively, compounds of formula (XXIV) can be prepared from compounds of formula (XXII) by reaction with compounds of formula (IX) (prepared using methods described in the literature) in a suitable solvent, such as toluene or 1,2-dimethoxyethane, at a temperature of room temperature to the reflux temperature of the solvent or when exposed to microwave irradiation at a temperature of from 100 ° C to 180 ° C.

Соединения формулы (XXVI) можно получить из соединений формулы (XXIV) взаимодействием с основанием, таким как гидроксид натрия, в протонном растворителе, таком как этанол или метанол, при температуре от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником.Compounds of formula (XXVI) can be prepared from compounds of formula (XXIV) by reaction with a base, such as sodium hydroxide, in a protic solvent, such as ethanol or methanol, at a temperature from room temperature to reflux temperature.

Соединения формулы (XXVI) можно подвергнуть взаимодействию с функционализированным гидроксиламином формулы (XII) (коммерчески доступным или полученным согласно схеме 6) или амином и подходящим агентом сочетания, таким как гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония, гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида или N,N'-дициклогексилкарбодиимид, в присутствии N-гидрокси-1,2,3-бензотриазола, в присутствии подходящего основания, такого как диизопропилэтиламин или триэтиламин, в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид или дихлорметан, при примерно комнатной температуре, с получением соединений формулы (XXVIII). Альтернативно, соединения формулы (XXVI) можно получить непосредственно из соединений формулы (XXIV) взаимодействием с амином или гидроксиламином DNHR в присутствии кислоты Льюиса, такой как триметилалюминий, в растворителе, таком как DCM, при температуре от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником.Compounds of formula (XXVI) can be reacted with a functionalized hydroxylamine of formula (XII) (commercially available or prepared according to Scheme 6) or an amine and a suitable coupling agent such as O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium, N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide or N, N'-dicyclohexylcarbodiimide hydrochloride, in the presence of N-hydroxy-1,2,3-benzotriazole, in the presence of a suitable base such as diisopropylethylamine or triethylamine, in an inert solvent such as tetra idrofuran, N, N-dimethylformamide or dichloromethane at about room temperature, to give compounds of formula (XXVIII). Alternatively, compounds of formula (XXVI) can be prepared directly from compounds of formula (XXIV) by reacting with an amine or hydroxylamine DNHR in the presence of a Lewis acid such as trimethylaluminum in a solvent such as DCM at room temperature to reflux temperature.

Тиено[2,3-d]пиримидины формулы I-f, II-f или III-f можно получить с использованием путей синтеза, отображенных на схеме 5.Thieno [2,3-d] pyrimidines of the formula I-f, II-f or III-f can be obtained using the synthesis pathways depicted in Scheme 5.

Схема 5Scheme 5

Соединения формулы (XXVIII) можно получить согласно способам, описанным в литературе. Они могут быть подвергнуты взаимодействию с галогенирующим агентом, таким как оксихлорид фосфора, чистым или в подходящем растворителе, таком как толуол, при температуре от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником, с получением соединений формулы (XXIX).Compounds of formula (XXVIII) can be prepared according to the methods described in the literature. They can be reacted with a halogenating agent, such as phosphorus oxychloride, pure or in a suitable solvent, such as toluene, at a temperature from room temperature to reflux, to give compounds of formula (XXIX).

Соединения формулы (XXXVI) можно получить из соединений формулы (XXXIX) с использованием способов, описанных для получения соединений формулы (XI) из соединений формулы (IV), как показано на схеме 5.Compounds of formula (XXXVI) can be prepared from compounds of formula (XXXIX) using methods described for preparing compounds of formula (XI) from compounds of formula (IV), as shown in Scheme 5.

Гидроксиламины формулы (XII) можно получить с использованием способов, описанных в литературе, или синтетическим путем, отображенным на схеме 6.Hydroxylamines of formula (XII) can be obtained using the methods described in the literature, or synthetically, as shown in scheme 6.

Схема 6Scheme 6

Первичные или вторичные спирты общей формулы (XXXVII) можно получить с использованием способов, описанных в литературе. Они могут быть подвергнуты взаимодействию с 1-гидроксифталимидом с использованием фосфина и реагентов сочетания, таких как диэтилазодикарбоксилат, с получением соединений общей формулы (XXXVIII). Из соединений общей формулы (XXXVIII) можно удалить защитную группу с использованием гидразина или метилгидразина и получить гидроксиламины общей формулы (XII-a). Соединения общей формулы (XII-a) можно модифицировать далее восстановительным аминированием с альдегидами или кетонами с использованием восстановителя, такого как триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид натрия или боран-пиридин, в растворителе, таком как дихлорэтан, при температуре от температуры окружающей среды до температуры кипения с обратным холодильником. Кроме того, соединения общей формулы (XII-a) можно модифицировать далее алкилированием алкилгалогенидом в присутствии основания, такого как триэтиламин, в растворителе, таком как дихлорметан, с получением гидроксиламинов общей формулы (XII-b).Primary or secondary alcohols of the general formula (XXXVII) can be prepared using methods described in the literature. They can be reacted with 1-hydroxyphthalimide using phosphine and coupling reagents such as diethyl azodicarboxylate to give compounds of general formula (XXXVIII). From the compounds of general formula (XXXVIII), the protecting group can be removed using hydrazine or methylhydrazine to give hydroxylamines of general formula (XII-a). Compounds of general formula (XII-a) can be further modified by reductive amination with aldehydes or ketones using a reducing agent, such as sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride or borane-pyridine, in a solvent, such as dichloroethane, at a temperature from ambient temperature to boiling point with reflux condenser. In addition, compounds of general formula (XII-a) can be further modified by alkylation with an alkyl halide in the presence of a base such as triethylamine in a solvent such as dichloromethane to give hydroxylamines of general formula (XII-b).

Анилины общей формулы (XXXIX), используемые в реакциях перекрестного сочетания, описанных выше, можно получить с использованием способов, описанных в литературе, или согласно схеме 7.Anilines of the general formula (XXXIX) used in the cross-coupling reactions described above can be obtained using the methods described in the literature or according to Scheme 7.

Схема 7Scheme 7

Замещенный 4-хлорнитробензол можно подвергнуть взаимодействию с гексаметилдисиланом в растворителе, таком как ксилол, с использованием катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий, при температуре от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником. Нитрогруппу можно восстановить с использованием способов, описанных в литературе, таких как реакция в атмосфере водорода при давлении от 1 до 5 атмосфер в присутствии катализатора, такого как палладий-на-углероде, и в растворителе, таком как этанол или этилацетат, при комнатной температуре.Substituted 4-chloronitrobenzene can be reacted with hexamethyldisilane in a solvent such as xylene using a catalyst such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium at a temperature from room temperature to reflux temperature. The nitro group can be reduced using methods described in the literature, such as a reaction in a hydrogen atmosphere at a pressure of 1 to 5 atmospheres in the presence of a catalyst, such as palladium-carbon, and in a solvent, such as ethanol or ethyl acetate, at room temperature.

Трифторметансульфонильные эфиры общей формулы (XL), используемые в реакциях перекрестного сочетания, описанных выше, можно получить с использованием способов, описанных в литературе, или согласно схеме 8.Trifluoromethanesulfonyl esters of the general formula (XL) used in the cross-coupling reactions described above can be prepared using methods described in the literature or according to Scheme 8.

Схема 8Scheme 8

Галогенфенолы общей формулы (XLI) можно подвергнуть взаимодействию с двумя эквивалентами алкиллитиевых реагентов, таких как н-бутиллитий, в растворителе, таком как ТГФ, с последующим гашением триалкилсилилгалогенидом, таким как триметилсилилхлорид, с получением триалкилсилилфенолов (XLII). Затем триалкилсилилфенолы можно подвергнуть взаимодействию с использованием методик, описанных в литературе, с получением трифторметансульфонатов или нонафталатов общей формулы (XL).Halogen phenols of general formula (XLI) can be reacted with two equivalents of alkyl lithium reagents, such as n-butyl lithium, in a solvent such as THF, followed by quenching with a trialkylsilyl halide such as trimethylsilyl chloride to give trialkylsilyl phenols (XLII). Then, trialkylsilylphenols can be reacted using the procedures described in the literature to produce trifluoromethanesulfonates or nonaphthalates of the general formula (XL).

Следует иметь в виду, что когда имеются соответствующие функциональные группы, соединения формул (I), (II), (III) или любые промежуточные соединения, используемые при их получении, можно далее дериватизировать одним или несколькими стандартными методами синтеза с использованием реакций замещения, окисления, восстановления или расщепления. Определенные обращения к реакциям замещения включают обычные методы алкилирования, арилирования, гетероарилирования, ацилирования, сульфонилирования, гелогенирования, нитрования, формилирования и сочетания.It should be borne in mind that when there are corresponding functional groups, compounds of formulas (I), (II), (III) or any intermediate compounds used in their preparation, it is possible to further derivatize one or more standard synthesis methods using substitution and oxidation reactions recovery or cleavage. Certain references to substitution reactions include conventional methods of alkylation, arylation, heteroarylation, acylation, sulfonylation, gelation, nitration, formylation and combinations.

Например, арилбромидные или хлоридные группы можно преобразовать в арилиодидные группы с использованием реакции Финкельштейна с использованием источников йода, таких как йодид натрия, катализатора, такого как йодид меди, и лиганда, такого как транс-N,N'-диметил-1,2-циклогександиамин, в растворителе, таком как 1,4-диоксан, при нагревании реакционной смеси до температуры кипения с обратным холодильником. Арилтриалкилсиланы можно преобразовать в арилиодиды обработкой силана источником йода, таким как монохлорид йода, в растворителе, таком как дихлорметан, без или с кислотой Льюиса, такой как тетарфторборат серебра, при температуре от -40°С до температуры кипения с обратным холодильником.For example, aryl bromide or chloride groups can be converted to aryl iodide groups using the Finkelstein reaction using iodine sources such as sodium iodide, a catalyst such as copper iodide, and a ligand such as trans-N, N'-dimethyl-1,2- cyclohexanediamine, in a solvent such as 1,4-dioxane, by heating the reaction mixture to reflux. Aryl trialkylsilanes can be converted to aryl iodides by treating the silane with an iodine source, such as iodine monochloride, in a solvent, such as dichloromethane, with or without Lewis acid, such as silver tetrafluoroborate, at a temperature from -40 ° C to reflux temperature.

В другом примере первичные аминогруппы (-NH₂) можно алкилировать с использованием метода восстановительного алкилирования с использованием альдегида или кетона и боргидрида, например триацетоксиборгидрида натрия или цианоборгидрида натрия, в растворителе, таком как галогенсодержащий углеводород, например, 1,2-дихлорэтан, или спирт, такой как этанол, при необходимости, в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота, при температуре окружающей среды. Вторичные аминогруппы (-NH-) можно алкилировать подобным образом с использованием альдегида.In another example, primary amino groups (—NH ₂ ) can be alkylated using a reductive alkylation method using an aldehyde or ketone and borohydride, for example sodium triacetoxyborohydride or sodium cyanoborohydride, in a solvent such as a halogenated hydrocarbon, for example, 1,2-dichloroethane, or alcohol , such as ethanol, if necessary, in the presence of an acid, such as acetic acid, at ambient temperature. Secondary amino groups (—NH—) can be alkylated in a similar manner using an aldehyde.

В другом примере первичные или вторичные аминогруппы можно преобразовать в амидные группы (-NHCOR' или -NRCOR') ацилированием. Ацилирования можно достичь взаимодействием с соответствующим хлорангидридом в присутствии основания, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, или взаимодействием с соответствующей карбоновой кислотой в присутствии подходящего агента сочетания, такого как HATU (гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония), в подходящем растворителе, таком как дихлорметан. Подобным образом аминогруппы можно преобразовать в сульфонамидные группы (-NHSO₂R' или -NR”SO₂R') взаимодействием с соответствующим сульфонилхлоридом в присутствии основания, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан. Первичные или вторичные аминогруппы можно преобразовать в карбамидные группы (-NHCONR'R” или -NRCONR'R”) взаимодействием с соответствующим изоцианатом в присутствии основания, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан.In another example, primary or secondary amino groups can be converted to amide groups (—NHCOR ′ or —NRCOR ′) by acylation. Acylation can be achieved by reaction with the corresponding acid chloride in the presence of a base, such as triethylamine, in a suitable solvent, such as dichloromethane, or by reaction with the corresponding carboxylic acid in the presence of a suitable coupling agent, such as HATU (O- (7-azabenzotriazol-1-yl hexafluorophosphate) ) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium), in a suitable solvent, such as dichloromethane. Similarly, amino groups can be converted to sulfonamide groups (—NHSO ₂ R ′ or —NR ”SO ₂ R ′) by reaction with the corresponding sulfonyl chloride in the presence of a base such as triethylamine in a suitable solvent such as dichloromethane. Primary or secondary amino groups can be converted to urea groups (-NHCONR'R "or -NRCONR'R") by reaction with an appropriate isocyanate in the presence of a base such as triethylamine in a suitable solvent such as dichloromethane.

Амин (-NH₂) можно получить восстановлением нитрогруппы (-NO₂), например, каталитическим гидрированием с использованием, например, водорода в присутствии металлического катализатора, например палладия на носителе, таком как уголь, в растворителе, таком как этилацетат или спирт, например, метанол. Альтернативно, преобразование можно осуществить химическим восстановлением с использованием, например, металла, такого как олово или железо, в присутствии кислоты, такой как хлористоводородная кислота.An amine (-NH ₂ ) can be obtained by reducing the nitro group (-NO ₂ ), for example, by catalytic hydrogenation using, for example, hydrogen in the presence of a metal catalyst, for example palladium on a support such as coal, in a solvent such as ethyl acetate or alcohol, for example methanol. Alternatively, the conversion can be carried out by chemical reduction using, for example, a metal, such as tin or iron, in the presence of an acid, such as hydrochloric acid.

В другом примере аминогруппы (-CH₂NH₂) можно получить восстановлением нитрилов (-CN), например, каталитическим гидрированием с использованием, например, водорода в присутствии металлического катализатора, например палладия на носителе, таком как уголь, или никеля Ренея, в растворителе, таком как простой эфир, например, циклический простой эфир, такой как тетрагидрофуран, при температуре от -78°С до температуры дефлегмации растворителя.In another example, an amino group (—CH ₂ NH ₂ ) can be prepared by reducing nitriles (—CN), for example, by catalytic hydrogenation using, for example, hydrogen in the presence of a metal catalyst, for example palladium on a support such as coal, or Raney nickel, in a solvent such as an ether, for example, a cyclic ether, such as tetrahydrofuran, at a temperature of from -78 ° C to a reflux temperature of the solvent.

В другом примере аминогруппы (-NH₂) можно получить из карбоксильных групп (-СО₂Н) конверсией в соответствующий ацилазид (-CON₃), перегруппировкой Куртиса и гидролизом полученного изоцианата (-N=C=O).In another example, amino groups (—NH ₂ ) can be obtained from carboxyl groups (—CO ₂ H) by conversion to the corresponding acyl azide (—CON ₃ ), Kurtis rearrangement, and hydrolysis of the resulting isocyanate (—N = C = O).

Альдегидные группы (-СНО) можно преобразовать в аминогруппы (-CH₂NR'R”) восстановительным аминированием с использованием амина и боргидрида, например триацетоксиборгидрида натрия или цианоборгидрида натрия, в растворителе, таком как галогенсодержащий углеводород, например, дихлорметан, или спирт, такой как этанол, при необходимости, в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота, при температуре окружающей среды.Aldehyde groups (—CHO) can be converted to amino groups (—CH ₂ NR′R ″) by reductive amination using an amine and a borohydride, such as sodium triacetoxy borohydride or sodium cyanoborohydride, in a solvent such as a halogenated hydrocarbon, such as dichloromethane, or an alcohol such as ethanol, if necessary, in the presence of an acid, such as acetic acid, at ambient temperature.

В другом примере альдегидные группы можно преобразовать в алкенильные группы (-CH=CHR'), используя реакцию Виттига или Вадсворса-Эммонса, с использованием соответствующего фосфоната в стандартных условиях, известных специалистам в данной области.In another example, aldehyde groups can be converted to alkenyl groups (-CH = CHR ') using the Wittig or Wadsworth-Emmons reaction using the appropriate phosphonate under standard conditions known to those skilled in the art.

Альдегидные группы можно получить восстановлением сложноэфирных групп (таких как -CO₂Et) или нитрилов (-CN) с использованием гидрида диизобутилалюминия в подходящем растворителе, таком как толуол. Альтернативно, альдегидные группы можно получить окислением спиртовых групп с использованием подходящего окислителя, известного специалистам в данной области.Aldehyde groups can be prepared by reduction of ester groups (such as —CO ₂ Et) or nitriles (—CN) using diisobutylaluminum hydride in a suitable solvent such as toluene. Alternatively, aldehyde groups can be prepared by oxidizing alcohol groups using a suitable oxidizing agent known to those skilled in the art.

Сложноэфирные группы (-CO₂R') можно преобразовать в соответствующие кислотные группы (-СО₂Н) катализируемым кислотой или основанием гидролизом, в зависимости от природы R. Если R представляет собой трет-бутил, гидролиз, катализируемый кислотой, можно осуществить, например, обработкой органической кислотой, такой как трифторуксусная кислота, в водном растворителе или обработкой неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота, в водном растворителе.The ester groups (—CO ₂ R ′) can be converted to the corresponding acid groups (—CO ₂ H) by catalyzed acid or base hydrolysis, depending on the nature of R. If R is tert-butyl, acid catalyzed hydrolysis can be carried out, for example by treating with an organic acid such as trifluoroacetic acid in an aqueous solvent; or treating with an inorganic acid such as hydrochloric acid in an aqueous solvent.

Карбоксильные группы (-СО₂Н) можно преобразовать в амидные группы (-CONHR' или -CONR'R”) взаимодействием с соответствующим амином в присутствии подходящего агента сочетания, такого как HATU, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан.Carboxyl groups (—CO ₂ H) can be converted to amide groups (—CONHR ′ or —CONR′R ″) by reacting with the corresponding amine in the presence of a suitable coupling agent, such as HATU, in a suitable solvent, such as dichloromethane.

В другом примере карбоновые кислоты можно подвергнуть гомологенизации на один атом углерода (т.е. от -СО₂Н до - СН₂СО₂Н) конверсией в соответствующий хлорангидрид (-COCl) с последующим синтезом по Арндту-Эйстерту.In another example, carboxylic acids can be homogenized to one carbon atom (i.e., from —CO ₂ H to —CH ₂ CO ₂ H) by conversion to the corresponding acid chloride (—COCl) followed by Arndt-Eystert synthesis.

В другом примере группы -ОН можно получить из соответствующих сложноэфирных (например, -CO₂R') или альдегидных (-СНО) групп восстановлением с использованием, например, металлогидридного комплекса, такого как алюмогидрид лития в диэтиловом эфире или тетрагидрофуране или боргидрид натрия в растворителе, таком как метанол. Альтернативно, можно получить спирт восстановлением соответствующей кислоты (-СО₂Н) с использованием, например, алюмогидрида лития в растворителе, таком как тетрагидрофуран, или с использованием борана в растворителе, таком как тетрагидрофуран.In another example, —OH groups can be prepared from the corresponding ester (eg —CO ₂ R ′) or aldehyde (—CHO) groups by reduction using, for example, a metal hydride complex such as lithium aluminum hydride in diethyl ether or tetrahydrofuran or sodium borohydride in a solvent such as methanol. Alternatively, alcohol can be prepared by reducing the corresponding acid (—CO ₂ H) using, for example, lithium aluminum hydride in a solvent such as tetrahydrofuran, or using borane in a solvent such as tetrahydrofuran.

Спиртовые группы можно преобразовать в удаляемые группы, такие как атомы галогена, или сульфонилоксигруппы, такие как алкилсульфонилокси, например, трифторметилсульфонилокси, или арилсульфонилокси, например, п-толуолсульфонилоксигруппа, с использованием условий, известных специалистам в данной области. Например, спирт можно подвергнуть взаимодействию с тионилхлоридом в галогенсодержащем углеводороде (например, дихлорметане), с получением соответствующего хлорида. При взаимодействии также можно использовать основание (например, триэтиламин).Alcohol groups can be converted to leaving groups, such as halogen atoms, or sulfonyloxy groups, such as alkylsulfonyloxy, for example trifluoromethylsulfonyloxy, or arylsulfonyloxy, for example, p-toluenesulfonyloxy, using conditions known to those skilled in the art. For example, the alcohol can be reacted with thionyl chloride in a halogenated hydrocarbon (e.g. dichloromethane) to give the corresponding chloride. In the reaction, a base (e.g. triethylamine) can also be used.

В другом примере спиртовые, фенольные или амидные группы можно алкилировать сочетанием фенола или амида со спиртом в растворителе, таком как тетрагидрофуран, в присутствии фосфина, например трифенилфосфина, и активатора, такого как диэтил-, диизопропил- или диметилазодикарбоксилат. Альтернативно, алкилирование можно осуществить депротонированием с использованием подходящего основания, например гидрида натрия, с последующим добавлением алкилирующего агента, такого как алкилгалогенид.In another example, alcohol, phenolic or amide groups can be alkylated by combining phenol or amide with an alcohol in a solvent such as tetrahydrofuran in the presence of phosphine, for example triphenylphosphine, and an activator, such as diethyl, diisopropyl or dimethyl azodicarboxylate. Alternatively, the alkylation can be carried out by deprotonation using a suitable base, for example sodium hydride, followed by the addition of an alkylating agent such as an alkyl halide.

Ароматические галогенсодержащие заместители в соединениях можно подвергнуть обмену галогена на металл обработкой основанием, например литиевым основанием, таким как н-бутил- или трет-бутиллитий, необязательно при низкой температуре, например, примерно -78°С, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, и затем погасить электрофильным соединением для введения нужного заместителя. Так, например, можно ввести формильную группу с использованием в качестве электрофила N,N-диметилформамида. Альтернативно, ароматические галогенсодержащие заместители можно подвергнуть реакциям, катализируемым металлами (например, палладием или медью), для введения, например, кислотных, сложноэфирных, циано-, амидных, арильных, гетероарильных, алкенильных, алкинильных, тио- или аминозаместителей. Подходящие методики, которые можно использовать, включают методики, описанные Хеком, Судзуки, Стилле, Бухвальдом или Хартвигом.Aromatic halogen-containing substituents in the compounds can be exchanged for halogen to metal by treatment with a base, for example, a lithium base, such as n-butyl or tert-butyl lithium, optionally at a low temperature, for example, about -78 ° C, in a solvent, such as tetrahydrofuran, and then quench with an electrophilic compound to introduce the desired substituent. So, for example, you can enter the formyl group using N, N-dimethylformamide as the electrophile. Alternatively, aromatic halogen-containing substituents can be subjected to metal-catalyzed reactions (e.g., palladium or copper) to introduce, for example, acidic, ester, cyano-, amide, aryl, heteroaryl, alkenyl, alkynyl, thio or amino substituents. Suitable techniques that can be used include those described by Heck, Suzuki, Still, Buchwald or Hartwig.

Ароматические галогенсодержащие заместители также можно подвергнуть нуклеофильному замещению, следуя взаимодействию с соответствующим нуклеофилом, таким как амин или спирт. Такое взаимодействие преимущественно можно осуществить при повышенной температуре при наличии микроволнового облучения.Aromatic halogen-containing substituents can also be nucleophilic substituted by reaction with an appropriate nucleophile, such as an amine or an alcohol. Such an interaction can advantageously be carried out at elevated temperature in the presence of microwave irradiation.

Соединения настоящего изобретения испытывали на их способность ингибировать активность и активацию МЕК (первичные анализы) и на их биологическое действие на рост клеток (вторичные анализы), как описано ниже. Соединения, имеющие IC₅₀ менее 10 мкМ (предпочтительнее, менее 5 мкМ, даже предпочтительнее, менее 1 мкМ, наиболее предпочтительно, менее 0,5 мкМ) в анализе активности МЕК в примере 1а или 1b, имеющие IC₅₀ менее 5 мкМ (предпочтительнее, менее 0,1 мкМ, наиболее предпочтительно, менее 0,01 мкМ) в анализе активации МЕК в примере 2, IC₅₀ менее 10 мкМ (предпочтительнее, менее 5 мкМ, наиболее предпочтительно, менее 0,5 мкМ) в анализе клеточной пролиферации МЕК в примере 3, и/или IC₅₀ менее 10 мкМ (предпочтительнее, менее 1 мкМ, наиболее предпочтительно, менее 0,1 мкМ) в анализе фосфорилирования ERK в примере 4, могут быть использованы в качестве ингибиторов МЕК.The compounds of the present invention were tested for their ability to inhibit the activity and activation of MEK (primary assays) and for their biological effect on cell growth (secondary assays), as described below. Compounds having an IC _{50 of} less than 10 μM (more preferably less than 5 μM, even more preferably less than 1 μM, most preferably less than 0.5 μM) in an MEK activity assay in Example 1a or 1b, having an IC _{50 of} less than 5 μM (more preferably less than 0.1 μM, most preferably less than 0.01 μM) in the MEK activation analysis in Example 2, IC ₅₀ less than 10 μM (more preferably less than 5 μM, most preferably less than 0.5 μM) in MEK cell proliferation assay example 3, and / or IC ₅₀ less than 10 μm (preferably less than 1 μm, most preferably less than 0.1 μm) in the analysis ERK phosphorylation in Example 4 can be used as MEK inhibitors.

Настоящее изобретение относится к композиции (например, фармацевтической композиции), содержащей соединение формулы I (и/или его сольваты и соли) и носитель (фармацевтически приемлемый носитель). Настоящее изобретение также относится к композиции (например, фармацевтической композиции), содержащей соединение формулы I (и/или его сольваты и соли) и носитель (фармацевтически приемлемый носитель), и дополнительно содержащей второе химиотерапевтическое средство и/или второе противовоспалительное средство, такое, как описано в данном описании. Композиции настоящего изобретения полезны для ингибирования аномального клеточного роста или лечения гиперпролиферативного расстройства у млекопитающего (например, человека). Композиции настоящего изобретения также полезны для лечения воспалительных заболеваний у млекопитающего (например, человека).The present invention relates to a composition (eg, a pharmaceutical composition) comprising a compound of formula I (and / or solvates and salts thereof) and a carrier (pharmaceutically acceptable carrier). The present invention also relates to a composition (eg, a pharmaceutical composition) comprising a compound of formula I (and / or solvates and salts thereof) and a carrier (pharmaceutically acceptable carrier), and further comprising a second chemotherapeutic agent and / or a second anti-inflammatory agent, such as described in this description. The compositions of the present invention are useful for inhibiting abnormal cell growth or treating hyperproliferative disorder in a mammal (e.g., human). The compositions of the present invention are also useful for the treatment of inflammatory diseases in a mammal (eg, a human).

Соединения и композиции настоящего изобретения также полезны для лечения аутоиммунного заболевания, деструктивного костного расстройства, пролиферативных расстройств, инфекционного заболевания, вирусного заболевания, фиброзного заболевания или нейродегенеративного заболевания у млекопитающего (например, человека). Примеры таких заболеваний/расстройств включают, но не ограничиваются ими, диабет и диабетические осложнения, диабетическую ретинопатию, ретролетальную фиброплазию, связанную с возрастом дегенерацию желтого пятна, гемангиому, идиопатический фиброз легких, ринит и атопический дерматит, болезнь почек и почечную недостаточность, поликистозную болезнь почек, застойную сердечную недостаточность, нейрофиброматоз, отторжение трансплантата органа, кахексию, удар, септический шок, сердечную недостаточность, болезнь Альцгеймера, хроническую или невропатическую боль и вирусные инфекции, такие как ВИЧ, вирус гепатита В (HBV), вирус папилломы человека (HPV), цитомегаловирус (CMV) и вирус Эпштейна-Барр (EBV). Хроническая боль для целей настоящего изобретения включает, но не ограничивается ими, идиопатическую боль и боль, связанную с хроническим алкоголизмом, витаминной недостаточностью, уремией, гипотиреозом, воспалением, артритом, и послеоперационную боль. Невропатическая боль ассоциируется с рядом состояний, которые включают, но не ограничиваются ими, воспаление, послеоперационную боль, фантомную боль, боль от ожога, подагру, тригеминальную невралгию, острую герпетическую и постгерпетическую боль, каузалгию, диабетическую невропатию, авульсию сплетения, неврому, васкулит, вирусную инфекцию, размозжение, повреждение сдавливания, повреждение ткани, ампутацию конечности, артритную боль и повреждение нервов между периферической нервной системой и центральной нервной системой.The compounds and compositions of the present invention are also useful for the treatment of autoimmune disease, destructive bone disorder, proliferative disorders, infectious disease, viral disease, fibrotic disease or neurodegenerative disease in a mammal (e.g., human). Examples of such diseases / disorders include, but are not limited to, diabetes and diabetic complications, diabetic retinopathy, retroletal fibroplasia, age-related macular degeneration, hemangioma, idiopathic pulmonary fibrosis, rhinitis and atopic dermatitis, kidney disease and renal failure, polycystic kidney disease congestive heart failure, neurofibromatosis, organ transplant rejection, cachexia, stroke, septic shock, heart failure, Alzheimer's disease, chronic and whether neuropathic pain and viral infections such as HIV, hepatitis B virus (HBV), human papillomavirus (HPV), cytomegalovirus (CMV) and Epstein-Barr virus (EBV). Chronic pain for the purposes of the present invention includes, but is not limited to, idiopathic pain and pain associated with chronic alcoholism, vitamin deficiency, uremia, hypothyroidism, inflammation, arthritis, and postoperative pain. Neuropathic pain is associated with a number of conditions that include, but are not limited to, inflammation, postoperative pain, phantom pain, burn pain, gout, trigeminal neuralgia, acute herpetic and postherpetic pain, causalgia, diabetic neuropathy, plexus avulsion, neuroma, vasculitis, viral infection, crushing, squeezing damage, tissue damage, limb amputation, arthritic pain and nerve damage between the peripheral nervous system and the central nervous system.

Соединения и композиции настоящего изобретения также полезны для лечения панкреатита или болезни почек (включая пролиферативный гломерулонефрит и вызванное диабетом заболевание почек) у млекопитающего (например, человека).The compounds and compositions of the present invention are also useful for the treatment of pancreatitis or kidney disease (including proliferative glomerulonephritis and diabetes-caused kidney disease) in a mammal (e.g., a human).

Соединения и композиции настоящего изобретения также полезны для предупреждения имплантации бластоцита у млекопитающего (например, человека).The compounds and compositions of the present invention are also useful for preventing blastocyte implantation in a mammal (e.g., human).

Настоящее изобретение относится к способу ингибирования аномального клеточного роста или лечения гиперпролиферативного расстройства у млекопитающего (например, человека), включающему введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I (и/или его сольватов и солей) или его композиции. Настоящее изобретение также относится к способу лечения воспалительного заболевания у млекопитающего (например, человека), включающему введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I (и/или его сольватов и солей) или его композиции.The present invention relates to a method for inhibiting abnormal cell growth or treating a hyperproliferative disorder in a mammal (eg, a human), comprising administering to said mammal a therapeutically effective amount of a compound of formula I (and / or its solvates and salts) or a composition thereof. The present invention also relates to a method for treating an inflammatory disease in a mammal (eg, a human), comprising administering to said mammal a therapeutically effective amount of a compound of formula I (and / or its solvates and salts) or its composition.

Настоящее изобретение относится к способу ингибирования аномального клеточного роста или лечения гиперпролиферативного расстройства у млекопитающего (например, человека), включающему введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I (и/или его сольватов и солей) или его композиции в комбинации со вторым химиотерапевтическим средством, таким, как описано в данном описании. Настоящее изобретение также относится к способу лечения воспалительного заболевания у млекопитающего (например, человека), включающему введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I (и/или его сольватов и солей) или его композиции в комбинации со вторым противовоспалительным средством, таким, как описано в данном описании.The present invention relates to a method for inhibiting abnormal cell growth or treating hyperproliferative disorder in a mammal (e.g., a human), comprising administering to said mammal a therapeutically effective amount of a compound of formula I (and / or its solvates and salts) or a composition thereof in combination with a second chemotherapeutic agent, such as described in this description. The present invention also relates to a method of treating an inflammatory disease in a mammal (eg, a human), comprising administering to said mammal a therapeutically effective amount of a compound of formula I (and / or its solvates and salts) or its composition in combination with a second anti-inflammatory agent, such as described in this description.

Настоящее изобретение относится к способу лечения аутоиммунного заболевания, деструктивного костного расстройства, пролиферативных расстройств, инфекционного заболевания, вирусного заболевания, фиброзного заболевания или нейродегенеративного заболевания у млекопитающего (например, человека), включающему введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I (и/или его сольватов и солей) или его композиции, а также необязательно второго терапевтического средства. Примеры таких заболеваний/расстройств включают, но не ограничиваются ими, диабет и диабетические осложнения, диабетическую ретинопатию, ретролетальную фиброплазию, связанную с возрастом дегенерацию желтого пятна, гемангиому, идиопатический фиброз легких, ринит и атопический дерматит, заболевания почек и почечную недостаточность, поликистозную болезнь почек, застойную сердечную недостаточность, нейрофиброматоз, отторжение трансплантата органа, кахексию, удар, септический шок, сердечную недостаточность, болезнь Альцгеймера, хроническую или невропатическую боль и вирусные инфекции, такие как ВИЧ, вирус гепатита В (HBV), вирус папилломы человека (HPV), цитомегаловирус (CMV) и вирус Эпштейна-Барра (EBV).The present invention relates to a method for treating an autoimmune disease, destructive bone disorder, proliferative disorder, infectious disease, viral disease, fibrotic disease or neurodegenerative disease in a mammal (eg, a human), comprising administering to said mammal a therapeutically effective amount of a compound of formula I (and / or solvates and salts) or a composition thereof, as well as optionally a second therapeutic agent. Examples of such diseases / disorders include, but are not limited to, diabetes and diabetic complications, diabetic retinopathy, retroletal fibroplasia, age-related macular degeneration, hemangioma, idiopathic pulmonary fibrosis, rhinitis and atopic dermatitis, kidney disease and renal failure, polycystic kidney disease congestive heart failure, neurofibromatosis, organ transplant rejection, cachexia, stroke, septic shock, heart failure, Alzheimer's disease, chronic th or neuropathic pain, and viral infections such as HIV, hepatitis B virus (HBV), human papillomavirus (HPV), cytomegalovirus (CMV) and Epstein-Barr virus (EBV).

Настоящее изобретение относится к способу лечения панкреатита или заболевания почек (включая пролиферативный гломерулонефрит и вызванное диабетом заболевание почек) у млекопитающего (например, человека), включающему введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I (и/или его сольватов и солей) или его композиции, а также необязательно второго терапевтического средства.The present invention relates to a method for treating pancreatitis or kidney disease (including proliferative glomerulonephritis and diabetes-caused kidney disease) in a mammal (eg, a human), comprising administering to said mammal a therapeutically effective amount of a compound of formula I (and / or its solvates and salts) or its composition as well as optionally a second therapeutic agent.

Настоящее изобретение относится к способу предупреждения имплантации бластоцита у млекопитающего (например, человека), включающему введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I (и/или его сольватов и солей) или его композиции, а также необязательно включающему введение второго терапевтического средства.The present invention relates to a method for preventing implantation of a blastocyte in a mammal (eg, a human), comprising administering to said mammal a therapeutically effective amount of a compound of formula I (and / or its solvates and salts) or a composition thereof, and optionally comprising administering a second therapeutic agent.

Настоящее изобретение относится к способу применения соединений настоящего изобретения in vitro, in situ и in vivo для диагностики или лечения клеток млекопитающего, организмов или ассоциированных патологических состояний.The present invention relates to a method of using the compounds of the present invention in vitro, in situ and in vivo for the diagnosis or treatment of mammalian cells, organisms or associated pathological conditions.

Также предполагается, что соединения настоящего изобретения могут придать аномальным клеткам большую чувствительность к лечению облучением для целей уничтожения и/или ингибирования роста таких клеток. Соответственно, данное изобретение также относится к способу сенсибилизации аномальных клеток у млекопитающего (например, человека) к лечению облучением, включающему введение указанному млекопитающему количества соединения формулы I (и/или его сольватов и солей) или его композиции, эффективного для сенсибилизации аномальных клеток к лечению облучением.It is also contemplated that the compounds of the present invention may confer abnormal cells greater sensitivity to radiation treatment for the purpose of killing and / or inhibiting the growth of such cells. Accordingly, the invention also relates to a method for sensitizing abnormal cells in a mammal (eg, a human) to radiation treatment, comprising administering to said mammal an amount of a compound of formula I (and / or its solvates and salts) or a composition thereof effective for sensitizing abnormal cells to treatment irradiation.

Введение соединений настоящего изобретения (далее в данном описании «активного(ых) соединения(й)») можно осуществлять любым способом, который обеспечивает доставку соединений в место действия. Такие способы включают пероральные пути, интрадуоденальные пути, парентеральную инъекцию (включая внутривенную, подкожную, внутримышечную, интраваскулярную инъекцию или инфузию), местные пути, ингаляцию и ректальное введение.The administration of the compounds of the present invention (hereinafter “active (s) compound (s)”) can be carried out by any method that delivers the compounds to the site of action. Such methods include oral routes, intraduodenal routes, parenteral injection (including intravenous, subcutaneous, intramuscular, intravascular injection or infusion), local routes, inhalation and rectal administration.

Количество вводимого активного соединения будет зависеть от субъекта, которого подвергают лечению, тяжести расстройства или состояния, способа введения, размещения соединения и выбора и предписаний лечащего врача. Однако эффективная дозировка находится в интервале примерно от 0,001 до примерно 100 мг на кг массы тела в сутки, предпочтительно, примерно от 1 до примерно 35 мг/кг/сутки, в однократной дозе или разделенных дозах. Для человека массой 70 кг это может представлять количество примерно 0,05-7 г/сутки, предпочтительно, примерно от 0,05 до примерно 2,5 г/сутки. В некоторых случаях адекватными могут быть дозы ниже нижнего предела вышеуказанного интервала, в то время как в других случаях можно использовать еще более высокие дозы без появления какого-либо вредного побочного действия, при условии, что такие более высокие дозы сначала делятся на несколько небольших доз для введения в течение суток.The amount of active compound administered will depend on the subject being treated, the severity of the disorder or condition, route of administration, placement of the compound, and choice and prescription of the attending physician. However, an effective dosage is in the range of about 0.001 to about 100 mg per kg body weight per day, preferably about 1 to about 35 mg / kg / day, in a single dose or in divided doses. For a person weighing 70 kg, this may represent an amount of about 0.05-7 g / day, preferably about 0.05 to about 2.5 g / day. In some cases, doses below the lower limit of the above interval may be adequate, while in other cases even higher doses can be used without any harmful side effects, provided that such higher doses are first divided into several small doses for introduction during the day.

Активное соединение можно применять как единственную терапию или в комбинации с одним или несколькими химиотерапевтическими средствами, например, средствами, описанными в данном описании. Такого комбинированного лечения можно достичь посредством одновременного, последовательного или раздельного дозирования отдельных компонентов лечения.The active compound can be used as a single therapy or in combination with one or more chemotherapeutic agents, for example, the agents described herein. Such combined treatment can be achieved by simultaneous, sequential or separate dosing of the individual components of the treatment.

Фармацевтическая композиция может находиться, например, в форме, подходящей для перорального введения в виде таблетки, капсулы, пилюли, порошка, композиций с замедленным высвобождением, раствора, суспензии, для парентеральной инъекции в виде стерильного раствора, суспензии или эмульсии, для наружного введения в виде мази или крема или для ректального введения в виде суппозитория. Фармацевтическая композиция может находиться в единичных дозированных формах, подходящих для однократного введения точных дозировок. Фармацевтическая композиция будет включать обычный фармацевтический носитель или эксципиент и соединение настоящего изобретения в качестве активного ингредиента. Кроме того, композиция может содержать другие лекарственные или фармацевтические средства, носители, адъюванты и т.д.The pharmaceutical composition may be, for example, in a form suitable for oral administration in the form of a tablet, capsule, pill, powder, sustained release composition, solution, suspension, for parenteral injection in the form of a sterile solution, suspension or emulsion, for external administration as ointments or creams or for rectal administration in the form of a suppository. The pharmaceutical composition may be in unit dosage forms suitable for a single administration of exact dosages. The pharmaceutical composition will include a conventional pharmaceutical carrier or excipient and a compound of the present invention as an active ingredient. In addition, the composition may contain other drugs or pharmaceuticals, carriers, adjuvants, etc.

Примеры форм для парентерального введения включают растворы или суспензии активных соединений в стерильных водных растворах, например водных растворах пропиленгликоля или декстрозы. Такие дозированные формы могут быть забуферены, если это желательно.Examples of forms for parenteral administration include solutions or suspensions of the active compounds in sterile aqueous solutions, for example, aqueous solutions of propylene glycol or dextrose. Such dosage forms may be buffered, if desired.

Подходящие фармацевтические носители включают инертные разбавители или наполнители, воду и различные органические растворители. Фармацевтические композиции могут, если желательно, содержать дополнительные ингредиенты, такие как корригенты, связующие вещества, эксципиенты и подобные компоненты. Так, в случае перорального введения в таблетках, содержащих различные эксципиенты, такие как лимонная кислота, могут также использоваться различные дезинтегранты, такие как крахмал, альгиновая кислота и некоторые сложные силикаты, и связующие вещества, такие как сахароза, желатин и аравийская камедь. Кроме того, для целей таблетирования часто используются лубриканты, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. Твердые композиции подобного типа также могут использоваться в мягких и твердых наполненных желатиновых капсулах. Поэтому предпочтительные материалы включают лактозу или молочный сахар и высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Когда для перорального введения желательны водные суспензии или эликсиры, активный компонент в них может быть объединен с различными подслащивающими веществами или корригентами, подкрашивающими веществами или красителями и, если желательно, эмульгаторами или суспендирующими веществами, наряду с разбавителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин или их комбинация.Suitable pharmaceutical carriers include inert diluents or excipients, water and various organic solvents. The pharmaceutical compositions may, if desired, contain additional ingredients such as flavoring agents, binders, excipients and the like. Thus, in the case of oral administration in tablets containing various excipients, such as citric acid, various disintegrants such as starch, alginic acid and certain complex silicates, and binders such as sucrose, gelatin and gum arabic can also be used. In addition, lubricants such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc are often used for tabletting purposes. Solid compositions of a similar type may also be used in soft and hard filled gelatin capsules. Therefore, preferred materials include lactose or milk sugar and high molecular weight polyethylene glycols. When aqueous suspensions or elixirs are desired for oral administration, the active component therein may be combined with various sweetening or flavoring agents, coloring agents or coloring agents and, if desired, emulsifiers or suspending agents, along with diluents such as water, ethanol, propylene glycol, glycerin or a combination thereof.

Способы получения фармацевтических композиций с определенным количеством активного соединения известны или будут очевидны для специалистов в данной области. Например, см. Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Ester, Pa., 15.sup.th Edition (1975).Methods for preparing pharmaceutical compositions with a certain amount of active compound are known or will be apparent to those skilled in the art. For example, see Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Ester, Pa., 15.sup.th Edition (1975).

ПримерыExamples

АббревиатурыAbbreviations

DBUDBU 1,8-Диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene DCMDCM ДихлорметанDichloromethane DIPEADipa ДиизопропилэтиламинDiisopropylethylamine DMAPDMAP 4-Диметиламинопиридин4-dimethylaminopyridine ДМФАDMF ДиметилформамидDimethylformamide EDCIEDCI 1-Этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодиимид1-Ethyl-3- (3'-dimethylaminopropyl) carbodiimide HATUHatu Гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуронияO- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate HClHcl Хлористоводородная кислотаHydrochloric acid HM-NHm-n Isolute® HM-N представляет собой модифицированную форму диатомовой земли, которая может эффективно абсорбировать водные образцыIsolute® HM-N is a modified form of diatomaceous earth that can effectively absorb water samples HOBtHobt 1-Гидроксибензотриазол1-hydroxybenzotriazole LDALda Диизопропиламид литияLithium diisopropylamide MeOHMeoh МетанолMethanol NHCO₃ NHCO ₃ Бикарбонат натрияBicarbonate of soda

NaOHNaOH Гидроксид натрияSodium hydroxide Pd(PPh₃)₄ Pd (PPh ₃ ) ₄ Тетракис(трифенилфосфин)палладий(0)Tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) Pd₂dba₃ Pd ₂ dba ₃ Трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0)Tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) PdCl₂(PPh₃)₂ PdCl ₂ (PPh ₃ ) ₂ Дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II)Dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II) Si-SPESi-spe Картридж для флэш-хроматографии, предварительно заполненный диоксидом кремния Isolute®Isolute® Pre-Filled Silica Flash Cartridge ТГФTHF ТетрагидрофуранTetrahydrofuran КсантфосXanthos 9,9-Диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантен9,9-Dimethyl-4,5-bis (diphenylphosphino) xanthene

Общие условия экспериментовGeneral experimental conditions

Спектры ¹Н ЯМР записывают при температуре окружающей среды с использованием спектрометра Varian Unity Inova (400 МГц) с 5-мм зондом тройного резонанса. Химические сдвиги выражают в м.д. относительно тетраметилсилана. Используются следующие аббревиатуры: уш = уширенный сигнал, с = синглет, д = дублет, дд = двойной дублет, т = триплет, к = квартет, м = мультиплет. ¹ H NMR spectra were recorded at ambient temperature using a Varian Unity Inova spectrometer (400 MHz) with a 5 mm triple resonance probe. Chemical shifts are expressed in ppm. relative to tetramethylsilane. The following abbreviations are used: ush = broadened signal, s = singlet, d = doublet, dd = double doublet, t = triplet, k = quartet, m = multiplet.

Эксперименты с высокоэффетивной жидкостной хроматографией-масс-спектрометрией (ЖХМС) для определения времени удерживания (R_T) и массы ассоциированных ионов осуществляют с использованием одного из следующих способов.High performance liquid chromatography-mass spectrometry (LCMS) experiments to determine the retention time (R _T ) and the mass of the associated ions are carried out using one of the following methods.

Способ А. Эксперименты осуществляют на квадрупольном масс-спектрометре Waters Micromass ZQ, соединенном с системой ЖХ Hewlett Packard HP1100 с детектором с диодной матрицей. Используют колонку 100×3,0 мм, Higgins Clipeus, C18, 5 мкм, и скорость потока 1 мл/мин. Начальная система растворителей состоит на 95% из воды, содержащей 0,1% муравьиной кислоты (растворитель А), и 5% ацетонитрила, содержащего 0,1% муравьиной кислоты (растворитель В), в течение первой минуты с последующим градиентом до 5% растворителя А и 95% растворителя В в течение следующих 14 минут. Конечную систему растворителей выдерживают постоянной еще в течение 5 минут.Method A. The experiments are carried out on a Waters Micromass ZQ quadrupole mass spectrometer connected to a Hewlett Packard HP1100 LC system with a diode array detector. A 100 × 3.0 mm column, Higgins Clipeus, C18, 5 μm, and a flow rate of 1 ml / min were used. The initial solvent system consists of 95% water containing 0.1% formic acid (solvent A) and 5% acetonitrile containing 0.1% formic acid (solvent B) for the first minute, followed by a gradient of up to 5% solvent A and 95% solvent B over the next 14 minutes. The final solvent system is kept constant for another 5 minutes.

Способ В. Эксперименты осуществляют на квадрупольном масс-спектрометре Waters Platform LC, соединенном с системой ЖХ Hewlett Packard HP1100 с детектором с диодной матрицей и 100-позиционным автоматическим пробоотборником с использованием колонки 30×4,6 мм, Phenomena Luna, C18(2), и скорости потока 2 мл/мин. Система растворителей представляет собой 95% растворителя А и 5% растворителя В в течение первых 0,50 минут с последующим градиентом до 5% растворителя А и 95% растворителя В в течение следующих 4 минут. Конечную систему растворителей выдерживают постоянной еще в течение 0,50 минут.Method B. The experiments are carried out on a Waters Platform LC quadrupole mass spectrometer connected to a Hewlett Packard HP1100 LC system with a diode array detector and a 100-position autosampler using a 30 × 4.6 mm column, Phenomena Luna, C18 (2), and a flow rate of 2 ml / min. The solvent system is 95% solvent A and 5% solvent B for the first 0.50 minutes, followed by a gradient of up to 5% solvent A and 95% solvent B over the next 4 minutes. The final solvent system is kept constant for another 0.50 minutes.

Эксперименты с микроволновым облучением осуществляют с использованием инициатора Personal Chemistry Emrys Initiator или Optimizer, в которых используются одномодовый резонатор и динамическая настройка поля, и то и другое дают воспроизводимость и регулировку. Можно достичь температуры 40-250°С и поднимать давление до 20 бар.Microwave experiments are performed using the Personal Chemistry Emrys Initiator or Optimizer, which use a single-mode resonator and dynamic field tuning, both of which give reproducibility and adjustment. You can reach a temperature of 40-250 ° C and raise the pressure to 20 bar.

Пример 1аExample 1a

Анализ МЕК (анализ активности МЕК)MEK analysis (MEK activity analysis)

Конститутивно активированную человеческую мутантную МЕК1, экспрессированную в клетках насекомого, используют в качестве источника ферментативной активности в конечной концентрации в анализе киназы 62,5 нМ.Constitutively activated human mutant MEK1 expressed in insect cells is used as a source of enzymatic activity at a final concentration in the kinase analysis of 62.5 nM.

Анализ осуществляют в течение 30 минут в присутствии 50 мкМ АТФ с использованием в качестве субстрата рекомбинантной GST-ERK1, продуцированной в E. coli. Фосфорилирование субстрата обнаруживают и определяют количественно с использованием реагентов HTRF, поставляемых Cisbio. Реагенты состоят из антител против GST, конъюгированных с аллофикоцианином (XL665), и антител против фосфо(Thr202/Tyr204)-ERK, конъюгированных с европием-криптатом. Антитела против фосфо распознают ERK1, дифосфорилированную по Thr202 и Tyr204. Когда оба вида антител связываются с ERK1 (т.е. когда субстрат фосфорилирован), происходит перенос энергии от криптата к аллофикоцианину после возбуждения при 340 нм, приводящий к излучению флуоресценции, пропорциональному количеству полученного фосфорилированного субстрата. Флуоресценцию обнаруживают с использованием многолуночного флуориметра.The analysis was carried out for 30 minutes in the presence of 50 μM ATP using recombinant GST-ERK1 produced in E. coli as a substrate. Phosphorylation of the substrate is detected and quantified using HTRF reagents supplied by Cisbio. The reagents consist of anti-GST antibodies conjugated with allophycocyanin (XL665) and anti-phospho (Thr202 / Tyr204) -ERK antibodies conjugated to europium cryptate. Antibodies against phospho recognize ERK1 diphosphorylated by Thr202 and Tyr204. When both types of antibodies bind to ERK1 (i.e., when the substrate is phosphorylated), energy is transferred from cryptate to allophycocyanin after excitation at 340 nm, resulting in fluorescence emission proportional to the amount of phosphorylated substrate obtained. Fluorescence is detected using a multi-well fluorimeter.

Соединения разводят в ДМСО перед добавлением к буферу для анализа, и конечная концентрация ДМСО в анализе составляет 1%.Compounds are diluted in DMSO before being added to the assay buffer, and the final concentration of DMSO in the assay is 1%.

IC₅₀ определяют как концентрацию, при которой с данным соединением достигают 50% ингибирования от контроля. Величины IC₅₀ вычисляют с использованием программного обеспечения XLift (версия 2.0.5).IC _{50 is} defined as the concentration at which 50% inhibition of control is achieved with this compound. IC ₅₀ values are calculated using XLift software (version 2.0.5).

Пример 1bExample 1b

Конститутивно активированную человеческую мутантную МЕК1, экспрессированную в клетках насекомого, используют в качестве источника ферментативной активности в конечной концентрации в анализе киназы 15 нМ.Constitutively activated human mutant MEK1 expressed in insect cells is used as a source of enzymatic activity at a final concentration in a 15 nM kinase assay.

Анализ осуществляют в течение 30 минут в присутствии 50 мкМ АТФ с использованием в качестве субстрата рекомбинантной GST-ERK1, продуцированной в E. coli. Фосфорилирование субстрата обнаруживают и определяют количественно с использованием реагентов HTRF, поставляемых Cisbio. Реагенты состоят из антител против GST, конъюгированных с аллофикоцианином (XL665), и антител против фосфо(Thr202/Tyr204)-ERK, конъюгированных с европием-криптатом. Их используют в конечной концентрации 4 мкг/мл и 0,84 мкг/мл, соответственно. Антитела против фосфо распознают ERK1, дифосфорилированную по Thr202 и Tyr204. Когда оба вида антител связываются с ERK1 (т.е. когда субстрат фосфорилирован), происходит перенос энергии от криптата к аллофикоцианину после возбуждения при 340 нм, приводящий к излучению флуоресценции, пропорциональному количеству полученного фосфорилированного субстрата. Флуоресценцию обнаруживают с использованием многолуночного флуориметра.The analysis was carried out for 30 minutes in the presence of 50 μM ATP using recombinant GST-ERK1 produced in E. coli as a substrate. Phosphorylation of the substrate is detected and quantified using HTRF reagents supplied by Cisbio. The reagents consist of anti-GST antibodies conjugated with allophycocyanin (XL665) and anti-phospho (Thr202 / Tyr204) -ERK antibodies conjugated to europium cryptate. They are used at a final concentration of 4 μg / ml and 0.84 μg / ml, respectively. Antibodies against phospho recognize ERK1 diphosphorylated by Thr202 and Tyr204. When both types of antibodies bind to ERK1 (i.e., when the substrate is phosphorylated), energy is transferred from cryptate to allophycocyanin after excitation at 340 nm, resulting in fluorescence emission proportional to the amount of phosphorylated substrate obtained. Fluorescence is detected using a multi-well fluorimeter.

Соединения примеров 5-8 и 10-12 показывают IC₅₀ менее 10 мкМ в анализе, описанном в примере 1а или 1b, большинство из указанных соединений показывают IC₅₀ менее 5 мкМ.The compounds of examples 5-8 and 10-12 show an IC _{50 of} less than 10 μM in the assay described in example 1a or 1b, most of these compounds show an IC _{50 of} less than 5 μM.

Пример 2Example 2

Анализ bRaf (анализ активации МЕК)BRaf Assay (MEK Activation Assay)

Конститутивно активированный мутант bRaf, экспрессированный в клетках насекомого, используют в качестве источника ферментативной активности.A constitutively activated mutant bRaf expressed in insect cells is used as a source of enzymatic activity.

Анализ осуществляют в течение 30 минут в присутствии 200 мкМ АТФ с использованием в качестве субстрата рекомбинантной GST-MEK1, продуцированной в E. coli. Фосфорилирование субстрата обнаруживают и определяют количественно с использованием реагентов HTRF, поставляемых Cisbio. Реагенты состоят из антител против GST, конъюгированных с аллофикоцианином (XL665), и антител против фосфо(Ser217/Ser221)-MEK, конъюгированных с европием-криптатом. Антитела против фосфо распознают MEK, дифосфорилированную по Ser217 и Ser221 или монофосфорилированную по Ser217. Когда оба вида антител связываются с MEK (т.е. когда субстрат фосфорилирован), происходит перенос энергии от криптата к аллофикоцианину после возбуждения при 340 нм, приводящий к излучению флуоресценции, пропорциональному количеству полученного фосфорилированного субстрата. Флуоресценцию обнаруживают с использованием многолуночного флуориметра.The analysis is carried out for 30 minutes in the presence of 200 μM ATP using recombinant GST-MEK1 produced in E. coli as a substrate. Phosphorylation of the substrate is detected and quantified using HTRF reagents supplied by Cisbio. The reagents consist of anti-GST antibodies conjugated with allophycocyanin (XL665) and anti-phospho antibodies (Ser217 / Ser221) -MEK conjugated to europium cryptate. Antibodies against phospho recognize MEK diphosphorylated at Ser217 and Ser221 or monophosphorylated at Ser217. When both types of antibodies bind to MEK (i.e. when the substrate is phosphorylated), energy is transferred from cryptate to allophycocyanine after excitation at 340 nm, resulting in fluorescence emission proportional to the amount of phosphorylated substrate obtained. Fluorescence is detected using a multi-well fluorimeter.

В данном анализе соединения примеров 5-7 и 10 показывают IC₅₀ менее 5 мкМ.In this assay, the compounds of Examples 5-7 and 10 show an IC _{50 of} less than 5 μM.

Пример 3Example 3

Анализ клеточной пролиферацииCell Proliferation Assay

Соединения испытывают в анализе клеточной пролиферации с использованием следующих клеточных линий:Compounds are tested in an analysis of cell proliferation using the following cell lines:

НСТ116 - колоректальная карцинома человека (АТСС);HCT116 - human colorectal carcinoma (ATCC);

А375 - злокачественная меланома человека (АТСС).A375 - malignant human melanoma (ATCC).

Обе клеточные линии сохраняют в средах DMEM/F12 (1:1) (Gibco) с добавлением 10% FCS при 37°С во влажной камере с 5% СО₂.Both cell lines were retained in DMEM / F12 (1: 1) (Gibco) media supplemented with 10% FCS at 37 ° C in a humid chamber with 5% CO ₂ .

Клетки высевают в 96-луночные планшеты при 2000 клеток/лунка и через 24 часа их подвергают воздействию различных концентраций соединений в 0,83% ДМСО. Клетки выращивают еще в течение 72 часов и в каждую лунку добавляют равный объем реагента CellTiter (Promega). Это приводит к лизису клеток и генерирует люминесцентный сигнал, пропорциональный количеству высвобожденного АТФ (и, следовательно, пропорциональный числу клеток в лунке), что можно обнаружить с использованием многолуночного люменометра.Cells are seeded in 96-well plates at 2000 cells / well and after 24 hours they are exposed to various concentrations of compounds in 0.83% DMSO. Cells were grown for another 72 hours and an equal volume of CellTiter reagent (Promega) was added to each well. This leads to cell lysis and generates a luminescent signal proportional to the amount of ATP released (and therefore proportional to the number of cells in the well), which can be detected using a multi-well lumenometer.

EC₅₀ определяют как концентрацию, при которой данным соединением достигается 50% ингибирования от контроля. Величины EC₅₀ вычисляют с использованием программного обеспечения XLift (версия 2.0.5).EC _{50 is} defined as the concentration at which 50% inhibition of control is achieved with this compound. EC ₅₀ values are calculated using XLift software (version 2.0.5).

В данном анализе соединения примеров 5 и 10 показывают EC₅₀ менее 10 мкМ в любой из клеточных линий.In this assay, the compounds of Examples 5 and 10 show an EC _{50 of} less than 10 μM in any of the cell lines.

Пример 4Example 4

Анализ на основе клеток с фосфо-ERKPhospho-ERK Cell Based Assay

Соединения испытывают в ELISA фосфо-ERK клеток с использованием следующих клеточных линий:Compounds are tested in ELISA phospho-ERK cells using the following cell lines:

Клетки высевают в 96-луночные планшеты при 2000 клеток/лунка и через 24 часа их подвергают воздействию различных концентраций соединений в 0,83% ДМСО. Клетки выращивают еще в течение 2 часов или 24 часов, фиксируют формальдегидом (конечная концентрация 2%) и пропитывают метанолом. После блокировки TBST-3% BSA фиксированные клетки инкубируют с первичными антителами (против кроличьей фосфо-ERK) в течение ночи при 4°С. Клетки инкубируют с йодидом пропидия (флуоресцентный краситель для ДНК) и осуществляют детекцию клеточной p-ERK с использованием антикроличьих вторичных антител, конъюгированных с флуоресцентным красителем Alexa Fluor 488 (молекулярные зонды). Флуоресценцию анализируют с использованием лазерного сканирующего цитометра для микропланшетов Acumen Explorer (TTP Labtech), и сигнал Alexa Fluor 488 нормализуют к сигналу PI (пропорциональному числу клеток).Cells are seeded in 96-well plates at 2000 cells / well and after 24 hours they are exposed to various concentrations of compounds in 0.83% DMSO. Cells are grown for another 2 hours or 24 hours, fixed with formaldehyde (final concentration of 2%) and impregnated with methanol. After blocking TBST-3% BSA, the fixed cells were incubated with primary antibodies (against rabbit phospho-ERK) overnight at 4 ° C. Cells are incubated with propidium iodide (DNA fluorescent dye) and cell p-ERK is detected using anti-rabbit secondary antibodies conjugated to Alexa Fluor 488 fluorescent dye (molecular probes). Fluorescence was analyzed using an Acumen Explorer microplate scanning laser cytometer (TTP Labtech), and the Alexa Fluor 488 signal was normalized to the PI signal (proportional to the number of cells).

EC₅₀ определяют как концентрацию, при которой данным соединением достигается прохождение наполовину сигнала между базовой линий и максимальным ответом. Величины EC₅₀ вычисляют с использованием программного обеспечения XLift (версия 2.0.5).The EC _{50 is} defined as the concentration at which the connection achieves half the signal between the baseline and the maximum response. EC ₅₀ values are calculated using XLift software (version 2.0.5).

В данном анализе соединения примеров 5 и 10-12 показывают EC₅₀ менее 10 мкМ в любой из клеточных линий.In this assay, the compounds of Examples 5 and 10-12 show an EC _{50 of} less than 10 μM in any of the cell lines.

Пример 5Example 5

4-Хлорникотиновая кислота4-chloronicotinic acid

Согласно методике в Guillier et al. (1995), J. Org. chem., 60(2): 292-6, к охлажденному (-78°С) раствору LDA (21 мл, 1,6М в гексане, 33,3 ммоль) в безводном ТГФ (70 мл) в атмосфере аргона добавляют 4-хлорпиридин (5,0 г, 33,3 ммоль). После выдерживания при -78°С в течение 1 часа раствор быстро выливают на слой твердого СО₂, содержащегося в 250-мл конической колбе. После того как реакционный раствор нагреется до комнатной температуры, раствор гасят водой (30 мл). Летучие органические растворители удаляют в вакууме и оставшуюся водную суспензию экстрагируют диэтиловым эфиром (3×100 мл). Водную фазу охлаждают до 0°С и доводят рН до 4, добавляя концентрированную хлористоводородную кислоту. Полученный осадок выдерживают в течение 30 минут и затем отделяют фильтрованием. Твердое вещество промывают холодным диэтиловым эфиром (10 мл) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (3,2 г, 61%).According to the methodology in Guillier et al. (1995), J. Org. chem., 60 (2): 292-6, to a cooled (-78 ° C) solution of LDA (21 ml, 1.6 M in hexane, 33.3 mmol) in anhydrous THF (70 ml) in an argon atmosphere, 4- chloropyridine (5.0 g, 33.3 mmol). After keeping at -78 ° C for 1 hour, the solution was quickly poured onto a layer of solid CO ₂ contained in a 250 ml conical flask. After the reaction solution is warmed to room temperature, the solution is quenched with water (30 ml). Volatile organic solvents were removed in vacuo and the remaining aqueous suspension was extracted with diethyl ether (3 × 100 ml). The aqueous phase is cooled to 0 ° C and the pH is adjusted to 4 by adding concentrated hydrochloric acid. The resulting precipitate was incubated for 30 minutes and then separated by filtration. The solid was washed with cold diethyl ether (10 ml) to obtain the title compound as a white solid (3.2 g, 61%).

Этил-4-хлорникотинатEthyl 4-chloronicotinate

Суспензию 4-хлорникотиновой кислоты (3,0 г, 19,0 ммоль) в тионилхлориде (50 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 90 минут. После охлаждения до температуры окружающей среды раствор концентрируют досуха, затем остаток подвергают азеотропной перегонке с толуолом (2×50 мл) с получением твердого вещества. Полученное твердое вещество добавляют по частям к охлажденной (0°С) смеси этанола (25 мл) и DIPEA (15 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов, затем концентрируют в вакууме и добавляют воду (75 мл). Раствор экстрагируют этилацетатом (2×75 мл), затем объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и затем концентрируют с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла (3,3 г, 94%). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) 9,03 (c, 1H), 7,58 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,41 (дд, J=5,4 Гц, 0,5 Гц, 1Н), 4,45 (кв, J=7,3 Гц, 2Н), 1,43 (т, J=7,3 Гц, 3Н).A suspension of 4-chloronicotinic acid (3.0 g, 19.0 mmol) in thionyl chloride (50 ml) was refluxed for 90 minutes. After cooling to ambient temperature, the solution was concentrated to dryness, then the residue was subjected to azeotropic distillation with toluene (2 × 50 ml) to obtain a solid. The resulting solid was added in portions to a chilled (0 ° C.) mixture of ethanol (25 ml) and DIPEA (15 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours, then concentrated in vacuo and water (75 ml) was added. The solution was extracted with ethyl acetate (2 × 75 ml), then the combined organic phases were dried over sodium sulfate and then concentrated to obtain the title compound as a brown oil (3.3 g, 94%). ¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) 9.03 (s, 1H), 7.58 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 5.4 Hz, 0, 5 Hz, 1H), 4.45 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.3 Hz, 3H).

Этиловый эфир 3-гидрокситиено[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты3-hydroxythieno [3,2-c] pyridine-2-carboxylic acid ethyl ester

К охлажденному (5°С) раствору этил-4-хлорникотината (1,55 г, 8,4 ммоль) и этилового эфира меркаптоуксусной кислоты (2,6 мл, 23,4 ммоль) в безводном ДМФА (30 мл) при перемешивании в атмосфере аргона добавляют по частям в течение 20 минут гидрид натрия (21,7 ммоль, 60% дисперсия в масле, 868 мг). Перемешивание продолжают при 5°С в течение 10 минут и затем в течение 1,5 часов при комнатной температуре. Затем реакцию гасят, добавляя воду (5 мл), реакционную смесь подкисляют, добавляя уксусную кислоту (1 мл), затем концентрируют и получают остаток. Остаток обрабатывают этилацетатом (150 мл) и водой (100 мл). Слои разделяют и водную фазу экстрагируют DCM (100 мл). Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают с получением твердого вещества. Твердое вещество растирают в смеси диэтиловый эфир:пентан (1:1, 15 мл) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (1,5 г, 81%). ЖХМС (способ В): R_T=2,21 мин, М+Н⁺=224.To a chilled (5 ° C) solution of ethyl 4-chloronic nicotinate (1.55 g, 8.4 mmol) and ethyl mercaptoacetic acid (2.6 ml, 23.4 mmol) in anhydrous DMF (30 ml) with stirring under an argon atmosphere, sodium hydride (21.7 mmol, 60% dispersion in oil, 868 mg) was added in portions over 20 minutes. Stirring is continued at 5 ° C. for 10 minutes and then for 1.5 hours at room temperature. Then the reaction was quenched by adding water (5 ml), the reaction mixture was acidified by adding acetic acid (1 ml), then concentrated and a residue was obtained. The residue was taken up in ethyl acetate (150 ml) and water (100 ml). The layers were separated and the aqueous phase was extracted with DCM (100 ml). The combined organic phases are dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to give a solid. The solid was triturated with diethyl ether: pentane (1: 1, 15 ml) to give the title compound as a yellow solid (1.5 g, 81%). LCMS (method B): R _T = 2.21 min, M + H ⁺ = 224.

Этиловый эфир 3-(нонафторбутан-1-сульфонилокси)тиено[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты3- (nonafluorobutane-1-sulfonyloxy) thieno [3,2-c] pyridine-2-carboxylic acid ethyl ester

К раствору этилового эфира 3-гидрокситиено[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты (1,3 г, 5,82 ммоль) и DMAP (35 мг, 0,29 ммоль) в DCM (10 мл) при перемешивании при 0°С добавляют DIPEA (2,5 мл, 14,0 ммоль) и нонафторбутилсульфонилхлорид (1,36 мл, 7,56 ммоль). Через 10 минут реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают еще в течение 20 часов. Реакционную смесь разбавляют DCM (50 мл) и промывают водой (30 мл). Органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают с получением коричневого масла. Масло очищают флэш-хроматографией (Si-SPE, пентан:диэтиловый эфир, градиент от 100:0 до 70:30) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла, которое кристаллизуется при стоянии (420 мг, 14%). ЖХМС (способ В): R_T=4,46 мин, М+Н⁺=508.To a solution of 3-hydroxythieno [3,2-c] pyridine-2-carboxylic acid ethyl ester (1.3 g, 5.82 mmol) and DMAP (35 mg, 0.29 mmol) in DCM (10 ml) with stirring at 0 ° C, DIPEA (2.5 ml, 14.0 mmol) and nonafluorobutyl sulfonyl chloride (1.36 ml, 7.56 mmol) are added. After 10 minutes, the reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for another 20 hours. The reaction mixture was diluted with DCM (50 ml) and washed with water (30 ml). The organic phase was separated, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to give a brown oil. The oil was purified by flash chromatography (Si-SPE, pentane: diethyl ether, gradient from 100: 0 to 70:30) to give the title compound as a colorless oil, which crystallized upon standing (420 mg, 14%). LCMS (method B): R _T = 4.46 min, M + H ⁺ = 508.

Этиловый эфир 3-(4-бром-2-фторфениламино)тиено[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты3- (4-Bromo-2-fluorophenylamino) thieno [3,2-c] pyridine-2-carboxylic acid ethyl ester

Дегазированный раствор этилового эфира 3-(нонафторбутан-1-сульфонилокси)тиено[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты (206 мг, 1,08 ммоль), 4-бром-2-фторанилина (206 мг, 1,08 ммоль), Pd₂dba₃ (38 мг, 0,04 ммоль), ксантфоса (48 мг, 0,08 ммоль) и DBU (316 мкл, 2,08 ммоль) в толуоле (1 мл) подвергают воздействию микроволнового облучения при 150°С в течение 10 минут. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и затем разбавляют этилацетатом (30 мл). Полученный раствор промывают водой (20 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме с получением твердого остатка. Твердый остаток очищают флэш-хроматографией (Si-SPE, пентан:диэтиловый эфир, градиент от 90:10 до 70:30) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (210 мг, 64%). ЖХМС (способ В): R_T=3,78 мин, М+Н⁺=395/397.Degassed ethyl ester solution of 3- (nonafluorobutane-1-sulfonyloxy) thieno [3,2-c] pyridine-2-carboxylic acid (206 mg, 1.08 mmol), 4-bromo-2-fluoroaniline (206 mg, 1, 08 mmol), Pd ₂ dba ₃ (38 mg, 0.04 mmol), xanthos (48 mg, 0.08 mmol) and DBU (316 μl, 2.08 mmol) in toluene (1 ml) are subjected to microwave irradiation at 150 ° C for 10 minutes. The reaction mixture was cooled to ambient temperature and then diluted with ethyl acetate (30 ml). The resulting solution was washed with water (20 ml), dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo to obtain a solid residue. The solid residue was purified by flash chromatography (Si-SPE, pentane: diethyl ether, gradient 90:10 to 70:30) to give the title compound as a white solid (210 mg, 64%). LCMS (method B): R _T = 3.78 min, M + H ⁺ = 395/397.

Этиловый эфир 3-(2-фтор-4-иодфениламино)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоновой кислоты3- (2-Fluoro-4-iodophenylamino) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylic acid ethyl ester

Смесь этилового эфира 3-(4-бром-2-фторфениламино)тиено[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты (209 мг, 0,53 ммоль), йодида меди(I) (5 мг, 0,026 ммоль), йодида натрия (159 мг, 1,06 ммоль) и транс-N,N'-диметил-1,2-циклогександиамина (8,5 мкл, 0,053 ммоль) в 1,4-диоксане (1,0 мл) нагревают при 105°С в течение 24 часов в атмосфере аргона. Добавляют йодид меди(I) (5 мг, 0,026 ммоль) и транс-N,N'-диметил-1,2-циклогександиамин (8,5 мкл, 0,053 ммоль) и продолжают нагревание еще в течение 24 час. Как только реакционная смесь охладится до комнатной температуры, ее обрабатывают этилацетатом (30 мл) и смесью 10% об/об аммиака 0,880/вода (20 мл). Слои разделяют и водную фазу экстрагируют DCM (30 мл). Объединенный органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают, затем остаток очищают флэш-хроматографией на Si-SPE (элюирование смесями пентан:диэтиловый эфир, градиент от 90:10 до 70:30) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (174 мг, 74%). ЖХМС (способ В): R_T=3,97 мин, М+Н⁺=443.Mixture of ethyl 3- (4-bromo-2-fluorophenylamino) thieno [3,2-c] pyridine-2-carboxylic acid (209 mg, 0.53 mmol), copper (I) iodide (5 mg, 0.026 mmol) , sodium iodide (159 mg, 1.06 mmol) and trans-N, N'-dimethyl-1,2-cyclohexanediamine (8.5 μl, 0.053 mmol) in 1,4-dioxane (1.0 ml) are heated at 105 ° C for 24 hours in an argon atmosphere. Copper (I) iodide (5 mg, 0.026 mmol) and trans-N, N'-dimethyl-1,2-cyclohexanediamine (8.5 μl, 0.053 mmol) were added and heating continued for another 24 hours. Once the reaction mixture has cooled to room temperature, it is treated with ethyl acetate (30 ml) and a mixture of 10% v / v ammonia 0.880 / water (20 ml). The layers were separated and the aqueous phase was extracted with DCM (30 ml). The combined organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and evaporated, then the residue was purified by flash chromatography on Si-SPE (elution with pentane: diethyl ether mixtures, gradient from 90:10 to 70:30) to give the title compound as a yellow solid substances (174 mg, 74%). LCMS (method B): R _T = 3.97 min, M + H ⁺ = 443.

((R)-2,2-Диметил[1,3]диоксолан-4-илметокси)амид 3-(2-фтор-4-иодфениламино)тиено[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты((R) -2,2-Dimethyl [1,3] dioxolan-4-ylmethoxy) amide 3- (2-fluoro-4-iodophenylamino) thieno [3,2-c] pyridine-2-carboxylic acid

Смесь этилового эфира 3-(2-фтор-4-иодфениламино)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоновой кислоты (50 мг, 0,11 ммоль), 1н. водного раствора NaOH (0,12 мл, 0,12 ммоль) и этанола (2 мл) нагревают при 65°С в течение 45 минут. Реакционную смесь концентрируют и затем подвергают азеотропной перегонке с толуолом (2×2 мл) с получением твердого остатка. Твердый остаток растворяют в безводном ТГФ (2 мл) и добавляют О-((R)-2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметил)гидроксиламин (27 мг, 0,23 ммоль), EDCI (27 мг, 0,14 ммоль), HOBt (21 мг, 0,16 ммоль) и DIPEA (59 мкл, 0,34 ммоль). После перемешивания в течение 19 часов растворитель выпаривают и остаток обрабатывают этилацетатом (30 мл) и водой (20 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают с получением желтого масла. Масло очищают флэш-хроматографией (Si-SPE, пентан:этилацетат, градиент от 80:20 до 50:50) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (18 мг, 30%). ЖХМС (способ В): R_T=3,09 мин, М+Н⁺=544.A mixture of ethyl ester of 3- (2-fluoro-4-iodophenylamino) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylic acid (50 mg, 0.11 mmol), 1N. an aqueous solution of NaOH (0.12 ml, 0.12 mmol) and ethanol (2 ml) are heated at 65 ° C for 45 minutes. The reaction mixture was concentrated and then subjected to azeotropic distillation with toluene (2 × 2 ml) to obtain a solid residue. The solid residue was dissolved in anhydrous THF (2 ml) and O - ((R) -2,2-dimethyl [1,3] dioxolan-4-ylmethyl) hydroxylamine (27 mg, 0.23 mmol) was added, EDCI (27 mg 0.14 mmol), HOBt (21 mg, 0.16 mmol) and DIPEA (59 μl, 0.34 mmol). After stirring for 19 hours, the solvent was evaporated and the residue was taken up in ethyl acetate (30 ml) and water (20 ml). The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to give a yellow oil. The oil was purified by flash chromatography (Si-SPE, pentane: ethyl acetate, gradient 80:20 to 50:50) to give the title compound as a yellow solid (18 mg, 30%). LCMS (method B): R _T = 3.09 min, M + H ⁺ = 544.

((R)-2,3-Дигидроксипропокси)амид 3-(2-фтор-4-иодфениламино)тиено[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты((R) -2,3-dihydroxypropoxy) amide 3- (2-fluoro-4-iodophenylamino) thieno [3,2-c] pyridine-2-carboxylic acid

((R)-2,2-Диметил[1,3]диоксолан-4-илметокси)амид 3-(2-фтор-4-иодфениламино)тиено[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты (18 мг, 0,03 ммоль) растворяют в метаноле (1 мл) и добавляют концентрированную хлористоводородную кислоту (1 капля). Смесь перемешивают в течение 2 часов и затем упаривают досуха с получением остатка. Остаток обрабатывают водным насыщенным раствором NaHCO₃ (10 мл), водой (20 мл) и DCM (20 мл). Органический слой отделяют, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают с получением желтого твердого вещества. Твердое вещество очищают флэш-хроматографией (Si-SPE, DCM:MeOH, градиент от 98:2 до 92:8), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (8 мг, 50%). ЖХМС (способ А): R_T=6,32 мин, М+Н⁺=504. ¹Н ЯМР (d₄-MeOH, 400 МГц) 8,56 (с, 1Н), 8,34 (д, J=5,7 Гц, 1Н), 7,87 (д, J=5,7 Гц, 1Н), 7,45 (дд, J=10,5 Гц, 1,8 Гц, 1Н), 7,27 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 6,61 (дд, J=8,5 Гц, 8,5 Гц), 3,89-3,94 (м, 1Н), 3,76-3,85 (м, 2Н), 3,45-3,54 (м, 2Н).((R) -2,2-Dimethyl [1,3] dioxolan-4-ylmethoxy) amide 3- (2-fluoro-4-iodophenylamino) thieno [3,2-c] pyridine-2-carboxylic acid (18 mg , 0.03 mmol) was dissolved in methanol (1 ml) and concentrated hydrochloric acid (1 drop) was added. The mixture was stirred for 2 hours and then evaporated to dryness to give a residue. The residue was treated with aqueous saturated NaHCO ₃ solution (10 ml), water (20 ml) and DCM (20 ml). The organic layer was separated, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to give a yellow solid. The solid was purified by flash chromatography (Si-SPE, DCM: MeOH, gradient 98: 2 to 92: 8) to give the title compound as a yellow solid (8 mg, 50%). LCMS (method A): R _T = 6.32 min, M + H ⁺ = 504. ¹ H NMR (d ₄ -MeOH, 400 MHz) 8.56 (s, 1H), 8.34 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 10.5 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 8, 5 Hz, 8.5 Hz), 3.89-3.94 (m, 1H), 3.76-3.85 (m, 2H), 3.45-3.54 (m, 2H).

Пример 6Example 6

((R)-2,2-Диметил[1,3]диоксолан-4-илметокси)амид 3-(4-бром-2-фторфениламино)тиено[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты((R) -2,2-Dimethyl [1,3] dioxolan-4-ylmethoxy) amide 3- (4-bromo-2-fluorophenylamino) thieno [3,2-c] pyridine-2-carboxylic acid

Смесь этилового эфира 3-(4-бром-2-фторфениламино)тиено[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты (36 мг, 0,09 ммоль), 1н. водного раствора NaOH (0,10 мл, 0,10 ммоль) и метанола (2 мл) нагревают при 65°С в течение 45 минут. Реакционную смесь концентрируют и затем подвергают азеотропной перегонке с толуолом (2×2 мл) с получением твердого остатка. Твердый остаток растворяют в безводном ТГФ (2 мл) и добавляют О-((R)-2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметил)гидроксиламин (22 мг, 0,18 ммоль), EDCI (22 мг, 0,12 ммоль), HOBt (17 мг, 0,13 ммоль) и DIPEA (48 мкл, 0,28 ммоль). После перемешивания в течение ночи при температуре окружающей среды реакционную смесь концентрируют в вакууме и получают желтый остаток. Полученный остаток растворяют в этилацетате (30 мл), раствор промывают водой (20 мл) и затем насыщенным раствором соли (10 мл), затем органический слой отделяют, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме с получением желтого масла. Масло очищают флэш-хроматографией (Si-SPE, пентан:этилацетат, градиент от 90:10 до 50:50) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (18 мг, 41%). ЖХМС (способ В): R_T=3,03 мин, М+Н⁺=496/498.A mixture of ethyl 3- (4-bromo-2-fluorophenylamino) thieno [3,2-c] pyridine-2-carboxylic acid (36 mg, 0.09 mmol), 1N. aqueous NaOH (0.10 ml, 0.10 mmol) and methanol (2 ml) are heated at 65 ° C for 45 minutes. The reaction mixture was concentrated and then subjected to azeotropic distillation with toluene (2 × 2 ml) to obtain a solid residue. The solid residue was dissolved in anhydrous THF (2 ml) and O - ((R) -2,2-dimethyl [1,3] dioxolan-4-ylmethyl) hydroxylamine (22 mg, 0.18 mmol) was added, EDCI (22 mg , 0.12 mmol), HOBt (17 mg, 0.13 mmol) and DIPEA (48 μl, 0.28 mmol). After stirring overnight at ambient temperature, the reaction mixture was concentrated in vacuo to give a yellow residue. The resulting residue was dissolved in ethyl acetate (30 ml), the solution was washed with water (20 ml) and then with brine (10 ml), then the organic layer was separated, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo to give a yellow oil. The oil was purified by flash chromatography (Si-SPE, pentane: ethyl acetate, 90:10 to 50:50 gradient) to give the title compound as a yellow oil (18 mg, 41%). LCMS (method B): R _T = 3.03 min, M + H ⁺ = 496/498.

((R)-2,3-Дигидроксипропокси)амид 3-(4-бром-2-фторфениламино)тиено[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты((R) -2,3-dihydroxypropoxy) amide 3- (4-bromo-2-fluorophenylamino) thieno [3,2-c] pyridine-2-carboxylic acid

Раствор ((R)-2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметокси)амида 3-(4-бром-2-фторфениламино)тиено[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты (18 мг, 0,036 ммоль) в метаноле (1 мл) загружают в картридж с isolute® SCX-2 (5 г). Затем картридж промывают метанолом (15 мл), затем элюируют требуемый продукт с использованием 2М раствора аммиака в МеОН, затем собранный элюент концентрируют и получают остаток. Остаток очищают флэш-хроматографией (Si-SPE, DCM:MeOH, градиент от 100:0 до 94:6) с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (9 мг, 53%). ЖХМС (способ А): R_T=5,59 мин, М+Н⁺=456/458. ¹Н ЯМР (d₄-MeOH, 400 МГц) 8,60 (c, 1H), 8,40 (д, J=5,7 Гц, 1Н), 7,94 (д, J=5,7 Гц, 1Н), 7,39 (дд, J=10,6 Гц, 2,2 Гц, 1Н), 7,16 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 6,80 (дд, J=8,5 Гц, 1Н), 4,01-4,10 (м, 1Н), 3,89-4,00 (м, 2Н), 3,57-3,67 (м, 2Н).A solution of ((R) -2,2-dimethyl [1,3] dioxolan-4-ylmethoxy) amide 3- (4-bromo-2-fluorophenylamino) thieno [3,2-c] pyridine-2-carboxylic acid (18 mg, 0.036 mmol) in methanol (1 ml) was loaded into an isolute® SCX-2 cartridge (5 g). Then the cartridge is washed with methanol (15 ml), then the desired product is eluted using a 2M solution of ammonia in MeOH, then the collected eluent is concentrated and a residue is obtained. The residue was purified by flash chromatography (Si-SPE, DCM: MeOH, gradient from 100: 0 to 94: 6) to give the title compound as an off-white solid (9 mg, 53%). LCMS (method A): R _T = 5.59 min, M + H ⁺ = 456/458. ¹ H NMR (d _4- MeOH, 400 MHz) 8.60 (s, 1H), 8.40 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 10.6 Hz, 2.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 8, 5 Hz, 1H), 4.01-4.10 (m, 1H), 3.89-4.00 (m, 2H), 3.57-3.67 (m, 2H).

Пример 7Example 7

Этиловый эфир 3-хлоризоникотиновой кислоты3-Chloroisonicotinic Acid Ethyl Ester

Суспензию 3-хлоризоникотиновой кислоты (1,0 г, 6,35 ммоль) в тионилхлориде (10 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 2,5 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды раствор концентрируют досуха, затем остаток подвергают азеотропной перегонке с толуолом (10 мл) и получают масло. Полученное масло добавляют по каплям в течение 10 минут к охлажденной (0°С) смеси этанола (15 мл) и DIPEA (5 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов, затем концентрируют в вакууме и добавляют воду (20 мл). Раствор экстрагируют этилацетатом (30 мл), органическую фазу сушат над сульфатом натрия и затем концентрируют с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого масла (1,1 г, 94%). ¹Н ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) 8,72 (с, 1Н), 8,59 (д, J=4,9 Гц, 1Н), 7,63 (дд, J=4,9 Гц, 0,5 Гц, 1Н), 4,44 (кв, J=7,3 Гц, 2Н), 1,42 (т, J=7,3 Гц, 3Н).A suspension of 3-chloroisonicotinic acid (1.0 g, 6.35 mmol) in thionyl chloride (10 ml) was refluxed for 2.5 hours. After cooling to ambient temperature, the solution was concentrated to dryness, then the residue was subjected to azeotropic distillation with toluene (10 ml) to obtain an oil. The resulting oil was added dropwise over 10 minutes to a chilled (0 ° C.) mixture of ethanol (15 ml) and DIPEA (5 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hours, then concentrated in vacuo and water (20 ml) was added. The solution was extracted with ethyl acetate (30 ml), the organic phase was dried over sodium sulfate and then concentrated to obtain the title compound as an orange oil (1.1 g, 94%). ¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) 8.72 (s, 1H), 8.59 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 4.9 Hz, 0, 5 Hz, 1H), 4.44 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.3 Hz, 3H).

Этиловый эфир 3-гидрокситиено[2,3-c]пиридин-2-карбоновой кислоты3-hydroxythieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylic acid ethyl ester

К охлажденному (5°С) раствору этилового эфира 3-хлоризоникотиновой кислоты (1,11 г, 6,0 ммоль) и этилового эфира меркаптоуксусной кислоты (1,8 мл, 16,7 ммоль) в безводном ДМФА (20 мл) при перемешивании в атмосфере аргона добавляют по частям в течение 20 минут гидрид натрия (15,6 ммоль, 60% дисперсия в масле, 622 мг). Перемешивание продолжают при 5°С в течение 20 минут и затем в течение 18 часов при комнатной температуре. Затем реакцию гасят, добавляя воду (5 мл), реакционную смесь подкисляют, добавляя уксусную кислоту (1 мл), затем концентрируют и получают остаток. Остаток обрабатывают этилацетатом (150 мл) и водой (50 мл). Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают с получением желтого масла. Масло очищают флэш-хроматографией (Si-SPE, пентан:этилацетат, градиент от 80:20 до 30:70) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (1,33 г, 99%). ЖХМС (способ В): R_T=2,57 мин, М+Н⁺=224.To a chilled (5 ° C) solution of 3-chloroisonicotinic acid ethyl ester (1.11 g, 6.0 mmol) and mercaptoacetic acid ethyl ester (1.8 ml, 16.7 mmol) in anhydrous DMF (20 ml) with stirring in an argon atmosphere, sodium hydride (15.6 mmol, 60% dispersion in oil, 622 mg) is added in portions over 20 minutes. Stirring is continued at 5 ° C for 20 minutes and then for 18 hours at room temperature. Then the reaction was quenched by adding water (5 ml), the reaction mixture was acidified by adding acetic acid (1 ml), then concentrated and a residue was obtained. The residue was taken up in ethyl acetate (150 ml) and water (50 ml). The organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to give a yellow oil. The oil was purified by flash chromatography (Si-SPE, pentane: ethyl acetate, gradient from 80:20 to 30:70) to give the title compound as a yellow solid (1.33 g, 99%). LCMS (method B): R _T = 2.57 min, M + H ⁺ = 224.

Этиловый эфир 3-(нонафторбутан-1-сульфонилокси)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоновой кислоты3- (nonafluorobutane-1-sulfonyloxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylic acid ethyl ester

К раствору этилового эфира 3-гидрокситиено[2,3-c]пиридин-2-карбоновой кислоты (950 мг, 4,26 ммоль) и DMAP (26 мг, 0,21 ммоль) в DCM (12 мл) при перемешивании при 0°С добавляют DIPEA (1,8 мл, 10,2 ммоль) и нонафторбутилсульфонилхлорид (0,99 мл, 5,53 ммоль). Через 10 минут реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают еще в течение 20 часов. Реакционную смесь разбавляют DCM (30 мл) и промывают водой (20 мл). Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают, с получением желтого масла. Масло очищают флэш-хроматографией (Si-SPE, пентан:диэтиловый эфир, градиент от 90:10 до 65:35), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла, которое кристаллизуется при стоянии (678 мг, 31%). ЖХМС (способ В): R_T=4,49 мин, М+Н⁺=508.To a solution of 3-hydroxythieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylic acid ethyl ester (950 mg, 4.26 mmol) and DMAP (26 mg, 0.21 mmol) in DCM (12 ml) with stirring at 0 ° C, DIPEA (1.8 ml, 10.2 mmol) and nonafluorobutylsulfonyl chloride (0.99 ml, 5.53 mmol) are added. After 10 minutes, the reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for another 20 hours. The reaction mixture was diluted with DCM (30 ml) and washed with water (20 ml). The organic phase was dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to give a yellow oil. The oil was purified by flash chromatography (Si-SPE, pentane: diethyl ether, gradient 90:10 to 65:35) to give the title compound as a colorless oil, which crystallized upon standing (678 mg, 31%). LCMS (method B): R _T = 4.49 min, M + H ⁺ = 508.

Этиловый эфир 3-(4-бром-2-фторфениламино)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоновой кислоты3- (4-Bromo-2-fluorophenylamino) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylic acid ethyl ester

Дегазированный раствор этилового эфира 3-(нонафторбутан-1-сульфонилокси)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоновой кислоты (678 мг, 1,33 ммоль), 4-бром-2-фторанилина (329 мг, 1,73 ммоль), Pd₂dba₃ (61 мг, 0,07 ммоль), ксантфоса (78 мг, 0,14 ммоль) и DBU (509 мкл, 3,35 ммоль) в толуоле (3 мл) подвергают воздействию микроволнового облучения при 150°С в течение 10 минут. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и затем разбавляют этилацетатом (70 мл). Полученный раствор промывают водой (20 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме с получением оранжевого масла. Масло очищают флэш-хроматографией (Si-SPE, пентан:диэтиловый эфир, градиент от 90:10 до 50:50), с последующей кристаллизацией из смеси этилацетат:пентан с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (353 мг, 67%). ЖХМС (способ В): R_T=4,08 мин, М+Н⁺=395/397.Degassed solution of ethyl 3- (nonafluorobutane-1-sulfonyloxy) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylic acid (678 mg, 1.33 mmol), 4-bromo-2-fluoroaniline (329 mg, 1, 73 mmol), Pd ₂ dba ₃ (61 mg, 0.07 mmol), xanthos (78 mg, 0.14 mmol) and DBU (509 μl, 3.35 mmol) in toluene (3 ml) are subjected to microwave irradiation at 150 ° C for 10 minutes. The reaction mixture was cooled to ambient temperature and then diluted with ethyl acetate (70 ml). The resulting solution was washed with water (20 ml), dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo to give an orange oil. The oil was purified by flash chromatography (Si-SPE, pentane: diethyl ether, gradient 90:10 to 50:50), followed by crystallization from ethyl acetate: pentane to give the title compound as a white solid (353 mg, 67 %). LCMS (method B): R _T = 4.08 min, M + H ⁺ = 395/397.

Смесь этилового эфира 3-(4-бром-2-фторфениламино)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоновой кислоты (288 мг, 0,73 ммоль), йодида меди(I) (7 мг, 0,036 ммоль), йодида натрия (219 мг, 1,46 ммоль) и транс-N,N'-диметил-1,2-циклогександиамина (10,4 мг, 0,073 ммоль) в 1,4-диоксане (1,0 мл) нагревают при 105°С в течение 24 часов в атмосфере аргона. Добавляют йодид меди(I) (7 мг, 0,036 ммоль) и транс-N,N'-диметил-1,2-циклогександиамин (10,4 мг, 0,073 ммоль) и продолжают нагревание еще в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и смесь обрабатывают DCM (30 мл) концентрированным водным раствором аммиака (2 мл) и водой (13 мл). Органический слой отделяют, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают, затем остаток очищают флэш-хроматографией (Si-SPE, DCM) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (275 мг, 85%). ЖХМС (способ В): R_T=4,23 мин, М+Н⁺=443.A mixture of 3- (4-bromo-2-fluorophenylamino) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylic acid ethyl ester (288 mg, 0.73 mmol), copper (I) iodide (7 mg, 0.036 mmol) , sodium iodide (219 mg, 1.46 mmol) and trans-N, N'-dimethyl-1,2-cyclohexanediamine (10.4 mg, 0.073 mmol) in 1,4-dioxane (1.0 ml) are heated at 105 ° C for 24 hours in an argon atmosphere. Copper (I) iodide (7 mg, 0.036 mmol) and trans-N, N'-dimethyl-1,2-cyclohexanediamine (10.4 mg, 0.073 mmol) are added and heating is continued for another 24 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and the mixture was treated with DCM (30 ml) with concentrated aqueous ammonia (2 ml) and water (13 ml). The organic layer was separated, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated, then the residue was purified by flash chromatography (Si-SPE, DCM) to give the title compound as a yellow solid (275 mg, 85%). LCMS (method B): R _T = 4.23 min, M + H ⁺ = 443.

((R)-2,2-Диметил[1,3]диоксолан-4-илметокси)амид 3-(2-фтор-4-иодфениламино)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоновой кислоты((R) -2,2-Dimethyl [1,3] dioxolan-4-ylmethoxy) amide 3- (2-fluoro-4-iodophenylamino) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylic acid

Смесь этилового эфира 3-(2-фтор-4-иодфениламино)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоновой кислоты (50 мг, 0,11 ммоль), 1н. водного раствора NaOH (0,12 мл, 0,12 ммоль) и этанола (2 мл) нагревают при 65°С в течение 45 минут. Реакционную смесь концентрируют и затем подвергают азеотропной перегонке с толуолом (2×2 мл) и получают твердый остаток. Твердый остаток растворяют в безводном ТГФ (4 мл) и добавляют О-((R)-2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметил)гидроксиламин (27 мг, 0,23 ммоль), EDCI (27 мг, 0,14 ммоль), HOBt (21 мг, 0,16 ммоль) и DIPEA (59 мкл, 0,34 ммоль). После перемешивания в течение 19 часов растворитель выпаривают и остаток обрабатывают этилацетатом (20 мл) и водой (15 мл). Органический слой отделяют, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают с получением коричневого масла. Масло очищают флэш-хроматографией (Si-SPE, пентан:этилацетат, градиент от 80:20 до 0:100) с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого масла (40 мг, 66%). ЖХМС (способ В): R_T=3,30 мин, М+Н⁺=544.A mixture of ethyl ester of 3- (2-fluoro-4-iodophenylamino) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylic acid (50 mg, 0.11 mmol), 1N. an aqueous solution of NaOH (0.12 ml, 0.12 mmol) and ethanol (2 ml) are heated at 65 ° C for 45 minutes. The reaction mixture was concentrated and then subjected to azeotropic distillation with toluene (2 × 2 ml) and a solid residue was obtained. The solid residue was dissolved in anhydrous THF (4 ml) and O - ((R) -2,2-dimethyl [1,3] dioxolan-4-ylmethyl) hydroxylamine (27 mg, 0.23 mmol), EDCI (27 mg) were added. 0.14 mmol), HOBt (21 mg, 0.16 mmol) and DIPEA (59 μl, 0.34 mmol). After stirring for 19 hours, the solvent was evaporated and the residue was taken up in ethyl acetate (20 ml) and water (15 ml). The organic layer was separated, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to give a brown oil. The oil was purified by flash chromatography (Si-SPE, pentane: ethyl acetate, gradient 80:20 to 0: 100) to give the title compound as an orange oil (40 mg, 66%). LCMS (method B): R _T = 3.30 min, M + H ⁺ = 544.

((R)-2,3-Дигидроксипропокси)амид 3-(2-фтор-4-иодфениламино)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоновой кислоты((R) -2,3-dihydroxypropoxy) amide 3- (2-fluoro-4-iodophenylamino) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylic acid

((R)-2,2-Диметил[1,3]диоксолан-4-илметокси)амид 3-(2-фтор-4-иодфениламино)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоновой кислоты (40 мг, 0,07 ммоль) растворяют в метаноле (1 мл) и добавляют концентрированную хлористоводородную кислоту (1 капля). Смесь перемешивают в течение 2 часов и затем упаривают досуха с получением остатка. Остаток обрабатывают водным насыщенным раствором NaHCO₃ (3 мл), водой (20 мл) и DCM (20 мл). Органический слой отделяют, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают с получением желтого твердого вещества. Твердое вещество очищают флэш-хроматографией (Si-SPE, DCM:MeOH, градиент от 99:1 до 92:8) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (21 мг, 57%). ЖХМС (способ А): R_T=7,12 мин, М+Н⁺=504. ¹Н ЯМР (d₄-MeOH, 400 МГц) 9,15 (с, 1Н), 8,38 (д, J=5,7 Гц, 1Н), 7,52 (дд, J=10,6 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 7,44 (дд, J=5,7 Гц, 1,0 Гц, 1Н), 7,32 (ддд, J=8,5 Гц, 2,0 Гц, 1,0 Гц, 1Н), 6,56 (дд, J=8,5 Гц, 8,5 Гц, 1Н), 4,00-4,13 (м, 1Н), 3,85-3,95 (м, 2Н), 3,54-3,65 (м, 2Н).((R) -2,2-Dimethyl [1,3] dioxolan-4-ylmethoxy) amide 3- (2-fluoro-4-iodophenylamino) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylic acid (40 mg , 0.07 mmol) was dissolved in methanol (1 ml) and concentrated hydrochloric acid (1 drop) was added. The mixture was stirred for 2 hours and then evaporated to dryness to give a residue. The residue was treated with aqueous saturated NaHCO ₃ solution (3 ml), water (20 ml) and DCM (20 ml). The organic layer was separated, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to give a yellow solid. The solid was purified by flash chromatography (Si-SPE, DCM: MeOH, gradient 99: 1 to 92: 8) to give the title compound as a yellow solid (21 mg, 57%). LCMS (method A): R _T = 7.12 min, M + H ⁺ = 504. ¹ H NMR (d ₄ -MeOH, 400 MHz) 9.15 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 10.6 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 5.7 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.32 (ddd, J = 8.5 Hz, 2.0 Hz, 1.0 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 8.5 Hz, 8.5 Hz, 1H), 4.00-4.13 (m, 1H), 3.85-3.95 (m, 2H ), 3.54-3.65 (m, 2H).

Пример 8Example 8

((R)-2,2-Диметил[1,3]диоксолан-4-илметокси)амид 3-(4-бром-2-фторфениламино)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоновой кислоты((R) -2,2-Dimethyl [1,3] dioxolan-4-ylmethoxy) amide 3- (4-bromo-2-fluorophenylamino) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylic acid

Смесь этил-3-(4-бром-2-фторфениламино)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоксилата (63 мг, 0,16 ммоль), 1н водного раствора NaOH (0,17 мл, 0,17 ммоль) и этанола (2 мл) нагревают при 65°С в течение 45 минут. Полученную реакционную смесь концентрируют в вакууме, затем остаток подвергают азеотропной перегонке с толуолом (2×2 мл) и получают твердый остаток. Полученный твердый остаток суспендируют в безводном ТГФ (2 мл) и затем добавляют О-((R)-2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметил)гидроксиламин (38 мг, 0,32 ммоль), EDCI (38 мг, 0,20 ммоль), HOBt (30 мг, 0,22 ммоль) и DIPEA (83 мкл, 0,48 ммоль). После перемешивания в течение 66 часов при температуре окружающей среды реакционную смесь концентрируют в вакууме и получают желтый остаток. Полученный остаток растворяют в этилацетате (50 мл), раствор промывают водой (20 мл), затем органический слой отделяют, сушат над сульфатом натрия, затем концентрируют в вакууме и получают желтое масло. Масло очищают флэш-хроматографией (Si-SPE, пентан:этилацетат, градиент от 60:40 до 0:100) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены (61 мг, 77%). ЖХМС (способ В): R_T=3,02 мин, М+Н⁺=496/498.A mixture of ethyl 3- (4-bromo-2-fluorophenylamino) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylate (63 mg, 0.16 mmol), 1N aqueous NaOH solution (0.17 ml, 0.17 mmol) and ethanol (2 ml) are heated at 65 ° C for 45 minutes. The resulting reaction mixture was concentrated in vacuo, then the residue was subjected to azeotropic distillation with toluene (2 × 2 ml) and a solid residue was obtained. The resulting solid residue was suspended in anhydrous THF (2 ml) and then O - ((R) -2,2-dimethyl [1,3] dioxolan-4-ylmethyl) hydroxylamine (38 mg, 0.32 mmol) was added, EDCI ( 38 mg, 0.20 mmol), HOBt (30 mg, 0.22 mmol) and DIPEA (83 μl, 0.48 mmol). After stirring for 66 hours at ambient temperature, the reaction mixture was concentrated in vacuo to give a yellow residue. The resulting residue was dissolved in ethyl acetate (50 ml), the solution was washed with water (20 ml), then the organic layer was separated, dried over sodium sulfate, then concentrated in vacuo to give a yellow oil. The oil was purified by flash chromatography (Si-SPE, pentane: ethyl acetate, gradient from 60:40 to 0: 100) to give the title compound as a yellow foam (61 mg, 77%). LCMS (method B): R _T = 3.02 min, M + H ⁺ = 496/498.

((R)-2,3-Дигидроксипропокси)амид 3-(4-бром-2-фторфениламино)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоновой кислоты((R) -2,3-dihydroxypropoxy) amide 3- (4-bromo-2-fluorophenylamino) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylic acid

Раствор ((R)-2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметокси)амида 3-(4-бром-2-фторфениламино)тиено[2,3-c]пиридин-2-карбоновой кислоты (61 мг, 0,12 ммоль) и 1 капли концентрированной HCl в метаноле (2 мл) перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Растворитель выпаривают в вакууме и полученный остаток обрабатывают дихлорметаном (20 мл), водой (10 мл) и насыщенным раствором NaHCO₃ (3 мл). Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме с получением желтого масла. Полученное желтое масло очищают флэш-хроматографией (Si-SPE, DCM:MeOH, градиент от 99:1 до 92:8) с последующим растиранием в смеси метанол/ацетонитрил, получая указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (15 мг, 26%). ЖХМС (способ А): R_T=6,01 мин, М+Н⁺=456/458. ¹Н ЯМР (d₄-MeOH, 400 МГц) 9,16 (д, J=0,8 Гц, 1Н), 8,38 (д, J=5,8 Гц, 1Н), 7,37-7,46 (м, 2Н), 7,17 (ддд, J=8,6 Гц, 2,3 Гц, 2,2 Гц, 1Н), 6,72 (дд, J=8,7 Гц, 8,7 Гц, 1Н), 4,00-4,05 (м, 1Н), 3,84-3,96 (м, 2Н), 3,53-3,64 (м, 2Н).A solution of ((R) -2,2-dimethyl [1,3] dioxolan-4-ylmethoxy) amide 3- (4-bromo-2-fluorophenylamino) thieno [2,3-c] pyridine-2-carboxylic acid (61 mg, 0.12 mmol) and 1 drop of concentrated HCl in methanol (2 ml) was stirred at ambient temperature for 2 hours. The solvent was evaporated in vacuo and the resulting residue was treated with dichloromethane (20 ml), water (10 ml) and saturated NaHCO ₃ solution (3 ml). The organic phase was dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo to give a yellow oil. The resulting yellow oil was purified by flash chromatography (Si-SPE, DCM: MeOH, gradient 99: 1 to 92: 8), followed by trituration in a methanol / acetonitrile mixture to afford the title compound as an off-white solid (15 mg , 26%). LCMS (method A): R _T = 6.01 min, M + H ⁺ = 456/458. ¹ H NMR (d ₄ -MeOH, 400 MHz) 9.16 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.37-7, 46 (m, 2H), 7.17 (ddd, J = 8.6 Hz, 2.3 Hz, 2.2 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 8.7 Hz, 8.7 Hz , 1H); 4.00-4.05 (m, 1H); 3.84-3.96 (m, 2H); 3.53-3.64 (m, 2H).

Пример 9Example 9

(2-Винилэтокси)амид 3-(2-фтор-4-иодфениламино)тиено[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты3- (2-Fluoro-4-iodophenylamino) thieno [3,2-c] pyridine-2-carboxylic acid (2-vinylethoxy) amide

Смесь этилового эфира 3-(2-фтор-4-иодфениламино)тиено[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты (124 мг, 0,28 ммоль), 1н. водного раствора NaOH (0,30 мл, 0,30 ммоль) и этанола (4 мл) нагревают при 65°С в течение 45 минут. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, затем полученный остаток подвергают азеотропной перегонке с толуолом (2×2 мл) и получают твердый остаток. Твердый остаток растворяют в безводном ТГФ (4 мл) и затем добавляют О-(2-винилоксиэтил)гидроксиламин (58 мг, 0,56 ммоль), EDCI (67 мг, 0,35 ммоль), HOBt (53 мг, 0,39 ммоль) и DIPEA (147 мкл, 0,84 ммоль). После перемешивания в течение 18 часов при температуре окружающей среды растворитель выпаривают, полученный остаток разбавляют водой (20 мл), затем экстрагируют этилацетатом (30 мл) и затем дихлорметаном (30 мл). Объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают с получением желтого масла. Полученное желтое масло очищают флэш-хроматографией (Si-SPE, дихлорметан:метанол, градиент от 100:0 до 98:2) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (91 мг, 65%). ЖХМС (способ В): R_T=3,05 мин, М+Н⁺=500.A mixture of ethyl ester of 3- (2-fluoro-4-iodophenylamino) thieno [3,2-c] pyridine-2-carboxylic acid (124 mg, 0.28 mmol), 1N. aqueous NaOH (0.30 ml, 0.30 mmol) and ethanol (4 ml) are heated at 65 ° C. for 45 minutes. The reaction mixture was concentrated in vacuo, then the resulting residue was subjected to azeotropic distillation with toluene (2 × 2 ml) and a solid residue was obtained. The solid residue was dissolved in anhydrous THF (4 ml) and then O- (2-vinyloxyethyl) hydroxylamine (58 mg, 0.56 mmol), EDCI (67 mg, 0.35 mmol), HOBt (53 mg, 0.39) were added. mmol) and DIPEA (147 μl, 0.84 mmol). After stirring for 18 hours at ambient temperature, the solvent was evaporated, the resulting residue was diluted with water (20 ml), then extracted with ethyl acetate (30 ml) and then dichloromethane (30 ml). The combined organic layers were dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to give a yellow oil. The resulting yellow oil was purified by flash chromatography (Si-SPE, dichloromethane: methanol, gradient from 100: 0 to 98: 2) to give the title compound as a yellow solid (91 mg, 65%). LCMS (method B): R _T = 3.05 min, M + H ⁺ = 500.

Пример 10Example 10

(2-Гидроксиэтокси)амид 3-(2-фтор-4-иодфениламино)тиено[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты3- (2-Fluoro-4-iodophenylamino) thieno [3,2-c] pyridine-2-carboxylic acid (2-hydroxyethoxy) amide

(2-Винилэтокси)амид 3-(2-фтор-4-иодфениламино)тиено[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты (91 мг, 0,18 ммоль) растворяют в этаноле (2 мл) и добавляют 1М хлористоводородную кислоту (0,5 мл). Смесь перемешивают в течение 2 часов, затем упаривают досуха и получают остаток. Полученный остаток обрабатывают водным насыщенным раствором NaHCO₃ (3 мл), водой (20 мл) и DCM (20 мл). Органический слой отделяют, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают с получением желтого твердого вещества. Полученное желтое твердое вещество очищают флэш-хроматографией (Si-SPE, DCM:MeOH, градиент от 100:0 до 98:2) и затем ВЭЖХ с обращенной фазой (Phenomenex Luna 5 фенил/гексил, 0,1% ТФК в воде при градиенте с метанолом от 95:5 до 40:60) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (34 мг, 40%). ЖХМС (способ А): R_T=6,00 мин, М+Н⁺=474. ¹Н ЯМР (d₄-MeOH, 400 МГц) 8,68 (д, J=5,7 Гц, 1Н), 7,98 (дд, J=5,7 Гц, 0,8 Гц, 1Н), 7,55 (дд, J=10,5 Гц, 1,8 Гц, 1Н), 7,35-7,40 (м, 1Н), 6,7 (дд, J=8,5 Гц, 8,5 Гц, 1Н), 3,98 (т, J=Гц, 2Н), 3,74 (т, J=Гц, 2Н).3- (2-Fluoro-4-iodophenylamino) thieno [3,2-c] pyridine-2-carboxylic acid (2-vinylethoxy) amide (91 mg, 0.18 mmol) was dissolved in ethanol (2 ml) and 1M was added hydrochloric acid (0.5 ml). The mixture was stirred for 2 hours, then evaporated to dryness and a residue was obtained. The resulting residue was treated with aqueous saturated NaHCO ₃ solution (3 ml), water (20 ml) and DCM (20 ml). The organic layer was separated, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to give a yellow solid. The resulting yellow solid was purified by flash chromatography (Si-SPE, DCM: MeOH, gradient 100: 0 to 98: 2) and then reverse phase HPLC (Phenomenex Luna 5 phenyl / hexyl, 0.1% TFA in water at a gradient with methanol from 95: 5 to 40:60) to give the title compound as a yellow solid (34 mg, 40%). LCMS (method A): R _T = 6.00 min, M + H ⁺ = 474. ¹ H NMR (d _4- MeOH, 400 MHz) 8.68 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 5.7 Hz, 0.8 Hz, 1H), 7 55 (dd, J = 10.5 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.35-7.40 (m, 1H), 6.7 (dd, J = 8.5 Hz, 8.5 Hz , 1H), 3.98 (t, J = Hz, 2H), 3.74 (t, J = Hz, 2H).

Пример 11Example 11

Этиловый эфир 3-амино-7-фтортиено[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты3-amino-7-fluorothieno [3,2-c] pyridine-2-carboxylic acid ethyl ester

К смеси 4-хлор-5-фторникотинонитрила (1,0 г, 6,4 ммоль) и карбоната калия (4,4 г, 32 ммоль) в ДМФА (15 мл) при 0°С добавляют по каплям этилтиогликолят (0,73 мл, 6,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 10 мин, при комнатной температуре в течение 20 мин и затем при 40°С в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и обрабатывают водой и этилацетатом. Органический слой отделяют и промывают водой, затем насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (1,5 г, количественный). ЖХМС (способ В): R_T=3,41 мин, М+Н⁺=241.Ethyl thioglycolate (0.73) was added dropwise to a mixture of 4-chloro-5-fluoro-nicotinonitrile (1.0 g, 6.4 mmol) and potassium carbonate (4.4 g, 32 mmol) in DMF (15 ml) at 0 ° C. ml, 6.7 mmol). The reaction mixture was stirred at 0 ° C for 10 minutes, at room temperature for 20 minutes, and then at 40 ° C for 30 minutes. The reaction mixture was cooled to room temperature and treated with water and ethyl acetate. The organic layer was separated and washed with water, then with brine, dried over sodium sulfate and concentrated to give the title compound as a yellow solid (1.5 g, quantitative). LCMS (method B): R _T = 3.41 min, M + H ⁺ = 241.

Этиловый эфир 7-фтор-3-(2-фтор-4-триметилсиланилфениламино)тиено[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты7-fluoro-3- (2-fluoro-4-trimethylsilanylphenylamino) thieno [3,2-c] pyridine-2-carboxylic acid ethyl ester

Смесь этилового эфира 3-амино-7-фтортиено[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты (360 мг, 1,5 ммоль), 2-фтор-4-триметилсиланилфенилового эфира трифторметансульфоновой кислоты (411 мг, 1,3 ммоль), Pd₂dba₃ (69 мг, 0,075 ммоль), ксантфоса (86 мг, 0,15 ммоль) и Cs₂CO₃ (685 мг, 2,1 ммоль) в толуоле (6 мл) подвергают воздействию микроволнового облучения при 160°С в течение 20 минут. Реакционную смесь фильтруют через слой celite®. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая остаток, который подвергают флэш-хроматографии (Si-SPE, пентан:диэтиловый эфир, градиент от 100:0 до 90:10) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (338 мг, 55%). ЖХМС (способ В): R_T=5,20 мин, М+Н⁺=407.Mixture of 3-amino-7-fluorothieno [3,2-c] pyridine-2-carboxylic acid ethyl ester (360 mg, 1.5 mmol), 2-fluoro-4-trimethylsilanylphenyl trifluoromethanesulfonic acid ester (411 mg, 1.3 mmol), Pd ₂ dba ₃ (69 mg, 0.075 mmol), xanthos (86 mg, 0.15 mmol) and Cs ₂ CO ₃ (685 mg, 2.1 mmol) in toluene (6 ml) are subjected to microwave irradiation at 160 ° C for 20 minutes. The reaction mixture was filtered through a celite® pad. The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain a residue which was flash chromatographed (Si-SPE, pentane: diethyl ether, gradient from 100: 0 to 90:10) to give the title compound as a yellow solid (338 mg, 55 %). LCMS (method B): R _T = 5.20 min, M + H ⁺ = 407.

Этиловый эфир 7-фтор-3-(2-фтор-4-иодфениламино)тиено[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты7-fluoro-3- (2-fluoro-4-iodophenylamino) thieno [3,2-c] pyridine-2-carboxylic acid ethyl ester

К охлажденному (0°С) раствору этилового эфира 7-фтор-3-(2-фтор-4-триметилсиланилфениламино)тиено[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты (330 мг, 0,81 ммоль) в DCM (10 мл) добавляют по каплям 1М раствор монохлорида йода в DCM (1,6 мл, 1,6 ммоль). По завершении добавления смесь перемешивают при 0°С в течение 1 часа, и затем реакцию гасят, добавляя насыщенный раствор тиосульфата натрия (10 мл). Смесь энергично перемешивают в течение 10 мин и обрабатывают этилацетатом и водой. Органический слой отделяют и промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, затем насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (358 мг, 54%.). ЖХМС (способ В): R_T=4,72 мин, М+Н⁺=461.To a chilled (0 ° C) solution of 7-fluoro-3- (2-fluoro-4-trimethylsilanylphenylamino) thieno [3,2-c] pyridine-2-carboxylic acid ethyl ester (330 mg, 0.81 mmol) in DCM (10 ml) was added dropwise a 1M solution of iodine monochloride in DCM (1.6 ml, 1.6 mmol). Upon completion of the addition, the mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour, and then the reaction was quenched by the addition of a saturated sodium thiosulfate solution (10 ml). The mixture was vigorously stirred for 10 minutes and treated with ethyl acetate and water. The organic layer was separated and washed with saturated sodium bicarbonate, then brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to give the title compound as a yellow solid (358 mg, 54%.). LCMS (method B): R _T = 4.72 min, M + H ⁺ = 461.

(2-Винилоксиэтокси)амид 7-фтор-3-(2-фтор-4-иодфениламино)тиено[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты(2-Vinyloxyethoxy) amide 7-fluoro-3- (2-fluoro-4-iodophenylamino) thieno [3,2-c] pyridine-2-carboxylic acid

К раствору этилового эфира 7-фтор-3-(2-фтор-4-иодфениламино)тиено[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты (175 мг, 0,38 ммоль) в IMS (4 мл) добавляют 1,0М водный раствор гидроксида натрия (0,5 мл, 0,5 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 65°С в течение 1 часа, затем охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Полученный остаток подвергают азеотропной перегонке с толуолом (3×10 мл) и затем остаток суспендируют в ТГФ (5 мл). Затем последовательно добавляют О-(2-винилоксиэтил)гидроксиламин (78 мг, 0,76 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (0,26 мл, 1,52 ммоль), EDCI (146 мг, 0,76 ммоль) и HOBt (103 мг, 0,76 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 18 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток обрабатывают водой и этилацетатом. Органический слой отделяют и промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют, получая остаток, который очищают колоночной хроматографией (Si-SPE, градиент 0-2% метанола в DCM) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (106 мг, 54%). ЖХМС (способ В): R_T=3,92 мин, М+Н⁺=518.To a solution of 7-fluoro-3- (2-fluoro-4-iodophenylamino) thieno [3,2-c] pyridine-2-carboxylic acid ethyl ester (175 mg, 0.38 mmol) in IMS (4 ml) was added 1 , 0M aqueous sodium hydroxide solution (0.5 ml, 0.5 mmol). The reaction mixture was heated at 65 ° C for 1 hour, then cooled to room temperature and concentrated in vacuo. The resulting residue was subjected to azeotropic distillation with toluene (3 × 10 ml) and then the residue was suspended in THF (5 ml). Then, O- (2-vinyloxyethyl) hydroxylamine (78 mg, 0.76 mmol), N, N-diisopropylethylamine (0.26 ml, 1.52 mmol), EDCI (146 mg, 0.76 mmol) and HOBt are successively added. (103 mg, 0.76 mmol) and the reaction mixture was stirred for 18 hours at room temperature. The reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue was treated with water and ethyl acetate. The organic layer was separated and washed with saturated sodium bicarbonate and brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to give a residue which was purified by column chromatography (Si-SPE, gradient 0-2% methanol in DCM) to obtain the title compound as a pale yellow solid (106 mg, 54%). LCMS (method B): R _T = 3.92 min, M + H ⁺ = 518.

(2-Гидроксиэтокси)амид 7-фтор-3-(2-фтор-4-иодфениламино)тиено[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты(2-Hydroxyethoxy) amide 7-fluoro-3- (2-fluoro-4-iodophenylamino) thieno [3,2-c] pyridine-2-carboxylic acid

Раствор (2-винилоксиэтокси)амид 7-фтор-3-(2-фтор-4-иодфениламино)тиено[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты (100 мг, 0,19 ммоль) в смеси метанола и DCM загружают в картридж с 5 г SCX-2, который элюируют метанолом и затем 2М раствором аммиака в метаноле. Соответствующие фракции объединяют и концентрируют при пониженном давлении. Оставшееся твердое вещество очищают колоночной хроматографией (Si-SPE, градиент 0-40% трет-бутилдиметилового эфира в DCM, затем смесь 10% метанола в DCM) и получают указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (50 мг, 53%). ЖХМС (способ А): R_T=9,60 мин, М+Н⁺=492. ¹H ЯМР (CD₃OD, 400 МГц) 3,58 (2Н, т, J=4,89 Гц), 3,84 (2Н, т, J=4,91 Гц), 6,89 (1Н, т, J=8,76 Гц), 6,98 (1Н, дд, J=8,41, 2,15 Гц), 7,21-7,26 (1Н, м), 8,02 (1Н, д, J=5,61 Гц), 8,45 (1Н, дд, J=8,25, 5,61 Гц), 8,53-8,59 (1Н, м).Solution of (2-vinyloxyethoxy) amide 7-fluoro-3- (2-fluoro-4-iodophenylamino) thieno [3,2-c] pyridine-2-carboxylic acid (100 mg, 0.19 mmol) in a mixture of methanol and DCM loaded into a cartridge with 5 g of SCX-2, which is eluted with methanol and then with a 2M solution of ammonia in methanol. The appropriate fractions are combined and concentrated under reduced pressure. The remaining solid was purified by column chromatography (Si-SPE, gradient 0-40% tert-butyl dimethyl ether in DCM, then a mixture of 10% methanol in DCM) to give the title compound as a yellow solid (50 mg, 53%). LCMS (method A): R _T = 9.60 min, M + H ⁺ = 492. ¹ H NMR (CD ₃ OD, 400 MHz) 3.58 (2H, t, J = 4.89 Hz), 3.84 (2H, t, J = 4.91 Hz), 6.89 (1H, t , J = 8.76 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 8.41, 2.15 Hz), 7.21-7.26 (1H, m), 8.02 (1H, d, J = 5.61 Hz), 8.45 (1H, dd, J = 8.25, 5.61 Hz), 8.53-8.59 (1H, m).

Пример 12Example 12

Этиловый эфир 3-(2-фтор-4-метилсульфанилфениламино)тиено[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты3- (2-Fluoro-4-methylsulfanylphenylamino) thieno [3,2-c] pyridine-2-carboxylic acid ethyl ester

Дегазированный раствор этилового эфира 3-(нонафторбутан-1-сульфонилокси)тиено[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты (0,74 г, 1,5 ммоль), 2-фтор-4-метилсульфанилфениламина (0,12 г, 0,76 ммоль), Pd₂dba₃ (0,035 г, 0,038 ммоль), ксантфоса (0,044 г, 0,076 ммоль) и K₃PO₄ (0,32 г, 1,5 ммоль) в толуоле (10 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и затем фильтруют через слой гилфо, промывая этилацетатом. Фильтрат концентрируют в вакууме, полученный остаток подвергают флэш-хроматографии (Si-SPE, градиент 0-10% этилацетата в дихлорметане) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,16 г, 57%). ЖХМС (способ В): R_T=3,84 мин, М+Н⁺=363.Degassed solution of 3- (nonafluorobutane-1-sulfonyloxy) thieno [3,2-c] pyridine-2-carboxylic acid ethyl ester (0.74 g, 1.5 mmol), 2-fluoro-4-methylsulfanylphenylamine (0.12 g, 0.76 mmol), Pd ₂ dba ₃ (0.035 g, 0.038 mmol), xanthos (0.044 g, 0.076 mmol) and K ₃ PO ₄ (0.32 g, 1.5 mmol) in toluene (10 ml) refluxed for 18 hours. The reaction mixture was cooled to ambient temperature and then filtered through a layer of guillo, washing with ethyl acetate. The filtrate was concentrated in vacuo, the resulting residue was flash chromatographed (Si-SPE, 0-10% ethyl acetate in dichloromethane gradient) to give the title compound as a yellow solid (0.16 g, 57%). LCMS (method B): R _T = 3.84 min, M + H ⁺ = 363.

3-(2-Фтор-4-метилсульфанилфениламино)тиено[3,2-c]пиридин-2-карбоновая кислота3- (2-Fluoro-4-methylsulfanylphenylamino) thieno [3,2-c] pyridine-2-carboxylic acid

Суспензию этилового эфира 3-(2-фтор-4-метилсульфанилфениламино)тиено[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты (0,19 г, 0,52 ммоль) в IMS (10 мл) обрабатывают гидроксидом натрия (1М водный раствор, 0,63 мл) и реакционную смесь нагревают при 60°С в течение 3 часов. Полученную смесь охлаждают и затем концентрируют в вакууме. Неочищенный остаток обрабатывают водой и доводят смесь до рН 5 уксусной кислотой. Полученную суспензию фильтруют, остаток отделяют и сушат в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде зеленого твердого вещества (0,107 г, 56%), которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.A suspension of 3- (2-fluoro-4-methylsulfanylphenylamino) thieno [3,2-c] pyridine-2-carboxylic acid ethyl ester (0.19 g, 0.52 mmol) in IMS (10 ml) is treated with sodium hydroxide (1M aqueous solution, 0.63 ml) and the reaction mixture is heated at 60 ° C for 3 hours. The resulting mixture was cooled and then concentrated in vacuo. The crude residue is treated with water and the mixture is adjusted to pH 5 with acetic acid. The resulting suspension was filtered, the residue was separated and dried in vacuo to give the title compound as a green solid (0.107 g, 56%), which was used in the next step without further purification.

(2-Винилоксиэтокси)амид 3-(2-фтор-4-метилсульфанилфениламино)тиено[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты(2-Vinyloxyethoxy) amide 3- (2-fluoro-4-methylsulfanylphenylamino) thieno [3,2-c] pyridine-2-carboxylic acid

Суспензию 3-(2-фтор-4-метилсульфанилфениламино)тиено[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты (0,107 г, 0,32 ммоль) в сухом дихлорметане (5 мл) в атмосфере азота охлаждают до 0°С и обрабатывают ДМФА (1 капля) и оксалилхлоридом (0,081 мл, 0,96 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа и затем растворитель удаляют в вакууме. Полученный остаток снова суспендируют в сухом дихлорметане (1 мл) и обрабатывают, добавляя по каплям раствор О-(2-винилоксиэтил)гидроксиламина (0,066 г, 0,64 ммоль) и DIPEA (0,167 мл, 0,96 ммоль) в сухом дихлорметане (4 мл), и затем перемешивают в течение 18 часов. Реакционную смесь промывают (вода, насыщенный раствор соли), сушат (MgSO₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный остаток подвергают флэш-хроматографии (Si-SPE, градиент 0-30% этилацетата в дихлорметане) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,024 г, 18%). ЖХМС (способ В): R_T=3,17 мин, М+Н⁺=420.A suspension of 3- (2-fluoro-4-methylsulfanylphenylamino) thieno [3,2-c] pyridine-2-carboxylic acid (0.107 g, 0.32 mmol) in dry dichloromethane (5 ml) under nitrogen atmosphere is cooled to 0 ° C and treated with DMF (1 drop) and oxalyl chloride (0.081 ml, 0.96 mmol). The reaction mixture was stirred for 1 hour and then the solvent was removed in vacuo. The resulting residue was resuspended in dry dichloromethane (1 ml) and treated dropwise with a solution of O- (2-vinyloxyethyl) hydroxylamine (0.066 g, 0.64 mmol) and DIPEA (0.167 ml, 0.96 mmol) in dry dichloromethane ( 4 ml), and then stirred for 18 hours. The reaction mixture was washed (water, brine), dried (MgSO ₄ ), filtered and concentrated in vacuo. The resulting residue was flash chromatographed (Si-SPE, 0-30% ethyl acetate in dichloromethane gradient) to give the title compound as a yellow solid (0.024 g, 18%). LCMS (method B): R _T = 3.17 min, M + H ⁺ = 420.

(2-Гидроксиэтокси)амид 3-(2-фтор-4-метилсульфанилфениламино)тиено[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты3- (2-Fluoro-4-methylsulfanylphenylamino) thieno [3,2-c] pyridine-2-carboxylic acid (2-hydroxyethoxy) amide

(2-Винилоксиэтокси)амид 3-(2-фтор-4-метилсульфанилфениламино)тиено[3,2-c]пиридин-2-карбоновой кислоты (20 мг, 0,048 ммоль) растворяют в метаноле (1 мл), обрабатывают концентрированной хлористоводородной кислотой (0,01 мл, 0,12 ммоль) и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и полученный остаток подвергают ВЭЖХ с обращенной фазой (0,1% НСО₂Н в воде, в градиенте ацетонитрила). Соответствующие фракции объединяют и сушат вымораживанием с получением указанного в заголовке соединения (9 мг, 47%). ЖХМС (способ А): R_T=6,36 мин, М+Н⁺=394. ¹Н-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) 3,58 (2Н, т, J=4,89 Гц), 3,84 (2Н, т, J=4,91 Гц), 6,89 (1Н, т, J=8,76), 6,98 (1H, дд, J=8,41, 2,15 Гц), 7,21-7,26 (1Н, м), 8,02 (1Н, д, J=5,61 Гц), 8,45 (1Н, дд, J=8,25, 5,61 Гц), 8,53-8,59 (1Н, м).(2-Vinyloxyethoxy) amide 3- (2-fluoro-4-methylsulfanylphenylamino) thieno [3,2-c] pyridine-2-carboxylic acid (20 mg, 0.048 mmol) was dissolved in methanol (1 ml), treated with concentrated hydrochloric acid (0.01 ml, 0.12 mmol) and then stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo and the resulting residue was subjected to reverse phase HPLC (0.1% HCO ₂ N in water, in a gradient of acetonitrile). The appropriate fractions were combined and freeze dried to give the title compound (9 mg, 47%). LCMS (method A): R _T = 6.36 min, M + H ⁺ = 394. ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz) 3.58 (2H, t, J = 4.89 Hz), 3.84 (2H, t, J = 4.91 Hz), 6.89 (1H , t, J = 8.76), 6.98 (1H, dd, J = 8.41, 2.15 Hz), 7.21-7.26 (1H, m), 8.02 (1H, d , J = 5.61 Hz), 8.45 (1H, dd, J = 8.25, 5.61 Hz), 8.53-8.59 (1H, m).

Claims

1. Соединение формулы I

и его соли,
где Z¹ представляет собой CR¹;
Z² представляет собой N;
Z³ представляет собой CR³;
Z⁴ представляет собой CR⁴;
R¹, R³ и R⁴ независимо выбирают из Н или галогена;
W представляет собой

R⁵ и R⁶ представляют собой Н;
X¹ представляет собой -OR¹¹;
Х² представляет собой фенил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из галогена или (С₁-С₃)алкилсульфанила;
R¹¹ представляет собой (C₁-C₁₂) алкил, замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из - (CR¹⁹R²⁰)_nOR¹⁶;
n равно 0;
R¹⁶ представляет собой Н, (C₁-C₁₂) алкил или (C₂-C₈) алкенил.1. The compound of formula I

and its salts,
where Z ¹ represents CR ¹ ;
Z ² represents N;
Z ³ represents CR ³ ;
Z ⁴ represents CR ⁴ ;
R ¹ , R ³ and R ^{4 are} independently selected from H or halogen;
W represents

R ⁵ and R ⁶ are H;
X ¹ represents —OR ¹¹ ;
X ² represents phenyl optionally substituted with one or two groups selected from halogen or (C ₁ -C ₃ ) alkylsulfanyl;
R ¹¹ is (C ₁ -C ₁₂ ) alkyl substituted with one or two groups independently selected from - (CR ¹⁹ R ²⁰ ) _n OR ¹⁶ ;
n is 0;
R ¹⁶ represents H, (C ₁ -C ₁₂ ) alkyl or (C ₂ -C ₈ ) alkenyl.

2. Соединение по п.1, где X¹ выбирают из

2. The compound according to claim 1, where X ^{1 is} selected from

3. Соединение по п.1, где X¹ выбирают из

3. The compound according to claim 1, where X ^{1 is} selected from

4. Соединение по п.1, где X² представляет собой

4. The compound according to claim 1, where X ² represents

5. Соединение по п.1, где R¹ выбирают из Н или Сl.5. The compound according to claim 1, where R ^{1 is} selected from H or Cl.

6. Соединение по п.1, где R³ выбирают из Н или галогена.6. The compound according to claim 1, where R ³ selected from H or halogen.

7. Соединение по п.1, где R⁴ выбирают из Н или галогена.7. The compound according to claim 1, where R ⁴ selected from H or halogen.

8. Соединение по п.7, где R⁴ выбирают из Сl, Вr или F.8. The compound according to claim 7, where R ^{4 is} selected from Cl, Br or F.

9. Соединение, выбранное из:

9. A compound selected from:

10. Фармацевтическая композиция для лечения гиперпролиферативного расстройства, содержащая соединение по любому из пп.1-9 и фармацевтически приемлемый носитель.10. A pharmaceutical composition for treating a hyperproliferative disorder comprising a compound according to any one of claims 1 to 9 and a pharmaceutically acceptable carrier.

11. Способ ингибирования аномального клеточного роста или лечения гиперпролиферативного расстройства у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п.10. 11. A method of inhibiting abnormal cell growth or treating a hyperproliferative disorder in a mammal, comprising administering to said mammal a therapeutically effective amount of a pharmaceutical composition of claim 10.