RU2443687C2 - Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors, synthesis methods thereof and pharmaceutical compositions containing said inhibitors - Google Patents

Abstract

FIELD: chemistry.

SUBSTANCE: invention relates to a novel compound of general formula I

,

and a pharmaceutically acceptable salt thereof, where X denotes CH₂, CHF or S, Y denotes CN, R₁, R₂, R₃ and R₄ denotes hydrogen, n equals 1, m equals 0 or 1, R denotes R₁₁, R₁₂ or R₁₃, where R₁₁ includes at least one group selected from the following b) or c), where optionally substituted heterocyclic and heteroaryl groups are bonded with a noradamantyl part either directly or through a methylene adjacent group or a C-C bond or C-N bond; b) the substituted 5-member heteroaryl group, in which the heteroaryl ring is a monocyclic aromatic ring system, includes two or more heteroatoms selected from nitrogen and oxygen; c) the heterocyclic group is optionally substituted with a C₁-C₃ alkyl or oxo group, where the heterocyclic ring system is a 5-9-member mono- or bicyclic ring system with one or more heteroatoms selected from a group consisting of nitrogen and sulphur, where heteroatoms can also be present as functional groups, where the heterocyclic ring system can contain one or two double bonds, and where the monocyclic heterocyclic ring can be condensed with a phenyl ring, R₁₂ is selected from hydrogen, halogen, hydroxy, amino and C₁-C₄ alkoxy; R₁₃ is a substituted phenyl, where the substitutes, which can be identical or different, include at least one group selected from a) hydrogen; b) nitro, amino; c) the saturated or unsaturated monocyclic heterocyclic ring system is optionally substituted with one or more groups selected from C₁-C₃ alkyl and oxo, where the heterocyclic ring system is a 5-member ring with one or more heteroatoms selected from a group consisting of nitrogen and sulphur, where the heteroatoms can also be present as functional groups. The present invention also relates to a pharmaceutical composition having dipeptidyl peptidase IV inhibiting activity, methods of obtaining the novel compound of formula I and use in treating type II diabetes and diabetic complications as well as for treating dyslipidaemia, hypercholesteremia, obesity and hyperglycaemia.

EFFECT: novel dipeptidyl peptidase IV inhibitors.

10 cl, 1 tbl, 43 ex

Description

Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании заявки Индии №610/СНЕ/2006, поданной 3 апреля 2006, и предварительной заявки США №60/801437, поданной 18 мая 2006, которые приведены здесь посредством ссылки.This application claims priority based on Indian application No. 610 / CHE / 2006, filed April 3, 2006, and provisional application US No. 60/801437, filed May 18, 2006, which are incorporated herein by reference.

Область изобретенияField of Invention

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, представленным формулой I, их производным, аналогам, таутомерным формам, стереоизомерам, биоизостерам, диастереомерам, полиморфам, фармацевтически приемлемым солям, сольватам и содержащим их фармацевтически приемлемым композициям, которые применяют при лечении диабета типа II и диабетических осложнений, а также для лечения дислипидемии, гиперхолестеринемии, ожирения и гипергликемии.The present invention relates to new compounds represented by formula I, their derivatives, analogs, tautomeric forms, stereoisomers, bioisosteres, diastereomers, polymorphs, pharmaceutically acceptable salts, solvates and pharmaceutically acceptable compositions containing them, which are used in the treatment of type II diabetes and diabetic complications, as well as for the treatment of dyslipidemia, hypercholesterolemia, obesity and hyperglycemia.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, которые преимущественно являются ингибиторами серинпротеазы, в особенности ингибиторами дипептидилпептидазы, более конкретно ингибиторами дипептидилпептидазы IV, а также к их производным, аналогам, таутомерным формам, стереоизомерам, биоизостерам, диастереомерам, полиморфам, фармацевтически приемлемым солям и сольватам. Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтически приемлемым композициям, содержащим вышеуказанные соединения.More specifically, the present invention relates to compounds of formula I, which are mainly serine protease inhibitors, in particular dipeptidyl peptidase inhibitors, more particularly dipeptidyl peptidase IV inhibitors, and also their derivatives, analogs, tautomeric forms, stereoisomers, bioisosteres, diastereomers, polymorphically acceptable, and solvates. In addition, the present invention relates to pharmaceutically acceptable compositions containing the above compounds.

Соединения настоящего изобретения представлены формулой ICompounds of the present invention are represented by formula I

его производными, аналогами, таутомерными формами, стереоизомерами, биоизостерами, диастереомерами, полиморфами, фармацевтически приемлемыми солями и фармацевтически приемлемыми сольватами, гдеits derivatives, analogs, tautomeric forms, stereoisomers, bioisosteres, diastereomers, polymorphs, pharmaceutically acceptable salts and pharmaceutically acceptable solvates, where

Х представляет собой СН₂, CHF, CF₂, CHCl, CHOH, CHOCH₃, NH, NCOCH₃, CHPh, O или S,X represents CH ₂ , CHF, CF ₂ , CHCl, CHOH, CHOCH ₃ , NH, NCOCH ₃ , CHPh, O or S,

Y представляет собой CN,Y represents CN,

R₁ и R₅ выбраны из водорода, С₁-С₄алкила и гидрокси,R ₁ and R ₅ are selected from hydrogen, C ₁ -C ₄ alkyl and hydroxy,

R₂ выбран из водорода, С₁-С₄алкила, замещенного алкила, С_1-4алкоксиС_1-4алкила, С_1-4гидроксиалкила, R₅NHC_1-4алкила и R₅NHC(NH)NHC_1-4алкила,R _{2 is} selected from hydrogen, C ₁ -C ₄ alkyl, substituted alkyl, C _1-4 alkoxyC _1-4 alkyl, C _1-4 hydroxyalkyl, R ₅ NHC _1-4 alkyl, and R ₅ NHC (NH) NHC _1-4 alkyl

R₃ выбран из водорода и С₁-С₄алкила,R ₃ selected from hydrogen and C ₁ -C ₄ alkyl,

R₄ выбран из водорода, С₁-С₄алкила, замещенного алкила, С₁-С₄алкокси, С₁-С₄алканоилокси, гидрокси, амино, нитро, С₂-С₆алкенила, ацила и галогена,R _{4 is} selected from hydrogen, C ₁ -C ₄ alkyl, substituted alkyl, C ₁ -C ₄ alkoxy, C ₁ -C ₄ alkanoyloxy, hydroxy, amino, nitro, C ₂ -C ₆ alkenyl, acyl and halogen,

n представляет собой 1 или 2,n represents 1 or 2,

m представляет собой 0, 1 или 2,m represents 0, 1 or 2,

R представляет собой R₁₁, R₁₂ или R₁₃, гдеR represents R ₁₁ , R ₁₂ or R ₁₃ , where

R₁₁ включает в себя, по меньшей мере, одну из групп, выбранных из нижеследующих а), b) или с), где необязательно замещенные циклоалкильные, гетероциклильные и гетероарильные группы связаны с норадамантильной частью либо непосредственно, либо через смежный метилен или этилен, либо С-С связью, либо C-N связью.R ₁₁ includes at least one of the groups selected from the following a), b), or c), wherein the optionally substituted cycloalkyl, heterocyclyl, and heteroaryl groups are bonded to the noradamantyl moiety either directly or through adjacent methylene or ethylene, or CC link, or CN link.

а) Циклоалкильная группа, которая необязательно замещена С₁-С₄алкилом, диалкилом или оксо, предпочтительно С₄-С₇ кольцевая система, более предпочтительно С₅-С₆ кольцевая система, которая может быть дополнительно функционализирована или замещена с высокой степенью замещения. Примерами возможных циклоалкильных групп являются циклопентан, циклогексан, циклопентандион, циклогександион и необязательные заместители включают в себя С₁-С₄алкил, диалкил и оксо.a) A cycloalkyl group which is optionally substituted with C ₁ -C ₄ alkyl, dialkyl or oxo, preferably a C ₄ -C ₇ ring system, more preferably a C ₅ -C ₆ ring system, which can be further functionalized or highly substituted. Examples of possible cycloalkyl groups are cyclopentane, cyclohexane, cyclopentanedione, cyclohexanedione and optional substituents include C ₁ -C ₄ alkyl, dialkyl and oxo.

b) Необязательно замещенная гетероарильная группа, предпочтительно, 5-10-членная кольцевая система, в которой гетероарильное кольцо представляет собой моноциклическую, ароматическую кольцевую систему или бициклическую ароматическую кольцевую систему, включающую в себя один, два или более гетероатомов, выбранных из азота, серы и кислорода. Возможные гетероарильные группы включают в себя, но не ограничиваются перечисленными, тетразол, триазол, пиразол, имидазол, оксадиазол, пиридин, пиримидин, индол, фуран, бензофуран, бензимидазол, индазол, тиофен и бензотиофен, и заместители в гетероарильном кольце, которые могут быть одинаковыми или различными, выбраны из R₆ и R₇, где R₆ представляет собой водород, С₁-С₄алкил, С₂-С₄алкенил, гидрокси, гидроксиалкил, алкиламино, галогеналкил, амино, ацил, СООR₉ или СОR₉ и R₇ выбран из группы, состоящей из водорода, гидрокси, галогена, амино, нитро, С₁-С₈ алкила, С₂-С₄ алкенила, СООR₉, CONR₈R₉, COR₉, NHCOOR₈, NHS(O)₂R₈, NHS(O)R₈, NHS(O)₂NHR₈, NR₈COOR₉, NR₈COR₉, NR₈S(O)₂R₉, NR₈CONR₈R₉, NR₈C(S)NR₈R₉, NHC(O)NH(S)(O)₂R₈, OSO₂R₈, OCONR₈R_9, SO₂R₈, SOR₈, SR₈, SO₂NR₈R₉ и S(O)₃OR₈. Когда присутствуют R₆ и R₇ у смежных атомов углерода кольцевой системы, они могут вместе образовывать шестичленное ароматическое кольцо, такое как фенил, или гетероциклическое кольцо, такое как пиридин с дополнительными заместителями, такими как амино, гидрокси, алкил, алкилсульфонил, алкилтио, алкилсульфинил, карбокси или оксо.b) An optionally substituted heteroaryl group, preferably a 5-10 membered ring system in which the heteroaryl ring is a monocyclic, aromatic ring system or a bicyclic aromatic ring system including one, two or more heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen. Possible heteroaryl groups include, but are not limited to, tetrazole, triazole, pyrazole, imidazole, oxadiazole, pyridine, pyrimidine, indole, furan, benzofuran, benzimidazole, indazole, thiophene and benzothiophene, and substituents on the heteroaryl ring, which may be the same or various, selected from R ₆ and R ₇ , where R ₆ is hydrogen, C ₁ -C ₄ alkyl, C ₂ -C ₄ alkenyl, hydroxy, hydroxyalkyl, alkylamino, haloalkyl, amino, acyl, COOR ₉ or COR ₉ and R ₇ selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy, halogen, amino, nitro, C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₄ alkenyl, COOR ₉ , CONR ₈ R ₉ , COR ₉ , NHCOOR ₈ , NHS (O) ₂ R ₈ , NHS (O) R ₈ , NHS (O) ₂ NHR ₈ , NR ₈ COOR ₉ , NR ₈ COR ₉ , NR ₈ S (O) ₂ R ₉ , NR ₈ CONR ₈ R ₉ , NR ₈ C (S) NR ₈ R ₉ , NHC (O) NH (S) (O) ₂ R ₈ , OSO ₂ R ₈ , OCONR ₈ R _9, SO ₂ R ₈ , SOR ₈ , SR ₈ , SO ₂ NR ₈ R ₉ and S (O) ₃ OR ₈ . When R ₆ and R ₇ are present at adjacent carbon atoms of the ring system, they can together form a six-membered aromatic ring, such as phenyl, or a heterocyclic ring, such as pyridine with additional substituents, such as amino, hydroxy, alkyl, alkylsulfonyl, alkylthio, alkylsulfinyl , carboxy or oxo.

с) Гетероциклическая группа, необязательно замещенная С₁-С₃алкилом, диалкилом или оксогруппами, где гетероциклическая кольцевая система представляет собой 4-10-членную моно- или бициклическую кольцевую систему с одним или несколькими гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из азота, серы и кислорода, где гетероатомы также могут присутствовать как функциональные группы, такие как N-оксиды, сульфоксиды и сульфодиоксиды, где гетероциклическая кольцевая система может содержать одну или две двойные связи и где моноциклическое гетероциклическое кольцо может быть необязательно конденсировано с гетероарильным, арильным или циклоалкильным кольцом, необязательно замещенным С₁-С₅алкилом, галогенами, гидрокси, амино, нитро, галогеналкилом, алкиламино, карбокси, NH(CO)R₈, NHS(O)₂R₈, NHC(O)NHR₉, NHSOR₈, NHS(O)₂NHR₈, NR₈COOR₉, NR₈COR₉, NR₈S(O)₂R₉, NR₈CONR₈R₉, NR₈C(S)NR₈R₉ или NHC(O)NHS(O)₂R₈. Примеры таких гетероциклических кольцевых радикалов включают в себя, но не ограничиваются перечисленными, имидазолидинон, изотиазолидин-1,1-диоксид, пирролидин, пирролидиндион, оксопирролидин, изоксазолидиндион, изоиндолдион, морфолин, тиоморфолин, тиоморфолин-1,1-диоксид, тиофен-1,1-диоксид, тиазолидиндион, пиперидин, пиперазин, тетрагидропиримидинон, [1,2]-тиазинан-1,1-диоксид, тетрагидротиофен-1,1-диоксид, пиперидинон и тетрагидротиопиран-1,1-диоксид.c) A heterocyclic group optionally substituted with C ₁ -C ₃ alkyl, dialkyl or oxo groups, where the heterocyclic ring system is a 4-10 membered mono- or bicyclic ring system with one or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, sulfur and oxygen, where heteroatoms may also be present as functional groups, such as N-oxides, sulfoxides and sulfodioxides, where the heterocyclic ring system may contain one or two double bonds and where monocyclic hetero iklicheskoe ring may be optionally fused to a heteroaryl, aryl or cycloalkyl ring optionally substituted by C ₁ -C ₅ alkyl, halogen, hydroxy, amino, nitro, haloalkyl, alkylamino, carboxy, NH (CO) R _8, NHS (O) ₂ R ₈ , NHC (O) NHR ₉ , NHSOR ₈ , NHS (O) ₂ NHR ₈ , NR ₈ COOR ₉ , NR ₈ COR ₉ , NR ₈ S (O) ₂ R ₉ , NR ₈ CONR ₈ R ₉ , NR ₈ C (S) NR ₈ R ₉ or NHC (O) NHS (O) ₂ R ₈ . Examples of such heterocyclic ring radicals include, but are not limited to, imidazolidinone, isothiazolidine-1,1-dioxide, pyrrolidine, pyrrolidinedione, oxopyrrolidine, isoxazolidinedione, isoindinedione, morpholine, thiomorpholine, thiomorpholin-1,1-thiomorpholine-1,1-thiomorpholine-1,1-thiomorpholine-1,1-thiomorpholine-1,1-thiomorpholine-1 1-dioxide, thiazolidinedione, piperidine, piperazine, tetrahydropyrimidinone, [1,2] thiazinan-1,1-dioxide, tetrahydrothiophene-1,1-dioxide, piperidinone and tetrahydrothiopyran-1,1-dioxide.

R₁₂ выбран из водорода, галогена, галогеналкила, гидрокси, карбокси, нитро, амино, циано, алкилсульфинила, алкилсульфонила, алкилтио, амидинила, алкокси, алкоксикарбониламино, уреидо, тиоуреидо, алканоила, алканоилокси, алканоиламино, карбамоила, гуанидила, необязательно замещенного С₁-С₈алкила или С₂-С₆алкенила.R ₁₂ is selected from hydrogen, halo, haloalkyl, hydroxy, carboxy, nitro, amino, cyano, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkylthio, amidino, alkoxy, alkoxycarbonylamino, ureido, thioureido, alkanoyl, alkanoyloxy, alkanoylamino, carbamoyl, guanidyl, optionally substituted C ₁ -C ₈ alkyl or C ₂ -C ₆ alkenyl.

R₁₃ представляет собой необязательно замещенный арил, где заместители могут быть одинаковыми или различными и включают в себя, по меньшей мере одну из групп, выбранных изR ₁₃ represents an optionally substituted aryl, where the substituents may be the same or different and include at least one of groups selected from

а) водорода;a) hydrogen;

b) С₁-С₈алкила, С₂-С₆алкенила, галогена, алкилгалогена, алкокси, алкилсульфонила, алкилсульфинила, алкокси, алканоила, алканоилокси, ациламино, карбониламино, гуанидила, нитро, амино, СООR₉, R₈NHC(O)R₉, COR₉, CONR₈R₉, NHC(O)OR₈, NHC(O)R₈, NHC(O)NR₈R₉, NHC(O)NR₈R₉, NHS(O)₂R₈, NHS(O)R₈, NHS(O)₂NHR₈, NHS(O)₂NHC(O)R₈, NR₈COOR₉, NR₈COR₉, NR₈S(O)₂R₉, NR₈CONR₈R₉, NR₈C(S)NR₈R₉, NHC(O)NHS(O)₂R₈, S(O)₂R₈, SOR₈, SR₈, S(O)₂NR₈R₉, OCF₃, OS(O)₂R₈ или OCONR₈R₉;b) C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₆ alkenyl, halogen, alkyl halogen, alkoxy, alkylsulfonyl, alkylsulfinyl, alkoxy, alkanoyl, alkanoyloxy, acylamino, carbonylamino, guanidyl, nitro, amino, COOR ₉ , R ₈ NHC (O ₈ ) R ₉ , COR ₉ , CONR ₈ R ₉ , NHC (O) OR ₈ , NHC (O) R ₈ , NHC (O) NR ₈ R ₉ , NHC (O) NR ₈ R ₉ , NHS (O) ₂ R ₈ , NHS (O) R ₈ , NHS (O) ₂ NHR ₈ , NHS (O) ₂ NHC (O) R ₈ , NR ₈ COOR ₉ , NR ₈ COR ₉ , NR ₈ S (O) ₂ R ₉ , NR ₈ CONR ₈ R ₉ , NR ₈ C (S) NR ₈ R ₉ , NHC (O) NHS (O) ₂ R ₈ , S (O) ₂ R ₈ , SOR ₈ , SR ₈ , S (O) ₂ NR ₈ R ₉ , OCF ₃ , OS (O) ₂ R ₈ or OCONR ₈ R ₉ ;

c) насыщенной, частично насыщенной или ненасыщенной моно- или бициклической гетероциклической кольцевой системы, необязательно замещенной одной или несколькими группами, выбранными из С₁-С₃алкила, С₂-С₆алкенила, диалкила и оксо, где гетероциклическая кольцевая система представляет собой 4-10-членное кольцо с одним или несколькими гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из азота, серы и кислорода, где гетероатомы могут также присутствовать в качестве функциональных групп, таких как N-оксиды, сульфоксиды и сульфодиоксиды. Примеры таких гетероциклических кольцевых радикалов включают в себя, но не ограничиваются перечисленными, пиридин, пиримидин, имидазолидинон, имидазолидинтион, индазол, индол, изоиндол, хиназолин, хинолин, изохинолин, цинналон, изотиазолидин-1,1-диоксид, пирролидинон, 2-пиперидинон, тетрагидропиримидинон, азитидинон и тиазан-1,1-диоксид.c) a saturated, partially saturated or unsaturated mono- or bicyclic heterocyclic ring system, optionally substituted with one or more groups selected from C ₁ -C ₃ alkyl, C ₂ -C ₆ alkenyl, dialkyl and oxo, where the heterocyclic ring system is 4 A 10-membered ring with one or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, sulfur and oxygen, where heteroatoms may also be present as functional groups such as N-oxides, sulfoxides and sulfodioxides. Examples of such heterocyclic ring radicals include, but are not limited to, pyridine, pyrimidine, imidazolidinone, imidazolidinedione, indazole, indole, isoindole, quinazoline, quinoline, isoquinoline, cinnamon, isothiazolidine-1,1-dipyridine, pyrrolidone tetrahydropyrimidinone, azithidinone and thiazane-1,1-dioxide.

R₈, R₉ и R₁₀-группы, которые необязательно замещены галогеновыми, гидрокси, алкокси, циано, нитро, алкильными, ацильными, ацилкоси, гидроксиалкильными, амино, алкилтио или тиоалкильными группами, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой отдельно выбранные из водорода, необязательно замещенного С₁-С₈алкила, арила, арилалкила, алкоксикарбонила и арилалкоксикарбонила. Когда R₈ и R₉ присутствуют вместе у атома азота, то они могут образовать 5- или 6-членную, частично ненасыщенную или ненасыщенную циклическую систему, содержащую атомы углерода, по меньшей мере, один атом азота и необязательно один или несколько других гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота.R ₈ , R ₉ and R ₁₀ groups, which are optionally substituted with halogen, hydroxy, alkoxy, cyano, nitro, alkyl, acyl, acyl, hydroxyalkyl, amino, alkylthio or thioalkyl groups, which may be the same or different, are individually selected from hydrogen, optionally substituted C ₁ -C ₈ alkyl, aryl, arylalkyl, alkoxycarbonyl and arylalkoxycarbonyl. When R ₈ and R ₉ are present together at the nitrogen atom, they can form a 5- or 6-membered, partially unsaturated or unsaturated ring system containing carbon atoms, at least one nitrogen atom and optionally one or more other heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen.

Настоящее изобретение также относится к способам получения соединений формулы I, их производных, аналогов, таутомерных форм, стереоизомеров, биоизостеров, диастереомеров, полиморфов, фармацевтически приемлемых солей, и сольватов.The present invention also relates to methods for producing compounds of formula I, their derivatives, analogs, tautomeric forms, stereoisomers, bioisosteres, diastereomers, polymorphs, pharmaceutically acceptable salts, and solvates.

Настоящее изобретение также относится к новым промежуточным соединениям, способам их получения, их применению при получении соединений формулы I и их производных, аналогов, таутомерных форм, стереоизомеров, биоизостеров, диастереомеров, полиморфов, фармацевтически приемлемых солей и сольватов.The present invention also relates to new intermediates, methods for their preparation, their use in the preparation of compounds of formula I and their derivatives, analogues, tautomeric forms, stereoisomers, bioisosteres, diastereomers, polymorphs, pharmaceutically acceptable salts and solvates.

Уровень техники изобретенияBACKGROUND OF THE INVENTION

Диабет характеризуется повышенными уровнями глюкозы в плазме или гипергликемией в состоянии натощак или после введения глюкозы во время перорального теста на толерантность глюкозы. Имеются два типа диабета. Диабет 1 типа, обычно диагностируемый у детей и молодых людей, ранее был известен как ювенильный диабет. При диабете 1 типа организм не продуцирует инсулин. Диабет типа 2 является наиболее распространенной формой диабета. При диабете 2 типа организм либо не продуцирует достаточно инсулина, либо клетки игнорируют инсулин. Пациенты с диабетом 2 типа подвергаются повышенному риску макрососудистых и микрососудистых осложнений, включающих заболевание коронарной артерии, инсульт, гипертензию, нефропатию, заболевание периферических сосудов, нейропатию и ретинопатию.Diabetes is characterized by elevated plasma glucose levels or hyperglycemia on an empty stomach or after glucose administration during an oral glucose tolerance test. There are two types of diabetes. Type 1 diabetes, commonly diagnosed in children and young people, was previously known as juvenile diabetes. In type 1 diabetes, the body does not produce insulin. Type 2 diabetes is the most common form of diabetes. In type 2 diabetes, the body either does not produce enough insulin, or the cells ignore insulin. Patients with type 2 diabetes are at increased risk for macrovascular and microvascular complications, including coronary artery disease, stroke, hypertension, nephropathy, peripheral vascular disease, neuropathy, and retinopathy.

Существенная, быстро увеличивающаяся часть популяции людей поражена диабетом 2 типа, заболеванием, характеризующимся повышенными уровнями глюкозы в крови и относительной недостаточностью инсулина. Недавние исследования обнаружили, что активность двух сильнодействующих стимуляторов секреции инсулина, GLP-1 и GIP быстро анулируется серинпептидазой дипептидилпептидазой IV (DPP-IV). DPP-IV является членом семейства серинпептидаз. CD26 или GPPIV представляет собой мембрана-ассоциированную пептидазу из 766 аминокислот, которые широко распределены во многих тканях. DPP-4 также существует как растворимая форма, циркулирующая в плазме, и существенная активность, подобная DPP-4, детектирована в плазме из организма человека и грызунов. Главной биологической активностью CD26 (DPP-IV) является его ферментативная функция. DPP-IV предпочитает субстраты с аминоконцевым пролином или аланином в положении 2, но может также расщеплять субстраты с непредпочтительными аминокислотами в положении 2. Структура GIP, GLP-1 и GLP-2 обнаруживает в высокой степени сохраненный аланин в положении 2, превращая эти пептиды в идеальные предполагаемые субстраты для аминопептидазы дипептидилпептидазы 4 (DPP-4). Eur. J. Biochem. 1993, 214(3), 829-35.A substantial, rapidly increasing portion of the human population is affected by type 2 diabetes, a disease characterized by elevated blood glucose levels and relative insulin deficiency. Recent studies have found that the activity of two potent stimulators of insulin secretion, GLP-1 and GIP, is rapidly canceled by serine peptidase dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV). DPP-IV is a member of the serine peptidase family. CD26 or GPPIV is a membrane-associated peptidase of 766 amino acids that are widely distributed in many tissues. DPP-4 also exists as a soluble form circulating in plasma, and substantial activity similar to DPP-4 has been detected in plasma from the human body and rodents. The main biological activity of CD26 (DPP-IV) is its enzymatic function. DPP-IV prefers substrates with amino terminal proline or alanine at position 2, but can also cleave substrates with non-preferred amino acids at position 2. The structure of GIP, GLP-1 and GLP-2 discovers highly stored alanine at position 2, converting these peptides into ideal putative substrates for aminopeptidase dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4). Eur. J. Biochem. 1993, 214 (3), 829-35.

Взглянув на доступные курсы лечения диабета 2 типа, которые по существу не изменяются многие годы, становится ясно, что все они имеют свои собственные ограничения. Имеются много фармакологических стратегий для достижения этих целей. Первыми из этих рядов являются ингибиторы альфа глюкозидазы, такие как акарбоза и миглитол, которые действуют путем создания препятствия при воздействии альфа-глюкозидазы, присутствующей в щеточной каемке малого кишечника. Результатом этого ингибирования является уменьшение усвоения пищи и последующая абсорбция глюкозы в системном кровообращении. Уменьшение поглощения глюкозы позволяет панкреатическим бета-клеткам более эффективно регулировать секрецию инсулина. Преимуществом применения ингибиторов альфа-глюкозидазы является то, что они функционируют в кишечнике локально и не обладают большим системным воздействием. Гипогликемия обычно не возникает при применении ингибиторов альфа-глюкозидазы, но они являются эффективными для уменьшения уровней глюкозы натощак в плазме (FPG) и уровней гликозилированного гемоглобина (HbA_Ic). Распространенными неблагоприятными побочными действиями этих ингибиторов являются абдоминальное вздутие и дискомфорт, диарея и метеоризм.By looking at affordable treatments for type 2 diabetes, which have not essentially changed for many years, it becomes clear that they all have their own limitations. There are many pharmacological strategies to achieve these goals. The first of these series are alpha glucosidase inhibitors, such as acarbose and miglitol, which act by interfering with exposure to alpha glucosidase present in the brush border of the small intestine. The result of this inhibition is a decrease in food digestion and subsequent absorption of glucose in the systemic circulation. Decreased glucose uptake allows pancreatic beta cells to better regulate insulin secretion. The advantage of using alpha-glucosidase inhibitors is that they function locally in the intestine and do not have a large systemic effect. Hypoglycemia usually does not occur with alpha glucosidase inhibitors, but they are effective in decreasing fasting plasma glucose (FPG) and glycosylated hemoglobin (HbA _Ic ) levels. Common adverse side effects of these inhibitors are abdominal bloating and discomfort, diarrhea and flatulence.

Препараты сульфонилмочевины и классы меглитинидов пероральных гипогликемических лекарственных средств называются эндогенными стимуляторами секреции инсулина, потому что они индуцируют высвобождение из поджелудочной железы эндогенного инсулина. Вследствие того, что эти лекарственные средства могут индуцировать отчетливую гипогликемию, курс лечения инициируют самой низкой возможной дозой, осторожно управляют до получения в результате дозы в FPG 110-140 мг/декалитр. Препараты сульфонилмочевины действуют путем связывания и ингибированием АТР-зависимого калиевого канала поджелудочной железы, который обычно вовлечен в опосредованную глюкозой секрецию инсулина. Сульфонилкарбамиды оказывают незначительное воздействие на циркуляцию триглицеридов, липопротеинов или холестерина. Несульфонилкарбамидные стимуляторы секреции инсулина являются как быстро, так и кратковременно действующими. Однако меглитиниды (несульфонилкарбамидные стимуляторы секреции инсулина) оказывают воздействия на калиевую проводимость. Подобно сульфонилкарбамидам меглитиниды не оказывают непосредственных воздействий на уровни циркуляции липидов в плазме.Sulfonylurea preparations and meglitinide classes of oral hypoglycemic drugs are called endogenous insulin secretion stimulants because they induce the release of endogenous insulin from the pancreas. Due to the fact that these drugs can induce distinct hypoglycemia, the course of treatment is initiated with the lowest possible dose, carefully administered until the resulting dose in FPG is 110-140 mg / decalitre. Sulfonylurea preparations act by binding to and inhibiting the ATP-dependent potassium channel of the pancreas, which is usually involved in glucose-mediated insulin secretion. Sulphonylureas have little effect on the circulation of triglycerides, lipoproteins or cholesterol. Non-sulfonylurea insulin secretion stimulants are both quick and short acting. However, meglitinides (nonsulfonylurea insulin secretion stimulants) have an effect on potassium conductivity. Like sulfonylcarbamides, meglitinides do not directly affect plasma lipid levels.

Бигуаниды снижают уровни глюкозы в сыворотке увеличением опосредованной инсулином супрессии продуцирования глюкозы в печени и увеличением стимулированного инсулином поглощения глюкозы скелетными мышцами. Метформин является членом этого класса и обычно наиболее широко рекомендуемым инсулин-сенсибилизирующим лекарственным средством при клиническом применении. Введение метформина не приводит к увеличению высвобождения инсулина из поджелудочной железы и как таковой риск гипогликемии является минимальным. Вследствие того, что главным местом действия метформина является печень, его применение может быть противопоказано пациентам с дисфункцией печени. В случае молодых женщин с диабетом 2 типа, применение метформина весьма рекомендуется для уменьшения заболеваемости, а также и возможности синдрома поликистоза яичников. Однако два бигуанида, фенформин и метформин могут вызывать лактоцидоз и тошноту/диарею.Biguanides lower serum glucose levels by increasing insulin-mediated suppression of hepatic glucose production and by increasing insulin-stimulated glucose uptake by skeletal muscle. Metformin is a member of this class and is usually the most widely recommended insulin-sensitizing drug in clinical use. The administration of metformin does not increase the release of insulin from the pancreas and, as such, the risk of hypoglycemia is minimal. Due to the fact that the main site of action of metformin is the liver, its use may be contraindicated in patients with liver dysfunction. In the case of young women with type 2 diabetes, the use of metformin is highly recommended to reduce the incidence, as well as the possibility of polycystic ovary syndrome. However, two biguanides, phenformin and metformin can cause lactic acidosis and nausea / diarrhea.

Семейство ядерных рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (РРАR), подвергали особенно тщательному исследованию в области диабета и в результате появились тиазолидиндионы как класс терапевтических средств. Первое поколение тиазолидиндионов было агонистами гамма рецепторов PPAR и было способно уменьшать резистентность к инсулину. Однако одним неблагоприятным действием, связанным с агонистами гамма рецепторов PPAR, является увеличение массы тела. Недавно созданы молекулы, которые активируют альфа PPAR. Этот класс способен снижать уровни триглицеридов и также способен повышать чувствительность к инсулину и в результате созданы двойные агонисты альфа PPAR/гамма PPAR с предлагаемыми полезными действиями выше, чем у существующих предпочтительных гамма- и альфа PPAR лекарственных средств при лечении диабета 2 типа. Но проблемы безопасности замедляют введение этих лекарственных средств.The family of nuclear receptors activated by the peroxisome proliferator (PPAR) has been subjected to particularly rigorous research in the field of diabetes and as a result thiazolidinediones have emerged as a class of therapeutic agents. The first generation of thiazolidinediones was PPAR gamma receptor agonists and was able to reduce insulin resistance. However, one adverse effect associated with PPAR gamma receptor agonists is weight gain. Recently created molecules that activate alpha PPAR. This class is capable of lowering triglyceride levels and is also capable of increasing insulin sensitivity and as a result, double alpha PPAR / gamma PPAR agonists have been created with suggested beneficial effects higher than existing preferred gamma and alpha PPAR drugs in the treatment of type 2 diabetes. But safety concerns slow the administration of these drugs.

Одним из вызывающих интерес для разработки классов агентов являются агонисты GLP-1. Первичные метаболические ответные реакции на высвобождение GLP-1 из энтероэндокринных L-клеток кишки представляют собой ингибирование секреции глюкагона и усиление зависимого от глюкозы высвобождения инсулина из поджелудочной железы, оба эффекта приводят к снижению гликемического движения. Но гормональное действие GLP-1 быстро заканчивается в результате ферментативного расщепления DPP IV. Недавние клинические данные показали, что либо инфузия GLP-1, либо ингибирование DPP IV может приводить к драматическим понижениям концентраций глюкозы в плазме, понижениям HbA_Ic и улучшению функции бета-клеток поджелудочной железы. Следовательно, обе представленные возможные цели для предотвращения гипергликемии связаны с диабетом и нарушением инсулиновой функции. Существует как польза, так и бесполезные воздействия в современных терапевтических методах нацеливающего действия GLP-1 у пациентов с диабетом. Современное применение миметиков GLP-1 и/или агонистов (GLP-1R) рецепторов GLP-1 сосредоточены на пептидах или модифицированных пептидах и их требуется вводить инъекцией, которая приводит к проблемам с комплаентностью пациента.One of the interest for the development of classes of agents are GLP-1 agonists. The primary metabolic responses to the release of GLP-1 from enteroendocrine intestinal L-cells are inhibition of glucagon secretion and increased glucose-dependent insulin release from the pancreas, both effects lead to a decrease in glycemic movement. But the hormonal action of GLP-1 quickly ends as a result of enzymatic cleavage of DPP IV. Recent clinical evidence has shown that either infusion of GLP-1 or inhibition of DPP IV can lead to dramatic decreases in plasma glucose concentrations, decreases in HbA _Ic, and improved pancreatic beta cell function. Therefore, both presented possible goals for preventing hyperglycemia are associated with diabetes and impaired insulin function. There are both benefits and unhelpful effects in current therapeutic methods for targeting GLP-1 in patients with diabetes. Current uses of GLP-1 mimetics and / or agonists (GLP-1R) of GLP-1 receptors are focused on peptides or modified peptides and must be administered by injection, which leads to problems with patient compliance.

По другому, новому механизму лечения диабета 2 типа действуют ингибиторы дипептидилпептидазы-IV. Дипептидилпептидаза IV представляет собой многофункциональный белок, вовлеченный в расщепление гормонов внутренней секреции, следовательно, служащий для регулирования гомеостаза глюкозы и, в результате, рассматриваемый как мишень для управляющего воздействия на диабет 2 типа. Полезное действие дипептидилпептидазы IV при лечении диабета 2 типа основано на том факте, что дипептидилпептидаза IV in vivo легко инактивирует GLP-1 и GIP. Они представляют собой инкретины, которые продуцируются, когда происходит потребление пищи. Эти инкретины стимулируют продуцирование инсулина. Ингибирование дипептидилпептидазы IV приводит к пониженной инактивации инкретинов, и, в свою очередь, повышенной эффективности инкретинов в стимулировании продуцирования инсулина поджелудочной железой. Следовательно, ингибирование дипептидилпептидазы IV приводит к повышенному уровню сывороточного инсулина. Интересным наблюдением является то, что инкретины продуцируются только, когда происходит потребление пищи. Поэтому не предполагают, что ингибирование дипептидилпептидазы IV увеличит уровень инсулина между приемами пищи, что может привести к гипогликемии. Следовательно, предполагают, что ингибирование дипептидилпептидазы увеличит уровень инсулина без повышения риска гипогликемии. Исследованные ингибиторы дипептидилпептидазы IV имеют преимущество над другими новыми терапевтическими методами, поскольку их можно вводить перорально. Комплаентность у пациентов является более высокой при перорально доставляемых лекарственных средствах, чем при доставке, которая требует инъекции. Поэтому ингибиторы дипептидилпептидазы IV представляют собой перспективные новые подходы для лечения диабета типа 2, которые функционируют, по меньшей мере частично, как непрямые стимуляторы секреции инсулина. Механизм и применение ингибиторов DPPIV при различных заболеваниях хорошо объясняется в патентах предшествующего уровня техники, подобных WO 2005/033106 и введенных здесь посредством ссылки во всей своей полноте.In another, a new mechanism for the treatment of type 2 diabetes is dipeptidyl peptidase-IV inhibitors. Dipeptidyl peptidase IV is a multifunctional protein involved in the breakdown of hormones of internal secretion, therefore, which serves to regulate glucose homeostasis and, as a result, is considered as a target for controlling the effects of type 2 diabetes. The beneficial effect of dipeptidyl peptidase IV in the treatment of type 2 diabetes is based on the fact that dipeptidyl peptidase IV in vivo readily inactivates GLP-1 and GIP. They are incretins that are produced when food intake occurs. These incretins stimulate insulin production. Inhibition of dipeptidyl peptidase IV leads to reduced inactivation of incretins, and, in turn, the increased effectiveness of incretins in stimulating pancreatic insulin production. Therefore, inhibition of dipeptidyl peptidase IV results in elevated serum insulin levels. An interesting observation is that incretins are produced only when food intake occurs. Therefore, it is not suggested that inhibition of dipeptidyl peptidase IV will increase insulin levels between meals, which can lead to hypoglycemia. Therefore, inhibition of dipeptidyl peptidase is believed to increase insulin levels without increasing the risk of hypoglycemia. The dipeptidyl peptidase IV inhibitors tested have an advantage over other new therapeutic methods because they can be administered orally. Patient compliance is higher with orally delivered drugs than with delivery that requires an injection. Therefore, dipeptidyl peptidase IV inhibitors are promising new approaches for the treatment of type 2 diabetes, which function, at least in part, as indirect stimulators of insulin secretion. The mechanism and use of DPPIV inhibitors in various diseases is well explained in the prior art patents, like WO 2005/033106 and incorporated herein by reference in its entirety.

Предшествующий уровень техникиState of the art

В международной патентной заявке WO 00/34241 описаны соединения общей формулыInternational patent application WO 00/34241 describes compounds of the general formula

где R представляет собой замещенный адамантил.where R is a substituted adamantyl.

В международной патентной заявке WO 03/04498 описаны соединения общей формулыInternational patent application WO 03/04498 describes compounds of the general formula

В заявке США US 2005/038020 описаны соединения общей формулыUS 2005/038020 describes compounds of the general formula

где А представляет собой необязательно замещенную адамантильную группу.where A is an optionally substituted adamantyl group.

В международной патентной заявке WO 2006/090244 описаны соединения формулыInternational patent application WO 2006/090244 describes compounds of the formula

где n представляет собой 0, 1, 2 или 3.where n represents 0, 1, 2 or 3.

R₂ представляет собой замещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкилалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный циклоалкенилалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный арилалкил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенную или незамещенную гетероциклическую группа, замещенный или незамещенный гетероциклилалкил, замещенный или незамещенный гетероарилалкил, -NR₃R₄, -NH-S(O)_m-R₃, -NH-CR₃R₄, C(O)-R₅, -C(O)O-R₃, R ₂ is substituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted cycloalkenylalkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted a heteroaryl, substituted or unsubstituted heterocyclic group, substituted or unsubstituted heterocyclylalkyl, substituted or unsubstituted get eroarylalkyl, -NR ₃ R ₄ , -NH-S (O) _m -R ₃ , -NH-CR ₃ R ₄ , C (O) -R ₅ , -C (O) OR ₃ ,

-C(O)NR₃R₄, -S(O)_m-, NR₃R₄, нитро, циано, формил, ацетил, галоген, -SR^a или защитную группу.—C (O) NR ₃ R ₄ , —S (O) _m -, NR ₃ R ₄ , nitro, cyano, formyl, acetyl, halogen, —SR ^a or a protective group.

В международной патентной заявке WO 2005/021536 описаны cоединения формулыInternational Patent Application WO 2005/021536 describes compounds of the formula

где один из возможных заместителей В представляет собой адамантиламин.where one of the possible substituents B is adamantylamine.

Один из репрезентативных примеров представляет собойOne representative example is

В международной патентной заявке WO 2006/012395 описаны соединения формулыInternational patent application WO 2006/012395 describes compounds of the formula

в качестве ингибиторов пептидазы. Один из репрезентативных примеров представляет собойas peptidase inhibitors. One representative example is

В международной патентной заявке WO 2005095339 описаны соединения формулыWO2005095339 describes compounds of the formula

в качестве ингибиторов DPPIV.as DPPIV inhibitors.

В US 20050215784 в качестве ингибиторов DPPIV описаны соединения формулыUS20050215784, as DPPIV inhibitors, describes compounds of the formula

Хотя имеется немного ингибиторов DPPIV в различных стадиях клинических испытаний, такие, как в примерах, указанных выше (LAF-237, MK-0431, BMS-477118, GSK23A), все еще имеется необходимость в новых соединениях в этой области и целью настоящего изобретения является получение новых норадамантилцианопирролидиновых соединений, представленных формулой I, которые обладают активностью ингибиторов DPPIV, а также способы их получения.Although there are few DPPIV inhibitors at various stages of clinical trials, such as in the examples above (LAF-237, MK-0431, BMS-477118, GSK23A), there is still a need for new compounds in this area and the aim of the present invention is obtaining new noradamantylcyanopyrrolidine compounds represented by formula I, which have the activity of DPPIV inhibitors, as well as methods for their preparation.

Сущность изобретенияSUMMARY OF THE INVENTION

Цель настоящего изобретения представляет собой предложение новых соединений формулы I, обладающих активностью как ингибиторы серинпротеазы, конкретно активностью как ингибиторы дипептидилпептидазы IV, для снижения уровней глюкозы в крови, уровней липидов, уровней холестерина и уменьшения массы тела, против диабета 2 типа и диабетических осложнений. Поэтому главной целью настоящего изобретения является получение новых норадамантилцианопирролидиновых соединений, представленных формулой I, их производных, аналогов, таутомерных форм, стереоизомеров, биоизостеров, диастереомеров, полиморфов, фармацевтически приемлемых солей, сольватов и содержащих их фармацевтически приемлемых композиций.An object of the present invention is to propose novel compounds of formula I having activity as serine protease inhibitors, specifically activity as dipeptidyl peptidase IV inhibitors, for lowering blood glucose levels, lipid levels, cholesterol levels and reducing body weight, against type 2 diabetes and diabetic complications. Therefore, the main objective of the present invention is to obtain new noradamantylcyanopyrrolidine compounds represented by formula I, their derivatives, analogues, tautomeric forms, stereoisomers, bioisosteres, diastereomers, polymorphs, pharmaceutically acceptable salts, solvates and pharmaceutically acceptable compositions containing them.

По другому аспекту настоящего изобретения предложен способ получения норадамантилцианопирролидиновых соединений формулы I, их производных, аналогов, таутомерных форм, стереоизомеров, биоизостеров, диастереомеров, полиморфов, фармацевтически приемлемых солей и фармацевтически приемлемых сольватов.According to another aspect of the present invention, a method for producing noradamantylcyanopyrrolidine compounds of the formula I, their derivatives, analogs, tautomeric forms, stereoisomers, bioisosteres, diastereomers, polymorphs, pharmaceutically acceptable salts and pharmaceutically acceptable solvates is provided.

По другому аспекту настоящего изобретения предложены новые промежуточные соединения, способы их получения и применение таких промежуточных соединений в способах получения указанных норадамантилцианопирролидиновых соединений, представленных формулой I и их производных, аналогов, таутомерных форм, стереоизомеров, полиморфов, биоизостеров, диастереомеров, фармацевтически приемлемых солей и сольватов.In another aspect, the present invention provides new intermediates, methods for their preparation, and the use of such intermediates in methods for preparing said noradamantyl cyanopyrrolidine compounds represented by formula I and their derivatives, analogs, tautomeric forms, stereoisomers, polymorphs, bioisosteres, diastereomers, pharmaceutically acceptable salts and solvates .

По другому аспекту настоящего изобретения предложены фармацевтические композиции, содержащие соединения настоящего изобретения, представленные формулой I, их производные, аналоги, таутомерные формы, стереоизомеры, биоизостеры, диастереомеры, полиморфы, соли, сольваты или их смеси в сочетании с подходящими носителями, растворителями, разбавителями и другими средами, обычно применяемыми при получении таких композиций.According to another aspect of the present invention, pharmaceutical compositions are provided comprising the compounds of the present invention represented by Formula I, derivatives thereof, analogs, tautomeric forms, stereoisomers, bioisosteres, diastereomers, polymorphs, salts, solvates or mixtures thereof in combination with suitable carriers, solvents, diluents and other media commonly used in the preparation of such compositions.

Подробное описание изобретенияDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Настоящее изобретение предлагает соединения, представленные формулой I,The present invention provides compounds represented by formula I,

их производные, аналоги, таутомерные формы, стереоизомеры, биоизостеры, диастереомеры, полиморфы, фармацевтически приемлемые соли и их фармацевтически приемлемые сольваты, гдеtheir derivatives, analogues, tautomeric forms, stereoisomers, bioisosteres, diastereomers, polymorphs, pharmaceutically acceptable salts and their pharmaceutically acceptable solvates, where

Х представляет собой CH₂, CHF, CF₂, CHCl, CHOH, CHOCH₃, NH, NCOCH₃, CHPh, O или S,X represents CH ₂ , CHF, CF ₂ , CHCl, CHOH, CHOCH ₃ , NH, NCOCH ₃ , CHPh, O or S,

Y представляет собой CN,Y represents CN,

R₁ и R₅ выбраны из водорода, С₁-С₄алкила и гидрокси,R ₁ and R ₅ are selected from hydrogen, C ₁ -C ₄ alkyl and hydroxy,

R₂ выбран из водорода, С₁-С₄алкила, замещенного алкила, С_1-4алкоксиС_1-4алкила, С_1-4гидроксиалкила, R₅NHC_1-4алкила и R₅NHC(NH)NHC_1-4алкила,R _{2 is} selected from hydrogen, C ₁ -C ₄ alkyl, substituted alkyl, C _1-4 alkoxyC _1-4 alkyl, C _1-4 hydroxyalkyl, R ₅ NHC _1-4 alkyl, and R ₅ NHC (NH) NHC _1-4 alkyl

R₃ выбран из водорода и С₁-С₄алкила,R ₃ selected from hydrogen and C ₁ -C ₄ alkyl,

R₄ выбран из водорода, С_1-4алкила, замещенного алкила, С_1-4алкокси, С_1-4алканоилокси, гидрокси, амино, нитро, С₂-С₆алкенила, ацила и галогена,R _{4 is} selected from hydrogen, C _1-4 alkyl, substituted alkyl, C _1-4 alkoxy, C _1-4 alkanoyloxy, hydroxy, amino, nitro, C ₂ -C ₆ alkenyl, acyl and halogen,

n представляет собой 1 или 2,n represents 1 or 2,

m представляет собой 0, 1 или 2,m represents 0, 1 or 2,

R представляет собой R₁₁, R₁₂ или R₁₃, гдеR represents R ₁₁ , R ₁₂ or R ₁₃ , where

R₁₁ включает в себя, по меньшей мере одну из групп, выбранных из а), b) или с), где необязательно замещенные циклоалкильные, гетероциклильные и гетероарильные группы связаны с норадамантильной частью, либо непосредственно, либо через смежный метилен или этилен, либо связью С-С, либо связью C-N.R ₁₁ includes at least one of the groups selected from a), b) or c), where the optionally substituted cycloalkyl, heterocyclyl and heteroaryl groups are linked to the noradamantyl moiety, either directly or through adjacent methylene or ethylene, or in a bond CC, or CN.

а) Циклоалкильная группа, которая необязательно замещена С₁-С₄алкилом, диалкилом или оксо, предпочтительно С₄-С₇ кольцевая система, более предпочтительно С₅-С₆ кольцевая система, которая может быть дополнительно функционализирована или замещена с высокой степенью замещения. Примеры возможных циклоалкильных групп представляют собой циклопентан, циклогексан, циклопентандион, циклогександион и возможные заместители включают в себя С₁-С₄алкил, диалкил и оксо.a) A cycloalkyl group which is optionally substituted with C ₁ -C ₄ alkyl, dialkyl or oxo, preferably a C ₄ -C ₇ ring system, more preferably a C ₅ -C ₆ ring system, which can be further functionalized or highly substituted. Examples of possible cycloalkyl groups are cyclopentane, cyclohexane, cyclopentanedione, cyclohexanedione and possible substituents include C ₁ -C ₄ alkyl, dialkyl and oxo.

b) Необязательно замещенная гетероарильная группа, предпочтительно 5-10-членная кольцевая система, в которой гетероарильное кольцо представляет собой моноциклическую ароматическую кольцевую систему или бициклическую ароматическую кольцевую систему, включающую в себя один, два или более гетероатомов, выбранных из азота, серы и кислорода. Возможные гетероарильные группы включают в себя, но не ограничиваются перечисленными, тетразол, триазол, пиразол, имидазол, оксадиазол, пиридин, пиримидин, индол, фуран, бензофуран, бензимидазол, индазол, тиофен и банзотиофен, и заместители у гетероарильного кольца, которые могут быть одинаковыми или различными, выбраны из R₆ и R₇, где R₆ представляет собой водород, С₁-С₄алкил, С₂-С₄алкенил, гидрокси, гидроксиалкил, алкиламино, галогеналкил, амино, ацил, СООR₉ или COR₉ и R₇ выбран из группы, состоящей из водорода, гидрокси, галогена, амино, нитро, С₁-С₈алкила, С₂-С₄алкенила, СООR₉, CONR₈R₉, COR₉, NHCOOR₈, NHS(O)₂R₈, NHS(O)R₈, NHS(O)₂NHR₈, NR₈COOR₉, NR₈COR₉, NR₈S(O)₂R₉, NR₈CONR₈R₉, NR₈C(S)NR₈R₉, NHC(O)NHS(O)₂R₈, OSO₂R₈, OCONR₈R₉, SO₂R₈, SOR₈, SR₈, SO₂NR₈R₉ и S(O)₂OR₈. Когда R₆ и R₇ присутствуют у смежных атомов углерода кольцевой системы, они вместе могут образовывать шестичленное ароматическое кольцо, такое как фенил, или гетероциклическое кольцо такое как пиридин, с дополнительными заместителями, такими как амино, гидрокси, алкил, алкилсульфонил, алкилтио, алкилсульфинил, карбокси или оксо.b) An optionally substituted heteroaryl group, preferably a 5-10 membered ring system in which the heteroaryl ring is a monocyclic aromatic ring system or a bicyclic aromatic ring system including one, two or more heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen. Possible heteroaryl groups include, but are not limited to, tetrazole, triazole, pyrazole, imidazole, oxadiazole, pyridine, pyrimidine, indole, furan, benzofuran, benzimidazole, indazole, thiophene and banzothiophene, and substituents on the heteroaryl ring, which may be the same or various, selected from R ₆ and R ₇ , where R ₆ is hydrogen, C ₁ -C ₄ alkyl, C ₂ -C ₄ alkenyl, hydroxy, hydroxyalkyl, alkylamino, haloalkyl, amino, acyl, COOR ₉ or COR ₉ and R ₇ selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy, halogen, amino, nitro, C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₄ alkenyl, COOR ₉ , CONR ₈ R ₉ , COR ₉ , NHCOOR ₈ , NHS (O) ₂ R ₈ , NHS (O) R ₈ , NHS (O) ₂ NHR ₈ , NR ₈ COOR ₉ , NR ₈ COR ₉ , NR ₈ S (O) ₂ R ₉ , NR ₈ CONR ₈ R ₉ , NR ₈ C (S) NR ₈ R ₉ , NHC (O) NHS (O) ₂ R ₈ , OSO ₂ R ₈ , OCONR ₈ R ₉ , SO ₂ R ₈ , SOR ₈ , SR ₈ , SO ₂ NR ₈ R ₉ and S (O) ₂ OR ₈ . When R ₆ and R ₇ are present on adjacent carbon atoms of the ring system, they together can form a six-membered aromatic ring, such as phenyl, or a heterocyclic ring, such as pyridine, with additional substituents, such as amino, hydroxy, alkyl, alkylsulfonyl, alkylthio, alkylsulfinyl , carboxy or oxo.

Дополнительные предпочтительные гетероарильные группы включают в себяAdditional preferred heteroaryl groups include

эти примеры не ограничивают настоящее изобретение.these examples do not limit the present invention.

с) Гетероциклическая группа необязательно замещена С₁-С₃алкильными, диалкильными и оксогруппами, где гетероциклическая кольцевая система представляет собой 4-10-членную моно- или бициклическую кольцевую систему с одним или несколькими гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из азота, серы и кислорода, где гетероатомы также могут присутствовать как функциональные группы, такие как N-оксиды, сульфоксиды и сульфодиоксиды, где гетероциклическая кольцевая система может содержать одну или две двойные связи и где моноциклическое гетероциклическое кольцо может быть необязательно конденсировано с гетероарильным, арильным или циклоалкильным кольцом, необязательно замещенным С₁-С₅алкилом, галогенами, гидрокси, амино, нитро, галогеналкилом, алкиламино, карбокси, NH(CO)R₈, NHS(O)₂R₈, NHC(O)NHR₉, NHSOR₈, NHS(O)₂NHR₈, NR₈COOR₉, NR₈COR₉, NR₈S(O)₂R₉, NR₈CONR₈R₉, NR₈C(S)NR₈R₉ или NHC(O)NHS(O)₂R₈. Необязательные заместители гетероциклических кольцевых систем включают в себя С₁-С₃алкильные, диалкильные и оксогруппы. Примеры таких гетероциклических радикалов включают в себя, но не ограничиваются перечисленными, имидазолидинон, изотиазолидин-1,1-диоксид, пирролидин, пирролидиндион, оксопирролидин, изоксазолидиндион, изоиндолдион, морфолин, тиоморфолин, тиоморфолин-1,1-диоксид, тиофен-1,1-диоксид, тиазолидиндион, пиперидин, пиперазин, тетрагидропиримидинон, [1,2]-тиазинан-1,1-диоксид, тетрагидротиофен-1,1-диоксид, пиперидинон и тетрагидротиопиран-1,1-диоксид.c) The heterocyclic group is optionally substituted with C ₁ -C ₃ alkyl, dialkyl and oxo groups, where the heterocyclic ring system is a 4-10 membered mono- or bicyclic ring system with one or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, sulfur and oxygen, where heteroatoms may also be present as functional groups, such as N-oxides, sulfoxides and sulfodioxides, where a heterocyclic ring system may contain one or two double bonds and where a monocyclic hetero the cyclic ring may optionally be fused to a heteroaryl, aryl or cycloalkyl ring optionally substituted with C ₁ -C ₅ alkyl, halogens, hydroxy, amino, nitro, haloalkyl, alkylamino, carboxy, NH (CO) R ₈ , NHS (O) ₂ R ₈ , NHC (O) NHR ₉ , NHSOR ₈ , NHS (O) ₂ NHR ₈ , NR ₈ COOR ₉ , NR ₈ COR ₉ , NR ₈ S (O) ₂ R ₉ , NR ₈ CONR ₈ R ₉ , NR ₈ C (S) NR ₈ R ₉ or NHC (O) NHS (O) ₂ R ₈ . Optional substituents on heterocyclic ring systems include C ₁ -C ₃ alkyl, dialkyl, and oxo groups. Examples of such heterocyclic radicals include, but are not limited to, imidazolidinone, isothiazolidine-1,1-dioxide, pyrrolidine, pyrrolidinedione, oxopyrrolidine, isoxazolidinedione, isoindinedione, morpholine, thiomorpholine, thiomorpholine-1,1-dioxide, α-dioxide, thiazolidinedione, piperidine, piperazine, tetrahydropyrimidinone, [1,2] thiazinan-1,1-dioxide, tetrahydrothiophene-1,1-dioxide, piperidinone and tetrahydrothiopyran-1,1-dioxide.

Дополнительные предпочтительные гетероциклические группы включают в себяAdditional preferred heterocyclic groups include

где R₇ представляет собой, как указано выше по тексту, и Z представляет собой CH₂, O, S, SO₂, NH, NR₆ или СН(ОН). Эти примеры не ограничивают настоящее изобретение.where R ₇ represents, as indicated above, and Z represents CH ₂ , O, S, SO ₂ , NH, NR ₆ or CH (OH). These examples do not limit the present invention.

R₁₂ выбран из водорода, галогена, галогеналкила, гидрокси, карбокси, нитро, амино, циано, алкилсульфинила, алкилсульфонила, алкилтио, амидинила, алкокси, алкоксикарбониламино, уреидо, тиоуреидо, алканоила, алканоилокси, алканоиламино, карбамоила, гуанидила, необязательно замещенного С₁-С₈алкила и С₂-С₆алкенила.R ₁₂ is selected from hydrogen, halo, haloalkyl, hydroxy, carboxy, nitro, amino, cyano, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkylthio, amidino, alkoxy, alkoxycarbonylamino, ureido, thioureido, alkanoyl, alkanoyloxy, alkanoylamino, carbamoyl, guanidyl, optionally substituted C ₁ -C ₈ alkyl and C ₂ -C ₆ alkenyl.

R₁₃ представляет собой необязательно замещенный арил, где заместители могут быть одинаковыми или различными, и включают в себя, по меньшей мере, одну из групп, выбранных изR ₁₃ represents an optionally substituted aryl, where the substituents may be the same or different, and include at least one of the groups selected from

а) водорода;a) hydrogen;

b) С₁-С₈алкила, С₂-С₆алкенила, галогена, алкилгалогена, алкокси, алкилсульфонила, алкилсульфинила, алкокси, алканоила, алканоилокси, ациламино, карбониламино, гуанидила, нитро, амино, СООR₉, R₈NHC(O)R₉, COR₉, CONR₈R₉, NHC(O)OR₈, NHC(O)R₈, NHC(O)NR₈R₉, NHC(O)NR₈R₉, NHS(O)₂R₈, NHS(O)R₈, NHS(O)₂NHR₈, NHS(O)₂NHC(O)R₈, NR₈COOR₉, NR₈COR₉, NR₈S(O)₂R₉, NR₈CONR₈R₉, NR₈C(S)NR₈R₉, NHC(O)NHS(O)₂R₈, S(O)₂R₈, SOR₈, SR₈, S(O)₂NR₈R₉, OCF₃, OS(O)₂R₈ или OC(O)NR₈R₉;b) C ₁ -C ₈ alkyl, C ₂ -C ₆ alkenyl, halogen, alkyl halogen, alkoxy, alkylsulfonyl, alkylsulfinyl, alkoxy, alkanoyl, alkanoyloxy, acylamino, carbonylamino, guanidyl, nitro, amino, COOR ₉ , R ₈ NHC (O ₈ ) R ₉ , COR ₉ , CONR ₈ R ₉ , NHC (O) OR ₈ , NHC (O) R ₈ , NHC (O) NR ₈ R ₉ , NHC (O) NR ₈ R ₉ , NHS (O) ₂ R ₈ , NHS (O) R ₈ , NHS (O) ₂ NHR ₈ , NHS (O) ₂ NHC (O) R ₈ , NR ₈ COOR ₉ , NR ₈ COR ₉ , NR ₈ S (O) ₂ R ₉ , NR ₈ CONR ₈ R ₉ , NR ₈ C (S) NR ₈ R ₉ , NHC (O) NHS (O) ₂ R ₈ , S (O) ₂ R ₈ , SOR ₈ , SR ₈ , S (O) ₂ NR ₈ R ₉ , OCF ₃ , OS (O) ₂ R ₈ or OC (O) NR ₈ R ₉ ;

c) насыщенная, частично насыщенная или ненасыщенная моно- или бициклическая гетероциклическая кольцевая система, необязательно замещенная одной или несколькими группами, выбранными из С₁-С₃алкила, С₂-С₆алкенила, диалкила и оксо, где гетероциклическая кольцевая система представляет собой 4-10-членное кольцо с одним или несколькими гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из азота, серы и кислорода, где гетероатомы также могут присутствовать в качестве функциональных групп, таких как N-оксиды, сульфоксиды, сульфодиоксиды. Примеры таких гетероциклических кольцевых радикалов включают в себя, но не органичиваются перечисленными, пиридин, пиримидин, имидазолидинон, имидазолидинтион, индазол, индол, изоиндол, хиназолин, хинолин, изохинолин, цинналон, изотиазолидин-1,1-диоксид, пирролидинон, 2-пиперидинон, тетрагидропиримидинон, азитидинон и тиазан-1,1-диоксид.c) a saturated, partially saturated or unsaturated mono- or bicyclic heterocyclic ring system, optionally substituted with one or more groups selected from C ₁ -C ₃ alkyl, C ₂ -C ₆ alkenyl, dialkyl and oxo, where the heterocyclic ring system is 4 -10 membered ring with one or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, sulfur and oxygen, where heteroatoms may also be present as functional groups such as N-oxides, sulfoxides, sulfodioxides. Examples of such heterocyclic ring radicals include, but are not limited to, pyridine, pyrimidine, imidazolidinone, imidazolidinedione, indazole, indole, isoindole, quinazoline, quinoline, isoquinoline, cinnamon, isothiazolidine-1,1-pyridine, pyridine, pyridine, tetrahydropyrimidinone, azithidinone and thiazane-1,1-dioxide.

Дополнительно предпочтительные гетероциклические группы включают в себяFurther preferred heterocyclic groups include

эти примеры не ограничивают настоящее изобретение.these examples do not limit the present invention.

Группы R₈, R₉ и R₁₀, которые необязательно замещены группами галогена, гидрокси, алкокси, циано, нитро, алкила, ацила, ацилокси, гидроксиалкила, амино, алкилтио, или тиоалкила, могут быть одинаковыми или различными, и в отдельности выбраны из водорода, необязательно замещенного С₁-С₈алкила, арила, арилалкила, алкоксикарбонила и арилалкоксикарбонила. Когда R₈ и R₉ присутствуют вместе у атома азота, они могут образовать 5- или 6-членную насыщенную, частично ненасыщенную или ненасыщенную циклическую систему, содержащую атомы углерода, по меньшей мере один атом азота и необязательно один или несколько других гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота.The groups R ₈ , R ₉ and R ₁₀ , which are optionally substituted with halogen, hydroxy, alkoxy, cyano, nitro, alkyl, acyl, acyloxy, hydroxyalkyl, amino, alkylthio, or thioalkyl groups, may be the same or different, and individually selected from hydrogen, optionally substituted C ₁ -C ₈ alkyl, aryl, arylalkyl, alkoxycarbonyl and arylalkoxycarbonyl. When R ₈ and R ₉ are present together at the nitrogen atom, they can form a 5- or 6-membered saturated, partially unsaturated or unsaturated ring system containing carbon atoms, at least one nitrogen atom and optionally one or more other heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen.

В результате соединения изобретения получали либо в свободной форме, либо в виде их соли, если присутствуют солеобразующие группы. Соединения настоящего изобретения можно превратить в фармацевтически приемлемые соли взаимодействием их с соответствующими кислотами или основаниями.As a result, the compounds of the invention were obtained either in free form or in the form of their salts, if salt-forming groups are present. The compounds of the present invention can be converted into pharmaceutically acceptable salts by reacting them with the corresponding acids or bases.

Некоторые соединения формулы I настоящего изобретения могут содержать один или несколько хиральных центров и настоящее изобретение включает в себя выделенные стереоизомеры, их смеси, а также соответствующие рацематы.Some compounds of formula I of the present invention may contain one or more chiral centers, and the present invention includes the isolated stereoisomers, mixtures thereof, as well as the corresponding racemates.

Перечисление терминов в списке ниже по тексту представляет собой обозначение различных терминов, применяемых для описания данного изобретения.The enumeration of terms in the list below is a designation of the various terms used to describe the present invention.

Термин «алкил» относится к насыщенной, имеющей нормальное или разветвленное строение алифатической углеводородной цепи, которая необязательно может быть замещена с высокой степенью замещения. Примеры «алкила» включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил и изобутил. Заместители могут быть выбраны из галогенов, гидрокси, алкокси, ацила, амино и нитро. Если не указано иное, например, выражение «С_x-C_yалкил», которое относится к алкильной группе со специфическим числом атомов углерода, в полной спецификации термин «алкильная группа» относится к С₁-С₈-группе. Подобную терминологию применяют также к другим предпочтительным группам.The term “alkyl” refers to a saturated, straight or branched, aliphatic hydrocarbon chain that may optionally be substituted with a high degree of substitution. Examples of “alkyl” include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, n-pentyl and isobutyl. Substituents may be selected from halogen, hydroxy, alkoxy, acyl, amino and nitro. Unless otherwise indicated, for example, the expression “C _x -C _y alkyl”, which refers to an alkyl group with a specific number of carbon atoms, in the full specification, the term “alkyl group” refers to a C ₁ -C ₈ group. Similar terminology also applies to other preferred groups.

Термин «алкенил», применяемый здесь, либо в отдельности, либо в сочетании с другими радикалами, обозначает имеющую нормальное или разветвленное строение С₂-С₆ алифатическую углеводородную цепь, содержащую одну или несколько углерод-углеродных двойных связей, которая может быть необязательно замещенной с высокой степенью замещения. Термин «алкенил» включает в себя диены и триены, имеющие цепи нормального и разветвленного строения, и включает в себя такие группы, как винил, аллил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 5-гексенил, 2-гептенил, 3-гептенил, 4-гептенил, 5-гептенил и 6-гептенил.The term “alkenyl,” as used herein, either alone or in combination with other radicals, means a straight or branched C ₂ -C ₆ aliphatic hydrocarbon chain containing one or more carbon-carbon double bonds, which may be optionally substituted with high degree of substitution. The term "alkenyl" includes dienes and trienes having straight and branched chains, and includes groups such as vinyl, allyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, 2-heptenyl, 3-heptenyl, 4-heptenyl, 5-heptenyl and 6-heptenyl.

Термин «ацил» относится к -C(O)R_a-группе, где R_a представляет собой имеющий нормальное или разветвленное строение С₁-С₄алкил или арил.The term “acyl” refers to a —C (O) R _a group, where R _a is a straight or branched C ₁ -C ₄ alkyl or aryl structure.

Применяемый здесь термин «ациламино» представлен -NHC(O)R_a-группой, где R_a имеет значения, как указано выше по тексту, и примеры представляют собой CH₃CONH, C₂H₅CONH, C₃H₇CONH, C₆H₅CONH.The term “acylamino” as used herein is represented by an —NHC (O) R _a group, where R _a is as defined above, and examples are CH ₃ CONH, C ₂ H ₅ CONH, C ₃ H ₇ CONH, C ₆ H ₅ CONH.

Термин «алканоилокси» относится к -ОС(О)R_a-группе, где R_a представляет собой С₁-С₄алкил нормального или разветвленного строения, как указано выше по тексту; примеры представляют собой ацетилокси и пропанилокси.The term “alkanoyloxy” refers to an —OC (O) R _a group, where R _a is a straight or branched C ₁ -C ₄ alkyl structure, as described above; examples are acetyloxy and propanyloxy.

Термин «алканоил» относится к -С(O)R_a-группе, где R_a представляет собой С₁-С₄алкил нормального или разветвленного строения, как указано выше по тексту; примеры представляют собой ацетил или пропаноил.The term “alkanoyl” refers to a —C (O) R _a group, where R _a is a C ₁ -C ₄ alkyl straight or branched structure, as described above; examples are acetyl or propanoyl.

Термин «алканоиламино» относится к -NH-C(O)R_a-группе, где R_a представляет собой С₁-С₄алкил нормального или разветвленного строения, как указано выше по тексту; примеры представляют собой СН₃СОNH- и C₂H₅CONH-.The term “alkanoylamino” refers to a —NH — C (O) R _a group, where R _a is a straight or branched C ₁ -C ₄ alkyl structure, as described above; examples are CH ₃ CONH— and C ₂ H ₅ CONH—.

Термин «алкокси» относится к -OR_a-группе, где R_a представляет собой алкил, как указано здесь. Репрезентативные примеры включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, метокси и этокси.The term “alkoxy” refers to an —OR _a group, where R _a is alkyl, as described herein. Representative examples include, but are not limited to, methoxy and ethoxy.

Термин «алкоксикарбонил» относится к -C(O)OR_a-группе, где R_a представляет собой алкил, как указано здесь.The term “alkoxycarbonyl” refers to a —C (O) OR _a group, where R _a is alkyl, as described herein.

Термин «алкоксикарбониламино» относится к -NHC(O)ОR_a-группе, где R_a представляет собой алкил, как указано здесь.The term “alkoxycarbonylamino” refers to an —NHC (O) OR _a group, where R _a is alkyl, as described herein.

Термин «алкиламино» относится к -N(R_a)₂-группе, где один R_a представляет собой алкил, а другой R_a представляет собой независимо Н или алкил, как указано здесь.The term “alkylamino” refers to an —N (R _a ) ₂ group, where one R _a is alkyl and the other R _a is independently H or alkyl, as described herein.

Термин «алкилсульфинил» относится к -S(O)R_a-группе, где R_a представляет собой алкил, как указано здесь.The term “alkylsulfinyl” refers to a —S (O) R _a group, where R _a is alkyl, as described herein.

Термин «алкилсульфонил» относится к -S(O)₂R_a-группе, где R_a представляет собой алкил, как указано здесь.The term “alkylsulfonyl” refers to a —S (O) ₂ R _a group, where R _a is alkyl, as described herein.

Термин «алкилтио» относится к -SR_a-группе, где R_a представляет собой алкил, как указано здесь. Репрезентативные примеры включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, -S-CH₃, -S-CH₂CH₃.The term “alkylthio” refers to an —SR _a group, where R _a is alkyl, as described herein. Representative examples include, but are not limited to, —S — CH ₃ , —S — CH ₂ CH ₃ .

Термин «алкилгалоген» относится к R_aX-группе, где R_a представляет собой алкил, как указано выше по тексту, и Х представляет собой атом галогена, выбранный из фтора, хлора, брома и иода.The term “alkyl halogen” refers to an R _a X group, where R _a is alkyl, as described above, and X is a halogen atom selected from fluoro, chloro, bromo and iodo.

Термин «галоген» относится к атому фтора, хлора, брома или иода.The term “halogen” refers to a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom.

Термин «гидроксиалкил» относится к R_aOH-группе, где R_a представляет собой алкил, как указано здесь, и репрезентативные примеры включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, гидроксиметил, гидроксиэтил и гидроксипропил.The term “hydroxyalkyl” refers to a R _a OH group wherein R _a is alkyl, as described herein, and representative examples include, but are not limited to, hydroxymethyl, hydroxyethyl, and hydroxypropyl.

Термин «арил» относится к ароматической кольцевой системе с пятью-десятью атомами углерода, которая может быть моноциклической или бициклической и ненасыщенной или частично насыщенной, и один или несколько атомов углерода могут быть необязательно заменены одним или несколькими гетероатомами, выбранными из N, O и S. Термин «арил» включает в себя кольцо(а), необязательно замещенное с высокой степенью замещения, и заместители могут включать в себя алкил, алкилен, диалкил и оксо.The term “aryl” refers to an aromatic ring system with five to ten carbon atoms, which may be monocyclic or bicyclic and unsaturated or partially saturated, and one or more carbon atoms may optionally be replaced by one or more heteroatoms selected from N, O and S The term “aryl” includes ring (a) optionally substituted with a high degree of substitution, and substituents may include alkyl, alkylene, dialkyl and oxo.

Термин «арилалкил» относится к Ar-R_a-группе, где Ar и R_a имеют значения, как указано выше по тексту.The term “arylalkyl” refers to an Ar — R _a group, where Ar and R _a are as defined above.

Термин «арилалкоксикарбонил» относится к -С(О)ОR_aAr-группе, где Ar и R_a имеют значения, как указано выше по тексту.The term “arylalkoxycarbonyl” refers to a —C (O) OR _a Ar group, where Ar and R _a are as defined above.

Термин «гетероарил» относится к моноциклической ароматической кольцевой системе или конденсированной бициклической ароматической кольцевой системе, включающей в себя два или более ароматических кольца, предпочтительно два кольца. Эти гетероарильные кольца содержат один или несколько гетероатомов, таких как азот, сера и кислород, где функциональные группы, такие как N-оксиды, сульфоксиды и диоксиды, допустимы в качестве замены гетероатома. Термин «гетероарил» включает в себя необязательно замещенные кольцевые системы. Примеры гетероарильных групп включают в себя фуран, тиофен, пиррол, имидазол, пиразол, триазол, тетразол, тиазол, оксазол, изоксазол, оксадиазол, тиадиазол, изотиазол, пиридин, пиридазин, пиразин, пиримидин, хинолин, изохинолин, бензофуран, бензотиофен, индол, индазол и их замещенные варианты.The term “heteroaryl” refers to a monocyclic aromatic ring system or a fused bicyclic aromatic ring system comprising two or more aromatic rings, preferably two rings. These heteroaryl rings contain one or more heteroatoms, such as nitrogen, sulfur and oxygen, where functional groups such as N-oxides, sulfoxides and dioxides are acceptable as a substitute for the heteroatom. The term “heteroaryl” includes optionally substituted ring systems. Examples of heteroaryl groups include furan, thiophene, pyrrole, imidazole, pyrazole, triazole, tetrazole, thiazole, oxazole, isoxazole, oxadiazole, thiadiazole, isothiazole, pyridine, pyridazine, pyrazine, pyrimidine, quinoline, isoquinoline, benzofen, benzofen, benzofen indazole and their substituted variants.

Термин «гетероциклил» относится к 3-15-членному кольцу, которое является либо насыщенным, либо имеет одну или несколько двойных связей. Такие гетероциклические кольца содержат один или несколько гетероатомов, таких как атомы азота, серы и/или кислорода, где функциональные группы, такие как N-оксиды, сульфоксиды и диоксиды, представляют собой допустимые замены гетероатома. Такое кольцо может быть необязательно конденсировано с одним или несколькими другими гетероциклическими кольцами (кольцом), арильными кольцами (кольцом) или циклоалкильными кольцами (кольцом).The term “heterocyclyl” refers to a 3-15 membered ring that is either saturated or has one or more double bonds. Such heterocyclic rings contain one or more heteroatoms, such as nitrogen, sulfur and / or oxygen atoms, where functional groups, such as N-oxides, sulfoxides and dioxides, are valid hetero atom substitutions. Such a ring may optionally be fused to one or more other heterocyclic rings (ring), aryl rings (ring) or cycloalkyl rings (ring).

Термин «стереоизомеры» относится к некоторым, описанным здесь, соединениям, которые содержат один или несколько хиральных центров, или иначе, могут быть способны существовать в виде нескольких стереоизомеров. Объем настоящего изобретения включает в себя чистые стереоизомеры, смеси стереоизомеров такие, как очищенные энантиомеры/диастереомеры или смеси, обогащенные энантиомерами/диастереомерами, и рацематы.The term “stereoisomers” refers to certain compounds described herein that contain one or more chiral centers, or else may be able to exist as multiple stereoisomers. The scope of the present invention includes pure stereoisomers, mixtures of stereoisomers such as purified enantiomers / diastereomers or mixtures enriched in enantiomers / diastereomers, and racemates.

Термин «биоизостеры» относится к соединениям или группам, которые обладают близкими молекулярными конфигурациями и объемами, приблизительно с одинаковым распределением электронов, и которые проявляют аналогичные физические свойства, такие как гидрофобность. Биоизостерные соединения действуют аналогично биохимически ассоциированным системам как агонисты или антагонисты, и тем самым порождают биологические свойства, которые являются близкими друг другу.The term "bioisosteres" refers to compounds or groups that have similar molecular configurations and volumes, with approximately the same electron distribution, and which exhibit similar physical properties, such as hydrophobicity. Bioisostere compounds act similarly to biochemically associated systems as agonists or antagonists, and thereby generate biological properties that are close to each other.

Термин «фармацевтически приемлемые соли» включает в себя соли, полученные из неорганических оснований, таких как Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Al и Mn, соли органических оснований, таких как N,N-диацетилэтилендиамин, 2-диметиламиноэтанол, изопропиламин, морфолин, пиперазин, пиперидин, прокаин, диэтиламин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин, адамантиламин, диэтаноламин, этилендиамин, N,N-бензилфенилэтиламин, гидроксид холина, дициклогексиламин, метформин, бензиламин, фенилэтиламин, диалкиламин, триалкиламин, тиамин, аминопиримидин, аминопиридин, пурин, пиримидин, и спермидин, хиральные основания, подобные алкилфениламину, глицину и фенилглицину, соли природных аминокислот, таких как глицин, аланин, валин, лейцин, изолейцин, норлейцин, тирозин, цистеин, цистин, метионин, пролин, гидроксипролин, гистидин, орнитин, лизин, аргинин, серин, треонин, и фенилаланин, аминокислоты неприродного происхождения, такие как D-изомеры или замещенные аминокислоты, соли с кислотной группой аминокислот, таких как аспарагиновая кислота и глутаминовая кислота, гуанидин, замещенный гуанидин, где заместители выбраны из нитро, амино, алкила, алкенила, алкинила, аммония или замещенных солей аммония. Соли могут включать в себя аддитивные соли с кислотой, такие как сульфаты, нитраты, фосфаты, перхлораты, бораты, гидрогалогениды, выбранные из HCl, HBr, HI, ацетаты, тартраты, малеаты, цитраты, сукцинаты, пальмоаты, метансульфонаты, бензоаты, салицилаты, гидроксинафтоаты, бензолсульфонаты, аскорбаты, глицерофосфаты и кетоглутараты.The term "pharmaceutically acceptable salts" includes salts derived from inorganic bases, such as Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Al and Mn, salts of organic bases, such as N, N-diacetylethylenediamine, 2-dimethylaminoethanol, isopropylamine, morpholine, piperazine, piperidine, procaine, diethylamine, triethylamine, trimethylamine, tripropylamine, tromethamine, adamantylamine, diethanolamine, ethylenediamine, N, N-benzylphenylethylamine, benzene phenylamine, dihexylamine, benzene amine, dimethylalkylamine, dimethylalkylamine, dimethylalkylamine, dimethylalkylamine, dimethylalkylamine, dimethylamine, benzene , thiamine, aminopyrimidine, amino pyridine, purine, pyrimidine, and spermidine, chiral bases like alkylphenylamine, glycine and phenylglycine, salts of natural amino acids such as glycine, alanine, valine, leucine, isoleucine, norleucine, tyrosine, cysteine, cystine, methionine, proline, hydroxyproline, histid , ornithine, lysine, arginine, serine, threonine, and phenylalanine, amino acids of non-natural origin, such as D-isomers or substituted amino acids, salts with an acid group of amino acids, such as aspartic acid and glutamic acid, guanidine, substituted guanidine, where mestiteli selected from nitro, amino, alkyl, alkenyl, alkynyl, ammonium or substituted ammonium salts. Salts may include acid addition salts such as sulfates, nitrates, phosphates, perchlorates, borates, hydrohalides selected from HCl, HBr, HI, acetates, tartrates, maleates, citrates, succinates, palmates, methanesulfonates, benzoates, salicylates, hydroxynaphthoates, benzenesulfonates, ascorbates, glycerophosphates and ketoglutarates.

Термин «фармацевтически приемлемые сольваты» обозначает аддукты и сокристаллаты, такие как гидраты или сольваты, включающие в себя другие растворители, например спирты.The term “pharmaceutically acceptable solvates” means adducts and co-crystallates, such as hydrates or solvates, including other solvents, for example alcohols.

Термин «соединения изобретения» или «настоящего изобретения» относится к соединениям настоящего изобретения, представленным формулой I, как указано здесь, их производным, аналогам, таутомерным формам, стереоизомерам, биоизостерам, диастереомерам, полиморфам, а также их фармацевтически приемлемым солям и сольватам.The term “compounds of the invention” or “the present invention” refers to compounds of the present invention represented by Formula I, as defined herein, their derivatives, analogs, tautomeric forms, stereoisomers, bioisosteres, diastereomers, polymorphs, and their pharmaceutically acceptable salts and solvates.

Термин «подходящие фармацевтически приемлемые носители» включают в себя твердые наполнители или разбавители, и стерильные водные или органические растворы. Активный ингредиент будет присутствовать в таких фармацевтических композициях в количествах, достаточных для обеспечения требуемого действия, как описано выше по тексту. Поэтому для перорального применения соединения можно объединять с подходящим твердым, жидким носителем или разбавителем, чтобы сформировать капсулы, таблетки, порошки, сиропы, растворы, суспензии и т.д. Фармацевтические композиции могут содержать дополнительные компоненты, такие как корригенты, подсластители и эксципиенты.The term “suitable pharmaceutically acceptable carriers” includes solid excipients or diluents, and sterile aqueous or organic solutions. The active ingredient will be present in such pharmaceutical compositions in amounts sufficient to provide the desired action, as described above. Therefore, for oral administration, the compounds can be combined with a suitable solid, liquid carrier or diluent to form capsules, tablets, powders, syrups, solutions, suspensions, etc. Pharmaceutical compositions may contain additional components, such as flavoring agents, sweeteners and excipients.

Предпочтительные соединения настоящего изобретения представлены формулой Ia и общей структурой, приведенной ниже по тексту. Помимо этого предпочтительные варианты осуществления представлены их производными, аналогами, таутомерными формами, стереоизомерами, биоизостерами, диастереомерами, полиморфами, фармацевтически приемлемыми солями и их фармацевтически приемлемыми сольватами.Preferred compounds of the present invention are represented by formula Ia and the general structure below. In addition, preferred embodiments are represented by their derivatives, analogs, tautomeric forms, stereoisomers, bioisosteres, diastereomers, polymorphs, pharmaceutically acceptable salts and their pharmaceutically acceptable solvates.

где n представляет собой 1 или 2where n represents 1 or 2

m представляет собой 0, 1 или 2m represents 0, 1 or 2

Х представляет собой CH₂, CHF или SX represents CH ₂ , CHF or S

Y представляет собой CNY represents CN

R₃ независимо выбран из водорода и С₁-С₄алкилаR _{3 is} independently selected from hydrogen and C ₁ -C ₄ alkyl

R₄ представляет собой водород, С₁-С₄алкил, замещенный алкил, С₁-С₄алкокси, С₁-С₄алканоилокси, гидрокси, амино, нитро, С₂-С₆алкенил, ацил или галогенR ₄ represents hydrogen, C ₁ -C ₄ alkyl, substituted alkyl, C ₁ -C ₄ alkoxy, C ₁ -C ₄ alkanoyloxy, hydroxy, amino, nitro, C ₂ -C ₆ alkenyl, acyl or halogen

R представляет собой R₁₁, R₁₂ или R₁₃ и R₁₁, R₁₂, R₁₃ имеют значения, как указано выше по тексту.R represents R ₁₁ , R ₁₂ or R ₁₃ and R ₁₁ , R ₁₂ , R ₁₃ are as defined above.

Предпочтительные соединения настоящего изобретения включают в себя следующие соединения:Preferred compounds of the present invention include the following compounds:

(2S)-1-[1H-1,2,4-триазол-1-илметил(трицикло[3,3,1,0^3,7]нон-3-иламино)ацетил]пирролидин-2-карбонитрил(2S) -1- [1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl (tricyclo [3.3.1.0 ^3.7 ] non-3-ylamino) acetyl] pyrrolidine-2-carbonitrile

(2S,4S)-4-фтор-1-{N-[2-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)гексагидро-2,5-метанопентален-3а(1Н)-ил]глицил}пирролидин-2-карбонитрил(2S, 4S) -4-fluoro-1- {N- [2- (1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl) hexahydro-2,5-methanopentalene-3a (1H) -yl] glycyl} pyrrolidine-2-carbonitrile

(2S,4R)-4-фтор-1-{N-[2-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)гексагидро-2,5-метанопентален-3а(1Н)-ил]глицил}пирролидин-2-карбонитрил(2S, 4R) -4-fluoro-1- {N- [2- (1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl) hexahydro-2,5-methanopentalene-3a (1H) -yl] glycyl} pyrrolidine-2-carbonitrile

(4R)-3-{N-[2-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)гексагидро-2,5-метанопентален-3а(1Н)-ил]глицил}-1,3-тиазолидин-4-карбонитрил(4R) -3- {N- [2- (1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl) hexahydro-2,5-methanopentalene-3a (1H) -yl] glycyl} -1,3-thiazolidine -4-carbonitrile

(2S)-1-{N-[2-(1H-тетразол-1-илметил)гексагидро-2,5-метанопентален-3а(1Н)-ил]глицил}пирролидин-2-карбонитрил(2S) -1- {N- [2- (1H-tetrazol-1-ylmethyl) hexahydro-2,5-methanopentalene-3a (1H) -yl] glycyl} pyrrolidine-2-carbonitrile

(2S)-1-{N-[2-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]гексагидро-2,5-метанопентален-3а(1Н)-ил]глицил}пирролидин-2-карбонитрил(2S) -1- {N- [2 - [(4-methylpiperazin-1-yl) methyl] hexahydro-2,5-methanopentalene-3a (1H) -yl] glycyl} pyrrolidine-2-carbonitrile

хлористоводородная соль (2S)-1-{N-[2-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]гексагидро-2,5-метанопентален-3а(1Н)-ил]глицил}пирролидин-2-карбонитрилаhydrochloride salt of (2S) -1- {N- [2 - [(4-methylpiperazin-1-yl) methyl] hexahydro-2,5-methanopentalene-3a (1H) -yl] glycyl} pyrrolidine-2-carbonitrile

(2S)-1-{N-[2-(тиоморфолин-4-илметил)гексагидро-2,5-метанопентален-3а(1Н)-ил]глицил}пирролидин-2-карбонитрил(2S) -1- {N- [2- (thiomorpholin-4-ylmethyl) hexahydro-2,5-methanopentalene-3a (1H) -yl] glycyl} pyrrolidine-2-carbonitrile

хлористоводородная соль (2S)-1-{N-[2-(тиоморфолин-4-илметил)гексагидро-2,5-метанопентален-3а(1Н)-ил]глицил}пирролидин-2-карбонитрилаhydrochloride salt of (2S) -1- {N- [2- (thiomorpholin-4-ylmethyl) hexahydro-2,5-methanopentalene-3a (1H) -yl] glycyl} pyrrolidine-2-carbonitrile

(2S)-1-{N-[2-[(1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил)метил]гексагидро-2,5-метанопентален-3а(1Н)-ил]глицил}пирролидин-2-карбонитрил(2S) -1- {N- [2 - [(1,1-dioxidoisothiazolidin-2-yl) methyl] hexahydro-2,5-methanopentalene-3a (1H) -yl] glycyl} pyrrolidine-2-carbonitrile

(2S)-1-{N-[2-[(2,4-диоксо-1,3-тиазолидин-3-ил)метил]гексагидро-2,5-метанпентален-3а(1Н)-ил]глицил}пирролидин-2-карбонитрил(2S) -1- {N- [2 - [(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-3-yl) methyl] hexahydro-2,5-methanpentalen-3a (1H) -yl] glycyl} pyrrolidine -2-carbonitrile

(2S)-1-{N-[2-[(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)метил]гексагидро-2,5-метанопентален-3а(1Н)-ил]глицил}пирролидин-2-карбонитрил(2S) -1- {N- [2 - [(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) methyl] hexahydro-2,5-methanopentalene-3a (1H) -yl ] glycyl} pyrrolidine-2-carbonitrile

((2S)-1-{N-[2-(1,2,4-оксадиазол-3-илметил)гексагидро-2,5-метанопентален-3а(1Н)-ил]глицил}пирролидин-2-ил)ацетонитрил((2S) -1- {N- [2- (1,2,4-oxadiazol-3-ylmethyl) hexahydro-2,5-methanopentalene-3a (1H) -yl] glycyl} pyrrolidin-2-yl) acetonitrile

(2S)-1-{N-[2-[4-(1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил)фенил]гексагидро-2,5-метанопентален-3а(1Н)-ил]глицил}пирролидин-2-карбонитрил(2S) -1- {N- [2- [4- (1,1-dioxoisothiazolidin-2-yl) phenyl] hexahydro-2,5-methanopentalene-3a (1H) -yl] glycyl} pyrrolidine-2-carbonitrile

(2S,4S)-1-{N-[2-[4-(1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил)фенил]гексагидро-2,5-метанопентален-3а(1Н)-ил]глицил}-4-фторпирролидин-2-карбонитрил(2S, 4S) -1- {N- [2- [4- (1,1-dioxoisothiazolidin-2-yl) phenyl] hexahydro-2,5-methanopentalene-3a (1H) -yl] glycyl} -4- fluoropyrrolidine-2-carbonitrile

(2S,4R)-1-{N-[2-[4-(1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил)фенил]гексагидро-2,5-метанопентален-3а(1Н)-ил]глицил}-4-фторпирролидин-2-карбонитрил(2S, 4R) -1- {N- [2- [4- (1,1-dioxoisothiazolidin-2-yl) phenyl] hexahydro-2,5-methanopentalene-3a (1H) -yl] glycyl} -4- fluoropyrrolidine-2-carbonitrile

(4R)-3-{N-[2-[4-(1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил)фенил]гексагидро-2,5-метанопентален-3а(1Н)-ил]глицил}-1,3-тиазолидин-4-карбонитрил(4R) -3- {N- [2- [4- (1,1-dioxoisothiazolidin-2-yl) phenyl] hexahydro-2,5-methanopentalene-3a (1H) -yl] glycyl} -1,3- thiazolidine-4-carbonitrile

(2S)-1-{N-[2-[4-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил]гексагидро-2,5-метанопентален-3а(1Н)-ил]глицил}пирролидин-2-карбонитрил(2S) -1- {N- [2- [4- (2-oxopyrrolidin-1-yl) phenyl] hexahydro-2,5-methanopentalene-3a (1H) -yl] glycyl} pyrrolidine-2-carbonitrile

(2S,4S)-4-фтор-1-{N-[2-[4-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил]гексагидро-2,5-метанопентален-3а(1Н)-ил]глицил}пирролидин-2-карбонитрил(2S, 4S) -4-fluoro-1- {N- [2- [4- (2-oxopyrrolidin-1-yl) phenyl] hexahydro-2,5-methanopentalene-3a (1H) -yl] glycyl} pyrrolidine -2-carbonitrile

(4R)-3-{N-[2-[4-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил]гексагидро-2,5-метанопентален-3а(1Н)-ил]глицил}-1,3-тиазолидин-4-карбонитрил(4R) -3- {N- [2- [4- (2-oxopyrrolidin-1-yl) phenyl] hexahydro-2,5-methanopentalen-3a (1H) -yl] glycyl} -1,3-thiazolidine- 4-carbonitrile

(2S)-1-{N-[2-[4-(1H-пиррол-1-ил)фенил]гексагидро-2,5-метанопентален-3а(1Н)-ил]глицил}пирролидин-2-карбонитрил(2S) -1- {N- [2- [4- (1H-pyrrol-1-yl) phenyl] hexahydro-2,5-methanopentalene-3a (1H) -yl] glycyl} pyrrolidine-2-carbonitrile

(2S)-1-{N-[2-[4-(2-оксоимидазолидин-1-ил)фенил]гексагидро-2,5-метанопентален-3а(1Н)-ил]глицил}пирролидин-2-карбонитрил(2S) -1- {N- [2- [4- (2-oxoimidazolidin-1-yl) phenyl] hexahydro-2,5-methanopentalene-3a (1H) -yl] glycyl} pyrrolidine-2-carbonitrile

((2S)-1-{N-[2-[4-(3-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)фенил]гексагидро-2,5-метанопентален-3а(1Н)-ил]глицил}пирролидин-2-ил)ацетонитрил((2S) -1- {N- [2- [4- (3-methyl-2-oxoimidazolidin-1-yl) phenyl] hexahydro-2,5-methanopentalene-3a (1H) -yl] glycyl} pyrrolidine- 2-yl) acetonitrile

(2S)-1-[(трицикло[3,3,1,0^3,7]нон-3-иламино)ацетил]пирролидин-2-карбонитрил(2S) -1 - [(tricyclo [3.3.1.0 ^3.7 ] non-3-ylamino) acetyl] pyrrolidin-2-carbonitrile

хлористоводородная соль (2S)-1-[(трицикло[3,3,1,0^3,7]нон-3-иламино)ацетил]пирролидин-2-карбонитрилаhydrochloride salt (2S) -1 - [(tricyclo [3.3.1.0 ^3.7 ] non-3-ylamino) acetyl] pyrrolidin-2-carbonitrile

(2S)-1-{[(1-гидрокситрицикло[3,3,1,0^3,7]нон-3-ил)амино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил(2S) -1 - {[(1-hydroxytricyclo [3.3.1.0 ^3.7 ] non-3-yl) amino] acetyl} pyrrolidin-2-carbonitrile

хлористоводородная соль (2S)-1-{[(1-гидрокситрицикло[3,3,1,0^3,7]нон-3-ил)амино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрилаhydrochloride salt of (2S) -1 - {[(1-hydroxytricyclo [3.3.1.0 ^3.7 ] non-3-yl) amino] acetyl} pyrrolidin-2-carbonitrile

(2S)-1-{[(1-метокситрицикло[3,3,1,0^3,7]нон-3-ил)амино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил(2S) -1 - {[(1-methoxytricyclo [3.3.1.0 ^3.7 ] non-3-yl) amino] acetyl} pyrrolidin-2-carbonitrile

хлористоводородная соль (2S)-1-{[(1-метокситрицикло[3,3,1,0^3,7]нон-3-ил)амино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрилаhydrochloride salt (2S) -1 - {[(1-methoxytricyclo [3.3.1.0 ^3.7 ] non-3-yl) amino] acetyl} pyrrolidin-2-carbonitrile

(2S)-1-{[(1-этокситрицикло[3,3,1,0^3,7]нон-3-ил)амино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил(2S) -1 - {[(1-ethoxytricyclo [3.3.1.0 ^3.7 ] non-3-yl) amino] acetyl} pyrrolidin-2-carbonitrile

хлористоводородная соль (2S)-1-{[(1-этокситрицикло[3,3,1,0^3,7]нон-3-ил)амино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрилаhydrochloride salt (2S) -1 - {[(1-ethoxytricyclo [3,3,1,0 ^3,7 ] non-3-yl) amino] acetyl} pyrrolidin-2-carbonitrile

хлористоводородная соль (2S)-1-{[(1-аминотрицикло[3,3,1,0^3,7]нон-3-ил)амино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрилаhydrochloride salt (2S) -1 - {[(1-aminotricyclo [3.3.1.0 ^3.7 ] non-3-yl) amino] acetyl} pyrrolidin-2-carbonitrile

(2S)-1-[N-(2-фторгексагидро-2,5-метанопентален-3а(1Н)-ил)глицил]пирролидин-2-карбонитрил(2S) -1- [N- (2-fluorohexahydro-2,5-methanopentalene-3a (1H) -yl) glycyl] pyrrolidine-2-carbonitrile

хлористоводородная соль (2S)-1-[N-(2-фторгексагидро-2,5-метанопентален-3а(1Н)-ил)глицил]пирролидин-2-карбонитрилаhydrochloride salt of (2S) -1- [N- (2-fluorohexahydro-2,5-methanopentalene-3a (1H) -yl) glycyl] pyrrolidine-2-carbonitrile

(2S)-1-{N-[2-(2-оксопирролидин-1-ил)гексагидро-2,5-метанопентален-3а(1Н)-ил]глицил}пирролидин-2-карбонитрил(2S) -1- {N- [2- (2-oxopyrrolidin-1-yl) hexahydro-2,5-methanopentalene-3a (1H) -yl] glycyl} pyrrolidine-2-carbonitrile

хлористоводородная соль (2S)-1-{N-[2-(2-оксопирролидин-1-ил)гексагидро-2,5-метанопентален-3а(1Н)-ил]глицил}пирролидин-2-карбонитрилаhydrochloride salt of (2S) -1- {N- [2- (2-oxopyrrolidin-1-yl) hexahydro-2,5-methanopentalene-3a (1H) -yl] glycyl} pyrrolidine-2-carbonitrile

(2S)-1-{N-[2-(1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил)гексагидро-2,5-метанопентален-3а(1Н)-ил]глицил}пирролидин-2-карбонитрил(2S) -1- {N- [2- (1,1-dioxoisothiazolidin-2-yl) hexahydro-2,5-methanopentalene-3a (1H) -yl] glycyl} pyrrolidine-2-carbonitrile

хлористоводородная соль (2S)-1-{N-[2-(1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил)гексагидро-2,5-метанопентален-3а(1Н)-ил]глицил}пирролидин-2-карбонитрилаhydrochloride salt of (2S) -1- {N- [2- (1,1-dioxoisothiazolidin-2-yl) hexahydro-2,5-methanopentalene-3a (1H) -yl] glycyl} pyrrolidine-2-carbonitrile

(2S)-1-[N-(2-фенилгексагидро-2,5-метанопентален-3а(1Н)-ил)глицил]пирролидин-2-карбонитрил(2S) -1- [N- (2-phenylhexahydro-2,5-methanopentalene-3a (1H) -yl) glycyl] pyrrolidine-2-carbonitrile

хлористоводородная соль (2S)-1-[N-(2-фенилгексагидро-2,5-метанопентален-3а(1Н)-ил)глицил]пирролидин-2-карбонитрилаhydrochloride salt of (2S) -1- [N- (2-phenylhexahydro-2,5-methanopentalene-3a (1H) -yl) glycyl] pyrrolidine-2-carbonitrile

(2S)-1-{N-[2-(4-нитрофенил)гексагидро-2,5-метанопентален-3а(1Н)-ил)глицил]пирролидин-2-карбонитрил(2S) -1- {N- [2- (4-nitrophenyl) hexahydro-2,5-methanopentalene-3a (1H) -yl) glycyl] pyrrolidine-2-carbonitrile

(2S)-1-{N-[2-(4-аминофенил)гексагидро-2,5-метанопентален-3а(1Н)-ил)глицил]пирролидин-2-карбонитрил(2S) -1- {N- [2- (4-aminophenyl) hexahydro-2,5-methanopentalene-3a (1H) -yl) glycyl] pyrrolidine-2-carbonitrile

По другому аспекту настоящего изобретения предложены способы получения описанных выше по тексту соединений общей формулы I.In another aspect of the present invention, methods are provided for preparing the compounds of general formula I described above.

Схема IScheme I

ГдеWhere

Р представляет собой Н или защитную группу,P represents H or a protective group,

L представляет собой удаляемую группу, выбранную из группы, состоящей из атомов галогенов, тозилатов, мезилатов и трифлатовL represents a leaving group selected from the group consisting of halogen atoms, tosylates, mesylates and triflates

R, R₁, R₂, R₃, R₄, n, m, X и Y имеют значения, как указано выше по тексту.R, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , n, m, X and Y are as defined above.

Соединения формулы I получают согласно следующим стадиям, включающим в себя:Compounds of formula I are prepared according to the following steps, including:

а. Взаимодействие одного эквивалента соединения формулы III приблизительно с 1-5 эквивалентами аминного соединения формулы II в свободной форме или в виде соли или в виде соединения, где амин защищен, в присутствии одного или нескольких оснований, таких как (но не ограничиваясь перечисленными) гидриды щелочных металлов, подобные NaH и KH; органолитиевые соединения, такие как CH₃Li и BuLi; алкоксиды, подобные NaOMe, NaOEt, и KOtBu; третичные амины, подобные триэтиламину и DBU; карбонаты, подобные карбонату калия, бикарбонату калия, карбонату натрия и карбонату цезия.but. The interaction of one equivalent of a compound of formula III with about 1-5 equivalents of an amine compound of formula II in free form or in the form of a salt or in the form of a compound where the amine is protected in the presence of one or more bases, such as (but not limited to) alkali metal hydrides like NaH and KH; organolithium compounds such as CH ₃ Li and BuLi; alkoxides like NaOMe, NaOEt, and KOtBu; tertiary amines like triethylamine and DBU; carbonates like potassium carbonate, potassium bicarbonate, sodium carbonate and cesium carbonate.

b. Указанное взаимодействие осуществляли при температуре в интервале приблизительно от -5ºС до 120ºС в инертном растворителе, таком как дихлорметан, диметилформамид, тетрагидрофуран, ацетонитрил, ДМСО и т.д.b. The specified interaction was carried out at a temperature in the range of from about -5 ° C to 120 ° C in an inert solvent such as dichloromethane, dimethylformamide, tetrahydrofuran, acetonitrile, DMSO, etc.

с. Указанное взаимодействие осуществляли в течение от 0,5 до 72 часов, предпочтительно в течение от 0,5 до 60 часов.from. The specified interaction was carried out for from 0.5 to 72 hours, preferably for from 0.5 to 60 hours.

d. Выделение образовавшегося соединения формулы I.d. Isolation of the resulting compound of formula I.

Соединения формулы III можно получать способами, представленными в современном уровне техники (WO 2003/002553, WO 00/034241, WO 98/19998, US 2005/0038020, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 1996, 6,1163-66, Journal of Medicinal Chemistry 2003, 46, 2774-2789).Compounds of formula III can be prepared by methods presented in the state of the art (WO 2003/002553, WO 00/034241, WO 98/19998, US 2005/0038020, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 1996, 6.1163-66, Journal of Medicinal Chemistry 2003, 46, 2774-2789).

Промежуточное соединение II можно получить путем последовательных реакций, которые суммированы на схеме II и III.Intermediate II can be prepared by sequential reactions, which are summarized in Scheme II and III.

Схема IIScheme II

Схема II описана следующими стадиями, включающими в себя:Scheme II is described in the following steps, including:

1а. Осуществление взаимодействия бензола и 5-гидроксиадамантаноном по реакции Фриделя-Крафтса в присутствии трифлатной кислоты в течение периода приблизительно 1-4 ч при температуре кипячения с обратным холодильником с получением 5-фениладамантанона.1a. The interaction of benzene and 5-hydroxyadamantanone according to the Friedel-Crafts reaction in the presence of triflate acid for a period of about 1-4 hours at reflux temperature to obtain 5-phenyladamantanone.

1b. Сужение кольца адамантанона до норадамантанона происходило в 2 стадии, сначала происходило превращение в 2-метил-5-фениладамантан-2-ол по реакции Гриньяра, где реагент Гриньяра выбран из группы, включающей в себя метилметаллгалогениды, подобные CH₃MgCl, CH₃MgBr, CH₃MgI с последующим сужением кольца в присутствии окисляющего агента в растворителе, подобном воде, ТГФ, бензолу, или сочетании указанных растворителей, с последующей обработкой основанием в протонном растворителе, таком как вода, спирты с образованием Ib. Предпочтительные спирты представляют собой С₁-С₄ спирты и основание выбирают из NaOH и КОН. Окисляющий агент можно выбрать из моноксида хлора, гипохлоритов, подобных NaOCl, или тетраацетата свинца, в присутствии иода.1b. The narrowing of the adamantanone ring to noradamantanone occurred in 2 stages; first, conversion to 2-methyl-5-phenyladamantan-2-ol by the Grignard reaction, where the Grignard reagent is selected from the group consisting of methyl metal halides like CH ₃ MgCl, CH ₃ MgBr, CH ₃ MgI followed by narrowing of the ring in the presence of an oxidizing agent in a solvent like water, THF, benzene, or a combination of these solvents, followed by treatment with a base in a protic solvent such as water, alcohols to form Ib. Preferred alcohols are C ₁ -C ₄ alcohols and the base is selected from NaOH and KOH. The oxidizing agent may be selected from chlorine monoxide, hypochlorites like NaOCl, or lead tetraacetate in the presence of iodine.

II. Фенильную группу соединения Ib превращали в карбоксильную группу в присутствии окисляющего агента, подобного NaIO₄/RuCl₃ при температуре окружающей среды с образованием Ic.II. The phenyl group of compound Ib was converted to a carboxyl group in the presence of an oxidizing agent such as NaIO ₄ / RuCl ₃ at ambient temperature to form Ic.

III. Карбоксильную группу соединения Ic превращали в сложный алкиловый эфир, кетогруппу защищали 1,2-диолом, таким как 1,2-этандиол или 1,3-диолом, таким как 1,3-пропандиол, в присутствии органических растворителей, подобных бензолу или толуолу, при температуре кипячения с обратным холодильником, с применением кислотного катализатора, такого как р-TSA, CSA и эфират BF_3. На следующей стадии сложный эфир восстанавливали в спирт восстанавливающим агентом, таким как LiAlH₄, NaBH₄ и DIBAl-H в инертном растворителе, подобном ТГФ, простому эфиру или их смесям при температуре приблизительно 0ºС с образованием Id.III. The carboxyl group of compound Ic was converted to an alkyl ester, the keto group was protected with a 1,2-diol, such as 1,2-ethanediol, or a 1,3-diol, such as 1,3-propanediol, in the presence of organic solvents like benzene or toluene, at reflux temperature using an acid catalyst such as p-TSA, CSA and BF ₃ ether _. In the next step, the ester was reduced to alcohol with a reducing agent such as LiAlH ₄ , NaBH ₄ and DIBAl-H in an inert solvent, like THF, ether or mixtures thereof at tempera ature about 0 ° C with the formation of Id.

Схема IIIScheme III

Схема III описана следующими стадиями:Scheme III is described in the following steps:

Ia. Гидроксигруппу Ia в положении 5 алкилировали алкилирующим агентом, подобным алкилгалогенидам (таким, как CH₃I, CH₃Br или изопропилбромид) с применением сильных оснований, таких как NaH, KH или NaOCH₃ с образованием 5-гидроксиадамантанона, с последующим сужением кольца.Ia. The hydroxy group Ia at position 5 was alkylated with an alkylating agent similar to alkyl halides (such as CH ₃ I, CH ₃ Br or isopropyl bromide) using strong bases such as NaH, KH or NaOCH ₃ to form 5-hydroxyadamantanone, followed by narrowing of the ring.

Ib. 5-Алкоксиадамантанон превращали в 5-алкоксинорадамантилэтанон путем превращения его в 2-метил-5-алкоксиадамантан-2-ол по реакции Гриньяра с последующим сужением кольца адамантанона в норадамантан в присутствии окисляющего агента в растворителе, подобном воде, ТГФ, бензолу, или сочетании таких растворителей, с последующей обработкой основанием в протонном растворителе, таком как вода, спирты или их смеси, с образованием 5-алкоксинорадамантилэтанона.Ib. 5-Alkoxyadamantanone was converted to 5-alkoxynoradamantylethanone by converting it to 2-methyl-5-alkoxyadamantan-2-ol by the Grignard reaction followed by narrowing of the adamantanone ring to noradamantane in the presence of an oxidizing agent in a solvent like water, THF, benzene, or a combination of such solvents, followed by treatment with a base in a protic solvent, such as water, alcohols or mixtures thereof, to form 5-alkoxynoradamantylethanone.

IIa. Этаноновую группу в соединении, полученном на стадии 1, превращали в карбоновую кислоту обработкой окисляющим агентом, подобным гипобромитам, гипохлоритам (таким, как NaOBr, NaOCl), приблизительно при 0ºС с последующей стадией аминирования.IIa. The ethanone group in the compound obtained in stage 1 was converted to a carboxylic acid by treatment with an oxidizing agent, such as hypobromites, hypochlorites (such as NaOBr, NaOCl), at approximately 0 ° C followed by an amination step.

IIb. Кислоту превращали в аминную функцию обработкой азидом, подобным NaN₃ или nBu₄NN₃ в кислотных условиях в присутствии растворителей, подобных CHCl₃, CH₂Cl₂, CH₃CN при температуре приблизительно от 35 до 50ºС с получением алкоксинорадамантиламинов (1).IIb. The acid was converted into an amine function by treatment with an azide like NaN ₃ or nBu ₄ NN ₃ under acidic conditions in the presence of solvents like CHCl ₃ , CH ₂ Cl ₂ , CH ₃ CN at a temperature of from about 35 to 50 ° C to give alkoxynoradamantylamines (1).

IIIa. По другому пути синтеза гидроксильную группу соединения Ia бензилировали взаимодействием с бензилгалогенидами, подобно бензилбромиду, в растворителе (например, ТГФ, ДМФА, NMP) приблизительно при 0ºС в течение приблизительно 10-18 час с образованием бензилоксиадамантанона, с последующим сужением кольца с образованием бензилоксинорадамантилэтанона.IIIa. In another way of synthesis, the hydroxyl group of compound Ia was benzylated by reaction with benzyl halides, like benzyl bromide, in a solvent (e.g. THF, DMF, NMP) at about 0 ° C for about 10-18 hours with the formation of benzyloxy adamantanone, followed by narrowing of the ring with the formation of benzyloxy quinodamantylethanone.

IV. Бензилоксинорадамантилэтанон, полученный на стадии III, превращали в соответствующую кислоту посредством окисляющего агента, с последующей стадией аминирования (b). Полученный таким образом амин защищали общепринятыми группами для защиты амина, подобными Boc, Cbz или Fmoc с последующим дебензилированием (d). Дебензилирование осуществляли в атмосфере H₂ c катализатором Pd/C в протонных растворителях, подобных метанолу, этанолу или IPA при комнатной температуре в течение 1-3 ч с образованием гидроксинорадамантиламина, где аминогруппа защищена.IV. The benzyloxy quinodamantylethanone obtained in step III was converted to the corresponding acid via an oxidizing agent, followed by the amination step (b). The amine thus obtained was protected by conventional amine protecting groups such as Boc, Cbz or Fmoc followed by debenzylation (d). Debenzylation was carried out in an H ₂ atmosphere with a Pd / C catalyst in protic solvents like methanol, ethanol, or IPA at room temperature for 1–3 h with the formation of hydroxinoradamantylamine, where the amino group is protected.

V. Галогенированием гидроксильной группы с последующим удалением защиты амина соединения, полученного на стадии IVd, получали галогензамещенный норадамантиламин в форме соли 2.V. Halogenation of the hydroxyl group, followed by deprotection of the amine of the compound obtained in stage IVd, gave a halogen-substituted noradamantylamine in the form of salt 2.

VI. Удаление защиты амина соединения, полученного на стадии IVd, получали гидроксизамещенный норадамантиламин в форме соли 3.VI. Deprotection of the amine of the compound obtained in stage IVd gave the hydroxy substituted noradamantylamine in salt form 3.

Полученные таким образом промежуточные соединения 1, 2, 3 подвергали реакции с хлорацетилцианопирролидинами с образованием соответствующих конечных соединений, в соответствии со схемой I.Thus obtained intermediate compounds 1, 2, 3 were reacted with chloroacetylcyanopyrrolidines to form the corresponding final compounds, in accordance with scheme I.

Схема IVScheme IV

Х¹ представляет собой галоген; Y¹ представляет собой SO₂, CO; P представляет собой Boc, CBz, Fmoc; k представляет собой 1, 2, 3.X ¹ represents halogen; Y ¹ represents SO ₂ , CO; P represents Boc, CBz, Fmoc; k represents 1, 2, 3.

Схема IV описана следующим образом.Scheme IV is described as follows.

Ia. Фенильную группу соединения Ib (полученного по схеме I) нитровали нитрующей смесью по общепринятой методике HNO₃/H₂SO₄ приблизительно при 0ºС.Ia. The phenyl group of compound Ib (prepared according to Scheme I) was nitrated with a nitrating mixture according to the generally accepted methodology of HNO ₃ / H ₂ SO ₄ at approximately ₀ ° C.

Ib. Нитрофенилнорадамантилэтанон, полученный на стадии Ia, окисляли для превращения этанона в соответствующую кислоту окисляющим агентом с последующей стадией аминирования.Ib. The nitrophenylnoradamantylethanone obtained in stage Ia was oxidized to convert ethanone to the corresponding acid with an oxidizing agent, followed by an amination step.

Ic. Превращение кислоты в амин выполняли обработкой азидом, подобным NaN₃ или n-BuNN₃, в кислотных условиях в присутствии растворителей, подобных CHCl₃, CH₂Cl₂ или ацетонитрилу при температуре приблизительно от 35 до 50ºС.Ic. The conversion of the acid to an amine was carried out by treatment with an azide like NaN ₃ or n-BuNN ₃ under acidic conditions in the presence of solvents like CHCl ₃ , CH ₂ Cl ₂ or acetonitrile at a temperature of from about 35 to 50 ° C.

IIa. Аминогруппу в соединении, полученном на стадии I, защищали общепринятыми для амина защитными группами, подобными Boc, Cbz или Fmoc.IIa. The amino group in the compound obtained in Step I was protected with amine protecting groups, such as Boc, Cbz or Fmoc, conventional for the amine.

IIb. Нитрогруппу восстанавливали в амин восстанавливающими агентами, такими как Pd/C, Pd(OAc)₂, Zn/формиат аммония или Fe/NH₄Cl и т.д. в присутствии растворителей, таких как сложные эфиры (например, этилацетат), спирты (например, метанол, этанол), ТГФ, вода или их сочетание с образованием фениламиносоединения (4).IIb. The nitro group was reduced to amine with reducing agents such as Pd / C, Pd (OAc) ₂ , Zn / ammonium formate or Fe / NH ₄ Cl, etc. in the presence of solvents such as esters (e.g. ethyl acetate), alcohols (e.g. methanol, ethanol), THF, water, or a combination thereof to form the phenylamino compound (4).

III. Фениламиносоединение (4), полученное на стадии II, подвергали взаимодействию с X¹(CH₂)_nY¹X¹, где Х¹ представляет собой галогенную группу, выбранную из F, Cl, Br, I, Y¹ представляет собой SO₂ или СО, в присутствии органического основания, подобного триэтиламину или DBU, и инертного растворителя, подобного ТГФ, CH₂Cl₂, ацетонитрилу или ДМФ с последующей циклизацией в присутствии гидроксидов щелочных металлов, таких как LiOH, NaOH или КОН в воде с межфазным катализатором, таким как тетраалкиламмонийгалогениды (например, тетрабутиламмонийиодид) и удалением защитной группы амина с получением соответствующего гетероциклилзамещенного фенилнорадамантиламинного соединения (5).III. The phenylamino compound (4) obtained in stage II was reacted with X ¹ (CH ₂ ) _n Y ¹ X ¹ , where X ¹ represents a halogen group selected from F, Cl, Br, I, Y ¹ represents SO ₂ or CO, in the presence of an organic base such as triethylamine or DBU, and an inert solvent like THF, CH ₂ Cl ₂ , acetonitrile or DMF, followed by cyclization in the presence of alkali metal hydroxides such as LiOH, NaOH or KOH in water with an interfacial catalyst such as tetraalkylammonium halides (e.g. tetrabutylammonium iodide) and removal of an amine protecting group to produce the corresponding heterocyclyl substituted phenyl radical amantylamine compound (5).

IV. В другом способе соединение (2), полученное на стадии II, подвергали взаимодействию с X₁(CH₂)NCO в присутствии органических оснований, подобных триэтиламину или DBU, растворителя, подобного ТГФ, CH₂Cl₂, ацетонитрилу, ДМФ или их смесям, с последующей циклизацией с получением соответствующего гетероциклилзамещенного соединения, которое путем дальнейшего удаления защиты амина образовало соответствующие гетероциклилзамещенные фенилнорадамантиламинные соединения (6).IV. In another method, the compound (2) obtained in stage II was reacted with X ₁ (CH ₂ ) NCO in the presence of organic bases like triethylamine or DBU, a solvent like THF, CH ₂ Cl ₂ , acetonitrile, DMF or mixtures thereof, followed by cyclization to obtain the corresponding heterocyclyl substituted compound, which, by further deprotection of the amine, formed the corresponding heterocyclyl substituted phenylnoradamantylamine compounds (6).

V. В другом способе фениламиносоединение (2), полученное на стадии II, подвергали взаимодействию с 2,5-диметокситетрагидрофураном в ледяной уксусной кислоте при температуре кипячения с обратным холодильником с образованием замещенных пиррольных соединений, которые после удаления защиты амина образовали соответствующие пирролзамещенные фенилнорадамантиламинные соединения (7).V. In another method, the phenylamino compound (2) obtained in stage II was reacted with 2,5-dimethoxytetrahydrofuran in glacial acetic acid at reflux temperature to form substituted pyrrole compounds, which, after deprotection of the amine, formed the corresponding pyrrole-substituted phenylnodamantylamine compounds ( 7).

VIa. Этаноновую группу фенилнорадамантилэтанона (Ib) (полученного по схеме II) превращали в кислотную группу с помощью окисляющего агента с последующей стадией аминирования.VIa. The ethanone group of phenylnodamantylethanone (Ib) (prepared according to Scheme II) was converted into an acid group using an oxidizing agent, followed by an amination step.

VIb. Превращением кислоты в амин с помощью азидов, как указано выше по тексту, получали соответствующие фенилзамещенные норадамантиламинные соединения (8).VIb. By the conversion of the acid to an amine with azides, as described above, the corresponding phenyl substituted noradamantylamine compounds were obtained (8).

Полученные промежуточные аминные соединения 4, 5, 6, 7, 8 подвергали взаимодействию с хлорацетилцианопирролидинами с образованием соответствующих конечных соединений, согласно схеме I.The obtained intermediate amine compounds 4, 5, 6, 7, 8 were reacted with chloroacetyl cyanopyrrolidines to form the corresponding final compounds, according to Scheme I.

Cхема VScheme V

Схема V описана следующим образом:Scheme V is described as follows:

Ia. Группу карбоновой кислоты соединения Ic (полученного по схеме II) превращали в амин обработкой азидом, подобным NaN₃ в кислотной среде или дифенилфосфорилазидом в присутствии органических оснований, подобных триэтиламину, растворителей, подобных бензолу или толуолу при температуре кипячения с обратным холодильником.Ia. The carboxylic acid group of compound Ic (prepared according to Scheme II) was converted to an amine by treatment with an azide like NaN ₃ in an acidic medium or diphenylphosphoryl azide in the presence of organic bases like triethylamine, solvents like benzene or toluene under reflux.

IIb. Аминную группу соединения If, полученного на стадии I, защищали общепринятой для амина защитной группой, подобной Вос, Cbz или Fmoc, с последующей стадией окисления.IIb. The amine group of the compound If obtained in step I was protected by a protecting group common to the amine, such as Boc, Cbz or Fmoc, followed by an oxidation step.

IIIc. Окисление соединения, полученного на стадии II, осуществляли окисляющими агентами с получением производного карбоновой кислоты.IIIc. The oxidation of the compound obtained in stage II was carried out by oxidizing agents to obtain a carboxylic acid derivative.

IIId. Такую группу карбоновой кислоты соединения, полученного на стадии IIIc, превращали в амин обработкой азидом, например NaN₃, в кислотной среде или дифенилфосфорилазидом в присутствии органических оснований, подобных триэтиламину, в растворителе, подобном бензолу или толуолу, при температуре кипячения с обратным холодильником, с последующим гидролизом гидроксидом металла, такого как КОН, NaOH, LiOH, в воде при комнатной температуре с образованием соответствующего замещенного амином норадамантиламина (9).IIId. Such a carboxylic acid group of the compound obtained in stage IIIc was converted to an amine by treatment with azide, for example NaN ₃ , in an acidic medium or diphenylphosphoryl azide in the presence of organic bases like triethylamine in a solvent like benzene or toluene at reflux temperature, s subsequent hydrolysis with a metal hydroxide, such as KOH, NaOH, LiOH, in water at room temperature to form the corresponding amine substituted noradamantylamine (9).

IV. Аминосоединение (If), полученное на стадии I, подвергали взаимодействию с Х¹(CH₂)_nY¹X¹, где Х¹ представляет собой галоген и Y¹ представляет собой -SO₂- или IV. The amino compound (If) obtained in stage I was reacted with X ¹ (CH ₂ ) _n Y ¹ X ¹ , where X ¹ represents halogen and Y ¹ represents —SO ₂ - or

-СО-, в присутствии органических оснований, подобных триэтиламину, и растворителя, подобного ТГФ или СН₂Cl₂, с последующей циклизацией с применением гидроксидов щелочных металлов, в воде, с межфазным катализатором, таким как тетрабутиламмонийиодид, с получением соответствующих гетероциклилзамещенных соединений с этаноновой группой, которую после стадий окисления и аминирования, как указано на схемах IIIc и IIId, превращали в соответствующие замещенные гетероциклом норадамантиламины (10).-CO-, in the presence of organic bases like triethylamine, and a solvent like THF or CH ₂ Cl ₂ , followed by cyclization using alkali metal hydroxides in water, with an interfacial catalyst such as tetrabutylammonium iodide, to give the corresponding heterocyclyl substituted compounds with ethanone a group which, after the stages of oxidation and amination, as indicated in Schemes IIIc and IIId, was converted to the corresponding heterocyclic substituted noradamantylamines (10).

Полученные аминные промежуточные соединения 9 и 10 подвергали взаимодействию с хлорацетилцианопирролидинами с образованием соответствующих конечных соединений, в соответствии со схемой I.The resulting amine intermediates 9 and 10 were reacted with chloroacetylcyanopyrrolidines to form the corresponding final compounds, in accordance with Scheme I.

Схема VI:Scheme VI:

Схема VI описана следующим образом:Scheme VI is described as follows:

I. Для получения соединения Ie гидроксильную группуI. To obtain compound Ie hydroxyl group

соединения Id превращали в удаляемую группу L, например, мезилированием, толизированием или галогенированием в присутствии органического основания, подобного триэтиламину, N,N-диизопропилэтиламину, пиридину, NMP или N-метилморфолину при температуре приблизительно 0ºС.Compounds Id were converted to the leaving group L, for example, by mesylation, tolysis or halogenation in the presence of an organic base such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine, NMP or N-methylmorpholine at a temperature of about 0 ° C.

II. Отщепляемую группу L Ie замещали группой R¹¹ в присутствии основания и растворителя, при температуре приблизительно 80-120ºС с образованием Ii. Основания выбирали из карбонатов или бикарбонатов щелочных металлов, подобных Na₂CO₃, NaHCO₃, K₂CO₃ или KHCO₃. Растворители выбирали из диметилформамида, ДМСО, NMP или подобного растворителя.II. The leaving group L Ie was replaced by a group R ¹¹ in the presence of a base and a solvent, at a temperature of about 80-120 ° C to form Ii. The bases were selected from carbonates or bicarbonates of alkali metals like Na ₂ CO ₃ , NaHCO ₃ , K ₂ CO ₃ or KHCO ₃ . Solvents were selected from dimethylformamide, DMSO, NMP, or a similar solvent.

IIIa. Удаляли защитную группу у защищенной кетогруппы соединения Ii, полученного на стадии II, например, взаимодействием с p-TSA в ацетоне при температуре кипячения с обратным холодильником, с образованием этанонового соединения.IIIa. The protecting group of the protected keto group of compound Ii obtained in step II was removed, for example, by reaction with p-TSA in acetone at reflux temperature to form an ethanone compound.

IIIb. Этаноновое соединение окисляли в соответствующую карбоновую кислоту в присутствии окисляющего агента, который можно выбрать из моноксида хлора, гипохлоритов, подобных NaOCl или тетраацетата свинца, в присутствии иода.IIIb. The ethanone compound was oxidized to the corresponding carboxylic acid in the presence of an oxidizing agent, which can be selected from chlorine monoxide, hypochlorites like NaOCl or lead tetraacetate in the presence of iodine.

IIIc. Карбоновую кислоту превращали в амин взаимодействием с азидом, подобным NaN₃ в кислотных условиях, в присутствии растворителей, подобных CHCl₃, CH₂Cl₂ или ацетонитрилу, приблизительно при 35-45ºС с образованием замещенного R¹¹ норадамантиламина (11).IIIc. Carboxylic acid was converted to amine by reaction with an azide like NaN ₃ under acidic conditions in the presence of solvents like CHCl ₃ , CH ₂ Cl ₂ or acetonitrile, at about 35-45 ° C with the formation of substituted R ¹¹ noradamantylamine (11).

IV. В другом способе гидроксильную группу Id, которую получали по схеме II, бензилировали взаимодействием с бензилгалогенидом, подобным бензилбромиду, в растворителях, подобных ТГФ, ДМФА или NMP приблизительно при 0ºС в течение приблизительно 10-18 ч с образованием имеющего защищенную кетогруппу бензилоксинорадамантана (Ig).IV. In another method, the hydroxyl group Id obtained according to Scheme II was benzylated by reaction with a benzyl halide like benzyl bromide in solvents like THF, DMF or NMP at about 0 ° C for about 10-18 hours to form a benzyloxinradamantane (Ig) having a protected keto group.

Va. У соединения Ig удаляли защиту кетогруппы с получением этанона, как описано в стадии IIIa.Va. The keto group was deprotected from the Ig compound to give ethanone as described in step IIIa.

Vb. Этаноновую группу бензилоксинорадамантилэтанонового соединения окисляли с получением карбоновой кислоты, как описано на стадии IIIb.Vb. The ethanone group of the benzyloxy quinodamantylethanone compound was oxidized to give the carboxylic acid as described in step IIIb.

Vc. Карбоксильную группу соединения, полученного на стадии Vb, превращали в амин взаимодействием с дифенилфосфорилазидом, в присутствии органического основания, подобного триэтиламину, растворителях, подобных бензолу или толуолу, при температуре кипячения с обратным холодильником, с последующим гидролизом гидроксидами металлов, таких как КОН, NaOH или LiOH в воде при комнатной температуре с образованием бензилоксинорадамантиламина (Ih).Vc. The carboxyl group of the compound obtained in stage Vb was converted to an amine by reaction with diphenylphosphoryl azide, in the presence of an organic base such as triethylamine, solvents like benzene or toluene, at reflux temperature, followed by hydrolysis with metal hydroxides such as KOH, NaOH or LiOH in water at room temperature to produce benzyloxy quinodamantylamine (Ih).

Via. Аминогруппу соединения Ih, полученного на стадии Vc, защищали общепринятыми для амина защитными группами, например, такими, как описано ранее, с последующей стадией дебензилирования.Via The amino group of compound Ih obtained in step Vc was protected by amine protecting groups conventional for the amine, for example, as described previously, followed by a debenzylation step.

VIb. Дебензилирование осуществляли в атмосфере Н₂ с Pd/C в протонных растворителях, подобных метанолу, этанолу или IPA, при комнатной температуре в течение 1-3 ч с образованием соединения Ij.VIb. Debenzylation was carried out in an Н ₂ atmosphere with Pd / C in protic solvents like methanol, ethanol, or IPA at room temperature for 1-3 h to form compound Ij.

VIIa. Гидроксильную группу соединения Ij мезилировали, тозилировали или галогенировали с образованием удаляемой группы, в присутствии органических оснований, подобных триэтиламину, N,N-диизопропилэтиламину, пиридину, N-метилпиперидину или N-метилморфолину при температуре окружающей среды.VIIa. The hydroxyl group of compound Ij was mesylated, tosylated or halogenated to form a leaving group, in the presence of organic bases like triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine, N-methylpiperidine or N-methylmorpholine at ambient temperature.

VIIb. Cоединение, полученное на стадии VIIa, подвергали взаимодействию с R¹¹ группой в присутствии основания и растворителя при температуре в интервале приблизительно 80-120ºС. Основания выбирали из карбонатов или бикарбонатов щелочных металлов, подобных Na₂CO₃, NaHCO₃, K₂CO₃ и KHCO₃. Растворители выбирали из ДМФА, ДМСО, NMP и других.VIIb. The compound obtained in stage VIIa was reacted with an R ¹¹ group in the presence of a base and a solvent at a temperature in the range of about 80-120 ° C. The bases were selected from alkali metal carbonates or bicarbonates like Na ₂ CO ₃ , NaHCO ₃ , K ₂ CO ₃ and KHCO ₃ . Solvents were selected from DMF, DMSO, NMP and others.

VIIc. У защищенной аминогруппы замещенного R¹¹ соединения, полученного на стадии VIIb, удаляли защиту общепринятыми способами, например обработкой сухим HCl в растворителях, подобных EtOAc, простому эфиру или 1,4-диоксана при температуре от 0ºС до комнатной температуры с образованием R¹¹-замещенного норадамантиламина в виде хлористоводородной соли (12).VIIc. The protected amino group of the substituted R ¹¹ compound obtained in step VIIb is deprotected by conventional methods, for example, by treating with dry HCl in solvents like EtOAc, ether or 1,4-dioxane at a temperature of from 0 ° C to room temperature to form an R ¹¹ -substituted noradamantylamine in the form of hydrochloride salt (12).

VIIIa. В другом способе гидроксильную группу Ij подвергали взаимодействию с R¹¹-группой в присутствии трифенилфосфина, диизопропилазодикарбоксилата, и органического растворителя, подобного бензолу, толуолу или ТГФ, при температуре приблизительно от 20ºС приблизительно до 110ºС в течение приблизительно 2-6 часов с образованием R¹¹-замещенного соединения.VIIIa. In another method, the hydroxyl group Ij was reacted with an R ¹¹ group in the presence of triphenylphosphine, diisopropylazodicarboxylate, and an organic solvent like benzene, toluene or THF at a temperature of from about 20 ° C to about 110 ° C for about 2-6 hours to form R ¹¹ - substituted compounds.

VIIIb. Защитную группу аминогруппы R¹¹-замещенного соединения, полученного на стадии VIIIa, удаляли обработкой трифторуксусной кислотой в растворителе, подобном CH₂Cl₂ или СНCl₃ приблизительно при 0ºС с образованием R¹¹-замещенного норадамантанамина, как, например, соль с TFA (13). Полученные промежуточные соединения 11, 12 и 13 подвергали взаимодействию с хлорацетилцианопирролидинами с образованием соответствующих конечных соединений, в соответствии со схемой I.VIIIb. The protective group of the amino group of the R ¹¹ -substituted compound obtained in stage VIIIa was removed by treatment with trifluoroacetic acid in a solvent like CH ₂ Cl ₂ or CHCl ₃ at approximately 0 ° C to form an R ¹¹ -substituted noradamantanamine, such as, for example, a salt with TFA (13) . The resulting intermediates 11, 12 and 13 were reacted with chloroacetylcyanopyrrolidines to form the corresponding final compounds, in accordance with Scheme I.

Схема VII:Scheme VII:

Схема VII описана следующим образом.Scheme VII is described as follows.

Ia. Для образования удаляемой группы L гидроксигруппу соединения Ij мезилировали, тозилировали или галогенировали в присутствии органических оснований, подобных триэтиламину, N,N-диизопропилэтиламину, пиридину, N-метилпиперидину или N-метилморфолину при температуре окружающей среды. Соединение, полученное из Ia, подвергали взаимодействию с цианирующим агентом, подобным NaCN, в присутствии апротонного растворителя, подобного ДМФА, при 100-110ºС в течение приблизительно 12-15 ч с получением соединения (Ik).Ia. To form the leaving group L, the hydroxy group of compound Ij was mesylated, tosylated or halogenated in the presence of organic bases such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine, N-methylpiperidine or N-methylmorpholine at ambient temperature. The compound obtained from Ia was reacted with a cyanating agent like NaCN in the presence of an aprotic solvent like DMF at 100-110 ° C for about 12-15 hours to give compound (Ik).

IIa. Соединение Ik подвергали взаимодействию с гидрохлоридом гидроксиламина с образованием амидоксима, который затем подвергали взаимодействию с триметилортоформиатом в присутствии каталитического количества камфорсульфокислоты. В конце после удаления защиты получали соединение 14.IIa. Compound Ik was reacted with hydroxylamine hydrochloride to form an amidoxime, which was then reacted with trimethylorthoformate in the presence of a catalytic amount of camphorsulfonic acid. Finally, after deprotection, compound 14 was obtained.

Полученное промежуточное соединение 14 подвергали взаимодействию с хлорацетилцианопирролидинами с образованием соответствующих конечных соединений, в соответствии со схемой I.The resulting intermediate 14 was reacted with chloroacetylcyanopyrrolidines to form the corresponding final compounds, in accordance with Scheme I.

Понятно, что в любой из вышеуказанных схем любую реакционноспособную группу в молекуле субстрата можно защитить в соответствии с любой общепринятой методикой, известной в предшествующем уровне техники. Подходящие защитные группы включают в себя тетраарилбутилдиметилсилил, метоксиметил, трифенилметил, бензилоксикарбонил, ТНР и т.д. для защиты гидроксильных или фенольных гидроксигрупп; N-Вос, N-Cbz, N-Fmoc и бензофенонимин для защиты амино или анилиногрупп; ацетальную защиту для альдегидов, кетальную защиту для кетонов. Способы образования и удаления таких защитных групп, которые известны в области техники, зависят от молекулы, которую защищают.It is understood that in any of the above schemes, any reactive group in the substrate molecule can be protected in accordance with any generally accepted technique known in the prior art. Suitable protecting groups include tetraarylbutyldimethylsilyl, methoxymethyl, triphenylmethyl, benzyloxycarbonyl, THP, etc. for protecting hydroxyl or phenolic hydroxy groups; N-Boc, N-Cbz, N-Fmoc and benzophenonyminine to protect amino or aniline groups; acetal protection for aldehydes, ketal protection for ketones. The methods for forming and removing such protecting groups that are known in the art depend on the molecule to be protected.

Также частью изобретения является то, что при осуществлении изобретения, везде, где присутствует отщепляемая группа, ее можно выбрать из группы, включающей в себя атомы галогенов (подобных хлору, брому), о-толуолсульфонил, о-метилсульфонил.It is also part of the invention that when carrying out the invention, wherever a leaving group is present, it can be selected from the group consisting of halogen atoms (like chlorine, bromine), o-toluenesulfonyl, o-methylsulfonyl.

Стереоизомеры соединений, в соответствии с данным изобретением, можно получать с применением реагентов в отдельной энантиомерной форме в способе, везде, где возможно, или выполнением реакции в присутствии реагентов или катализаторов в форме отдельного энантиомера, или разделением смеси стереоизомеров общепринятыми способами. Некоторые из предпочтительных способов включают в себя применение микробного разделения, разделения диастереомерных солей, образованных с хиральными кислотами, такими как манделовая кислота, камфорсульфоновая кислота, винная кислота или молочная кислота, везде, где применимо, или хиральными основаниями, такими как бруцин, хининовые алкалоиды или их производные.The stereoisomers of the compounds in accordance with this invention can be obtained using the reagents in a separate enantiomeric form in the method, wherever possible, either by performing the reaction in the presence of reagents or catalysts in the form of a single enantiomer, or by separating the mixture of stereoisomers by conventional methods. Some of the preferred methods include the use of microbial separation, the separation of diastereomeric salts formed with chiral acids, such as mandelic acid, camphorsulfonic acid, tartaric acid or lactic acid, where applicable, or chiral bases, such as brucin, quinine alkaloids or their derivatives.

Фармацевтически приемлемые соли можно получать взаимодействием соединения формулы I приблизительно с 1-5 эквивалентами оснований, таких как гидроксиды щелочных металлов, алкоксиды щелочных металлов, гидроксид кальция или гидроксид магния, в протонных или апротонных растворителях, подобных метанолу, этанолу, пропанолу, IPA, простому эфиру, ТГФ, диоксану и т.д. В альтернативном случае, везде, где применимо, аддитивные соли с кислотой получали обработкой кислотами, такими как галогенводородные кислоты, подобные HCl, HBr; азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, п-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, уксусная кислота или лимонная кислота, в растворителях, включающих в себя по меньшей мере один, выбранный из этилацетата, простых эфиров, спиртов, ацетона, ТГФ, диоксана или их смесей.Pharmaceutically acceptable salts can be prepared by reacting a compound of formula I with about 1-5 equivalents of bases, such as alkali metal hydroxides, alkali metal alkoxides, calcium hydroxide or magnesium hydroxide, in protic or aprotic solvents like methanol, ethanol, propanol, IPA, ether THF, dioxane, etc. Alternatively, wherever applicable, acid addition salts are prepared by treatment with acids such as hydrohalic acids like HCl, HBr; nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, acetic acid or citric acid, in solvents including at least one selected from ethyl acetate, ethers, alcohols, acetone, THF, dioxane or their mixtures.

Различные полиморфы соединения общей формулы I настоящего изобретения можно получать кристаллизацией соединения формулы I при различных условиях. Например, с применением обычно применяемых растворителей или их смесей для перекристаллизации, кристаллизации при различных температурных интервалах, различных методов охлаждения, таких как от очень быстрого до очень медленного охлаждения во время кристаллизации, выдерживанием соединения при температуре окружающей среды, нагреванием или плавлением его с последующим постепенным охлаждением и т.д. Присутствие полиморфов можно определить одним или несколькими методами, подобными ЯМР-спектроскопии с твердым зондом, DSC, TGA, рентгенографии или ИК-спектроскопии.Various polymorphs of a compound of general formula I of the present invention can be obtained by crystallization of a compound of formula I under various conditions. For example, using commonly used solvents or mixtures thereof for recrystallization, crystallization at various temperature ranges, various cooling methods, such as from very fast to very slow cooling during crystallization, keeping the compound at ambient temperature, heating or melting it, followed by gradual cooling, etc. The presence of polymorphs can be determined by one or more methods similar to solid probe NMR spectroscopy, DSC, TGA, radiography, or IR spectroscopy.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединения можно очищать с применением таких методов, как кристаллизация из растворителей, таких как пентан, простой диэтиловый эфир, простой изопропиловый эфир, хлороформ, дихлорметан, этилацетат, ацетон, метанол, этанол, изопропанол, вода или их сочетания, или соединение I можно очищать колоночной хроматографией с применением оксида алюминия или силикагеля и элюированием колонки такими растворителями, как гексан, петролейный эфир, дихлорметан, хлороформ, этилацетат, ацетон, метанол или их сочетания.In another embodiment of the present invention, the compounds can be purified using methods such as crystallization from solvents such as pentane, diethyl ether, isopropyl ether, chloroform, dichloromethane, ethyl acetate, acetone, methanol, ethanol, isopropanol, water, or combinations thereof, or compound I can be purified by column chromatography using alumina or silica gel and the column is eluted with solvents such as hexane, petroleum ether, dichloromethane, chloroform, ethyl acetate, acetone, methane l or a combination thereof.

Настоящее изобретение также предлагает фармацевтические композиции, содержащие соединения, как указано выше, их производные, аналоги, таутомерные формы, стереоизомеры, биоизостеры, полиморфы, энантиомеры, диастереомеры, фармацевтически приемлемые соли или фармацевтически приемлемые сольваты в сочетании с подходящими фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями. Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением применимы в качестве антидиабетических средств, гиполипидемических средств или антигиперхолестеринемических средств.The present invention also provides pharmaceutical compositions containing the compounds as described above, their derivatives, analogs, tautomeric forms, stereoisomers, bioisosteres, polymorphs, enantiomers, diastereomers, pharmaceutically acceptable salts or pharmaceutically acceptable solvates in combination with suitable pharmaceutically acceptable carriers or diluents. The pharmaceutical compositions of the present invention are useful as antidiabetic agents, lipid-lowering agents or anti-hypercholesterolemic agents.

Подходящие фармацевтически приемлемые носители включают в себя твердые наполнители, разбавители и стерильные водные или органические растворы. Активный ингредиент будет присутствовать в таких фармацевтических композициях в количествах, достаточных для обеспечения требуемого эффекта, как указано выше по тексту. Поэтому для перорального введения соединения можно объединять с подходящим твердым или жидким носителем или разбавителем для образования, например, капсул, таблеток, порошков, сиропов, растворов или суспензий. Фармацевтические композиции могут, если требуется, содержать дополнительные компоненты, такие как корригенты, подсластители или эксципиенты.Suitable pharmaceutically acceptable carriers include solid excipients, diluents and sterile aqueous or organic solutions. The active ingredient will be present in such pharmaceutical compositions in amounts sufficient to provide the desired effect, as described above. Therefore, for oral administration, the compounds can be combined with a suitable solid or liquid carrier or diluent to form, for example, capsules, tablets, powders, syrups, solutions or suspensions. The pharmaceutical compositions may, if desired, contain additional components, such as flavoring agents, sweeteners or excipients.

Путем введения может быть пероральный, назальный, легочный, трансбуккальный, подкожный, внутрикожный, чрескожный или парентеральный, например ректальный, депо, подкожный, внутривенный, внутриуретральный, внутримышечный, интраназальный, в виде глазного раствора или мази, которые эффективно транспортируют активное соединение настоящего изобретения, которое ингибирует ферментативную активность DPPIV в соответствующем или требуемом месте действия. Для перорального введения, если применяют твердый носитель, препарат может быть в форме таблетки, или может быть помещен в твердую желатиновую капсулу в форме порошка или гранулы, или он может быть в форме пастилки или леденца. Если применяют жидкий носитель, то препарат может быть в форме сиропа, эмульсии, твердой желатиновой капсулы или стерильной инъецируемой жидкости, такой как водная или неводная жидкая суспензия или раствор. Для назального введения применяют в качестве аэрозольной аппликации жидкий носитель, конкретно водный носитель. Для парентеральной аппликации подходящие композиции представляют собой инъецируемые растворы или суспензии, предпочтительно водные растворы.The route of administration may be oral, nasal, pulmonary, buccal, subcutaneous, intradermal, transdermal or parenteral, for example rectal, depot, subcutaneous, intravenous, intraurethral, intramuscular, intranasal, in the form of an ophthalmic solution or ointment that efficiently transport the active compound of the present invention, which inhibits the enzymatic activity of DPPIV at the appropriate or desired site of action. For oral administration, if a solid carrier is used, the preparation may be in the form of a tablet, or may be placed in a hard gelatin capsule in the form of a powder or granule, or it may be in the form of a troche or lozenge. If a liquid carrier is used, the preparation may be in the form of a syrup, emulsion, hard gelatin capsule or a sterile injectable liquid, such as an aqueous or non-aqueous liquid suspension or solution. For nasal administration, a liquid carrier, in particular an aqueous carrier, is used as an aerosol application. For parenteral administration, suitable compositions are injectable solutions or suspensions, preferably aqueous solutions.

Дополнительный аспект настоящего изобретения представляет собой применение соединений изобретения в качестве фармацевтической композиции в терапевтически эффективном количестве для лечения метаболических нарушений, снижения уровня глюкозы в крови, для лечения диабета типа II, для лечения ухудшения переносимости глюкозы, для лечения снижения уровня глюкозы натощак, для лечения ожирения, для предупреждения гипергликемии, для лечения дислипидемии, гиперхолестеринемии, гиполипидемии или для уменьшения массы тела или диабетических осложнений, включающих заболевание коронарной артерии, инсульт, гипертензию, нефропатию, заболевание периферических сосудов, нейропатию или ретинопатию.An additional aspect of the present invention is the use of the compounds of the invention as a pharmaceutical composition in a therapeutically effective amount for treating metabolic disorders, lowering blood glucose levels, for treating type II diabetes, for treating impaired glucose tolerance, for treating fasting glucose reduction, for treating obesity , for the prevention of hyperglycemia, for the treatment of dyslipidemia, hypercholesterolemia, hypolipidemia or to reduce body weight or diabetic donkeys zhneny, including coronary artery disease, stroke, hypertension, nephropathy, peripheral vascular disease, neuropathy or retinopathy.

Соединения настоящего изобретения являются эффективными во всем широком интервале доз. Например, при лечении людей дозы могут быть приблизительно от 0,05 до 1000 мг и предпочтительно приблизительно от 0,1 до 500 мг в день. Точная доза зависит от способа введения, от терапевтических требований, формы, в которой вводят активный ингредиент, и пациента, подвергаемого лечению, массы тела субъекта для лечения и предпочтения и квалификации врача в палате. Здесь в качестве субъекта рассматривают человека.The compounds of the present invention are effective over a wide range of doses. For example, in the treatment of humans, doses may be from about 0.05 to 1000 mg, and preferably from about 0.1 to 500 mg per day. The exact dose depends on the method of administration, on the therapeutic requirements, the form in which the active ingredient is administered, and the patient being treated, the body weight of the subject to be treated and the preference and qualification of the doctor in the ward. Here, a person is considered as a subject.

Изобретение также включает в себя пролекарственные производные соединений изобретения, которые после введения подвергаются химическому превращению посредством метаболических процессов перед превращением в активные фармакологические вещества. Обычно такие пролекарственные производные будут представлять собой функциональные производные соединений изобретения, которое легко превращается in vivo в соединения изобретения.The invention also includes prodrug derivatives of the compounds of the invention, which, after administration, are chemically converted by metabolic processes before being converted into active pharmacological substances. Typically, such prodrug derivatives will be functional derivatives of the compounds of the invention that are readily convertible in vivo to the compounds of the invention.

Изобретение также включает в себя активные метаболиты соединений настоящего изобретения.The invention also includes active metabolites of the compounds of the present invention.

Испытание активности дипептидилпептидазы IVDipeptidyl Peptidase IV Activity Test

Ингибирование протеолитической активности DPP-IV испытывали с помощью гидролиза Ala-Pro-7-амино-4-трифторметилкумарина (Ala-Pro-AFC) и последующего флуориметрического количественного определения выделенного AFC. Для испытания применяли человеческий рекомбинантный DPP-IV (экспрессированный в клетках Sf9 насекомых). Тестируемые соединения растворяли в диметилсульфоксиде (ДМСО). Обычно фермент (приблизительно 20 нг/мл в 100 мМ буфера Tris-HCl, рН 8,0) предварительно инкубировали в отсутствии (1% ДМСО) и в присутствии различных концентраций тестируемых соединений в течение 15 мин при 37ºС. Реакцию инициировали добавлением 20 мкМ Ala-Pro-AFC и дополнительно инкубировали в течение 30 мин при 37ºС. Выделяемое количество AFC измеряли спектрофотометром с длинами волн возбуждения и испускания при 400 нм и 510 нм соответственно. Результаты выражали в процентах ингибирования активности фермента. В исследование всегда включали ссылочный стандарт (известный ингибитор DPP-IV).Inhibition of the proteolytic activity of DPP-IV was tested by hydrolysis of Ala-Pro-7-amino-4-trifluoromethylcoumarin (Ala-Pro-AFC) and subsequent fluorimetric quantification of the isolated AFC. For testing, human recombinant DPP-IV (expressed in insect Sf9 cells) was used. Test compounds were dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO). Typically, an enzyme (approximately 20 ng / ml in 100 mM Tris-HCl buffer, pH 8.0) was preincubated in the absence (1% DMSO) and in the presence of various concentrations of test compounds for 15 min at 37 ° C. The reaction was initiated by adding 20 μM Ala-Pro-AFC and further incubated for 30 min at 37 ° C. The amount of AFC released was measured by a spectrophotometer with excitation and emission wavelengths at 400 nm and 510 nm, respectively. The results were expressed as percent inhibition of enzyme activity. A reference standard (known DPP-IV inhibitor) has always been included in the study.

Обнаружено, что соединения настоящего изобретения ингибируют индуцированную DPPIV флуоресценцию с константами ингибирования в интервале приблизительно от 0,5 нМ до 500 нМ. В предпочтительной области, соединения настоящего изобретения ингибировали индуцируемую DPPIV флуоресценцию с константой ингибирования приблизительно от 0,1 нМ до 300 нМ и в более предпочтительной области соединения настоящего изобретения ингибировали индуцированную DPPIV флуоресценцию с константами ингибирования приблизительно от 1 нМ до 120 нМ.The compounds of the present invention were found to inhibit DPPIV-induced fluorescence with inhibition constants in the range of about 0.5 nM to 500 nM. In a preferred region, the compounds of the present invention inhibited DPPIV-induced fluorescence with an inhibition constant of about 0.1 nM to 300 nM, and in a more preferred region, the compounds of the present invention inhibited DPPIV-induced fluorescence with an inhibition constant of about 1 nM to 120 nM.

Как показано в таблице ниже по тексту, соединения примеров вызывают сильное ингибирование DPP-IV.As shown in the table below, the compounds of the examples cause strong inhibition of DPP-IV.

СоединениеCompound Величина IC₅₀ в нМThe value of the IC ₅₀ in nm СоединениеCompound Величина IC₅₀ в нМThe value of the IC ₅₀ in nm Пример 1Example 1 8,18.1 Пример 17Example 17 8,78.7 Пример 2Example 2 2,82,8 Пример 18Example 18 ~30~ 30 Пример 3Example 3 >300> 300 Пример 19Example 19 15,415.4 Пример 4Example 4 77 Пример 20Example 20 30thirty Пример 5Example 5 11eleven Пример 21Example 21 64,564.5 Пример 6Example 6 100one hundred Пример 22Example 22 30thirty Пример 7Example 7 30thirty Пример 23Example 23 11,911.9 Пример 8Example 8 2222 Пример 24Example 24 100one hundred Пример 9Example 9 31,231,2 Пример 25Example 25 100one hundred Пример 10Example 10 ~30~ 30 Пример 26Example 26 21,821.8 Пример 11Example 11 20twenty Пример 27Example 27 30thirty Пример 12Example 12 55 Пример 28Example 28 30thirty Пример 13Example 13 300300 Пример 29Example 29 ~30~ 30 Пример 14Example 14 6,46.4 Пример 30Example 30 ~32,4~ 32.4 Пример 15Example 15 4four Пример 31Example 31 21,021.0 Пример 16Example 16 0,950.95 Пример 32Example 32 53,653.6

Следующие примеры предоставляют возможность специалисту в области техники для практического осуществления изобретения и представляют собой только иллюстрацию изобретения, но не ограничивают объем изобретения.The following examples provide a specialist in the field of technology for the practical implementation of the invention and are only an illustration of the invention, but do not limit the scope of the invention.

Получение промежуточных соединенийPreparation of Intermediates

Препарат 1Drug 1

1-(1-Фенилтрицикло[3,3,1,0^3,7]нон-3-ил)этанон1- (1-Phenyltricyclo [3.3.1.0 ^3.7 ] non-3-yl) ethanone

Стадия I: Адамантанон (12 г, 80 ммоль) добавляли при перемешивании к азотной кислоте (98%, 100 мл) при температуре бани со льдом в течение 15 минут. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч и затем нагревали до 60ºС в течение 2 ч до тех пор, пока не испарится большая часть диоксида азота. Избыток азотной кислоты отгоняли при пониженном давлении. Легкое желтое масло затвердевало после охлаждения (аддукт NO₃ с гидроксикетоном). Добавляли воду (40 мл) и конц. H₂SO₄ (98%, 15 мл). Полученный прозрачный желтый раствор нагревали на паровой бане в вытяжном шкафу (в токе азота) в течение 1 ч. Затем раствор охлаждали и экстрагировали смесью 2:1 н-гексана и простого диэтилового эфира для удаления непрореагировавшего адамантанона (1,0 г). Кислотный слой нейтрализовали 30% вод. раствором NaOH и пока раствор был теплым, экстрагировали хлороформом. Экстракты объединяли, промывали насыщенным раствором соли и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт растворяли в CH₂Cl₂ (15 мл) и добавляли гексан до прекращения образования осадка. Твердое вещество выделяли фильтрованием и сушили с получением 5-гидроксиадамантан-2-она. Выход: 9,0 г (70%). Твердое вещество. Т.пл.: 278,8-300ºС (разложение) m/z (M+1) 167; ¹Н ЯМР (CDCl₃) 300 МГц δ 2,70-2,55 (м, 2Н), 2,36-2,32 (м, 1Н), 2,11-1,93 (м, 10Н). ¹³С ЯМР (CDCl₃) 75 МГц δ 217,0, 66,7, 46,7, 46,6, 44,7 (2С), 43,8, 37,9 (2С), 29,5. Stage I: Adamantanone (12 g, 80 mmol) was added with stirring to nitric acid (98%, 100 ml) at ice bath temperature for 15 minutes. The reaction mixture was stirred at room temperature for 72 hours and then heated to 60 ° C for 2 hours until most of the nitrogen dioxide had evaporated. Excess nitric acid was distilled off under reduced pressure. The light yellow oil solidified after cooling (adduct NO ₃ with hydroxyketone). Water (40 ml) and conc. H ₂ SO ₄ (98%, 15 ml). The resulting clear yellow solution was heated in a steam bath in a fume hood (in a stream of nitrogen) for 1 h. Then, the solution was cooled and extracted with a 2: 1 mixture of n-hexane and diethyl ether to remove unreacted adamantanone (1.0 g). The acid layer was neutralized with 30% water. NaOH solution and while the solution was warm, extracted with chloroform. The extracts were combined, washed with brine and concentrated in vacuo. The crude product was dissolved in CH ₂ Cl ₂ (15 ml) and hexane was added until precipitation ceased. The solid was isolated by filtration and dried to give 5-hydroxyadamantan-2-one. Yield: 9.0 g (70%). Solid. Mp: 278.8-300 ° C (decomposition) m / z (M + 1) 167; ¹ H NMR (CDCl ₃ ) 300 MHz δ 2.70-2.55 (m, 2H), 2.36-2.32 (m, 1H), 2.11-1.93 (m, 10H). ¹³ C NMR (CDCl ₃ ) 75 MHz δ 217.0, 66.7, 46.7, 46.6, 44.7 (2C), 43.8, 37.9 (2C), 29.5.

Стадия II: К перемешиваемому раствору соединения 5-гидроксиадамантан-2-она (10,0 г, 60,2 ммоль) в бензоле (180 мл) добавляли трифторметансульфоновую кислоту (5,3 мл, 60,2 ммоль) в течение периода 30 минут при комнатной температуре. После перемешивания реакционной смеси в течение 5 минут при комн. темп. смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0º и добавляли насыщенный водный раствор NaHCO₃ (76 мл) в течение периода 30 минут. Два слоя разделяли, водный слой экстрагировали простым эфиром и объединенный слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным Na₂SO₄ и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением 5-фениладамантан-2-она (10,5 г) в виде белого твердого вещества с выходом 80%. Т.пл.: 53,8-60,9ºС. m/z (M+1) 227; ИК (см^-1): 2921, 2853, 1717, 1446, 1060, 758, 698. ¹Н ЯМР (CDCl₃) 300 МГц δ 7,37-7,30 (м, 4Н), 7,26-7,19 (м, 1Н), 2,70-2,63 (м, 2Н), 2,30-2,0 (м, 11Н). ¹³С ЯМР (CDCl₃) 75 МГц δ 217,8, 147,8, 128,3 (2С), 126,1, 124,6 (2С), 46,9 (2С), 44,3 (2С), 41,9, 35,9, 38,4 (2С), 28,0. Step II : Trifluoromethanesulfonic acid (5.3 ml, 60.2 mmol) was added to a stirred solution of 5-hydroxyadamantan-2-one (10.0 g, 60.2 mmol) in benzene (180 ml) over a period of 30 minutes at room temperature. After stirring the reaction mixture for 5 minutes at room. pace. the mixture was refluxed for 4 hours. The reaction mixture was cooled to 0 ° and a saturated aqueous solution of NaHCO ₃ (76 ml) was added over a period of 30 minutes. The two layers were separated, the aqueous layer was extracted with ether and the combined layer was washed with water and brine, dried over anhydrous Na ₂ SO _4, and the solvent was evaporated under reduced pressure to obtain 5-phenyladamantan-2-one (10.5 g) as white solid with a yield of 80%. Mp: 53.8-60.9 ° C. m / z (M + 1) 227; IR (cm ^-1 ): 2921, 2853, 1717, 1446, 1060, 758, 698. ¹ H NMR (CDCl ₃ ) 300 MHz δ 7.37-7.30 (m, 4H), 7.26-7, 19 (m, 1H), 2.70-2.63 (m, 2H), 2.30-2.0 (m, 11H). ¹³ C NMR (CDCl ₃ ) 75 MHz δ 217.8, 147.8, 128.3 (2C), 126.1, 124.6 (2C), 46.9 (2C), 44.3 (2C), 41.9, 35.9, 38.4 (2C), 28.0.

Стадия III: Только что полученный метилмагнийиодид в простом эфире (1 М, 85 мл) добавляли через трубку к 5-фениладамантан-2-ону (9,6 г, 42,5 ммоль), полученному на стадии II, в ТГФ (85 мл) при 0ºС. После перемешивания при 0ºС в течение 0,5 ч реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного раствора NH₄Cl. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали простым диизопропиловым эфиром. Объединенные органические слои промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным Na₂SO₄ и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 2-метил-5-фениладамантан-2-ола (9,9 г) в виде не совсем белого твердого вещества с выходом 97%. Т.пл.: 98-100,4ºС. m/z (M+23) 265; ¹Н ЯМР (CDCl₃) 300 МГц δ 7,42-7,28 (м, 4Н), 7,24-7,18 (м, 1Н), 2,47-2,26 (м, 2Н), 2,14-2,09 (м, 3Н), 1,96-1,70 (м, 6Н), 1,61-1,57 (м, 2Н), 1,42 (с, 3Н). ¹³С ЯМР (CDCl₃) 75 МГц δ 150,0, 128,1 (2С), 125,7, 124,8 (2С), 73,3, 44,0 (2С), 40,5 (2С), 39,6 (2С), 35,9, 32,0, 27,6. Stage III: The freshly prepared methylmagnesium iodide in ether (1 M, 85 ml) was added via a tube to the 5-phenyladamantan-2-one (9.6 g, 42.5 mmol) obtained in stage II in THF (85 ml ) at 0ºС. After stirring at 0 ° C for 0.5 h, the reaction mixture was quenched by the addition of a saturated aqueous solution of NH ₄ Cl. The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with diisopropyl ether. The combined organic layers were washed with water and brine, dried over anhydrous Na ₂ SO _4, and the solvent was removed under reduced pressure to obtain 2-methyl-5-phenyladamantan-2-ol (9.9 g) as an off-white solid with 97% yield. Mp: 98-100.4ºС. m / z (M + 23) 265; ¹ H NMR (CDCl ₃ ) 300 MHz δ 7.42-7.28 (m, 4H), 7.24-7.18 (m, 1H), 2.47-2.26 (m, 2H), 2 14-2.09 (m, 3H), 1.96-1.70 (m, 6H), 1.61-1.57 (m, 2H), 1.42 (s, 3H). ¹³ C NMR (CDCl ₃ ) 75 MHz δ 150.0, 128.1 (2C), 125.7, 124.8 (2C), 73.3, 44.0 (2C), 40.5 (2C), 39.6 (2C), 35.9, 32.0, 27.6.

Стадия IV: 2-Метил-5-фениладамантан-2-ол (20 г, 82,6 ммоль), полученный на стадии III (86 г, 355,4 ммоль), растворенный в смеси АсОН (76,3 мл) и ТГФ (360 мл), добавляли по каплям через присоединенную воронку к охлажденному на ледяной бане раствору NaOCl (4%, 3,5 л) в течение периода 15 минут. Добавляли твердый n-Bu₄NI (13,1 г, 35,6 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч. Два слоя разделяли, водный слой экстрагировали простым диизопропиловым эфиром и объединенный органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄ и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в метаноле (165 мл), добавляли КОН (39,8 г, 300 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с получением соединения 1-(1-фенилтрицикло[3,3,1,0^3,7]нон-3-ил)этанон (50,0 г) с выходом 59% в виде вязкой жидкости. M/z (M+1) 241; ИК (см^-1): 2924, 2867, 1697, 1445, 1356, 1223, 757, 699. ¹Н ЯМР (CDCl₃) 300 МГц δ 7,38-7,19 (м, 5Н), 2,86-2,80 (м, 1Н), 2,59-2,50 (м, 1Н), 2,32-2,25 (м, 1Н), 2,23 (с, 3Н), 2,10-1,99 (м, 4Н), 1,90-1,79 (м, 4Н), 1,78-1,71 (м, 1Н). ¹³С ЯМР (CDCl₃) 75 МГц δ 211,7, 146,7, 128,2 (2С), 125,7 (2С), 124,7, 61,9, 50,2, 49,0, 47,9, 45,7, 42,4, 42,3, 37,6, 26,4. Stage IV: 2-Methyl-5-phenyladamantan-2-ol (20 g, 82.6 mmol) obtained in stage III (86 g, 355.4 mmol), dissolved in a mixture of AcOH (76.3 ml) and THF (360 ml) was added dropwise through an attached funnel to a NaOCl solution (4%, 3.5 L) cooled in an ice bath over a period of 15 minutes. Solid n-Bu ₄ NI (13.1 g, 35.6 mmol) was added and the reaction mixture was stirred for 1.5 hours. The two layers were separated, the aqueous layer was extracted with diisopropyl ether and the combined organic layer was washed with water and brine, dried over Na ₂ SO ₄ and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was dissolved in methanol (165 ml), KOH (39.8 g, 300 mmol) was added and the mixture was refluxed for 1 h. The solvent was evaporated under reduced pressure and the crude product was purified by column chromatography to give compound 1- (1- phenyltricyclo [3.3.1.0 ^3.7 ] non-3-yl) ethanone (50.0 g) in 59% yield as a viscous liquid. M / z (M + 1) 241; IR (cm ^-1 ): 2924, 2867, 1697, 1445, 1356, 1223, 757, 699. ¹ H NMR (CDCl ₃ ) 300 MHz δ 7.38-7.19 (m, 5H), 2.86- 2.80 (m, 1H), 2.59-2.50 (m, 1H), 2.32-2.25 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.10-1, 99 (m, 4H), 1.90-1.79 (m, 4H), 1.78-1.71 (m, 1H). ¹³ C NMR (CDCl ₃ ) 75 MHz δ 211.7, 146.7, 128.2 (2C), 125.7 (2C), 124.7, 61.9, 50.2, 49.0, 47, 9, 45.7, 42.4, 42.3, 37.6, 26.4.

Препарат 2Drug 2

[3-(2-Метил-1,3-диоксолан-2-ил)трицикло[3,3,1,0^3,7]нон-1-ил]метилметансульфонат[3- (2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl) tricyclo [3.3.1.0 ^3.7 ] non-1-yl] methyl methanesulfonate

Стадия I: К перемешиваемой смеси 1-(фенилтрицикло[3,3,1,0^3,7]нон-3-ил)этанона (8,0 г, 33,3 ммоль), который получен, как указано ранее (препарат I), четыреххлористого углерода (66 мл), ацетонитрила (66 мл) и воды (100 мл), охлажденной до 0ºС, добавляли периодат натрия (31,9 г, 149 ммоль) и гидрат хлорида рутения (III) (0,44 г, 1,7 ммоль). Реакционную смесь постепенно нагревали до окружающей температуры и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли простым диизопропиловым эфиром (100 мл) и перемешивали в течение 15 мин до осаждения черного вещества RuO₂. Затем реакционную смесь фильтровали через слой целита и органический слой экстрагировали 1н раствором NaOH (3×25 мл). Органический слой сушили над Na₂SO₄ и растворитель выпаривали в вакууме с получением непрореагировавшего исходного вещества (3,04 г, 12,67 ммоль). Водный слой подкисляли конц. НСl и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄ и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 3-ацетилтрицикло[3,3,1,0^3,7]нонан-1-карбоновой кислоты (4,0 г) в виде не совсем белого твердого вещества с выходом 57%. Т.пл.: 90-95,0ºС. m/z (M+1) 209. ИК см^-1 2935, 1694, 1413, 1357, 974, 746. ¹Н ЯМР (CDCl₃) 300 МГц, δ 2,77-2,73 (м, 1Н), 2,54-2,48 (м, 1Н), 2,44-2,34 (м, 1Н), 2,20 (с, 3Н), 2,18-2,09 (м, 1Н), 7,38-7,19 (м, 5Н), 2,86-2,80 (м, 1Н), 2,59-2,50 (м, 1Н), 2,32-2,25 (м, 1Н), 2,23 (с, 3Н), 2,18-2,09 (м, 1Н), 2,06-1,74 (м, 7Н), 1,73-1,61 (м, 1Н). ¹³С ЯМР (CDCl₃) 75 МГц δ 211,0, 181,3, 61,5, 50,3, 47,9, 45,9, 45,6, 42,6, 41,9, 36,8, 35,6, 26,4. Stage I : To a stirred mixture of 1- (phenyltricyclo [3.3.1.0 ^3.7 ] non-3-yl) ethanone (8.0 g, 33.3 mmol), which was obtained as described previously (preparation I ), carbon tetrachloride (66 ml), acetonitrile (66 ml) and water (100 ml) cooled to 0 ° C, sodium periodate (31.9 g, 149 mmol) and ruthenium (III) chloride hydrate (0.44 g, 1.7 mmol). The reaction mixture was gradually warmed to ambient temperature and stirred for 2 hours. The reaction mixture was diluted with diisopropyl ether (100 ml) and stirred for 15 minutes until the black substance RuO ₂ precipitated. Then the reaction mixture was filtered through a celite pad and the organic layer was extracted with 1N NaOH solution (3 × 25 ml). The organic layer was dried over Na ₂ SO ₄ and the solvent was evaporated in vacuo to give an unreacted starting material (3.04 g, 12.67 mmol). The aqueous layer was acidified with conc. HCl and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with water, brine, dried over Na ₂ SO ₄ and the solvent was removed under reduced pressure to give 3-acetyl tricyclo [3.3.1.0 ^3.7 ] nonane-1-carboxylic acid (4.0 g ) as an off-white solid with a yield of 57%. Mp: 90-95.0ºС. m / z (M + 1) 209. IR cm ^-1 2935, 1694, 1413, 1357, 974, 746. ¹ H NMR (CDCl ₃ ) 300 MHz, δ 2.77-2.73 (m, 1H), 2.54-2.48 (m, 1H), 2.44-2.34 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.18-2.09 (m, 1H), 7, 38-7.19 (m, 5H), 2.86-2.80 (m, 1H), 2.59-2.50 (m, 1H), 2.32-2.25 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.18-2.09 (m, 1H), 2.06-1.74 (m, 7H), 1.73-1.61 (m, 1H). ¹³ C NMR (CDCl ₃ ) 75 MHz δ 211.0, 181.3, 61.5, 50.3, 47.9, 45.9, 45.6, 42.6, 41.9, 36.8, 35.6, 26.4.

Стадия II: К 3-ацетилтрицикло[3,3,1,0^3,7]нонан-1-карбоновой кислоте (2,4 г, 11,4 ммоль), полученной на стадии I, в МеОН (48 мл), охлажденной до температуры бани со льдом, добавляли ацетилхлорид (1,64 мл, 22,8 ммоль). Реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Летучие продукты удаляли при пониженном давлении и неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией с получением метил-3-ацетилтрицикло[3,3,1,0^3,7]нонан-1-карбоксилата (2,4 г) с выходом 93% в виде вязкой жидкости. M/z (M+1) 223. ИК см^-1 2953, 1728, 1698, 1461, 1234, 1078, 755. ¹Н ЯМР (CDCl₃) 300 МГц δ 3,66 (с, 3Н), 2,75-2,70 (м, 1Н), 2,53-2,46 (м, 1Н), 2,40-2,32 (м, 1Н), 2,19 (с, 3Н), 2,15-2,05 (м, 1Н), 2,03-1,60 (м, 8Н). ¹³С ЯМР (CDCl₃) 75 МГц δ 210,9, 175,3, 61,4, 53,4, 51,6, 50,5, 48,0, 45,9, 45,6, 42,6, 41,9, 36,8, 35,9, 26,4. Stage II: To 3-acetyltricyclo [3.3.1.0 ^3.7 ] nonane-1-carboxylic acid (2.4 g, 11.4 mmol) obtained in stage I in MeOH (48 ml), cooled to the temperature of the ice bath, acetyl chloride (1.64 ml, 22.8 mmol) was added. The reaction mixture was gradually warmed to room temperature and stirred for 2 hours. Volatiles were removed under reduced pressure and the crude material was purified by column chromatography to give methyl 3-acetyl tricyclo [3.3.1.0 ^3.7 ] nonane-1-carboxylate (2.4 g) in 93% yield as a viscous liquid. M / z (M + 1) 223. IR cm ^-1 2953, 1728, 1698, 1461, 1234, 1078, 755. ¹ H NMR (CDCl ₃ ) 300 MHz δ 3.66 (s, 3H), 2.75 -2.70 (m, 1H), 2.53-2.46 (m, 1H), 2.40-2.32 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.15-2 05 (m, 1H); 2.03-1.60 (m, 8H). ¹³ C NMR (CDCl ₃ ) 75 MHz δ 210.9, 175.3, 61.4, 53.4, 51.6, 50.5, 48.0, 45.9, 45.6, 42.6, 41.9, 36.8, 35.9, 26.4.

Стадия III: Смесь метил-3-ацетилтрицикло[3,3,1,0^3,7]нонан-1-карбоксилата (2,0 г, 8,9 ммоль), полученного на стадии II, 1,2-этандиола (8,9 мл), р-TSA (47 мг, 5 мол.%) и бензола (36 мл) кипятили с обратным холодильником с применением устройства Дина-Старка в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли 10% вод. NaHCO₃ (36 мл) и разделяли два слоя. Водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄ и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением метил-3-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)трицикло[3,3,1,0^3,7]нонан-1-карбоксилата (2,2 г) с выходом 93% в виде вязкой жидкости. M/z (M+1) 267. ИК см^-1 2954, 1731, 1698, 1460, 1236, 1046, 752. ¹Н ЯМР (CDCl₃) 300 МГц δ 4,07-3,94 (м, 4Н), 3,66 (с, 3Н), 2,44-2,36 (м, 2Н), 2,27-2,18 (м, 1Н), 2,12-2,02 (м, 1Н), 1,94-1,81 (м, 8Н), 1,30 (с, 3Н). Stage III: A mixture of methyl 3-acetyl tricyclo [3.3.1.0 ^3.7 ] nonane-1-carboxylate (2.0 g, 8.9 mmol) obtained in stage II, 1,2-ethanediol (8 , 9 ml), p-TSA (47 mg, 5 mol%) and benzene (36 ml) were refluxed using a Dean-Stark device for 1 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, 10% water was added. NaHCO ₃ (36 ml) and two layers were separated. The aqueous layer was extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over Na ₂ SO ₄ and the solvent was evaporated under reduced pressure to give methyl 3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) tricyclo [3,3,1,0 ^3,7 ] nonane-1-carboxylate (2.2 g) in 93% yield as a viscous liquid. M / z (M + 1) 267. IR cm ^-1 2954, 1731, 1698, 1460, 1236, 1046, 752. ¹ H NMR (CDCl ₃ ) 300 MHz δ 4.07-3.94 (m, 4H) 3.66 (s, 3H), 2.44-2.36 (m, 2H), 2.27-2.18 (m, 1H), 2.12-2.02 (m, 1H), 1 94-1.81 (m, 8H); 1.30 (s, 3H).

Стадия IV: Метил-3-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)трицикло[3,3,1,0^3,7]нонан-1-карбоксилат (2,3 г, 8,64 ммоль), полученный на стадии III, в ТГФ (15 мл) медленно добавляли в атмосфере N₂ через капельную воронку к суспензии LiAlH₄ (0,32 г, 8,64 ммоль) в простом эфире (15 мл) при температуре бани со льдом. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут перед гашением реакции добавлением насыщенного водного раствора NH₄Cl (9 мл), за которым следовал 1н раствор NaOH (9 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин перед фильтрованием смеси через слой целита. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄ и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением [3-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)трицикло[3,3,1,0^3,7]нон-1-ил]метанола (1,9 г) с выходом 94% в виде вязкой жидкости. M/z (М+1) 269; ИК см^-1 3436, 2936, 1634, 1459, 1373, 1309, 1047, 757. ¹Н ЯМР (CDCl₃) 300 МГц δ 4,15-3,80 (м, 4Н), 3,53 (с, 3Н), 2,50-2,30 (м, 2Н), 1,90-1,30 (м, 10Н), 1,29 (с, 3Н). Stage IV: Methyl 3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) tricyclo [3.3.1.0 ^3.7 ] nonane-1-carboxylate (2.3 g, 8.64 mmol ), obtained in stage III, in THF (15 ml) was slowly added in an atmosphere of N ₂ through a dropping funnel to a suspension of LiAlH ₄ (0.32 g, 8.64 mmol) in ether (15 ml) at an ice bath temperature. The reaction mixture was stirred for 30 minutes before quenching the reaction by adding a saturated aqueous solution of NH ₄ Cl (9 ml), followed by a 1N NaOH solution (9 ml), and the reaction mixture was stirred at room temperature for 15 minutes before filtering the mixture through a celite pad. . The organic layer was washed with brine, dried over Na ₂ SO _4, and the solvent was evaporated under reduced pressure to obtain [3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) tricyclo [3.3.1.0 ^{3, 7} ] non-1-yl] methanol (1.9 g) in 94% yield as a viscous liquid. M / z (M + 1) 269; IR cm ^-1 3436, 2936, 1634, 1459, 1373, 1309, 1047, 757. ¹ H NMR (CDCl ₃ ) 300 MHz δ 4.15-3.80 (m, 4H), 3.53 (s, 3H ), 2.50-2.30 (m, 2H), 1.90-1.30 (m, 10H), 1.29 (s, 3H).

Стадия V: К раствору [3-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)трицикло[3,3,1,0^3,7]нон-1-ил]метанола (2,0 г, 8,47 ммоль), полученного на стадии IV, в ТГФ (35 мл) при температуре бани со льдом, последовательно добавляли триэтиламин (3,5 мл, 25,4 ммоль), DMAP (52 мг, 0,42 ммоль) и метансульфонилхлорид (0,97 мл, 12,7 ммоль). После перемешивания реакционной смеси при такой же температуре в течение 0,5 ч, смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄ и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией с получением названного соединения [3-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)трицикло[3,3,1,0^3,7]нон-1-ил]метилметансульфоната (2,4 г) с выходом 90% в виде вязкой жидкости. m/z (M+1) 317. ИК см^-1 2954, 1461, 1356, 1216, 1174, 1048, 756. Stage V: To a solution of [3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) tricyclo [3.3.1.0 ^3.7 ] non-1-yl] methanol (2.0 g, 8 , 47 mmol) obtained in stage IV in THF (35 ml) at ice bath temperature, triethylamine (3.5 ml, 25.4 mmol), DMAP (52 mg, 0.42 mmol) and methanesulfonyl chloride ( 0.97 ml, 12.7 mmol). After stirring the reaction mixture at the same temperature for 0.5 h, the mixture was diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over Na ₂ SO ₄ and the solvent was removed under reduced pressure. The crude material was purified by column chromatography to obtain the title compound [3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) tricyclo [3.3.1.0 ^3.7 ] non-1-yl] methyl methanesulfonate (2, 4 g) with a yield of 90% in the form of a viscous liquid. m / z (M + 1) 317. IR cm ^-1 2954, 1461, 1356, 1216, 1174, 1048, 756.

¹ ЯМР (CDCl₃) 300 МГц δ 4,15-3,90 (м, 4Н), 3,00 (с, 3Н), 2,44-2,36 (м, 2Н), 1,89-1,79 (м, 2Н), 1,78-1,42 (м, 8Н), 1,29 (с, 3Н). ¹³С ЯМР (CDCl₃) 75 МГц δ 112,1, 76,3, 64,95, 64,9, 57,3, 46,6, 45,3, 44,9, 44,5, 42,9, 39,8, 36,9, 36,7, 36,3, 20. ¹ NMR (CDCl ₃ ) 300 MHz δ 4.15-3.90 (m, 4H), 3.00 (s, 3H), 2.44-2.36 (m, 2H), 1.89-1, 79 (m, 2H), 1.78-1.42 (m, 8H), 1.29 (s, 3H). ¹³ C NMR (CDCl ₃ ) 75 MHz δ 112.1, 76.3, 64.95, 64.9, 57.3, 46.6, 45.3, 44.9, 44.5, 42.9, 39.8, 36.9, 36.7, 36.3, 20.

Препарат 3Drug 3

{3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]трицикло[3,3,1,0^3,7]нон-1-ил}метилметансульфонат{3 - [(tert-butoxycarbonyl) amino] tricyclo [3.3.1.0 ^3.7 ] non-1-yl} methyl methanesulfonate

Стадия I: К суспензии NaH (60% дисперсия в медицинском масле, 3,36 г, 21 ммоль) в ТГФ (84 мл), охлажденной до температуры бани со льдом, добавляли раствор [3-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)трицикло[3,3,1,0^3,7]нон-1-ил]метанола (10,0 г, 42,0 ммоль) (который получали как указано ранее (препарат 2), на стадии IV) в ТГФ (84 мл) через шприц в течение периода 30 минут. После перемешивания реакционной смеси в течение 30 минут при комнатной температуре, последовательно добавляли nBu₄NI (0,37 г, 1,0 ммоль); с последующим добавлением бензилбромида (5,0 мл, 42,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч до обнаруживаемого методом ТСХ завершения реакции. После охлаждения реакционной смеси до температуры бани со льдом избыток NaH гасили добавлением насыщенного водного раствора NH₄Cl. Два слоя разделяли и водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным Na₂SO₄ и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением неочищенной массы вещества, которое очищали колоночной хроматографией с получением 2-[1-(бензилоксиметил)трицикло[3,3,1,0^3,7]нон-3-ил]-2-метил-1,3-диоксолана (11,0 г) в виде вязкой жидкости с выходом 80%. м/z (М+1) 329; ¹Н ЯМР (CDCl₃) 300 МГц δ 7,38-7,22 (м, 5Н), 4,50 (с, 2Н), 4,02-3,92 (м, 4Н), 3,24 (с, 2Н), 2,38-2,30 (м, 2Н), 1,88-1,71 (м, 2Н), 1,70-1,60 (м, 4Н), 1,55-1,39 (м, 4Н), 1,27 (с, 3Н). Stage I: To a suspension of NaH (60% dispersion in medical oil, 3.36 g, 21 mmol) in THF (84 ml), cooled to ice bath temperature, a solution of [3- (2-methyl-1,3- dioxolan-2-yl) tricyclo [3.3.1.0 ^3.7 ] non-1-yl] methanol (10.0 g, 42.0 mmol) (which was obtained as previously indicated (preparation 2), in a step Iv) in THF (84 ml) through a syringe over a period of 30 minutes. After stirring the reaction mixture for 30 minutes at room temperature, nBu ₄ NI (0.37 g, 1.0 mmol) was successively added; followed by the addition of benzyl bromide (5.0 ml, 42.0 mmol). The reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for 16 hours until completion of the reaction detected by TLC. After cooling the reaction mixture to ice bath temperature, excess NaH was quenched by the addition of a saturated aqueous solution of NH ₄ Cl. The two layers were separated and the aqueous layer was extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous Na ₂ SO _4, and the solvent was evaporated under reduced pressure to obtain a crude mass of material, which was purified by column chromatography to give 2- [1- (benzyloxymethyl) tricyclo [3,3,1,0 ^3,7 ] non-3-yl] -2-methyl-1,3-dioxolane (11.0 g) as a viscous liquid in 80% yield. m / z (M + 1) 329; ¹ H NMR (CDCl ₃ ) 300 MHz δ 7.38-7.22 (m, 5H), 4.50 (s, 2H), 4.02-3.92 (m, 4H), 3.24 (s , 2H), 2.38-2.30 (m, 2H), 1.88-1.71 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 4H), 1.55-1.39 (m, 4H); 1.27 (s, 3H).

Стадия II: Смесь 2-[1-(бензилоксиметил)трицикло[3,3,1,0^3,7]нон-3-ил]-2-метил-1,3-диоксолана (2,6 г, 7,9 ммоль), п-толуолсульфоновой кислоты (0,3 г, 1,6 ммоль) и ацетона (31,6 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Летучие вещества удаляли в вакууме и остаток разбавляли EtOAc, промывали 10% вод. NaHCO₃ и насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄ и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением 1-{1-[(бензилокси)метил]трицикло[3,3,1,0^3,7]нон-3-ил}этанона (2,1 г) в виде вязкой жидкости с выходом 93%. м/z (M+1) 285; ¹Н ЯМР (CDCl₃) 300 МГц δ 7,40-7,22 (м, 5Н), 4,50 (с, 2Н), 3,27 (с, 2Н), 2,70-2,62 (м, 1Н), 2,47-2,40 (м, 1Н), 2,16 (с, 2Н), 2,0-1,90 (м, 2Н), 1,81-1,56 (м, 7Н), 1,50 (дд, J=3,0, 11,0 Гц, 1Н). Stage II: A mixture of 2- [1- (benzyloxymethyl) tricyclo [3.3.1.0 ^3.7 ] non-3-yl] -2-methyl-1,3-dioxolane (2.6 g, 7.9 mmol), p-toluenesulfonic acid (0.3 g, 1.6 mmol) and acetone (31.6 ml) were refluxed for 4 hours. Volatiles were removed in vacuo and the residue was diluted with EtOAc, washed with 10% water. NaHCO ₃ and brine, dried over Na ₂ SO _4, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give 1- {1 - [(benzyloxy) methyl] tricyclo [3.3.1.0 ^3.7 ] non-3-yl } ethanone (2.1 g) as a viscous liquid with a yield of 93%. m / z (M + 1) 285; ¹ H NMR (CDCl ₃ ) 300 MHz δ 7.40-7.22 (m, 5H), 4.50 (s, 2H), 3.27 (s, 2H), 2.70-2.62 (m , 1H), 2.47-2.40 (m, 1H), 2.16 (s, 2H), 2.0-1.90 (m, 2H), 1.81-1.56 (m, 7H) ), 1.50 (dd, J = 3.0, 11.0 Hz, 1H).

Стадия III: К смеси NaOH (30,6 г, 765 ммоль), Н₂О (255 мл) и 1,4-диоксана (51 мл) при температуре бани со льдом добавляли Br₂ (15,2 мл, 285,6 ммоль) и перемешивали в течение 15 минут. Такой раствор гипобромита добавляли по каплям к перемешиваемому раствору 1-{1-[(бензилокси)метил]трицикло[3,3,1,0^3,7]нон-3-ил}этанона (14,5 г, 51,0 ммоль) в 1,4-диоксане (51 мл) при температуре бани со льдом. Реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры бани со льдом и гасили добавлением АсОН (46,7 мл, 765 ммоль). Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали EtOAc, объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄, растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 1-{1-[(бензилокси)метил]трицикло[3,3,1,0^3,7]нонан-3-карбоновой кислоты (8,0 г) в виде белого твердого вещества с выходом 55%. m/z (М-1), 285; ¹Н ЯМР (CDCl₃) 300 МГц δ 7,40-7,22 (м, 5Н), 4,50 (с, 2Н), 3,27 (с, 2Н), 2,70-2,62 (м, 1Н), 3,47-3,38 (м, 1Н), 2,16 (с, 2Н), 2,12-1,98 (м, 2Н), 1,90-1,55 (м, 7Н), 1,50 (дд, J=3,0, 11,0 Гц, 1Н). Stage III: To a mixture of NaOH (30.6 g, 765 mmol), H ₂ O (255 ml) and 1,4-dioxane (51 ml), Br ₂ (15.2 ml, 285.6) was added at an ice bath temperature. mmol) and stirred for 15 minutes. Such a solution of hypobromite was added dropwise to a stirred solution of 1- {1 - [(benzyloxy) methyl] tricyclo [3.3.1.0 ^3.7 ] non-3-yl} ethanone (14.5 g, 51.0 mmol ) in 1,4-dioxane (51 ml) at a bath temperature with ice. The reaction mixture was gradually warmed to room temperature and stirred for 1 h. The reaction mixture was cooled to ice bath temperature and quenched by the addition of AcOH (46.7 ml, 765 mmol). The reaction mixture was diluted with water, EtOAc was extracted, the combined organic layers were washed with brine, dried over Na ₂ SO ₄ , the solvent was removed under reduced pressure to obtain 1- {1 - [(benzyloxy) methyl] tricyclo [3,3,1,0 ^3,7 ] nonane-3-carboxylic acid (8.0 g) as a white solid in 55% yield. m / z (M-1), 285; ¹ H NMR (CDCl ₃ ) 300 MHz δ 7.40-7.22 (m, 5H), 4.50 (s, 2H), 3.27 (s, 2H), 2.70-2.62 (m , 1H), 3.47-3.38 (m, 1H), 2.16 (s, 2H), 2.12-1.98 (m, 2H), 1.90-1.55 (m, 7H ), 1.50 (dd, J = 3.0, 11.0 Hz, 1H).

Стадия IV: К перемешиваемой смеси 1-[(бензилокси)метил]трицикло[3,3,1,0^3,7]нонан-3-карбоновой кислоты (1,8 г, 6,3 ммоль), полученной на стадии III, триэтиламина (2,6 мл, 18,9 ммоль) и толуола (25 мл) при температуре бани со льдом добавляли дифенилфосфорилазид (1,5 мл, 6,93 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение одного часа и затем кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. После завершения реакции реакционную смесь переносили в делительную воронку и промывали водой. Органический слой перемешивали с вод. раствором КОН (50% масс./об., 12,6 мл) и nBu₄NI (120 мг, 0,32 ммоль) в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры бани со льдом, подкисляли 2н KHSO₄ до рН 2, экстрагировали простым эфиром, водный слой подщелачивали водным раствором NaOH (50% масс./об.) и экстрагировали хлороформом. Объединенные органические слои сушили над безводным Na₂SO₄ и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением 1-[(бензилокси)метил]трицикло[3,3,1,0^3,7]нонан-3-амина (0,82 г) в виде вязкой жидкости с выходом 51%. m/z (М+1) 258; ¹Н ЯМР (CDCl₃) 300 МГц δ 7,37-7,24 (м, 5Н), 4,50 (с, 2Н), 3,24 (с, 2Н), 2,37-2,29 (м, 1Н), 2,0-1,81 (м, 3Н), 1,78-1,70 (м, 1Н), 1,70-1,45 (м, 7Н), 1,40 (дд, J=2,9, 10,7 Гц, 1Н). Stage IV: To a stirred mixture of 1 - [(benzyloxy) methyl] tricyclo [3.3.1.0 ^3.7 ] nonane-3-carboxylic acid (1.8 g, 6.3 mmol) obtained in stage III, triethylamine (2.6 ml, 18.9 mmol) and toluene (25 ml) were added diphenylphosphoryl azide (1.5 ml, 6.93 mmol) at an ice bath temperature. The reaction mixture was warmed to room temperature, stirred for one hour, and then refluxed for 4 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was transferred to a separatory funnel and washed with water. The organic layer was mixed with water. a solution of KOH (50% w / v, 12.6 ml) and nBu ₄ NI (120 mg, 0.32 mmol) for 2 hours. The reaction mixture was cooled to a bath temperature with ice, acidified with 2N KHSO ₄ to pH 2 , extracted with ether, the aqueous layer was made basic with an aqueous solution of NaOH (50% w / v) and extracted with chloroform. The combined organic layers were dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and the solvent was evaporated under reduced pressure to obtain 1 - [(benzyloxy) methyl] tricyclo [3.3.1.0 ^3.7 ] nonan-3-amine (0.82 g) in the form of a viscous liquid with a yield of 51%. m / z (M + 1) 258; ¹ H NMR (CDCl ₃ ) 300 MHz δ 7.37-7.24 (m, 5H), 4.50 (s, 2H), 3.24 (s, 2H), 2.37-2.29 (m , 1H), 2.0-1.81 (m, 3H), 1.78-1.70 (m, 1H), 1.70-1.45 (m, 7H), 1.40 (dd, J = 2.9, 10.7 Hz, 1H).

Стадия V: К перемешиваемому раствору 1-[(бензилокси)метил]трицикло[3,3,1,0^3,7]нонан-3-амина (0,82 г, 3,2 ммоль), полученного на стадии IV, в дихлорметане (13 мл) при температуре бани со льдом добавляли Et₃N (0,67 мл, 4,8 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (0,77 г, 3,5 ммоль). После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 1 ч летучие вещества удаляли при пониженном давлении и неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией с получением трет-бутил[1-(бензилоксиметил)трицикло[3,3,1,0^3,7]нон-3-ил]карбамата в виде вязкой жидкости (1,0 г) с выходом 88%. m/z (М+1) 358; ¹Н ЯМР (CDCl₃) 300 МГц δ 7,37-7,24 (м, 5Н), 4,49 (с, 2Н), 3,25 (с, 2Н), 2,48-2,38 (м, 1Н), 2,37-2,30 (м, 1Н), 2,10-1,87 (м, 2Н), 1,82-1,67 (м, 2Н), 1,67-1,39 (м, 6Н), 1,44 (с, 9Н). Stage V : To a stirred solution of 1 - [(benzyloxy) methyl] tricyclo [3.3.1.0 ^3.7 ] nonan-3-amine (0.82 g, 3.2 mmol) obtained in stage IV, in dichloromethane (13 ml) at an ice bath temperature was added Et ₃ N (0.67 ml, 4.8 mmol) and di-tert-butyl dicarbonate (0.77 g, 3.5 mmol). After the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h, volatiles were removed under reduced pressure and the crude material was purified by column chromatography to give tert-butyl [1- (benzyloxymethyl) tricyclo [3,3,1,0 ^3,7 ] non-3 -yl] carbamate as a viscous liquid (1.0 g) in 88% yield. m / z (M + 1) 358; ¹ H NMR (CDCl ₃ ) 300 MHz δ 7.37-7.24 (m, 5H), 4.49 (s, 2H), 3.25 (s, 2H), 2.48-2.38 (m , 1H), 2.37-2.30 (m, 1H), 2.10-1.87 (m, 2H), 1.82-1.67 (m, 2H), 1.67-1.39 (m, 6H), 1.44 (s, 9H).

Стадия VI: К перемешиваемой смеси трет-бутил[1-(бензилоксиметил)трицикло[3,3,1,0^3,7]нон-3-ил]карбамата (1,0 г, 2,8 ммоль), полученного на стадии V, в МеОН (11 мл), добавляли Pd/C (10%, 0,2 г). Затем подавали из баллона под давлением Н₂ в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил[1-(гидроксиметил)трицикло[3,3,1,0^3,7]нон-3-ил]карбамата в виде вязкой жидкости (0,7 г) с выходом 95%. m/z (M+1) 268; ¹Н ЯМР (CDCl₃) 300 МГц δ 4,74 (с (ушир), 1Н), 3,45 (с, 2Н), 2,50-2,40 (м, 1Н), 2,40-2,33 (м, 1Н), 2,05-1,87 (м, 4Н), 1,80 (дд, J=2,4, 10,3 Гц, 1Н), 1,65 (дд, J=3,0, 10,0 Гц, 1Н), 1,54-1,40 (м, 3Н), 1,45 (с, 9Н), 1,37 (дд, J=3,1, 10,0 Гц, 1Н). Stage VI : To a stirred mixture of tert-butyl [1- (benzyloxymethyl) tricyclo [3.3.1.0 ^3.7 ] non-3-yl] carbamate (1.0 g, 2.8 mmol) obtained in stage V, in MeOH (11 ml), Pd / C (10%, 0.2 g) was added. It was then fed from the balloon under H ₂ for 2 hours. The reaction mixture was filtered through a pad of celite and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain tert-butyl [1- (hydroxymethyl) tricyclo [3.3.1.0 ^3.7 ] non -3-yl] carbamate as a viscous liquid (0.7 g) in 95% yield. m / z (M + 1) 268; ¹ H NMR (CDCl ₃ ) 300 MHz δ 4.74 (s (broad), 1H), 3.45 (s, 2H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.40-2, 33 (m, 1H), 2.05-1.87 (m, 4H), 1.80 (dd, J = 2.4, 10.3 Hz, 1H), 1.65 (dd, J = 3, 0, 10.0 Hz, 1H), 1.54-1.40 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.37 (dd, J = 3.1, 10.0 Hz, 1H )

Стадия VII: К перемешиваемому раствору трет-бутил[1-(гидроксиметил)трицикло[3,3,1,0^3,7]нон-3-ил]карбамата (0,65 г, 2,45 ммоль), полученного на стадии VI, в ТГФ (10 мл) при температуре бани со льдом последовательно добавляли Et₃N (1,0 мл, 7,35 ммоль), DMAP (20 мг, 0,16 ммоль) и метансульфонилхлорид (0,29 мл, 3,7 ммоль). После перемешивания при такой же температуре в течение 0,5 ч реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄ и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией с получением указанного соединения {3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]трицикло[3,3,1,0^3,7]нон-1-ил}метилметансульфоната в виде вязкой жидкости (0,84 г) с выходом 100%. м/z (М+1) 358; ¹Н ЯМР (CDCl₃) 300 МГц δ 4,76 (с (ушир), 1Н), 4,02 (с, 2Н), 3,01 (с, 2Н), 2,99 (с, 3Н), 2,54-2,44 (м, 1Н), 2,42-2,35 (м, 1Н), 2,20-1,87 (м, 4Н), 1,82 (дд, J=2,2, 10,5 Гц, 1Н), 1,76-1,58 (м, 4Н), 1,57-1,48 (м, 1Н), 1,45 (с, 9Н). Step VII : To a stirred solution of tert-butyl [1- (hydroxymethyl) tricyclo [3.3.1.0 ^3.7 ] non-3-yl] carbamate (0.65 g, 2.45 mmol) obtained in step VI, in THF (10 ml) at a bath temperature with ice, Et ₃ N (1.0 ml, 7.35 mmol), DMAP (20 mg, 0.16 mmol) and methanesulfonyl chloride (0.29 ml, 3, 7 mmol). After stirring at the same temperature for 0.5 h, the reaction mixture was diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over Na ₂ SO ₄ and the solvent was removed under reduced pressure. The crude material was purified by column chromatography to obtain the indicated compound {3 - [(tert-butoxycarbonyl) amino] tricyclo [3.3.1.0 ^3.7 ] non-1-yl} methyl methanesulfonate as a viscous liquid (0.84 g) with a yield of 100%. m / z (M + 1) 358; ¹ H NMR (CDCl ₃ ) 300 MHz δ 4.76 (s (broad), 1H), 4.02 (s, 2H), 3.01 (s, 2H), 2.99 (s, 3H), 2 54-2.44 (m, 1H), 2.42-2.35 (m, 1H), 2.20-1.87 (m, 4H), 1.82 (dd, J = 2.2, 10.5 Hz, 1H), 1.76-1.58 (m, 4H), 1.57-1.48 (m, 1H), 1.45 (s, 9H).

Препарат 4Drug 4

Бензил-[2-(4-аминофенил)гексагидро-2,5-метанпентален-3а(1Н)-ил]карбаматBenzyl- [2- (4-aminophenyl) hexahydro-2,5-methanpentalen-3a (1H) -yl] carbamate

Стадия I: Cмесь для нитрования (1 мл) [смесь для нитрования получали смешиванием 10,5 г азотной кислоты (d 1,375 при 22ºС), 180,0 г конц. серной кислоты (d 1,84 при 22ºС) и 16 г Н₂О] добавляли по каплям к перемешиваемому раствору 1-(1-фенилтрицикло[3,3,1,0^3,7]нон-3-ил)этанона (240 мг, 1,0 ммоль), полученного, как указано ранее (препарат 1), в нитрометане (4 мл) при 0ºС. После перемешивания в течение 2 ч реакционную смесь выливали в охлажденную льдом воду и экстрагировали EtOAc, объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли и сушили над Na₂SO₄. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией с получением 1-[1-(4-нитрофенил)трицикло[3,3,1,0^3,7]нон-3-ил]этанона в виде не совсем белого твердого вещества (250 мг) с выходом 88%. Т.пл.: 61,3-66,6ºС, m/z (М+1) 286; ИК см^-1 2953, 1697, 1598, 1519, 1217, 1110, 852, 768. ¹Н ЯМР (CDCl₃) 300 МГц δ 8,17 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,43 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 2,87-2,80, (м, 1Н), 2,61-2,55 (м, 1Н), 2,34-2,26 (м, 1Н), 2,23 (с, 3Н), 2,13-1,98 (м, 4Н), 1,90-1,71 (м, 5Н). Stage I: Nitration mixture (1 ml) [nitration mixture was obtained by mixing 10.5 g of nitric acid (d 1.375 at 22 ° C), 180.0 g conc. sulfuric acid (d 1.84 at 22 ° C) and 16 g of H ₂ O] were added dropwise to a stirred solution of 1- (1-phenyltricyclo [3.3.1.0 ^3.7 ] non-3-yl) ethanone (240 mg, 1.0 mmol) obtained as previously indicated (preparation 1) in nitromethane (4 ml) at 0 ° C. After stirring for 2 hours, the reaction mixture was poured into ice-cooled water and extracted with EtOAc, the combined organic layers were washed with brine and dried over Na ₂ SO ₄ . The solvent was evaporated under reduced pressure and the crude material was purified by column chromatography to give 1- [1- (4-nitrophenyl) tricyclo [3.3.1.0 ^3.7 ] non-3-yl] ethanone as an off-white solid (250 mg) in 88% yield. Mp: 61.3-66.6 ° C, m / z (M + 1) 286; IR cm ^-1 2953, 1697, 1598, 1519, 1217, 1110, 852, 768. ¹ H NMR (CDCl ₃ ) 300 MHz δ 8.17 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.43 ( d, J = 8.7 Hz, 2H), 2.87-2.80, (m, 1H), 2.61-2.55 (m, 1H), 2.34-2.26 (m, 1H ), 2.23 (s, 3H), 2.13-1.98 (m, 4H), 1.90-1.71 (m, 5H).

Стадия II: К перемешиваемому раствору NaOH (6,3 г, 158,0 ммоль), Н₂О (54,0 мл) и 1,4-диоксана (7 мл) при температуре бани со льдом добавляли Br₂ (3,2 мл, 59,0 ммоль) и перемешивали в течение 5 минут. Образованный раствор гипобромита добавляли по каплям к перемешиваемому раствору 1-[1-(4-нитрофенил)трицикло[3,3,1,0^3,7]нон-3-ил]этанона (3,0 г, 10,53 ммоль), полученного на стадии I в 1,4-диоксане (14 мл) при температуре бани со льдом. Реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и через 1 час смесь охлаждали до температуры бани со льдом и подкисляли конц. HCl, разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Объединенный органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄ и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 1-(4-нитрофенил)трицикло[3,3,1,0^3,7]нонан-3-карбоновой кислоты (2,27 г) с выходом 75%, в виде не совсем белого твердого вещества; Т.пл.: 145-150ºС, m/z (М-1) 286; ИК см^-1 3437, 2945, 1693, 1596, 1511, 1408, 1352, 946, 839, 749. ¹Н ЯМР (CDCl₃) 300 МГц δ 8,16 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,42 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 2,96-2,88 (м, 1Н), 2,59-2,52 (м, 1Н), 2,44-2,33 (м, 1Н), 2,23-2,03 (м, 4Н), 2,02-1,68 (м, 5Н). Stage II: To a stirred solution of NaOH (6.3 g, 158.0 mmol), H ₂ O (54.0 ml) and 1,4-dioxane (7 ml), Br ₂ (3.2 ml, 59.0 mmol) and stirred for 5 minutes. The formed hypobromite solution was added dropwise to a stirred solution of 1- [1- (4-nitrophenyl) tricyclo [3.3.1.0 ^3.7 ] non-3-yl] ethanone (3.0 g, 10.53 mmol) obtained in stage I in 1,4-dioxane (14 ml) at a bath temperature with ice. The reaction mixture was gradually warmed to room temperature and after 1 hour the mixture was cooled to the temperature of an ice bath and acidified with conc. HCl, diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with brine, dried over Na ₂ SO _4, and the solvent was removed under reduced pressure to obtain 1- (4-nitrophenyl) tricyclo [3.3.1.0 ^3.7 ] nonane-3-carboxylic acid (2 , 27 g) with a yield of 75%, in the form of an off-white solid; Mp: 145-150 ° C, m / z (M-1) 286; IR cm ^-1 3437, 2945, 1693, 1596, 1511, 1408, 1352, 946, 839, 749. ¹ H NMR (CDCl ₃ ) 300 MHz δ 8.16 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.96-2.88 (m, 1H), 2.59-2.52 (m, 1H), 2.44-2.33 ( m, 1H), 2.23-2.03 (m, 4H), 2.02-1.68 (m, 5H).

Стадия III: К перемешиваемому раствору 1-(4-нитрофенил)трицикло[3,3,1,0^3,7]нонан-3-карбоновой кислоты (3,0 г, 10,45 ммоль), полученной на стадии II, в CHCl₃ (21 мл) добавляли конц. H₂SO₄ (4,2 мл, 78,9 ммоль), затем порциями добавляли твердый NaN₃ так, чтобы температура реакционной смеси не повышалась выше 40ºС. Реакционную смесь нагревали до 45ºС и после перемешивания в течение 2 ч снова охлаждали до температуры бани со льдом, разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Водный слой подщелачивали 50% раствором NaOH и экстрагировали CHCl₃. Объединенный органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄ и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 1-(4-нитрофенил)трицикло[3,3,1,0^3,7]нонан-3-амина в виде не совсем белого твердого вещества (2,0 г) с выходом 74%. Т.пл.: 201,0-205,9ºС, m/z (M+1) 259; ИК см^-1 3435, 2941, 1643, 1596, 1518, 1400, 1349, 1013, 750. ¹Н ЯМР (CDCl₃) 300 МГц δ 8,14 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,39 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 3,70-3,60 (д (ушир), 2Н), 2,62-2,50 (м, 2Н), 2,38-2,23 (м, 3Н), 2,15-2,0 (м, 3Н), 1,95-1,60 (м, 4Н). Stage III: To a stirred solution of 1- (4-nitrophenyl) tricyclo [3.3.1.0 ^3.7 ] nonane-3-carboxylic acid (3.0 g, 10.45 mmol) obtained in stage II, in CHCl ₃ (21 ml) was added conc. H ₂ SO ₄ (4.2 ml, 78.9 mmol), then solid NaN ₃ was added in portions so that the temperature of the reaction mixture did not rise above 40 ° C. The reaction mixture was heated to 45 ° C and after stirring for 2 hours it was again cooled to an ice bath temperature, diluted with water and extracted with EtOAc. The aqueous layer was made basic with 50% NaOH and extracted with CHCl ₃ . The combined organic layer was washed with brine, dried over Na ₂ SO _4, and the solvent was removed under reduced pressure to obtain 1- (4-nitrophenyl) tricyclo [3.3.1.0 ^3.7 ] nonan-3-amine as non a completely white solid (2.0 g) with a yield of 74%. Mp: 201.0-205.9 ° C, m / z (M + 1) 259; IR cm ^-1 3435, 2941, 1643, 1596, 1518, 1400, 1349, 1013, 750. ¹ H NMR (CDCl ₃ ) 300 MHz δ 8.14 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7, 39 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.70-3.60 (d (broad), 2H), 2.62-2.50 (m, 2H), 2.38-2.23 (m, 3H), 2.15-2.0 (m, 3H), 1.95-1.60 (m, 4H).

Стадия IV: К перемешиваемой смеси 1-(4-нитрофенил)трицикло[3,3,1,0^3,7]нонан-3-амина (2,0 г, 8,0 ммоль), полученного на стадии III, К₂СО₃ (3,5 г, 24 ммоль) в ТГФ (80 мл), охлажденной до температуры бани со льдом, добавляли бензилхлорформиат (50% масс./об. в толуоле, 2,2 мл, 12 ммоль). После перемешивания при комной температуре в течение 2 ч реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄ и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением бензил-[2-(4-нитрофенил)гексагидро-2,5-метанпентален-3а(1Н)-ил]карбамата в виде не совсем белого твердого вещества (2,1 г) с выходом 70%. Т.пл.: 104,1-105,9ºС; m/z (М+1) 393; ИК см^-1 3440, 2952, 1714, 1518, 1349, 1216, 757; ¹Н ЯМР (CDCl₃) 300 МГц δ 8,12 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,50-7,27 (м, 7Н), 5,20-5,0 (с (ушир), 2Н), 2,65-2,55 (м, 1Н), 2,50-1,55 (м, 11Н). ¹³С ЯМР (CDCl₃) 75 МГц δ 155,1, 154,2, 146,1, 136,4, 131,1, 128,5 (2С), 128,1 (2С), 126,6 (2С), 123,4 (2С), 66,3, 64,4, 49,2, 48,0, 47,5, 43,8, 42,1, 40,8, 37,0. Stage IV: To a stirred mixture of 1- (4-nitrophenyl) tricyclo [3.3.1.0 ^3.7 ] nonan-3-amine (2.0 g, 8.0 mmol) obtained in stage III, K ₂ CO ₃ (3.5 g, 24 mmol) in THF (80 ml), cooled to an ice bath temperature, benzyl chloroformate (50% w / v in toluene, 2.2 ml, 12 mmol) was added. After stirring at room temperature for 2 hours, the reaction mixture was diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over Na ₂ SO ₄ and the solvent was removed under reduced pressure to obtain benzyl- [2- (4-nitrophenyl) hexahydro-2,5-methanpentalen-3a (1H) -yl] carbamate as off-white solid (2.1 g) in 70% yield. Mp: 104.1-105.9 ° C; m / z (M + 1) 393; IR cm ^-1 3440, 2952, 1714, 1518, 1349, 1216, 757; ¹ H NMR (CDCl ₃ ) 300 MHz δ 8.12 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.50-7.27 (m, 7H), 5.20-5.0 (s (broad) ), 2H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.50-1.55 (m, 11H). ¹³ C NMR (CDCl ₃ ) 75 MHz δ 155.1, 154.2, 146.1, 136.4, 131.1, 128.5 (2C), 128.1 (2C), 126.6 (2C) 123.4 (2C), 66.3, 64.4, 49.2, 48.0, 47.5, 43.8, 42.1, 40.8, 37.0.

Стадия V: К перемешиваемому раствору бензил[2-(4-нитрофенил)гексагидро-2,5-метанпентален-3а(1Н)-ил]карбамата (1,0 г, 2,55 ммоль), который получен на стадии IV в смеси 1:2:4 воды, ТГФ и этанола, соответственно (10 мл) добавляли твердый NH₄Cl (0,5 г, 9,3 ммоль) и порошок Fe (0,5 г, 9,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали при температуре кипячения с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через небольшой слой целита. Фильтрат выпаривали при пониженном давлении, и остаток разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Объединенный органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным Na₂SO₄ и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением бензил-[2-(4-аминофенил)гексагидро-2,5-метанопентален-3а(1Н)-ил]карбамата в виде не совсем белого твердого вещества (0,75 г) с выходом 81%. m/z (M+1) 363; ИК см^-1 3441, 2950, 1715, 1517, 1346, 1216, 756. ¹Н ЯМР (CDCl₃) 300 МГц δ 7,45-7,05 (м, 9Н), 5,20-5,0 (с (ушир), 2Н), 2,65-2,50 (м, 1Н), 2,50-2,40 (м, 1Н), 2,36-1,57 (м, 10Н). Stage V: To a stirred solution of benzyl [2- (4-nitrophenyl) hexahydro-2,5-methanpentalen-3a (1H) -yl] carbamate (1.0 g, 2.55 mmol), which was obtained in stage IV in a mixture 1: 2: 4 water, THF and ethanol, respectively (10 ml), solid NH ₄ Cl (0.5 g, 9.3 mmol) and Fe powder (0.5 g, 9.0 mmol) were added. The reaction mixture was heated at reflux for 2 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and filtered through a small pad of celite. The filtrate was evaporated under reduced pressure, and the residue was diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na ₂ SO _4, and the solvent was evaporated under reduced pressure to obtain benzyl- [2- (4-aminophenyl) hexahydro-2,5-methanopentalen-3a (1H) -yl] carbamate in as an off-white solid (0.75 g) in 81% yield. m / z (M + 1) 363; IR cm ^-1 3441, 2950, 1715, 1517, 1346, 1216, 756. ¹ H NMR (CDCl ₃ ) 300 MHz δ 7.45-7.05 (m, 9H), 5.20-5.0 (s (broad), 2H), 2.65-2.50 (m, 1H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.36-1.57 (m, 10H).

Препарат 5Drug 5

(2S,4S)-1-(хлорацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрил(2S, 4S) -1- (chloroacetyl) -4-fluoropyrrolidine-2-carbonitrile

Стадия I: К перемешиваемому раствору (2S,4R)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты (13,1 г, 0,1 моль) в метаноле (400 мл), охлажденному до 0ºС, добавляли ацетилхлорид (14,3 мл, 0,2 моль) в течение периода 30 мин. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и остаток некоторое время растирали с простым эфиром с получением хлористоводородной соли (2S,4R)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксилата в виде белого порошка (14,5 г) с выходом 100%. m/z (M+1) 145; ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) 300 МГц δ 5,7-5,5 (с (ушир), 1Н), 4,55-4,35 (м, 2Н), 3,76 (с, 3Н), 3,35 (д, J=12 Гц, 1Н), 3,10 (д, J=12 Гц, 1Н), 2,25-2,0 (м, 2Н). Stage I : To a stirred solution of (2S, 4R) -4-hydroxypyrrolidine-2-carboxylic acid (13.1 g, 0.1 mol) in methanol (400 ml), cooled to 0 ° C, was added acetyl chloride (14.3 ml, 0.2 mol) for a period of 30 minutes The reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for 2 hours. Volatiles were removed under reduced pressure and the residue was triturated with ether for some time to give the (2S, 4R) -4-hydroxypyrrolidine-2-carboxylate hydrochloride salt as a white powder (14 5 g) with a yield of 100%. m / z (M + 1) 145; ¹ H NMR (DMSO-d ₆ ) 300 MHz δ 5.7-5.5 (s (broad), 1H), 4.55-4.35 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.35 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.10 (d, J = 12 Hz, 1H), 2.25-2.0 (m, 2H).

Стадия II: К перемешиваемой суспензии хлористоводородной соли, полученной на стадии I (14,5 г, 0,1 моль), в СН₂Cl₂ (400 мл), охлажденной до 0ºС, добавляли Et₃N (28 мл, 0,2 моль), DMAP (0,61 г, 5 ммоль) и ангидрид Вос (27,5 мл, 0,12 моль). Реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Затем растворитель удаляли в вакууме и добавляли простой эфир к оставшемуся твердому веществу. Твердое вещество фильтровали через воронку с фильтром из спекшегося стекла и тщательно промывали простым эфиром. Фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в СН₂Cl₂ и промывали насыщ. NaCl и насыщ. NaHCO₃ c последующим высушиванием над безводным Na₂SO₄. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением светло-желтого масла, которое затвердевало в высоком вакууме. Полученное твердое вещество некоторое время растирали с гексаном. Твердое вещество сушили в высоком вакууме с получением 1-трет-бутил-2-метил-(2S,4R)-4-гидроксипирролидин-1,2-дикарбоксилата в виде белого твердого вещества (24,5 г) с выходом 100%. (М+1) 245; ¹Н ЯМР (CDCl₃) 300 МГц δ 4,54-4,37 (м, 2Н), 3,75 (с, 3Н), 3,70-3,40 (м, 2Н), 2,48-2,21 (м, 2Н), 2,13-2,0 (м, 1Н), 1,46 (с, 3Н), 1,41 (с, 6Н). Step II : To a stirred suspension of the hydrochloride salt obtained in Step I (14.5 g, 0.1 mol) in CH ₂ Cl ₂ (400 ml), cooled to 0 ° C., Et ₃ N (28 ml, 0.2 mol), DMAP (0.61 g, 5 mmol) and Boc anhydride (27.5 ml, 0.12 mol). The reaction mixture was gradually warmed to room temperature and stirred for 2 hours. Then the solvent was removed in vacuo and ether was added to the remaining solid. The solid was filtered through a sintered glass funnel and washed thoroughly with ether. The filtrate was evaporated under reduced pressure. The residue was dissolved in CH ₂ Cl ₂ and washed with sat. NaCl and sat. NaHCO ₃ followed by drying over anhydrous Na ₂ SO ₄ . The solvent was evaporated under reduced pressure to give a pale yellow oil, which solidified in high vacuum. The resulting solid was triturated with hexane for a while. The solid was dried under high vacuum to give 1-tert-butyl-2-methyl- (2S, 4R) -4-hydroxypyrrolidine-1,2-dicarboxylate as a white solid (24.5 g) in 100% yield. (M + 1) 245; ¹ H NMR (CDCl ₃ ) 300 MHz δ 4.54-4.37 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.70-3.40 (m, 2H), 2.48-2 21 (m, 2H), 2.13-2.0 (m, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.41 (s, 6H).

Стадия III: К перемешиваемому раствору соединения, полученного на стадии II (24,5 г, 0,1 моль), в 1,2-дихлорэтане (300 мл), охлажденному до -10ºС, добавляли диэтиламиносульфотрифторид (19,7 мл, 0,15 моль) в течение периода 30 минут. Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 ч, затем при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили добавлением смеси измельченного льда (300 г) и твердого NaHCO₃ (25,2 г, 0,3 моль). Два слоя разделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным Na₂SO₄ и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 1-трет-бутил-2-метил-(2S,4S)-4-фторпирролидин-1,2-дикарбоксилата в виде вязкой жидкости (24,7 г) с выходом 100%. [α]_D-53,3, (с, 1,0, CDCl₃). m/z (M+1) 248; ¹Н ЯМР (CDCl₃) 300 МГц δ 5,20 (ддд, J=3,8, 3,8, 49,1 Гц, 1Н), 4,55 (д, J=9,5 Гц, ½ Н), 4,42 (d, J=9,5 Гц, ½ Н), 3,90-3,55 (м, 2Н), 3,75 (с, 3Н), 2,55-2,20 (м, 2Н), 1,46 (с, 3Н), 1,41 (с, 6Н). Stage III : To a stirred solution of the compound obtained in stage II (24.5 g, 0.1 mol) in 1,2-dichloroethane (300 ml), cooled to -10 ° C, diethylaminosulfotrifluoride (19.7 ml, 0, 15 mol) for a period of 30 minutes. The reaction mixture was stirred at this temperature for 1 hour, then at room temperature for 16 hours. The reaction was quenched by adding a mixture of crushed ice (300 g) and solid NaHCO ₃ (25.2 g, 0.3 mol). The two layers were separated and the aqueous layer was extracted with dichloromethane. The combined organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na ₂ SO _4, and the solvent was removed under reduced pressure to obtain 1-tert-butyl-2-methyl- (2S, 4S) -4-fluoropyrrolidine-1,2-dicarboxylate as viscous liquid (24.7 g) in 100% yield. [α] _D -53.3, (s, 1.0, CDCl ₃ ). m / z (M + 1) 248; ¹ H NMR (CDCl ₃ ) 300 MHz δ 5.20 (ddd, J = 3.8, 3.8, 49.1 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 9.5 Hz, ½ N) 4.42 (d, J = 9.5 Hz, ½ H), 3.90-3.55 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.55-2.20 (m, 2H), 1.46 (s, 3H), 1.41 (s, 6H).

Стадия IV: К перемешиваемому раствору 1-трет-бутил-2-метил-(2S,4S)-4-фторпирролидин-1,2-дикарбоксилата (24,7 г, 0,1 моль), полученного на стадии III, в ТГФ (200 мл), охлажденному до 0ºС, добавляли раствор LiOH (3,6 г, 0,15 моль) в воде (200 мл) в течение периода 30 мин. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 12 ч до обнаружения методом ТСХ завершения реакции. Реакционную смесь разбавляли водой, простым эфиром и два слоя разделяли. Водный слой подкисляли конц. HCl и экстрагировали EtOAc. Объединенный органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным Na₂SO₄ и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением (2S,4S)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-фторпирролидин-2-карбоновой кислоты в виде не совсем белого твердого вещества (21 г) с выходом 90%. [α]_D-65,7 (с, 1,0, CDCl₃); m/z (M-1) 232; ¹Н ЯМР (CDCl₃) 300 МГц δ 5,22 (ддд, J=3,8, 3,8, 52,3 Гц, 1Н), 4,60-4,40 (м, 1Н), 3,95-3,50 (м, 2Н), 2,78-2,15 (м, 2Н), 1,6-1,35 (м, 9Н). Stage IV : To a stirred solution of 1-tert-butyl-2-methyl- (2S, 4S) -4-fluoropyrrolidine-1,2-dicarboxylate (24.7 g, 0.1 mol) obtained in stage III in THF (200 ml), cooled to 0 ° C, a solution of LiOH (3.6 g, 0.15 mol) in water (200 ml) was added over a period of 30 minutes. The reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for 12 hours until the completion of the reaction was detected by TLC. The reaction mixture was diluted with water, ether and the two layers were separated. The aqueous layer was acidified with conc. HCl and extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with water and brine, dried over anhydrous Na ₂ SO _4, and the solvent was evaporated under reduced pressure to obtain (2S, 4S) -1- (tert-butoxycarbonyl) -4-fluoropyrrolidine-2-carboxylic acid as a completely white solid (21 g) in 90% yield. [α] _D -65.7 (s, 1.0, CDCl ₃ ); m / z (M-1) 232; ¹ H NMR (CDCl ₃ ) 300 MHz δ 5.22 (ddd, J = 3.8, 3.8, 52.3 Hz, 1H), 4.60-4.40 (m, 1H), 3.95 3.50 (m, 2H); 2.78-2.15 (m, 2H); 1.6-1.35 (m, 9H).

Стадия V: К перемешиваемому раствору кислоты, полученной на стадии IV (17,3 г, 0,074 моль), в ацетонитриле (220 мл) при комнатной температуре добавляли пиридин (6,6 мл, 0,082 моль), ангидрид Вос (20 мл, 0,089 моль). Через 1 ч добавляли твердый NH₄HCO₃ (9,4 г, 0,12 моль) и реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали смесью (1:1 об./об.) насыщенного раствора соли и 1н HCl. Органический слой сушили над безводным Na₂SO₄ и растворитель удаляли в вакууме с получением трет-бутил-(2S,4S)-2-(аминокарбонил)-4-фторпирролидин-1-карбоксилата (17 г) в виде вязкой жидкости. Вещество применяли для следующей реакции без дополнительной очистки. m/z (M+1) 233; ¹Н ЯМР (CDCl₃) 300 МГц δ 6,70-6,60 (с (ушир), ½ Н), 6,30-6,10 (с (ушир), ½ Н), 5,50-5,40 (с (ушир), 1Н), 5,22 (ддд, J=3,4, 3,4, 52,0 Гц, 1Н), 4,50-4,30 (м, 1Н), 3,95-3,50 (м, 2Н), 2,90-2,10 (м, 2Н), 1,48 (с, 9Н). Stage V : To a stirred solution of the acid obtained in stage IV (17.3 g, 0.074 mol) in acetonitrile (220 ml) at room temperature was added pyridine (6.6 ml, 0.082 mol), Boc anhydride (20 ml, 0.089 mole). After 1 h, solid NH ₄ HCO ₃ (9.4 g, 0.12 mol) was added and the reaction mixture was stirred for 12 hours. The reaction mixture was diluted with EtOAc and washed with a mixture of (1: 1 v / v) brine and 1N HCl. The organic layer was dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and the solvent was removed in vacuo to give tert-butyl- (2S, 4S) -2- (aminocarbonyl) -4-fluoropyrrolidine-1-carboxylate (17 g) as a viscous liquid. The substance was used for the next reaction without further purification. m / z (M + 1) 233; ¹ H NMR (CDCl ₃ ) 300 MHz δ 6.70-6.60 (s (broad), ½ N), 6.30-6.10 (s (broad), ½ N), 5.50-5, 40 (s (broad), 1H), 5.22 (ddd, J = 3.4, 3.4, 52.0 Hz, 1H), 4.50-4.30 (m, 1H), 3.95 -3.50 (m, 2H), 2.90-2.10 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).

Стадия VI: К перемешиваемому раствору амида, полученного на предыдущей стадии (17,9 г, 0,077 моль) в EtОAc (35 мл) при 0ºС добавляли сухой HCl в EtОAc (4н, 225 мл) в течение периода 30 мин. После перемешивания при 0ºС в течение 1 ч летучие вещества удаляли при пониженном давлении и остаток некоторое время растирали с простым эфиром с получением хлористоводородной соли (2S,4S)-4-фторпирролидин-2-карбоксамида в виде не совсем белого порошка (12 г) с выходом 92%. m/z (M+1) 133; ¹H ЯМР (ДМСО-d₆) 300 МГц δ 10,60-10,30 (с (ушир), ½ Н), 8,90-8,60 (с (ушир), ½ Н), 8,10 (с (ушир), 1Н), 7,72 (с (ушир), 1Н), 5,38 (ддд, J=3,7, 3,7, 52,4 Гц, 1Н), 4,32 (д, J=10,5 Гц, 1Н), 4,28 (д, J=10,4 Гц, 1Н), 3,64-3,29 (м, 2Н), 2,73-2,50 (м, 1Н), 2,41-2,24 (м, 1Н). Step VI : To a stirred solution of the amide obtained in the previous step (17.9 g, 0.077 mol) in EtOAc (35 ml) at 0 ° C, dry HCl in EtOAc (4n, 225 ml) was added over a period of 30 minutes. After stirring at 0 ° C for 1 h, the volatiles were removed under reduced pressure and the residue was triturated with ether for some time to obtain the hydrochloride salt of (2S, 4S) -4-fluoropyrrolidine-2-carboxamide as an off-white powder (12 g) s yield 92%. m / z (M + 1) 133; ¹ H NMR (DMSO-d ₆ ) 300 MHz δ 10.60-10.30 (s (broad), ½ N), 8.90-8.60 (s (broad), ½ N), 8.10 ( s (broad), 1H), 7.72 (s (broad), 1H), 5.38 (ddd, J = 3.7, 3.7, 52.4 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.64-3.29 (m, 2H), 2.73-2.50 (m, 1H ), 2.41-2.24 (m, 1H).

Стадия VII: К перемешиваемой суспензии хлористоводородной соли, которая получена на стадии VI (12 г, 0,071 моль) в дихлорметане (140 мл), охлажденной до 0ºС, добавляли Et₃N (30 мл, 0,213 моль), хлорацетилхлорид (8,1 мл, 0,107 моль). Реакционную смесь постепенно нагревали до комн. темп. и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную массу фильтровали через воронку с фильтром из спекшегося стекла, промывали слой соли простым эфиром и фильтрат выпаривали в вакууме с получением неочищенного вещества (2S,4S)-1-(хлорацетил)-4-фторпирролидин-2-карбоксамида (14,8 г) как вязкую жидкость в виде смеси ротомеров 3:1. m/z (М+1) 209; ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) 300 МГц δ 7,26 (с (ушир), ½ Н), 7,04 (с (ушир), ½ Н), 5,34 (д, J=52,5 Гц, 0,8 Н), 5,25 (д, J=53,0 Гц, 0,2Н), 4,58-4,30 (м, 3Н), 3,90-3,50 (м, 2Н), 2,60-2,20 (м, 2Н). Stage VII : To a stirred suspension of the hydrochloride salt, which was obtained in stage VI (12 g, 0.071 mol) in dichloromethane (140 ml), cooled to 0 ° C, was added Et ₃ N (30 ml, 0.213 mol), chloroacetyl chloride (8.1 ml , 0.107 mol). The reaction mixture was gradually heated to room. pace. and stirred for 1 h. The reaction mass was filtered through a funnel with a sintered glass filter, the salt layer was washed with ether and the filtrate was evaporated in vacuo to obtain the crude substance (2S, 4S) -1- (chloroacetyl) -4-fluoropyrrolidin-2- carboxamide (14.8 g) as a viscous liquid in the form of a mixture of rotomers 3: 1. m / z (M + 1) 209; ¹ H NMR (DMSO-d ₆ ) 300 MHz δ 7.26 (s (broad), ½ N), 7.04 (s (broad), ½ H), 5.34 (d, J = 52.5 Hz , 0.8 N), 5.25 (d, J = 53.0 Hz, 0.2 H), 4.58-4.30 (m, 3H), 3.90-3.50 (m, 2H) 2.60-2.20 (m, 2H).

Стадия VIII: К перемешиваемому раствору соединения, полученного на стадии VII (14,7 г, 0,07 моль) в сухом ТГФ (140 мл) в атмосфере N₂ при 0ºС добавляли ангидрид трифторуксусной кислоты (15 мл, 0,107 моль). Реакционную смесь постепенно нагревали до комн. темп. и перемешивали в течение 1 ч. Добавляли воду и два слоя разделяли. Водный слой экстрагировали EtOAc и объединенный органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным Na₂SO₄. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества, которое очищали колоночной хроматографией с получением (2S,4S)-1-(хлорацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрила в виде желтовато-коричневого твердого вещества (8,7 г) с выходом 64% (смесь 3:1 двух ротомеров). [α]_D-51,0 (с, 1,0, СНСl₃); ИК см^-1 3031, 3007, 2962, 2241, 1679, 1407, 1280, 1225, 1076, 860; m/z (M+1), 191; ¹Н ЯМР (СDCl₃) 300 МГц δ 5,45 (ддд, J=3,4, 3,4, 51,3 Гц, 0,8 Н), 5,37 (ддд, J=3,4, 3,4, 51,0 Гц, 0,2 Н), 5,06 (д, J=8,9 Гц, 0,2 Н), 4,95 (д, 9,3, Гц, 0,8 Н), 4,30-3,55 (м, 2 Н), 4,06 (с, 2Н), 2,65-2,55 (м, 1Н), 2,50-2,25 (м, 1 Н). Stage VIII : To a stirred solution of the compound obtained in stage VII (14.7 g, 0.07 mol) in dry THF (140 ml) in an atmosphere of N ₂ at ₀ ° C, trifluoroacetic acid anhydride (15 ml, 0.107 mol) was added. The reaction mixture was gradually heated to room. pace. and stirred for 1 h. Water was added and the two layers were separated. The aqueous layer was extracted with EtOAc and the combined organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ . The solvent was evaporated under reduced pressure to obtain a crude substance, which was purified by column chromatography to obtain (2S, 4S) -1- (chloroacetyl) -4-fluoropyrrolidine-2-carbonitrile as a tan solid (8.7 g) in yield 64% (3: 1 mixture of two rotomers). [α] _D -51.0 (s, 1.0, CHCl ₃ ); IR cm ^-1 3031, 3007, 2962, 2241, 1679, 1407, 1280, 1225, 1076, 860; m / z (M + 1), 191; ¹ H NMR (CDCl ₃ ) 300 MHz δ 5.45 (ddd, J = 3.4, 3.4, 51.3 Hz, 0.8 N), 5.37 (ddd, J = 3.4, 3 4, 51.0 Hz, 0.2 N), 5.06 (d, J = 8.9 Hz, 0.2 N), 4.95 (d, 9.3, Hz, 0.8 N) 4.30-3.55 (m, 2H); 4.06 (s, 2H); 2.65-2.55 (m, 1H); 2.50-2.25 (m, 1H) .

Препарат 6Drug 6

(2S,4R)-1-(2-хлорацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрил(2S, 4R) -1- (2-chloroacetyl) -4-fluoropyrrolidine-2-carbonitrile

Соединение (2S,4R)-1-(2-хлорацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрил синтезировали из (2S,4S)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты с применением такой же последовательности стадий и методик, как указано выше по тексту для (2S,4S)-1-(2-хлорацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрила, исходя из (2S,4R)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты. (2S,4R)-1-(2-Хлорацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрил: твердое вещество, смесь 4:1 двух ротамеров; m/z (М+1) 191; ¹Н ЯМР (CDCl₃) 300 МГц δ 5,38 (д (ушир), J=51,3 Гц, 0,8Н), 5,33 (д (т), J=51,0 Гц, 0,2Н), 5,02 (д, J=8,5 Гц, 0,2Н), 4,72 (д, 8,5 Гц, 0,8Н), 4,40-3,30 (м, 2Н), 4,06 (с, 2Н), 3,0-2,65 (м, 1Н), 2,62-2,40 (м, 1Н).The compound (2S, 4R) -1- (2-chloroacetyl) -4-fluoropyrrolidine-2-carbonitrile was synthesized from (2S, 4S) -4-hydroxypyrrolidine-2-carboxylic acid using the same sequence of steps and procedures as described above in the text for (2S, 4S) -1- (2-chloroacetyl) -4-fluoropyrrolidine-2-carbonitrile, starting from (2S, 4R) -4-hydroxypyrrolidine-2-carboxylic acid. (2S, 4R) -1- (2-Chloroacetyl) -4-fluoropyrrolidine-2-carbonitrile: solid, 4: 1 mixture of two rotamers; m / z (M + 1) 191; ¹ H NMR (CDCl ₃ ) 300 MHz δ 5.38 (d (broad), J = 51.3 Hz, 0.8 H), 5.33 (d (t), J = 51.0 Hz, 0.2 H ), 5.02 (d, J = 8.5 Hz, 0.2H), 4.72 (d, 8.5 Hz, 0.8H), 4.40-3.30 (m, 2H), 4 06 (s, 2H), 3.0-2.65 (m, 1H), 2.62-2.40 (m, 1H).

Препарат 7Drug 7

(4R)-3-(хлорацетил)-1,3-тиазолидин-4-карбонитрил(4R) -3- (chloroacetyl) -1,3-thiazolidine-4-carbonitrile

Стадия I: К перемешиваемому водному раствору 40% формальдегида (40 мл) при 0ºС добавляли порциями твердый L-цистеин (12,1 г, 0,1 моль) в течение периода 30 минут. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч, после чего реакционную смесь фильтровали через воронку с фильтром из спекшегося стекла. Твердые вещества промывали абсолютным этанолом, затем простым диэтиловым эфиром. Твердые вещества сушили в высоком вакууме с получением (4R)-1,3-тиазолидин-4-карбоновой кислоты (12,5 г) с выходом 94%. Т.пл. 215-217ºС; m/z (M+1) 134; ИК см^-1 3429, 3049, 2357, 1629, 1463, 1383, 1343, 1014, 862; ¹Н ЯМР (D₂O) 300 МГц δ 4,40-4,30 (м, 2Н), 4,30-4,22 (м, 1Н), 3,40-3,18 (м, 2Н). Stage I: Solid L-cysteine (12.1 g, 0.1 mol) was added portionwise to a stirred aqueous solution of 40% formaldehyde (40 ml) at 0 ° C. over a period of 30 minutes. The reaction mixture was stirred for 4 hours, after which the reaction mixture was filtered through a sintered glass filter funnel. The solids were washed with absolute ethanol, then with diethyl ether. The solids were dried under high vacuum to give (4R) -1,3-thiazolidine-4-carboxylic acid (12.5 g) in 94% yield. Mp 215-217ºС; m / z (M + 1) 134; IR cm ^-1 3429, 3049, 2357, 1629, 1463, 1383, 1343, 1014, 862; ¹ H NMR (D ₂ O) 300 MHz δ 4.40-4.30 (m, 2H), 4.30-4.22 (m, 1H), 3.40-3.18 (m, 2H).

Стадия II: К перемешиваемой смеси соединения, полученного на стадии I (13,3 г, 0,1 моль), в ацетонитриле (400 мл), охлажденной до 0ºС, добавляли пиридин (20,1 мл, 0,22 моль) и ангидрид Вос (58 мл, 0,24 моль). После перемешивания реакционной смеси в течение 1 ч при комнатной температуре добавляли твердый NH₄HCO₃ (11,8 г, 0,15 моль) и реакционную смесь перемешивали в течение следующих 2 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и смесью 2н НСl и насыщенного раствора соли 1:1. Водный слой экстрагировали этилацетатом и объединенные органические слои сушили над безводным Na₂SO₄ и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением трет-бутил-(4R)-4-(аминокарбонил)-1,3-тиазолидин-3-карбоксилата (23 г) в виде смолистой жидкости с количественным выходом. Вещество применяли в следующей реакции без дополнительной очистки. m/z (M+1) 233; ИК см^-1 3334, 2978, 2932, 1682, 1392, 1163, 763; ¹Н ЯМР (CDCl₃) 300 МГц δ 5,70-5,50 (с (ушир), 1Н), 4,80-4,60 (м, 2Н), 4,48-4,30 (м, 1Н), 3,50-3,10 (м, 2Н). Stage II: To a stirred mixture of the compound obtained in stage I (13.3 g, 0.1 mol) in acetonitrile (400 ml), cooled to 0 ° C, was added pyridine (20.1 ml, 0.22 mol) and anhydride Vos (58 ml, 0.24 mol). After stirring the reaction mixture for 1 h at room temperature, solid NH ₄ HCO ₃ (11.8 g, 0.15 mol) was added and the reaction mixture was stirred for the next 2 hours. The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and a mixture of 2 N HCl and saturated solution salt 1: 1. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate and the combined organic layers were dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and the solvent was evaporated under reduced pressure to obtain tert-butyl (4R) -4- (aminocarbonyl) -1,3-thiazolidine-3-carboxylate (23 g) in the form of a resinous liquid with a quantitative yield. The substance was used in the next reaction without further purification. m / z (M + 1) 233; IR cm ^-1 3334, 2978, 2932, 1682, 1392, 1163, 763; ¹ H NMR (CDCl ₃ ) 300 MHz δ 5.70-5.50 (s (broad), 1H), 4.80-4.60 (m, 2H), 4.48-4.30 (m, 1H ), 3.50-3.10 (m, 2H).

Стадия III: К перемешиваемому раствору трет-бутил-(4R)-4-(аминокарбонил)-1,3-тиазолидин-3-карбоксилата (23 г, 0,1 моль) в этилацетате (50 мл) при 0ºС добавляли сухой HCl в этилацетате (3,5 н, 250 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, летучие вещества удаляли при пониженном давлении и остаток растирали некоторое время с этилацетатом с получением хлористоводородной соли (4R)-1,3-тиазолидин-4-карбоксамида в виде не совсем белого порошка (16,5 г) с количественным выходом. Т.пл. 201,8-203,9ºС; m/z (M+1) 133; ИК см^-1 3387, 3250, 3189, 2857, 1706, 1675, 1612, 1371, 1123, 894; ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) 300 МГц, δ 10,30-9,60 (с (ушир), 1/2Н), 8,10 (с (ушир), 1/2Н), 7,77 (с (ушир), 1Н), 4,40 (т, J=7,0 Гц, 1Н), 4,31 (д, J=9,6 Гц, 1Н), 4,25 (д, J=9,6 Гц, 1Н), 3,50-3,30 (м, 1Н), 3,15 (дд, J=7,0, 11,7 Гц, 1Н). Stage III: To a stirred solution of tert-butyl- (4R) -4- (aminocarbonyl) -1,3-thiazolidine-3-carboxylate (23 g, 0.1 mol) in ethyl acetate (50 ml) was added dry HCl in ethyl acetate (3.5 n, 250 ml). The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 h, the volatiles were removed under reduced pressure, and the residue was triturated with ethyl acetate for a while to obtain the hydrochloride salt of (4R) -1,3-thiazolidine-4-carboxamide as an off-white powder (16, 5 g) with a quantitative yield. Mp 201.8-203.9 ° C; m / z (M + 1) 133; IR cm ^-1 3387, 3250, 3189, 2857, 1706, 1675, 1612, 1371, 1123, 894; ¹ H NMR (DMSO-d ₆ ) 300 MHz, δ 10.30-9.60 (s (broad), 1/2 H), 8.10 (s (broad), 1/2 H), 7.77 (s (broad), 1H), 4.40 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.50-3.30 (m, 1H), 3.15 (dd, J = 7.0, 11.7 Hz, 1H).

Стадия IV: К перемешиваемой суспензии хлористоводородной соли, полученной на стадии III (16,5 г, 0,1 моль), в дихлорметане (200 мл), охлажденной до 0ºС, добавляли Et₃N (41 мл, 0,3 моль) и хлорацетилхлорид (8,8 мл, 0,11 моль). Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную массу фильтровали через воронку с фильтром из спекшегося стекла, слой соли промывали простым эфиром и фильтрат выпаривали в вакууме с получением неочищенного соединения (4R)-3-(хлорацетил)-1,3-тиазолидин-4-карбоксамида (20,8 г) в виде вязкой жидкости, который применяли на стедующей стадии без дополнительной очистки. m/z (M+1) 209; ИК см^-1 3418, 2925, 1736, 1667, 1416, 1219, 771; ¹Н ЯМР (CDCl₃) 300 МГц δ 6,60-6,30 (с (ушир), 1/2Н), 6,0-5,65 (с (ушир), ½ Н), 5,02 (дд, J=3,6, 6,9 Гц, 0,8Н), 4,88-4,75 (м, 0,4Н), 4,70 (д, J=8,8 Гц, 0,8Н), 4,62 (д, J=8,8 Гц, 0,8Н), 4,51 (д, J=10,0 Гц, 0,2Н), 4,16 (с, 1,6Н), 4,11 (с, 0,4Н), 3,56 (дд, J=3,4, 11,8 Гц, 0,8Н), 3,44 (дд, J=4,7, 8,0 Гц, 0,4Н), 3,15 (дд, J=7,1, 11,8 Гц, 0,8Н), 1,28 (с, 1,6Н), 1,25 (с, 7,4Н). Stage IV: To a stirred suspension of the hydrochloride salt obtained in stage III (16.5 g, 0.1 mol) in dichloromethane (200 ml), cooled to 0 ° C., Et ₃ N (41 ml, 0.3 mol) was added and chloroacetyl chloride (8.8 ml, 0.11 mol). The reaction mixture was slowly warmed to room temperature and stirred for 1 h. The reaction mixture was filtered through a sintered glass funnel, the salt layer was washed with ether and the filtrate was evaporated in vacuo to give the crude compound (4R) -3- (chloroacetyl) -1 , 3-thiazolidine-4-carboxamide (20.8 g) as a viscous liquid, which was used in the stead stage without further purification. m / z (M + 1) 209; IR cm ^-1 3418, 2925, 1736, 1667, 1416, 1219, 771; ¹ H NMR (CDCl ₃ ) 300 MHz δ 6.60-6.30 (s (broad), 1/2 H), 6.0-5.65 (s (broad), ½ H), 5.02 (dd , J = 3.6, 6.9 Hz, 0.8H), 4.88-4.75 (m, 0.4H), 4.70 (d, J = 8.8 Hz, 0.8H), 4.62 (d, J = 8.8 Hz, 0.8H), 4.51 (d, J = 10.0 Hz, 0.2H), 4.16 (s, 1.6H), 4.11 (s, 0.4H), 3.56 (dd, J = 3.4, 11.8 Hz, 0.8H), 3.44 (dd, J = 4.7, 8.0 Hz, 0.4H ), 3.15 (dd, J = 7.1, 11.8 Hz, 0.8H), 1.28 (s, 1.6H), 1.25 (s, 7.4H).

Стадия V: К перемешиваемому раствору соединения, полученного на стадии IV (20,7 г, 0,1 моль), в сухом ТГФ (200 мл) в атмосфере N₂ при 0ºС добавляли ангидрид трифторуксусной кислоты (21 мл, 0,15 моль). Реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и разделяли два слоя. Водный слой экстрагировали EtOAc и объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным Na₂SO₄. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией с получением (4R)-3-(хлорацетил)-1,3-тиазолидин-4-карбонитрила (10,0 г) в виде не совсем белого твердого вещества с выходом 53%. [α]_D -147,24 (с, 0,5, CHCl₃); Т.пл. 85,9-87,3ºС; m/z (М+1) 191; ИК см^-1 2982, 2936, 2245, 1679, 1666, 1393, 1284, 1261, 984, 788; ¹Н (CDCl₃) 300 МГц δ 5,29 (т, J=4,3 Гц), 4,72 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,66 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 3,45-3,30 (м, 2Н). Stage V: To a stirred solution of the compound obtained in stage IV (20.7 g, 0.1 mol) in dry THF (200 ml) in an atmosphere of N ₂ at ₀ ° C was added trifluoroacetic anhydride (21 ml, 0.15 mol) . The reaction mixture was gradually warmed to room temperature and stirred for 1 hour. The reaction mixture was diluted with water and two layers were separated. The aqueous layer was extracted with EtOAc and the combined organic layers were washed with brine and dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ . The solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was purified by column chromatography to obtain (4R) -3- (chloroacetyl) -1,3-thiazolidine-4-carbonitrile (10.0 g) as an off-white solid in 53% yield. [α] _D -147.24 (s, 0.5, CHCl ₃ ); Mp 85.9-87.3 ° C; m / z (M + 1) 191; IR cm ^-1 2982, 2936, 2245, 1679, 1666, 1393, 1284, 1261, 984, 788; ¹ N (CDCl ₃ ) 300 MHz δ 5.29 (t, J = 4.3 Hz), 4.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.45-3.30 (m, 2H).

Препарат 8Drug 8

Трет-Бутил(3-аминотрицикло[3,3,1,0^3,7]нон-1-ил)карбаматTert-Butyl (3-aminotricyclo [3.3.1.0 ^3.7 ] non-1-yl) carbamate

Стадия I: К раствору карбоновой кислоты, полученной на стадии I (препарат 2) (2,7 г, 12,9 ммоль), в толуоле (52 мл) при температуре бани со льдом добавляли Et₃N (5,8 мл, 38,7 ммоль) и дифенилфосфорилазид (3,3 мл, 15,5 ммоль). Реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение одного часа и кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь переносили в делительную воронку и промывали один раз водой. Органический слой переносили в круглодонную колбу, охлаждали до температуры бани со льдом и добавляли водн. раствор КОН (50% масс./об., 26 мл) и nBu₄NI (476 мг, 1,29 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до температуры бани со льдом, подкисляли до рН 2 конц. HCl, экстрагировали один раз простым эфиром, водный слой подщелачивали водн. раствором NaOH (50% масс./об.) и экстрагировали хлороформом. Объединенные органические слои сушили над безводным Na₂SO₄ и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением аминосоединения 1-(1-аминотрицикло[3,3,1,0^3,7]нон-3-ил]этанона в виде вязкой жидкости (1,3 г) с выходом 56%. m/z (M+1) 180; ¹Н ЯМР (CDCl₃) 300 МГц δ 2,68-2,61 (м, 1Н), 2,49-2,43 (м, 1Н), 2,17 (с, 3Н), 2,05 (ддд, J=2,3, 2,3, 10,6 Гц, 1Н), 1,95-1,78 (м, 3Н), 1,78-1,43 (м, 6Н). Stage I : To a solution of the carboxylic acid obtained in stage I (preparation 2) (2.7 g, 12.9 mmol) in toluene (52 ml) at a bath temperature with ice was added Et ₃ N (5.8 ml, 38 7 mmol) and diphenylphosphoryl azide (3.3 ml, 15.5 mmol). The reaction mixture was gradually warmed to room temperature, stirred for one hour and refluxed for 4 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was transferred to a separatory funnel and washed once with water. The organic layer was transferred to a round bottom flask, cooled to ice bath temperature, and aq. KOH solution (50% w / v, 26 ml) and nBu ₄ NI (476 mg, 1.29 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was cooled to ice bath temperature, acidified to pH 2 conc. HCl, was extracted once with ether, the aqueous layer was made basic with aq. NaOH solution (50% w / v) and extracted with chloroform. The combined organic layers were dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the amino compound 1- (1-aminotricyclo [3.3.1.0 ^3.7 ] non-3-yl] ethanone as a viscous liquid (1 3 g) with a yield of 56%. M / z (M + 1) 180; ¹ H NMR (CDCl ₃ ) 300 MHz δ 2.68-2.61 (m, 1H), 2.49-2.43 ( m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.05 (ddd, J = 2.3, 2.3, 10.6 Hz, 1H), 1.95-1.78 (m, 3H) 1.78-1.43 (m, 6H).

Стадия II: К перемешиваемому раствору аминосоединения, полученного на стадии I (1,3 г, 7,26 ммоль), в дихлорметане (29 мл) при температуре бани со льдом Et₃N (2 мл, 14,5 ммоль), добавляли ангидрид Вос (2,1 мл, 8,7 ммоль) и DMAP (44 мг, 0,36 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч при комн. темп. растворитель удаляли при пониженном давлении и неочищенную реакционную массу очищали колоночной хроматографией с получением трет-бутил-(3-ацетилтрицикло[3,3,1,0^3,7]нон-1-ил)карбамата (1,8 г) в виде вязкой жидкости с выходом 90%. m/z (M+1) 280; ¹Н ЯМР (CDCl₃) 300 МГц δ 4,73 (с (ушир), 1Н), 2,72-2,64 (м, 1Н), 2,17 (с, 3Н), 2,10-1,78 (м, 8Н), 1,78-1,68 (м, 2Н), 1,43 (с, 9Н). Stage II : Anhydride was added to a stirred solution of the amino compound obtained in stage I (1.3 g, 7.26 mmol) in dichloromethane (29 ml) at ice bath temperature Et ₃ N (2 ml, 14.5 mmol) Boc (2.1 ml, 8.7 mmol) and DMAP (44 mg, 0.36 mmol). After stirring for 1 h at room pace. the solvent was removed under reduced pressure and the crude reaction mass was purified by column chromatography to obtain tert-butyl (3-acetyltricyclo [3.3.1.0 ^3.7 ] non-1-yl) carbamate (1.8 g) as a viscous liquids with a yield of 90%. m / z (M + 1) 280; ¹ H NMR (CDCl ₃ ) 300 MHz δ 4.73 (s (broad), 1H), 2.72-2.64 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.10-1, 78 (m, 8H), 1.78-1.68 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).

Стадия III: К смеси NaOH (1,32 г, 33,0 ммоль), Н₂О (8,8 мл) и 1,4-диоксана (2 мл) при температуре бани со льдом добавляли Br₂ (0,6 мл, 12,3 ммоль) и перемешивали в течение 5 минут. Полученный раствор гипобромита добавляли по каплям к перемешиваемому раствору соединения, полученного на стадии II (0,6 г, 2,2 ммоль) в 1,4-диоксане (2,4 мл) приблизительно при 10ºС. Реакционную смесь постепенно нагревали до комн. темп., перемешивали в течение 1 ч, затем охлаждали до 0ºС и гасили добавлением уксусной кислоты (2 мл, 36,3 ммоль). Смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Объединенный органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄ и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 1-[(трет-бутоксикарбонил)амино]трицикло[3,3,1,0^3,7]-нонан-3-карбоновой кислоты (0,54 г) в виде вязкой жидкости с выходом 87%. m/z (M-1) 280; ¹Н ЯМР (CDCl₃) 300 МГц δ 4,75 (с (ушир), 1Н), 2,78-2,60 (м, 1Н), 2,47-2,40 (м, 1Н), 2,33-2,22 (м, 1Н), 2,18-1,72 (м, 8Н), 1,62-1,53 (м, 1Н), 1,43 (с, 9Н). Stage III: To a mixture of NaOH (1.32 g, 33.0 mmol), H ₂ O (8.8 ml) and 1,4-dioxane (2 ml), Br ₂ (0.6 ml) was added at ice bath temperature , 12.3 mmol) and stirred for 5 minutes. The resulting hypobromite solution was added dropwise to a stirred solution of the compound obtained in stage II (0.6 g, 2.2 mmol) in 1,4-dioxane (2.4 ml) at about 10 ° C. The reaction mixture was gradually heated to room. temp., stirred for 1 h, then cooled to 0 ° C and quenched by the addition of acetic acid (2 ml, 36.3 mmol). The mixture was diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with brine, dried over Na ₂ SO _4, and the solvent was removed under reduced pressure to obtain 1 - [(tert-butoxycarbonyl) amino] tricyclo [3,3,1,0 ^3,7 ] nonan-3- carboxylic acid (0.54 g) as a viscous liquid in 87% yield. m / z (M-1) 280; ¹ H NMR (CDCl ₃ ) 300 MHz δ 4.75 (s (broad), 1H), 2.78-2.60 (m, 1H), 2.47-2.40 (m, 1H), 2, 33-2.22 (m, 1H), 2.18-1.72 (m, 8H), 1.62-1.53 (m, 1H), 1.43 (s, 9H).

Стадия IV: К раствору кислоты (0,55 г, 1,95 ммоль), полученной на стадии III, в толуоле (8 мл) при температуре бани со льдом добавляли Et₃N (1,2 мл, 8,8 ммоль) и дифенилфосфорилазид (0,5 мл, 2,3 ммоль). Реакционную смесь постепенно нагревали до комн. темп., перемешивали в течение одного часа и затем нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь переносили в делительную воронку и промывали один раз водой. Органический слой переносили в круглодонную колбу, охлажденную до температуры бани со льдом и добавляли водн. раствор КОН (50% масс./об., 4 мл) и nBu₄NI (10 мг, 0,02 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до температуры бани со льдом, подкисляли до рН 2 конц. HCl, экстрагировали один раз простым эфиром и водный слой подщелачивали водн. раствором NaOH (50% масс./об.) и экстрагировали хлороформом. Объединенные органические слои сушили над безводным Na₂SO₄ и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением названного соединения трет-бутил(3-аминотрицикло[3,3,1,0^3,7]нон-1-ил)карбамата в виде вязкой жидкости (0,3 г) с выходом 60%. m/z (M+1) 253; ¹Н ЯМР (CDCl₃) 300 МГц δ 2,35-2,28 (м, 1Н), 2,20-1,80 (м, 5Н), 1,78-1,53 (м, 5Н), 1,52-1,47 (м, 1Н), 1,43 (с, 9Н). Stage IV: Et ₃ N (1.2 ml, 8.8 mmol) was added to a solution of the acid (0.55 g, 1.95 mmol) obtained in stage III in toluene (8 ml) at ice bath temperature and diphenylphosphoryl azide (0.5 ml, 2.3 mmol). The reaction mixture was gradually heated to room. temp., stirred for one hour and then heated under reflux for 4 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was transferred to a separatory funnel and washed once with water. The organic layer was transferred to a round bottom flask, cooled to ice bath temperature, and aq. KOH solution (50% w / v, 4 ml) and nBu ₄ NI (10 mg, 0.02 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was cooled to ice bath temperature, acidified to pH 2 conc. HCl was extracted once with ether and the aqueous layer was made basic with aq. NaOH solution (50% w / v) and extracted with chloroform. The combined organic layers were dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and the solvent was evaporated under reduced pressure to obtain the title compound tert-butyl (3-aminotricyclo [3.3.1.0 ^3.7 ] non-1-yl) carbamate as a viscous liquid (0.3 g) in 60% yield. m / z (M + 1) 253; ¹ H NMR (CDCl ₃ ) 300 MHz δ 2.35-2.28 (m, 1H), 2.20-1.80 (m, 5H), 1.78-1.53 (m, 5H), 1 52-1.47 (m, 1H); 1.43 (s, 9H).

Препарат 9Drug 9

1-(3-Аминотрицикло[3,3,1,0^3,7]нон-1-ил)пирролидин-2-он1- (3-Aminotricyclo [3.3.1.0 ^3.7 ] non-1-yl) pyrrolidin-2-one

Стадия I: К перемешиваемому раствору соединения, полученного, как указано ранее (стадия I, препарат 8) (0,9 г, 5,0 ммоль), в ТГФ (20 мл) при 0ºС добавляли Et₃N (2,1 мл, 15 ммоль) и 4-хлорбутироилхлорид (1,02 г, 7,5 ммоль). После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 1 ч добавляли по каплям водный раствор NaOH (50%, 10 мл), с последующим добавлением n-Bu₄NI (182 мг, 10 мол.%). После перемешивания в течение 16 ч реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄ и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали колоночной хроматографией с получением 1-(3-ацетилтрицикло[3,3,1,0^3,7]нон-1-ил)пирролидин-2-она в виде вязкой жидкости (1,0 г) с выходом 81%. m/z (M+1) 248; ¹Н ЯМР (CDCl₃) 300 МГц δ 3,42 (т, J=6,5 Гц, 2Н), 2,72-2,66 (м, 1Н), 2,51-2,40 (м, 2Н), 2,32 (т, J=7,8 Гц, 2Н), 2,28-2,12 (м, 2Н), 2,18 (с, 3Н), 2,10-1,87 (м, 5Н), 1,81-1,69 (м, 2Н), 1,67-1,60 (м, 2Н). Stage I: To a stirred solution of the compound obtained as described previously (stage I, preparation 8) (0.9 g, 5.0 mmol) in THF (20 ml) at 0 ° C was added Et ₃ N (2.1 ml, 15 mmol) and 4-chlorobutyroyl chloride (1.02 g, 7.5 mmol). After the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h, an aqueous NaOH solution (50%, 10 ml) was added dropwise, followed by n-Bu ₄ NI (182 mg, 10 mol%). After stirring for 16 hours, the reaction mixture was diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layers were washed with brine, dried over Na ₂ SO ₄ and the solvent was removed under reduced pressure. The crude compound was purified by column chromatography to give 1- (3-acetyltricyclo [3.3.1.0 ^3.7 ] non-1-yl) pyrrolidin-2-one as a viscous liquid (1.0 g) in 81% yield . m / z (M + 1) 248; ¹ H NMR (CDCl ₃ ) 300 MHz δ 3.42 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.72-2.66 (m, 1H), 2.51-2.40 (m, 2H) ), 2.32 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.28-2.12 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.10-1.87 (m, 5H), 1.81-1.69 (m, 2H), 1.67-1.60 (m, 2H).

Стадия II: К перемешиваемой смеси NaOH (2,4 г, 60,6 ммоль), Н₂О (16 мл) и 1,4-диоксана (4 мл) при температуре бани со льдом добавляли Br₂ (1,13 мл, 22,6 ммоль) и перемешивали в течение 5 минут. Полученный раствор гипобромита добавляли по каплям к перемешиваемому раствору соединения, полученного на стадии I (1,0 г, 4,04 ммоль), в 1,4-диоксане (18 мл) при 10ºС. Температуру реакционной смеси повышали до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Затем смесь охлаждали до температуры бани со льдом и гасили добавлением уксусной кислоты (3,9 мл, 65,7 ммоль). Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали EtOAc и объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли и сушили над Na₂SO₄. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 1-(2-оксопирролидин-1-ил)трицикло[3,3,1,0^3,7]нонан-3-карбоновой кислоты в виде вязкой жидкости (1,3 г) с выходом 100%. m/z (M+1) 250; ¹Н ЯМР (CDCl₃) 300 МГц δ 3,42 (т, J=7,0 Гц, 2Н), 2,78-2,71 (м, 1Н), 2,47-2,23 (м, 6Н), 2,08-1,90 (м, 6Н), 1,85-1,72 (м, 2Н), 1,62 (дд, J=2,4 11,0 Гц, 1Н). Stage II: To a stirred mixture of NaOH (2.4 g, 60.6 mmol), H ₂ O (16 ml) and 1,4-dioxane (4 ml), Br ₂ (1.13 ml, 22.6 mmol) and stirred for 5 minutes. The resulting hypobromite solution was added dropwise to a stirred solution of the compound obtained in stage I (1.0 g, 4.04 mmol) in 1,4-dioxane (18 ml) at 10 ° C. The temperature of the reaction mixture was raised to room temperature and the reaction mixture was stirred for 1 hour. Then the mixture was cooled to an ice bath temperature and quenched by the addition of acetic acid (3.9 ml, 65.7 mmol). The reaction mixture was diluted with water, extracted with EtOAc and the combined organic layers were washed with brine and dried over Na ₂ SO ₄ . The solvent was removed under reduced pressure to obtain 1- (2-oxopyrrolidin-1-yl) tricyclo [3.3.1.0 ^3.7 ] nonane-3-carboxylic acid as a viscous liquid (1.3 g) in 100 yield % m / z (M + 1) 250; ¹ H NMR (CDCl ₃ ) 300 MHz δ 3.42 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.78-2.71 (m, 1H), 2.47-2.23 (m, 6H) ), 2.08-1.90 (m, 6H), 1.85-1.72 (m, 2H), 1.62 (dd, J = 2.4 11.0 Hz, 1H).

Стадия III: К перемешиваемому раствору кислоты, полученной на стадии II (0,5 г, 2,0 ммоль) в CHCl₃ (21 мл) при комнатной температуре добавляли конц. H₂SO₄ (1,0 мл, 20 ммоль) с последующим добавлением порциями NaN₃ (0,39 г, 6,0 ммоль) в течение периода 30 мин, таким образом, чтобы температура реакционной смеси не повышалась выше 40ºС. Реакционную смесь нагревали до 45ºС и перемешивали в течение 2 ч, затем охлаждали до температуры бани со льдом, разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Водный слой подщелачивали добавлением 50% раствора NaOH и экстрагировали CHCl₃. Объединенный органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄ и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 1-(3-аминотрицикло[3,3,1,0^3,7]нон-1-ил)пирролидин-2-она в виде не совсем белого твердого вещества (0,25 г) с выходом 74%. m/z (M+1) 221; ¹Н ЯМР (CDCl₃) 300 МГц δ 3,41 (т, J=7,0 Гц, 2Н), 2,46 (дд, J=2,4, 10,3 Гц, 1Н), 2,38-2,28 (м, 1Н), 2,30 (т, J=8,3 Гц, 2Н), 2,16-1,82 (м, 9Н), 1,78 (дд, J=2,6, 10,8 Гц, 1Н), 1,66-1,58 (м, 1Н), 1,51 (дд, J=2,5, 10,8 Гц, 1Н). Stage III: To a stirred solution of the acid obtained in stage II (0.5 g, 2.0 mmol) in CHCl ₃ (21 ml) at room temperature was added conc. H ₂ SO ₄ (1.0 ml, 20 mmol), followed by the addition of NaN ₃ (0.39 g, 6.0 mmol) in portions over a period of 30 minutes, so that the temperature of the reaction mixture does not rise above 40 ° C. The reaction mixture was heated to 45 ° C and stirred for 2 hours, then cooled to ice bath temperature, diluted with water and extracted with EtOAc. The aqueous layer was made basic by the addition of a 50% NaOH solution and extracted with CHCl ₃ . The combined organic layer was washed with brine, dried over Na ₂ SO _4, and the solvent was removed under reduced pressure to obtain 1- (3-aminotricyclo [3.3.1.0 ^3.7 ] non-1-yl) pyrrolidin-2- it is in the form of an off-white solid (0.25 g) with a yield of 74%. m / z (M + 1) 221; ¹ H NMR (CDCl ₃ ) 300 MHz δ 3.41 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.46 (dd, J = 2.4, 10.3 Hz, 1H), 2.38- 2.28 (m, 1H), 2.30 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 2.16-1.82 (m, 9H), 1.78 (dd, J = 2.6, 10.8 Hz, 1H), 1.66-1.58 (m, 1H), 1.51 (dd, J = 2.5, 10.8 Hz, 1H).

Препарат 10Drug 10

1-(1,1-Диоксидоизотиазолидин-2-ил)трицикло[3,3,1,0^3,7]нонан-3-амин1- (1,1-dioxidoisothiazolidin-2-yl) tricyclo [3.3.1.0 ^3.7 ] nonan-3-amine

Стадия I: К перемешиваемому раствору соединения, полученного, как указано ранее (стадия I, препарат 8) (1,0 г, 5,6 ммоль) в ТГФ (23 мл) при 0ºС добавляли Et₃N (1,2 мл, 8,4 ммоль), с последующим добавлением 4-хлорбутирилхлорида (1,02 г, 7,5 ммоль). После перемешивания реакционной смеси при комн. темп. в течение 1 ч добавляли водный раствор NaOH (50% масс./об., 11 мл); с последующим добавлением n-Bu₄NI (182 мг, 0,56 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч, разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Объединенный органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄ и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией с получением 1-[1-(1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил)трицикло[3,3,1,0^3,7]нон-3-ил]этанона в виде вязкой жидкости (1,0 г) с выходом 61%. m/z (M+1) 284; ¹Н ЯМР (CDCl₃) 300 МГц δ 3,37 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 3,16 (т, J=7,5 Гц, 2Н), 2,76-2,69 (м, 1Н), 2,53-2,47 (м, 1Н), 2,39-2,26 (м, 3Н), 2,18 (с, 3Н), 2,22-2,07 (м, 4Н), 2,20 (дд, J=3,2, 11,0 Гц, 1Н), 1,96-1,89 (м, 1Н), 1,78-1,69 (м, 2Н), 1,61 (дд, J=2,7 11,0 Гц, 1Н). Stage I: To a stirred solution of the compound obtained as described previously (stage I, preparation 8) (1.0 g, 5.6 mmol) in THF (23 ml) at 0 ° C was added Et ₃ N (1.2 ml, 8 4 mmol), followed by the addition of 4-chlorobutyryl chloride (1.02 g, 7.5 mmol). After stirring the reaction mixture at room. pace. an aqueous NaOH solution (50% w / v, 11 ml) was added over 1 h; followed by the addition of n-Bu ₄ NI (182 mg, 0.56 mmol). The reaction mixture was stirred for 16 hours, diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with brine, dried over Na ₂ SO ₄ and the solvent was removed under reduced pressure. The crude material was purified by column chromatography to obtain 1- [1- (1,1-dioxoisothiazolidin-2-yl) tricyclo [3.3.1.0 ^3.7 ] non-3-yl] ethanone as a viscous liquid (1, 0 g) with a yield of 61%. m / z (M + 1) 284; ¹ H NMR (CDCl ₃ ) 300 MHz δ 3.37 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.76-2.69 ( m, 1H), 2.53-2.47 (m, 1H), 2.39-2.26 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.22-2.07 (m, 4H), 2.20 (dd, J = 3.2, 11.0 Hz, 1H), 1.96-1.89 (m, 1H), 1.78-1.69 (m, 2H), 1 61 (dd, J = 2.7 11.0 Hz, 1H).

Стадия II: К перемешиваемой смеси NaOH (2,1 г, 53,0 ммоль), Н₂О (14 мл) и 1,4-диоксана (4 мл) при температуре бани со льдом добавляли Br₂ (1,0 мл, 19,8 ммоль) и смесь перемешивали в течение 5 минут. Полученный таким образом раствор гипобромита добавляли по каплям к перемешиваемому раствору соединения, полученного на стадии I (1,0 г, 3,53 ммоль) в 1,4-диоксане (7 мл) при 10ºС. Температуру реакционной смеси постепенно повышали до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, затем смесь охлаждали до температуры бани со льдом и гасили добавлением АсОН (3,9 мл, 65,7 ммоль). Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Объединенный органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄ и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 1-(1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил)трицикло[3,3,1,0^3,7]нонан-3-карбоновой кислоты в виде вязкой жидкости (0,9 г) с выходом 90%. m/z (M+1) 286; ¹Н ЯМР (CDCl₃) 300 МГц δ 3,37 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 3,16 (т, J=7,8 Гц, 2Н), 2,84-2,76 (м, 1Н), 2,52-2,41 (м, 2Н), 2,38-2,26 (м, 2Н), 2,25-1,98 (м, 6Н), 1,85-1,72 (м, 2Н), 1,61 (дд, J=2,2, 11,3 Гц, 1Н). Step II: To a stirred mixture of NaOH (2.1 g, 53.0 mmol), H ₂ O (14 ml) and 1,4-dioxane (4 ml), Br ₂ (1.0 ml, 19.8 mmol) and the mixture was stirred for 5 minutes. The thus obtained solution of hypobromite was added dropwise to a stirred solution of the compound obtained in stage I (1.0 g, 3.53 mmol) in 1,4-dioxane (7 ml) at 10 ° C. The temperature of the reaction mixture was gradually raised to room temperature and the reaction mixture was stirred for 1 h, then the mixture was cooled to ice bath temperature and quenched by the addition of AcOH (3.9 ml, 65.7 mmol). The reaction mixture was diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with brine, dried over Na ₂ SO _4, and the solvent was removed under reduced pressure to obtain 1- (1,1-dioxoisothiazolidin-2-yl) tricyclo [3.3.1.0 ^3.7 ] nonane- 3-carboxylic acid as a viscous liquid (0.9 g) in 90% yield. m / z (M + 1) 286; ¹ H NMR (CDCl ₃ ) 300 MHz δ 3.37 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.84-2.76 ( m, 1H), 2.52-2.41 (m, 2H), 2.38-2.26 (m, 2H), 2.25-1.98 (m, 6H), 1.85-1, 72 (m, 2H), 1.61 (dd, J = 2.2, 11.3 Hz, 1H).

Стадия III: К перемешиваемому раствору кислоты, полученной на стадии II (0,29 г, 1,0 ммоль) в CHCl₃ (5 мл) при комнатной температуре добавляли конц. H₂SO₄ (0,53 мл, 10 ммоль) с последующим добавлением порциями NaN₃ (0,2 г, 3,0 ммоль) в течение периода 30 мин; поддерживая в то же время температуру ниже 40ºС. Реакционную смесь нагревали до 45ºС и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры бани со льдом, разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Водный слой подщелачивали добавлением 50% раствора NaOH и экстрагировали CHCl₃. Объединенный органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄ и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 1-(1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил)трицикло[3,3,1,0^3,7]нонан-3-амина в виде вязкой жидкости (0,17 г) с выходом 66%. m/z (M+1) 257; ¹Н ЯМР (CDCl₃) 300 МГц δ 3,36 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 3,15 (т, J=7,5 Гц, 2Н), 2,40-2,24 (м, 4Н), 2,18 (дд, J=3,0, 10,4 Гц, 1Н), 2,13-1,83 (м, 6Н), 1,76 (дд, J=2,4, 10,8 Гц, 1Н), 1,65-1,58 (м, 1Н), 1,48 (дд, J=2,4, 10,8 Гц, 1Н). Stage III: To a stirred solution of the acid obtained in stage II (0.29 g, 1.0 mmol) in CHCl ₃ (5 ml) at room temperature was added conc. H ₂ SO ₄ (0.53 ml, 10 mmol), followed by the addition of NaN ₃ (0.2 g, 3.0 mmol) in portions over a period of 30 minutes; while maintaining the temperature below 40ºС. The reaction mixture was heated to 45 ° C and stirred for 2 hours. The reaction mixture was cooled to an ice bath temperature, diluted with water and extracted with EtOAc. The aqueous layer was made basic by the addition of a 50% NaOH solution and extracted with CHCl ₃ . The combined organic layer was washed with brine, dried over Na ₂ SO _4, and the solvent was removed under reduced pressure to obtain 1- (1,1-dioxoisothiazolidin-2-yl) tricyclo [3.3.1.0 ^3.7 ] nonane- 3-amine as a viscous liquid (0.17 g) in 66% yield. m / z (M + 1) 257; ¹ H NMR (CDCl ₃ ) 300 MHz δ 3.36 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.40-2.24 ( m, 4H), 2.18 (dd, J = 3.0, 10.4 Hz, 1H), 2.13-1.83 (m, 6H), 1.76 (dd, J = 2.4, 10.8 Hz, 1H), 1.65-1.58 (m, 1H), 1.48 (dd, J = 2.4, 10.8 Hz, 1H).

Препарат 11Drug 11

Трет-бутил-(1-гидрокситрицикло[3,3,1,0^3,7]нон-3-ил)карбаматTert-butyl- (1-hydroxytricyclo [3.3.1.0 ^3.7 ] non-3-yl) carbamate

Стадия I: К суспензии NaH (60% дисперсия в медицинском масле, 1,92 г, 80 ммоль) в ТГФ (80 мл), охлажденной до температуры бани со льдом, добавляли 4-гидроксиадамантанон (6,64 г, 40 ммоль), растворенный в ТГФ (80 мл), через шприц в течение периода 15 минут. После перемешивания реакционной смеси в течение 30 мин, добавляли nBu₄NI (1,4 г, 4 ммоль) с последующим добавлением бензилбромида (5,26 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч до обнаружения методом ТСХ исчезновения гидроксиадамантанона. Избыток NaH гасили добавлением насыщ. водн. pаствора NH₄Cl к реакционной смеси, охлажденной льдом. Два слоя разделяли и водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенный органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным Na₂SO₄ и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением неочищенной реакционной массы, которую очищали колоночной хроматографией с получением 5-(бензилокси)адамантан-2-она в виде смолистой жидкости (7,93 г) с выходом 77%. m/z (M+1) 257; ¹H ЯМР (CDCl₃) 300 МГц δ 7,60-7,20 (м, 5Н), 4,51 (с, 2Н), 2,72-2,63 (м, 2Н), 2,40-2,36 (м, 1Н), 2,35-1,92 (м, 10Н). Stage I: To a suspension of NaH (60% dispersion in medical oil, 1.92 g, 80 mmol) in THF (80 ml), cooled to an ice bath temperature, 4-hydroxyadamantanone (6.64 g, 40 mmol) was added, dissolved in THF (80 ml), via syringe over a period of 15 minutes. After stirring the reaction mixture for 30 minutes, nBu ₄ NI (1.4 g, 4 mmol) was added, followed by benzyl bromide (5.26 ml). The reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for 16 hours until the disappearance of hydroxyadamantanone was detected by TLC. Excess NaH was quenched by the addition of sat. aq. a solution of NH ₄ Cl to an ice-cooled reaction mixture. The two layers were separated and the aqueous layer was extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na ₂ SO _4, and the solvent was evaporated under reduced pressure to obtain a crude reaction mass, which was purified by column chromatography to obtain 5- (benzyloxy) adamantan-2-one as a gummy liquid (7, 93 g) with a yield of 77%. m / z (M + 1) 257; ¹ H NMR (CDCl ₃ ) 300 MHz δ 7.60-7.20 (m, 5H), 4.51 (s, 2H), 2.72-2.63 (m, 2H), 2.40-2 36 (m, 1H); 2.35-1.92 (m, 10H).

Стадия II: Свежеприготовленный метилмагнийиодид в простом эфире (0,5М, 114 мл) добавляли через трубку к соединению, полученному на стадии I (7,3 г, 28,5 ммоль) в ТГФ (57 мл при 0ºС). После перемешивания в течение 0,5 ч реакционную смесь гасили добавлением насыщ. водн. раствора NH₄Cl. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали простым изопропиловым эфиром. Объединенный органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным Na₂SO₄ и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 5-(бензилокси)-2-метиладамантан-2-ола в виде смолистой жидкости (смесь 4:6 изомеров α и β) (7,5 г) с выходом 95%. m/z (M+1) 273; ¹Н ЯМР (CDCl₃) 300 МГц δ 7,42-7,20 (м, 5Н), 4,51 (с, 0,8Н), 4,48 (с, 1,2Н), 2,40-1,30 (м, 13Н), 1,40 (с, 1,2Н), 1,35 (с, 1,8Н). Stage II: Freshly prepared methylmagnesium iodide in ether (0.5 M, 114 ml) was added via a tube to the compound obtained in stage I (7.3 g, 28.5 mmol) in THF (57 ml at 0 ° C). After stirring for 0.5 h, the reaction mixture was quenched by the addition of sat. aq. NH ₄ Cl solution. The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with isopropyl ether. The combined organic layer was washed with water and brine, dried over anhydrous Na ₂ SO _4, and the solvent was removed under reduced pressure to obtain 5- (benzyloxy) -2-methyladamantan-2-ol as a gummy liquid (mixture of 4: 6 isomers α and β) (7.5 g) in 95% yield. m / z (M + 1) 273; ¹ H NMR (CDCl ₃ ) 300 MHz δ 7.42-7.20 (m, 5H), 4.51 (s, 0.8H), 4.48 (s, 1.2H), 2.40-1 30 (m, 13H), 1.40 (s, 1.2H), 1.35 (s, 1.8H).

Стадия III: Соединение, полученное на стадии II (7,5 г, 27,5 ммоль), растворяли в смеси АсОН (5,5 мл) и ТГФ (28 мл) и добавляли по каплям через присоединенную воронку к охлажденному льдом раствору NaOCl (4%, 275 мл) в течение периода 15 минут. Добавляли nBu₄NI (210 мг, 2 моль%) и реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч. Реакционную смесь выливали в делительную воронку и разделяли два слоя. Водный слой экстрагировали простым диизопропиловым эфиром и объединенный органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄ и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенное вещество кипятили с обратным холодильником с метанольным раствором KOH (3,0 г КОН в 55 мл МеОН) в течение 1 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и вещество очищали колоночной хроматографией с получением метилкетон-1-[1-(бензилокси)трицикло[3,3,1,0^3,7]нон-3-ил]этанона в виде смолистой жидкости (4,84 г), с выходом 65%. m/z (M+1) 271; ¹Н ЯМР (CDCl₃) 300 Мгц 7,40-7,20 (м, 5Н), 4,52 (с, 2Н), 2,70-2,64 (м, 1Н), 2,58-2,52 (м, 1Н), 2,33-2,27 (м, 1Н), 2,18 (с, 3Н), 2,11-1,88 (м, 5Н), 1,78-1,58 (м, 4Н). Stage III: The compound obtained in stage II (7.5 g, 27.5 mmol) was dissolved in a mixture of AcOH (5.5 ml) and THF (28 ml) and added dropwise through an added funnel to an ice-cooled NaOCl solution ( 4%, 275 ml) over a period of 15 minutes. NBu ₄ NI (210 mg, 2 mol%) was added and the reaction mixture was stirred for 1.5 hours. The reaction mixture was poured into a separatory funnel and the two layers were separated. The aqueous layer was extracted with diisopropyl ether and the combined organic layer was washed with water and brine, dried over Na ₂ SO ₄ and the solvent was removed under reduced pressure. The crude material was refluxed with a methanol solution of KOH (3.0 g KOH in 55 ml MeOH) for 1 h. The solvent was evaporated under reduced pressure and the material was purified by column chromatography to obtain methylketone-1- [1- (benzyloxy) tricyclo [ 3.3.1.0 ^3.7 ] non-3-yl] ethanone as a gummy liquid (4.84 g), in 65% yield. m / z (M + 1) 271; ¹ H NMR (CDCl ₃ ) 300 MHz 7.40-7.20 (m, 5H), 4.52 (s, 2H), 2.70-2.64 (m, 1H), 2.58-2, 52 (m, 1H), 2.33-2.27 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.11-1.88 (m, 5H), 1.78-1.58 ( m, 4H).

Стадия IV: К смеси NaOH (10,8 г, 270 ммоль), Н₂О (72 мл) и 1,4-диоксана (20 мл) при температуре бани со льдом добавляли Br₂ (5,2 мл, 100,8 ммоль) и перемешивали в течение 5 минут. Раствор гипобромита добавляли по каплям к раствору соединения, полученного на стадии III (4,84 г, 18 ммоль) в 1,4-диоксане (18 мл), выдерживая при температуре бани со льдом. Реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч, после чего охлаждали до температуры бани со льдом и гасили добавлением АсОН (3,9 мл, 65,7 ммоль), разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Объединенный органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄ и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 1-(бензилокси)трицикло[3,3,1,0^3,7]нонан-3-карбоновой кислоты в виде смолистой жидкости (4,1 г) с выходом 83%. m/z (M+1) 273; ¹Н ЯМР (CDCl₃) 300 МГц δ 7,40-7,20 (м, 5Н), 4,52 (с, 2Н), 2,78-2,70 (м, 1Н), 2,58-2,48 (м, 1Н), 2,45-2,37 (м, 1Н), 2,18-1,50 (м, 9Н). Step IV: To a mixture of NaOH (10.8 g, 270 mmol), H ₂ O (72 ml) and 1,4-dioxane (20 ml), Br ₂ (5.2 ml, 100.8) was added at ice bath temperature. mmol) and stirred for 5 minutes. A solution of hypobromite was added dropwise to a solution of the compound obtained in stage III (4.84 g, 18 mmol) in 1,4-dioxane (18 ml), keeping at ice bath temperature. The reaction mixture was gradually warmed to room temperature and stirred for 1 h, after which it was cooled to ice bath temperature and quenched by the addition of AcOH (3.9 ml, 65.7 mmol), diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with brine, dried over Na ₂ SO _4, and the solvent was removed under reduced pressure to obtain 1- (benzyloxy) tricyclo [3.3.1.0 ^3.7 ] nonane-3-carboxylic acid as a gummy liquid (4.1 g) in 83% yield. m / z (M + 1) 273; ¹ H NMR (CDCl ₃ ) 300 MHz δ 7.40-7.20 (m, 5H), 4.52 (s, 2H), 2.78-2.70 (m, 1H), 2.58-2 48 (m, 1H), 2.45-2.37 (m, 1H), 2.18-1.50 (m, 9H).

Стадия V: К раствору кислоты, полученной на стадии IV (1,36 г, 5 ммоль) в толуоле (20 мл) при температуре бани со льдом добавляли Et₃N (2,1 мл, 15 ммоль) и дифенилфосфорилазид (DPPA, 1,3 мл, 6 ммоль). Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение одного часа, после чего температуру повышали до температуры кипячения с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь переносили в делительную воронку и промывали один раз водой. Органический слой переносили в круглодонную колбу, охлаждали до температуры бани со льдом и добавляли водн. раствор КОН (50% масс./об., 10 мл) и nBu₄NI (92 мг, 0,25 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до температуры бани со льдом, подкисляли до рН 2 конц. HCl, экстрагировали один раз простым эфиром и водный слой подщелачивали водн. раствором NaOH (50% масс./об.) и экстрагировали хлороформом. Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄ и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением чистого амина 1-(бензилокси)трицикло[3,3,1,0^3,7]нонан-3-амина в виде смолистой жидкости (614 мг) с выходом 80%. m/z (M+1) 244; ¹Н ЯМР (CDCl₃) 300 МГц δ 2,40-2,20 (м, 5Н), 2,70-2,48 (м, 3Н), 2,40 (с (ушир), 1Н), 2,27-2,16 (м, 1Н), 2,10-1,40 (м, 9Н). Stage V: To a solution of the acid obtained in stage IV (1.36 g, 5 mmol) in toluene (20 ml) at a bath temperature with ice was added Et ₃ N (2.1 ml, 15 mmol) and diphenylphosphorylazide (DPPA, 1 3 ml, 6 mmol). The reaction mixture was slowly warmed to room temperature and stirred for one hour, after which the temperature was raised to reflux for 4 hours. After cooling to room temperature, the mixture was transferred to a separatory funnel and washed once with water. The organic layer was transferred to a round bottom flask, cooled to ice bath temperature, and aq. KOH solution (50% w / v, 10 ml) and nBu ₄ NI (92 mg, 0.25 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was cooled to ice bath temperature, acidified to pH 2 conc. HCl was extracted once with ether and the aqueous layer was made basic with aq. NaOH solution (50% w / v) and extracted with chloroform. The combined organic layer was dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the pure amine 1- (benzyloxy) tricyclo [3.3.1.0 ^3.7 ] nonan-3-amine as a gummy liquid (614 mg ) with a yield of 80%. m / z (M + 1) 244; ¹ H NMR (CDCl ₃ ) 300 MHz δ 2.40-2.20 (m, 5H), 2.70-2.48 (m, 3H), 2.40 (s (broad), 1H), 2, 27-2.16 (m, 1H); 2.10-1.40 (m, 9H).

Стадия VI: К раствору аминосоединения, полученного на стадии V (590 мг, 2,4 ммоль), в дихлорметане (10 мл) при температуре бани со льдом добавляли Et₃N (0,5 мл, 3,6 ммоль) с последующим добавлением ангидрида Вос (654 мг, 3,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и неочищенную реакционную массу очищали колоночной хроматографией с применением в качестве элюента смеси EtOAc/гексаны с получением производного Вос трет-бутил-(1-бензилокситрицикло[3,3,1,0^3,7]нон-3-ил)карбамата в виде смолистой жидкости (740 мг) с выходом 90%. m/z (M+1) 343; ¹H ЯМР (CDCl₃) 300 МГц δ 7,40-7,20 (м, 5Н), 4,80-4,70 (с (ушир), 1Н), 4,51 (с, 2Н), 2,50-2,25 (м, 4Н), 2,0-1,75 (м, 6Н), 1,65-1,50 (м, 2Н), 1,46 (с, 9Н). Step VI: To a solution of the amino compound obtained in Step V (590 mg, 2.4 mmol) in dichloromethane (10 ml), Et ₃ N (0.5 ml, 3.6 mmol) was added at ice bath temperature, followed by Boc anhydride (654 mg, 3.0 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h. The solvent was removed under reduced pressure and the crude reaction mass was purified by column chromatography using EtOAc / hexanes as an eluent to obtain the Boc derivative tert-butyl- (1-benzyloxytricyclo [3.3.1 , 0, ^3.7 ] non-3-yl) carbamate as a gummy liquid (740 mg) in 90% yield. m / z (M + 1) 343; ¹ H NMR (CDCl ₃ ) 300 MHz δ 7.40-7.20 (m, 5H), 4.80-4.70 (s (broad), 1H), 4.51 (s, 2H), 2, 50-2.25 (m, 4H), 2.0-1.75 (m, 6H), 1.65-1.50 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).

Стадия VII: Смесь соединения, полученного на стадии VI (730 г, 2,1 ммоль) и Pd(OH)₂/C (20% влажн., 150 мг) в МеОН (9 мл) перемешивали в атмосфере Н₂ при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил-(1-гидрокситрицикло[3,3,1,0^3,7]нон-3-ил)карбамата в виде не совсем белого твердого вещества (520 мг) с выходом 97%. M/z (M+1) 254; ¹H ЯМР (CDCl₃) 300 МГц δ 4,72 (с (ушир), 1Н), 2,48-2,35 (м, 2Н), 2,32-2,18 (м, 2Н), 1,93-1,70 (м, 6Н), 1,55-1,35 (м, 2Н), 1,45 (с, 9Н). Stage VII: A mixture of the compound obtained in stage VI (730 g, 2.1 mmol) and Pd (OH) ₂ / C (20% wet., 150 mg) in Meon (9 ml) was stirred in an atmosphere of H ₂ at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was filtered through a pad of celite and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain tert-butyl- (1-hydroxytricyclo [3.3.1.0 ^3.7 ] non-3-yl) carbamate in the form of not quite white solid (520 mg) in 97% yield. M / z (M + 1) 254; ¹ H NMR (CDCl ₃ ) 300 MHz δ 4.72 (s (broad), 1H), 2.48-2.35 (m, 2H), 2.32-2.18 (m, 2H), 1, 93-1.70 (m, 6H), 1.55-1.35 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).

Пример 1Example 1

Стадия I: Перемешиваемую смесь [3-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)трицикло[3,3,1,0^3,7]нон-1-ил]метилметансульфоната (2,4 г, 7,5 ммоль) [который получен, как указано ранее (препарат 2)], К₂СО₃ (4,5 г, 34,2 ммоль) и 1,2,4-триазола (1,5 г, 22,5 ммоль) в ДМФА (30 мл) нагревали до 110ºС в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄ и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией с получением 1-{[3-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)трицикло[3,3,1,0^3,7]нон-1-ил]метил}-1Н-1,2,4-триазола (1,82 г) в виде вязкой жидкости с выходом 85%. m/z (M+1) 290; ИК см^-1 2932, 1668, 1506, 1441, 1373, 1311, 1211, 1140, 1047, 876, 753. ¹Н ЯМР (CDCl₃) 300 МГц δ 7,99 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 4,07 (с, 2Н), 4,03-3,92 (м, 4Н), 2,42-2,32 (м, 2Н), 1,86-1,79 (м, 1Н), 1,74-1,65 (м, 2Н), 1,52-1,37 (м, 8Н), 1,26 (с, 3Н). Stage I: A stirred mixture of [3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) tricyclo [3.3.1.0 ^3.7 ] non-1-yl] methyl methanesulfonate (2.4 g, 7 , 5 mmol) [which was obtained as previously indicated (preparation 2)], K ₂ CO ₃ (4.5 g, 34.2 mmol) and 1,2,4-triazole (1.5 g, 22.5 mmol ) in DMF (30 ml) was heated to 110 ° C for 5 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with water and extracted with ethyl acetate. The combined organic layer was washed with brine, dried over Na ₂ SO ₄ and the solvent was removed under reduced pressure. The crude material was purified by column chromatography to give 1 - {[3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) tricyclo [3.3.1.0 ^3.7 ] non-1-yl] methyl} - 1H-1,2,4-triazole (1.82 g) as a viscous liquid in 85% yield. m / z (M + 1) 290; IR cm ^-1 2932, 1668, 1506, 1441, 1373, 1311, 1211, 1140, 1047, 876, 753. ¹ H NMR (CDCl ₃ ) 300 MHz δ 7.99 (s, 1H), 7.93 (s , 1H), 4.07 (s, 2H), 4.03-3.92 (m, 4H), 2.42-2.32 (m, 2H), 1.86-1.79 (m, 1H ), 1.74-1.65 (m, 2H), 1.52-1.37 (m, 8H), 1.26 (s, 3H).

Стадия II: Перемешиваемый раствор 1-{[3-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)трицикло[3,3,1,0^3,7]нон-1-ил]метил}-1Н-1,2,4-триазола (2,6 г, 9,09 ммоль), полученный на стадии I, и п-толуолсульфоновой кислоты (0,16 г) в ацетоне (36 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Летучие соединения удаляли при пониженном давлении и остаток разбавляли этилацетатом, промывали 10% водн. раствором NaHCO₃ и насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄ и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением 1-[1-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)трицикло[3,3,1,0^3,7]нон-3-ил]этанона (2,2 г, выход 86%) в виде вязкой жидкости. m/z (M+1) 246; ¹Н ЯМР (CDCl₃) 300 МГц δ 7,99 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 4,10 (с, 2Н), 2,75-2,65 (м, 1Н), 2,49-2,42 (м, 1Н), 2,16 (с, 3Н), 2,0-1,45 (м, 10Н), ¹³С ЯМР (CDCl₃) 75 МГц δ 211,0, 151,6, 143,6, 61,6, 56,9, 48,2, 45,9, 45,7, 42,6, 41,9, 37,3, 36,6, 26,3. Stage II: A stirred solution of 1 - {[3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) tricyclo [3.3.1.0 ^3.7 ] non-1-yl] methyl} -1H- The 1,2,4-triazole (2.6 g, 9.09 mmol) obtained in stage I, and p-toluenesulfonic acid (0.16 g) in acetone (36 ml) were refluxed for 4 hours. Volatile compounds were removed under reduced pressure and the residue was diluted with ethyl acetate, washed with 10% aq. NaHCO ₃ solution and brine, dried over Na ₂ SO ₄ and the solvent was evaporated under reduced pressure to give 1- [1- (1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl) tricyclo [3,3,1, 0 ^3.7 ] non-3-yl] ethanone (2.2 g, 86% yield) as a viscous liquid. m / z (M + 1) 246; ¹ H NMR (CDCl ₃ ) 300 MHz δ 7.99 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 4.10 (s, 2H), 2.75-2.65 (m, 1H), 2.49-2.42 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.0-1.45 (m, 10H), ¹³ C NMR (CDCl ₃ ) 75 MHz δ 211.0, 151 6, 143.6, 61.6, 56.9, 48.2, 45.9, 45.7, 42.6, 41.9, 37.3, 36.6, 26.3.

Стадия III: К перемешиваемому раствору NaOH (1,75 г, 43,8 ммоль), Н₂О (14,6 мл) и 1,4-диоксана (2 мл) при температуре бани со льдом добавляли Br₂ (0,8 мл, 16,4 ммоль) и смесь перемешивали в течение 5 минут. Полученный раствор гипобромита добавляли по каплям к перемешиваемому раствору 1-[1-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)трицикло[3,3,1,0^3,7]нон-3-ил]этанона (0,7 г, 2,92 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл) при температуре бани со льдом. Реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Затем смесь охлаждали до температуры бани со льдом и гасили добавлением АсОН (3,9 мл, 65,7 ммоль). Неочищенную реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Объединенный органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄ и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 1-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)трицикло[3,3,1,0^3,7]нонан-3-карбоновой кислоты (0,54 г) с выходом 75% в виде не совсем белого твердого вещества. Т.пл.: 230-235ºС. m/z (M+1) 248. ИК см^-1 3436, 3102, 2924, 2511, 1937, 1689, 1523, 1308, 1137, 979, 732. ¹Н ЯМР (CD₃OD) 300 МГц δ 8,43 (с, 1Н), 7,9 (с, 1Н), 4,17 (с, 2Н), 2,70-2,62 (м, 1Н), 2,40-2,33 (м, 1Н), 2,06-1,95 (м, 2Н), 1,84-1,43 (м, 8Н). Stage III: To a stirred solution of NaOH (1.75 g, 43.8 mmol), H ₂ O (14.6 ml) and 1,4-dioxane (2 ml), Br ₂ (0.8) was added at ice bath temperature ml, 16.4 mmol) and the mixture was stirred for 5 minutes. The resulting hypobromite solution was added dropwise to a stirred solution of 1- [1- (1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl) tricyclo [3,3,1,0 ^3,7 ] non-3-yl] ethanone ( 0.7 g, 2.92 mmol) in 1,4-dioxane (4 ml) at ice bath temperature. The reaction mixture was gradually warmed to room temperature and stirred for 1 hour. Then the mixture was cooled to ice bath temperature and quenched by the addition of AcOH (3.9 ml, 65.7 mmol). The crude reaction mixture was diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with brine, dried over Na ₂ SO _4, and the solvent was removed under reduced pressure to obtain 1- (1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl) tricyclo [3,3,1,0 ^{3, 7} ] nonane-3-carboxylic acid (0.54 g) in 75% yield as an off-white solid. Mp: 230-235ºС. m / z (M + 1) 248. IR cm ^-1 3436, 3102, 2924, 2511, 1937, 1689, 1523, 1308, 1137, 979, 732. ¹ H NMR (CD ₃ OD) 300 MHz δ 8.43 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 4.17 (s, 2H), 2.70-2.62 (m, 1H), 2.40-2.33 (m, 1H), 2.06-1.95 (m, 2H); 1.84-1.43 (m, 8H).

Стадия IV: К перемешиваемой суспензии 1-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)трицикло[3,3,1,0^3,7]нонан-3-карбоновой кислоты (0,13 г, 0,52 ммоль), полученной на стадии III, в CHCl₃ (2,6 мл) добавляли конц. H₂SO₄ (0,25 мл, 5,2 ммоль). К полученному гомогенному раствору добавляли порциями NaN₃ (0,1 г, 1,56 ммоль) в течение периода 30 минут, поддерживая температуру реакционной смеси ниже 40ºС. После перемешивания реакционной смеси в течение 2 ч при комн. темп. реакционную смесь охлаждали до температуры бани со льдом, разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Водный слой подщелачивали добавлением 50% водн. раствора NaOH и экстрагировали CHCl₃. Объединенный органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄ и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 1-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)трицикло[3,3,1,0^3,7]нонан-3-амина (0,08 г) в виде вязкой жидкости с выходом 70%. m/z (M+1) 219; ¹Н ЯМР (CDCl₃) 300 МГц δ 7,98 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 4,07 (с, 2Н), 2,38-2,30 (м, 1Н), 2,06-1,98 (м, 1Н), 1,96-1,80 (м, 2Н), 1,72-1,57 (м, 4Н), 1,55-1,36 (м, 4Н). Stage IV : To a stirred suspension of 1- (1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl) tricyclo [3.3.1.0 ^3.7 ] nonan-3-carboxylic acid (0.13 g, 0, 52 mmol) obtained in stage III in conc. CHCl ₃ (2.6 ml) was added conc. H ₂ SO ₄ (0.25 ml, 5.2 mmol). NaN ₃ (0.1 g, 1.56 mmol) was added portionwise to the resulting homogeneous solution over a period of 30 minutes, keeping the temperature of the reaction mixture below 40 ° C. After stirring the reaction mixture for 2 hours at RT. pace. the reaction mixture was cooled to an ice bath temperature, diluted with water and extracted with EtOAc. The aqueous layer was made basic with 50% aq. NaOH solution and extracted with CHCl ₃ . The combined organic layer was washed with brine, dried over Na ₂ SO _4, and the solvent was removed under reduced pressure to obtain 1- (1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl) tricyclo [3,3,1,0 ^{3, 7} ] nonan-3-amine (0.08 g) as a viscous liquid with a yield of 70%. m / z (M + 1) 219; ¹ H NMR (CDCl ₃ ) 300 MHz δ 7.98 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 4.07 (s, 2H), 2.38-2.30 (m, 1H), 2.06-1.98 (m, 1H), 1.96-1.80 (m, 2H), 1.72-1.57 (m, 4H), 1.55-1.36 (m, 4H) )

Стадия V: К перемешиваемой смеси 1-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)трицикло[3,3,1,0^3,7]нонан-3-амина (0,06 г, 0,38 ммоль) и К₂СО₃ (0,13 г, 0,96 ммоль) в ДМСО (1 мл) при температуре бани со льдом добавляли соединение (2S)-1-(хлорацетил)пирролидин-2-карбонитрил (0,07 г, 0,32 ммоль). Реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. После завершения реакции (контролируемой методом ТСХ), реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄ и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией с получением производного триазола (2S)-1-[1H-1,2,4-триазол-1-илметил(трицикло[3,3,1,0^3,7]нон-3-иламино)ацетил]пирролидин-2-карбонитрила (0,07 г) с выходом 60% в виде не совсем белого твердого вещества. Т.пл.: 230-235ºС. m/z (M+1) 355. ИК см^-1 3429, 2929, 2224, 1658, 1511, 1426, 1330, 1276, 1141, 1018, 747. ¹Н ЯМР (CDCl₃) 300 МГц δ 8,0 (с, 1Н), 7,9 (с, 1Н), 4,78 (ушир. д, J=6,3 Гц, 1Н), 4,09 (с, 2Н), 3,65-3,35 (м, 4Н), 2,40-2,05 (м, 8Н), 1,80-1,62 (м, 4Н), 1,58-1,32 (м, 4Н). Stage V : To a stirred mixture of 1- (1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl) tricyclo [3.3.1.0 ^3.7 ] nonan-3-amine (0.06 g, 0.38 mmol) and K ₂ CO ₃ (0.13 g, 0.96 mmol) in DMSO (1 ml) at the temperature of an ice bath was added compound (2S) -1- (chloroacetyl) pyrrolidine-2-carbonitrile (0.07 g 0.32 mmol). The reaction mixture was gradually warmed to room temperature and stirred for 3 hours. After completion of the reaction (controlled by TLC), the reaction mixture was diluted with EtOAc and washed with water and brine, dried over Na ₂ SO ₄ and the solvent was removed under reduced pressure. The crude material was purified by column chromatography to give a triazole derivative (2S) -1- [1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl (tricyclo [3.3.1.0 ^3.7 ] non-3-ylamino) acetyl ] pyrrolidine-2-carbonitrile (0.07 g) in 60% yield as an off-white solid. Mp: 230-235ºС. m / z (M + 1) 355. IR cm ^-1 3429, 2929, 2224, 1658, 1511, 1426, 1330, 1276, 1141, 1018, 747. ¹ H NMR (CDCl ₃ ) 300 MHz δ 8.0 ( s, 1H), 7.9 (s, 1H), 4.78 (broad d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.65-3.35 (m 4H), 2.40-2.05 (m, 8H), 1.80-1.62 (m, 4H), 1.58-1.32 (m, 4H).

Пример 2Example 2

К перемешиваемой смеси триазоламина, который получен на стадии IV примера 1 (0,65 г, 3 ммоль) и К₂СО₃ (1,24 г, 9 ммоль) в ДМСО (12 мл) при температуре бани со льдом добавляли (2S,4S)-1-(хлорацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрил (0,57 г, 3 ммоль). Реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. После завершения реакции (контролируемой методом ТСХ) реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄ и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией с получением (2S,4S)-4-фтор-1-{N-[2-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)гексагидро-2,5-метанопентален-3а(1Н)-ил]глицил}пирролидин-2-карбонитрила в виде не совсем белого порошка (0,4 г) с выходом 36%. ИК см^-1 3444, 2951, 1672, 1518, 1416, 1301, 1135, 935; m/z (M+1) 373; ¹Н ЯМР (CDCl₃) 300 МГц δ 8,0 (с, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 5,44 (ддд, J=3,4, 3,4, 51,2 Гц, 0,8Н), 5,35 (ддд, J=3,4, 3,4, 51,3 Гц, 0,2Н), 5,04 (т, J=8,8 Гц, 0,2Н), 4,95 (д, 9,2 Гц, 0,8Н), 4,10 (с, 2Н), 4,05-3,51 (м, 2,4Н), 3,4 (с (ушир), 1,6Н), 2,82-2,62 (м, 1Н), 2,45-2,16 (м, 5Н), 1,91-1,69 (м, 4Н), 1,57-1,38 (м, 4Н).To a stirred mixture of triazolamine, which was obtained in stage IV of example 1 (0.65 g, 3 mmol) and K ₂ CO ₃ (1.24 g, 9 mmol) in DMSO (12 ml) at an ice-bath temperature (2S, 4S) -1- (chloroacetyl) -4-fluoropyrrolidine-2-carbonitrile (0.57 g, 3 mmol). The reaction mixture was gradually warmed to room temperature and stirred for 3 hours. After completion of the reaction (controlled by TLC), the reaction mixture was diluted with EtOAc and washed with water and brine, dried over Na ₂ SO _4, and the solvent was removed under reduced pressure. The crude material was purified by column chromatography to give (2S, 4S) -4-fluoro-1- {N- [2- (1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl) hexahydro-2,5-methanopentalene-3a ( 1H) -yl] glycyl} pyrrolidin-2-carbonitrile as an off-white powder (0.4 g) in 36% yield. IR cm ^-1 3444, 2951, 1672, 1518, 1416, 1301, 1135, 935; m / z (M + 1) 373; ¹ H NMR (CDCl ₃ ) 300 MHz δ 8.0 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 5.44 (ddd, J = 3.4, 3.4, 51.2 Hz, 0 , 8H), 5.35 (ddd, J = 3.4, 3.4, 51.3 Hz, 0.2H), 5.04 (t, J = 8.8 Hz, 0.2H), 4, 95 (d, 9.2 Hz, 0.8H), 4.10 (s, 2H), 4.05-3.51 (m, 2.4H), 3.4 (s (broad), 1.6H ), 2.82-2.62 (m, 1H), 2.45-2.16 (m, 5H), 1.91-1.69 (m, 4H), 1.57-1.38 (m , 4H).

Пример 3Example 3

К перемешиваемой смеси триазоламина, который получен на стадии IV в примере 1 (0,4 г, 1,83 ммоль) и К₂СО₃ (0,4 г, 2,8 ммоль) в ДМСО (4 мл) при температуре бани со льдом добавляли (2S,4R)-1-(хлорацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрил (0,35 г, 1,83 ммоль). Реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. После завершения реакции (контролируемой методом ТСХ) реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄ и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией с получением (2S,4R)-4-фтор-1-{N-[2-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)гексагидро-2,5-метанопентален-3а(1Н)-ил]глицил}пирролидин-2-карбонитрила в виде смолистой жидкости (0,21 г) в виде смеси двух ротамеров с выходом 25%. m/z (M+1) 373; ¹Н ЯМР (CDCl₃) 300 МГц δ 8,0 (с, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 5,35 (д (ушир), J=51,5 Гц, 0,8Н), 5,30 (д (ушир), J=51,3 Гц, 0,2Н), 4,97 (т, J=8,4 Гц, 0,2Н), 4,80 (т, 8,4 Гц, 0,8Н), 4,20-3,32 (м, 4Н), 4,10 (с, 2Н), 2,87-2,40 (м, 1Н), 2,40-2,33 (м, 1Н), 2,25-2,15 (м, 1Н), 1,98-1,38 (м, 11Н).To a stirred mixture of triazolamine, which was obtained in stage IV in example 1 (0.4 g, 1.83 mmol) and K ₂ CO ₃ (0.4 g, 2.8 mmol) in DMSO (4 ml) at a bath temperature of (2S, 4R) -1- (chloroacetyl) -4-fluoropyrrolidine-2-carbonitrile (0.35 g, 1.83 mmol) was added with ice. The reaction mixture was gradually warmed to room temperature and stirred for 3 hours. After completion of the reaction (controlled by TLC), the reaction mixture was diluted with EtOAc and washed with water and brine, dried over Na ₂ SO _4, and the solvent was removed under reduced pressure. The crude material was purified by column chromatography to give (2S, 4R) -4-fluoro-1- {N- [2- (1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl) hexahydro-2,5-methanopentalene-3a ( 1H) -yl] glycyl} pyrrolidin-2-carbonitrile as a gummy liquid (0.21 g) as a mixture of two rotamers in 25% yield. m / z (M + 1) 373; ¹ H NMR (CDCl ₃ ) 300 MHz δ 8.0 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 5.35 (d (broad), J = 51.5 Hz, 0.8H), 5 30 (d (broad), J = 51.3 Hz, 0.2 H), 4.97 (t, J = 8.4 Hz, 0.2 H), 4.80 (t, 8.4 Hz, 0 , 8H), 4.20-3.32 (m, 4H), 4.10 (s, 2H), 2.87-2.40 (m, 1H), 2.40-2.33 (m, 1H ), 2.25-2.15 (m, 1H), 1.98-1.38 (m, 11H).

Пример 4Example 4

К перемешиваемой смеси триазоламина, который получен на стадии IV примера 1 (0,27 г, 1,05 ммоль) и К₂СО₃ (0,58 г, 4,2 ммоль) в ДМСО (4 мл) при температуре бани со льдом добавляли (4R)-3-(хлорацетил)-1,3-тиазолидин-4-карбонитрил (0,2 г, 1,05 ммоль). Реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. После завершения реакции (контролируемой методом ТСХ) реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄ и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией с получением (4R)-3-{N-[2-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)гексагидро-2,5-метанопентален-3а(1Н)-ил]глицил}-1,3-тиазолидин-4-карбонитрила в виде светложелтого твердого вещества (0,18 г) с выходом 46%. m/z (М+1) 373; ¹Н ЯМР (CDCl₃) 300 МГц δ 7,99 (с, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 5,32 (т, J=4,1 Гц, 1Н), 4,70-4,55 (м, 2Н), 4,08 (с, 2Н), 3,62-3,48 (м, 2Н), 3,40-3,26 (м, 2Н), 2,42-2,35 (м, 1Н), 2,25-2,15 (м, 1Н), 1,90-1,39 (м, 10Н).To a stirred mixture of triazolamine, which was obtained in stage IV of example 1 (0.27 g, 1.05 mmol) and K ₂ CO ₃ (0.58 g, 4.2 mmol) in DMSO (4 ml) at an ice bath temperature (4R) -3- (chloroacetyl) -1,3-thiazolidine-4-carbonitrile (0.2 g, 1.05 mmol) was added. The reaction mixture was gradually warmed to room temperature and stirred for 3 hours. After completion of the reaction (controlled by TLC), the reaction mixture was diluted with EtOAc and washed with water and brine, dried over Na ₂ SO _4, and the solvent was removed under reduced pressure. The crude material was purified by column chromatography to give (4R) -3- {N- [2- (1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl) hexahydro-2,5-methanopentalen-3a (1H) -yl] glycyl } -1,3-thiazolidine-4-carbonitrile as a light yellow solid (0.18 g) in 46% yield. m / z (M + 1) 373; ¹ H NMR (CDCl ₃ ) 300 MHz δ 7.99 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 5.32 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 4.70-4, 55 (m, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.62-3.48 (m, 2H), 3.40-3.26 (m, 2H), 2.42-2.35 ( m, 1H), 2.25-2.15 (m, 1H), 1.90-1.39 (m, 10H).

Пример 5Example 5

Cтадия I: Смесь {3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-трицикло[3,3,1,0^3,7]нон-1-ил}метилметансульфонатов, которые получены, как указано ранее (препарат 3) (0,8 г, 2,3 ммоль), К₂СО₃ (0,95 г, 6,9 ммоль), тетразола (0,24 г, 3,45 ммоль) и ДМФА (10,0 мл) нагревали до 110ºС в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Объединенный органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией с получением трет-бутил[1-(1Н-тетразол-1-илметил)трицикло[3,3,1,0^3,7]нон-3-ил]карбамата в виде вязкой жидкости (0,2 г) с выходом 27%. m/z (M+1) 320; ¹Н ЯМР (CDCl₃) 300 МГц δ 8,48 (с, 1Н), 4,72 (с (ушир), 1Н), 4,56 (с, 2Н), 2,52-2,43 (м, 1Н), 2,37-2,30 (м, 1Н), 2,20-1,80 (м, 4Н), 1,72 (ддд, J=2,7, 12,3, 15,4 Гц, 2Н), 1,56-1,38 (м, 4Н), 1,44 (с, 9Н). Stage I : A mixture of {3 - [(tert-butoxycarbonyl) amino] -tricyclo [3.3.1.0 ^3.7 ] non-1-yl} methyl methanesulfonates, which were obtained as described previously (preparation 3) (0, 8 g, 2.3 mmol), K ₂ CO ₃ (0.95 g, 6.9 mmol), tetrazole (0.24 g, 3.45 mmol) and DMF (10.0 ml) were heated to 110 ° C for 12 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with brine, dried over Na ₂ SO ₄ , and the solvent was removed under reduced pressure. The crude material was purified by column chromatography to give tert-butyl [1- (1H-tetrazol-1-ylmethyl) tricyclo [3.3.1.0 ^3.7 ] non-3-yl] carbamate as a viscous liquid (0.2 g) with a yield of 27%. m / z (M + 1) 320; ¹ H NMR (CDCl ₃ ) 300 MHz δ 8.48 (s, 1H), 4.72 (s (broad), 1H), 4.56 (s, 2H), 2.52-2.43 (m, 1H), 2.37-2.30 (m, 1H), 2.20-1.80 (m, 4H), 1.72 (ddd, J = 2.7, 12.3, 15.4 Hz, 2H), 1.56-1.38 (m, 4H), 1.44 (s, 9H).

Стадия II: К перемешиваемому раствору соединения, полученного на стадии I выше по тексту (0,2 г, 0,62 ммоль) в EtOAc (2,0 мл), охлажденному до температуры бани со льдом, добавляли раствор сухого HCl в EtOAc (3н, 3 мл). Реакционную смесь перемешивали при такой же температуре в течение 2 ч и летучие соединения удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного вещества, которое растирали некоторое время с простым эфиром с получением чистой хлористоводородной соли 1-(1Н-тетразол-1-илметил)трицикло[3,3,1,0^3,7]нонан-3-амина (160 мг) с выходом 100%. m/z (М+1) 220; ¹Н ЯМР (CD₃OD) 300 МГц δ 8,72 (с,1Н), 4,70 (с, 2Н), 2,52-2,43 (м, 1Н), 2,42-2,37 (м, 1Н), 2,0-1,80 (м, 5Н), 1,70-1,50 (м, 5Н). Step II: To a stirred solution of the compound obtained in Step I above (0.2 g, 0.62 mmol) in EtOAc (2.0 ml), cooled to an ice bath temperature, a solution of dry HCl in EtOAc (3N) was added. 3 ml). The reaction mixture was stirred at the same temperature for 2 hours and the volatiles were removed under reduced pressure to obtain a crude substance, which was triturated with ether for a while to obtain pure 1- (1H-tetrazol-1-ylmethyl) tricyclo [3, 3.1.0 ^3.7 ] nonan-3-amine (160 mg) in 100% yield. m / z (M + 1) 220; ¹ H NMR (CD ₃ OD) 300 MHz δ 8.72 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 2.52-2.43 (m, 1H), 2.42-2.37 ( m, 1H), 2.0-1.80 (m, 5H), 1.70-1.50 (m, 5H).

Стадия III: К перемешиваемому раствору хлористоводородной соли, полученной на стадии II (0,162 г, 0,62 ммоль), в ДМСО (2,5 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли (2S)-1-(хлорацетил)пирролидин-2-карбонитрил (0,11 г, 0,62 ммоль) и К₂СО₃ (0,34 г, 2,48 ммоль). После перемешивания в течение 3 ч реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄ и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией с получением (2S)-1-{N-[2-(1H-тетразол-1-илметил)гексагидро-2,5-метанопентален-3а(1Н)-ил]глицил}пирролидин-2-карбонитрила в виде не совсем белого твердого вещества (0,09 г) с выходом 40%. m/z (M+1) 355; ¹Н ЯМР (CDCl₃) 300 МГц δ 8,49 (с, 1Н), 4,77 (д, J=6,7 Гц, 1Н), 4,56 (с, 2Н), 3,64-3,38 (м, 2Н), 3,40 (с, 2Н), 2,40-2,05 (м, 6Н), 1,80-1,65 (м, 5Н), 1,60-1,40 (м, 5Н). Stage III: To a stirred solution of the hydrochloride salt obtained in stage II (0.162 g, 0.62 mmol) in DMSO (2.5 ml) at room temperature under nitrogen atmosphere was added (2S) -1- (chloroacetyl) pyrrolidin-2 -carbonitrile (0.11 g, 0.62 mmol) and K ₂ CO ₃ (0.34 g, 2.48 mmol). After stirring for 3 hours, the reaction mixture was diluted with EtOAc and washed with water and brine, dried over Na ₂ SO _4, and the solvent was removed under reduced pressure. The crude material was purified by column chromatography to give (2S) -1- {N- [2- (1H-tetrazol-1-ylmethyl) hexahydro-2,5-methanopentalene-3a (1H) -yl] glycyl} pyrrolidine-2-carbonitrile as an off-white solid (0.09 g) in 40% yield. m / z (M + 1) 355; ¹ H NMR (CDCl ₃ ) 300 MHz δ 8.49 (s, 1H), 4.77 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.64-3, 38 (m, 2H), 3.40 (s, 2H), 2.40-2.05 (m, 6H), 1.80-1.65 (m, 5H), 1.60-1.40 ( m, 5H).

Пример 5А: Хлористоводородная соль: К перемешиваемому раствору соединения, полученного в примере 5 (36 мг, 0,1 ммоль), в метаноле (2 мл), охлажденному до 0ºС, добавляли TMS-Cl (25 мкл, 0,2 ммоль). Через 30 минут летучие вещества удаляли при пониженном давлении и остаток растирали некоторое время с простым эфиром с получением не совсем белой хлористоводородной соли (2S)-1-{N-[2-(1H-тетразол-1-илметил)гексагидро-2,5-метанопентален-3а(1Н)-ил]глицил}пирролидин-2-карбонитрила (38 мг). Example 5A: Hydrochloride salt : To a stirred solution of the compound obtained in Example 5 (36 mg, 0.1 mmol) in methanol (2 ml) cooled to 0 ° C was added TMS-Cl (25 μl, 0.2 mmol). After 30 minutes, the volatiles were removed under reduced pressure and the residue was triturated with ether for some time to give an off-white hydrochloride salt of (2S) -1- {N- [2- (1H-tetrazol-1-ylmethyl) hexahydro-2.5 -methanopentalene-3a (1H) -yl] glycyl} pyrrolidine-2-carbonitrile (38 mg).

Пример 6Example 6

Стадия I: Смесь {3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-трицикло[3,3,1,0^3,7]нон-1-ил}метилметансульфонатов, которые получены, как указано ранее (препарат 3) (0,85 г, 2,4 ммоль), К₂СО₃ (1,0 г, 7,2 ммоль), N-метилпиперазина (0,37 мл, 3,6 ммоль) и ДМФА (10,0 мл) нагревали до 110ºС в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Объединенный органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄ и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией с получением трет-бутил[1-(4-метилпиперазин-1-ил)метил]трицикло[3,3,1,0^3,7]нон-3-ил]карбамата в виде вязкой жидкости (0,39 г) с выходом 46%. m/z (M+1) 350; ¹Н ЯМР (CDCl₃) 300 МГц δ 4,72 (с (ушир), 1Н), 2,55-2,25 (м, 10Н), 2,48 (с, 3Н), 2,38 (с, 2Н), 2,0-1,85 (м, 4Н), 1,80-1,72 (м, 1Н), 1,70-1,40 (м, 4Н), 1,45 (с, 9Н), 1,35-1,22 (м, 1Н). Stage I: A mixture of {3 - [(tert-butoxycarbonyl) amino] -tricyclo [3.3.1.0 ^3.7 ] non-1-yl} methyl methanesulfonates, which were obtained as described previously (preparation 3) (0, 85 g, 2.4 mmol), K ₂ CO ₃ (1.0 g, 7.2 mmol), N-methylpiperazine (0.37 ml, 3.6 mmol) and DMF (10.0 ml) were heated to 110 ° C. for 12 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with brine, dried over Na ₂ SO ₄ and the solvent was removed under reduced pressure. The crude material was purified by column chromatography to give tert-butyl [1- (4-methylpiperazin-1-yl) methyl] tricyclo [3.3.1.0 ^3.7 ] non-3-yl] carbamate as a viscous liquid (0 , 39 g) with a yield of 46%. m / z (M + 1) 350; ¹ H NMR (CDCl ₃ ) 300 MHz δ 4.72 (s (broad), 1H), 2.55-2.25 (m, 10H), 2.48 (s, 3H), 2.38 (s, 2H), 2.0-1.85 (m, 4H), 1.80-1.72 (m, 1H), 1.70-1.40 (m, 4H), 1.45 (s, 9H) 1.35-1.22 (m, 1H).

Стадия II: К перемешиваемому раствору соединения, полученного в соответствии со стадией I (0,38 г, 1,09 ммоль) в EtOAc (4,0 мл), охлажденному до температуры бани со льдом, добавляли раствор сухого HCl в EtOAc (3н, 6 мл). Реакционную смесь перемешивали при такой же температуре в течение 2 ч и летучие вещества удаляли при пониженном давлении с получением неочищенных веществ, которые растирали некоторое время с простым диэтиловым эфиром с получением хлористоводородной соли 1-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]трицикло[3,3,1,0^3,7]нонан-3-амина (330 мг) с выходом 85%. Stage II: To a stirred solution of the compound obtained in accordance with stage I (0.38 g, 1.09 mmol) in EtOAc (4.0 ml), cooled to an ice bath temperature, was added a solution of dry HCl in EtOAc (3N, 6 ml). The reaction mixture was stirred at the same temperature for 2 hours and the volatiles were removed under reduced pressure to obtain crude substances, which were triturated with diethyl ether for some time to give 1 - [(4-methylpiperazin-1-yl) methyl] tricyclo hydrochloride [3.3.1.0 ^3.7 ] nonan-3-amine (330 mg) in 85% yield.

Стадия III: К перемешиваемому раствору гидрохлорида (0,33 г, 0,92 ммоль), полученного на стадии II, в ДМСО (3,7 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли (2S)-1-(хлорацетил)пирролидин-2-карбонитрил (0,16 г, 0,92 ммоль) и К₂СО₃ (0,76 г, 5,53 ммоль). После перемешивания в течение 3 ч реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄ и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией с получением (2S)-1-{N-[2-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]гексагидро-2,5-метанопентален-3а(1Н)-ил]глицил}пирролидин-2-карбонитрила в виде не совсем белого твердого вещества (0,12 г) с выходом 47%. m/z (M+1) 386; ¹Н ЯМР (CDCl₃+CD₃OD) 300 МГц δ 4,78 (д, J=5,7 Гц, 1Н), 3,85-3,50 (м, 4Н), 3,30-3,10 (м, 5Н), 2,85-2,70 (м, 8Н), 2,52-2,45 (м, 2Н), 2,38-2,20 (м, 4Н), 2,10-1,90 (м, 4Н), 1,70-1,40 (м, 5Н), 1,40-1,27 (м, 1Н). Stage III: To a stirred solution of the hydrochloride (0.33 g, 0.92 mmol) obtained in stage II in DMSO (3.7 ml) at room temperature under nitrogen atmosphere was added (2S) -1- (chloroacetyl) pyrrolidine- 2-carbonitrile (0.16 g, 0.92 mmol) and K ₂ CO ₃ (0.76 g, 5.53 mmol). After stirring for 3 hours, the reaction mixture was diluted with EtOAc and washed with water and brine, dried over Na ₂ SO _4, and the solvent was removed under reduced pressure. The crude material was purified by column chromatography to give (2S) -1- {N- [2 - [(4-methylpiperazin-1-yl) methyl] hexahydro-2,5-methanopentalen-3a (1H) -yl] glycyl} pyrrolidine- 2-carbonitrile as an off-white solid (0.12 g) in 47% yield. m / z (M + 1) 386; ¹ H NMR (CDCl ₃ + CD ₃ OD) 300 MHz δ 4.78 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.85-3.50 (m, 4H), 3.30-3.10 (m, 5H), 2.85-2.70 (m, 8H), 2.52-2.45 (m, 2H), 2.38-2.20 (m, 4H), 2.10-1 90 (m, 4H); 1.70-1.40 (m, 5H); 1.40-1.27 (m, 1H).

Пример 6А: Хлористоводородная соль: К перемешиваемому раствору соединения, полученного в примере 7 (39 мг, 0,1 ммоль) в метаноле (2 мл), охлажденному до 0ºС, добавляли TMS-Cl (25 мкл, 0,2 ммоль). Через 30 минут летучие соединения удаляли при пониженном давлении и остаток растирали некоторое время с простым диэтиловым эфиром с получением хлористоводородной соли (2S)-1-{N-[2-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]гексагидро-2,5-метанопентален-3а(1Н)-ил]глицил}пирролидин-2-карбонитрила в виде не совсем белого твердого вещества (41 мг). Example 6A: Hydrochloride salt : To a stirred solution of the compound obtained in Example 7 (39 mg, 0.1 mmol) in methanol (2 ml), cooled to 0 ° C, TMS-Cl (25 μl, 0.2 mmol) was added. After 30 minutes, the volatiles were removed under reduced pressure and the residue was triturated with diethyl ether for some time to give the hydrochloride salt of (2S) -1- {N- [2 - [(4-methylpiperazin-1-yl) methyl] hexahydro-2, 5-methanopentalene-3a (1H) -yl] glycyl} pyrrolidine-2-carbonitrile as an off-white solid (41 mg).

Пример 7Example 7

Стадия I: Смесь {3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-трицикло[3,3,1,0^3,7]нон-1-ил}метилметансульфонатов, которые получали, как указано ранее (препарат 3) (0,85 г, 2,4 ммоль), К₂СО₃ (1,0 г, 7,2 ммоль), тиоморфолина (0,4 мл, 3,6 ммоль) и ДМФА (10,0 мл) нагревали до 110ºС в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Объединенный органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄ и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией с получением трет-бутил[1-(тиоморфолин-4-илметил)трицикло[3,3,1,0^3,7]нон-3-ил]карбамата в виде вязкой жидкости (0,18 г) с выходом 21%. m/z (M+1) 353; ¹Н ЯМР (CDCl₃) 300 МГц δ 4,72 (с (ушир), 2,75-2,66 (м, 4Н), 2,65-2,58 (м, 4Н), 2,40-2,28 (м, 2Н), 2,17 (с, 2Н), 2,0-1,85 (м, 4Н), 1,80-1,72 (м, 1Н), 1,62-1,50 (м, 4Н), 1,45 (с, 9Н), 1,35-1,20 (м, 1Н). Stage I : A mixture of {3 - [(tert-butoxycarbonyl) amino] -tricyclo [3,3,1,0 ^3,7 ] non-1-yl} methyl methanesulfonates, which were obtained as described previously (preparation 3) (0, 85 g, 2.4 mmol), K ₂ CO ₃ (1.0 g, 7.2 mmol), thiomorpholine (0.4 ml, 3.6 mmol) and DMF (10.0 ml) were heated to 110 ° C for 12 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with brine, dried over Na ₂ SO ₄ and the solvent was removed under reduced pressure. The crude material was purified by column chromatography to give tert-butyl [1- (thiomorpholin-4-ylmethyl) tricyclo [3.3.1.0 ^3.7 ] non-3-yl] carbamate as a viscous liquid (0.18 g) with a yield of 21%. m / z (M + 1) 353; ¹ H NMR (CDCl ₃ ) 300 MHz δ 4.72 (s (broad), 2.75-2.66 (m, 4H), 2.65-2.58 (m, 4H), 2.40-2 28 (m, 2H), 2.17 (s, 2H), 2.0-1.85 (m, 4H), 1.80-1.72 (m, 1H), 1.62-1.50 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.35-1.20 (m, 1H).

Стадия II: К перемешиваемому раствору соединения (0,22 г, 0,63 ммоль), полученного на стадии I, в EtOAc (2,0 мл), охлажденному до температуры бани со льдом, добавляли раствор сухого HCl в EtOAc (3н, 4 мл). Реакционную смесь перемешивали при такой же температуре в течение 2 ч и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного вещества, которое растирали некоторое время с простым диэтиловым эфиром с получением хлористоводородной соли 1-(тиоморфолин-4-илметил)трицикло[3,3,1,0^3,7]нонан-3-амина (180 мг) с выходом 88%. Stage II : To a stirred solution of the compound (0.22 g, 0.63 mmol) obtained in stage I in EtOAc (2.0 ml), cooled to the temperature of an ice bath, was added a solution of dry HCl in EtOAc (3N, 4 ml). The reaction mixture was stirred at the same temperature for 2 hours, and the solvent was removed under reduced pressure to obtain a crude substance, which was triturated with diethyl ether for some time to give 1- (thiomorpholin-4-ylmethyl) tricyclo [3.3.1 hydrochloride] , 0, ^3.7 ] nonan-3-amine (180 mg) in 88% yield.

Стадия III: К перемешиваемому раствору хлористоводородной соли (0,17 г, 0,51 ммоль), полученной на стадии II (выше по тексту) в ДМСО (2,0 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли (2S)-1-(хлорацетил)пирролидин-2-карбонитрил (0,09 г, 0,52 ммоль) и К₂СО₃ (0,35 г, 2,55 ммоль). После перемешивания в течение 3 ч реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄ и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией с получением (2S)-1-{N-[2-тиоморфолин-4-илметил)гексагидро-2,5-метанопентален-3а(1Н)-ил]глицил}пирролидин-2-карбонитрила в виде не совсем белого твердого вещества (0,07 г) с выходом 35%. m/z (M+1) 389; ¹H ЯМР (CDCl₃) 300 МГц δ 4,83-4,75 (м, 1Н), 3,90-3,45 (м, 4Н), 2,85-2,70 (м, 4Н), 2,70-2,60 (м, 4Н), 2,48-2,35 (м, 2Н), 2,35-2,15 (м, 4Н), 2,0-1,75 (м, 4Н), 1,68-1,40 (м, 5Н), 1,38-1,25 (м, 1Н). Stage III : To a stirred solution of the hydrochloride salt (0.17 g, 0.51 mmol) obtained in stage II (above) in DMSO (2.0 ml) at room temperature under nitrogen atmosphere was added (2S) -1- (chloroacetyl) pyrrolidin-2-carbonitrile (0.09 g, 0.52 mmol) and K ₂ CO ₃ (0.35 g, 2.55 mmol). After stirring for 3 hours, the reaction mixture was diluted with EtOAc and washed with water and brine, dried over Na ₂ SO _4, and the solvent was removed under reduced pressure. The crude material was purified by column chromatography to give (2S) -1- {N- [2-thiomorpholin-4-ylmethyl) hexahydro-2,5-methanopentalene-3a (1H) -yl] glycyl} pyrrolidine-2-carbonitrile as a completely white solid (0.07 g) with a yield of 35%. m / z (M + 1) 389; ¹ H NMR (CDCl ₃ ) 300 MHz δ 4.83-4.75 (m, 1H), 3.90-3.45 (m, 4H), 2.85-2.70 (m, 4H), 2 70-2.60 (m, 4H), 2.48-2.35 (m, 2H), 2.35-2.15 (m, 4H), 2.0-1.75 (m, 4H) 1.68-1.40 (m, 5H); 1.38-1.25 (m, 1H).

Пример 7А: Хлористоводородная соль: К перемешиваемому раствору соединения, полученного в соответствии с примером 7 (39 мг, 0,1 ммоль), в метаноле (2 мл), охлажденному до 0ºС, добавляли TMS-Cl (25 мкл, 0,2 ммоль). Через 30 минут летучие вещества удаляли при пониженном давлении и остаток растирали некоторое время с простым диэтиловым эфиром с получением хлористоводородной соли (2S)-1-{N-[2-тиоморфолин-4-илметил)гексагидро-2,5-метанопентален-3а(1Н)-ил]глицил}пирролидин-2-карбонитрила в виде не совсем белого твердого вещества (41 мг). Example 7A: Hydrochloride salt : To a stirred solution of the compound obtained in accordance with Example 7 (39 mg, 0.1 mmol) in methanol (2 ml) cooled to 0 ° C was added TMS-Cl (25 μl, 0.2 mmol ) After 30 minutes, the volatiles were removed under reduced pressure and the residue was triturated with diethyl ether for a while to obtain the hydrochloride salt of (2S) -1- {N- [2-thiomorpholin-4-ylmethyl) hexahydro-2,5-methanopentalen-3a ( 1H) -yl] glycyl} pyrrolidin-2-carbonitrile as an off-white solid (41 mg).

Пример 8Example 8

Стадия I: Перемешиваемую смесь [3-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)трицикло[3,3,1,0^3,7]нон-1-ил]метилметансульфоната, который получен, как указано ранее (препарат 2) (1,0 г, 2,9 ммоль), К₂СО₃ (1,16 г, 8,7 ммоль) и изотиазолидин-1,1-диоксида (0,53 г, 4,35 ммоль) в ДМФА (12,0 мл) нагревали при 110ºС в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Объединенный органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄ и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией с получением 2-{[3-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)трицикло[3,3,1,0^3,7]нон-1-ил]метил}изотиазолидин-1,1-диоксид в виде вязкой жидкости (0,69 г) с выходом 70%. m/z (M+1) 342; ¹Н ЯМР (CDCl₃) 300 МГц δ 4,04-3,92 (м, 4Н), 3,30 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 3,10 (т, J=7,4 Гц, 2Н), 2,94 (д, J=14,6 Гц, 1Н), 2,87 (д, J=14,6 Гц, 1Н), 2,40-2,27 (м, 4Н), 1,88-1,72 (м, 2Н), 1,72-1,55 (м, 4Н), 1,55-1,38 (м, 4Н), 1,27 (с, 3Н). Stage I: A stirred mixture of [3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) tricyclo [3,3,1,0 ^3,7 ] non-1-yl] methyl methanesulfonate, which is obtained as described previously (preparation 2) (1.0 g, 2.9 mmol), K ₂ CO ₃ (1.16 g, 8.7 mmol) and isothiazolidine-1,1-dioxide (0.53 g, 4.35 mmol) in DMF (12.0 ml) was heated at 110 ° C for 16 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with brine, dried over Na ₂ SO ₄ and the solvent was removed under reduced pressure. The crude material was purified by column chromatography to give 2 - {[3- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) tricyclo [3.3.1.0 ^3.7 ] non-1-yl] methyl} isothiazolidine -1,1-dioxide in the form of a viscous liquid (0.69 g) with a yield of 70%. m / z (M + 1) 342; ¹ H NMR (CDCl ₃ ) 300 MHz δ 4.04-3.92 (m, 4H), 3.30 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.94 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 2.87 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 2.40-2.27 (m, 4H), 1.88-1.72 (m, 2H), 1.72-1.55 (m, 4H), 1.55-1.38 (m, 4H), 1.27 (s, 3H).

Стадия II: Перемешиваемый раствор соединения, полученного на стадии I (0,68 г, 2,0 ммоль), и п-толуолсульфокислоты (38 мг, 0,2 ммоль) в ацетоне (8 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали 10% водн. NaHCO₃ и насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄ и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением 1-{1-[1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил)метил]трицикло[3,3,1,0^3,7]нон-3-ил}этанона (0,55 г) с выходом 92% в виде вязкой жидкости. Stage II: A stirred solution of the compound obtained in stage I (0.68 g, 2.0 mmol) and p-toluenesulfonic acid (38 mg, 0.2 mmol) in acetone (8 ml) was refluxed for 4 hours The reaction mixture was diluted with EtOAc and washed with 10% aq. NaHCO ₃ and brine, dried over Na ₂ SO ₄ and the solvent was evaporated under reduced pressure to give 1- {1- [1,1-dioxoisothiazolidin-2-yl) methyl] tricyclo [3,3,1,0 ^{3, 7} ] non-3-yl} ethanone (0.55 g) in 92% yield as a viscous liquid.

Стадия III: К перемешиваемой смеси NaOH (1,2 г, 27,8 ммоль), Н₂О (8 мл) и 1,4-диоксана (1 мл) при температуре бани со льдом добавляли Br₂ (0,56 мл, 10,4 ммоль) и смесь перемешивали в течение 15 минут. Полученный раствор гипобромита добавляли по каплям к перемешиваемому раствору соединения, полученного на стадии II (0,55 г, 1,85 ммоль) в 1,4 диоксане (3 мл) при температуре бани со льдом. Реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и затем перемешивали в течение 1 ч; смесь охлаждали до температуры бани со льдом и гасили добавлением АсОН (1,7 мл, 27,8 ммоль). Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Объединенный органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄ и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 1-[(1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил)метил]трицикло[3,3,1,0^3,7]нонан-3-карбоновой кислоты (0,39 г) с выходом 70%. m/z (M-1) 298; ¹Н ЯМР (CDCl₃) 300 МГц δ 3,32 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 3,10 (т, J=7,4 Гц, 2Н), 2,95 (с, 2Н), 2,80-2,73 (м, 1Н), 2,43-2,41 (м, 1Н), 2,40-2,29 (м, 2Н), 2,10-2,0 (м, 2Н), 1,82-1,72 (м, 3Н), 1,67-1,54 (м, 4Н), 1,46 (дд, J=3,2 11,0 Гц, 1Н). Stage III: To a stirred mixture of NaOH (1.2 g, 27.8 mmol), H ₂ O (8 ml) and 1,4-dioxane (1 ml), Br ₂ (0.56 ml, 10.4 mmol) and the mixture was stirred for 15 minutes. The resulting hypobromite solution was added dropwise to a stirred solution of the compound obtained in stage II (0.55 g, 1.85 mmol) in 1.4 dioxane (3 ml) at an ice bath temperature. The reaction mixture was gradually warmed to room temperature and then stirred for 1 h; the mixture was cooled to an ice bath temperature and quenched by the addition of AcOH (1.7 ml, 27.8 mmol). The reaction mixture was diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with brine, dried over Na ₂ SO _4, and the solvent was removed under reduced pressure to obtain 1 - [(1,1-dioxoisothiazolidin-2-yl) methyl] tricyclo [3.3.1.0 ^3.7 ] nonane-3-carboxylic acid (0.39 g) in 70% yield. m / z (M-1) 298; ¹ H NMR (CDCl ₃ ) 300 MHz δ 3.32 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.95 (s, 2H) 2.80-2.73 (m, 1H), 2.43-2.41 (m, 1H), 2.40-2.29 (m, 2H), 2.10-2.0 (m, 2H), 1.82-1.72 (m, 3H), 1.67-1.54 (m, 4H), 1.46 (dd, J = 3.2 11.0 Hz, 1H).

Стадия IV: К перемешиваемому раствору кислоты, полученной на стадии III (0,39 г, 1,31 ммоль) в CHCl₃ (7 мл) добавляли конц. H₂SO₄ (1,4 мл, 26 ммоль). Медленно, порциями добавляли твердый NaN₃ (0,26 г, 3,93 ммоль), поддерживая температуру реакции ниже 40ºС. Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 2 ч, затем охлаждали до температуры бани со льдом, разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Водный слой подщелачивали добавлением 50% раствора NaOH и экстрагировали СНCl₃. Объединенный органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄, растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением 1-[(1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил)метил]трицикло[3,3,1,0^3,7]нонан-3-амина (0,26 г) в виде вязкой жидкости с выходом 74%. m/z (M+1) 271; ¹Н ЯМР (CDCl₃) 300 МГц δ 3,32 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 3,10 (т, J=7,4 Гц, 2Н), 2,92 (с, 2Н), 2,40-2,28 (м, 3Н), 2,01-1,83 (м, 3Н), 1,75-1,52 (м, 6Н), 1,50-1,43 (м, 1Н), 1,39-1,32 (м, 1Н). Stage IV: To a stirred solution of the acid obtained in stage III (0.39 g, 1.31 mmol) in CHCl ₃ (7 ml) was added conc. H ₂ SO ₄ (1.4 ml, 26 mmol). Solid NaN ₃ (0.26 g, 3.93 mmol) was added in portions slowly, keeping the reaction temperature below 40 ° C. The reaction mixture was stirred at room. pace. for 2 hours, then cooled to ice bath temperature, diluted with water and extracted with EtOAc. The aqueous layer was made basic by the addition of a 50% NaOH solution and extracted with CHCl ₃ . The combined organic layer was washed with brine, dried over Na ₂ SO ₄ , the solvent was evaporated under reduced pressure to obtain 1 - [(1,1-dioxoisothiazolidin-2-yl) methyl] tricyclo [3.3.1.0 ^3.7 ] nonan-3-amine (0.26 g) as a viscous liquid in 74% yield. m / z (M + 1) 271; ¹ H NMR (CDCl ₃ ) 300 MHz δ 3.32 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.92 (s, 2H) 2.40-2.28 (m, 3H), 2.01-1.83 (m, 3H), 1.75-1.52 (m, 6H), 1.50-1.43 (m, 1H), 1.39-1.32 (m, 1H).

Стадия V: К перемешиваемой смеси амина, полученного на стадии IV (0,26 г, 0,96 ммоль), и К₂СО₃ (0,42 г, 2,9 ммоль) в ДМСО (4,0 мл) при температуре бани со льдом в атмосфере азота добавляли (S)-1-(2-хлорацетил)пирролидин-2-карбонитрил (0,17 г, 1,0 ммоль). После перемешивания в течение 3 ч при комн. темп. реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄ и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией с получением (2S)-1-{N-[2-[(1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил)метил]гексагидро-2,5-метанпентален-3а(1Н)-ил]глицил}пирролидин-2-карбонитрила в виде не совсем белого твердого вещества (0,17 г) с выходом 43%. m/z (M+1) 407; ¹Н ЯМР (CDCl₃) 300 МГц δ 4,87-4,76 (м, 1Н), 3,70-3,40 (м, 2Н), 3,44 (с, 2Н), 3,32 (м, J=6,7 Гц, 2Н), 3,10 (т, J=7,5 Гц, 2Н), 2,93 (с, 2Н), 2,41-2,10 (м, 8Н), 1,90-1,46 (м, 7Н), 1,43-1,35 (м, 1Н). Stage V: To a stirred mixture of the amine obtained in stage IV (0.26 g, 0.96 mmol), and K ₂ CO ₃ (0.42 g, 2.9 mmol) in DMSO (4.0 ml) at a temperature ice baths in a nitrogen atmosphere were added (S) -1- (2-chloroacetyl) pyrrolidine-2-carbonitrile (0.17 g, 1.0 mmol). After stirring for 3 hours at room pace. the reaction mixture was diluted with EtOAc, washed with water and brine, dried over Na ₂ SO ₄ and the solvent was evaporated under reduced pressure. The crude material was purified by column chromatography to give (2S) -1- {N- [2 - [(1,1-dioxoisothiazolidin-2-yl) methyl] hexahydro-2,5-methanpentalen-3a (1H) -yl] glycyl} pyrrolidine-2-carbonitrile as an off-white solid (0.17 g) in 43% yield. m / z (M + 1) 407; ¹ H NMR (CDCl ₃ ) 300 MHz δ 4.87-4.76 (m, 1H), 3.70-3.40 (m, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.32 (m , J = 6.7 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.93 (s, 2H), 2.41-2.10 (m, 8H), 1 90-1.46 (m, 7H); 1.43-1.35 (m, 1H).

Пример 9Example 9

Стадия I: Смесь соединения, полученного, как указано ранее (препарат 3) (0,9 г, 2,6 ммоль), К₂СО₃ (1,1 г, 7,8 ммоль) и тиазолидин-2,4-диона (0,47 г, 4,0 ммоль) в ДМФА (10,5 мл) нагревали при 110ºС в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Объединенный органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄ и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией с получением 3{3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]трицикло[3,3,1,0^3,7]нон-1-ил}метил-1,3-тиазолидин-2,4-диона в виде вязкой жидкости (0,28 г) с выходом 25%. m/z (M+1) 367; ¹Н ЯМР (CDCl₃) 300 МГц δ 4,72 (с (ушир), 1Н), 3,96 (с, 2Н), 3,57 (с, 2Н), 2,46-2,38 (м, 1Н), 2,38-2,30 (м, 1Н), 2,02-1,85 (м, 4Н), 1,80-1,70 (м, 1Н), 1,63 (дд, J=2,9, 10,5 Гц, 1Н), 1,52-1,40 (м, 3Н), 1,44 (с, 9Н), 1,37 (дд, J=3,0, 11,0 Гц, 1Н). Stage I: A mixture of the compound obtained as described previously (preparation 3) (0.9 g, 2.6 mmol), K ₂ CO ₃ (1.1 g, 7.8 mmol) and thiazolidine-2,4-dione (0.47 g, 4.0 mmol) in DMF (10.5 ml) was heated at 110 ° C for 12 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with brine, dried over Na ₂ SO ₄ and the solvent was removed under reduced pressure. The crude material was purified by column chromatography to give 3 {3 - [(tert-butoxycarbonyl) amino] tricyclo [3.3.1.0 ^3.7 ] non-1-yl} methyl-1,3-thiazolidin-2,4- dione in the form of a viscous liquid (0.28 g) with a yield of 25%. m / z (M + 1) 367; ¹ H NMR (CDCl ₃ ) 300 MHz δ 4.72 (s (broad), 1H), 3.96 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.46-2.38 (m, 1H), 2.38-2.30 (m, 1H), 2.02-1.85 (m, 4H), 1.80-1.70 (m, 1H), 1.63 (dd, J = 2.9, 10.5 Hz, 1H), 1.52-1.40 (m, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.37 (dd, J = 3.0, 11.0 Hz , 1H).

Стадия II: К перемешиваемому раствору соединения, полученного на стадии I (0,2 г, 0,54 ммоль) в EtOAc (2,0 мл), охлажденному до температуры бани со льдом, добавляли раствор сухого HCl в EtOAc (3н, 3 мл). Реакционную смесь перемешивали при такой же температуре в течение 2 ч и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного вещества, которое растирали некоторое время с простым диэтиловым эфиром с получением хлористоводородной соли (165 мг) с выходом 100%. M/z (M+1) 267; ¹Н ЯМР (CD₃OD) 300 МГц δ 4,10 (с, 2Н), 3,60 (дд, J=9,0, 11,0 Гц, 2Н), 2,48-2,42 (м, 1Н), 2,34 (ддд, J=1,6, 6,9, 8,5 Гц, 1Н), 1,88-1,68 (м, 6Н), 1,68-1,53 (м, 3Н), 1,50 (дд, J=2,0, 11,4 Гц, 1Н). Stage II: To a stirred solution of the compound obtained in stage I (0.2 g, 0.54 mmol) in EtOAc (2.0 ml), cooled to the temperature of an ice bath, was added a solution of dry HCl in EtOAc (3n, 3 ml ) The reaction mixture was stirred at the same temperature for 2 hours, and the solvent was removed under reduced pressure to obtain a crude material, which was triturated with diethyl ether for some time to give a hydrochloride salt (165 mg) in 100% yield. M / z (M + 1) 267; ¹ H NMR (CD ₃ OD) 300 MHz δ 4.10 (s, 2H), 3.60 (dd, J = 9.0, 11.0 Hz, 2H), 2.48-2.42 (m, 1H), 2.34 (ddd, J = 1.6, 6.9, 8.5 Hz, 1H), 1.88-1.68 (m, 6H), 1.68-1.53 (m, 3H), 1.50 (dd, J = 2.0, 11.4 Hz, 1H).

Стадия III: К перемешиваемому раствору хлористоводородной соли, полученной на стадии II (0,165 г, 0,54 ммоль) в ДМСО (2,2 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота постепенно добавляли (S)-1-(2-хлорацетил)пирролидин-2-карбонитрил (0,1 г, 0,54 ммоль) и К₂СО₃ (0,23 г, 1,62 ммоль). После перемешивания в течение 3 ч реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄ и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией с получением (2S)-1-{N-[2-[(2,4-диоксо-1,3-тиазолидин-3-ил)метил]гексагидро-2,5-метанпентален-3а(1Н)-ил]глицил}пирролидин-2-карбонитрила в виде не совсем белого твердого вещества (0,11 г) с выходом 50%. m/z (M+1) 358; ¹Н ЯМР (CDCl₃) 300 МГц δ 4,77 (д, J=7,4 Гц, 1Н), 3,96 (с, 2Н), 3,75-3,38 (м, 2Н), 3,56 (с, 2Н), 3,41 (с, 2Н), 2,40-2,10 (м, 6Н), 1,90-1,57 (м, 10Н), 1,57-1,33 (м, 4Н). Stage II I: To a stirred solution of the hydrochloride salt obtained in stage II (0.165 g, 0.54 mmol) in DMSO (2.2 ml) at room temperature under nitrogen atmosphere was added (S) -1- (2-chloroacetyl) pyrrolidine-2-carbonitrile (0.1 g, 0.54 mmol) and K ₂ CO ₃ (0.23 g, 1.62 mmol). After stirring for 3 hours, the reaction mixture was diluted with EtOAc and washed with water and brine, dried over Na ₂ SO _4, and the solvent was removed under reduced pressure. The crude material was purified by column chromatography to give (2S) -1- {N- [2 - [(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-3-yl) methyl] hexahydro-2,5-methanpentalene-3a (1H ) -yl] glycyl} pyrrolidin-2-carbonitrile as an off-white solid (0.11 g) in 50% yield. m / z (M + 1) 358; ¹ H NMR (CDCl ₃ ) 300 MHz δ 4.77 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.75-3.38 (m, 2H), 3, 56 (s, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.40-2.10 (m, 6H), 1.90-1.57 (m, 10H), 1.57-1.33 ( m, 4H).

Пример 10Example 10

Стадия I: К перемешиваемому раствору трет-бутил[1-(гидроксиметил)трицикло[3,3,1,0^3,7]нон-3-ил]карбамата (который получен на стадии VI (препарат 3)) (0,67 г, 2,5 ммоль) в толуоле (10 мл) добавляли фталимид (0,52 г, 3,5 ммоль), трифенилфосфин (1,05 г, 4,0 ммоль) и диизопропилазодикарбоксилат (0,8 мл, 4,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 90ºС в течение 4 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией с получением трет-бутил[2-[(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)метил]гексагидро-2,5-метанопентален-3а(1Н)-ил]карбамата (0,45 г) в виде вязкой жидкости с выходом 46%. m/z (M+1) 397; ¹Н ЯМР (CDCl₃) 300 МГц δ 7,90-7,80 (м, 2Н), 7,77-7,68 (м, 2Н), 4,75 (с (ушир), 1Н), 3,60 (с, 2Н), 2,47-2,35 (м, 1Н), 2,36-2,29 (м, 1Н), 2,02-1,84 (м, 4Н), 1,77-1,65 (м, 2Н), 1,64-1,35 (м, 5Н), 1,41 (с, 9Н), 1,34-1,24 (м, 1Н). Stage I : To a stirred solution of tert-butyl [1- (hydroxymethyl) tricyclo [3,3,1,0 ^3,7 ] non-3-yl] carbamate (which was obtained in stage VI (preparation 3)) (0.67 g, 2.5 mmol) in toluene (10 ml) was added phthalimide (0.52 g, 3.5 mmol), triphenylphosphine (1.05 g, 4.0 mmol) and diisopropylazodicarboxylate (0.8 ml, 4.0 mmol). The reaction mixture was heated at 90 ° C for 4 hours. Volatiles were removed under reduced pressure and the residue was purified by column chromatography to obtain tert-butyl [2 - [(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl ) methyl] hexahydro-2,5-methanopentalene-3a (1H) -yl] carbamate (0.45 g) as a viscous liquid in 46% yield. m / z (M + 1) 397; ¹ H NMR (CDCl ₃ ) 300 MHz δ 7.90-7.80 (m, 2H), 7.77-7.68 (m, 2H), 4.75 (s (broad), 1H), 3, 60 (s, 2H), 2.47-2.35 (m, 1H), 2.36-2.29 (m, 1H), 2.02-1.84 (m, 4H), 1.77- 1.65 (m, 2H), 1.64-1.35 (m, 5H), 1.41 (s, 9H), 1.34-1.24 (m, 1H).

Стадия II: К перемешиваемому раствору соединения, полученного на стадии I (0,45 г, 1,12 ммоль) в дихлорметане (1,1 мл) при 0ºС добавляли трифторуксусную кислоту (1,1 мл). Реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Летучие вещества удаляли в вакууме и остаток растирали некоторое время с простым диэтиловым эфиром с получением 2-[(3-аминотрицикло[3,3,1,0^3,7]нон-1-ил)метил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (0,4 г) в виде соли с трифторуксусной кислотой с выходом 86%. m/z (M+1) 297; ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) 300 МГц δ 8,05 (с (ушир), 2Н), 7,92-7,80 (м, 4Н), 3,51 (с, 2Н), 2,38-2,30 (м, 1Н), 2,30-2,22 (м, 1Н), 1,85-1,66 (м, 6Н), 1,60-1,50 (м, 3Н), 1,45-1,38 (м, 1Н). Stage II : To a stirred solution of the compound obtained in stage I (0.45 g, 1.12 mmol) in dichloromethane (1.1 ml), trifluoroacetic acid (1.1 ml) was added at 0 ° C. The reaction mixture was gradually warmed to room temperature and stirred for 1 h. Volatiles were removed in vacuo and the residue was triturated with diethyl ether for a while to give 2 - [(3-aminotricyclo [3.3.1.0 ^3.7 ] non -1-yl) methyl] -1H-isoindol-1,3 (2H) -dione (0.4 g) as a salt with trifluoroacetic acid in 86% yield. m / z (M + 1) 297; ¹ H NMR (DMSO-d ₆ ) 300 MHz δ 8.05 (s (broad), 2H), 7.92-7.80 (m, 4H), 3.51 (s, 2H), 2.38- 2.30 (m, 1H), 2.30-2.22 (m, 1H), 1.85-1.66 (m, 6H), 1.60-1.50 (m, 3H), 1, 45-1.38 (m, 1H).

Стадия III: К перемешиваемой смеси соединения, полученного на стадии II (0,4 г, 0,98 ммоль), и К₂СО₃ (0,54 г, 3,92 ммоль) в ДМСО (4,0 мл) при температуре бани со льдом в атмосфере азота добавляли (S)-1-(2-хлорацетил)пирролидин-2-карбонитрил (0,17 г, 1,0 ммоль). После перемешивания при комн. темп. в течение 3 ч реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄ и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией с получением (S)-1-{N-[2-[(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)метил]гексагидро-2,5-метанопентален-3а(1Н)-ил]глицил}пирролидин-2-карбонитрила в виде не совсем белого твердого вещества (0,18 г) с выходом 43%. m/z (M+1) 433; ¹Н ЯМР (CDCl₃) 300 МГц δ 7,90-7,80 (м, 2Н), 7,75-7,65 (м, 2Н), 4,86-4,72 (м, 1Н), 3,72-3,38 (м, 2Н), 3,60 (с, 2Н), 3,40 (с, 2Н), 2,40-2,05 (м, 7Н), 1,90-1,78 (м, 2Н), 1,70-1,40 (м, 3Н). Stage III : To a stirred mixture of the compound obtained in stage II (0.4 g, 0.98 mmol), and K ₂ CO ₃ (0.54 g, 3.92 mmol) in DMSO (4.0 ml) at a temperature ice baths in a nitrogen atmosphere were added (S) -1- (2-chloroacetyl) pyrrolidine-2-carbonitrile (0.17 g, 1.0 mmol). After stirring at room pace. for 3 hours, the reaction mixture was diluted with EtOAc and washed with water and brine, dried over Na ₂ SO ₄ and the solvent was removed under reduced pressure. The crude material was purified by column chromatography to give (S) -1- {N- [2 - [(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) methyl] hexahydro-2,5-methanopentalene -3a (1H) -yl] glycyl} pyrrolidin-2-carbonitrile as an off-white solid (0.18 g) in 43% yield. m / z (M + 1) 433; ¹ H NMR (CDCl ₃ ) 300 MHz δ 7.90-7.80 (m, 2H), 7.75-7.65 (m, 2H), 4.86-4.72 (m, 1H), 3 72-3.38 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.40 (s, 2H), 2.40-2.05 (m, 7H), 1.90-1.78 (m, 2H), 1.70-1.40 (m, 3H).

Пример 11Example 11

Стадия I: К перемешиваемому раствору бензил-[2-(4-аминофенил)гексагидро-2,5-метанопентален-3а(1Н)-ил]карбамата (1,1 г, 3,03 ммоль), полученного, как указано ранее (препарат 4), в ТГФ (30 мл) при 0ºС добавляли Et₃N (0,66 мл, 4,6 ммоль) и 3-хлорпропансульфонилхлорид (0,42 мл, 3,3 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Добавляли водный раствор NaOH (50% масс./об., 6 мл) с последующим добавлением n-Bu₄NI (56 мг, 0,15 ммоль). После перемешивания в течение 16 ч реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Объединенный органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄ и растворитель удаляли при пониженном давлении и неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией с получением бензил-[2-(4-(1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил)фенил)гексагидро-2,5-метанопентален-3а(1Н)-ил]карбамата в виде не совсем белого твердого вещества (0,93 г) с выходом 66%. Т.пл.: 215,6-219,2ºС, m/z (M+1) 467; ИК см^-1 3441, 2953, 1716, 1516, 1314, 1215, 770. ¹Н ЯМР (CDCl₃) 300 МГц δ 7,40-7,16 (м, 9Н), 5,13-5,0 (ушир.с, 2Н), 3,75 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 3,35 (т, J=7,5 Гц, 2Н), 2,59-2,38 (м, 4Н), 2,30-1,60 (м, 10Н). Stage I: To a stirred solution of benzyl- [2- (4-aminophenyl) hexahydro-2,5-methanopentalene-3a (1H) -yl] carbamate (1.1 g, 3.03 mmol), obtained as previously indicated ( preparation 4), in THF (30 ml) at 0 ° C Et ₃ N (0.66 ml, 4.6 mmol) and 3-chloropropanesulfonyl chloride (0.42 ml, 3.3 mmol) were added. The reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for 1 h. An aqueous solution of NaOH (50% w / v, 6 ml) was added, followed by n-Bu ₄ NI (56 mg, 0.15 mmol). After stirring for 16 hours, the reaction mixture was diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with brine, dried over Na ₂ SO ₄ and the solvent was removed under reduced pressure and the crude material was purified by column chromatography to obtain benzyl- [2- (4- (1,1-dioxoisothiazolidin-2-yl) phenyl) hexahydro -2,5-methanopentalene-3a (1H) -yl] carbamate as an off-white solid (0.93 g) in 66% yield. Mp: 215.6-219.2 ° C, m / z (M + 1) 467; IR cm ^-1 3441, 2953, 1716, 1516, 1314, 1215, 770. ¹ H NMR (CDCl ₃ ) 300 MHz δ 7.40-7.16 (m, 9H), 5.13-5.0 (broad) .s, 2H), 3.75 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.35 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.59-2.38 (m, 4H) 2.30-1.60 (m, 10H).

Стадия II: Смесь бензил-[2-(4-(1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил)фенил)гексагидро-2,5-метанопентален-3а(1Н)-ил]карбамата (0,8 г, 1,7 ммоль), полученного на стадии I, Pd/C (10%, 0,4 г) в МеОН (17 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Н₂ в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 1-[4-(1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил)фенил]трицикло[3,3,1,0^3,7]нонан-3-амина в виде не совсем белого твердого вещества (0,49 г) с выходом 85%. m/z (M+1) 333; ИК см^-1 3418, 1652, 1137, 772. ¹Н ЯМР (CDCl₃) 300 МГц, δ 7,31 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,22 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 3,78 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 3,43 (т, J=7,4 Гц, 2Н), 2,58-2,47 (м, 3Н), 2,40-2,34 (м, 1Н), 2,27-2,11 (м, 2Н), 2,10-1,95 (м, 4Н), 1,93-1,70 (м, 4Н). Stage II: A mixture of benzyl- [2- (4- (1,1-dioxoisothiazolidin-2-yl) phenyl) hexahydro-2,5-methanopentalene-3a (1H) -yl] carbamate (0.8 g, 1.7 mmol) obtained in stage I, Pd / C (10%, 0.4 g) in MeOH (17 ml) was stirred at room temperature in an atmosphere of Н ₂ for 2 hours. The reaction mixture was filtered through a layer of celite and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 1- [4- (1,1-dioxoisothiazolidin-2-yl) phenyl] tricyclo [3.3.1.0 ^3.7 ] nonan-3-amine as an off-white solid (0.49 g) with a yield of 85%. m / z (M + 1) 333; IR cm ^-1 3418, 1652, 1137, 772. ¹ H NMR (CDCl ₃ ) 300 MHz, δ 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.58-2.47 (m, 3H), 2.40-2.34 (m, 1H), 2.27-2.11 (m, 2H), 2.10-1.95 (m, 4H), 1.93-1.70 (m, 4H) )

Стадия III: К перемешиваемой смеси 1-[4-(1,1-диоксидизотиазолидин-2-ил)фенил]трицикло[3,3,1,0^3,7]нонан-3-амина (0,4 г, 1,2 ммоль) и К₂СО₃ (0,48 г, 3,6 ммоль) в ДМСО (4,8 мл) при температуре бани со льдом добавляли (2S)-1-(хлорацетил)пирролидин-2-карбонитрил (0,25 г, 1,44 ммоль). Реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. После завершения реакции (контролируемой методом ТСХ) реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄ и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией с получением (2S)-1-{N-[2-[4-(1,1-диоксидизотиазолидин-2-ил)фенил]гексагидро-2,5-метанопентален-3а(Н)-ил]глицил}пирролидин-2-карбонитрила в виде белого твердого вещества (0,28 г) с выходом 50%. Т.пл. 214-216ºС, m/z (M+1) 469; ИК^-1 3436, 2932, 2240, 1658, 1517, 1414, 1308, 1137, 952, 740. ¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ: 7,35 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,23 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 4,85 (т, J=5,4 Гц, 1Н), 4,15-3,95 (м, 2Н), 3,81-3,70 (м, 3Н), 3,60-3,50 (м, 1Н), 3,42 (т, J=7,4 Гц, 2Н), 2,65-2,45 (м, 4Н), 2,40-1,75 (м, 14Н). Stage III: To a stirred mixture of 1- [4- (1,1-dioxidisothiazolidin-2-yl) phenyl] tricyclo [3.3.1.0 ^3.7 ] nonan-3-amine (0.4 g, 1, 2 mmol) and K ₂ CO ₃ (0.48 g, 3.6 mmol) in DMSO (4.8 ml) at the temperature of the ice bath were added (2S) -1- (chloroacetyl) pyrrolidine-2-carbonitrile (0, 25 g, 1.44 mmol). The reaction mixture was gradually warmed to room temperature and stirred for 3 hours. After completion of the reaction (controlled by TLC), the reaction mixture was diluted with EtOAc and washed with water and brine, dried over Na ₂ SO _4, and the solvent was removed under reduced pressure. The crude material was purified by column chromatography to give (2S) -1- {N- [2- [4- (1,1-dioxisothiazolidin-2-yl) phenyl] hexahydro-2,5-methanopentalen-3a (H) -yl] glycyl} pyrrolidine-2-carbonitrile as a white solid (0.28 g) in 50% yield. Mp 214-216 ° C, m / z (M + 1) 469; IR ^-1 3436, 2932, 2240, 1658, 1517, 1414, 1308, 1137, 952, 740. ¹ H NMR (300 MHz, CD ₃ OD) δ: 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 2H ), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.85 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.15-3.95 (m, 2H), 3.81 -3.70 (m, 3H), 3.60-3.50 (m, 1H), 3.42 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.65-2.45 (m, 4H) ), 2.40-1.75 (m, 14H).

Пример 12Example 12

К перемешиваемой смеси 1-[4-(1,1-диоксидизотиазолидин-2-ил)фенил]трицикло[3,3,1,0^3,7]нонан-3-амина (который получен на стадии II примера 8) (0,17 г, 0,5 ммоль) и К₂СО₃ (0,21 г, 1,5 ммоль) в ДМСО (2 мл) при температуре бани со льдом добавляли (2S,4S)-1-хлорацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрил (0,1 г, 0,5 ммоль). Реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. После завершения реакции (контролируемой методом ТСХ) реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄ и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией с получением (2S,4S)-1-{N-[2-[4-(1,1-диоксидизотиазолидин-2-ил)фенил]гексагидро-2,5-метанопентален-3а(Н)-ил]глицил}-4-фторпирролидин-2-карбонитрила в виде не совсем белого порошка (0,09 г) с выходом 37% в форме смеси 3:1 двух ротомеров. ИК см^-1 3438, 2953, 2776, 1673, 1518, 1427, 1301, 1135, 1078, 955; m/z (M+1) 487; ¹Н ЯМР (CDCl₃) 300 МГц δ 7,25 (д, J=6,2 Гц, 2Н), 7,20 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 5,42 (д (ушир), J=51,0 Гц, 0,8Н), 5,34 (д (ушир), J=50,4 Гц, 0,2Н), 5,15 (д, J=10,2 Гц, 0,2Н), 4,98 (д, J=7,4 Гц, 0,8Н), 4,0-3,50 (м, 4Н), 3,76 (т, J=6,5 Гц, 2Н), 3,35 (т, J=6,5 Гц, 2Н), 2,80-2,28 (м, 6Н), 2,15-1,58 (м, 10Н).To a stirred mixture of 1- [4- (1,1-dioxidisothiazolidin-2-yl) phenyl] tricyclo [3,3,1,0 ^3,7 ] nonan-3-amine (which was obtained in stage II of example 8) (0 , 17 g, 0.5 mmol) and K ₂ CO ₃ (0.21 g, 1.5 mmol) in DMSO (2 ml) at the temperature of the ice bath were added (2S, 4S) -1-chloroacetyl) -4- fluoropyrrolidine-2-carbonitrile (0.1 g, 0.5 mmol). The reaction mixture was gradually warmed to room temperature and stirred for 3 hours. After completion of the reaction (controlled by TLC), the reaction mixture was diluted with EtOAc and washed with water and brine, dried over Na ₂ SO _4, and the solvent was removed under reduced pressure. The crude material was purified by column chromatography to give (2S, 4S) -1- {N- [2- [4- (1,1-dioxisothiazolidin-2-yl) phenyl] hexahydro-2,5-methanopentalene-3a (H) - il] glycyl} -4-fluoropyrrolidin-2-carbonitrile in the form of an off-white powder (0.09 g) in 37% yield in the form of a 3: 1 mixture of two rotomers. IR cm ^-1 3438, 2953, 2776, 1673, 1518, 1427, 1301, 1135, 1078, 955; m / z (M + 1) 487; ¹ H NMR (CDCl ₃ ) 300 MHz δ 7.25 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.42 (d (broad) , J = 51.0 Hz, 0.8H), 5.34 (d (broad), J = 50.4 Hz, 0.2H), 5.15 (d, J = 10.2 Hz, 0.2H ), 4.98 (d, J = 7.4 Hz, 0.8H), 4.0-3.50 (m, 4H), 3.76 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3 35 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.80-2.28 (m, 6H), 2.15-1.58 (m, 10H).

Пример 13Example 13

К перемешиваемой смеси 1-[4-(1,1-диоксидизотиазолидин-2-ил)фенил]трицикло[3,3,1,0^3,7]нонан-3-амина, который получен на стадии II примера 8 (0,22 г, 0,7 ммоль) и К₂СО₃ (0,3 г, 2,1 ммоль) в ДМСО (3,4 мл) при температуре бани со льдом добавляли (2S,4R)-1-(хлорацетил)-4-фторпирролидин-2-карбонитрил (0,13 г, 2,1 ммоль). Реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. После завершения реакции (контролируемой методом ТСХ) реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄ и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией с получением (2S,4R)-1-{N-[2-[4-(1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил)фенил]гексагидро-2,5-метанопентален-3а(1Н)-ил]глицил}-4-фторпирролидин-2-карбонитрила в виде не совсем белого порошка (0,14 г) в форме смеси 3:1 двух ротамеров, с выходом 43%. m/z (M+1) 487; ¹H ЯМР (CDCl₃) 300 МГц δ 7,25 (д, J=7,9 Гц, 2Н), 7,20 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 5,35 (д (ушир), J=51,4 Гц, 0,8Н), 5,28 (д (ушир), J=50,7 Гц, 0,2Н), 5,02 (т, J=7,2 Гц, 0,2Н), 4,80 (т, J=8,4 Гц, 0,8Н), 4,02-3,41 (м, 4Н), 3,76 (т, J=6,6 Гц, 2H), 3,37 (т, J=7,4 Гц, 2Н), 2,85-2,25 (м, 6Н), 2,15-1,55 (м, 10Н).To a stirred mixture of 1- [4- (1,1-dioxisothiazolidin-2-yl) phenyl] tricyclo [3.3.1.0 ^3.7 ] nonan-3-amine, which was obtained in stage II of example 8 (0, 22 g, 0.7 mmol) and K ₂ CO ₃ (0.3 g, 2.1 mmol) in DMSO (3.4 ml) at the temperature of the ice bath were added (2S, 4R) -1- (chloroacetyl) - 4-fluoropyrrolidine-2-carbonitrile (0.13 g, 2.1 mmol). The reaction mixture was gradually warmed to room temperature and stirred for 3 hours. After completion of the reaction (controlled by TLC), the reaction mixture was diluted with EtOAc and washed with water and brine, dried over Na ₂ SO _4, and the solvent was removed under reduced pressure. The crude material was purified by column chromatography to give (2S, 4R) -1- {N- [2- [4- (1,1-dioxoisothiazolidin-2-yl) phenyl] hexahydro-2,5-methanopentalene-3a (1H) - il] glycyl} -4-fluoropyrrolidin-2-carbonitrile in the form of an off-white powder (0.14 g) in the form of a 3: 1 mixture of two rotamers, with a yield of 43%. m / z (M + 1) 487; ¹ H NMR (CDCl ₃ ) 300 MHz δ 7.25 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.35 (d (broad) , J = 51.4 Hz, 0.8H), 5.28 (d (broad), J = 50.7 Hz, 0.2H), 5.02 (t, J = 7.2 Hz, 0.2H ), 4.80 (t, J = 8.4 Hz, 0.8H), 4.02-3.41 (m, 4H), 3.76 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3 37 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.85-2.25 (m, 6H), 2.15-1.55 (m, 10H).

Пример 14Example 14

К перемешиваемой смеси 1-[4-(1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил)фенил]трицикло[3,3,1,0^3,7]нонан-3-амина, который получен на стадии II примера 8 (0,25 г, 1,1 ммоль), и К₂СО₃ (0,46 г, 3,3 ммоль) в ДМСО (5 мл) при температуре бани со льдом добавляли (4R)-3-(хлорацетил)-1,3-тиазолидин-4-карбонитрил (0,2 г, 1,1 ммоль). Реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. После завершения реакции (контролируемой методом ТСХ) реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄ и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией с получением (4R)-3-{N-[2-[4-(1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил)фенил]гексагидро-2,5-метанопентален-3а(1Н)-ил]глицил}-1,3-тиазолидин-4-карбонитрила в виде не совсем белого порошка (0,1 г) с выходом 40%. m/z (M+1) 487; ИК см^-1 3444, 2952, 2873, 1672, 1518, 1416, 1301, 1135, 953; ¹Н ЯМР (CDCl₃) 300 Мгц δ 7,25 (д, J=6,2 Гц, 2Н), 7,20 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 5,38-5,48 (м, 1Н), 4,72-4,51 (м, 2Н), 3,75 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 3,70-3,55 (м, 1Н), 3,36 (т, J=7,4 Гц, 2Н), 3,32-3,20 (м, 1Н), 2,60-2,40 (м, 4Н), 2,20-1,58 (м, 10Н).To a stirred mixture of 1- [4- (1,1-dioxoisothiazolidin-2-yl) phenyl] tricyclo [3.3.1.0 ^3.7 ] nonan-3-amine, which was obtained in stage II of example 8 (0, 25 g, 1.1 mmol), and K ₂ CO ₃ (0.46 g, 3.3 mmol) in DMSO (5 ml) at the temperature of the ice bath was added (4R) -3- (chloroacetyl) -1.3 -thiazolidine-4-carbonitrile (0.2 g, 1.1 mmol). The reaction mixture was gradually warmed to room temperature and stirred for 3 hours. After completion of the reaction (controlled by TLC), the reaction mixture was diluted with EtOAc and washed with water and brine, dried over Na ₂ SO _4, and the solvent was removed under reduced pressure. The crude material was purified by column chromatography to give (4R) -3- {N- [2- [4- (1,1-dioxoisothiazolidin-2-yl) phenyl] hexahydro-2,5-methanopentalene-3a (1H) -yl] glycyl} -1,3-thiazolidine-4-carbonitrile as an off-white powder (0.1 g) in 40% yield. m / z (M + 1) 487; IR cm ^-1 3444, 2952, 2873, 1672, 1518, 1416, 1301, 1135, 953; ¹ H NMR (CDCl ₃ ) 300 MHz δ 7.25 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.38-5.48 ( m, 1H), 4.72-4.51 (m, 2H), 3.75 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.70-3.55 (m, 1H), 3.36 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.32-3.20 (m, 1H), 2.60-2.40 (m, 4H), 2.20-1.58 (m, 10H )

Пример 15Example 15

Стадия I: К перемешиваемому раствору бензил-[2-(4-аминофенил)гексагидро-2,5-метанопентален-3а(1Н)-ил]карбамата (1,1 г, 3,03 ммоль), полученного, как указано ранее (препарат 4), в ТГФ (30 мл) при 0ºС последовательно добавляли Et₃N (0,66 мл, 4,6 ммоль) и 4-хлорбутирилхлорид (0,37 мл, 3,3 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Добавляли водный раствор NaOH (50% масс./об., 6 мл) с последующим добавлением n-Bu₄NI (56 мг, 0,15 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Объединенный органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄, растворитель удаляли при пониженном давлении и неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией с получением бензил-[2-[4-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил)гексагидро-2,5-метанопентален-3а(1Н)-ил]карбамата в виде не совсем белого твердого вещества (0,9 г, выход 69%). m/z (M+1) 431; ¹Н ЯМР (CDCl₃) 300 МГц δ 7,55 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,42-7,20 (м, 7Н), 5,15-5,0 (ушир. с, 2Н), 3,87 (т, J=7,0 Гц, 2Н), 2,67-2,53 (м, 3Н), 2,48-2,42 (м, 1Н), 2,35-1,55 (м, 12Н). Stage I: To a stirred solution of benzyl- [2- (4-aminophenyl) hexahydro-2,5-methanopentalene-3a (1H) -yl] carbamate (1.1 g, 3.03 mmol), obtained as previously indicated ( preparation 4), in THF (30 ml) at 0 ° C, Et ₃ N (0.66 ml, 4.6 mmol) and 4-chlorobutyryl chloride (0.37 ml, 3.3 mmol) were successively added. The reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for 1 h. An aqueous NaOH solution (50% w / v, 6 ml) was added followed by n-Bu ₄ NI (56 mg, 0.15 mmol) and the reaction mixture was stirred for 16 hours. The reaction mixture was diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with brine, dried over Na ₂ SO ₄ , the solvent was removed under reduced pressure, and the crude material was purified by column chromatography to obtain benzyl- [2- [4- (2-oxopyrrolidin-1-yl) phenyl) hexahydro-2 , 5-methanopentalene-3a (1H) -yl] carbamate as an off-white solid (0.9 g, yield 69%). m / z (M + 1) 431; ¹ H NMR (CDCl ₃ ) 300 MHz δ 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.42-7.20 (m, 7H), 5.15-5.0 (br s , 2H), 3.87 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.67-2.53 (m, 3H), 2.48-2.42 (m, 1H), 2.35- 1.55 (m, 12H).

Стадия II: Cмесь бензил-[2-[4-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил)гексагидро-2,5-метанопентален-3а(1Н)-ил]карбамата (0,73 г, 1,7 ммоль), полученного на стадии I, и Pd/C (10%, 0,4 г) в МеОН (17 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Н₂ в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 1-[4-(3-аминотрицикло[3,3,1,0^3,7]нон-1-ил)фенил]пирролидин-2-она в виде не совсем белого твердого вещества (0,43 г, 85% выход). m/z (M+1) 297; ¹Н ЯМР (CDCl₃) 300 МГц δ 7,52 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,25 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 3,86 (т, J=6,9 Гц, 2Н), 2,62 (т, J=7,9 Гц, 2Н), 2,52-2,42 (м, 1Н), 2,32-1,60 (м, 13Н). Stage II: A mixture of benzyl- [2- [4- (2-oxopyrrolidin-1-yl) phenyl) hexahydro-2,5-methanopentalene-3a (1H) -yl] carbamate (0.73 g, 1.7 mmol) obtained in stage I, and Pd / C (10%, 0.4 g) in MeOH (17 ml) was stirred at room temperature in an atmosphere of H ₂ for 2 hours. The reaction mixture was filtered through a layer of celite and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give 1- [4- (3-aminotricyclo [3.3.1.0 ^3.7 ] non-1-yl) phenyl] pyrrolidin-2-one as an off-white solid (0.43 g, 85 % exit). m / z (M + 1) 297; ¹ H NMR (CDCl ₃ ) 300 MHz δ 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.86 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.52-2.42 (m, 1H), 2.32-1.60 (m, 13H).

Стадия III: К перемешиваемому раствору 1-[4-(3-аминотрицикло[3,3,1,0^3,7]нон-1-ил)фенил]пирролидин-2-она, полученного на стадии II (0,36 г, 1,2 ммоль), в ДМСО (4,8 мл) при температуре бани со льдом в атмосфере азота добавляли К₂СО₃ (0,48 г, 3,6 ммоль) с последующим добавлением (2S)-1-(хлорацетил)пирролидин-2-карбонитрила (0,21 г, 1,2 ммоль). После перемешивания при комн. темп. в течение 3 ч реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄ и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией с получением названного соединения (2S)-1-{N-[2-[4-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил]гексагидро-2,5-метанопентален-3а(1Н)-ил]глицил}пирролидин-2-карбонитрила в виде белого твердого вещества (0,26 г) с выходом 50%. Т.пл.: 254-256ºС; m/z (M+1) 433; ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ: 7,54 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,23 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 4,30-4,20 (м, 1Н), 4,06-4,18 (м, 2Н), 3,87 (т, J=7,0 Гц, 1Н), 3,80-3,50 (м, 4Н), 2,64 (т, J=7,8 Гц, 2Н), 2,58-1,60 (м, 18Н). Stage III: To a stirred solution of 1- [4- (3-aminotricyclo [3.3.1.0 ^3.7 ] non-1-yl) phenyl] pyrrolidin-2-one obtained in stage II (0.36 g , 1.2 mmol), in DMSO (4.8 ml) at a bath temperature with ice in a nitrogen atmosphere, K ₂ CO ₃ (0.48 g, 3.6 mmol) was added followed by (2S) -1- (chloroacetyl ) pyrrolidine-2-carbonitrile (0.21 g, 1.2 mmol). After stirring at room pace. for 3 hours, the reaction mixture was diluted with EtOAc and washed with water and brine, dried over Na ₂ SO ₄ and the solvent was removed under reduced pressure. The crude material was purified by column chromatography to give the title compound (2S) -1- {N- [2- [4- (2-oxopyrrolidin-1-yl) phenyl] hexahydro-2,5-methanopentalen-3a (1H) -yl] glycyl} pyrrolidine-2-carbonitrile as a white solid (0.26 g) in 50% yield. Mp: 254-256ºС; m / z (M + 1) 433; ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ: 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.30-4, 20 (m, 1H), 4.06-4.18 (m, 2H), 3.87 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.80-3.50 (m, 4H), 2 64 (t, J = 7.8 Hz, 2H); 2.58-1.60 (m, 18H).

Пример 16Example 16

К перемешиваемой смеси лактамамина, 1-[4-(3-аминотрицикло[3,3,1,0^3,7]нон-1-ил)фенил]пирролидин-2-она, который получен на стадии II примера 12 (0,15 г, 0,5 ммоль), и К₂СО₃ (0,21 г, 1,5 ммоль) в ДМСО (2 мл) при температуре бани со льдом добавляли (2S,4S)-1-(хлорацетил-4-фторпирролидин-2-карбонитрил (0,1 г, 0,5 ммоль). Реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. После завершения реакции (контролируемой методом ТСХ) реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄ и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией с получением (2S,4S)-4-фтор-1-{N-[2-[4-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил]гексагидро-2,5-метанопентален-3а(1Н)-ил]глицил}пирролидин-2-карбонитрила в виде не совсем белого порошка (0,11 г) с выходом 49%. m/z (M+1) 451; ¹Н ЯМР (CDCl₃) 300 МГц δ 7,51 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,25 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 5,43 (ддд, J=3,1, 3,1, 51,3 Гц, 1Н), 5,12 (д, J=8,7 Гц, 0,2Н), 4,97 (д, J=9,5 H), 4,05-3,62 (м, 2Н), 3,85 (т, J=6,9 Гц, 2Н), 3,55-3,40 (м, 2Н), 2,81-2,61 (м, 1Н), 2,60 (т, J=8,2 Гц, 2Н), 2,49-2,40 (м, 1Н), 2,32-2,25 (м, 1Н), 2,21-2,05 (м, 4Н), 2,0-1,60 (м, 9Н).To a stirred mixture of lactamamine, 1- [4- (3-aminotricyclo [3.3.1.0 ^3.7 ] non-1-yl) phenyl] pyrrolidin-2-one, which was obtained in stage II of example 12 (0, 15 g, 0.5 mmol), and K ₂ CO ₃ (0.21 g, 1.5 mmol) in DMSO (2 ml) at ice bath temperature was added (2S, 4S) -1- (chloroacetyl-4- fluoropyrrolidine-2-carbonitrile (0.1 g, 0.5 mmol). The reaction mixture was gradually warmed to room temperature and stirred for 3 hours. After completion of the reaction (controlled by TLC), the reaction mixture was diluted with EtOAc and washed with water and brine. , dried over Na ₂ SO ₄ and the solvent ud The crude material was purified by column chromatography to give (2S, 4S) -4-fluoro-1- {N- [2- [4- (2-oxopyrrolidin-1-yl) phenyl] hexahydro-2,5- methanopentalene-3a (1H) -yl] glycyl} pyrrolidine-2-carbonitrile in the form of an off-white powder (0.11 g) in 49% yield. m / z (M + 1) 451; ¹ H NMR (CDCl ₃ ) 300 MHz δ 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.43 (ddd, J = 3.1, 3.1 , 51.3 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 8.7 Hz, 0.2 H), 4.97 (d, J = 9.5 H), 4.05-3.62 (m , 2H), 3.85 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.55-3.40 (m, 2H), 2.81-2.61 (m, 1H), 2.60 ( t, J = 8.2 Hz, 2H), 2.49-2.40 (m, 1H), 2.32-2.25 (m, 1H), 2.21-2.05 (m, 4H) 2.0-1.60 (m, 9H).

Пример 17Example 17

К перемешиваемой смеси лактамамина, полученного на стадии II примера 12 (0,15 г, 0,5 ммоль), и К₂СО₃ (0,21 г, 1,5 ммоль) в ДМСО (2 мл) при температуре бани со льдом добавляли (4R)-3-(хлорацетил)-1,3-тиазолидин-4-карбонитрил (0,1 г, 1,1 ммоль). Реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. После завершения реакции (контролируемой методом ТСХ) реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄ и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией с получением (4R)-3-{N-[2-[4-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил]гексагидро-2,5-метанопентален-3а(1Н)-ил]глицил}-1,3-тиазолидин-4-карбонитрила в виде не совсем белого порошка (0,09 г) с выходом 40%. m/z (M+1) 451; ¹Н ЯМР (CDCl₃) 300 МГц δ 7,51 (д, J=6,7 Гц, 2Н), 7,24 (д, J=7,0 Гц, 2Н), 5,34 (т, J=4,1 Гц, 1Н), 4,65 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 4,60 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 3,85 (т, J=6,9 Гц, 2Н), 3,70-3,55 м, 2Н), 3,40-3,25 (м, 2Н), 2,60 (т, J=7,8 Гц, 2Н), 2,49-2,42 (м, 1Н), 2,33-2,25 (м, 1Н), 2,21-2,02 (м, 4Н), 2,0-1,6 (м, 8Н).To a stirred mixture of lactamamine obtained in stage II of example 12 (0.15 g, 0.5 mmol), and K ₂ CO ₃ (0.21 g, 1.5 mmol) in DMSO (2 ml) at ice bath temperature (4R) -3- (chloroacetyl) -1,3-thiazolidine-4-carbonitrile (0.1 g, 1.1 mmol) was added. The reaction mixture was gradually warmed to room temperature and stirred for 3 hours. After completion of the reaction (controlled by TLC), the reaction mixture was diluted with EtOAc and washed with water and brine, dried over Na ₂ SO _4, and the solvent was removed under reduced pressure. The crude material was purified by column chromatography to give (4R) -3- {N- [2- [4- (2-oxopyrrolidin-1-yl) phenyl] hexahydro-2,5-methanopentalen-3a (1H) -yl] glycyl} -1,3-thiazolidine-4-carbonitrile in the form of an off-white powder (0.09 g) with a yield of 40%. m / z (M + 1) 451; ¹ H NMR (CDCl ₃ ) 300 MHz δ 7.51 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 5.34 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.85 (t, J = 6, 9 Hz, 2H), 3.70-3.55 m, 2H), 3.40-3.25 (m, 2H), 2.60 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.49 -2.42 (m, 1H), 2.33-2.25 (m, 1H), 2.21-2.02 (m, 4H), 2.0-1.6 (m, 8H).

Пример 18Example 18

Стадия I: К перемешиваемому раствору бензил-[2-(4-аминофенил)гексагидро-2,5-метанопентален-3а(1Н)-ил]карбамата, полученного, как указано ранее (препарат 4) (1,09 г, 3,0 ммоль), в ледяной уксусной кислоте (12 мл) добавляли 2,5-диметокситетрагидрофуран (0,44 г, 3,3 ммоль). Реакционную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой, 10% водн. NaHCO₃ и насыщенным раствором соли. Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄ и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией с получением бензил-[2-[4-(1H-пиррол-1-ил)фенил]гексагидро-2,5-метанопентален-3а(1Н)-ил]карбамата (0,8 г) с выходом 65% в виде вязкой жидкости. m/z (M+1) 413; ¹Н ЯМР (CDCl₃) 300 МГц δ 7,50-7,20 (м, 9Н), 7,08-7,04 (м, 2Н), 6,37-6,30 (м, 2Н), 5,10 (с, 2Н), 2,65-2,52 (м, 1Н), 2,50-2,42 (м, 1Н), 2,40-2,12 (м, 2Н), 2,10-1,70 (м, 6Н), 1,70-1,52 (м, 2Н). Stage I: To a stirred solution of benzyl- [2- (4-aminophenyl) hexahydro-2,5-methanopentalene-3a (1H) -yl] carbamate, obtained as described previously (preparation 4) (1.09 g, 3, 0 mmol), 2,5-dimethoxytetrahydrofuran (0.44 g, 3.3 mmol) was added in glacial acetic acid (12 ml). The reaction mixture was heated at the boil under reflux for 1 h. The mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water, 10% aq. NaHCO ₃ and brine. The combined organic layer was dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and the solvent was evaporated under reduced pressure. The crude material was purified by column chromatography to give benzyl- [2- [4- (1H-pyrrol-1-yl) phenyl] hexahydro-2,5-methanopentalene-3a (1H) -yl] carbamate (0.8 g) in yield 65% as a viscous liquid. m / z (M + 1) 413; ¹ H NMR (CDCl ₃ ) 300 MHz δ 7.50-7.20 (m, 9H), 7.08-7.04 (m, 2H), 6.37-6.30 (m, 2H), 5 10 (s, 2H), 2.65-2.52 (m, 1H), 2.50-2.42 (m, 1H), 2.40-2.12 (m, 2H), 2.10 -1.70 (m, 6H); 1.70-1.52 (m, 2H).

Стадия II: К перемешиваемому раствору соединения, полученного на стадии I (0,8 г, 1,94 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли Pd/C (10%, 0,1 г). Реакционную смесь перемешивали при комн. темп. в течение 2 ч под давлением Н₂, подаваемого из баллона. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 2-[4-(1H-пиррол-1-ил)фенил]гексагидро-2,5-метанопентален-3а(1Н)-амина в виде вязкой жидкости (0,45 г) с выходом 83%. m/z (M+1) 279; ¹Н ЯМР (CD₃ОD) 300 МГц δ 7,40-7,25 (м, 4Н), 7,20-7,05 (м, 2Н), 6,30-6,20 (м, 2Н), 2,57-2,46 (м, 1Н), 2,46-2,38 (м, 1Н), 2,30-2,13 (м, 2Н), 2,13-1,81 (м, 7Н), 1,80-1,70 (м, 1Н). Stage II: To a stirred solution of the compound obtained in stage I (0.8 g, 1.94 mmol) in MeOH (20 ml) was added Pd / C (10%, 0.1 g). The reaction mixture was stirred at room. pace. for 2 hours under the pressure of H ₂ supplied from the cylinder. The reaction mixture was filtered through a celite pad and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 2- [4- (1H-pyrrol-1-yl) phenyl] hexahydro-2,5-methanopentalene-3a (1H) -amine as a viscous liquid (0 , 45 g) with a yield of 83%. m / z (M + 1) 279; ¹ H NMR (CD ₃ OD) 300 MHz δ 7.40-7.25 (m, 4H), 7.20-7.05 (m, 2H), 6.30-6.20 (m, 2H), 2.57-2.46 (m, 1H), 2.46-2.38 (m, 1H), 2.30-2.13 (m, 2H), 2.13-1.81 (m, 7H) ), 1.80-1.70 (m, 1H).

Стадия III: К перемешиваемой смеси соединения, полученного на стадии II (0,41 г, 1,5 ммоль), и К₂СО₃ (0,62 г, 4,5 ммоль) в ДМСО (6 мл) при температуре бани со льдом в атмосфере N₂ добавляли (S)-1-(2-хлорацетил)пирролидин-2-карбонитрил (0,26 г, 1,5 ммоль). Реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. После завершения реакции (контролируемой методом ТСХ) реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄ и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией с получением (2S)-1-{N-[2-[4-(1Н-пиррол-1-ил)фенил]гексагидро-2,5-метанопентален-3а(1Н)-ил]глицил}пирролидин-2-карбонитрила в виде не совсем белого твердого вещества, (0,2 г) с выходом 32%. m/z (M+1) 415; ¹H ЯМР (CDCl₃) 300 МГц δ 7,38-7,26 (м, 4Н), 7,10-7,05 (м, 2Н), 6,36-6,32 (м, 2Н), 4,84-4,78 (м, 1Н), 3,75-3,40 (м, 2Н), 3,50 (с, 2Н), 2,50-2,42 (м, 1Н), 2,38-2,28 (м, 2Н), 2,25-2,0 (м, 6Н), 2,0-1,70 (м, 7Н). Stage III: To a stirred mixture of the compound obtained in stage II (0.41 g, 1.5 mmol), and K ₂ CO ₃ (0.62 g, 4.5 mmol) in DMSO (6 ml) at a bath temperature of (S) -1- (2-chloroacetyl) pyrrolidin-2-carbonitrile (0.26 g, 1.5 mmol) was added with ice in an atmosphere of N ₂ . The reaction mixture was gradually warmed to room temperature and stirred for 3 hours. After completion of the reaction (controlled by TLC), the reaction mixture was diluted with EtOAc and washed with water and brine, dried over Na ₂ SO _4, and the solvent was removed under reduced pressure. The crude material was purified by column chromatography to give (2S) -1- {N- [2- [4- (1H-pyrrol-1-yl) phenyl] hexahydro-2,5-methanopentalen-3a (1H) -yl] glycyl} pyrrolidine-2-carbonitrile as an off-white solid, (0.2 g) in 32% yield. m / z (M + 1) 415; ¹ H NMR (CDCl ₃ ) 300 MHz δ 7.38-7.26 (m, 4H), 7.10-7.05 (m, 2H), 6.36-6.32 (m, 2H), 4 , 84-4.78 (m, 1H), 3.75-3.40 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.50-2.42 (m, 1H), 2.38 -2.28 (m, 2H), 2.25-2.0 (m, 6H), 2.0-1.70 (m, 7H).

Пример 19Example 19

Стадия I: К перемешиваемому раствору бензил-[2-(4-аминофенил)гексагидро-2,5-метанопентален-3а(1Н)-ил]карбамата, полученного, как указано ранее (препарат 4) (1,09 г, 3,0 ммоль), в ТГФ (12 мл) при 0ºС добавляли Et₃N (0,65 мл, 4,5 ммоль), с последующим добавлением 2-хлорэтилизоцианата (0,3 мл, 3,3 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Добавляли водный раствор NaOH (50% масс./об., 6 мл) с последующим добавлением n-Bu₄NI (55 мг, 0,15 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. Два слоя разделяли и водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенный органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄ и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией с получением бензил-[2-[4-(2-оксоимидазолидин-1-ил]гексагидро-2,5-метанопентален-3а(1Н)-ил]карбамата (0,7 г) в виде не совсем белого твердого вещества с выходом 54%. m/z (M+1) 432; ¹Н ЯМР (CDCl₃) 300 МГц δ 7,44 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,40-7,30 (м, 5Н), 7,21 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 5,09 (с, 2Н), 3,92 (т, J=7,4 Гц, 3Н), 3,55 (т, J=8,5 Гц, 2Н), 2,59-2,50 (м, 1Н), 2,44-2,38 (м, 1Н), 2,30-2,11 (м, 3Н), 2,11-1,90 (м, 3Н), 1,89-1,66 (м, 2Н), 1,64-1,46 (м, 2Н). Stage I: To a stirred solution of benzyl- [2- (4-aminophenyl) hexahydro-2,5-methanopentalene-3a (1H) -yl] carbamate, obtained as described previously (preparation 4) (1.09 g, 3, 0 mmol), in THF (12 ml) at 0 ° C Et ₃ N (0.65 ml, 4.5 mmol) was added, followed by 2-chloroethylisocyanate (0.3 ml, 3.3 mmol). The reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for 1 h. An aqueous solution of NaOH (50% w / v, 6 ml) was added followed by n-Bu ₄ NI (55 mg, 0.15 mmol) and the reaction mixture was stirred for 16 hours. Two layers were separated and the aqueous layer was extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with brine, dried over Na ₂ SO ₄ and the solvent was evaporated under reduced pressure. The crude material was purified by column chromatography to give benzyl- [2- [4- (2-oxoimidazolidin-1-yl] hexahydro-2,5-methanopentalene-3a (1H) -yl] carbamate (0.7 g) as not quite white solid with a yield of 54%. m / z (M + 1) 432; ¹ H NMR (CDCl ₃ ) 300 MHz δ 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.40-7, 30 (m, 5H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.09 (s, 2H), 3.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 3, 55 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.59-2.50 (m, 1H), 2.44-2.38 (m, 1H), 2.30-2.11 (m, 3H), 2.11-1.90 (m, 3H), 1.89-1.66 (m, 2H), 1.64-1.46 (m, 2H).

Стадия II: К перемешиваемому раствору соединения, полученного на стадии I (0,65 г, 1,5 ммоль), в МеОН (15 мл) добавляли Pd/C (10%, 0,1 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч под давлением Н₂, подаваемого из баллона. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 1-[4-(3-аминотрицикло[3,3,1,0^3,7]нон-1-ил)фенил]имидазолидин-2-она (0,4 г) в виде не совсем белого твердого вещества с выходом 90%. Т.пл.: 215-220ºС; m/z (M+1) 298; ИК см^-1 3412, 3245, 2955, 1687, 1518, 1485, 1263, 805; ¹Н ЯМР (CDCl₃+ДМСО-d₆) 300 МГц δ 8,26 (с (ушир), 2Н), 7,46 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,16 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 6,70 (с (ушир), 1Н), 3,86 (т, J=7,3 Гц, 2Н), 3,48 (т, J=7,3 Гц, 2Н), 2,50-2,45 (м, 1Н), 2,22-2,07 (м, 3Н), 2,02-1,63 (м, 8Н). Step II: To a stirred solution of the compound obtained in Step I (0.65 g, 1.5 mmol) in MeOH (15 ml) was added Pd / C (10%, 0.1 g). The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours under the pressure of H ₂ supplied from the balloon. The reaction mixture was filtered through a celite pad and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 1- [4- (3-aminotricyclo [3.3.1.0 ^3.7 ] non-1-yl) phenyl] imidazolidin-2-one (0 , 4 g) in the form of an off-white solid with a yield of 90%. Mp: 215-220ºС; m / z (M + 1) 298; IR cm ^-1 3412, 3245, 2955, 1687, 1518, 1485, 1263, 805; ¹ H NMR (CDCl ₃ + DMSO-d ₆ ) 300 MHz δ 8.26 (s (broad), 2H), 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.70 (s (broad), 1H), 3.86 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.50-2.45 (m, 1H), 2.22-2.07 (m, 3H), 2.02-1.63 (m, 8H).

Стадия III: К перемешиваемой смеси соединения, полученного на стадии II (0,4 г, 1,35 ммоль), и К₂СО₃ (0,56 г, 4,05 ммоль) в ДМСО (6 мл) при температуре бани со льдом в атмосфере N₂ добавляли (S)-1-(2-хлорацетил)пирролидин-2-карбонитрил (0,23 г, 1,35 ммоль). Реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. После завершения реакции (контролируемой методом ТСХ) реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄ и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией с получением (2S)-1-{N-[2-[4-(2-оксоимидазолидин-1-ил)фенил]гексагидро-2,5-метанопентален-3а(1Н)-ил]глицил}пирролидин-2-карбонитрила в виде не совсем белого твердого вещества (0,21 г) с выходом 36%. m/z (M+1) 434; ¹Н ЯМР (CDCl₃) 300 МГц δ 7,45 (д, J=8,8 Гц, 3Н), 7,23 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 4,86-4,76 (м, 1Н), 4,67 (с (ушир), 1Н), 3,93 (т, J=7,4 Гц, 2Н), 3,75-3,40 (м, 4Н), 3,48 (с, 2Н), 3,46-2,38 (м, 1Н), 2,36-2,23 (м, 2Н), 2,23-1,70 (м, 12Н), 1,65-1,57 (м, 1Н). Stage III: To a stirred mixture of the compound obtained in stage II (0.4 g, 1.35 mmol), and K ₂ CO ₃ (0.56 g, 4.05 mmol) in DMSO (6 ml) at a bath temperature of (S) -1- (2-chloroacetyl) pyrrolidin-2-carbonitrile (0.23 g, 1.35 mmol) was added with ice in an atmosphere of N ₂ . The reaction mixture was gradually warmed to room temperature and stirred for 3 hours. After completion of the reaction (controlled by TLC), the reaction mixture was diluted with EtOAc and washed with water and brine, dried over Na ₂ SO ₄ and the solvent was evaporated under reduced pressure. The crude material was purified by column chromatography to give (2S) -1- {N- [2- [4- (2-oxoimidazolidin-1-yl) phenyl] hexahydro-2,5-methanopentalen-3a (1H) -yl] glycyl} pyrrolidine-2-carbonitrile as an off-white solid (0.21 g) in 36% yield. m / z (M + 1) 434; ¹ H NMR (CDCl ₃ ) 300 MHz δ 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.86-4.76 ( m, 1H), 4.67 (s (broad), 1H), 3.93 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.75-3.40 (m, 4H), 3.48 ( s, 2H), 3.46-2.38 (m, 1H), 2.36-2.23 (m, 2H), 2.23-1.70 (m, 12H), 1.65-1, 57 (m, 1H).

Пример 20Example 20

Стадия I: К перемешиваемой смеси трицикло[3,3,1,0^3,7]нонан-3-амина (0,28 г, 2,0 ммоль) и К₂СО₃ (0,83 г, 6,0 ммоль) в ДМСО (8 мл) при температуре бани со льдом в атмосфере N₂ добавляли (S)-1-(2-хлорацетил)пирролидин-2-карбонитрил (0,34 г, 2,0 ммоль). Реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. После завершения реакции (контролируемой методом ТСХ) реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄ и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией с получением (2S)-1-[(трицикло[3,3,1,0^3,7]нон-3-иламино)ацетил]пирролидин-2-карбонитрила в виде вязкой жидкости (0,23 г) с выходом 42%. m/z (M+1) 274; ¹H ЯМР (CDCl₃) 300 МГц δ 4,87-4,76 (м, 1Н), 3,71-3,40 (м, 2Н), 3,41 (с, 2Н), 2,35-2,05 (с, 7Н), 1,92-1,74 (м, 6Н), 1,68-1,48 (м, 4Н). Stage I: To a stirred mixture of tricyclo [3.3.1.0 ^3.7 ] nonan-3-amine (0.28 g, 2.0 mmol) and K ₂ CO ₃ (0.83 g, 6.0 mmol ) in DMSO (8 ml) at an ice bath temperature in an atmosphere of N _2, (S) -1- (2-chloroacetyl) pyrrolidine-2-carbonitrile (0.34 g, 2.0 mmol) was added. The reaction mixture was gradually warmed to room temperature and stirred for 3 hours. After completion of the reaction (controlled by TLC), the reaction mixture was diluted with EtOAc and washed with water and brine, dried over Na ₂ SO _4, and the solvent was removed under reduced pressure. The crude material was purified by column chromatography to give (2S) -1 - [(tricyclo [3.3.1.0 ^3.7 ] non-3-ylamino) acetyl] pyrrolidine-2-carbonitrile as a viscous liquid (0.23 g ) with a yield of 42%. m / z (M + 1) 274; ¹ H NMR (CDCl ₃ ) 300 MHz δ 4.87-4.76 (m, 1H), 3.71-3.40 (m, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.35-2 05 (s, 7H), 1.92-1.74 (m, 6H), 1.68-1.48 (m, 4H).

Пример 19А: Хлористоводородная соль: К перемешиваемому раствору соединения, полученного по примеру 18 (27 мг, 0,1 ммоль) в метаноле (2 мл), охлажденному до 0ºС, добавляли TMS-Cl (25 мкл, 0,2 ммоль). Через 30 минут летучие соединения удаляли при пониженном давлении и остаток растирали некоторое время с простым диэтиловым эфиром с получением хлористоводородной соли (2S)-1-[(трицикло[3,3,1,0^3,7]нон-3-иламино)ацетил]пирролидин-2-карбонитрила в виде не совсем белого твердого вещества (31 мг). m/z (M+1) 274; ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) 300 МГц δ 9,44 (с (ушир), 2Н), 4,86 (дд, J=4,4 7,0 Гц, 1Н), 4,10-3,88 (м, 2Н), 3,78-3,65 (м, 1Н), 3,60-3,47 (м, 1Н), 2,48-2,41 (м, 1Н), 2,34-2,27 (м, 2Н), 2,26-2,17 (м, 2Н), 2,10-1,99 (м, 2Н), 1,99-1,83 (м, 6Н), 1,63-1,43 (м, 4Н). Example 19A: Hydrochloride salt : To a stirred solution of the compound obtained in Example 18 (27 mg, 0.1 mmol) in methanol (2 ml), cooled to 0 ° C, TMS-Cl (25 μl, 0.2 mmol) was added. After 30 minutes, the volatiles were removed under reduced pressure and the residue was triturated with diethyl ether for some time to give the hydrochloride salt (2S) -1 - [(tricyclo [3.3.1.0 ^3.7 ] non-3-ylamino) acetyl ] pyrrolidine-2-carbonitrile as an off-white solid (31 mg). m / z (M + 1) 274; ¹ H NMR (DMSO-d ₆ ) 300 MHz δ 9.44 (s (broad), 2H), 4.86 (dd, J = 4.4 7.0 Hz, 1H), 4.10-3.88 (m, 2H), 3.78-3.65 (m, 1H), 3.60-3.47 (m, 1H), 2.48-2.41 (m, 1H), 2.34-2 27 (m, 2H), 2.26-2.17 (m, 2H), 2.10-1.99 (m, 2H), 1.99-1.83 (m, 6H), 1.63 -1.43 (m, 4H).

Пример 21Example 21

Стадия I: К перемешиваемому раствору трет-бутил(1-гидрокситрицикло[3,3,1,0^3,7]нон-3-ил)карбамата, который получен как указано ранее (препарат 11) (500 мг, 1,97 ммоль) в EtOAc (5 мл), охлажденному до температуры бани со льдом, добавляли раствор сухого HCl в EtOAc (4н, 5 мл). Затем реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Неочищенное вещество растирали некоторое время с простым диэтиловым эфиром с получением гидрохлорида 3-аминотрицикло[3,3,1,0^3,7]нонан-1-ола (280 мг) с выходом 75%. m/z (M+1) 154; ¹Н ЯМР (CD₃OD) 300 МГц δ 2,51-2,44 (м, 1Н), 2,34 (ддд, J=2,0, 7,0, 8,9 Гц, 1Н), 2,17-2,04 (м, 2Н), 1,94-1,71 (м, 6Н), 1,60-1,53 (м, 2Н). Stage I: To a stirred solution of tert-butyl (1-hydroxytricyclo [3.3.1.0 ^3.7 ] non-3-yl) carbamate, which was obtained as previously indicated (preparation 11) (500 mg, 1.97 mmol ) in EtOAc (5 ml), cooled to ice bath temperature, a solution of dry HCl in EtOAc (4n, 5 ml) was added. Then the reaction mixture was stirred for 2 hours, volatiles were removed under reduced pressure. The crude material was triturated with diethyl ether for some time to give 3-aminotricyclo [3.3.1.0 ^3.7 ] nonan-1-ol hydrochloride (280 mg) in 75% yield. m / z (M + 1) 154; ¹ H NMR (CD ₃ OD) 300 MHz δ 2.51-2.44 (m, 1H), 2.34 (ddd, J = 2.0, 7.0, 8.9 Hz, 1H), 2, 17-2.04 (m, 2H), 1.94-1.71 (m, 6H), 1.60-1.53 (m, 2H).

Стадия II: К перемешиваемой смеси соединения, полученного на стадии I (280 мг, 1,5 ммоль), и К₂СО₃ (820 мг, 6 ммоль) в ДМСО (6 мл) при температуре бани со льдом в атмосфере N₂ добавляли (S)-1-(2-хлорацетил)пирролидин-2-карбонитрил (205 мг, 1,2 ммоль). Реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. После завершения реакции (контролируемой методом ТСХ) реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄ и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией с получением (2S)-1-{[(1-гидрокситрицикло[3,3,1,0^3,7]нон-3-ил)амино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрила в виде вязкой жидкости (150 мг) с выходом 35%. m/z (M+1) 291; ¹Н ЯМР (CDCl₃) 300 МГц δ 4,78 (д, J=7,0 Гц, 1Н), 3,75-3,38 (м, 2Н), 3,43 (с, 2Н), 2,45-2,37 (м, 1Н), 2,35-1,95 (м, 8Н), 1,90-1,60 (м, 6Н), 1,53-1,40 (м, 2Н). Stage II: To a stirred mixture of the compound obtained in stage I (280 mg, 1.5 mmol), and K ₂ CO ₃ (820 mg, 6 mmol) in DMSO (6 ml) at ice bath temperature in an atmosphere of N _{2 was} added (S) -1- (2-chloroacetyl) pyrrolidin-2-carbonitrile (205 mg, 1.2 mmol). The reaction mixture was gradually warmed to room temperature and stirred for 3 hours. After completion of the reaction (controlled by TLC), the reaction mixture was diluted with EtOAc and washed with water and brine, dried over Na ₂ SO _4, and the solvent was removed under reduced pressure. The crude material was purified by column chromatography to give (2S) -1 - {[(1-hydroxytricyclo [3.3.1.0 ^3.7 ] non-3-yl) amino] acetyl} pyrrolidine-2-carbonitrile as a viscous liquid (150 mg) in 35% yield. m / z (M + 1) 291; ¹ H NMR (CDCl ₃ ) 300 MHz δ 4.78 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.75-3.38 (m, 2H), 3.43 (s, 2H), 2, 45-2.37 (m, 1H), 2.35-1.95 (m, 8H), 1.90-1.60 (m, 6H), 1.53-1.40 (m, 2H).

Пример 22Example 22

Стадия I: К суспензии NaH (60% дисперсия в медицинском масле, 0,96 г, 24 ммоль) в ТГФ (40 мл), охлажденной до температуры бини со льдом, добавляли через шприц гидроксиадамантанон (3,32 г, 20 ммоль), растворенный в ТГФ (40 мл), в течение периода 15 минут. После перемешивания реакционной смеси в течение 30 мин добавляли иодметан (1,38 мл, 22 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч до тех пор, пока методом ТСХ не обнаруживали завершение реакции. Избыток NaH гасили добавлением насыщенного водн. раствора NH₄Cl к охлаждаемой льдом реакционной смеси. Два слоя разделяли и водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенный органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным Na₂SO₄ и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением неочищенной реакционной массы, которую очищали колоночной хроматографией с получением 5-метоксиадамантан-2-она (3,0 г) с выходом 83%. m/z (M+1) 181; ¹Н ЯМР (СDCl₃) 300 МГц δ 3,26 (с, 3Н), 2,67-2,61 (м, 2Н), 2,39-2,33 (м, 1Н), 2,20-1,93 (м, 10Н). Stage I: To a suspension of NaH (60% dispersion in medical oil, 0.96 g, 24 mmol) in THF (40 ml), cooled to an ice bean temperature, hydroxyadamantanone (3.32 g, 20 mmol) was added via syringe, dissolved in THF (40 ml) over a period of 15 minutes. After stirring the reaction mixture for 30 minutes, iodomethane (1.38 ml, 22 mmol) was added. The reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for 16 hours until completion of the reaction was detected by TLC. Excess NaH was quenched by the addition of saturated aq. NH ₄ Cl solution to an ice-cooled reaction mixture. The two layers were separated and the aqueous layer was extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na ₂ SO _4, and the solvent was evaporated under reduced pressure to obtain a crude reaction mass, which was purified by column chromatography to give 5-methoxyadamantan-2-one (3.0 g) in 83% yield . m / z (M + 1) 181; ¹ H NMR (CDCl ₃ ) 300 MHz δ 3.26 (s, 3H), 2.67-2.61 (m, 2H), 2.39-2.33 (m, 1H), 2.20-1 93 (m, 10H).

Стадия II: Только что полученный метилмагнийиодид в простом эфире (1М, 32 мл) через трубку добавляли к 5-метоксиадамантан-2-ону (3,0 г, 16 ммоль) в ТГФ (32 мл) при 0ºС. После перемешивания смеси при 0ºС в течение 0,5 ч, реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водн. раствора NH₄Cl. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали простым диэтиловым эфиром. Объединенный органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным Na₂SO₄ и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением 5-метокси-2-метиладамантан-2-ола в виде смеси аномеров 1:1 (выход 3,0 г, 96%). m/z (M+23 219; ¹Н ЯМР (CDCl₃) 300 МГц δ 3,24 (с, 1½ Н), 3,23 (с, 1½ Н), 2,68-2,62 (м, 1Н), 2,40-1,55 (м, 10Н), 1,53-1,35 (м, 2Н), 1,38 (с, 3Н). Stage II: The freshly prepared methylmagnesium iodide in ether (1M, 32 ml) was added via a tube to 5-methoxyadamantan-2-one (3.0 g, 16 mmol) in THF (32 ml) at 0 ° C. After the mixture was stirred at 0 ° C for 0.5 h, the reaction mixture was quenched by the addition of saturated aq. NH ₄ Cl solution. The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with diethyl ether. The combined organic layer was washed with water and brine, dried over anhydrous Na ₂ SO _4, and the solvent was evaporated under reduced pressure to obtain 5-methoxy-2-methyladamantan-2-ol as a mixture of 1: 1 anomers (yield 3.0 g, 96%). m / z (M + 23,219; ¹ H NMR (CDCl ₃ ) 300 MHz δ 3.24 (s, 1½ N), 3.23 (s, 1½ N), 2.68-2.62 (m, 1H ), 2.40-1.55 (m, 10H), 1.53-1.35 (m, 2H), 1.38 (s, 3H).

Стадия III: 5-Метокси-2-метиладамантан-2-ол (3,0 г, 15 ммоль), растворенный в смеси АсОН (3,0 мл) и ТГФ (15 мл (15 мл) добавляли по каплям с помощью капельной воронки к охлажденному на бане со льдом раствору NaOCl (4%, 150 мл) в течение периода 15 минут. Добавляли n-Bu₄NI (0,55 г, 1,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч. Реакционную смесь разделяли на два слоя. Водный слой экстрагировали простым диизопропиловым эфиром и объединенный органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄ и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением гипохлорита, который разбавляли метанолом (30 мл) и добавляли твердый КОН (1,68 г, 30 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Летучие вещества удаляли и неочищенное вещество разбавляли простым эфиром, промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили над безводным Na₂SO₄ и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией с получением 1-(1-метокситрицикло[3,3,1,0^3,7]нон-3-ил)этанона (1,92 г) с выходом 66%. m/z (M+1) 195; ¹Н ЯМР (CDCl₃) 300 МГц δ 3,29 (с, 3Н), 2,69-2,62 (м, 1Н), 2,57-2,50 (м, 1Н), 2,26-2,16 (м, 1Н), 2,18 (с, 3Н), 2,10-1,61 (м, 7Н), 1,59-1,52 (м, 2Н). Stage III: 5-Methoxy-2-methyladamantan-2-ol (3.0 g, 15 mmol) dissolved in a mixture of AcOH (3.0 ml) and THF (15 ml (15 ml) was added dropwise using a dropping funnel to a NaOCl solution (4%, 150 ml) cooled in an ice bath over a period of 15 minutes, n-Bu ₄ NI (0.55 g, 1.5 mmol) was added and the reaction mixture was stirred for 1.5 hours. mixture was separated into two layers. The aqueous layer was extracted with diisopropyl ether, and the combined organic layer was washed with water and saturated brine, dried over Na ₂ SO ₄ and the solvent was evaporated under reduced The solution was refluxed with methanol (30 ml) and solid KOH (1.68 g, 30 mmol) was added.The reaction mixture was refluxed for 1 h. The volatiles were removed and the crude substance was diluted with ether, washed with water, brine, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and the solvent was evaporated in vacuo. The crude material was purified by column chromatography to give 1- (1-methoxytricyclo [3.3.1.0 ^3,7 ] non-3-yl) ethanone ( 1.92 g) with a yield of 66%. m / z (M + 1) 195; ¹ H NMR (CDCl ₃ ) 300 MHz δ 3.29 (s, 3H), 2.69-2.62 (m, 1H), 2.57-2.50 (m, 1H), 2.26-2 16 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.10-1.61 (m, 7H), 1.59-1.52 (m, 2H).

Стадия IV: К смеси NaOH (0,58 г, 147 ммоль), Н₂О (40,0 мл) и 1,4-диоксана (10 мл) при температуре бани со льдом добавляли Br₂ (2,8 мл, 55,0 ммоль) и перемешивали в течение 5 минут. Полученный раствор гипобромита добавляли по каплям к перемешиваемому раствору 1-(1-метокситрицикло[3,3,1,0^3,7]нон-3-ил)этанона, полученного на стадии III (1,9 г, 9,8 ммоль) в 1,4 диоксане (10 мл) при температуре бани со льдом. Реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры бани со льдом и добавляли АсОН (3,9 мл, 65,7 ммоль). Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Объединенный органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄ и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 1-метокситрицикло[3,3,1,0^3,7]нонан-3-карбоновой кислоты (1,3 г) с выходом 72%. m/z (M+1) 197; ¹Н ЯМР (CDCl₃) 300 МГц δ 3,30 (с, 3Н), 2,78-2,70 (м, 1Н), 2,57-2,48 (м, 1Н), 2,38-2,28 (м, 1Н), 2,11-2,0 (м, 2Н), 1,86-1,69 (м, 5Н), 1,59-1,51 (м, 2Н). Step IV: To a mixture of NaOH (0.58 g, 147 mmol), H ₂ O (40.0 ml) and 1,4-dioxane (10 ml), Br ₂ (2.8 ml, 55) was added at ice bath temperature. , 0 mmol) and was stirred for 5 minutes. The resulting hypobromite solution was added dropwise to a stirred solution of 1- (1-methoxytricyclo [3.3.1.0 ^3.7 ] non-3-yl) ethanone obtained in stage III (1.9 g, 9.8 mmol) in 1,4 dioxane (10 ml) at a bath temperature with ice. The reaction mixture was gradually warmed to room temperature and stirred for 1 h. The reaction mixture was cooled to ice bath temperature and AcOH (3.9 ml, 65.7 mmol) was added. The reaction mixture was diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with brine, dried over Na ₂ SO _4, and the solvent was removed under reduced pressure to obtain 1-methoxytricyclo [3.3.1.0 ^3.7 ] nonane-3-carboxylic acid (1.3 g) s yield 72%. m / z (M + 1) 197; ¹ H NMR (CDCl ₃ ) 300 MHz δ 3.30 (s, 3H), 2.78-2.70 (m, 1H), 2.57-2.48 (m, 1H), 2.38-2 28 (m, 1H), 2.11-2.0 (m, 2H), 1.86-1.69 (m, 5H), 1.59-1.51 (m, 2H).

Стадия V: К суспензии 1-метокситрицикло[3,3,1,0^3,7]нонан-3-карбоновой кислоты, полученной на стадии IV (0,39 г, 2,0 ммоль), в CHCl₃ (10 мл) добавляли конц. H₂SO₄ (1,0 мл, 20 ммоль). Добавляли порциями твердый NaN₃ (0,39 г, 6,0 ммоль), поддерживая температуру реакционной смеси ниже 40ºС. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч реакционную смесь охлаждали до температуры бани со льдом, разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Водный слой подщелачивали добавлением 50% раствора NaOH и экстрагировали CHCl₃. Объединенный органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄ и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 1-метокситрицикло[3,3,1,0^3,7]нонан-3-амина (0,23 г) с выходом 69%. m/z (M+1) 168; ¹Н ЯМР (CDCl₃) 300 МГц δ 3,27 (с, 3Н), 2,40-2,34 (м, 1Н), 2,16-2,08 (м, 1Н), 1,97 (ддд, J=2,0, 6,8, 8,7 Гц, 1Н), 1,92-1,53 (м, 7Н), 1,51-1,38 (м, 2Н). Stage V: To a suspension of 1-methoxytricyclo [3.3.1.0 ^3.7 ] nonane-3-carboxylic acid obtained in stage IV (0.39 g, 2.0 mmol) in CHCl ₃ (10 ml) conc. H ₂ SO ₄ (1.0 ml, 20 mmol). Solid NaN ₃ (0.39 g, 6.0 mmol) was added in portions, keeping the temperature of the reaction mixture below 40 ° C. After stirring at room temperature for 2 hours, the reaction mixture was cooled to an ice bath temperature, diluted with water and extracted with EtOAc. The aqueous layer was made basic by the addition of a 50% NaOH solution and extracted with CHCl ₃ . The combined organic layer was washed with brine, dried over Na ₂ SO _4, and the solvent was removed under reduced pressure to obtain 1-methoxytricyclo [3.3.1.0 ^3.7 ] nonan-3-amine (0.23 g) in yield 69% m / z (M + 1) 168; ¹ H NMR (CDCl ₃ ) 300 MHz δ 3.27 (s, 3H), 2.40-2.34 (m, 1H), 2.16-2.08 (m, 1H), 1.97 (ddd , J = 2.0, 6.8, 8.7 Hz, 1H), 1.92-1.53 (m, 7H), 1.51-1.38 (m, 2H).

Стадия VI: К перемешиваемому раствору аминосоединения, полученного на стадии V (0,16 г, 0,95 ммоль) в ДМСО (4,0 мл) добавляли (S)-1-(2-хлорацетил)пирролидин-2-карбонитрил (0,17 г, 0,96 ммоль) и К₂СО₃ (0,4 г, 2,9 ммоль). Реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄ и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией с получением (2S)-1-{[(1-метокситрицикло[3,3,1,0^3,7]нон-3-ил)амино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрила (0,12 г) с выходом 41%. m/z (M+1) 304; ¹Н ЯМР (CDCl₃) 300 МГц δ 4,82-4,75 (м, 1Н), 3,75-3,40 (м, 4Н), 3,27 (с, 3Н), 2,47-2,40 (м, 1Н), 2,35-1,68 (13Н), 1,57-1,41 (м, 2Н). Stage VI: To a stirred solution of the amino compound obtained in stage V (0.16 g, 0.95 mmol) in DMSO (4.0 ml) was added (S) -1- (2-chloroacetyl) pyrrolidine-2-carbonitrile (0 , 17 g, 0.96 mmol) and K ₂ CO ₃ (0.4 g, 2.9 mmol). The reaction mixture was gradually warmed to room temperature and stirred for 3 hours. The reaction mixture was diluted with EtOAc and washed with water and brine, dried over Na ₂ SO ₄ and the solvent was removed under reduced pressure. The crude material was purified by column chromatography to give (2S) -1 - {[(1-methoxytricyclo [3.3.1.0 ^3.7 ] non-3-yl) amino] acetyl} pyrrolidine-2-carbonitrile (0.12 d) with a yield of 41%. m / z (M + 1) 304; ¹ H NMR (CDCl ₃ ) 300 MHz δ 4.82-4.75 (m, 1H), 3.75-3.40 (m, 4H), 3.27 (s, 3H), 2.47-2 40 (m, 1H); 2.35-1.68 (13H); 1.57-1.41 (m, 2H).

Пример 16А: Хлористоводородная соль: К перемешиваемому раствору соединения, полученного в примере 16 (30 мг, 0,1 ммоль) в метаноле (2 мл), охлажденному до 0ºС, добавляли TMS-Cl (25 мкл, 0,2 ммоль). Через 30 минут летучие вещества удаляли при пониженном давлении и остаток растирали некоторое время с простым диэтиловым эфиром с получением хлористоводородной соли (2S)-1-{[1-метокситрицикло[3,3,1,0^3,7]нон-3-ил)амино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрила в виде не совсем белого твердого вещества (30 мг). Example 16A: Hydrochloride salt: To a stirred solution of the compound obtained in Example 16 (30 mg, 0.1 mmol) in methanol (2 ml), cooled to 0 ° C, TMS-Cl (25 μl, 0.2 mmol) was added. After 30 minutes, volatiles were removed under reduced pressure and the residue was triturated with diethyl ether for a while to give the hydrochloride salt (2S) -1 - {[1-methoxytricyclo [3.3.1.0 ^3.7 ] non-3-yl ) amino] acetyl} pyrrolidin-2-carbonitrile as an off-white solid (30 mg).

Пример 23Example 23

Способ такой же, как описан для метоксисоединения, полученного в примере 16, отличающийся тем, что на первой стадии применяли этилирующий агент n-Bu₄NI и этилбромид, в остальном способ, аналогичный указанному выше.The method is the same as described for the methoxy compound obtained in Example 16, characterized in that in the first step, the n-Bu ₄ NI ethylating agent and ethyl bromide were used, the rest being the same as above.

Стадия I: К суспензии NaH (60% дисперсия в медицинском масле, 0,96 г, 24 ммоль) в ТГФ (40 мл), охлажденной до температуры бани со льдом, добавляли гидроксиадамантанон (3,32 г, 20 ммоль), растворенный в ТГФ (40 мл) через шприц в течение периода 15 минут. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, затем добавляли n-Bu₄NI (0,74 г, 2 ммоль) и этилбромид (1,6 мл, 22 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. После охлаждения реакционной смеси до 0ºС избыток NaH гасили добавлением насыщ. водн. раствора NH₄Cl. Два слоя разделяли, и водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенный органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным Na₂SO₄ и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением неочищенной реакционной массы, которую очищали колоночной хроматографией с получением 5-этоксиадамантан-2-она (3,0 г) с выходом 77%. M/z (M+1) 195; ¹Н ЯМР (CDCl₃) 300 МГц δ 3,47 (кв, J=7,0 Гц, 2Н), 2,67-2,60 (м, 2Н), 2,38-2,30 (м, 1Н), 2,13-1,78 (м, 10Н), 1,17 (т, J=7,0 Гц, 3Н). Stage I: To a suspension of NaH (60% dispersion in medical oil, 0.96 g, 24 mmol) in THF (40 ml), cooled to an ice bath temperature, hydroxyadamantanone (3.32 g, 20 mmol) dissolved in THF (40 ml) through a syringe over a period of 15 minutes. The reaction mixture was stirred for 30 minutes, then n-Bu ₄ NI (0.74 g, 2 mmol) and ethyl bromide (1.6 ml, 22 mmol) were added. The reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for 16 hours. After cooling the reaction mixture to 0 ° C, the excess NaH was quenched by addition of sat. aq. NH ₄ Cl solution. The two layers were separated, and the aqueous layer was extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na ₂ SO _4, and the solvent was evaporated under reduced pressure to obtain a crude reaction mass, which was purified by column chromatography to give 5-ethoxyadamantan-2-one (3.0 g) in 77% yield . M / z (M + 1) 195; ¹ H NMR (CDCl ₃ ) 300 MHz δ 3.47 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.67-2.60 (m, 2H), 2.38-2.30 (m, 1H ), 2.13-1.78 (m, 10H), 1.17 (t, J = 7.0 Hz, 3H).

Стадия II: 5-Этокси-2-метиладамантан-2-ол получали из 5-этоксиадамантан-2-она в виде смеси аномеров 1:1 (1,6 г) с выходом 99%. m/z (M+23) 233; ¹H ЯМР (CDCl₃) 300 МГц δ 3,51-3,41 (м, 2Н), 2,31-2,23 (м, 1Н), 2,18-2,05 (м, 2Н), 2,02-1,80 (м, 4Н), 1,79-1,47 (м, 7Н), 1,46-1,32 (м, 4Н), 1,16 (т, J=6,5 Гц, 3Н). Stage II: 5-Ethoxy-2-methyladamantan-2-ol was obtained from 5-ethoxyadamantan-2-one as a mixture of 1: 1 anomers (1.6 g) in 99% yield. m / z (M + 23) 233; ¹ H NMR (CDCl ₃ ) 300 MHz δ 3.51-3.41 (m, 2H), 2.31-2.23 (m, 1H), 2.18-2.05 (m, 2H), 2 , 02-1.80 (m, 4H), 1.79-1.47 (m, 7H), 1.46-1.32 (m, 4H), 1.16 (t, J = 6.5 Hz , 3H).

Стадия III: 1-(1-Этокситрицикло[3,3,1,0 ^3,7 ]нон-3-ил)этанон получали из 5-этокси-2-метиладамантан-2-ола с выходом 66%. m/z (М+1) 209; ¹Н ЯМР (CDCl₃) 300 МГц δ 3,49 (кв, J=7,1 Гц, 2Н), 2,69-2,61 (м, 1Н), 2,56-2,48 (м, 1Н), 2,22-2,18 (м, 1Н), 2,17 (с, 3Н), 2,02-1,84 (м, 4Н), 1,78-1,50 (м, 5Н), 1,18 (т, J=7,1 Гц, 3Н). Stage III: 1- (1-Ethoxytricyclo [3.3.1.0 ^3.7 ] non-3-yl) ethanone was obtained from 5-ethoxy-2-methyladamantan-2-ol with a yield of 66%. m / z (M + 1) 209; ¹ H NMR (CDCl ₃ ) 300 MHz δ 3.49 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.69-2.61 (m, 1H), 2.56-2.48 (m, 1H ), 2.22-2.18 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.02-1.84 (m, 4H), 1.78-1.50 (m, 5H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

Стадия IV: 1-Этокситрицикло[3,3,1,0 ^3,7 ]нонан-3-карбоновую кислоту получали из 1-(1-этокситрицикло[3,3,1,0^3,7]нон-3-ил)этанона с выходом 68%. m/z (М+1) 195; ¹Н ЯМР (CDCl₃) 300 МГц δ 3,49 (кв, J=6,7 Гц, 2Н), 2,75-2,68 (м, 1Н), 2,52-2,47 (м, 1Н), 2,36-2,28 (м, 1Н), 2,10-1,95 (м, 2Н), 1,83 (с, 1,86-1,68 (м, 5Н), 1,54 (ддд, J=3,0, 10,9, 13,6 Гц, 2Н), 1,18 (т, J=6,7 Гц, 3Н). Stage IV: 1-Ethoxytricyclo [3.3.1.0 ^3.7 ] nonan-3-carboxylic acid was obtained from 1- (1-ethoxytricyclo [3.3.1.0 ^3.7 ] non-3-yl) ethanone with a yield of 68%. m / z (M + 1) 195; ¹ H NMR (CDCl ₃ ) 300 MHz δ 3.49 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 2.75-2.68 (m, 1H), 2.52-2.47 (m, 1H ), 2.36-2.28 (m, 1H), 2.10-1.95 (m, 2H), 1.83 (s, 1.86-1.68 (m, 5H), 1.54 (ddd, J = 3.0, 10.9, 13.6 Hz, 2H), 1.18 (t, J = 6.7 Hz, 3H).

Стадия V: 1-Этокситрицикло[3,3,1,0 ^3,7 ]нонан-3-амин получали из 1-этокситрицикло[3,3,1,0^3,7]нонан-3-карбоновой кислоты с выходом 53%. m/z (М+1) 182; ¹Н ЯМР (CDCl₃) 300 МГц δ 3,49 (кв, J=7,0 Гц, 2Н), 2,39-2,32 (м, 1Н), 2,16-2,07 (м, 1Н), 1,99-1,92 (м, 1Н), 1,92-1,75 (м, 5Н), 1,71-1,38 (м, 4Н), 1,17 (т, J=7,0 Гц, 3Н). Stage V: 1-Ethoxytricyclo [3.3.1.0 ^3.7 ] nonan-3-amine was obtained from 1-ethoxytricyclo [3.3.1.0 ^3.7 ] nonan-3-carboxylic acid in 53% yield . m / z (M + 1) 182; ¹ H NMR (CDCl ₃ ) 300 MHz δ 3.49 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.39-2.32 (m, 1H), 2.16-2.07 (m, 1H ), 1.99-1.92 (m, 1H), 1.92-1.75 (m, 5H), 1.71-1.38 (m, 4H), 1.17 (t, J = 7 , 0 Hz, 3H).

Стадия VI: Реакцией взаимодействия амина, полученного на стадии V, и цианопирролидинового соединения получали (2S)-1-{[1-этокситрицикло[3,3,1,0 ^3,7 ]нон-3-ил)амино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил с выходом 41%. m/z (М+1) 318; ¹Н ЯМР (CDCl₃) 300 МГц δ 4,81-4,75 (м, 1Н), 3,75-3,40 (м, 6Н), 2,45-2,37 (м, 1Н), 2,36-2,13 (м, 4Н), 2,12-1,95 (м, 2Н), 1,88-1,68 (м, 6Н), 1,56 (ддд, J=3,0, 3,0, 10,5 Гц, 1Н), 1,49-1,41 (м, 1Н), 1,17 (т, J=7,0 Гц, 3Н). Step VI: The amine obtained in Step V and a cyanopyrrolidine compound are reacted with (2S) -1 - {[1-ethoxytricyclo [3.3.1.0 ^3.7 ] non-3-yl) amino] acetyl} pyrrolidine -2-carbonitrile in 41% yield. m / z (M + 1) 318; ¹ H NMR (CDCl ₃ ) 300 MHz δ 4.81-4.75 (m, 1H), 3.75-3.40 (m, 6H), 2.45-2.37 (m, 1H), 2 36-2.13 (m, 4H), 2.12-1.95 (m, 2H), 1.88-1.68 (m, 6H), 1.56 (ddd, J = 3.0, 3.0, 10.5 Hz, 1H), 1.49-1.41 (m, 1H), 1.17 (t, J = 7.0 Hz, 3H).

Пример 17А: Хлористоводородная соль: К перемешиваемому раствору соединения, полученного в примере 17 (32 мг, 0,1 ммоль), в метаноле (2 мл), охлажденному до 0ºС, добавляли TMS-Cl (25 мкл, 0,2 ммоль). Через 30 минут летучие соединения удаляли при пониженном давлении и остаток растирали некоторое время с простым диэтиловым эфиром с получением хлористоводородной соли (2S)-1-{[(1-этокситрицикло[3,3,1,0^3,7]нон-3-ил)амино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрила в виде не совсем белого твердого вещества (30 мг). m/z (М+1) 318; ¹Н ЯМР (DMSO-d₆) 300 МГц δ 9,41 (с (ушир), 2Н), 4,86 (дд, J=4,6, 6,8 Гц, 1Н), 4,10-3,90 (м, 2Н), 3,75-3,65 (м, 1Н), 3,57-3,25 (м, 3Н), 2,48-2,38 (м, 2Н), 2,30-2,17 (м, 2Н), 2,16-2,0 (м, 4Н), 1,90-1,14 (м, 6Н), 1,53-1,40 (м, 2Н), 1,06 (т, J=7,0 Гц, 3Н). Example 17A: Hydrochloride salt : To a stirred solution of the compound obtained in Example 17 (32 mg, 0.1 mmol) in methanol (2 ml) cooled to 0 ° C was added TMS-Cl (25 μl, 0.2 mmol). After 30 minutes, the volatiles were removed under reduced pressure and the residue was triturated with diethyl ether for a while to give the hydrochloride salt (2S) -1 - {[(1-ethoxytricyclo [3.3.1.0 ^3.7 ] non-3- il) amino] acetyl} pyrrolidin-2-carbonitrile as an off-white solid (30 mg). m / z (M + 1) 318; ¹ H NMR (DMSO-d ₆ ) 300 MHz δ 9.41 (s (broad), 2H), 4.86 (dd, J = 4.6, 6.8 Hz, 1H), 4.10-3, 90 (m, 2H), 3.75-3.65 (m, 1H), 3.57-3.25 (m, 3H), 2.48-2.38 (m, 2H), 2.30- 2.17 (m, 2H), 2.16-2.0 (m, 4H), 1.90-1.14 (m, 6H), 1.53-1.40 (m, 2H), 1, 06 (t, J = 7.0 Hz, 3H).

Пример 24Example 24

Стадия I: К перемешиваемой смеси соединения, полученного, как указано ранее (препарат 8) (0,3 г, 1,2 ммоль), и К₂СО₃ (0,5 г, 3,6 ммоль) в ДМСО (5 мл) при температуре бани со льдом в атмосфере N₂ добавляли (S)-1-(2-хлорацетил)пирролидин-2-карбонитрил (0,14 г, 0,83 ммоль). Реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. После завершения реакции (контролируемой методом ТСХ) реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄ и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией с получением трет-бутил-(2S)-1-{[(1-аминотрицикло[3,3,1,0^3,7]нон-3-ил)карбамат]ацетил}пирролидин-2-карбонитрила в виде вязкой жидкости (0,18 г) с выходом 40%. m/z (М+1) 389; ¹Н ЯМР (CDCl₃) 300 МГц δ 4,79 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 4,70 (с (ушир), 1Н), 3,70-3,40 (м, 2Н), 3,46 (с, 2Н), 2,40-2,32 (м, 1Н), 2,32-1,90 (м, 6Н), 1,90-1,63 (м, 5Н), 1,55-1,43 (м, 1Н). Stage I: To a stirred mixture of the compound obtained as described previously (preparation 8) (0.3 g, 1.2 mmol), and K ₂ CO ₃ (0.5 g, 3.6 mmol) in DMSO (5 ml ) at the temperature of the ice bath under N ₂ atmosphere, (S) -1- (2-chloroacetyl) pyrrolidine-2-carbonitrile (0.14 g, 0.83 mmol) was added. The reaction mixture was gradually warmed to room temperature and stirred for 3 hours. After completion of the reaction (controlled by TLC), the reaction mixture was diluted with EtOAc and washed with water and brine, dried over Na ₂ SO _4, and the solvent was removed under reduced pressure. The crude material was purified by column chromatography to give tert-butyl- (2S) -1 - {[(1-aminotricyclo [3.3.1.0 ^3.7 ] non-3-yl) carbamate] acetyl} pyrrolidin-2-carbonitrile in the form of a viscous liquid (0.18 g) with a yield of 40%. m / z (M + 1) 389; ¹ H NMR (CDCl ₃ ) 300 MHz δ 4.79 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.70 (s (broad), 1H), 3.70-3.40 (m, 2H) 3.46 (s, 2H), 2.40-2.32 (m, 1H), 2.32-1.90 (m, 6H), 1.90-1.63 (m, 5H), 1 55-1.43 (m, 1H).

Стадия II: К перемешиваемому раствору соединения, полученного на стадии I (0,04 г, 0,1 ммоль), в EtOAc (2 мл), охлажденному до температуры бани со льдом, добавляли раствор сухого HCl в EtOAc (3н, 2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного вещества, которое растирали некоторое время с простым диэтиловым эфиром с получением соли дигидрохлорид (2S)-1-{[(1-аминотрицикло[3,3,1,0^3,7]нон-3-ил)амино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрила (0,02 г) с выходом 69%. m/z (М+1) 289; ¹Н ЯМР (DMSO-d₆) 300 МГц δ 9,69 (с (ушир), 2Н), 8,57 (с (ушир), 3Н), 4,86 (дд, J=4,4, 7,0 Гц, 1Н), 4,16-3,90 (м, 2Н), 3,78-3,65 (м, 1Н), 3,65-3,50 (м, 1Н), 2,60-2,55 (м, 1Н), 2,50-2,43 (м, 1Н), 2,35-2,18 (м, 4Н), 2,13-1,98 (м, 2Н), 2,10-2,0 (м, 3Н), 1,96-1,70 (м, 5Н), 1,68-1,60 (м, 1Н), 1,50-1,43 (м, 2Н). Stage II: To a stirred solution of the compound obtained in stage I (0.04 g, 0.1 mmol) in EtOAc (2 ml), cooled to the temperature of an ice bath, was added a solution of dry HCl in EtOAc (3n, 2 ml) . The reaction mixture was stirred for 2 hours and the solvent was removed under reduced pressure to obtain a crude substance, which was triturated with diethyl ether for some time to give the dihydrochloride salt (2S) -1 - {[(1-aminotricyclo [3,3,1,0 ^3,7 ] non-3-yl) amino] acetyl} pyrrolidin-2-carbonitrile (0.02 g) in 69% yield. m / z (M + 1) 289; ¹ H NMR (DMSO-d ₆ ) 300 MHz δ 9.69 (s (broad), 2H), 8.57 (s (broad), 3H), 4.86 (dd, J = 4.4, 7, 0 Hz, 1H), 4.16-3.90 (m, 2H), 3.78-3.65 (m, 1H), 3.65-3.50 (m, 1H), 2.60-2 55 (m, 1H), 2.50-2.43 (m, 1H), 2.35-2.18 (m, 4H), 2.13-1.98 (m, 2H), 2.10 -2.0 (m, 3H), 1.96-1.70 (m, 5H), 1.68-1.60 (m, 1H), 1.50-1.43 (m, 2H).

Пример 25Example 25

Стадия I: К перемешиваемому раствору трет-бутил(1-гидрокситрицикло[3,3,1,0^3,7]нон-3-ил)карбамата, полученного как указано ранее (препарат 11) (1,1 г, 4,34 ммоль), в дихлорметане, охлажденному до -15ºС в атмосфере N₂ добавляли диэтиламиносульфотрифторид (0,85 мл, 6,51 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 ч и впоследствии перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры бани со льдом и гасили добавлением смеси измельченного льда и твердого NaHCO₃ (1,1 г, 13 ммоль). Два слоя разделяли и водный слой экстрагировали хлороформом. Объединенный органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным Na₂SO₄ и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией с получением трет-бутил(1-фтортрицикло[3,3,1,0^3,7]нон-3-ил)карбамата (0,26 г) в виде вязкой жидкости с выходом 24%. m/z (М-1) 254; ¹Н ЯМР (CDCl₃) 300 МГц δ 2,55-2,40 (м, 1Н), 2,0-1,75 (м, 2Н), 1,70-1,40 (м, 9Н), 1,57 (с, 6Н), 1,45 (с, 3Н). Stage I : To a stirred solution of tert-butyl (1-hydroxytricyclo [3.3.1.0 ^3.7 ] non-3-yl) carbamate obtained as previously indicated (preparation 11) (1.1 g, 4.34 mmol), in dichloromethane, cooled to -15 ° C in an atmosphere of N _{2 was} added diethylaminosulfotrifluoride (0.85 ml, 6.51 mmol). The reaction mixture was stirred at this temperature for 1 hour and subsequently stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was cooled to ice bath temperature and quenched by adding a mixture of crushed ice and solid NaHCO ₃ (1.1 g, 13 mmol). The two layers were separated and the aqueous layer was extracted with chloroform. The combined organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na ₂ SO _4, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The crude material was purified by column chromatography to give tert-butyl (1-fluorotricyclo [3.3.1.0 ^3.7 ] non-3-yl) carbamate (0.26 g) as a viscous liquid in 24% yield. m / z (M-1) 254; ¹ H NMR (CDCl ₃ ) 300 MHz δ 2.55-2.40 (m, 1H), 2.0-1.75 (m, 2H), 1.70-1.40 (m, 9H), 1 57 (s, 6H); 1.45 (s, 3H).

Стадия II: К перемешиваемому раствору соединения, полученного на стадии I (0,25 г, 0,98 ммоль), в EtOAc (1 мл), охлажденному до температуры бани со льдом, добавляли раствор сухого HCl в EtOAc (3н, 3 мл). После перемешивания реакционной смеси в течение 2 ч летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Неочищенное вещество растирали некоторое время с простым эфиром с получением хлористоводородной соли 1-фтортрицикло[3,3,1,0^3,7]нонан-3-амина (0,19 г) с выходом 99%. m/z (М+1) 156; ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) 300 МГц δ 8,45 (с (ушир), 2Н), 2,47-2,18 (м, 4Н), 1,96-1,72 (м, 6Н), 1,63 (дд, J=2,6, 9,6 Гц, 1Н), 1,50-1,42 (м, 1Н). Stage II : To a stirred solution of the compound obtained in stage I (0.25 g, 0.98 mmol) in EtOAc (1 ml), cooled to ice bath temperature, a solution of dry HCl in EtOAc (3N, 3 ml) was added . After stirring the reaction mixture for 2 hours, volatiles were removed under reduced pressure. The crude material was triturated with ether for a while to give the 1-fluorotricyclo [3.3.1.0 ^3.7 ] nonan-3-amine hydrochloride salt (0.19 g) in 99% yield. m / z (M + 1) 156; ¹ H NMR (DMSO-d ₆ ) 300 MHz δ 8.45 (s (broad), 2H), 2.47-2.18 (m, 4H), 1.96-1.72 (m, 6H), 1.63 (dd, J = 2.6, 9.6 Hz, 1H), 1.50-1.42 (m, 1H).

Стадия III: К перемешиваемой смеси хлористоводородной соли, полученной на стадии II (0,19 г, 0,98 ммоль), и К₂СО₃ (0,53 г, 4,0 ммоль) в ДМСО (4,0 мл) при температуре бани со льдом в атмосфере азота добавляли (S)-1-(2-хлорацетил)пирролидин-2-карбонитрил (0,17 г, 1,0 ммоль). После перемешивания при комн. темп. в течение 3 ч реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄ и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией с получением (2S)-1-[N-(2-фторгексагидро-2,5-метанопентален-3а(1Н)-ил)глицил]пирролидин-2-карбонитрила в виде не совсем белого твердого вещества (0,11 г) с выходом 38%. m/z (М+1) 292; ¹Н ЯМР (CDCl₃) 300 МГц δ 4,80-4,73 (м, 1Н), 3,77-3,32 (м, 2Н), 3,52 (с, 2Н), 2,50-2,42 (м, 1Н), 2,87-2,08 (м, 6Н), 1,50-1,42 (м, 1Н). Stage III : To a stirred mixture of hydrochloride salt obtained in stage II (0.19 g, 0.98 mmol), and K ₂ CO ₃ (0.53 g, 4.0 mmol) in DMSO (4.0 ml) at the temperature of the ice bath under nitrogen atmosphere was added (S) -1- (2-chloroacetyl) pyrrolidine-2-carbonitrile (0.17 g, 1.0 mmol). After stirring at room pace. for 3 hours, the reaction mixture was diluted with EtOAc and washed with water and brine, dried over Na ₂ SO ₄ and the solvent was removed under reduced pressure. The crude material was purified by column chromatography to give (2S) -1- [N- (2-fluorohexahydro-2,5-methanopentalene-3a (1H) -yl) glycyl] pyrrolidine-2-carbonitrile as an off-white solid (0 , 11 g) with a yield of 38%. m / z (M + 1) 292; ¹ H NMR (CDCl ₃ ) 300 MHz δ 4.80-4.73 (m, 1H), 3.77-3.32 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.50-2 42 (m, 1H), 2.87-2.08 (m, 6H), 1.50-1.42 (m, 1H).

Пример 23А: Хлористоводородная соль: К перемешиваемому раствору соединения, полученного в примере 23 (29 мг, 0,1 ммоль) в метаноле (2 мл), охлажденному до 0ºС, добавляли TMS-Cl (25 мкл, 0,2 ммоль). Через 30 минут летучие вещества удаляли при пониженном давлении и остаток некоторое время растирали с простым эфиром с получением хлористоводородной соли (2S)-1-[N-(2-фторгексагидро-2,5-метанопентален-3а(1Н)-ил)глицил]пирролидин-2-карбонитрила в виде не совсем белого твердого вещества (30 мг). Example 23A: Hydrochloride salt : To a stirred solution of the compound obtained in Example 23 (29 mg, 0.1 mmol) in methanol (2 ml), cooled to 0 ° C., TMS-Cl (25 μl, 0.2 mmol) was added. After 30 minutes, the volatiles were removed under reduced pressure and the residue was triturated with ether for a while to give the hydrochloride salt of (2S) -1- [N- (2-fluorohexahydro-2,5-methanopentalen-3a (1H) -yl) glycyl] pyrrolidine-2-carbonitrile as an off-white solid (30 mg).

Пример 26Example 26

Стадия I: К перемешиваемой смеси 1-(3-аминотрицикло[3,3,1,0^3,7]нон-1-ил)пирролидин-2-она, полученного, как указано ранее (препарат 9) (0,25 г, 1,1 ммоль), и К₂СО₃ (0,46 г, 3,3 ммоль) в ДМСО (5 мл) при температуре бани со льдом добавляли (S)-1-(2-хлорацетил)пирролидин-2-карбонитрил (0,2 г, 1,1 ммоль). Реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. После завершения реакции (контролируемой методом ТСХ) реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄ и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией с получением (2S)-1-{N-[2-(2-оксопирролидин-1-ил)гексагидро-2,5-метанопентален-3а(1Н)-ил]глицил}пирролидин-2-карбонитрила в виде вязкой жидкости (0,16 г) с выходом 40. m/z (М+1) 357; ¹Н ЯМР (CDCl₃) 300 МГц δ 4,78 (д, J=7,4 Гц, 1Н), 3,70-3,38 (м, 2Н), 3,46 (с, 2Н), 3,41 (т, J=7,0 Гц, 2Н), 2,60 (дд, J=4,0, 10,2 Гц, 1Н), 2,40-1,75 (м, 17Н), 1,72-1,62 (м, 1Н), 1,58-1,50 (м, 1Н). Stage I: To a stirred mixture of 1- (3-aminotricyclo [3.3.1.0 ^3.7 ] non-1-yl) pyrrolidin-2-one, obtained as previously indicated (preparation 9) (0.25 g , 1.1 mmol), and K ₂ CO ₃ (0.46 g, 3.3 mmol) in DMSO (5 ml) at the temperature of the ice bath was added (S) -1- (2-chloroacetyl) pyrrolidin-2- carbonitrile (0.2 g, 1.1 mmol). The reaction mixture was gradually warmed to room temperature and stirred for 3 hours. After completion of the reaction (controlled by TLC), the reaction mixture was diluted with EtOAc and washed with water and brine, dried over Na ₂ SO _4, and the solvent was removed under reduced pressure. The crude material was purified by column chromatography to give (2S) -1- {N- [2- (2-oxopyrrolidin-1-yl) hexahydro-2,5-methanopentalene-3a (1H) -yl] glycyl} pyrrolidine-2-carbonitrile in the form of a viscous liquid (0.16 g) with a yield of 40. m / z (M + 1) 357; ¹ H NMR (CDCl ₃ ) 300 MHz δ 4.78 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.70-3.38 (m, 2H), 3.46 (s, 2H), 3, 41 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.60 (dd, J = 4.0, 10.2 Hz, 1H), 2.40-1.75 (m, 17H), 1.72 -1.62 (m, 1H); 1.58-1.50 (m, 1H).

Пример 20А: Хлористоводородная соль: К перемешиваемому раствору соединения, полученного в примере 19 (36 мг, 0,1 ммоль) в метаноле (2 мл), охлажденному до 0ºС добавляли TMS-Cl (25 мкл, 0,2 ммоль). Через 30 минут летучие вещества удаляли при пониженном давлении и остаток некоторое время растирали с простым эфиром с получением хлористоводородной соли (2S)-1-{N-[2-(2-оксопирролидин-1-ил)гексагидро-2,5-метанопентален-3а(1Н)-ил]глицил}пирролидин-2-карбонитрила в виде не совсем белого твердого вещества (38 мг). Example 20A: Hydrochloride salt: To a stirred solution of the compound obtained in Example 19 (36 mg, 0.1 mmol) in methanol (2 ml), cooled to 0 ° C, TMS-Cl (25 μl, 0.2 mmol) was added. After 30 minutes, the volatiles were removed under reduced pressure and the residue was triturated with ether for some time to give the hydrochloride salt of (2S) -1- {N- [2- (2-oxopyrrolidin-1-yl) hexahydro-2,5-methanopentalene 3a (1H) -yl] glycyl} pyrrolidine-2-carbonitrile as an off-white solid (38 mg).

Пример 27Example 27

Стадия I: К перемешиваемой смеси 1-(1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил)трицикло[3,3,1,0^3,7]нонан-3-амина, полученного, как указано ранее (препарат 10) (0,17 г, 0,66 ммоль), и К₂СО₃ (0,28 г, 2,0 ммоль) в ДМСО (2,6 мл) при температуре бани со льдом добавляли (S)-1-(2-хлорацетил)пирролидин-2-карбонитрил (0,13 г, 0,66 ммоль). Реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. После завершения реакции (контролируемой методом ТСХ) реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄ и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией с получением (2S)-1-{N-[2(1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил)гексагидро-2,5-метанопентален-3а(1Н)-ил]глицил}пирролидин-2-карбонитрила в виде вязкой жидкости (0,1 г) с выходом 40%. m/z (М+1) 393; ¹Н ЯМР (CDCl₃) 300 МГц δ 4,80-4,75 (м, 1Н), 3,70-3,37 (м, 4Н), 3,36 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 3,16 (т, J=7,4 Гц, 2Н), 2,43-2,37 (м, 1Н), 2,35-2,13 (м, 9Н), 2,05-1,99 (м, 1Н), 1,95-1,75 (м, 5Н), 1,70-1,63 (м, 1Н), 1,54-1,47 (м, 1Н). Stage I: To a stirred mixture of 1- (1,1-dioxoisothiazolidin-2-yl) tricyclo [3,3,1,0 ^3,7 ] nonan-3-amine obtained as described previously (preparation 10) (0, 17 g, 0.66 mmol), and K ₂ CO ₃ (0.28 g, 2.0 mmol) in DMSO (2.6 ml) at the temperature of the ice bath was added (S) -1- (2-chloroacetyl) pyrrolidine-2-carbonitrile (0.13 g, 0.66 mmol). The reaction mixture was gradually warmed to room temperature and stirred for 3 hours. After completion of the reaction (controlled by TLC), the reaction mixture was diluted with EtOAc and washed with water and brine, dried over Na ₂ SO _4, and the solvent was removed under reduced pressure. The crude material was purified by column chromatography to give (2S) -1- {N- [2 (1,1-dioxoisothiazolidin-2-yl) hexahydro-2,5-methanopentalen-3a (1H) -yl] glycyl} pyrrolidin-2- carbonitrile as a viscous liquid (0.1 g) in 40% yield. m / z (M + 1) 393; ¹ H NMR (CDCl ₃ ) 300 MHz δ 4.80-4.75 (m, 1H), 3.70-3.37 (m, 4H), 3.36 (t, J = 6.6 Hz, 2H ), 3.16 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.43-2.37 (m, 1H), 2.35-2.13 (m, 9H), 2.05-1, 99 (m, 1H), 1.95-1.75 (m, 5H), 1.70-1.63 (m, 1H), 1.54-1.47 (m, 1H).

Пример 21А: Хлористоводородная соль: К перемешиваемому раствору соединения, полученного в примере 20 (39 мг, 0,1 ммоль) в метаноле (2 мл), охлажденному до 0ºС, добавляли TMS-Cl (25 мкл, 0,2 ммоль). Через 30 минут летучие вещества удаляли при пониженном давлении и остаток некоторое время растирали с простым диэтиловым эфиром с получением хлористоводородной соли (2S)-1-{N-[2-(1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил)гексагидро-2,5-метанопентален-3а(1Н)-ил]глицил}пирролидин-2-карбонитрила в виде не совсем белого твердого вещества (41 мг). m/z (М+1) 393; ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) 300 МГц δ 9,60 (с (ушир), 2Н), 4,86 (дд, J=4,4, 7,0 Гц, 1Н), 4,12-3,96 (м, 2Н), 3,59-3,47 (м, 2Н), 3,28 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 3,19 (т, J=7,5 Гц, 2Н), 2,43-2,37 (м, 1Н), 2,31-2,13 (м, 8Н), 2,10-1,97 (м, 3Н), 1,96-1,76 (м, 5Н), 1,50-1,43 (м, 1Н). Example 21A: Hydrochloride salt: To a stirred solution of the compound obtained in Example 20 (39 mg, 0.1 mmol) in methanol (2 ml), cooled to 0 ° C., TMS-Cl (25 μl, 0.2 mmol) was added. After 30 minutes, volatiles were removed under reduced pressure and the residue was triturated with diethyl ether for a while to obtain the hydrochloride salt of (2S) -1- {N- [2- (1,1-dioxoisoisiazolidin-2-yl) hexahydro-2,5 -methanopentalene-3a (1H) -yl] glycyl} pyrrolidine-2-carbonitrile as an off-white solid (41 mg). m / z (M + 1) 393; ¹ H NMR (DMSO-d ₆ ) 300 MHz δ 9.60 (s (broad), 2H), 4.86 (dd, J = 4.4, 7.0 Hz, 1H), 4.12-3, 96 (m, 2H), 3.59-3.47 (m, 2H), 3.28 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 7.5 Hz, 2H ), 2.43-2.37 (m, 1H), 2.31-2.13 (m, 8H), 2.10-1.97 (m, 3H), 1.96-1.76 (m 5H), 1.50-1.43 (m, 1H).

Пример 28Example 28

Стадия I: К перемешиваемой смеси NaOH (2,4 г, 60,0 ммоль), Н₂О (16 мл) и 1,4-диоксана (2 мл) при температуре бани со льдом добавляли Br₂ (0,56 мл, 10,4 ммоль) и перемешивали в течение 15 минут. Полученный раствор гипобромита добавляли по каплям к перемешиваемому раствору 1-(1-фенилтрицикло[3,3,1,0^3,7]нон-3-ил)этанона, полученного, как указано ранее (препарат I), (1,0 г, 4,0 ммоль) в 1,4-диоксане (6 мл), при температуре бани со льдом. После перемешивания при комн. темп. в течение 1 ч реакционную смесь снова охлаждали до температуры бани со льдом и гасили добавлением АсОН (3,6 мл, 60 ммоль). Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Объединенный органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄ и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 1-фенилтрицикло[3,3,1,0^3,7]нонан-3-карбоновой кислоты (0,62 г) с выходом 64%. m/z (М+1) 243; ¹Н ЯМР δ 7,40-7,25 (м, 4Н), 7,25-7,18 (м, 1Н), 2,90-2,86 (м, 1Н), 2,54-2,48 (м, 1Н), 2,38 (ддд, J=2,0, 2,0, 11,0 Гц, 1Н), 2,20-2,05 (м, 4Н), 1,98-1,78 (м, 5Н), 1,70 (дд, J=2,8, 11,5 Гц, 1Н). Stage I: To a stirred mixture of NaOH (2.4 g, 60.0 mmol), H ₂ O (16 ml) and 1,4-dioxane (2 ml), Br ₂ (0.56 ml, 10.4 mmol) and stirred for 15 minutes. The resulting hypobromite solution was added dropwise to a stirred solution of 1- (1-phenyltricyclo [3,3,1,0 ^3,7 ] non-3-yl) ethanone obtained as described previously (preparation I) (1.0 g , 4.0 mmol) in 1,4-dioxane (6 ml), at ice bath temperature. After stirring at room pace. within 1 h, the reaction mixture was again cooled to an ice bath temperature and quenched by the addition of AcOH (3.6 ml, 60 mmol). The reaction mixture was diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with brine, dried over Na ₂ SO _4, and the solvent was removed under reduced pressure to obtain 1-phenyltricyclo [3.3.1.0 ^3.7 ] nonane-3-carboxylic acid (0.62 g) s 64% yield. m / z (M + 1) 243; ¹ H NMR δ 7.40-7.25 (m, 4H), 7.25-7.18 (m, 1H), 2.90-2.86 (m, 1H), 2.54-2.48 (m, 1H), 2.38 (ddd, J = 2.0, 2.0, 11.0 Hz, 1H), 2.20-2.05 (m, 4H), 1.98-1.78 (m, 5H), 1.70 (dd, J = 2.8, 11.5 Hz, 1H).

Стадия II: К перемешиваемому раствору 1-фенилтрицикло[3,3,1,0^3,7]нонан-3-карбоновой кислоты (0,6 г, 2,48 ммоль), полученной на стадии I, и триэтиламина (1,0 мл, 7,44 ммоль) в толуоле (10 мл) в атмосфере N₂ при температуре бани со льдом добавляли дифенилфосфорилазид (0,64 мл, 3,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч, затем кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комн. темп., промывали водой и перемешивали с водным раствором КОН (50% масс./об., 5,0 мл) и nBu₄NI (92 мг, 0,25 ммоль) в течение 2 ч при комн. темп. Реакционную смесь охлаждали до температуры бани со льдом, подкисляли конц. HCl до рН 2, экстрагировали простым диэтиловым эфиром. Водный слой подщелачивали водн. раствором NaOH (50% масс./об.) и экстрагировали хлороформом. Объединенный органический слой сушили над безводным Na₂SO₄ и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением 1-фенилтрицикло[3.3.1.0^3,7]нонан-3-амина (0,33 г) в виде вязкой жидкости с выходом 62%. m/z (М+1) 214; ¹Н ЯМР (CDCl₃) 300 МГц δ 7,40-7,22 (м, 4Н), 7,22-7,15 (м, 1Н), 2,42-2,35 (м, 1Н), 2,20-2,05 (м, 2Н), 2,02-1,52 (м, 9Н). Stage II: To a stirred solution of 1-phenyltricyclo [3.3.1.0 ^3.7 ] nonane-3-carboxylic acid (0.6 g, 2.48 mmol) obtained in stage I, and triethylamine (1.0 Diphenylphosphorylazide (0.64 ml, 3.0 mmol) was added in toluene (10 ml) in toluene (10 ml) under N ₂ atmosphere at an ice bath temperature. The reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for 1 hour, then refluxed for 4 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature. temp., washed with water and stirred with an aqueous solution of KOH (50% w / v, 5.0 ml) and nBu ₄ NI (92 mg, 0.25 mmol) for 2 hours at room temperature. pace. The reaction mixture was cooled to ice bath temperature, acidified with conc. HCl to pH 2, was extracted with diethyl ether. The aqueous layer was made basic with aq. NaOH solution (50% w / v) and extracted with chloroform. The combined organic layer was dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and the solvent was evaporated under reduced pressure to obtain 1-phenyltricyclo [3.3.1.0 ^3,7 ] nonan-3-amine (0.33 g) as a viscous liquid in 62% yield. m / z (M + 1) 214; ¹ H NMR (CDCl ₃ ) 300 MHz δ 7.40-7.22 (m, 4H), 7.22-7.15 (m, 1H), 2.42-2.35 (m, 1H), 2 20-2.05 (m, 2H); 2.02-1.52 (m, 9H).

Стадия III: К перемешиваемой смеси соединения, полученного на стадии II (0,2 г, 0,94 ммоль), и К₂СО₃ (0,39 г, 2,8 ммоль) в ДМСО (4,0 мл) при температуре бани со льдом в атмосфере азота добавляли (S)-1-(2-хлорацетил)пирролидин-2-карбонитрил (0,16 г, 0,94 ммоль). После перемешивания в течение 3 ч при комн. темп. реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄ и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией с получением (2S)-1-[N-(2-фенилгексагидро-2,5-метанопентален-3а(1Н)-ил)глицил]пирролидин-2-карбонитрила в виде не совсем белого твердого вещества (0,16 г) с выходом 48%. m/z (М+1) 350; ¹Н ЯМР (CDCl₃) 300 МГц δ 7,35-7,16 (м, 5Н), 4,85-4,76 (м, 1Н), 3,76-3,40 (м, 2Н), 3,50 (с, 2Н), 2,48-2,41 (м, 1Н), 2,36-2,27 (м, 2Н), 2,23-2,0 (м, 6Н), 1,94-1,68 (м, 4Н), 1,66-1,60 (м, 1Н). Stage III: To a stirred mixture of the compound obtained in stage II (0.2 g, 0.94 mmol) and K ₂ CO ₃ (0.39 g, 2.8 mmol) in DMSO (4.0 ml) at a temperature ice baths in a nitrogen atmosphere were added (S) -1- (2-chloroacetyl) pyrrolidine-2-carbonitrile (0.16 g, 0.94 mmol). After stirring for 3 hours at room pace. the reaction mixture was diluted with EtOAc and washed with water and brine, dried over Na ₂ SO ₄ and the solvent was removed under reduced pressure. The crude material was purified by column chromatography to give (2S) -1- [N- (2-phenylhexahydro-2,5-methanopentalene-3a (1H) -yl) glycyl] pyrrolidine-2-carbonitrile as an off-white solid (0 , 16 g) with a yield of 48%. m / z (M + 1) 350; ¹ H NMR (CDCl ₃ ) 300 MHz δ 7.35-7.16 (m, 5H), 4.85-4.76 (m, 1H), 3.76-3.40 (m, 2H), 3 50 (s, 2H), 2.48-2.41 (m, 1H), 2.36-2.27 (m, 2H), 2.23-2.0 (m, 6H), 1.94 -1.68 (m, 4H); 1.66-1.60 (m, 1H).

Пример 26А: Хлористоводородная соль: К перемешиваемому раствору соединения, полученного в примере 26 (35 мг, 0,1 ммоль) в метаноле (2 мл), охлажденному до 0ºС, добавляли TMS-Cl (25 мкл, 0,2 ммоль). Через 30 минут летучие вещества удаляли при пониженном давлении и остаток растирали некоторое время с простым диэтиловым эфиром с получением хлористоводородной соли (2S)-1-[N-(2-фенилгексагидро-2,5-метанопентален-3а(1Н)-ил)глицил]пирролидин-2-карбонитрила в виде не совсем белого твердого вещества (38 мг). Example 26A: Hydrochloride salt: To a stirred solution of the compound obtained in example 26 (35 mg, 0.1 mmol) in methanol (2 ml), cooled to 0 ° C, TMS-Cl (25 μl, 0.2 mmol) was added. After 30 minutes, the volatiles were removed under reduced pressure and the residue was triturated with diethyl ether for a while to give the hydrochloride salt of (2S) -1- [N- (2-phenylhexahydro-2,5-methanopentalen-3a (1H) -yl) glycyl ] pyrrolidine-2-carbonitrile as an off-white solid (38 mg).

Пример 29Example 29

К перемешиваемой смеси 1-(4-нитрофенил)трицикло[3,3,1,0^3,7]нонан-3-амина, который получен, как указано ранее (стадия III, препарат 4) (0,77 г, 3,0 ммоль), и К₂СО₃ (1,25 г, 9,0 ммоль) в ДМСО (12 мл) при температуре бани со льдом в атмосфере N₂ добавляли (S)-1-(2-хлорацетил)пирролидин-2-карбонитрил (0,51 г, 3,0 ммоль). Реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄ и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией с получением (2S)-1-{N-[2-(4-нитрофенил)гексагидро-2,5-метанопентален-3а(1Н)-ил]глицил}пирролидин-2-карбонитрила в виде не совсем белого твердого вещества (0,5 г) с выходом 42%. m/z (M+1) 395; ¹Н ЯМР (CDCl₃) 300 МГц δ 8,14 (д, J=8,9 Гц, 2Н), 7,41 (д, J=8,9 Гц, 2Н), 4,83-4,73 (м, 1Н), 3,78-3,40 (м, 2Н), 3,48 (с, 2Н), 2,51-2,45 (м, 1Н), 2,37-2,06 (м, 6Н), 2,02-1,60 (м, 9Н).To a stirred mixture of 1- (4-nitrophenyl) tricyclo [3.3.1.0 ^3.7 ] nonan-3-amine, which was obtained as previously indicated (stage III, preparation 4) (0.77 g, 3, 0 mmol), and K ₂ CO ₃ (1.25 g, 9.0 mmol) in DMSO (12 ml) at an ice bath temperature under N ₂ atmosphere was added (S) -1- (2-chloroacetyl) pyrrolidin-2 -carbonitrile (0.51 g, 3.0 mmol). The reaction mixture was gradually warmed to room temperature and stirred for 3 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was diluted with EtOAc and washed with water and brine, dried over Na ₂ SO _4, and the solvent was removed under reduced pressure. The crude material was purified by column chromatography to give (2S) -1- {N- [2- (4-nitrophenyl) hexahydro-2,5-methanopentalen-3a (1H) -yl] glycyl} pyrrolidine-2-carbonitrile as not quite white solid (0.5 g) in 42% yield. m / z (M + 1) 395; ¹ H NMR (CDCl ₃ ) 300 MHz δ 8.14 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.83-4.73 ( m, 1H), 3.78-3.40 (m, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.51-2.45 (m, 1H), 2.37-2.06 (m, 6H), 2.02-1.60 (m, 9H).

Пример 30Example 30

К перемешиваемому раствору соединения, полученного в примере 29 (0,2 г, 0,51 ммоль), в смеси воды, ТГФ и этанола 1:2:4 (7 мл) соответственно последовательно добавляли твердый NH₄Cl (0,1 г, 1,87 ммоль) и порошок Fe (0,1 г, 1,78 ммоль). Реакционную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 2ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через небольшой слой целита и промывали слой EtOAc. Фильтрат упаривали при пониженном давлении и остаток разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Объединенный органический слой промывали водой, сушили над безводным Na₂SO₄ и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением (2S)-1-{N-[2-(4-аминофенил)гексагидро-2,5-метанопентален-3а(1Н)-ил]глицил}пирролидин-2-карбонитрила в виде не совсем белого твердого вещества (0,09 г) с выходом 50%. m/z (М+1) 365; ¹Н ЯМР (CDCl₃) 300 МГц δ 7,05 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 6,63 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 4,90-4,75 (м, 1Н), 3,80-3,40 (м, 4Н), 2,45-1,70 (м, 15Н), 1,65-1,57 (м, 1Н).To a stirred solution of the compound obtained in Example 29 (0.2 g, 0.51 mmol) in a mixture of water, THF and ethanol 1: 2: 4 (7 ml), respectively, solid NH ₄ Cl (0.1 g, 1.87 mmol) and Fe powder (0.1 g, 1.78 mmol). The reaction mixture was heated under reflux for 2 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was filtered through a small layer of celite and the EtOAc layer was washed. The filtrate was evaporated under reduced pressure and the residue was diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with water, dried over anhydrous Na ₂ SO _4, and the solvent was evaporated under reduced pressure to obtain (2S) -1- {N- [2- (4-aminophenyl) hexahydro-2,5-methanopentalene-3a (1H) -yl] glycyl} pyrrolidin-2-carbonitrile as an off-white solid (0.09 g) in 50% yield. m / z (M + 1) 365; ¹ H NMR (CDCl ₃ ) 300 MHz δ 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.90-4.75 ( m, 1H), 3.80-3.40 (m, 4H), 2.45-1.70 (m, 15H), 1.65-1.57 (m, 1H).

Пример 31Example 31

Стадия I: Перемешиваемую смесь соединения, полученного, как указано ранее (препарат 3) (1,1 г, 3,18 ммоль), цианида натрия (0,164 г, 3,5 ммоль) в ДМФА (7,0 мл) нагревали до 110ºС в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Объединенный органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным Na₂SO₄ и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией с получением трет-бутил[1-(цианометил)трицикло[3,3,1,0^3,7]нон-3-ил]карбамата в виде вязкой жидкости (0,3 г) с выходом 34%. m/z (M+1) 277; ¹H ЯМР (CDCl₃) 300 МГц δ 4,73 (ушир. с, 1Н), 2,60-2,35 (м, 2Н), 2,31 (с, 2Н), 2,20-1,40 (с, 10Н), 1,45 (с, 9Н). Stage I: A stirred mixture of the compound obtained as described previously (preparation 3) (1.1 g, 3.18 mmol), sodium cyanide (0.164 g, 3.5 mmol) in DMF (7.0 ml) was heated to 110 ° C. for 12 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with water and extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na ₂ SO _4, and the solvent was removed under reduced pressure. The crude material was purified by column chromatography to give tert-butyl [1- (cyanomethyl) tricyclo [3.3.1.0 ^3.7 ] non-3-yl] carbamate as a viscous liquid (0.3 g) in 34% yield . m / z (M + 1) 277; ¹ H NMR (CDCl ₃ ) 300 MHz δ 4.73 (br s, 1H), 2.60-2.35 (m, 2H), 2.31 (s, 2H), 2.20-1.40 (s, 10H); 1.45 (s, 9H).

Стадия II: К перемешиваемому раствору соединения, полученного на стадии I (0,25 г, 0,9 ммоль) в смеси этанола и воды 1:1 (9 мл) при комнатной температуре добавляли гидрохлорид гидроксиламина (0,32 г, 4,5 ммоль), с последующим добавлением твердого Na₂CO₃ (0,57 г, 5,4 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 12 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в этилацетате и промывали водой. Органический слой сушили над безводным Na₂SO₄ и упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в триметилортоформиате (0,2 мл) и добавляли каталитическое количество камфорсульфоновой кислоты. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией с получением трет-бутил[1-(1,2,4-оксадиазол-3-илметил)трицикло[3.3.1.0^3,7]нон-3-ил]карбамата (0,15 г) с выходом 51% в виде вязкой жидкости. m/z (М+1) 320; ¹Н ЯМР (CDCl₃) 300 МГц δ 8,62 (с, 1Н), 4,71 (ушир. с, 1Н), 2,79 (с, 2Н), 2,48-2,38 (м, 1Н), 2,35-2,28 (м, 1Н), 2,10-1,88 (м, 4Н), 1,74 (дд, J=2,8, 10,5 Гц, 2Н), 1,65-1,38 (м, 4Н), 1,43 (с, (Н), Stage II: To a stirred solution of the compound obtained in stage I (0.25 g, 0.9 mmol) in a mixture of ethanol and water 1: 1 (9 ml) was added hydroxylamine hydrochloride (0.32 g, 4.5 mmol), followed by the addition of solid Na ₂ CO ₃ (0.57 g, 5.4 mmol). The reaction mixture was refluxed for 12 hours. Volatiles were removed under reduced pressure and the residue was dissolved in ethyl acetate and washed with water. The organic layer was dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and evaporated under reduced pressure. The residue was dissolved in trimethylorthoformate (0.2 ml) and a catalytic amount of camphorsulfonic acid was added. The reaction mixture was refluxed for 4 hours. Volatiles were removed under reduced pressure and the crude material was purified by column chromatography to obtain tert-butyl [1- (1,2,4-oxadiazol-3-ylmethyl) tricyclo [3.3.1.0 ^{3 , 7} ] non-3-yl] carbamate (0.15 g) in 51% yield as a viscous liquid. m / z (M + 1) 320; ¹ H NMR (CDCl ₃ ) 300 MHz δ 8.62 (s, 1H), 4.71 (br s, 1H), 2.79 (s, 2H), 2.48-2.38 (m, 1H ), 2.35-2.28 (m, 1H), 2.10-1.88 (m, 4H), 1.74 (dd, J = 2.8, 10.5 Hz, 2H), 1, 65-1.38 (m, 4H), 1.43 (s, (H),

Стадия III: К перемешиваемому раствору соединения, полученного на стадии II (0,15 г, 0,47 ммоль) в CH₂Cl₂ (2 мл), охлажденному до 0ºС, добавляли трифторуксусную кислоту (0,5 мл). Реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и остаток некоторое время растирали с простым эфиром с получением трифторуксуснокислой соли 1-(1,2,4-оксадиазол-3-илметил)трицикло[3,3,1,0^3,7]нонан-3-амина в виде белого порошка (0,12 г) с выходом 77%. m/z (М+1) 220; ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) 300 МГц δ 9,53 (с, 1Н), 8,09 (ушир. с, 3Н), 2,78 (с, 2Н), 2,38-2,25 (м, 2Н), 1,88-1,70 (м, 6Н), 1,60-1,42 (м, 4Н). Stage III: To a stirred solution of the compound obtained in stage II (0.15 g, 0.47 mmol) in CH ₂ Cl ₂ (2 ml), cooled to 0 ° C, was added trifluoroacetic acid (0.5 ml). The reaction mixture was gradually warmed to room temperature and stirred for 1 h. Volatiles were removed under reduced pressure and the residue was triturated with ether for some time to give the trifluoroacetic acid salt of 1- (1,2,4-oxadiazol-3-ylmethyl) tricyclo [3 3.1.0 ^3.7 ] nonan-3-amine as a white powder (0.12 g) with a yield of 77%. m / z (M + 1) 220; ¹ H NMR (DMSO-d ₆ ) 300 MHz δ 9.53 (s, 1H), 8.09 (br s, 3H), 2.78 (s, 2H), 2.38-2.25 (m , 2H), 1.88-1.70 (m, 6H), 1.60-1.42 (m, 4H).

Стадия IV: К перемешиваемому раствору соединения, полученного на стадии III (0,12 г, 0,36 ммоль), в ДМСО (1,5 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли (S)-1-(2-хлорацетил)пирролидин-2-карбонитрил (0,06 г, 0,36 ммоль) и К₂СО₃ (0,2 г, 1,44 ммоль). После перемешивания в течение 3 ч реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄ и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией с получением ((2S)-1-{N-[2-(1,2,4-оксадиазол-3-илметил)гексагидро-2,5-метанопентален-3а(1Н)-ил]глицил}пирролидин-2-ил)ацетонитрила в виде не совсем белого твердого вещества (0,05 г) с выходом 40%. m/z (М+1) 356; ¹Н ЯМР (CDCl₃) 300 МГц δ 8,64 (с, 1Н), 4,84-4,75 (м, 1Н), 3,75-3,40 (м, 2Н), 3,49 (с, 2Н), 2,81 (с, 2Н), 2,40-2,10 (м, 6Н), 1,92-1,70 (м, 6Н), 1,68-1,48 (м, 4Н). Stage IV: To a stirred solution of the compound obtained in stage III (0.12 g, 0.36 mmol) in DMSO (1.5 ml) at room temperature under nitrogen atmosphere was added (S) -1- (2-chloroacetyl) pyrrolidine-2-carbonitrile (0.06 g, 0.36 mmol) and K ₂ CO ₃ (0.2 g, 1.44 mmol). After stirring for 3 hours, the reaction mixture was diluted with EtOAc and washed with water and brine, dried over Na ₂ SO _4, and the solvent was removed under reduced pressure. The crude material was purified by column chromatography to give ((2S) -1- {N- [2- (1,2,4-oxadiazol-3-ylmethyl) hexahydro-2,5-methanopentalen-3a (1H) -yl] glycyl} pyrrolidin-2-yl) acetonitrile as an off-white solid (0.05 g) in 40% yield. m / z (M + 1) 356; ¹ H NMR (CDCl ₃ ) 300 MHz δ 8.64 (s, 1H), 4.84-4.75 (m, 1H), 3.75-3.40 (m, 2H), 3.49 (s , 2H), 2.81 (s, 2H), 2.40-2.10 (m, 6H), 1.92-1.70 (m, 6H), 1.68-1.48 (m, 4H) )

Пример 31А: Хлористоводородная соль: К перемешиваемому раствору соединения, полученного в примере 31 (20 мг, 0,056 ммоль) в метаноле (1 мл), охлажденному до 0º, добавляли TMS-Cl (15 мкл, 0,12 ммоль). Через 30 минут летучие вещества удаляли при пониженном давлении и остаток некоторое время растирали с простым эфиром с получением хлористоводородной соли соединения в виде не совсем белого твердого вещества (21 мг). Example 31A: Hydrochloride salt: To a stirred solution of the compound obtained in Example 31 (20 mg, 0.056 mmol) in methanol (1 ml) cooled to 0 °, TMS-Cl (15 μl, 0.12 mmol) was added. After 30 minutes, volatiles were removed under reduced pressure and the residue was triturated with ether for some time to give the hydrochloride salt of the compound as an off-white solid (21 mg).

Пример 32Example 32

Стадия I: К перемешиваемой суспензии NaH (50% дисперсия в медицинском масле, 50 мг, 1,05 ммоль) в ТГФ (3 мл), охлажденной до 0ºС в атмосфере N₂ добавляли по каплям с помощью шприца раствор соединения, полученного на стадии I примерa 19 (0,3 г, 0,7 ммоль) в ТГФ (4 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут реакционную смесь снова охлаждали до температуры бани со льдом и добавляли MeI (0,1 мл, 1,5 ммоль). Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Избыток NaH гасили добавлением водн. раствора NH₄Cl после охлаждения реакционной смеси до температуры бани со льдом. Два слоя разделяли и водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенный органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным Na₂SO₄ и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией с получением трет-бутил[2-[4-(3-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)фенил]гексагидро-2,5-метанопентален-3а(1Н)-ил]карбамата (250 мг) в виде не совсем белого твердого вещества с выходом 80%. m/z (М+1) 446; ¹Н ЯМР (CDCl₃) 300 МГц δ 7,48 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,43-7,30 (м, 5Н), 7,28-7,18 (м, 2Н), 5,17-5,03 (м, 3Н), 3,80 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 3,47 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 2,91 (с, 3Н), 2,61-2,52 (м, 1Н), 2,48-2,40 (м, 1Н), 2,32-2,55 (м, 10Н). Stage I: To a stirred suspension of NaH (50% dispersion in medical oil, 50 mg, 1.05 mmol) in THF (3 ml), cooled to 0 ° C in an atmosphere of N _{2 was} added dropwise with a syringe a solution of the compound obtained in stage I Example 19 (0.3 g, 0.7 mmol) in THF (4 ml). After stirring at room temperature for 30 minutes, the reaction mixture was again cooled to an ice bath temperature and MeI (0.1 ml, 1.5 mmol) was added. The reaction mixture was slowly warmed to room temperature and stirred for 2 hours. Excess NaH was quenched by addition of aq. a solution of NH ₄ Cl after cooling the reaction mixture to a bath temperature with ice. The two layers were separated and the aqueous layer was extracted with EtOAc. The combined organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na ₂ SO _4, and the solvent was removed under reduced pressure. The crude material was purified by column chromatography to give tert-butyl [2- [4- (3-methyl-2-oxoimidazolidin-1-yl) phenyl] hexahydro-2,5-methanopentalen-3a (1H) -yl] carbamate (250 mg ) as an off-white solid with a yield of 80%. m / z (M + 1) 446; ¹ H NMR (CDCl ₃ ) 300 MHz δ 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.43-7.30 (m, 5H), 7.28-7.18 (m, 2H ), 5.17-5.03 (m, 3H), 3.80 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.47 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.61-2.52 (m, 1H), 2.48-2.40 (m, 1H), 2.32-2.55 (m, 10H).

Стадия II: К перемешиваемому раствору соединения, полученного на стадии I (0,25 г, 0,56 ммоль) в смеси CH₂Cl₂ и МеОН 1:1 (10 мл) добавляли Pd/C (10% масс/масс, 0,1 г) и перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Н₂ в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 1-[4-(3а-аминогексагидро-2,5-метанопентален-2(1Н)-ил)фенил]-3-метилимидазолидин-2-она (0,15 г) в виде не совсем белого твердого вещества с выходом 86%. Т.пл. 227-230ºС; m/z (М+1) 312; ИК см^-1 3416, 3249, 2964, 1682, 1519, 1485, 1261, 810; ¹Н ЯМР (CDCl₃+ДМСО-d₆) 300 МГц δ 8,38 (ушир. с, 2Н), 7,47 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,19, (д, J=8,6 Гц, 2Н), 3,76 (т, J=7,4 Гц, 2Н), 3,43 (т, J=7,4 Гц, 2Н), 2,77 (с, 3Н), 2,48-2,40 (м, 2Н), 2,22-2,14 (м, 1Н), 2,10-2,0 (м, 2Н), 2,0-1,86 (м, 4Н), 1,80-1,60 (м, 3Н). Step II: To a stirred solution of the compound obtained in Step I (0.25 g, 0.56 mmol) in a mixture of CH ₂ Cl ₂ and MeOH 1: 1 (10 ml) was added Pd / C (10% w / w, 0 , 1 g) and stirred at room temperature in an atmosphere of H ₂ for 2 hours. The reaction mixture was filtered through a celite pad and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 1- [4- (3a-aminohexahydro-2,5-methanopentalene-2 ( 1H) -yl) phenyl] -3-methylimidazolidin-2-one (0.15 g) as an off-white solid in 86% yield. Mp 227-230ºС; m / z (M + 1) 312; IR cm ^-1 3416, 3249, 2964, 1682, 1519, 1485, 1261, 810; ¹ H NMR (CDCl ₃ + DMSO-d ₆ ) 300 MHz δ 8.38 (br s, 2H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.19, (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.48-2.40 (m, 2H), 2.22-2.14 (m, 1H), 2.10-2.0 (m, 2H), 2.0-1.86 (m, 4H) ), 1.80-1.60 (m, 3H).

Стадия III: К перемешиваемой смеси соединения, полученного на стадии II (0,15 г, 0,48 ммоль), и К₂СО₃ (0,21 г, 1,5 ммоль) в ДМСО (2 мл) при температуре бани со льдом добавляли соединение (S)-1-(2-хлорацетил)пирролидин-2-карбонитрил (0,09 г, 0,5 ммоль). Реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. После завершения реакции (контролируемой методом ТСХ) реакционную смесь разбавляли EtAc и промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄ и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией с получением ((2S)-1-{N-[2-[4-(3-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)фенил]гексагидро-2,5-метанопентален-3а(1Н)-ил]глицил}пирролидин-2-ил)ацетонитрила в виде не совсем белого твердого вещества (0,09 г) с выходом 42%. m/z (М+1) 449; ¹Н ЯМР (CDCl₃) 300 МГц δ 7,47 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,22 (т, J=8,6 Гц, 2Н), 4,85-4,76 (м, 1Н), 3,79 (т, J=7,3 Гц, 2Н), 3,75-3,40 (м, 4Н), 3,48 (с, 2Н), 2,89 (с, 3Н), 2,46-2,39 (м, 1Н), 2,36-2,15 (м, 3Н), 2,12-1,58 (м, 12Н). Stage III: To a stirred mixture of the compound obtained in stage II (0.15 g, 0.48 mmol), and K ₂ CO ₃ (0.21 g, 1.5 mmol) in DMSO (2 ml) at a bath temperature of compound (S) -1- (2-chloroacetyl) pyrrolidine-2-carbonitrile (0.09 g, 0.5 mmol) was added with ice. The reaction mixture was gradually warmed to room temperature and stirred for 3 hours. After completion of the reaction (controlled by TLC), the reaction mixture was diluted with EtAc and washed with water and brine, dried over Na ₂ SO ₄ and the solvent was removed under reduced pressure. The crude material was purified by column chromatography to give ((2S) -1- {N- [2- [4- (3-methyl-2-oxoimidazolidin-1-yl) phenyl] hexahydro-2,5-methanopentalene-3a (1H) -yl] glycyl} pyrrolidin-2-yl) acetonitrile as an off-white solid (0.09 g) in 42% yield. m / z (M + 1) 449; ¹ H NMR (CDCl ₃ ) 300 MHz δ 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.85-4.76 ( m, 1H), 3.79 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.75-3.40 (m, 4H), 3.48 (s, 2H), 2.89 (s, 3H) ), 2.46-2.39 (m, 1H), 2.36-2.15 (m, 3H), 2.12-1.58 (m, 12H).

Claims (10)

1. Соединение формулы I,

его фармацевтически приемлемые соли, где
Х представляет собой CH₂, CHF или S,
Y представляет собой CN,
R₁, R₂, R₃ и R₄ представляют собой водород,
n представляет собой 1,
m представляет собой 0 или 1,
R представляет собой R₁₁, R₁₂ или R₁₃, где
R₁₁ включает по меньшей мере одну из групп, выбранных из нижеследующих b) или с), где необязательно замещенная гетероциклильная и гетероарильная группы связаны с норадамантильной частью либо непосредственно, либо через метиленовую смежную группу, либо С-С связью, либо C-N связью;
b) замещенная 5-членная гетероарильная группа, в которой гетероарильное кольцо представляет собой моноциклическую ароматическую кольцевую систему, включающую два или более гетероатомов, выбранных из азота и кислорода;
с) гетероциклильная группа необязательно замещенная C₁-С₃алкильной или оксогруппами, где гетероциклическая кольцевая система представляет собой 5-9-членную моно- или бициклическую кольцевую систему с одним или более гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из азота и серы, где гетероатомы также могут присутствовать в качестве функциональных групп,
где гетероциклическая кольцевая система может содержать одну или две двойные связи, и
где моноциклическое гетероциклическое кольцо может быть конденсировано с фенильным кольцом,
R₁₂ выбран из водорода, галогена, гидрокси, амино и С₁-С₄алкокси;
R₁₃ представляет собой замещенный фенил, где заместители, которые могут быть одинаковыми или различными, включают по меньшей мере одну из групп, выбранных из
a)водорода;
b) нитро, амино;
c) насыщенная или ненасыщенная моноциклическая гетероциклическая кольцевая система необязательно замещенная одной или несколькими группами, выбранными из C₁-С₃алкила и оксо, где гетероциклическая кольцевая система представляет собой 5-членное кольцо с одним или несколькими гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из азота и серы,
где гетероатомы также могут присутствовать в качестве функциональных групп.1. The compound of formula I,

its pharmaceutically acceptable salts, where
X represents CH ₂ , CHF or S,
Y represents CN,
R ₁ , R ₂ , R ₃ and R ₄ are hydrogen,
n represents 1,
m represents 0 or 1,
R represents R ₁₁ , R ₁₂ or R ₁₃ , where
R ₁₁ includes at least one of the groups selected from the following b) or c), wherein the optionally substituted heterocyclyl and heteroaryl groups are linked to the noredamantyl moiety either directly or via a methylene adjacent group, either a CC bond or a CN bond;
b) a substituted 5-membered heteroaryl group in which the heteroaryl ring is a monocyclic aromatic ring system comprising two or more heteroatoms selected from nitrogen and oxygen;
c) a heterocyclyl group optionally substituted with C ₁ -C ₃ alkyl or oxo groups, where the heterocyclic ring system is a 5-9 membered mono- or bicyclic ring system with one or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen and sulfur, where heteroatoms may also be present as functional groups,
where the heterocyclic ring system may contain one or two double bonds, and
where a monocyclic heterocyclic ring may be fused to a phenyl ring,
R _{12 is} selected from hydrogen, halogen, hydroxy, amino, and C ₁ -C ₄ alkoxy;
R ₁₃ represents substituted phenyl, where the substituents, which may be the same or different, include at least one of the groups selected from
a) hydrogen;
b) nitro, amino;
c) a saturated or unsaturated monocyclic heterocyclic ring system optionally substituted with one or more groups selected from C ₁ -C ₃ alkyl and oxo, where the heterocyclic ring system is a 5-membered ring with one or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen and sulfur
where heteroatoms may also be present as functional groups. 2. Соединение по п.1, где
R представляет собой R₁₁,
m представляет собой 1,
R₁₁ имеет значения как указано в п.1.2. The compound according to claim 1, where
R represents R ₁₁ ,
m represents 1,
R ₁₁ is as defined in claim 1. 3. Соединение по п.1, где
R представляет собой R₁₁ или R₁₂,
m представляет собой 0,
R₁₁ и R₁₂ имеют значения как указано в п.1.3. The compound according to claim 1, where
R represents R ₁₁ or R ₁₂ ,
m represents 0,
R ₁₁ and R ₁₂ are as defined in claim 1. 4. Соединение по п.1, где
R представляет собой R₁₃,
m представляет собой 0,
R₁₃ имеет значения как указано в п.1.4. The compound according to claim 1, where
R represents R ₁₃ ,
m represents 0,
R ₁₃ is as defined in claim 1. 5. Соединение, выбранное из группы, состоящей из
(2S)-1-[1H-1,2,4-тpиaзoл-1-илмeтил-(тpициклo[3,3,1,0^3,7]нoн-3-иламино)ацетил]пирролидин-2-карбонитрила,
(2S)-1-{N-[2-[(1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил)метил]гексагидро-2,5-метанопентален-3а(1Н)-ил]глицил}пирролидин-2-карбонитрила,
(2S)-1-{N-[2-[4-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил]гексагидро-2,5-метанопентален-3а(1Н)-ил]глицил}пирролидин-2-карбонитрила.5. A compound selected from the group consisting of
(2S) -1- [1H-1,2,4-thiazol-1-ylmethyl- (tricyclo [3.3.1.0 ^3.7 ] non-3-ylamino) acetyl] pyrrolidine-2-carbonitrile,
(2S) -1- {N- [2 - [(1,1-dioxidoisothiazolidin-2-yl) methyl] hexahydro-2,5-methanopentalene-3a (1H) -yl] glycyl} pyrrolidine-2-carbonitrile,
(2S) -1- {N- [2- [4- (2-oxopyrrolidin-1-yl) phenyl] hexahydro-2,5-methanopentalene-3a (1H) -yl] glycyl} pyrrolidine-2-carbonitrile. 6. Способ получения соединения формулы I

включающий связывание соединения формулы II, которое находится в свободной форме, в форме соли или в защищенной форме, с соединением формулы III

где Р представляет собой водород или защитную группу, выбранную из трет-бутоксикарбонила (ВОС) и карбобензилокси (Cbz), L представляет собой удаляемую группу, выбранную из галогена, O-толуолсульфонила и O-метилсульфонила, и R, R₁, R₂, R₃, R₄, X, Y, n и m имеют значения как указано в п.1.6. A method of obtaining a compound of formula I

comprising binding a compound of formula II, which is in free form, in salt form or in protected form, to a compound of formula III

where P is hydrogen or a protecting group selected from tert-butoxycarbonyl (BOC) and carbobenzyloxy (Cbz), L is a leaving group selected from halogen, O-toluenesulfonyl and O-methylsulfonyl, and R, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , X, Y, n, and m are as defined in claim 1. 7. Способ по п.6, где реакцию связывания осуществляют в инертном растворителе, выбранном из дихлорметана, диметилформамида, ДМСО, тетрагидрофурана и ацетонитрила, и в присутствии основания, выбранного из третичных аминов, карбонатов, гидроксидов и их смесей.7. The method according to claim 6, where the binding reaction is carried out in an inert solvent selected from dichloromethane, dimethylformamide, DMSO, tetrahydrofuran and acetonitrile, and in the presence of a base selected from tertiary amines, carbonates, hydroxides and mixtures thereof. 8. Промежуточное соединение, выбранное из
1-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)трицикло[3,3,1,0^3,7]нонан-3-амина,
1-[(1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил)метил]трицикло[3,3,1,0^3,7]нонан-3-амина,
1-[4-(3-аминотрицикло[3,3,1,0^3,7]нон-1-ил)фенил]пирролидин-2-она.8. An intermediate selected from
1- (1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl) tricyclo [3.3.1.0 ^3.7 ] nonan-3-amine,
1 - [(1,1-dioxidoisothiazolidin-2-yl) methyl] tricyclo [3.3.1.0 ^3.7 ] nonan-3-amine,
1- [4- (3-aminotricyclo [3.3.1.0 ^3.7 ] non-1-yl) phenyl] pyrrolidin-2-one. 9. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью DPP-IV, включающая а) соединение формулы I, его фармацевтически приемлемую соль по любому одному из пп.1-6, и b) по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.9. A pharmaceutical composition having DPP-IV inhibitory activity, comprising a) a compound of formula I, a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 6, and b) at least one pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient. 10. Применение соединения формулы I, его фармацевтически приемлемой соли, по любому одному из пп.1-6 для получения фармацевтической композиции для лечения и/или предупреждения диабета типа II, для лечения метаболических нарушений, снижения уровня глюкозы в крови, ухудшения переносимости глюкозы, снижения уровня глюкозы натощак, дислипидемии, гиперхолестеринемии, гиполипидемии или ожирения, для предупреждения гипергликемии или для уменьшения массы тела или диабетических осложнений, включающих заболевание коронарной артерии, инсульт, гипертензию, нефропатию, заболевание периферических сосудов, нейропатию или ретинопатию. 10. The use of a compound of formula I, a pharmaceutically acceptable salt thereof, according to any one of claims 1 to 6, for preparing a pharmaceutical composition for treating and / or preventing type II diabetes, for treating metabolic disorders, lowering blood glucose levels, impaired glucose tolerance, reducing fasting glucose, dyslipidemia, hypercholesterolemia, hypolipidemia or obesity, to prevent hyperglycemia or to reduce body weight or diabetic complications, including coronary artery disease, stroke, hyper tension, nephropathy, peripheral vascular disease, neuropathy or retinopathy.