RU2440984C2 - Полиморфные формы (2s)-(4е)-n-метил-5-[3-(5-изопропоксипиридин)ил]- 4-пентен-2-амина для лечения расстройств центральной нервной системы - Google Patents

Полиморфные формы (2s)-(4е)-n-метил-5-[3-(5-изопропоксипиридин)ил]- 4-пентен-2-амина для лечения расстройств центральной нервной системы Download PDF

Info

Publication number
RU2440984C2
RU2440984C2 RU2008148325/04A RU2008148325A RU2440984C2 RU 2440984 C2 RU2440984 C2 RU 2440984C2 RU 2008148325/04 A RU2008148325/04 A RU 2008148325/04A RU 2008148325 A RU2008148325 A RU 2008148325A RU 2440984 C2 RU2440984 C2 RU 2440984C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
polymorph
penten
treatment
methyl
disorders
Prior art date
Application number
RU2008148325/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2008148325A (ru
Inventor
Гари Морис ДАЛЛ (US)
Гари Морис Далл
Хулио А. МУНЬОС (US)
Хулио А. Муньос
Original Assignee
Таргасепт, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Таргасепт, Инк. filed Critical Таргасепт, Инк.
Publication of RU2008148325A publication Critical patent/RU2008148325A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2440984C2 publication Critical patent/RU2440984C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к полиморфным формам (2S)-(4E)-N-метил-5-[3-(5-изопропоксипиридин)ил]-4-пентен-2-амина п-гидроксибензоата, к фармацевтической композиции, содержащей упомянутый полиморф(ы), а также к их применению для лечения расстройств ЦНС. Технический результат: получены и описаны новые полиморфные формы (2S)-(4Е)-N-метил-5-[3-(5-изопропоксипиридин)ил]-4-пентен-2-амина п-гидроксибензоата, которые могут быть применены к пациентам, подверженным или страдающим от заболеваний и расстройств, таких как расстройства центральной нервной системы, для лечения и/или предотвращения таких расстройств. 9 н. и 4 з.п. ф-лы, 2 табл.

Description

Настоящая заявка заявляет приоритет предварительной патентной заявке US № 60/746821, поданной 9 мая 2006 года.
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к новыми формам полиморфа (2S)-(4E)-N-метил-5-[3-(5-изопропоксипиридин)ил]-4-пентен-2-амина п-гидроксибензоата, а также к фармацевтическим композициям, включающим полиморфные формы. Настоящее изобретение также относится к способам лечения различных состояний и расстройств и особенно состояний и расстройств, связанных с дисфункцией центральной и автономной нервных систем, используя новые полиморфные формы.
Предшествующий уровень техники изобретения
При составлении лекарственных композиций важно, чтобы лекарственное вещество находилось в форме, удобной при переработке. Это важно не только с точки зрения получения коммерчески-жизнеспособного производственного процесса, но также и с точки зрения последующего приготовления фармацевтических композиций, содержащих активное соединение.
Кроме того, в производстве лекарственных композиций является важным то, что обеспечивают последующее введение пациенту надежного, воспроизводимого и постоянного плазменного концентрационного профиля препарата.
Химическая стабильность, стабильность твердого состояния и "срок годности" активных компонентов также являются очень важными факторами. Лекарственное вещество и содержащие его композиции должны предпочтительно быть способны к эффективному хранению в течение значительных интервалов времени, не показывая значительного изменения в физико-химических характеристиках активного компонента (например, его химическом составе, плотности, гигроскопичности и растворимости).
Кроме того, также важно обеспечить лекарственные средства в форме, которая является настолько химически чистой, насколько это возможно.
Специалист оценит, что, обычно, если лекарственное средство может быть легко получено в стабильной форме, такой как стабильная кристаллическая форма, могут быть обеспечены преимущества в виде облегчения обработки, облегчения получения подходящих фармацевтических композиций и более надежного профиля растворимости.
Соединение (2S)-(4E)-N-метил-5-[3-(5-изопропоксипиридин)ил]-4-пентен-2-амин, как известно, оказывает благотворное воздействие при лечении и/или предотвращение расстройств центральной нервной системы. Соединение, его синтез и его применение в способах лечения описывают, например, в PCT WO 99/65876 на имя Caldwell и др. и в заявке US 11/270018, содержание которых полностью включено в качестве ссылки в объем настоящей заявки.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к двум полиморфным формам (2S)-(4E)-N-метил-5-[3-(5-изопропоксипиридин)ил]-4-пентен-2-амин п-гидроксибензоата (в дальнейшем называемым полиморфы A и B), способам получения полиморфных форм и фармацевтическим композициям, включающим полиморфные формы. В особенности раскрыты полиморфы A и B соли п-гидроксибензоата (2S)-(4E)-N-метил-5-[3-(5-изопропоксипиридин)ил]-4-пентен-2-амина.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения и/или предотвращения разнообразных заболеваний или расстройств и особенно расстройств, характеризующихся дисфункцией никотиноподобной холинергической нейропередачи, включая расстройства, включающие нейромодуляцию высвобождения нейромедиатора, такого как высвобождение допамина. Настоящее изобретение также относится к способам лечения и/или предотвращения расстройств, таких как расстройства центральной нервной системы (ЦНС), которые характеризуются изменением в нормальном состоянии высвобождения нейромедиатора, и также для лечения определенных заболеваний (например, облегчения боли). Способы включают введение объекту эффективного количества новых форм полиморфа или фармацевтических композиций, содержащих такие формы полиморфа.
Полиморфные формы могут находиться в составе фармацевтической композиции, которая включает эффективное количество одной из форм полиморфа или их смесей, как раскрыто в настоящем описании. Фармацевтические композиции, включающие полиморфную форму(ы) полиморфа (2S)-(4E)-N-метил-5-[3-(5-изопропоксипиридин)ил]-4-пентен-2-амина п-гидроксибензоата, который, когда используется в эффективных количествах, взаимодействует с соответствующими участками никотинового рецептора объекта и, следовательно, действует как терапевтическое средство для лечения и предотвращения различных заболеваний и расстройств, особенно расстройств, характеризующихся изменением в нормальном состоянии высвобождения нейромедиатора.
Фармацевтические композиции, как полагают, являются безопасными и эффективными в отношении предотвращения и лечения различных заболеваний и расстройств, как описано ниже.
Предшествующие и другие аспекты настоящего изобретения объясняются детально в подробном описании и примерах, изложенных ниже.
Подробное описание
Две формы полиморфа (2S)-(4E)-N-метил-5-[3-(5-изопропоксипиридин)ил]-4-пентен-2-амин п-гидроксибензоата, фармацевтические композиции, способы получения указанных форм и способы лечения и/или предотвращения, использующие указанные формы, описаны подробно ниже.
Согласно дополнительному аспекту изобретение относится к соли соединения по изобретению в по существу кристаллической форме. Найдено, что возможно произвести солевые формы по изобретению в формах, более 80% которых являются кристаллическими, под термином "по существу кристаллическая" понимается, что соединение на более чем 20%, предпочтительно на более чем 30% и более предпочтительно на более чем 40% (например, на более чем любые из 50, 60, 70, 80 или 90%) является кристаллическим.
Согласно дальнейшему аспекту изобретение также обеспечивает солевую форму соединения по изобретению в частично кристаллической форме. "Частично кристаллическая" означает, что 5% или 5-20% соединения являются кристаллическими. Степень (%) кристалличности может быть определена специалистом посредством порошковой рентгеновской дифрактометрии (XRPD). Также могут использоваться другие методы, такие как ЯМР твердого состояния, FT-IR, Раман-спектроскопия, дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC) и микрокалориметрия.
Термин "стабильность", как определено в описании, включает химическую стабильность и стабильность твердого состояния. Под "химической стабильностью" понимается то, что возможно хранить солевые формы по изобретению в изолированной форме или в форме композиции, в которой их смешивают с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или вспомогательными веществами (например, в лекарственной форме для перорального применения, такой как таблетка, капсула и т.д.) при нормальных условиях хранения с незначительной степенью химического распада или разложения. Под "стабильностью твердого тела" подразумевают, что возможно хранить солевые формы по изобретению в изолированной твердой форме или в форме твердой композиции, в которой их смешивают с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или вспомогательным веществом (например, в лекарственной форме для перорального применения, такой как таблетка, капсула и т.д.) при нормальных условиях хранения с незначительной степенью преобразования твердого состояния (например, кристаллизацией, перекристаллизацией, твердофазным переходом, гидратацией, дегидратацией, сольватизацией или десольватизацией). Примеры "нормальных условий хранения" включают температуры от минус 80 до плюс 50°C (предпочтительно 0-40°C и более предпочтительно комнатные температуры, такие как 15-30°C), давления 0,1-2 бар (предпочтительно при атмосферном давлении), относительные влажности 5-95% (предпочтительно 10-60%) и/или воздействие 460 люкс УФ/видимого света в течение длительных периодов (то есть более шести месяцев). При таких условиях хранения солевые формы по изобретению химически распадаются/разлагаются или преобразуются меньше 15%, более предпочтительно меньше 10% и особенно меньше 5% соответственно. Специалист оценит, что вышеупомянутые верхние и нижние пределы температур, давления и относительной влажности являются крайними пределами нормальных условий хранения и что определенные комбинации указанных пределов не будут использованы на практике во время нормального хранения (например, температуре 50°C и давлении 0,1 бар).
I. (2S)-(4E)-N-метила-5-[3-(5-изопропоксипиридин)ил]-4-пентен-2-амин
Соединения, раскрытые в описании, являются полиморфами (2S)-(4E)-N-метил-5-[3-(5-изопропоксипиридин)ил]-4-пентен-2-амина п-гидроксибензоата, которые имеют формулу:
Figure 00000001
Способ, которым (2S)-(4E)-N-метил-5-[3-(5-изопропоксипиридин)ил]-4-пентен-2-амин п-гидроксибензоат в его полиморфных формах может быть получен, может изменяться. Способы получения (2S)-(4E)-N-метил-5-[3-(5-изопропоксипиридин)ил]-4-пентен-2-амина описаны, например, в PCT WO 99/65876 на имя Caldwell и др. и в заявке US 11/270018, релевантные части которых суммируются ниже.
Один синтетический способ включает конвергентный синтез, в котором боковую цепь, (2S)-N-метил-N-(трет-бутоксикарбонил)-4-пентен-2-амин, сочетают с 3-замещенным 5-галогензамещенным пиридином, 5-бром-3-изопропоксипиридином, в условиях реакции Хека, с последующим удалением защитной группы трет-бутоксикарбонила. Как правило, типы способов, изложенных в W. C. Frank и др., J. Org. Chem. 43: 2947 (1978) и N. J. Malek и др., J. Org. Chem. 47: 5395 (1982), используют катализируемое палладием контактирование олефина и ароматического галогенида. Требуемый (2S)-N-метил-N-(трет-бутоксикарбонил)-4-пентен-2-амин может быть синтезирован следующим образом: (i) (2R)-4-пентен-2-ол может быть получен из (R)-(+)-пропиленоксида, согласно способам, изложенным в A. Kalivretenos, J. K. Stille и L. S. Hegedus, J. Org. Chem. 56: 2883 (1991), и с последующей обработкой п-толуолсульфонил хлоридом в пиридине, получением (2R)-4-пентен-2-ол п-толуолсульфоната. (ii) Полученный тозилат может быть нагрет с 20 молярными эквивалентами метиламина (как 40% водного раствора) в диметилформамиде, получением (2S)-N-метил-4-пентен-2-амина. (iii) Полученный амин может быть подвергнут реакции с ди-трет-бутил дикарбонатом в простом эфире с получением боковой цепи (2S)-N-метил-N-(трет-бутоксикарбонил)-4-пентен-2-амина.
Галогензамещенный пиридин (например, 5-бром-3-изопропоксипиридин) может быть синтезирован двумя различными путями. В одном получении 3,5-дибромпиридин нагревают при 140°C в течение 14 часов с 2 молярными эквивалентами изопропоксида калия в безводном изопропиловом спирте в присутствии медного порошка (5%, вес/вес, 3,5-дибромпиридина) в запаянной стеклянной трубке с получением 5-бром-3-изопропоксипиридина. Второе получение 5-бром-3-изопропоксипиридина из 5-бромникотиновой кислоты может быть выполнено следующим образом: (i) 5-бромникотиновую кислоту превращают в 5-бромникотинамид обработкой тионил хлоридом с последующим взаимодействием промежуточного хлорангидрида с водным аммиаком. (ii) Полученный 5-бромникотинамид, ранее описанный C. V. Greco и др., J. Heteocyclic Chem. 7 (4): 761 (1970), подвергают расщеплению Гофмана обработкой гидроксидом натрия и 70% раствором гипохлорита кальция. (iii) Полученный 3-амино-5-бромпиридин, ранее описан C. V. Greco и др., J. Heteocyclic Chem. 7 (4): 761 (1970), может быть превращен в 5-бром-3-изопропоксипиридин диазотированием с изоамилнитритом в кислых условиях с последующей обработкой промежуточной соли диазония изопропанолом с получением 5-бром-3-изопропоксипиридина. Катализируемое палладием взаимодействием 5-бром-3-изопропоксипиридина и (2S)-N-метил-N-(трет-бутоксикарбонил)-4-пентен-2-амина осуществляют в ацетонитрил-триэтиламине (2:1, об., об.), используя катализатор, состоящий из 1 моль.% палладия(II) ацетата и 4 моль.% три-o-толилфосфина. Реакция может быть выполнена посредством нагревания компонентов при 80°C в течение 20 часов для получения (2S)-(4E)-N-метил-N-(трет-бутоксикарбонил)-5-[3-(5-изопропоксипиридин)ил]-4-пентен-2-амина. Удаление трет-бутоксикарбонильной защитной группы может быть выполнено обработкой 30 молярными эквивалентами трифторуксусной кислоты в анизоле при 0°C, с получением (2S)-(4E)-N-метил-5-[3-(5-изопропоксипиридин)ил]-4-пентен-2-амина.
II. п-Гидроксибензоат (2S)-(4E)-N-метил-5-[3-(5-изопропоксипиридин)ил]-4-пентен-2-амина (соль)
Обычно п-гидроксибензоатную соль (2S)-(4E)-N-метил-5-[3-(5-изопропоксипиридин)ил]-4-пентен-2-амина получают реакцией приблизительно одного эквивалента п-гидроксибензойной кислоты с (2S)-(4E)-N-метил-5-[3-(5-изопропоксипиридин)ил]-4-пентен-2-амином в некотором подходящем растворителе, таком как метанол, этанол, изопропиловый спирт, ацетон, этилацетат или ацетонитрил. Иногда в реакционной смеси присутствует вода. Указанные способы описаны подробно в заявке US 11/270018.
III. Полиморфы соли (2S)-(4E)-N-метил-5-[3-(5-изопропоксипиридин)ил]-4-пентен-2-амин-гидроксибензоата
Раскрыты полиморфы A и B п-гидроксибензоата (2S)-(4E)-N-метил-5-[3-(5-изопропоксипиридин)ил]-4-пентен-2-амина (соли).
Полиморфные формы (2S)-(4E)-N-метил-5-[3-(5-изопропоксипиридин)ил]-4-пентен-2-амина п-гидроксибензоата получают перекристаллизацией соли в различных растворителях. Типичные методики получения представлены в примерах. При получении полиморфов A и B могут использоваться разнообразные растворители. Соответствующий выбор растворителя(ей) для перекристаллизации позволяет получить или полиморф A, или полиморф B в относительно чистой форме (то есть больше 95% полиморфа A или больше 95% полиморфа B). Изобретение, таким образом, обеспечивает и полиоморф A, и полиморф B в относительно чистой форме (больше 95% полиморфной чистоты).
В зависимости от способа получения раскрытые в описании полиморфы могут иметь кристаллические структуры, которые поглощают растворители, которые присутствуют во время образования полиморфа. Таким образом, полиморф может находиться в виде гидратов и других сольватов переменной стехиометрии растворителя относительно (2S)-(4E)-N-метил-5-[3-(5-изопропоксипиридин)ил]-4-пентен-2-амин п-гидроксибензоата. Типичные растворители, которые могут использоваться для получения и/или перекристаллизации полиморфов, включают без ограничения этанол, метанол, изопропанол, ацетон, этилацетат и/или ацетонитрил.
Ряд твердофазных способов может быть использован для оценки двух полиморфных форм п-гидроксибензоатной соли (2S)-(4E)-N-метил-5-[3-(5-изопропоксипиридин)ил]-4-пентен-2-амина. Для оценки специфической кристаллической фазы и структурных характеристик полиморфов и смесей использовали порошковую рентгеновскую дифрактометрию (XRPD). Также может быть выполнена дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC).
Один аспект изобретения относится к смеси полиморфа A и полиморфа B. В одном осуществлении изобретения соотношение полиморфа А к B составляет 40-60. В другом осуществлении соотношение равно 30-70. В дальнейшем осуществлении соотношение равно 20-80. В еще одном осуществлении соотношение равно 10-90. В еще одном осуществлении соотношение равно 5-95. Аналогично, в одном осуществлении соотношение полиморфа B к A равно 40-60. В другом осуществлении соотношение равно 30-70. В дальнейшем осуществлении изобретения соотношение равно 20-80. В еще одном осуществлении изобретения соотношение равно 10-90. В еще одном осуществлении соотношение равно 5-95. Таким образом, изобретение также обеспечивает смеси полиморфов A и B в соотношениях в пределах от 5:95 до 95:5.
IV. Способы лечения
Солевые формы, раскрытые в описании, могут использоваться в способах предотвращения и/или лечения заболеваний или расстройств субъекта, подверженного такому заболеванию или расстройству. Например, эффективное количество соединения, эффективного для обеспечения некоторой степени предотвращения прогрессирования расстройств ЦНС (то есть обеспечения защитных эффектов), снижения интенсивности симптомов расстройств ЦНС и снижения интенсивности при повторном возникновении расстройств ЦНС, могут быть применены к пациенту, нуждающемуся в этом.
Соединения могут использоваться для лечения и/или предотвращения тех типов заболеваний и расстройств, для которых были предложены в качестве терапии другие типы никотиновых соединений. Смотрите, например, Williams и др. DN&P 7 (4): 205-227 (1994), Arneric и др., CNS Drug Rev. 1 (1): 1-26 (1995), Arneric и др., Exp. Opin. Invest. Drugs 5 (1): 79-100 (1996), Bencherif и др., JPET 279: 1413 (1996), Lippiello и др., JPET 279: 1422 (1996), Damaj и др., Neuroscience (1997), Holladay и др., J. Med. Chem 40 (28): 4169-4194 (1997), Bannon и др., Science 279: 77-80 (1998), PCT WO 94/08992, PCT WO 96/31475, и US Патент № 5583140 на имя Bencherif и др., 5597919 на имя Dull и др. и 5604231 на имя Smith и другие документы, которые полностью включены в качестве ссылки в объем настоящей заявки.
Соединения модулируют никотиновые рецепторы в мозге пациента. Также такие соединения имеют способность оказывать фармакологическое действие, аналогичное никотину, и, в частности, действовать как никотиновые частичные агонисты.
Рецептор-связывающие константы обеспечивают показатель способности соединения связываться с половиной релевантных участков рецептора определенных клеток мозга пациента. Смотрите Cheng и др., Biochem. Pharmacol. 22: 3099 (1973). Солевая форма (2S)-(4E)-N-метил-5-[3-(5-изопропоксипиридин)ил]-4-пентен-2-амина имеет чрезвычайно высокое сродство к релевантным рецепторам, со сродством к связыванию в низком нМ диапазоне.
Соединения способны демонстрировать никотиновую функцию, эффективно модулируя выделение нейромедиатора из нейронов. Также такие соединения способны воздействовать на высвобождение ацетилхолина, допамина и других нейромедиаторов нейронами.
Соединения, используемые в эффективных количествах в соответствии со способами, раскрытыми в описании, являются селективными к некоторым никотиновым рецепторам, но не вызывают существенной активации рецепторов, связанных с нежелательными побочными эффектами при концентрациях, по меньшей мере, бóльших, чем требуется для модуляции нейрональной активности ЦНС. Селективность соединений в отношении тех рецепторов типа ганглий, ответственных за сердечно-сосудистые побочные действия, демонстрируют отсутствие способности соединений активизировать никотиновую функцию хромаффинной ткани надпочечников при концентрациях, бóльших, чем требуемые для модуляции нейрональной активности ЦНС.
Таким образом, применение соединений обеспечивает терапевтическое окно, в котором обеспечивается лечение определенных расстройств ЦНС, и можно избежать определенных побочных действий. Таким образом, эффективная доза соединения является достаточной, чтобы обеспечить желательные действия на ЦНС, но недостаточной (то есть находится не на достаточно высоком уровне) для обеспечения нежелательных побочных действий. Фармацевтические композиции пригодны для лечения разнообразных расстройств ЦНС, включая нейродегенеративные расстройства, психоневрологические расстройства, неврологические расстройства и привыкания к лекарственным средствам. Фармацевтические композиции могут использоваться для лечения когнитивных расстройств (возрастных и других), нарушения внимания и деменции (включая связанные с инфекционными агентами или расстройства обмена веществ); для обеспечения нейропротективного действия; для лечение конвульсий и множественных церебральных инфарктов; для лечения расстройств настроения, компульсивного побуждения и поведения человека, подверженного вредным привычкам; при обезболивании; и регуляции воспаления (такого как опосредованное цитокинами и ядерным фактором каппа B) и лечение воспалительных нарушений. Среди расстройств, болезней и патологических состояний, для лечения которых могут использоваться фармацевтические композиции настоящего изобретения, - следующее: возрастное нарушение памяти, незначительные когнитивные нарушения, предстарческое слабоумие (раннее начало болезни Альцгеймера), старческое слабоумие (слабоумие Альцгеймеровского типа), деменция телец Леви, сосудистая деменция, болезнь Альцгеймера, удар, комплекс СПИД-деменции, синдром дефицита внимания, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, дислексия, шизофрения, шизофреноподобное расстройство и шизоаффективное расстройство, Паркинсонизм, включая Болезнь Паркинсона, болезнь Пика, хорея Хантингтона, поздняя дискинезия, гиперкинезия, прогрессирующий супрануклеарный паралич, болезнь Крайцфельда-Якоба, рассеянный склероз, амиотрофический боковой склероз, эпилепсия, депрессия, панические расстройства, биполярные расстройства, генерализированное тревожное расстройство, расстройства, относящиеся к навязчивому неврозу, вспышки ярости, синдром Туретта, аутизм, привыкание к наркотическим средствам и алкоголю, табакозависимость, ожирение, острая боль, невропатическая боль, воспалительную боль, язвенный колит, синдром раздраженной кишки, кахексия, остеоартрит, псориаз, ревматический артрит, эндотоксемия, сепсис, астму, атеросклероз и идиопатический легочный фиброз.
Таким образом, настоящее изобретение относится к упомянутым выше солевым формам для использования в терапии. Настоящее изобретение далее относится к применению упомянутых солевых форм в приготовлении лекарственного средства для лечения расстройства центральной нервной системы. Также изобретение относится к способу лечения расстройства центральной нервной системы, включающему введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества солевой формы по настоящему изобретению. Далее изобретение относится к способу лечения расстройств, выбранных из группы, состоящей из возрастного нарушения памяти, умеренного когнитивного нарушения, предстарческого слабоумия (раннее начало болезни Альцгеймера), старческого слабоумия (слабоумие Альцгеймеровского типа), деменции с телами Леви, сосудистую деменцию, болезнь Альцгеймера, удар, комплекс СПИД-деменции, синдром дефицита внимания, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, дислексию, шизофрению, шизофреноподобное расстройство и шизоаффективное расстройство. Далее изобретение относится также к способу лечения расстройств, выбранных из группы, состоящей из лечения от легкого до среднего слабоумия типа Альцгеймера, синдрома дефицита внимания, умеренных когнитивных нарушений и возрастного нарушения памяти.
V. Фармацевтические композиции
Согласно одному осуществлению настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного компонента терапевтически эффективное количество солевой формы (2S)-(4E)-N-метил-5-[3-(5-изопропоксипиридин)ил]-4-пентен-2-амина вместе с одним или более фармацевтически пригодными разбавителями, наполнителями и/или инертными носителями.
Пути введения композиции могут изменяться. Композиции можно вводить посредством ингаляции (например, в форме аэрозоля или через нос или используя подающие изделия типа, изложенного в патенте US № 4922901 на имя Brooks и др., содержание которого полностью включено в объем настоящей заявки); местно (например, в форме лосьона); перорально (например, в жидкой форме в растворителе, таком как водная или неводная жидкость); внутривенно (например, в декстрозе или физиологическом растворе); как вливание или инъекция (например, как суспензия или как эмульсия в фармацевтически приемлемой жидкости или смеси жидкостей); интратекально; интрацеребровентрикулярно; или трансдермально (например, используя трансдермальный пластырь или порошковую инъекцию). Хотя возможно вводить композиции в форме нерасфасованного активного химического вещества, предпочтительно представить каждое соединение в форме фармацевтической композиции для эффективности и эффективного введения. Обычные способы введения таких соединений будут очевидны для специалиста в данной области. Например, соединения можно вводить в форме таблетки, твердой желатиновой капсулы или как капсулу с пролонгированным высвобождением. Введение фармацевтических композиций, раскрытых в описании, теплокровному животному может быть периодическим или поэтапным, непрерывным, постоянным или при контролируемой норме (например, млекопитающему, такому как мышь, крыса, кошка, кролик, собака, свинья, корова или обезьяна); но преимущественно предпочтительно вводить человеку. Кроме того, время суток и число раз в день введения фармацевтической композиции может изменяться. Предпочтительно введение, когда активные компоненты фармацевтической композиции взаимодействуют с участками рецептора в организме пациента, которые влияют на длительность ЦНС. Более конкретно, при лечении расстройств ЦНС предпочтительно осуществлять введение таким образом, чтобы оптимизировать воздействие на соответствующие подтипы рецептора, которые воздействуют на длительность ЦНС, минимизируя воздействия на подтипы рецепторов мышечного типа.
Адекватной дозой соединения является эффективное количество для предотвращения возникновения симптомов расстройства или для лечения некоторых симптомов расстройства, от которого страдает пациент. Под "эффективным количеством", "терапевтическим количеством" или "эффективной дозой" понимают количество, достаточное, чтобы добиться желательных фармакологических или терапевтических действий, таким образом приводя к эффективному предотвращению или лечению расстройства. Таким образом, при лечении расстройства ЦНС эффективным количеством соединения является количество, достаточное, чтобы пройти через гематоэнцефалический барьер объекта, связаться с соответствующими участками рецептора в мозге объекта и смодулировать активность соответствующих никотиновых подтипов рецептора (например, смодулировать высвобождение нейромедиатора, таким образом приводя к эффективному предотвращению или лечению расстройства). Предотвращение расстройства проявляется задержкой начала признаков расстройства. Лечение расстройства проявляется снижением симптомов, связанных с расстройством или улучшением повторного возникновения признаков расстройства.
Эффективная доза может изменяться в зависимости от факторов, таких как заболевание пациента, серьезность признаков расстройства, и способа, которым применяют фармацевтическую композицию. Для пациентов-людей эффективная доза типичных соединений в основном требует введения соединения в количестве, достаточном, чтобы смодулировать соответствующие рецепторы, чтобы осуществить высвобождение нейромедиатора (например, допамина), но указанное количество должно быть недостаточным, чтобы оказать воздействия на скелетную мускулатуру и нервные узлы в какой-либо существенной степени. Эффективная доза соединений будет конечно отличаться от пациента к пациенту, но в основном включает начальные количества, где проявляются ЦНС эффекты или другие желательные терапевтические эффекты, но ниже количества, где наблюдают мышечный и ганглионарный эффекты.
Как правило, эффективная доза соединения может составлять менее 5 мг/кг веса пациента. Часто соединения могут быть введены в количестве от менее приблизительно 1 мг/кг веса пациента до менее приблизительно 100 мкг/кг веса пациента и иногда от 10 мкг/кг до менее 100 мкг/кг веса пациента. Ранее упомянутые эффективные дозы обычно составляют количество, введенное в виде однократной дозы или как одну или более доз, введенных в течение 24 часов.
Для пациентов-людей эффективная доза соединений может составлять количество, по меньшей мере, приблизительно 1, но не более приблизительно 1000, часто не более приблизительно 500 мг/24 часа/пациент.
Соединения также могут быть введены в форме композиций, которые включают другие компоненты, такие как компоненты, которые являются полезными при составлении диагностической композиции. Соединения, пригодные в качестве диагностического средства, могут использоваться, как изложено в патенте US № 5853696 на имя Elmalch и др. и 5969144 на имя London и др., содержание которых включено в объем настоящей заявки в качестве ссылки.
Соединения могут также быть приготовлены и/или введены в комбинации с другими терапевтическими соединениями, используемыми при лечении и/или предотвращении расстройств ЦНС.
Предварительные заявки US № 60/746808 и 60/746821 полностью включены в объем настоящей заявки в качестве ссылки.
VI: Эксперименты
Пример 1: анализ двух полиморфных форм
Полиморфы A и B были получены, как описано в примере 4.
A. Способы
Были выполнены порошковой рентгеновской дифрактометрией, используя PANalytical X'Pert Pro MPD дифрактометр, в течение 96 минут при 1-60°2θ с и без внутреннего стандарта. 2θ углы были скорректированы относительно стандартных значений, после чего были сделаны вычисления в d-значениях (величины расстояния). d-значения могут изменяться в диапазоне ±2 на последнем данном десятичном знаке. Приготовление образцов выполнялось согласно стандартным способам, описанным, например, в Giacovazzo, C. и др. (1995), Fundamentals of Crystallography, Oxford University Press; Jenkins, R. и Snyder, R. L. (1996), Introduction to X-Ray Powder Diffractometry, John Wiley&Sons, New York; Bunn, C. W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London или Klug, H. P. & Alexander, L. E. (1974), X-Ray Diffraction Procedures, John Wiley and Sons, New York.
Термин "стабильность", как определено в настоящем описании, включает химическую стабильность и стабильность твердого состояния.
Термин "химическая стабильность" подразумевает, что солевые формы по изобретению возможно хранить в выделенной форме или в форме препарата, в котором их смешивают с фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями или вспомогательными веществами (например, в лекарственной форме для перорального введения, такой как таблетка, капсула и т.д.), при нормальных условиях хранения, с незначительной степенью химического расщепления или разложения.
Термин "стабильность твердого состояния" подразумевает, что солевые формы по изобретению возможно хранить в изолированной твердой форме или в форме твердой композиции, в которой их смешивают с фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями или вспомогательными веществами (например, в лекарственной форме для перорального введения, такой как таблетка, капсула и т.д.), при нормальных условиях хранения, с незначительной степенью преобразования твердого состояния (например, кристаллизацией, перекристаллизацией, твердофазным переходом, гидратацией, дегидратацией, сольватизацией или десольватизацией).
Примеры "нормальных условий хранения" включают температуры от -80 до 50°C (предпочтительно от 0 до 40°C и более предпочтительно комнатные температуры, такие как 15-30°C), давления от 0,1 до 2 бар (предпочтительно при атмосферном давлении), относительные влажности от 5 до 95% (предпочтительно 10-60%) и/или воздействие 460 люкс УФ/видимого света, в течение длительного периода (то есть более или равного шести месяцам). Найдено, что при таких условиях хранения менее 15%, более предпочтительно менее 10% и особенно менее 5% солевых форм по изобретению химически распадаются/разлагаются или изменяют твердое состояние. Специалист оценит, что вышеупомянутые верхние и нижние пределы температуры, давления и относительной влажности представляют крайние пределы нормальных условий хранения и что определенные комбинации указанных крайних пределов не будут использованы на практике во время нормального хранения (например, температуре 50°C и давлении 0,1 бар).
B. Данные
Исследование полиморфа A
Образец чистого полиморфа A обеспечивался и тестировался "как есть" посредством порошковой рентгеновской дифрактометрии и показан в таблице 1.
Исследование полиморфа B
Образец чистого полиморфа В обеспечивался и тестировался "как есть" порошковой рентгеновской дифрактометрией и показан в таблице 2.
Были изучены способность к преломлению света и предпочтительная ориентация двух полиморфных форм, чтобы определить, мог ли метод быть развит, чтобы минимизировать предпочтительную ориентацию, не увеличивая аморфное содержание или изменение полиморфной формы. Настоящее исследование включает попытки рандомизировать представленные образцы так, чтобы в процессе сбора данных интенсивность порошкового образца оставалась до некоторой степени неизменной. Кристаллы должны быть уменьшены, чтобы воспроизвести размер других образцов.
ТАБЛИЦА 1
Выбранные характеристические пики порошковой рентгенограммы
для полиморфов А
Скорректированный 2θ Расстояние (Å) Относительная интенсивность
6,4 13,9 vw
7,6 11,7 vs
8,2 10,7 w
10,2 8,6 vw
14,7 6,0 vw
15,2 5,8 s
16,4 5,4 vw
17,7 5,00 vw
18,1 4,89 vw
19,0 4,67 w
19,7 4,51 m
21,9 4,05 vw
22,2 4,01 vw
22,6 3,93 vw
22,8 3,89 vw
23,5 3,79 m
23,8 3,73 vw
24,2 3,68 vw
27,2 3,28 w
28,5 3,13 vw
30,6 2,92 m
34,9 2,57 vw
36,6 2,46 vw
Используемые определения:
% относительной интенсивности* Определения
100-50 vs (очень сильная)
50-10 s (сильная)
10-2 m (средняя)
2-0,7 w (слабая)
0,7> vw (очень слабая)
* Относительные интенсивности получают из дифрактограмм, снятых с переменными щелями.
Вариантом осуществления изобретения является (2S)-(4E)-N-метил-5-[3-(5-изопропоксипиридин)ил]-4-пентен-2-амин п-гидроксибензоат, который показывает, по меньшей мере, следующие характерные пики на порошковой рентгенограмме (выраженные в градусах 2θ):
(1) 7,6, 15,2 и 19,7, или
(2) 6,4, 7,6, 15,2 и 19,7, или
(3) 6,4, 7,6, 15,2, 19,7 и 30,6, или
(4) 6,4, 7,6, 8,2, 10,2, 15,2, 19,7 и 30,6.
ТАБЛИЦА 2
Выбранные характеристические пики порошковой рентгенограммы
для полиморфов В
Скорректированный 2θ Расстояния (Å) Относительная интенсивность
7,7 11,4 s
8,0 11,0 vs
9,6 9,2 m
10,5 8,4 vw
15,5 5,7 m
16,1 5,5 s
16,9 5,2 m
18,4 4,82 w
19,0 4,66 w
21,1 4,20 vw
21,9 4,05 vw
22,9 3,87 vw
23,5 3,79 vw
23,7 3,75 vw
27,0 3,30 vw
Используемые определения:
% относительной интенсивности* Определения
100-70 vs (очень сильная)
70-40 s (сильная)
40-10 m (средняя)
10-5 w (слабая)
5> vw (очень слабая)
* Относительные интенсивности получают из дифрактограмм, снятых с переменными щелями.  
Вариантом осуществления изобретения является (2S)-(4E)-N-метил-5-[3-(5-изопропоксипиридин)ил]-4-пентен-2-амин п-гидроксибензоат, который показывает, по меньшей мере, следующие характерные пики на порошковой рентгенограмме (выраженные в градусах 2θ):
1) 8,0, 9,6 и 16,1, или
2) 8,0, 9,6, 16,1 и 16,9, или
3) 8,0, 9,6, 16,1, 16,9 и 18,4, или
4) 8,0, 9,6, 10,5, 16,1, 16,9 и 18,4.
Пример 2: определение связывания с соответствующими участками рецептора
Связывание соединения с соответствующими участками рецептора было определено в соответствии со способами, описанными в патенте US № 6953855 на имя Mazurov и др. Константы ингибирования (Кi значения), подтвержденные в нM, были вычислены из значений IC50, используя способ Cheng и др., Biochem, Pharmacol. 22: 3099 (1973). Константы слабой связи указывают, что соединения настоящего изобретения показывают хорошее высокое сродство к связыванию с определенными ЦНС никотиновыми рецепторами.
Пример 3: синтез (2S)-(4E)-N-метил-5-[3-(5-изопропоксипиридин)ил]-4-пентен-2-амин п-гидроксибензоата
(2S)-(4E)-N-метил-5-[3-(5-изопропоксипиридин)ил]-4-пентен-2-амин п-гидроксибензоат был получен согласно способам, описанным в заявке US 11/270018.
Пример 4: получение полиморфов A и B
Полиморф А
10-г образец (2S)-(4E)-N-метил-5-[3-(5-изопропоксипиридин)ил]-4-пентен-2-амин п-гидроксибензоата растворяли в кипящем ацетоне (81 мл) и 0,94 мл воды. Раствор охлаждали до 48°C и заправляли 100 мг упомянутого соединения. Полученной суспензии позволяли кристаллизоваться в течение 50 минут при 48°C. Затем полученное вещество охлаждали до 0°C в течение 3 часов и оставляли на ночь при 0°C. Перекристаллизованный материал собирали посредством вакуумной фильтрации, промывали 40 мл ацетона и высушивали в вакуумном сушильном шкафу при 60°C в течение 24 часов, получая полиморф A.
Полиморф B
10-г образец (2S)-(4E)-N-метил-5-[3-(5-изопропоксипиридин)ил]-4-пентен-2-амин п-гидроксибензоата растворяли в кипящем ацетоне (81 мл) и 0,94 мл воды. Раствор охлаждали до 48°C и заправляли 100 мг упомянутого соединения, суспендировали в 1 мл ацетона и дополнительно промывали 1 мл ацетона. Полученной суспензии позволяли кристаллизоваться в течение 50 минут при 48°C. Затем полученное вещество охлаждали до 0°C в течение 3 часов и оставляли на ночь при 0°C. Перекристаллизованный материал собирали посредством вакуумной фильтрации, промывали 40 мл ацетона и высушивали в вакуумном сушильном шкафу при 60°C в течение 72 часов, получая полиморф B. Полученную солевую форму также высушивали в течение 1 недели на указанной последней стадии.
Вышеизложенное является иллюстрацией настоящего изобретения и не должно быть рассмотрено как его ограничение. Изобретение определяется последующей формулой изобретения с эквивалентами формулы изобретения, включенными в описание настоящей заявки.

Claims (13)

1. Кристаллический полиморф A (2S)-(4E)-N-метил-5-[3-(5-изопропоксипиридин)ил]-4-пентен-2-амина п-гидроксибензоата, показывающий порошковую рентгенограмму с характеристическими пиками, выраженными в градусах (2-θ°): приблизительно 7,6 и 15,2 и 19,7.
2. Кристаллический полиморф В (2S)-(4E)-N-метил-5-[3-(5-изопропоксипиридин)ил]-4-пентен-2-амина п-гидроксибензоата, показывающий порошковую рентгенограмму с характеристическими пиками, выраженными в градусах (2-θ°): приблизительно 8,0, 9,6 и 16,1.
3. Смесь полиморфов, содержащая полиморфы А по п.1 и В по п.2 в соотношениях 5:95-95:5.
4. Полиморф (2S)-(4Е)-N-метил-5-[3-(5-изопропокси-пиридин)ил]-4-пентен-2-амина п-гидроксибензоата по п.2, полученный посредством перекристаллизации из этанола, метанола, изопропилового спирта, ацетона, этилацетата и/или ацетонитрила.
5. Кристаллический полиморф А, имеющий порошковую рентгенограмму, по существу, такую же, что показана в таблице 1:
Скорректированный 2θ Расстояние (Å) Относительная интенсивность 6,4 13,9 vw 7,6 11,7 vs 8,2 10,7 w 10,2 8,6 vw 14,7 6,0 vw 15,2 5,8 s 16,4 5,4 vw 17,7 5,00 vw 18,1 4,89 vw 19,0 4,67 w 19,7 4,51 m 21,9 4,05 vw 22,2 4,01 vw 22,6 3,93 vw 22,8 3,89 vw 23,5 3,79 m 23,8 3,73 vw 24,2 3,68 vw 27,2 3,28 w 28,5 3,13 vw 30,6 2,92 m 34,9 2,57 vw 36,6 2,46 vw
6. Кристаллический полиморф В, имеющий порошковую рентгенограмму, по существу, такую же, что показана в таблице 2:
Скорректированный 2θ Расстояния (Å) Относительная интенсивность 7,7 11,4 s 8,0 11,0 vs 9,6 9,2 m 10,5 8,4 vw 15,5 5,7 m 16,1 5,5 s 16,9 5,2 m 18,4 4,82 w 19,0 4,66 w 21,1 4,20 vw 21,9 4,05 vw 22,9 3,87 vw 23,5 3,79 vw 23,7 3,75 vw 27,0 3,30 vw
7. Полиморф по любому одному из пп.1-6 для применения в лечении расстройств центральной нервной системы.
8. Применение полиморфа по любому одному из пп.1-6 в приготовлении лекарственного средства для лечения расстройств центральной нервной системы.
9. Способ лечения расстройств центральной нервной системы, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества полиморфа по любому одному из пп.1-6.
10. Способ по п.9, где расстройство выбирают из группы, включающей возрастное нарушение памяти, умеренные когнитивные нарушения, предстарческое слабоумие (раннее начало болезни Альцгеймера), старческое слабоумие (слабоумие Альцгеймеровского типа), деменцию с тельцами Леви, сосудистую деменцию, болезнь Альцгеймера, удар, комплекс СПИД-деменции, синдром дефицита внимания, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, дислексию, шизофрению, шизофреноподобное расстройство и шизоаффективное расстройство.
11. Способ по п.9, где расстройство выбирают из группы, включающей лечение от легкого до среднего слабоумия Альцгеймеровского типа, синдрома дефицита внимания, умеренного когнитивного нарушения и возрастного нарушения памяти.
12. Фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения расстройств центральной нервной системы, содержащая в качестве активного компонента терапевтически эффективное количество полиморфа по любому одному из пп.1-6 вместе с одним или более фармацевтически пригодными разбавителями, наполнителями и/или инертными носителями.
13. Агент для лечения расстройств центральной нервной системы, который содержит в качестве активного компонента полиморф по любому одному из пп.1-6.
RU2008148325/04A 2006-05-09 2007-05-08 Полиморфные формы (2s)-(4е)-n-метил-5-[3-(5-изопропоксипиридин)ил]- 4-пентен-2-амина для лечения расстройств центральной нервной системы RU2440984C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US74682106P 2006-05-09 2006-05-09
US60/746,821 2006-05-09

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2008148325A RU2008148325A (ru) 2010-06-20
RU2440984C2 true RU2440984C2 (ru) 2012-01-27

Family

ID=38441430

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2008148325/04A RU2440984C2 (ru) 2006-05-09 2007-05-08 Полиморфные формы (2s)-(4е)-n-метил-5-[3-(5-изопропоксипиридин)ил]- 4-пентен-2-амина для лечения расстройств центральной нервной системы

Country Status (29)

Country Link
US (3) US8461344B2 (ru)
EP (2) EP2021326A1 (ru)
JP (1) JP4477097B2 (ru)
KR (1) KR20090005369A (ru)
CN (1) CN101472893A (ru)
AR (1) AR060786A1 (ru)
AU (1) AU2007249485B2 (ru)
BR (1) BRPI0709781A2 (ru)
CA (1) CA2649961A1 (ru)
DK (1) DK2418201T3 (ru)
EC (1) ECSP088876A (ru)
ES (1) ES2460919T3 (ru)
HR (1) HRP20140385T1 (ru)
IL (1) IL194833A0 (ru)
MX (1) MX2008013982A (ru)
MY (1) MY144132A (ru)
NO (1) NO20084567L (ru)
NZ (1) NZ597177A (ru)
PL (1) PL2418201T3 (ru)
PT (1) PT2418201E (ru)
RS (1) RS53286B (ru)
RU (1) RU2440984C2 (ru)
SA (1) SA07280230B1 (ru)
SI (1) SI2418201T1 (ru)
TW (1) TWI389889B (ru)
UA (1) UA96447C2 (ru)
UY (1) UY30330A1 (ru)
WO (1) WO2007134034A1 (ru)
ZA (1) ZA200809284B (ru)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7790757B2 (en) 1998-06-16 2010-09-07 Targacept, Inc. Compounds capable of activating cholinergic receptors
US7459469B2 (en) 2004-11-10 2008-12-02 Targacept, Inc. Hydroxybenzoate salts of metanicotine compounds
UA88792C2 (ru) * 2004-11-10 2009-11-25 Таргасепт, Інк. Гидроксибензоатные соли метаникотиновых соединений
EP2133338A1 (en) 2006-05-09 2009-12-16 AstraZeneca AB Salt forms of (2S)-(4E)-N-Methyl-5-[(5-Isopropoxy)pyridin-3-yl]-4-penten-2-amine
TWI389889B (zh) 2006-05-09 2013-03-21 Targacept Inc （２ｓ）-（４ｅ）-ｎ-甲基-５-〔３-（５-異丙氧基吡啶）基〕-４-戊烯-２-胺之新穎多晶型
TW200829244A (en) * 2006-09-15 2008-07-16 Astrazeneca Ab Therapeutic combinations 482
WO2008091592A1 (en) * 2007-01-22 2008-07-31 Targacept, Inc. Intranasal, buccal, and sublingual administration of metanicotine analogs
CN101772343A (zh) * 2007-07-31 2010-07-07 塔格赛普有限公司 (2s)-(4e)-n-甲基-5-(3-(5-异丙氧基吡啶)基)-4-戊烯-2-胺的经皮给药
EP2299981A4 (en) * 2008-06-11 2011-06-08 Astrazeneca Ab SUBLINGUAL COMPOSITIONS WITH (2S) - (4E) -N-METHYL-5- (3- (5-ISOPROPOXYPYRIDINE) YL) -4-PENTEN-2-AMINE
WO2010080757A2 (en) * 2009-01-07 2010-07-15 Astrazeneca Ab Combinations with an alpha-4beta-2 nicotinic agonist
FR2959107B1 (fr) 2010-04-23 2015-03-27 Oreal Unite d'application d'un produit cosmetique
CA2799650A1 (en) * 2010-05-20 2011-11-24 Astrazeneca Ab New process for the preparation of aryl substituted olefinic amines
WO2013184732A1 (en) * 2012-06-06 2013-12-12 Targacept, Inc. Crystalline (2s)-(4e)-n-methyl-5-[3-(5-isopropoxypyridin)yl]4-penten-2-amine 1,5-naphthalenedisulfonate
KR101579904B1 (ko) 2014-09-05 2016-01-05 동신대학교산학협력단 마스카라

Family Cites Families (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4192946A (en) 1978-06-29 1980-03-11 Ciba-Geigy Corporation Process for producing 3-hydroxy-5-halopyridines
DE3148651A1 (de) 1981-12-09 1983-07-21 Henkel Kgaa "haarfaerbemittel, enthaltend 5-halo-2,3-pyridindiole als kupplerkomponente"
US4582823A (en) 1984-08-15 1986-04-15 Warner-Lambert Company Method for treating schizophrenia and medicaments therefor
WO1989000158A1 (en) 1987-07-02 1989-01-12 Pfizer Inc. Bridged-diazabicycloalkyl quinolone carboxylic acids and esters
IT1226727B (it) 1988-07-29 1991-02-05 Simes Farmaci precursori della dopamina.
US4922901A (en) 1988-09-08 1990-05-08 R. J. Reynolds Tobacco Company Drug delivery articles utilizing electrical energy
EP0393781B1 (en) 1989-04-20 1995-02-08 ZAMBON GROUP S.p.A. Dopamine pro-drug
US5187166A (en) 1990-07-31 1993-02-16 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Azabicyclo derivatives and their use as antiemetics
AU9171791A (en) 1990-12-27 1992-08-17 Abbott Laboratories N-protected aminoalkylaldehydes
DE69213559T2 (de) 1991-05-30 1997-02-27 Mitsui Toatsu Chemicals Tetravinylpyrazine-Verbindung, Verfahren zur Herstellung derselben und elektrolumineszentes Element und damit hergesteller nichtlinearer optischer Stoff
US5212188A (en) 1992-03-02 1993-05-18 R. J. Reynolds Tabacco Company Method for treatment of neurodegenerative diseases
IL107184A (en) 1992-10-09 1997-08-14 Abbott Lab Heterocyclic ether compounds that enhance cognitive function
US5852041A (en) 1993-04-07 1998-12-22 Sibia Neurosciences, Inc. Substituted pyridines useful as modulators of acethylcholine receptors
US5493026A (en) 1993-10-25 1996-02-20 Organix, Inc. Substituted 2-carboxyalkyl-3-(fluorophenyl)-8-(3-halopropen-2-yl) nortropanes and their use as imaging for agents for neurodegenerative disorders
IT1274018B (it) 1994-02-23 1997-07-14 Riace Ets Derivati del 3,8-diazabiciclo(3.2.1.)ottano ad attivita' analgesica
CA2192975C (en) 1994-06-14 1999-09-21 Anton F. Fliri Benzimidazolone derivatives
GB2295387A (en) 1994-11-23 1996-05-29 Glaxo Inc Quinazoline antagonists of alpha 1c adrenergic receptors
US5616707A (en) 1995-01-06 1997-04-01 Crooks; Peter A. Compounds which are useful for prevention and treatment of central nervous system disorders
US5597919A (en) 1995-01-06 1997-01-28 Dull; Gary M. Pyrimidinyl or Pyridinyl alkenyl amine compounds
US5604231A (en) 1995-01-06 1997-02-18 Smith; Carr J. Pharmaceutical compositions for prevention and treatment of ulcerative colitis
US5585388A (en) 1995-04-07 1996-12-17 Sibia Neurosciences, Inc. Substituted pyridines useful as modulators of acetylcholine receptors
US5583140A (en) 1995-05-17 1996-12-10 Bencherif; Merouane Pharmaceutical compositions for the treatment of central nervous system disorders
IL118279A (en) 1995-06-07 2006-10-05 Abbott Lab Compounds 3 - Pyridyloxy (or Thio) Alkyl Heterocyclic Pharmaceutical Compositions Containing Them and Their Uses for Preparing Drugs to Control Synaptic Chemical Transmission
US5616716A (en) 1996-01-06 1997-04-01 Dull; Gary M. (3-(5-ethoxypyridin)yl)-alkenyl 1 amine compounds
AT403803B (de) 1996-04-19 1998-05-25 Sanochemia Ltd Neue benzazepinderivate, diese enthaltende arzneimittel und verwendung derselben zum herstellen von arzneimitteln
US5663356A (en) 1996-04-23 1997-09-02 Ruecroft; Graham Method for preparation of aryl substituted alefinic secondary amino compounds
EP1997806A1 (en) 1996-04-23 2008-12-03 Targacept, Inc. Pahrmaceutical compositions for prevention and treatment of central nervous system disorders
US20020052497A1 (en) 2000-03-09 2002-05-02 Targacept, Inc. Compounds capable of activating cholinergic receptors
US6979695B2 (en) 1996-04-23 2005-12-27 Targacept, Inc. Compounds capable of activating cholinergic receptors
US5726189A (en) 1996-05-03 1998-03-10 The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Method for imaging nicotinic acetylcholinergic receptors in the brain using radiolabeled pyridyl-7-azabicyclo 2.2.1!heptanes
US5811442A (en) 1997-02-21 1998-09-22 Bencherif; Merouane Pharmaceutical compositions for the treatment of conditions associated with decreased blood flow
US5861423A (en) 1997-02-21 1999-01-19 Caldwell; William Scott Pharmaceutical compositions incorporating aryl substituted olefinic amine compounds
WO1998050367A1 (en) 1997-05-08 1998-11-12 Pfizer Products Inc. Processes and intermediates for preparing substituted indazole derivatives
EE04588B1 (et) 1997-10-27 2006-02-15 Neurosearch A/S Heteroarüüldiasatsükloalkaanid kui atsetüülkoliini nikotiinretseptorite kolinergilised ligandid, nende kasutamine ravimitena ning neid sisaldav farmatseutiline kompositsioon
US6632823B1 (en) 1997-12-22 2003-10-14 Merck & Co., Inc. Substituted pyridine compounds useful as modulators of acetylcholine receptors
US6232316B1 (en) 1998-06-16 2001-05-15 Targacept, Inc. Methods for treatment of CNS disorders
DE69919537T2 (de) 1998-06-16 2005-09-08 Targacept, Inc. Arylsubstituierte olefinische amine und ihre verwendung als cholinergische rezeptoragonisten
US6218383B1 (en) 1998-08-07 2001-04-17 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of central nervous system disorders
US6337351B1 (en) 1998-10-22 2002-01-08 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for use
US6953855B2 (en) 1998-12-11 2005-10-11 Targacept, Inc. 3-substituted-2(arylalkyl)-1-azabicycloalkanes and methods of use thereof
FR2788982B1 (fr) 1999-02-02 2002-08-02 Synthelabo Compositions pharmaceutiques contenant de la nicotine et leur application dans le sevrage tabagique
AU5326100A (en) 1999-06-07 2000-12-28 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for use
GB9922271D0 (en) 1999-09-21 1999-11-17 Zeneca Ltd Formulation
US6506769B2 (en) 1999-10-06 2003-01-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds useful as inhibitors of tyrosine kinases
US20030026766A1 (en) 2000-04-13 2003-02-06 Mark Sanders Medicaments for treating respiratory disorders comprising formoterol and fluticasone
US6432954B1 (en) 2000-07-14 2002-08-13 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for use
US6743812B1 (en) 2000-07-14 2004-06-01 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for use
JP2004532209A (ja) 2001-03-29 2004-10-21 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ５−ｈｔ６受容体の拮抗薬としてのｎ−（２−アリールエチル）ベンジルアミン
GB2381750A (en) 2001-10-10 2003-05-14 Inspire Pharmaceuticals Inc Treatment for enhancing joint lubrication
CN100371714C (zh) 2001-12-14 2008-02-27 塔加西普特公司 治疗中枢神经***病症的方法和组合物
JP2006512280A (ja) 2002-03-27 2006-04-13 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 化合物および方法
US20040044023A1 (en) 2002-08-30 2004-03-04 Marc Cantillon Compositions and methods for treating or preventing memory impairment
US20050203130A1 (en) 2003-12-02 2005-09-15 Erik Buntinx Use of D4 and 5-HT2A antagonists, inverse agonists or partial agonists
BRPI0418092A (pt) 2003-12-23 2007-04-17 Pfizer Prod Inc combinação terapêutica para melhora cognitiva e transtornos psicóticos
US20050171088A1 (en) 2004-01-30 2005-08-04 Astrazeneca Ab Treatment of psychoses with dibenzothiazepine antipsychotic
EP1730100A1 (en) 2004-03-29 2006-12-13 MediQuest Therapeutics, Inc. Polyamine analogs that activate antizyme frameshifting
WO2006015299A2 (en) 2004-07-30 2006-02-09 Microchips, Inc. Multi-reservoir device for transdermal drug delivery and sensing
JP4148199B2 (ja) 2004-07-30 2008-09-10 松下電工株式会社 電気かみそり
CA2580329C (en) 2004-09-13 2015-01-06 Chrono Therapeutics Inc. Biosynchronous transdermal drug delivery
US7459469B2 (en) 2004-11-10 2008-12-02 Targacept, Inc. Hydroxybenzoate salts of metanicotine compounds
UA88792C2 (ru) 2004-11-10 2009-11-25 Таргасепт, Інк. Гидроксибензоатные соли метаникотиновых соединений
EP2133338A1 (en) 2006-05-09 2009-12-16 AstraZeneca AB Salt forms of (2S)-(4E)-N-Methyl-5-[(5-Isopropoxy)pyridin-3-yl]-4-penten-2-amine
TWI389889B (zh) 2006-05-09 2013-03-21 Targacept Inc （２ｓ）-（４ｅ）-ｎ-甲基-５-〔３-（５-異丙氧基吡啶）基〕-４-戊烯-２-胺之新穎多晶型
WO2007146319A2 (en) 2006-06-13 2007-12-21 Symphony Medical, Inc. Methods and apparatus for using polymer-based beads and hydrogels for cardiac applications
TW200829244A (en) 2006-09-15 2008-07-16 Astrazeneca Ab Therapeutic combinations 482
US20080167286A1 (en) 2006-12-12 2008-07-10 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions and their methods of use
WO2008091592A1 (en) 2007-01-22 2008-07-31 Targacept, Inc. Intranasal, buccal, and sublingual administration of metanicotine analogs

Also Published As

Publication number Publication date
US20130310425A1 (en) 2013-11-21
US8461344B2 (en) 2013-06-11
AU2007249485B2 (en) 2012-11-01
UY30330A1 (es) 2008-10-31
EP2418201A1 (en) 2012-02-15
ECSP088876A (es) 2009-02-27
EP2021326A1 (en) 2009-02-11
MX2008013982A (es) 2009-03-13
US20070265314A1 (en) 2007-11-15
PT2418201E (pt) 2014-04-14
KR20090005369A (ko) 2009-01-13
HRP20140385T1 (hr) 2014-06-06
IL194833A0 (en) 2009-08-03
EP2418201B1 (en) 2014-02-12
UA96447C2 (ru) 2011-11-10
NZ597177A (en) 2013-06-28
RU2008148325A (ru) 2010-06-20
AU2007249485A1 (en) 2007-11-22
NO20084567L (no) 2008-12-04
MY144132A (en) 2011-08-15
RS53286B (en) 2014-08-29
CA2649961A1 (en) 2007-11-22
DK2418201T3 (da) 2014-05-12
SA07280230B1 (ar) 2010-08-20
ZA200809284B (en) 2009-08-26
PL2418201T3 (pl) 2014-07-31
JP4477097B2 (ja) 2010-06-09
TWI389889B (zh) 2013-03-21
SI2418201T1 (sl) 2014-06-30
BRPI0709781A2 (pt) 2011-07-26
CN101472893A (zh) 2009-07-01
TW200808726A (en) 2008-02-16
AR060786A1 (es) 2008-07-10
WO2007134034A1 (en) 2007-11-22
JP2009531465A (ja) 2009-09-03
ES2460919T3 (es) 2014-05-16
US20100048643A1 (en) 2010-02-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2440984C2 (ru) Полиморфные формы (2s)-(4е)-n-метил-5-[3-(5-изопропоксипиридин)ил]- 4-пентен-2-амина для лечения расстройств центральной нервной системы
EP1814852B1 (en) Hydroxybenzoate salts of metanicotine compounds
US11633390B2 (en) 5-HT2A agonists for use in treatment of depression
US9133124B2 (en) Crystalline form of the sodium salt of 4-tert-butyl-N-[4-chloro-2-(1-oxy-pyridine-4-carbonyl)-phenyl]-benzenesulfonamide
US8017785B2 (en) Salt forms of (2S)-(4E)-N-methyl-5-[3-(5-isopropoxypyridin)y1]-4-penten 2-amine
KR20100118113A (ko) ７－(３-피리디닐)－１，７－디아자스피로［４．４］노난의제조 및 거울상이성질체 분리 및 라세미 화합물과 거울상이성질체의 신규한 염 형태
WO2009075504A2 (en) Crystalline form of bepotastine p-toluenesulfonate, method for preparing same and pharmaceutical composition containing same
US8993602B2 (en) Benzoic acid salt of otamixaban
US9149468B2 (en) Multicomponent crystals made ([2-amino-6-(4-fluoro-benzylamino)-pyridin-3-yl]-carbamic acid ethyl ester and 2-[2-[(2,6-dichlorphenyl)-amino]-phenyl]-acetic acid
EP3722293A1 (en) Crystal form of renal outer medullary potassium channel inhibitor and preparation method thereof
PT2300473E (pt) Sal de fumarato de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo, suas formas cristalinas, sua preparação e sua utilização em terapia
JP2014012641A (ja) 新規ピリジン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20150509