RU2435584C2 - Prolonged pharmaceutical composition drug form and method of its production (versions) - Google Patents
Prolonged pharmaceutical composition drug form and method of its production (versions) Download PDFInfo
- Publication number
- RU2435584C2 RU2435584C2 RU2009139656/15A RU2009139656A RU2435584C2 RU 2435584 C2 RU2435584 C2 RU 2435584C2 RU 2009139656/15 A RU2009139656/15 A RU 2009139656/15A RU 2009139656 A RU2009139656 A RU 2009139656A RU 2435584 C2 RU2435584 C2 RU 2435584C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- calcium
- pharmaceutical composition
- trimetazidine
- dosage form
- prolonged
- Prior art date
Links
Images
Abstract
Description
Область техники, к которой относится изобретениеFIELD OF THE INVENTION
Изобретение относится к области медицины, в частности к фармации, может быть использовано в производстве твердых лекарственных форм препаратов, оказывающих антиангинальное действие.The invention relates to medicine, in particular to pharmacy, can be used in the manufacture of solid dosage forms of drugs that have antianginal effects.
Уровень техникиState of the art
При разработке технологии производства таблетированных лекарственных форм пролонгированного действия одной из главнейших задач является обеспечение надлежащего времени высвобождения. Достижение оптимальных значений данного параметра очень важно, так как способствует возникновению ряда преимуществ в применении: дает возможность уменьшить курсовую дозу и снизить стоимость лечения, способствует сохранению системы гомеостаза вследствие отсутствия быстрого нарастания концентрации лекарственного вещества в плазме крови, снижает вероятность возникновения побочных эффектов благодаря поддержанию концентрации на терапевтическом уровне. Очевидно, что для достижения требуемых характеристик высвобождения необходима тщательно разработанная технология производства, включающая в себя анализ возможности применения различных способов пролонгации для конкретного лекарственного средства, в частности, использование матричных систем.In developing technology for the production of sustained release tablet dosage forms, one of the most important tasks is to ensure the proper release time. Achieving optimal values of this parameter is very important, as it contributes to a number of advantages in use: it makes it possible to reduce the course dose and reduce the cost of treatment, helps maintain a homeostasis system due to the absence of a rapid increase in the concentration of the drug in the blood plasma, and reduces the likelihood of side effects due to maintaining the concentration at the therapeutic level. Obviously, to achieve the required release characteristics, a carefully developed production technology is required, which includes analysis of the possibility of using various prolongation methods for a specific drug, in particular, the use of matrix systems.
Патент США 4814176 описывает препарат поддерживающего высвобождения, содержащий хитин, хитозан, или их смесь, анионный полимер, содержащий карбоксильные группы, сульфогруппы или группы, обуславливающие сходные свойства, и в качестве фармакологически активного вещества препарат содержит триметазидина дигидрохлорид. Технология изготовления заключается в измельчении каждого из вспомогательных компонентов до частиц размером 5-500 мкм, с последующим смешиванием полимеров с фармакологически активным ингредиентом, приготовлении дозированных форм в виде таблеток, гранул, крупинок, зубных конусов, пленок или таблеток в твердых желатиновых капсулах. Этот патент не содержит никакой информации относительно характеристик высвобождения триметазидина дигидрохлорида.U.S. Patent 4,814,176 describes a sustained release formulation containing chitin, chitosan, or a mixture thereof, an anionic polymer containing carboxyl groups, sulfo groups or groups that cause similar properties, and as a pharmacologically active substance, the preparation contains trimetazidine dihydrochloride. The manufacturing technology consists in grinding each of the auxiliary components to particles with a size of 5-500 μm, followed by mixing the polymers with a pharmacologically active ingredient, preparing dosage forms in the form of tablets, granules, grains, dental cones, films or tablets in hard gelatin capsules. This patent does not contain any information regarding the release characteristics of trimetazidine dihydrochloride.
Европейский патент №0673649 описывает фармацевтическую композицию для пролонгированного высвобождения триметазидина или его соли, содержащую не растворимый в воде полимер и пластификатор для контроля за высвобождением. Технология процесса включает изготовление таблеток или мини-гранул с суточной дозировкой 80 мг с последующим их покрытием этилцеллюлозой или производным акриловой кислоты и специфическими пластификаторами для пролонгированного высвобождения. Описывается высвобождение in vitro только немногим более 75% вещества после 16 часов.European Patent No. 0,673,649 describes a pharmaceutical composition for the sustained release of trimetazidine or a salt thereof, comprising a water-insoluble polymer and a plasticizer for controlling release. The process technology includes the manufacture of tablets or mini-granules with a daily dosage of 80 mg, followed by their coating with ethyl cellulose or an acrylic acid derivative and specific plasticizers for prolonged release. Only a little more than 75% of the substance after 16 hours is described in vitro release.
ЕР №1195160 А1 содержит описание матричной фармацевтической таблеточной композиции с поддерживающим высвобождением, включающей 60 мг триметазидина дигидрохлорида и гидроколлоидные формообразующие материалы или гидрофобные полимеры или другие гидрофобные материалы в качестве пролонгаторов, которые высвобождают триметазидина дигидрохлорид в поддерживающем и увеличивающем режиме, пролонгируя время достижения поддерживающего эффекта триметазидина до 24 часов после перорального приема. Процесс производства матричной фармацевтической таблеточной композиции является многостадийным, включающим большое количество оборудования.EP No. 1195160 A1 contains a description of a sustained release matrix pharmaceutical tablet composition comprising 60 mg of trimetazidine dihydrochloride and hydrocolloid forming materials or hydrophobic polymers or other hydrophobic materials as prolongators that release trimetazidine dihydrochloride in a sustained and increasing trimetazid time-increasing mode, which achieves trimetazidine up to 24 hours after oral administration. The manufacturing process of a matrix pharmaceutical tablet composition is a multi-stage process involving a large amount of equipment.
ЕР 1108424 описывает матричные таблетки для поддерживающего высвобождения триметазидина, регуляция высвобождения из которых осуществляется путем применения полимерного производного целлюлозы. Патент содержит описание таблеток, содержащих 35 мг триметазидина дигидрохлорида для двухразового суточного приема. Процесс производства матричной фармацевтической таблеточной композиции является многостадийным, включающим большое количество оборудования.EP 1108424 describes matrix tablets for the sustained release of trimetazidine, the release of which is controlled by the use of a polymer derivative of cellulose. The patent contains a description of tablets containing 35 mg of trimetazidine dihydrochloride for a two-day daily intake. The manufacturing process of a matrix pharmaceutical tablet composition is a multi-stage process involving a large amount of equipment.
В Патенте WO 03/043610 А2 представлен состав и технология лекарственных форм, содержащих триметазидина дигидрохлорид в виде пеллет, на которые распыляется раствор триметазидина дигидрохлорида в водной или водно-спиртовой среде. Затем пеллеты покрывают полимерами для контролируемого высвобождения триметазидина дигидрохлорида и помещают в твердые желатиновые капсулы с целью получения стабильной, удобной для приема пациентами лекарственной формы.Patent WO 03/043610 A2 describes the composition and technology of dosage forms containing trimetazidine dihydrochloride in the form of pellets onto which a solution of trimetazidine dihydrochloride is sprayed in an aqueous or aqueous-alcoholic medium. The pellets are then coated with polymers for the controlled release of trimetazidine dihydrochloride and placed in hard gelatin capsules in order to obtain a stable, patient-friendly dosage form.
В качестве прототипа выбрана известная лекарственная форма (Пат. РФ №2281772 от 2005.02.14.), обладающая антиангинальным действием, представляющая собой таблетку, состоящую из ядра, содержащего в качестве лекарственного вещества триметазидин, а также вспомогательные вещества, мас.%:As a prototype of the selected dosage form (Pat. RF №2281772 from 2005.02.14.), With antianginal action, which is a tablet consisting of a core containing trimetazidine as a medicinal substance, as well as auxiliary substances, wt.%:
иand
из оболочки, содержащей следующие компоненты, мас.%:from a shell containing the following components, wt.%:
по меньшей мере, один компонент, выбранный из группы, включающей гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу водорастворимую или гидроксипропилцеллюлозу 0,6-2,7, Твин-80 0,3-1,2, двуокись титана пигментную 0,1-1,0, железа оксид красный 0,1-0,8.at least one component selected from the group consisting of hydroxypropyl methylcellulose, water-soluble methyl cellulose or hydroxypropyl cellulose 0.6-2.7, Tween-80 0.3-1.2, titanium dioxide pigment 0.1-1.0, iron oxide red 0.1-0.8.
Способ изготовления известной лекарственной формы осуществляется влажным гранулированием, таблетированием полученных гранул и нанесением оболочки из водной суспензии, предпочтительно, распылением.A method of manufacturing a known dosage form is carried out by wet granulation, tabletting the obtained granules and coating from an aqueous suspension, preferably by spraying.
Высвобождение триметазидина дигидрохлорида в организме из лекарственной формы осуществляется за 8 часов, что обеспечивает постоянный уровень препарата в крови.The release of trimetazidine dihydrochloride in the body from the dosage form is carried out in 8 hours, which ensures a constant level of the drug in the blood.
К недостаткам описанной лекарственной формы, а также к способу ее изготовления относится то, что описанный препарат не обеспечивает защиту высвобождения триметазидина в кислой среде желудочного сока, что приводит к недостаточной пролонгации высвобождения триметазидина, не обеспечивает поддержание в организме терапевтической концентрации триметазидина в течение суток.The disadvantages of the described dosage form, as well as the method of its manufacture, are that the described preparation does not provide protection for the release of trimetazidine in the acidic environment of gastric juice, which leads to insufficient prolongation of the release of trimetazidine, and does not maintain the therapeutic concentration of trimetazidine in the body during the day.
Раскрытие изобретенияDisclosure of invention
Задачей изобретения является получение фармацевтических композиций триметазидина на основе новой матричной системы, создание отечественного антиангинального препарата, пригодного к приему два раза в сутки, как базового препарата «Предуктал», так что перед каждым приемом уровень действующего вещества в крови находится на фармацевтически значимом уровне, обеспечивая защиту миокарда в течение всего времени суток, особенно в ночные и утренние часы; обеспечение технологичности изготовления таблетированной формы препарата: получение таблеток с высокой механической прочностью при небольшом усилии прессования.The objective of the invention is to obtain pharmaceutical compositions of trimetazidine based on a new matrix system, the creation of a domestic antianginal drug suitable for administration twice a day, as the base drug Preductal, so that before each dose the level of active substance in the blood is at a pharmaceutically significant level, providing myocardial protection throughout the day, especially at night and in the morning; ensuring the manufacturability of the tablet form of the drug: the production of tablets with high mechanical strength with a small pressing force.
Поставленная задача достигается тем, что разработана пролонгированная фармацевтическая композиция, обладающая антиангинальным действием, содержащая триметазидина дигидрохлорид в эффективном количестве, пролонгирующий полимер и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, пригодные для использования в пролонгированных композициях, характеризующаяся тем, что в качестве пролонгирующего полимера она содержит ионные или донорно-акцепторные интерполимерные комплексы комплементарных макромолекул (КПН).This object is achieved in that a prolonged pharmaceutical composition is developed having an antianginal effect, containing trimetazidine dihydrochloride in an effective amount, a prolonging polymer and pharmaceutically acceptable excipients suitable for use in prolonged compositions, characterized in that it contains ionic or donor as a prolonging polymer - acceptor interpolymer complexes of complementary macromolecules (CPN).
В качестве интерполимерных комплексов применяют продукты межмолекулярных взаимодействий химически комплементарных макромолекул (полианионов и поликатионов либо доноров и акцепторов протонов).As interpolymer complexes, products of intermolecular interactions of chemically complementary macromolecules (polyanions and polycations or donors and acceptors of protons) are used.
Предпочтительным представителем данного класса является композиционный полимерный носитель (КПН) - интерполимерный комплекс полиметакриловой (полиакриловой) кислоты и полиэтиленгликоля.The preferred representative of this class is a composite polymer carrier (CPN) - an interpolymer complex of polymethacrylic (polyacrylic) acid and polyethylene glycol.
К другим представителям КПН могут быть отнесены комплексы сополимеров гидроксиакриловых эфиров с полиакриловыми кислотами.Other representatives of CPN include complexes of copolymers of hydroxyacrylic esters with polyacrylic acids.
В основе стабилизирующих связей макромолекул могут лежать гидрофобные взаимодействия, образование полимер-полимерных солей, полиэлектролитных комплексов.The stabilizing bonds of macromolecules may be based on hydrophobic interactions, the formation of polymer-polymer salts, and polyelectrolyte complexes.
Пролонгированная фармацевтическая композиция в качестве вспомогательных веществ, обеспечивающих достаточную массу таблетки (наполнителя), может содержать, по меньшей мере, одно вещество, выбранное из группы: кальция фосфат, кальция дигидрофосфат, кальция гидрофосфат дигидрат, кальция сульфат дигидрат, микрокристаллическая целлюлоза, кальция карбонат основной; в качестве вспомогательных веществ, предотвращающих налипание и обеспечивающих выталкивание из матрицы (скользящее), она может содержать, по меньшей мере, одно вещество, выбранное из группы: стеариновая кислота и/или ее соли.A prolonged pharmaceutical composition as auxiliary substances providing a sufficient tablet (excipient) mass may contain at least one substance selected from the group: calcium phosphate, calcium dihydrogen phosphate, calcium hydrogen phosphate dihydrate, calcium sulfate dihydrate, microcrystalline cellulose, calcium carbonate basic ; as excipients that prevent adhesion and ensure expulsion from the matrix (sliding), it may contain at least one substance selected from the group: stearic acid and / or its salts.
Предпочтительно пролонгированная фармацевтическая композиция содержит триметазидин дигидрохлорид и вспомогательные вещества при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:Preferably, the prolonged pharmaceutical composition contains trimetazidine dihydrochloride and excipients in the following ratio of ingredients, wt.%:
при этом в качестве КПН она предпочтительно содержит комплекс полиметакриловой кислоты с полиэтиленгликолем.however, as a CIT, it preferably contains a complex of polymethacrylic acid with polyethylene glycol.
Пролонгированная фармацевтическая композиция предпочтительно может быть выполнена в виде покрытых оболочкой твердых лекарственных форм, предпочтительно в виде таблеток.The prolonged pharmaceutical composition may preferably be in the form of coated solid dosage forms, preferably in the form of tablets.
Предложены также варианты способов изготовления твердых лекарственных форм на основе предлагаемой композиции.Variants of methods for manufacturing solid dosage forms based on the proposed composition are also proposed.
Один из вариантов из способов заключается в изготовлении пролонгированной твердой лекарственной формы, обладающей антиангинальным действием, заключающийся в том, что получают первый гранулят, для чего смешивают триметазидин дигидрохлорид, кальций фосфат дигидрат, увлажняют полученную смесь щелочным раствором КПН, гранулируют ее, влажный гранулят сушат, осуществляют сухую грануляцию; для получения второго гранулята смешивают кальция фосфата дигидрат, КПН, полученную смесь увлажняют водой, гранулируют ее, влажный гранулят сушат, осуществляют сухую грануляцию, после чего оба полученных гранулята смешивают, опудривают стеариновой кислотой и/или ее солями и таблетируют, после чего наносят полимерную защитную оболочку из водной суспензии.One of the methods consists in the manufacture of a prolonged solid dosage form with antianginal action, which consists in the fact that the first granulate is obtained, for which trimetazidine dihydrochloride, calcium phosphate dihydrate are mixed, the mixture is moistened with an alkaline solution of CPI, granulated, the wet granulate is dried, carry out dry granulation; to obtain the second granulate, calcium phosphate dihydrate is mixed, CPN, the resulting mixture is moistened with water, granulated, the wet granulate is dried, dry granulation is carried out, after which both granules obtained are mixed, dusted with stearic acid and / or its salts and tableted, after which a protective polymer is applied a shell of an aqueous suspension.
Второй вариант способа изготовления пролонгированной лекарственной формы заключается в том, что смешивают триметазидин дигидрохлорид, один компонент из группы, включающей кальция гидрофосфат, микрокристаллическую целлюлозу, кальция карбонат основной и композиционный полимерный носитель, полученную смесь брикетируют, а затем гранулируют, полученный гранулят опудривают стеариновой кислотой и/или ее солями и таблетируют, после чего наносят защитную полимерную оболочку из водной суспензии.The second variant of the method of manufacturing a prolonged dosage form is that trimetazidine dihydrochloride, one component from the group of calcium hydrogen phosphate, microcrystalline cellulose, calcium carbonate basic and composite polymer carrier are mixed, the mixture is briquetted and then granulated, the resulting granulate is dusted with stearic acid and / or its salts and tablets, after which a protective polymer shell is applied from an aqueous suspension.
Еще один вариант из способов изготовления пролонгированной лекарственной формы заключается в том, что смешивают триметазидин дигидрохлорид, один компонент из группы, включающей кальция дигидрофосфат, микрокристаллическую целлюлозу, кальция карбонат основной, и композиционный полимерный носитель, полученную смесь увлажняют спиртовым раствором композиционного полимерного носителя, гранулируют ее, влажный гранулят сушат, осуществляют сухую грануляцию, после чего полученные гранулы смешивают, опудривают стеариновой кислотой и/или ее солями и таблетируют, после чего наносят защитную полимерную оболочку из водной суспензии.Another variant of the methods of manufacturing a prolonged dosage form is that they mix trimetazidine dihydrochloride, one component from the group of calcium dihydrogen phosphate, microcrystalline cellulose, calcium carbonate basic, and the composite polymer carrier, the resulting mixture is moistened with an alcohol solution of a composite polymer carrier, granulated wet granulate is dried, dry granulation is carried out, after which the obtained granules are mixed, dusted with stearic acid and / or its olyami tableted and then coated protective polymeric shell of an aqueous suspension.
Краткое описание чертежейBrief Description of the Drawings
На Фиг.1 представлено высвобождение триметазидина (ТМЗ) из модельных таблеток по изобретению.Figure 1 presents the release of trimetazidine (TMZ) from model tablets according to the invention.
На Фиг.2 представлено высвобождение ТМЗ из таблеток Предуктала MB, фирмы Сервье, Франция.Figure 2 presents the release of TMZ from tablets Preductal MB, firm Servier, France.
Осуществление изобретенияThe implementation of the invention
В качестве наполнителя в лекарственной форме данного изобретения может применяться вспомогательное вещество, способное обеспечить получение таблетки нужной массы, по меньшей мере, одно, выбранное из группы, включающей: целлюлозу или производные целлюлозы, такие как микрокристаллическая целлюлоза, лактозу, карбонат кальция, гидрокарбонат кальция, кальция фосфат, кальция дигидрофосфат, кальция гидрофосфат дигидрат, кальция сульфат дигидрат. Желательно применять наполнитель в количестве, близком к нижнему пределу интервала массы наполнителя. Предпочтительными наполнителями являются неорганические фосфаты, такие как двухосновный фосфат кальция.As an excipient in the dosage form of the present invention, an excipient can be used, which can provide a tablet of the desired mass, at least one selected from the group consisting of: cellulose or cellulose derivatives, such as microcrystalline cellulose, lactose, calcium carbonate, calcium hydrogen carbonate, calcium phosphate, calcium dihydrogen phosphate, calcium hydrogen phosphate dihydrate, calcium sulfate dihydrate. It is advisable to use the filler in an amount close to the lower limit of the mass range of the filler. Inorganic phosphates, such as dibasic calcium phosphate, are preferred excipients.
В качестве скользящего вещества в композиции данного изобретения может применяться одно или более соединений, способных устранить проблемы, связанные с формованием таблеток, такие как стеариновая кислота и/или ее соли.As a glidant in the composition of the present invention, one or more compounds can be used that can solve the problems associated with the formation of tablets, such as stearic acid and / or its salts.
Фармацевтическая композиция выполнена в твердой дозированной форме, преимущественно в виде таблетки, содержащей 15 мг - 80 мг действующего вещества. Масса полученной таблетки предпочтительно составляет от приблизительно 100 мг до приблизительно 300 мг.The pharmaceutical composition is in solid dosage form, mainly in the form of a tablet containing 15 mg to 80 mg of active ingredient. The weight of the resulting tablet is preferably from about 100 mg to about 300 mg.
Наиболее предпочтительным вариантом является композиция для лекарственной формы, обладающей антиангинальным действием, состоящей из ядра и оболочки, в которой ядро содержит в качестве вспомогательных веществ кальция фосфат дигидрат, магний стеариновокислый и дополнительно в качестве пролонгирующего компонента композиционный полимерный носитель, при следующем соотношении компонентов, г:The most preferred option is a composition for a dosage form having an antianginal effect, consisting of a core and a shell, in which the core contains calcium phosphate dihydrate, magnesium stearic acid and, as an extension component, a composite polymer carrier, in the following ratio, g:
Преимущественно, в качестве КПН использовался полимерный комплекс полиакриловой (полиметакриловой) кислоты и полиэтиленгликоля.Mostly, a polymer complex of polyacrylic (polymethacrylic) acid and polyethylene glycol was used as CPN.
Использование пленкообразующих полимеров позволяет получить прочную защитную оболочку для достижения следующих целей: для пролонгации фармакодинамических показателей за счет нанесения пленочного покрытия, для защиты лекарственной формы от действия факторов окружающей среды в процессе хранения, для придания таблеткам красивого внешнего вида.The use of film-forming polymers allows one to obtain a strong protective shell to achieve the following goals: to prolong the pharmacodynamic parameters by applying a film coating, to protect the dosage form from environmental factors during storage, to give the tablets a beautiful appearance.
Следующие примеры иллюстрируют варианты получения фармацевтической композиции без ограничения объема притязаний по изобретению.The following examples illustrate options for obtaining a pharmaceutical composition without limiting the scope of claims of the invention.
Пример 1. Получение гранулята влажным гранулированием. Смешивают просеянные триметазидина дигидрохлорид (175,0 г), кальция фосфат дигидрат (514,5 г) и добавляют 5% спиртовый раствор КПН (420,0 мл), снова перемешивают. Влажную массу гранулируют и сушат при температуре 40-50°С до остаточной влаги 2,0-3,0%. Высушенные гранулы охлаждают до комнатной температуры и проводят сухую грануляцию. Сухой гранулят опудривают добавлением просеянного магния стеариновокислого. Смесь перемешивают до образования однородной таблеточной массы. Затем массу таблетируют. Полученные таблетки ядра передают на стадию покрытия пленочной оболочкой.Example 1. The preparation of granulate by wet granulation. The sieved trimetazidine dihydrochloride (175.0 g), calcium phosphate dihydrate (514.5 g) are mixed and a 5% alcoholic solution of CPN (420.0 ml) is added, mixed again. The wet mass is granulated and dried at a temperature of 40-50 ° C to a residual moisture content of 2.0-3.0%. The dried granules are cooled to room temperature and dry granulation is carried out. Dry granulate is dusted by the addition of sieved magnesium stearic acid. The mixture is stirred until a homogeneous tablet mass is formed. Then the mass is tableted. The obtained core tablets are passed to the film-coating step.
Пример 2. Получение гранулята раздельным гранулированием. В качестве увлажнителя используют 0,1-5% раствор КПН, который получают путем растворения соответствующего количества предварительно просеянного КПП в растворе едкого натра. С целью получения гранулята 1 смешивают просеянные триметазидин дигидрохлорид (140,0 г), кальций гидрофосфат дигидрат (70,0 г), добавляют 5% раствор КПП, снова перемешивают. Увлажненная масса не должна иметь вкраплений от плохого распределения увлажнителя и должна хорошо комковаться. Увлажненную массу подвергают влажной грануляции. Влажную массу гранулируют и сушат при температуре 40-60°С до остаточной влажности 2,0-3,0%.Example 2. Obtaining granules by separate granulation. As a humidifier, a 0.1-5% solution of CPN is used, which is obtained by dissolving the corresponding amount of a pre-sifted CPR in a solution of sodium hydroxide. In order to obtain
При приготовлении гранулята 2 смешивают просеянные кальция фосфат дигидрат (500,0 г), КПН (278,5 г), добавляют воду очищенную и перемешивают до получения однородной массы. Полученную влажную массу гранулируют и сушат при температуре 40-60°С до остаточной влажности 2,0-3,0%.When preparing
Высушенные гранулы 1 и 2 охлаждают до комнатной температуры, смешивают и проводят сухую грануляцию. Сухой гранулят опудривают добавлением просеянного магния стеариновокислого (10,0 г). Смесь перемешивают до образования однородной таблеточной массы. Затем массу таблетируют. Устанавливают требуемую массу ядра таблетки и необходимое давление прессования. Для успешного нанесения пленочной оболочки в псевдоожиженном слое показатель прочности на давление должен быть не менее 80 Н, а истираемости не более 3%. Таким образом, полученные значения данного показателя позволяют сделать вывод о возможности нанесения на данные ядра пленочного покрытия в условиях псевдоожижения. Полученные таблетки ядра передают на стадию покрытия пленочной оболочкой.The dried
Пример 3. Способ получения фармацевтической композиции методом сухого гранулирования (брикетирования). В сухой чистый смеситель загружают предварительно просеянные сухие порошки триметазидина дигидрохлорида (140,0 г), КПН (280,0 г), кальция дигидрофосфата (570,0 г) и перемешивают 10-15 мин. Полученную массу брикетируют на подходящем для этих целей оборудовании. Брикеты размалывают, пропускают через гранулятор и калибруют. К полученному грануляту добавляют просеянный стеарат магния (10,0 г), перемешивают в течение 10-15 мин. Полученную массу таблетируют на ротационном прессе. Таблетки должны иметь выпуклую форму, ровные края, гладкую однородную поверхность, без риски. Однородность дозирования, посторонние примеси, микробиологическая чистота соответствует требованиям ГФ XI.Example 3. A method of obtaining a pharmaceutical composition by dry granulation (briquetting). In a dry clean mixer, pre-sieved dry powders of trimetazidine dihydrochloride (140.0 g), CPN (280.0 g), calcium dihydrogen phosphate (570.0 g) are loaded and mixed for 10-15 minutes. The resulting mass is briquetted using equipment suitable for this purpose. The briquettes are ground, passed through a granulator and calibrated. Sifted magnesium stearate (10.0 g) is added to the obtained granulate, stirred for 10-15 minutes. The resulting mass is tabletted on a rotary press. Tablets should have a convex shape, smooth edges, smooth uniform surface, without risks. Dosing uniformity, impurities, microbiological purity meets the requirements of the Global Fund XI.
Полученные разными технологическими приемами таблетки ядра передают на стадию покрытия пленочной оболочкой. Для нанесения покрытия на таблетки-ядра в качестве пленкообразователя, устойчивого к воздействию желудочного сока, можно применять водную суспензию, например, Акрил-из, или Колликут® МАЕ 100 П, или Колликут® МАЕ 30 D.The core tablets obtained by various technological methods are transferred to the film-coating step. For coating the tablet core as a film former, resistant to the effects of gastric juice, you can use an aqueous suspension, for example, Acrylic-i, or Collicut® MAE 100 P, or Collicut® MAE 30 D.
Акрил-из имеет состав: сополимер метакриловой кислоты с этилакрилатом 1:1 (Европ.Ф.IV) 40,0%, титана диоксид (Европ.Ф.IV) 15,0%, тальк (Европ.Ф.IV) 37,25%, триэтилцитрат (Европ.Ф.IV) 4,8%, кремния оксид коллоидный безводный (Европ.Ф.IV) 1,25%, натрия гидрокарбонат (Европ.Ф.IV) 1,2%, натрия лаурилсульфат (Европ.Ф.IV) 0,5%.Acryl-from has the composition: copolymer of methacrylic acid with ethyl acrylate 1: 1 (Europ. IV) 40.0%, titanium dioxide (Europ. IV) 15.0%, talc (Europ. IV) 37, 25%, triethyl citrate (Europ. IV) 4.8%, anhydrous colloidal silicon oxide (Europ. IV) 1.25%, sodium bicarbonate (Europ. IV) 1.2%, sodium lauryl sulfate (Europ .F.IV) 0.5%.
Колликут® МАЕ 100 П и Колликут® МАЕ 30 D представляет собой сополимер (1:1) метакриловой кислоты и этилакрилата в виде 30%-ной водной дисперсии.Kollikut® MAE 100 P and Kollikut® MAE 30 D is a copolymer (1: 1) of methacrylic acid and ethyl acrylate in the form of a 30% aqueous dispersion.
Пленкообразующие растворы могут дополнительно содержать красители и пигменты.Film-forming solutions may additionally contain dyes and pigments.
В качестве пленкообразователя при производстве таблеток триметазидина можно применять Опадрай II (гипромеллоза (ГПМЦ), лактозы моногидрат, полидекстроза, макрогол, титана диоксид, железа оксид желтый, железа оксид красный).Opadray II (hypromellose (HPMC), lactose monohydrate, polydextrose, macrogol, titanium dioxide, yellow iron oxide, red iron oxide) can be used as a film former in the production of trimetazidine tablets.
Нанесение оболочки проводят известным способом (псевдоожижение или в установках барабанного типа) и прекращают по достижении необходимой массы таблетки. Прирост массы таблетки, покрытой оболочкой, может находиться в интервале от 1 до 15%.The coating is carried out in a known manner (fluidization or in drum-type installations) and is stopped when the required tablet mass is reached. The weight gain of the coated tablet may be in the range of 1 to 15%.
Высокий уровень реологических показателей в целом и оптимальная дисперсность гранулята в частности позволили сделать вывод о целесообразности использования данного гранулята для получения таблеток триметазидина. Составы подходят для таблетирования, так как обладают достаточно высокими значениями сыпучести и насыпной массы и не показывают вероятности возникновения таких нежелательных эффектов, как налипание вещества на стенки матрицы, уменьшение степени ее заполнения и т.д.The high level of rheological parameters in general and the optimal dispersion of the granulate in particular made it possible to conclude that it is advisable to use this granulate to obtain trimetazidine tablets. The compositions are suitable for tabletting, as they have sufficiently high values of flowability and bulk density and do not show the likelihood of undesirable effects such as sticking of the substance to the matrix walls, a decrease in its degree of filling, etc.
Полученная в соответствии с приведенными примерами лекарственная форма отвечает всем необходимым показателям качества, включенным в нормативную документацию.Received in accordance with the above examples, the dosage form meets all the necessary quality indicators included in the regulatory documentation.
Тест «Растворение» таблеток триметазидина пролонгированного действия проводили в соответствии ОФС 42-0003-04 с использованием прибора типа «лопастная мешалка». Методика Среда: I стадия - желудочная (кислая) среда рН 1,1; II стадия - кишечная среда (фосфатный буфер) рН 7,2. Объем среды - 1000 мл ± 5 мл, скорость вращения - 50 об/мин. Методика анализа: ВЭЖХ, спектрофотометрический анализ.The “Dissolution” test of the extended release trimetazidine tablets was carried out in accordance with the General Pharmacopoeia Monograph 42-0003-04 using a “paddle mixer” type instrument. Methodology Environment: I stage - gastric (acidic) medium pH 1.1; Stage II - intestinal environment (phosphate buffer) pH 7.2. The volume of the medium is 1000 ml ± 5 ml, the rotation speed is 50 rpm. Analysis technique: HPLC, spectrophotometric analysis.
Проведенное исследование позволило сделать заключение о том, что таблетки с оболочкой обеспечивают должное замедление выделения триметазидина в среду растворения. В течение 2 часов растворения в кислой среде в среднем высвободилось 8,65% лекарственного вещества, за 8 часов растворения - более 80% вещества.The study allowed us to conclude that coated tablets provide a proper slowdown in the release of trimetazidine into the dissolution medium. Within 2 hours of dissolution in an acidic medium, an average of 8.65% of the drug substance was released, after 8 hours of dissolution more than 80% of the substance.
Профиль высвобождения триметазидина из прототипа характеризуется значительным (около 40%) переходом триметазидина из таблетированной лекарственной формы в раствор уже в течение первых двух часов растворения в кислой среде, за 6 часов растворения в среде фосфатного буфера растворилось уже 100% лекарственного вещества.The release profile of trimetazidine from the prototype is characterized by a significant (about 40%) transition of trimetazidine from a tablet dosage form into a solution already within the first two hours of dissolution in an acidic medium, after 6 hours of dissolution in a phosphate buffer medium, 100% of the drug substance was already dissolved.
Сравнительный анализ кинетики выделения триметазидина в среду растворения показал, что высвобождение триметазидина из таблеток происходит медленнее, чем из таблеток прототипа. В частности, таблетки, покрытые Акрил-ИЗ, высвобождают порядка 8,15% лекарственного вещества, а таблетки, покрытые Колликут, высвобождают около 9% в кислую среду, в то время как прототип - 35% в течение уже первого часа растворения. Таким образом, можно сделать вывод, что таблетки, покрытые кишечнорастворимыми оболочками, будут обеспечивать более выраженную, чем прототип, пролонгацию высвобождения триметазидина, поддерживая в организме терапевтическую концентрацию более длительное время.A comparative analysis of the kinetics of the release of trimetazidine into the dissolution medium showed that the release of trimetazidine from tablets occurs more slowly than from tablets of the prototype. In particular, Acrylic-IZ coated tablets release about 8.15% of the drug substance, and Collicut coated tablets release about 9% into an acidic environment, while the prototype 35% release within the first hour of dissolution. Thus, it can be concluded that tablets coated with enteric coatings will provide a more pronounced prolonged release of trimetazidine than the prototype, while maintaining a therapeutic concentration in the body for a longer time.
Кроме того, проводили определение теста «Растворения» в соответствии с методикой, принятой для таблеток Предуктал MB (базовый препарат сравнения).In addition, the “Dissolution” test was determined in accordance with the methodology adopted for Preductal MB tablets (basic comparison drug).
В ходе проведения теста растворения нами получены следующие количественные показатели процесса для Предуктала MB и заявляемого состава таблеток триметазидина пролонгированного действия:During the dissolution test, we obtained the following quantitative process indicators for Preductal MB and the claimed composition of prolonged-release trimetazidine tablets:
Для решения вопроса о биоэквивалентности таблеток триметазидина пролонгированного действия и Предуктала MB измеряли концентрации триметазидина в плазме крови собак в моменты времени, определенные протоколом исследования, и рассчитывали фармакокинетические параметры по полученным фармакокинетическим кривым.To solve the issue of bioequivalence of prolonged-release trimetazidine tablets and Preductal MB, the concentration of trimetazidine in the blood plasma of dogs was measured at time points determined by the study protocol, and pharmacokinetic parameters were calculated from the obtained pharmacokinetic curves.
Результаты проведенного исследования сравнительной фармакокинетики и относительной биодоступности лекарственных форм триметазидина (таблетки, покрытые оболочкой, с модифицированным высвобождением по 35 мг) позволили сделать вывод, что процессы всасывания, распределения, метаболизма и выведения триметазидина при применении таблеток триметазидина пролонгированного действия и таблеток Предуктал MB («Сервье», Франция) одинаковы и лекарственные формы являются биоэквивалентными.The results of a study of comparative pharmacokinetics and the relative bioavailability of dosage forms of trimetazidine (coated tablets with a modified release of 35 mg) led to the conclusion that the processes of absorption, distribution, metabolism and excretion of trimetazidine with the use of prolonged-release trimetazidine tablets and Preductal MB tablets (" Servier, France) are the same and the dosage forms are bioequivalent.
Claims (16)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2009139656/15A RU2435584C2 (en) | 2009-10-28 | 2009-10-28 | Prolonged pharmaceutical composition drug form and method of its production (versions) |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2009139656/15A RU2435584C2 (en) | 2009-10-28 | 2009-10-28 | Prolonged pharmaceutical composition drug form and method of its production (versions) |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2009139656A RU2009139656A (en) | 2011-05-10 |
| RU2435584C2 true RU2435584C2 (en) | 2011-12-10 |
Family
ID=44732122
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2009139656/15A RU2435584C2 (en) | 2009-10-28 | 2009-10-28 | Prolonged pharmaceutical composition drug form and method of its production (versions) |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2435584C2 (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2538674C2 (en) * | 2012-09-10 | 2015-01-10 | Открытое акционерное общество "Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ" (ОАО "ВНЦ БАВ") | Pharmaceutical composition possessing prolonged antiarrhythmic activity |
| RU2611339C2 (en) * | 2014-02-17 | 2017-02-21 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова" | Pharmaceutical compositions with prolonged release for treating cerebrovascular disorders |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR102601617B1 (en) * | 2013-11-22 | 2023-11-10 | 머크 샤프 앤드 돔 엘엘씨 | Composition of a non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor |
-
2009
- 2009-10-28 RU RU2009139656/15A patent/RU2435584C2/en active
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Промышленная технология лекарств // Под ред. проф. В.И.Чуешова. - Харьков, 2002, Т.2, с.331-332, 339-342, 358. * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2538674C2 (en) * | 2012-09-10 | 2015-01-10 | Открытое акционерное общество "Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ" (ОАО "ВНЦ БАВ") | Pharmaceutical composition possessing prolonged antiarrhythmic activity |
| RU2611339C2 (en) * | 2014-02-17 | 2017-02-21 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова" | Pharmaceutical compositions with prolonged release for treating cerebrovascular disorders |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2009139656A (en) | 2011-05-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI794503B (en) | Pharmaceutical combination containing glucokinase promoter and DPP-IV inhibitor and its preparation method and application | |
| US20090124702A1 (en) | Pharmaceutical Compositions of Metformin | |
| US7094427B2 (en) | Combination immediate release controlled release levodopa/carbidopa dosage forms | |
| JP6976946B2 (en) | A pharmaceutical composition containing an inhibitor of URAT1 having strong bioactivity. | |
| WO2009034541A9 (en) | Controlled release pharmaceutical dosage forms of trimetazidine | |
| EP1753406A1 (en) | Coated tablet formulation and method | |
| JP6148252B2 (en) | New formulation | |
| US20070059365A1 (en) | Novel formulation of ropinirole | |
| WO2022012172A1 (en) | Oral sustained-release composition for insoluble drug, and preparation method thereof | |
| JP5948648B2 (en) | Sustained release formulation containing stabilized eperisone | |
| US20030224045A1 (en) | Combination immediate release sustained release levodopa/carbidopa dosage forms | |
| WO2012101653A2 (en) | Modified release pharmaceutical compositions memantine | |
| EP2726064A1 (en) | Controlled release oral dosage form comprising oxycodone | |
| US20160287541A1 (en) | Modified Release Tranexamic Acid Formulation | |
| RU2435584C2 (en) | Prolonged pharmaceutical composition drug form and method of its production (versions) | |
| US20110300209A1 (en) | Modified release solid pharmaceutical compositions of trimetazidine and process thereof | |
| US20100055177A1 (en) | Modified release composition of levetiracetam and process for the preparation thereof | |
| CA2781826A1 (en) | Controlled release pharmaceutical compositions of galantamine | |
| MX2012014437A (en) | Controlled release nucleated tablet. | |
| US20070160667A1 (en) | Controlled release formulation of divalproex sodium | |
| CN112057429A (en) | Controlled release pharmaceutical compositions of rasinades | |
| CA3048968A1 (en) | Oral pharmaceutical composition of lurasidone and preparation thereof | |
| KR101561345B1 (en) | Controlled-release pharmaceutical composition of propionic acid derivatives | |
| JP2009525953A (en) | Sustained release formulation of divalproic acid and its derivatives | |
| JPH0130A (en) | sustained release formulation |