RU2427376C2 - Композиции s-аденозилметионина для перорального применения - Google Patents
Композиции s-аденозилметионина для перорального применения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2427376C2 RU2427376C2 RU2008132846/15A RU2008132846A RU2427376C2 RU 2427376 C2 RU2427376 C2 RU 2427376C2 RU 2008132846/15 A RU2008132846/15 A RU 2008132846/15A RU 2008132846 A RU2008132846 A RU 2008132846A RU 2427376 C2 RU2427376 C2 RU 2427376C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- inositol
- composition
- same
- phosphate
- weight
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 79
- 229960001570 ademetionine Drugs 0.000 title claims description 82
- MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-N S-adenosyl-L-methioninate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C[S+](CC[C@H](N)C([O-])=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-N 0.000 title claims description 71
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 49
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 claims abstract description 49
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 claims abstract description 49
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 49
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 38
- INAPMGSXUVUWAF-UOTPTPDRSA-N 1D-myo-inositol 1-phosphate Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@H](O)[C@@H]1O INAPMGSXUVUWAF-UOTPTPDRSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 claims abstract description 14
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 claims abstract 2
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 claims abstract 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 204
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 26
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 26
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 26
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 26
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 22
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 13
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 235000017309 Hypericum perforatum Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000007888 film coating Substances 0.000 claims description 10
- 238000009501 film coating Methods 0.000 claims description 10
- 239000002966 varnish Substances 0.000 claims description 10
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 claims description 9
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 9
- 239000004208 shellac Substances 0.000 claims description 9
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 claims description 9
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 claims description 9
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 8
- VHPOFDUCFKOUHV-XKGORWRGSA-N (2s)-2-amino-4-[[(2s,3s,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl-methylsulfonio]butanoate;4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1.O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C[S+](CC[C@H](N)C(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 VHPOFDUCFKOUHV-XKGORWRGSA-N 0.000 claims description 7
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims description 7
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 claims description 7
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 7
- 238000003825 pressing Methods 0.000 claims description 7
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 7
- 244000141009 Hypericum perforatum Species 0.000 claims description 6
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 claims description 6
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 6
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 claims description 6
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 claims description 6
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 5
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 5
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 5
- 239000002417 nutraceutical Substances 0.000 claims description 5
- 235000021436 nutraceutical agent Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 claims description 4
- 235000014766 Mentha X piperi var citrata Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000007421 Mentha citrata Nutrition 0.000 claims description 4
- 244000007703 Mentha citrata Species 0.000 claims description 4
- 235000008660 Mentha x piperita subsp citrata Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000002431 Monarda citriodora Nutrition 0.000 claims description 4
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 claims description 3
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 claims description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 claims description 3
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 3
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000021055 solid food Nutrition 0.000 claims description 2
- OYYYNGYSZOOWKO-MEOQXRMASA-N (2s)-2-amino-3-[[(2r,3s,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CC(CSC)[C@H](N)C(O)=O)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 OYYYNGYSZOOWKO-MEOQXRMASA-N 0.000 claims 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 claims 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 claims 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 claims 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 abstract description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 abstract description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 235000021059 hard food Nutrition 0.000 abstract 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 abstract 1
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 80
- WUUGFSXJNOTRMR-IOSLPCCCSA-N 5'-S-methyl-5'-thioadenosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CSC)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 WUUGFSXJNOTRMR-IOSLPCCCSA-N 0.000 description 41
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 40
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 40
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 37
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical class [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 11
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 10
- -1 SAMe ion Chemical class 0.000 description 10
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 10
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 10
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 10
- 125000003976 glyceryl group Chemical class [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000546188 Hypericum Species 0.000 description 5
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 5
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 3
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 3
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 235000019482 Palm oil Nutrition 0.000 description 2
- 235000020759 St. John’s wort extract Nutrition 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- BTXNYTINYBABQR-UHFFFAOYSA-N hypericin Chemical compound C12=C(O)C=C(O)C(C(C=3C(O)=CC(C)=C4C=33)=O)=C2C3=C2C3=C4C(C)=CC(O)=C3C(=O)C3=C(O)C=C(O)C1=C32 BTXNYTINYBABQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940005608 hypericin Drugs 0.000 description 2
- PHOKTTKFQUYZPI-UHFFFAOYSA-N hypericin Natural products Cc1cc(O)c2c3C(=O)C(=Cc4c(O)c5c(O)cc(O)c6c7C(=O)C(=Cc8c(C)c1c2c(c78)c(c34)c56)O)O PHOKTTKFQUYZPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 239000002540 palm oil Substances 0.000 description 2
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 2
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 2
- SSKVDVBQSWQEGJ-UHFFFAOYSA-N pseudohypericin Natural products C12=C(O)C=C(O)C(C(C=3C(O)=CC(O)=C4C=33)=O)=C2C3=C2C3=C4C(C)=CC(O)=C3C(=O)C3=C(O)C=C(O)C1=C32 SSKVDVBQSWQEGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940099416 st. john's wort extract Drugs 0.000 description 2
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 230000001914 calming effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N ganciclovir Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002963 ganciclovir Drugs 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000009475 tablet pressing Methods 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7004—Monosaccharides having only carbon, hydrogen and oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
- A61K33/08—Oxides; Hydroxides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/38—Clusiaceae, Hypericaceae or Guttiferae (Hypericum or Mangosteen family), e.g. common St. Johnswort
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/53—Lamiaceae or Labiatae (Mint family), e.g. thyme, rosemary or lavender
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
- A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/282—Organic compounds, e.g. fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5015—Organic compounds, e.g. fats, sugars
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Alternative & Traditional Medicine (AREA)
- Mycology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Botany (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Предложены диетическая и/или нутрицевтическая фармацевтическая композиция для перорального применения, содержащая S-аденозилметионин-пара-толуолсульфонат (SAMe) в сочетании с инозитолом и/или с инозитол-1-фосфатом и фармацевтически приемлемыми эксципиентами, в которой по меньшей мере один из фармацевтически приемлемых эксципиентов представляет оксид магния в концентрации от приблизительно 1,0 до приблизительно 10,0% по весу композиции (варианты), способ ее получения, способ стабилизации твердой пищевой и/или нутрицевтической фармацевтической композиции на основе SAMe-пара-толуолсульфоната применением инозитола и/или инозитол-1-фосфата, применение SAMe-пара-толуолсульфоната в сочетании с инозитолом и/или с инозитол-1-фосфатом для получения композиции для лечения депрессивных состояний и панических синдромов. Показано, что включение оксида магния в композицию повышает стабильность SAMe-пара-толуолсульфоната; инозитол снижает гигроскопичность SAMe-пара-толуолсульфоната и способствует его успокаивающему и антидепрессивному действию. 5 н. и 22 з.п. ф-лы, 41 табл.
Description
S-аденозилметионин (SAMe) представляет собой физиологический донор метила, который присутствует во всех живых организмах и используется в ферментативных реакциях трансметилирования.
Соответственно, данное вещество играет роль значительной биологической важности и применяется клинически главным образом в качестве антидепрессанта.
Однако известно, что S-аденозилметионин сложно применять в качестве лекарственного вещества и/или пищевой добавки из-за того, что он чрезвычайно нестабилен при температуре выше 0°C или в присутствии влаги.
Соответственно, композиции на основе S-аденозилметионина, если они составлены не с применением особых методов и специфических мер, отражают вышеупомянутую нестабильность активного компонента, которая оказывает очевидный неблагоприятный эффект на сохранность и хранение продукта даже в течение ограниченного промежутка времени.
Описания патентов США 3954726 и 4057672 раскрывают соли S-аденозилметионина, которые относительно стабильны вплоть до 25°C и 45°C соответственно. Описание патента США 4465672, кроме того, раскрывает стабильные соли S-аденозилметионина с 5 молями сульфокислоты с pK ниже 2,5.
В указанном втором описании патента США способ получения продукта включает в себя получение концентрированного водного раствора необработанной соли SAMe, очистку указанного раствора и его элюирование с разбавленным водным раствором заранее выбранной сульфокислоты, титрование полученного элюата, его концентрирование и лиофилизацию или его распылительную сушку. Применение водной среды обнаруживает обусловленные высокой нестабильностью SAMe и его производных ограничения такого способа, который, даже если дает возможность ограничить остаточную влагу, все же остается недостаточным из-за характеристик активного компонента.
До настоящего времени не существовало способов стабилизации и сохранения солей S-аденозилметионина в твердых пероральных композициях, особенно в таблетках. Единственный возможный подход заключался в том, что влага и примеси должны были строго контролироваться, а таблетки должны были быть защищены при помощи пленочного покрытия.
Соответственно, в настоящее время назрела потребность в указании простого и экономичного способа, который позволит получить продукт, который основан на SAMe и демонстрирует уменьшенную гигроскопичность и, следовательно, увеличенную стабильность.
Неожиданно было обнаружено, что добавление инозитола и/или его производных приводит к повышению стабильности и уменьшению гигроскопичности SAMe, способствуя, кроме того, совместному успокаивающему и антидепрессантному действию.
Соответственно, настоящее изобретение относится к твердым пищевым и/или нутрицевтическим пероральным фармацевтическим композициям, содержащим SAMe или его соли, в сочетании с инозитолом и/или его производными и фармацевтически приемлемыми эксципиентами.
В соответствии с настоящим изобретением "SAMe" понимается в значении или рацемической смеси, или отдельных диастереомеров, (RS)-(+)-S-аденозил-L-метионина [(RS)-(+)-SAMe)] и (SS)-(+)-S-аденозил-L-метионина [(SS)-(+)-SAMe)], включая смеси, отличающиеся от рацемической.
В частности, композиции в соответствии с настоящим изобретением содержат SAMe или его соли в количестве между 10 и 90% по весу, предпочтительно между 10 и 50% по весу по отношению к весу композиции, в сочетании с инозитолом и/или его производными в количестве между 50 и 90% по весу, предпочтительно между 30 и 85% по весу по отношению к весу композиции.
Предпочтительно указанный SAMe и/или его соли представляет собой S-аденозилметионин-пара-толуолсульфонат.
Предпочтительно указанный инозитол и/или его производные представляет собой инозитол как таковой, инозитол-1-фосфат или их смесь.
Кроме того, в соответствии с предпочтительным аспектом по меньшей мере один из фармацевтически приемлемых эксципиентов настоящего изобретения представляет собой оксид магния.
Необязательно композиции в соответствии с настоящим изобретением могут содержать по меньшей мере один другой активный компонент, предпочтительно выбранный из мелатонина, или сухого экстракта или эфирного масла зверобоя, и/или сухого экстракта или эфирного масла мяты лимонной, и/или других экстрактов или эфирных масел, обладающих успокаивающим фармакологическим действием.
Композиции в соответствии с настоящим изобретением могут быть в форме таблеток, капсул, гранул и/или порошков. Предпочтительно композиции в соответствии с настоящим изобретением имеют форму таблеток, более предпочтительно простых, с оболочкой, с пленочным покрытием, многослойных и/или резистентных к желудочному соку таблеток.
В настоящем изобретении простая таблетка понимается в значении таблетка, полученная путем прямого прессования или путем прессования вслед за грануляцией без покрытия оболочкой; таблетка с оболочкой понимается в значении таблетка, покрытая нерезистентным к желудочному соку веществом; таблетка с пленочным покрытием понимается в значении таблетка с оболочкой, покрытая затем лаками на водной основе, где лаки могут оказывать резистентное к желудочному соку действие. Многослойная таблетка понимается в значении таблетка с двумя или тремя слоями, полученная в соответствующей машине для прессования таблеток.
Следовательно, композиции в соответствии с настоящим изобретением могут иметь пленочное покрытие лаками на водной основе, предпочтительно выбранными из гуммилака (Shellac™) и/или его солей, метакриловой кислоты, ацетофталатов целлюлозы, диоксида титана, талька, триэтилцитрата, PVP K30, рибофлавин-6-фосфата, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы и/или их смесей.
Резистентная к желудочному соку таблетка в соответствии с настоящим изобретением понимается в значении таблетка, способная неизмененной пройти желудочный барьер.
Указанное пленочное покрытие посредством лаков, выполненное из солей ShellacТМ, ацетофталатов целлюлозы и/или других покрытий, нерастворимых в кислой среде, может придать композициям в соответствии с настоящим изобретением резистентность при прохождении желудочного барьера. Лак в соответствии с настоящим изобретением может присутствовать в количестве, которое изменяется от 2,0 до 8,0% по весу по отношению к композиции.
Во время указанного пленочного покрытия с помощью лаков на водной основе может быть добавлено масло мяты лимонной или масло зверобоя в количестве между 0,01 и 0,2% по весу в расчете по отношению к общему весу таблетки.
Композиции в соответствии с настоящим изобретением являются приблизительно в восемь раз менее гигроскопичными по сравнению с известными ранее композициями на основе SAMe, как показано в Таблице 1 ниже.
Таблица 1 | |||
Известные таблетки на основе SAMe | Известные таблетки на основе SAMe | Таблетки на основе SAMe/инозитол | Таблетки на основе SAMe/инозитол |
Таблетки SAMe 200 мг | Таблетки SAMe 200 мг | (Пример 1) | (Пример 1) |
KF% T=0 | KF% T=24 часа* | KF% T=0 | KF% T=24 часа* |
Партия 01 1,55 | 3,42 | 0,80 | 0,93 |
Партия 02 1,44 | 3,24 | 0,74 | 0,89 |
Партия 03 1,47 | 3,14 | 0,72 | 0,89 |
Партия 04 1,56 | 3,42 | 0,73 | 0,94 |
Партия 05 1,61 | 3,09 | 0,81 | 1,04 |
• при 40°C и 75% относительной влажности по KF (определение влажности по методу Карла Фишера) • T = время |
Композиции в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно предназначены для лечения депрессивных состояний и панических синдромов.
Другой целью настоящего изобретения является способ получения таблеток для перорального применения, содержащих SAMe или его соли в сочетании с инозитолом и/или его производными, который включает в себя стадии:
a) смешивания SAMe или его солей с фармацевтически приемлемыми эксципиентами;
b) предварительного прессования с последующей грануляцией смеси, полученной на стадии a);
c) покрытия гранул, полученных на стадии b), гидрированными жирными кислотами;
d) смешивания, предварительного прессования и грануляции инозитола и/или его производных с фармацевтически приемлемыми эксципиентами;
e) покрытия гранул, полученных на стадии d), гидрированными жирными кислотами;
f) смешивания гранул, полученных на стадиях c) и e), с фармацевтически приемлемыми эксципиентами;
g) прессования смеси, полученной на стадии f), с необязательным добавлением подсластителей и/или ароматических веществ;
h) необязательного покрытия таблеток, полученных на стадии g), гидрированными жирными кислотами;
i) необязательного пленочного покрытия в водной фазе таблеток, полученных на стадии h).
Способ в соответствии с настоящим изобретением осуществляют в условиях, в которых относительная влажность ниже 25%, а температура поддерживается между 20 и 30°C, предпочтительно приблизительно 25°C.
Грануляцию в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно осуществляют в вибрационном грануляторе, оснащенном перфорированной пластиной из нержавеющей стали с отверстиями диаметром от 1 до 2 мм.
SAMe или его соли применяют в количестве, изменяющемся между 10 и 90% по весу по отношению к весу композиции, предпочтительно между 10 и 50% по весу.
В частности, фармацевтически приемлемые эксципиенты, применяемые в способе в соответствии с настоящим изобретением, предпочтительно выбирают из оксида магния, безводной микрокристаллической целлюлозы, гидрированных жирных кислот, стеарата магния, глицерилбеганата, гидрированного пальмого масла и гидрированного касторового масла.
Более конкретно, на стадии a) активный компонент предпочтительно смешивают с от приблизительно 1,0 до приблизительно 10,0% по весу оксида магния, и/или от приблизительно 1,0 до приблизительно 20,0% по весу микрокристаллической целлюлозы, и/или от приблизительно 1,0 до приблизительно 30,0% по весу гидрированных жирных кислот, и/или от приблизительно 0,5 до приблизительно 5% по весу стеарата магния в расчете по отношению к активному компоненту.
На стадии c) покрытие посредством гидрированных жирных кислот, предпочтительно расплавленных гидрированных растительных жирных кислот, может быть осуществлено с помощью обычных способов, известных в этой области, таких как, например способ, включающий в себя стадии:
1) покрытия расплавленным гидрированным жиром, если требуется, с добавлением поверхностно-активных веществ, которые растворимы в масляной жидкости. Добавление расплава происходит непрерывно посредством перистальтического насоса, предпочтительно посредством безвоздушного распылителя при скорости потока между 50 и 2000 г/мин, предпочтительно между 200 и 1000 г/мин.
Температура покрываемой массы между 20°С и 60°C, предпочтительно между 35°С и 55°C.
2) если требуется, последующего покрытия гранул pH-зависимым порошкообразным веществом, в каждом случае при помощи ранее выбранного смесителя. Такие вещества добавляют в количестве между 2% и 10% по весу, предпочтительно между 3% и 5%.
3) разделения, например на вибрационном сите, любых агломератов, которые могли образоваться во время покрытия.
На стадии d) инозитол и/или его производные предпочтительно смешивают с глицерилбеганатом, и/или гидрированным пальмовым маслом, и/или гидрированным касторовым маслом, и/или стеариновой кислотой, взятыми в количестве между приблизительно 2 и приблизительно 30% по весу в расчете по отношению к инозитолу, и/или его солям, и/или его производным.
Необязательно на указанной стадии d) способа в соответствии с настоящим изобретением к смеси можно добавить по меньшей мере один дополнительный активный компонент, предпочтительно выбранный из мелатонина, сухого экстракта зверобоя и сухого экстракта мяты лимонной и/или их смесей.
На стадии e) покрытие гидрированными жирными кислотами, предпочтительно расплавленными гидрированными растительными жирными кислотами, можно осуществлять при помощи обычных способов, известных в данной области, таких как, например, способ, который содержит те же самые стадии, что и перечисленные выше для стадии c).
В соответствии с настоящим изобретением покрытие, описанное на стадии h), можно осуществлять гидрированными жирными кислотами, предпочтительно расплавленными гидрированными растительными жирными кислотами, в количестве между приблизительно 0,5 и приблизительно 2,5% по весу по отношению к весу композиции.
Указанная стадия h) способа в соответствии с настоящим изобретением делает возможным приблизительно двукратное уменьшение гигроскопичности таблеток, полученных на стадии g), что приводит к значительным преимуществам на необязательной последующей стадии пленочного покрытия в водной фазе.
Пленочное покрытие в водной фазе (стадия i) можно осуществлять веществом или лаком, предпочтительно выбранным из гуммилака и/или его солей (ShellacТМ), метакриловой кислоты, ацетофталатов целлюлозы, диоксида титана, талька, триэтилцитрата, PVP K30, рибофлавин-6-фосфата, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы и/или их смесей.
В частности, указанное пленочное покрытие можно осуществлять веществами, предпочтительно выбранными из гуммилака (ShellacТМ) и/или его солей.
Возможно, добавление к лаку масла мяты лимонной и/или масла зверобоя в количестве, которое изменяется между 0,01 и 0,2% по весу по отношению к общему весу композиции.
Другой целью настоящего изобретения является применение SAMe или его солей в сочетании с инозитолом и/или его производными для получения пищевых и/или нутрицевтических фармацевтических композиций для лечения депрессивных состояний и/или панических синдромов.
Еще одной целью настоящего изобретения является способ стабилизации твердых композиций для перорального применения на основе SAMe или его солей, который включает в себя применение инозитола и/или его производных в вышеуказанных процентных соотношениях.
Примеры
Пример 1
Таблетки, содержащие 100 мг иона SAMe на таблетку.
Композиция на основе SAMe-сульфат-п-толуолсульфоната/инозитола.
A. SAMe-сульфат-п-толуолсульфонат | 215,00 мг |
В. Инозитол | 1000,00 мг |
С. Оксид магния | 50,00 мг |
D. Глицерилбеганат (Compritol-e-ato®) | 100,00 мг |
Е. Безводная микрокристаллическая целлюлоза | 70,00 мг |
F. Стеарат магния | 10,00 мг |
Общий вес сердцевины | 1445,00 мг |
G. Гидрированные растительные жирные кислоты | 8,00 мг |
Н. Водорастворимый Shellac® | 30,00 мг |
I. PVP K 30 | 6,00 мг |
L. Диоксид титана | 5,00 мг |
М. Тальк | 10,00 мг |
N. Триэтилцитрат | 5,00 мг |
О. Рибофлавин-6-фосфат | 0,050 мг |
Общий вес таблетки | 1509,05 мг |
1.1. Смешивание
Рабочую среду доводят до температуры 25°C и относительной влажности приблизительно 25%. За этим следует перенос A, C, E и 50% F в количествах, приведенных выше, в смеситель и перемешивание полученной в результате смеси в течение приблизительно 30 минут. По завершении данной операции полученную в результате смесь переносят в сухие емкости с постоянным контролем влажности и температуры.
1.2. Предварительное прессование
Затем смесь предварительно прессуют в ротационной таблеточной машине Ronchi AM, оснащенной 18 круглыми пуансонами 25,0 мм. Твердость производимых таблеток должна регулироваться таким образом, чтобы затем получить гранулированный продукт с хорошими реологическими свойствами.
1.3 Грануляция
Таблетки, произведенные во время первой производственной стадии, гранулируют через 500-1200 мкм отверстия, во всех случаях в условиях контролируемой влажности.
1.4 Покрытие
На гранулы, полученные на стадии 1.3, наносят покрытие из расплавленных гидрированных растительных жирных кислот, чтобы получить гранулированный продукт A.
1.5 Покрытие инозитолом
Инозитол гранулируют путем предварительного прессования с 50% стеарата магния, оставшегося от стадии 1.1, и затем покрывают расплавленными гидрированными растительными жирными кислотами, чтобы получить гранулы B.
1.6 Смешивание
Гранулированные продукты A и B переносят в смеситель в количествах, обозначенных выше, с добавлением микрокристаллической целлюлозы и половины стеарата магния (F), и полученную в результате смесь перемешивают в течение приблизительно 30 минут. По завершении указанной операции полученную в результате смесь переносят в сухие емкости.
1.7 Прессование
Окончательное прессование гранулированного продукта проводят посредством ротационной таблеточной машины Ronchi AM, оснащенной в каждом случае 18 продолговатыми пуансонами 21,0×9,8 мм, при этом устанавливая вес на 1445 мг на таблетку и силу прессования на, по меньшей мере, 20 кПа. Произведенные таблетки обладают твердостью между 16 и 22 кПа.
Хрупкость: ≤1,0%;
Время дезагрегации: ≤15 минут (измерено по методике, описанной в U.S.P. XXIV ed.);
Влажность по K.F. ≤2,0%;
Разброс среднего веса: 1372,7-1517,2 мг;
Стандартный выход процесса (отношение веса сердцевины, произведенной на стадии 1.7 к полному весу первоначально взвешенного исходного материала): 97%.
Исследования стабильности таблеток без оболочки осуществляли только при 40°C и 75% относительной влажности в течение шести месяцев и для одной партии, поскольку они не являются конечными продуктами. Образцы поместили в блистерные упаковки alu/alu.
Таблица 2 | ||||
Партия 055 - сердцевины, содержащие 100 мг иона SAMe на таблетку (качественный/количественный состав, как в примере 1) | ||||
Партия (T/t)1 | Влажность в % (по К. Фишеру) | AD2 (%) | MTAD3 (%) | SAMe4 |
055 (20/0) | 1,11 | 0,23 | 0,65 | 107,01 |
055A (40/1) | 1,02 | 0,65 | 1,34 | 105,58 |
055B (40/3) | 1,03 | 0,95 | 1,67 | 105,02 |
055C (40/6) | 1,05 | 1,45 | 2,32 | 104,23 |
1Температура (°C)/время (месяцы); 2аденозин; 3метилтиоаденозин; 4SAMe-сульфат-п-толуолсульфонат (мг/таблетка) |
Данные в Таблице 2 показывают, что таблетки обладают оптимальной стабильностью.
1.8 Покрытие таблеток
Таблетки, полученные в предыдущих стадиях обработки, покрывают в барабанном смесителе смесью гидрированных жирных кислот (8,0 мг/таблетка).
Гидрированную жирную кислоту, полученную на стадии плавления при 70°C, наливают в стеклянный сосуд емкостью 2 литра и доводят температуру смеси до приблизительно 75°C, что приводит к гомогенизации расплава.
После того как барабанный смеситель предварительно нагрет до 65°C, вносят приблизительно 250 кг таблеток и дают нагреться до 60°C. За этим следует защита сердцевины, осуществляемая путем наливания предварительно приготовленного расплава на движущиеся таблетки. Таким способом обработанные сердцевины опять оставляют при 60°C в течение приблизительно 3 минут, до тех пор, пока барабан барабанного смесителя не очистится полностью от воскового слоя.
1.9 Пленочное покрытие таблеток
ShellacТМ и PVP растворяют в емкости подходящего размера при 50°C для получения концентрации раствора 20% (вес/объем) и медленно добавляют триэтилцитрат при постоянном перемешивании.
В другой стальной емкости, также оснащенной мешалкой, диспергируют тальк, диоксид титана и рибофлавин-6-фосфат в 4,0 л деионизированной воды. Полученную суспензию наливают в раствор ShellacТМ, емкость ополаскивают приблизительно 1,0 л деионизированной воды и полученную смесь затем разбавляют еще 4,0 л деионизированной воды.
Во время первой стадии покрытия поддерживают температуру сердцевин 54°C в течение приблизительно 40 минут, а затем понижают с регулярными интервалами, пока не достигнут величины 50°C на последней стадии.
Как только покрытие защищенных сердцевин завершено, им дают возможность высохнуть в течение еще 10 минут, поддерживая в это время температуру 50°C. В конце концов температуре дают упасть до 45-46°С, в это время можно начинать разгрузку барабанного смесителя, тщательно следя, чтобы таблетки находились в подходящем покрытии, не пропускающем влагу. У полученных таким способом таблеток не наблюдалось повышения процентного содержания влага. Более того, для таблеток осуществлялись все проверки, оговоренные в требованиях к качеству.
Пример 2
Таблетки, содержащие 100 мг иона SАМе на таблетку.
Композиция на основе SАМе-сульфат-п-толуолсульфоната/инозитола/инозитол-1-фосфата.
А. SАМе-сульфат-п-толуолсульфонат | 215,00 мг |
В. Инозитол | 600,00 мг |
С. Инозитол-1-фосфат | 400,00 мг |
С. Оксид магния | 50,00 мг |
D. Глицерилбеганат (Compritol-e-ato®) | 100,00 мг |
Е. Безводная микрокристаллическая целлюлоза | 70,00 мг |
F. Стеарат магния | 10, 00 мг |
Общий вес сердцевины | 1445,00 мг |
G. Гидрированные растительные жирные кислоты | 8,00 мг |
Н. Водорастворимый Shellac® | 30,00 мг |
I. PVP К 30 | 6,00 мг |
L. Диоксид титана | 5,00 мг |
М. Тальк | 10,00 мг |
N. Триэтилцитрат | 5,00 мг |
O. Рибофлавин-6-фосфат | 0/050 мг |
Общий вес таблетки | 1509,05 мг |
Количества относятся к получению стандартной промышленной партии 250,00 кг таблеток.
Таблетки получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, используя компоненты и количества, перечисленные выше.
Пример 3
Таблетки, содержащие 100 мг иона SАМе на таблетку.
Композиция на основе SАМе-сульфат-п-толуолсульфоната/инозитола/инозитол-1-фосфата.
А. SАМе-сульфат-п-толуолсульфонат | 215,00 мг |
В. Инозитол | 600,00 мг |
С.Инозитол-1-фосфат | 400,00 мг |
D. Оксид магния | 50,00 мг |
Е. Глицерилбеганат (Compritol-e-ato®) | 100,00 мг |
F. Безводная микрокристаллическая целлюлоза | 70,00 мг |
G. Стеарат магния | 10,00 мг |
Н. Маннитол | 100,00 мг |
I. Гидрированные жирные кислоты | 200,00 мг |
I. Ароматизаторы | 0,01 мг |
L. Подсластители | 0,01 мг |
Общий вес сердцевины | 1745,02 мг |
Количества относятся к получению стандартной промышленной партии 250,00 кг таблеток.
Таблетки получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, используя компоненты и количества, перечисленные выше.
Таблица 3 | ||||
Партия 056 - сердцевины, содержащие 100 мг иона SAMe на таблетку | ||||
Партия (T/t)1 | Влажность в % (по К. Фишеру) | AD2 (%) | MTAD3 (%) | SAMe4 |
056 (20/0) | 1,00 | 0,35 | 0,46 | 104,11 |
056А (40/1) | 1,02 | 0,66 | 1,82 | 103,56 |
056 В (40/3) | 1,04 | 0,85 | 2,45 | 100,23 |
056С (40/6) | 1,32 | 1,34 | 3,43 | 95,56 |
1температура (°С)/время (месяцы); 2денозин; 3метилтиоаденозин; 4SАМе-сульфат-п-толуолсульфонат (мг/таблетка) |
Данные в Таблице 3 показывают, что таблетки обладают оптимальной стабильностью.
Пример 4
Таблетки, содержащие 100 мг иона SAMe на таблетку.
Композиция на основе SAMe-сульфат-п-толуолсульфоната/инозитола.
A. SAMe-сульфат-п-толуолсульфонат | 215,00 мг |
В. Инозитол | 1000,00 мг |
С. Оксид магния | 50,00 мг |
D. Глицерилбеганат (Compritol-e-ato®) | 100,00 мг |
Е. Безводная микрокристаллическая целлюлоза | 70,00 мг |
F. Стеарат магния | 10,00 мг |
G. Маннитол | 100,00 мг |
Н. Гидрированные жирные кислоты | 200,00 мг |
I. Ароматизаторы | 0,01 мг |
L. Подсластители | 0,01 мг |
Общий вес сердцевины | 1745,02 мг |
Количества относятся к получению стандартной промышленной партии 250,00 кг таблеток.
Таблетки получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, используя компоненты и количества, перечисленные выше.
Пример 5
Таблетки, содержащие 100 мг иона SAMe на таблетку + экстракт зверобоя.
Композиция на основе SAMe-сульфат-п-толуолсульфоната/инозитола/экстракта зверобоя.
A. SAMe-сульфат-п-толуолсульфонат | 215,00 мг |
В. Инозитол | 1000,00 мг |
С. Экстракт зверобоя | 100,00 мг |
D. Оксид магния | 50,00 мг |
Е. Глицерилбеганат (Compritol-e-ato®) | 100,00 мг |
F. Безводная микрокристаллическая целлюлоза | 70,00 мг |
G. Стеарат магния | 10,00 мг |
Н. Маннитол | 100,00 мг |
I. Гидрированные жирные кислоты | 200,00 мг |
L. Ароматизаторы | 0,01 мг |
М. Подсластители | 0,01 мг |
Общий вес сердцевины | 1845,02 мг |
Количества относятся к получению стандартной промышленной партии 250,00 кг таблеток.
Таблетки получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, используя компоненты и количества, перечисленные выше.
Таблица 4 | |||||
Партия 057 - сердцевины, содержащие 100 мг иона SAMe на таблетку | |||||
Партия (T/t)1 | Влажность в % (по К.Фишеру) | AD2 (%) | MTAD3 (%) | SAMe4 мг/таблетка | Гиперицин мг |
057 (20/0) | 1,22 | 0,33 | 0,12 | 112,11 | 3,06 |
057A (40/1) | 1,12 | 0,54 | 0,45 | 102,23 | 2,94 |
057B (40/3) | 1,13 | 0,77 | 1,66 | 98,89 | 2,86 |
057C (40/6) | 1,07 | 1,45 | 2,99 | 95,44 | 2,77 |
1Температура (°C)/время (месяцы); 2аденозин; 3метилтиоаденозин; 4SAMe-сульфат-п-толуолсульфонат (мг/таблетка) |
Данные из Таблицы 4 показывают, что таблетки обладают оптимальной стабильностью.
Пример 6
Таблетки, содержащие 100 мг иона SАМе на таблетку+экстракт зверобоя+инозитол 6-фосфат.
Композиция на основе SАМе-сульфат-п-толуолсульфоната/инозитола/инозитол-1-фосфата/экстракта зверобоя.
А. SАМе-сульфат-п-толуолсульфонат | 215,00 мг |
В. Инозитол | 600,00 мг |
С.Инозитол-1-фосфат | 400,00 мг |
D. Экстракт зверобоя | 100,00 мг |
Е. Оксид магния | 50,00 мг |
F. Глицерилбеганат (Compritol-e-ato®) | 100,00 мг |
G. Безводная микрокристаллическая целлюлоза | 70,00 мг |
Н. Стеарат магния | 10,00 мг |
I. Маннитол | 100,00 мг |
L. Гидрированные жирные кислоты | 200,00 мг |
М. Ароматизаторы | 0,01 мг |
N. Подсластители | 0,01 мг |
Общий вес сердцевины | 1845,02 мг |
Количества относятся к получению стандартной промышленной партии 250,00 кг таблеток.
Таблетки получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, используя компоненты и количества, перечисленные выше.
Таблица 5 | ||||||
Партия 058 - сердцевины, содержащие 100 мг иона на таблетку (пример 5) | ||||||
Партия (T/t)1 | Влажность в % (по К. Фишеру) | AD2 (%) | MTAD3 (%) | SAMe4 мг/ таблетка | Гиперицин мг | Инозитол- 1-фосфат |
058 (20/0) | 1,31 | 0,35 | 0,62 | 108,14 | 2,99 | 399,5 |
058А (40/1) | 1,18 | 0, 64 | 0,85 | 100,23 | 2,7 | 398,6 |
058B (40/3) | 1,23 | 0,87 | 2,36 | 95,89 | 2,66 | 397,6 |
058C (40/6) | 1,24 | 1, 99 | 3,79 | 93,54 | 2,70 | 395,5 |
1Температура (°C)/время (месяцы); 2аденозин; 3метилтиоаденозин; 4SAMe-сульфат-п-толуолсульфонат (мг/таблетка) |
Данные в Таблице 5 показывают, что таблетки обладают оптимальной стабильностью.
Пример 7
Таблетки, содержащие 100 мг иона SAMe на таблетку+мелатонин+инозитол.
Композиция на основе SAMe-сульфат-п-толуолсульфоната/ инозитола/мелатонина.
A. SAMe-сульфат-п-толуолсульфонат | 215,00 мг |
В. Инозитол | 600,00 мг |
С. Мелатонин | 400,00 мг |
D. Оксид магния | 100,00 мг |
Е. Глицерилбеганат (Compritol-e-ato®) | 50,00 мг |
F. Безводная микрокристаллическая целлюлоза | 100,00 мг |
G. Стеарат магния | 70,00 мг |
Н. Ксилитол | 10,00 мг |
I. Гидрированные жирные кислоты | 100,00 мг |
L. Ароматизаторы | 200,00 мг |
М. Подсластители | 0,01 мг 0,01 мг |
Общий вес сердцевины | 1845,02 мг |
Количества относятся к получению стандартной промышленной партии 250,00 кг таблеток.
Таблетки получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, используя компоненты и количества, перечисленные выше.
Экспериментальная часть
Исследования стабильности окончательного продукта
Как стабильность при 40°C и относительной влажности 75% (Испытание в утяжеленном режиме), так и стабильность в продолжении длительного времени при температуре окружающей среды (срок хранения) композиций из примеров 1, 2, 3, 4, 5, 6, полученных по способу в соответствии с настоящим изобретением, определяли на основе изменений внешнего вида (главным образом, изменений цвета), содержания (мг/таблетка) SAMe-сульфат-п-толуолсульфоната и других активных компонентов, увеличения количества примесей из-за деградации и влаги (K.F.); кроме того, присутствие каких-либо продуктов деградации, главным образом определяемое как количество аденозина и метилтиоаденозина, выраженное в процентах, по отношению к мг SAMe-сульфат-п-толуосульфоната на таблетку, контролировали посредством ВЭЖХ.
Испытание в утяжеленном режиме
Таблетки упаковывали в закрытые и герметичные стеклянные флаконы, для того чтобы воспроизвести условия окончательного упаковывания (как правило, блистерные упаковки alu/alu).
Таким способом приготовленные образцы выдерживали в течение шести месяцев в печи (Kottermann), термостатированной при температуре 40±2°C и 75% относительной влажности.
Девять образцов из трех различных партий использовали для 100 мг таблеток (примеры 1, 2, 3, 4, 5, 6), где каждый образец из каждой партии был отобран через 0, 1, 3 и 6 месяцев.
Результаты испытания в утяжеленном режиме показаны ниже в таблицах (6-23).
Таблица 6 | ||||
Партия 059A - таблетки, содержащие 100 мг иона на таблетку (пример 1) |
||||
Партия (T/t)1 | Влажность в % (по К. Фишеру) | AD2 (%) | MTAD3 (%) | SAMe4 |
059 (20/0) | 1,38 | 0,31 | 0,41 | 112,42 |
059A (40/1) | 1,26 | 1,14 | 1,75 | 111,19 |
059B (40/3) | 1,54 | 1,95 | 2,18 | 109,12 |
059C (40/6) | 1,46 | 2,01 | 2,61 | 105,67 |
1Температура (°C)/время (месяцы); 2аденозин; 3метилтиоаденозин; 4SAMe-сульфат-п-толуолсульфонат (мг/таблетка) |
Таблица 7 | ||||
Партия 060 - таблетки, содержащие 100 мг иона на таблетку (пример 1) |
||||
Партия (T/t)1 | Влажность в % (по К. Фишеру) | AD2 (%) | MTAD3 (%) | SAMe4 |
060 (20/0) | 1,56 | 0,31 | 0,27 | 113,93 |
060A (40/1) | 1,61 | 1,05 | 1,89 | 109,78 |
060B (40/3) | 1,49 | 1,72 | 2,37 | 105,37 |
060C (40/6) | 1,41 | 1,84 | 2,53 | 103,67 |
1Температура (°C)/время (месяцы); 2аденозин; 3метилтиоаденозин; 4SAMe-сульфат-п-толуолсульфонат (мг/таблетка) |
Таблица 8 | ||||
Партия 061 - таблетки, содержащие 100 мг иона на таблетку (пример 1) |
||||
Партия (T/t)1 | Влажность в % (по К. Фишеру) |
AD2 (%) | MTAD3 (%) | SAMe4 |
061 (20/0) | 1,30 | 0,47 | 0,42 | 113,43 |
061A (40/1) | 1,56 | 1,04 | 1,00 | 109,19 |
061B (40/3) | 1,45 | 1,78 | 2,36 | 107,36 |
061C (40/6) | 1,53 | 2,32 | 2,20 | 105,43 |
1Температура (°C)/время (месяцы); 2аденозин; 3метилтиоаденозин; 4SAMe-сульфат-п-толуолсульфонат (мг/таблетка) |
Таблица 9 | ||||
Партия 062 - таблетки, содержащие 100 мг иона на таблетку (пример 2) |
||||
Партия (T/t)1 | Влажность в % (по К. Фишеру) |
AD2 (%) | MTAD3 (%) | SAMe4 |
062 (20/0) | 1,39 | 0,42 | 0,38 | 111,60 |
062A (40/1) | 1,58 | 1,81 | 1,15 | 110,9 |
062B (40/3) | 1,23 | 1,78 | 2,05 | 108,62 |
062C (40/6) | 1,60 | 2,03 | 2,41 | 106,51 |
1Температура (°C)/время (месяцы); 2аденозин; 3метилтиоаденозин; 4SAMe-сульфат-п-толуолсульфонат (мг/таблетка) |
Таблица 10 | ||||
Партия 063 - таблетки, содержащие 100 мг иона на таблетку (пример 2) |
||||
Партия (T/t)1 | Влажность в % (по К. Фишеру) | AD2 (%) | MTAD3 (%) | SAMe4 |
063 (20/0) | 1,11 | 0,34 | 0,56 | 116,22 |
063A (40/1) | 1,18 | 1,21 | 1,23 | 113,43 |
063B (40/3) | 1,08 | 1,63 | 1,45 | 109,16 |
063C (40/6) | 1,21 | 2,01 | 2,39 | 107,21 |
1Температура (°C)/время (месяцы); 2аденозин; 3метилтиоаденозин; 4SAMe-сульфат-п-толуолсульфонат (мг/таблетка) |
Таблица 11 | ||||
Партия 064 - таблетки, содержащие 100 мг иона на таблетку (пример 2) |
||||
Партия (T/t)1 | Влажность в % (по К. Фишеру) | AD2 (%) | MTAD3 (%) | SAMe4 |
064 (20/0) | 1,32 | 0,29 | 0,53 | 111,20 |
064A (40/1) | 1,23 | 1,04 | 1,01 | 108,30 |
064B (40/3) | 1,17 | 1,23 | 1,36 | 106,25 |
064C (40/6) | 1,15 | 1,89 | 2,45 | 105,20 |
1Температура (°C)/время (месяцы); 2аденозин; 3метилтиоаденозин; 4SAMe-сульфат-п-толуолсульфонат (мг/таблетка) |
Таблица 12 | ||||
Партия 065 - таблетки, содержащие 100 мг иона на таблетку (пример 3) |
||||
Партия (T/t)1 | Влажность в % (по К. Фишеру) | AD2 (%) | MTAD3 (%) | SAMe4 |
065 (20/0) | 1,31 | 0,32 | 0,24 | 112,60 |
065A (40/1) | 1,28 | 1,23 | 1,02 | 111,9 |
065B (40/3) | 1,43 | 1,54 | 1,45 | 108,62 |
065C (40/6) | 1,23 | 1,93 | 2,02 | 107,45 |
1Температура (°C)/время (месяцы); 2аденозин; 3метилтиоаденозин; 4SAMe-сульфат-п-толуолсульфонат (мг/таблетка) |
Таблица 13 | ||||
Партия 066 - таблетки, содержащие 100 мг иона на таблетку (пример 3) |
||||
Партия (T/t)1 | Влажность в % (по К. Фишеру) | AD2 (%) | MTAD3 (%) | SAMe4 |
066 (20/0) | 1,11 | 0,34 | 0,46 | 113,22 |
066A (40/1) | 1,13 | 1,21 | 1,01 | 111,43 |
066B (40/3) | 1,18 | 1,56 | 1,35 | 109,45 |
066C (40/6) | 1,22 | 2,11 | 1,99 | 107,98 |
1Температура (°C)/время (месяцы); 2аденозин; 3метилтиоаденозин; 4SAMe-сульфат-п-толуолсульфонат (мг/таблетка) |
Таблица 14 | ||||
Партия 067 - таблетки, содержащие 100 мг иона на таблетку (пример 3) |
||||
Партия (T/t)1 | Влажность в % (по К. Фишеру) | AD2 (%) | MTAD3 (%) | SAMe4 |
067 (20/0) | 1,23 | 0,29 | 0,32 | 110,20 |
067A (40/1) | 1,24 | 1,14 | 0,95 | 107,30 |
067B (40/3) | 1,17 | 1,45 | 1,34 | 106,25 |
067C (40/6) | 1,35 | 1,99 | 1,78 | 104,43 |
1Температура (°C)/время (месяцы); 2аденозин; 3метилтиоаденозин; 4SAMe-сульфат-п-толуолсульфонат (мг/таблетка) |
Таблица 15 | ||||
Партия 068 - таблетки, содержащие 100 мг иона на таблетку (пример 4) |
||||
Партия (T/t)1 | Влажность в % (по К. Фишеру) | AD2 (%) | MTAD3 (%) | SAMe4 |
068 (20/0) | 1,33 | 0,32 | 0,42 | 109,45 |
068A (40/1) | 1,26 | 1,01 | 0,76 | 108,9 |
068B (40/3) | 1,65 | 1,44 | 1,35 | 105,62 |
068C (40/6) | 1,46 | 1,50 | 1,87 | 103,87 |
1Температура (°C)/время (месяцы); 2аденозин; 3метилтиоаденозин; 4SAMe-сульфат-п-толуолсульфонат (мг/таблетка) |
Таблица 16 | ||||
Партия 069 - таблетки, содержащие 100 мг иона на таблетку (пример 4) |
||||
Партия (T/t)1 | Влажность в % (по К. Фишеру) | AD2 (%) | MTAD3 (%) | SAMe4 |
069 (20/0) | 1,33 | 0,37 | 0,39 | 107,05 |
069A (40/1) | 1,44 | 1,02 | 0,99 | 106,43 |
069B (40/3) | 1,53 | 1,67 | 1,54 | 105,69 |
069C (40/6) | 1,50 | 2,43 | 1,97 | 103,45 |
1Температура (°C)/время (месяцы); 2аденозин; 3метилтиоаденозин; 4SAMe-сульфат-п-толуолсульфонат (мг/таблетка) |
Таблица 17 | ||||
Партия 070 - таблетки, содержащие 100 мг иона на таблетку (пример 4) |
||||
Партия (T/t)1 | Влажность в % (по К. Фишеру) | AD2 (%) | MTAD3 (%) | SAMe4 |
070 (20/0) | 1,45 | 0,20 | 0,42 | 110,34 |
070A (40/1) | 1,65 | 1,34 | 0,94 | 108,54 |
070B (40/3) | 1,53 | 1,75 | 1,39 | 106,34 |
070C (40/6) | 1,49 | 2,09 | 1,98 | 104,96 |
1Температура (°C)/время (месяцы); 2аденозин; 3метилтиоаденозин; 4SAMe-сульфат-п-толуолсульфонат (мг/таблетка) |
Таблица 18 | ||||
Партия 071 - таблетки, содержащие 100 мг иона на таблетку (пример 5) |
||||
Партия (T/t)1 | Влажность в % (по К. Фишеру) | AD2 (%) | MTAD3 (%) | SAMe4 |
071 (20/0) | 1,44 | 0,39 | 0,53 | 112,45 |
071A (40/1) | 1,46 | 1,11 | 1,46 | 110,34 |
071B (40/3) | 1,63 | 1,45 | 1,65 | 107,65 |
071C (40/6) | 1,56 | 1,80 | 2,37 | 105,99 |
1Температура (°C)/время (месяцы); 2аденозин; 3метилтиоаденозин; 4SAMe-сульфат-п-толуолсульфонат (мг/таблетка) |
Таблица 19 | ||||
Партия 072 - таблетки, содержащие 100 мг иона на таблетку (пример 5) |
||||
Партия (T/t)1 | Влажность в % (по К. Фишеру) | AD2 (%) | MTAD3 (%) | SAMe4 |
072 (20/0) | 1,61 | 0,29 | 0,41 | 109,56 |
072A (40/1) | 1,76 | 0,76 | 0,79 | 107,67 |
072B (40/3) | 1,53 | 1,37 | 1,44 | 105,69 |
072C (40/6) | 1,61 | 2,02 | 1,85 | 103,69 |
1Температура (°C)/время (месяцы); 2аденозин; 3метилтиоаденозин; 4SAMe-сульфат-п-толуолсульфонат (мг/таблетка) |
Таблица 20 | ||||
Партия 073 - таблетки, содержащие 100 мг иона на таблетку (пример 5) |
||||
Партия (T/t)1 | Влажность в % (по К. Фишеру) | AD2 (%) | MTAD3 (%) | SAMe4 |
073 (20/0) | 1,45 | 0,23 | 0,34 | 110,33 |
073A (40/1) | 1,62 | 1,54 | 0,92 | 108,52 |
073B (40/3) | 1,54 | 1,85 | 1,49 | 105,74 |
073C (40/6) | 1,67 | 2,39 | 1,88 | 103,95 |
1Температура (°C)/время (месяцы); 2аденозин; 3метилтиоаденозин; 4SAMe-сульфат-п-толуолсульфонат (мг/таблетка) |
Таблица 21 | ||||
Партия 074 - таблетки, содержащие 100 мг иона на таблетку (пример 6) |
||||
Партия (T/t)1 | Влажность в % (по К.Фишеру) | AD2 (%) | MTAD3 (%) | SAMe4 |
074 (20/0) | 1,44 | 0,39 | 0,34 | 111,23 |
074A (40/1) | 1,66 | 1,41 | 0,87 | 110,34 |
074B (40/3) | 1,69 | 1,75 | 1,45 | 107,23 |
074C (40/6) | 1,54 | 1,89 | 2,12 | 104,59 |
1Температура (°C)/время (месяцы); 2аденозин; 3метилтиоаденозин; 4SAMe-сульфат-п-толуолсульфонат (мг/таблетка) |
Таблица 22 | ||||
Партия 075 - таблетки, содержащие 100 мг иона на таблетку (пример 6) |
||||
Партия (T/t)1 | Влажность в % (по К. Фишеру) | AD2 (%) | MTAD3 (%) | SAMe4 |
075 (20/0) | 1,46 | 0,43 | 0,45 | 109,56 |
075A (40/1) | 1,66 | 0,83 | 0,98 | 107,67 |
075B (40/3) | 1,59 | 1,47 | 1,54 | 105,69 |
075C (40/6) | 1,63 | 2,32 | 1,99 | 103,69 |
1Температура (°C)/время (месяцы); 2аденозин; 3метилтиоаденозин; 4SAMe-сульфат-п-толуолсульфонат (мг/таблетка) |
Таблица 23 | ||||
Партия 076 - таблетки, содержащие 100 мг иона на таблетку (пример 6) |
||||
Партия (T/t)1 | Влажность в % (по К. Фишеру) | AD2 (%) | MTAD3 (%) | SAMe4 |
076 (20/0) | 1,56 | 0,27 | 0,34 | 114,63 |
076A (40/1) | 1,62 | 1,64 | 0,87 | 112,52 |
076B (40/3) | 1,59 | 1,89 | 1,67 | 110,54 |
076C (40/6) | 1,69 | 2,39 | 2,28 | 108,56 |
1Температура (°C)/время (месяцы); 2аденозин; 3метилтиоаденозин; 4SAMe-сульфат-п-толуолсульфонат (мг/таблетка) |
Из данных по стабильности при 40°C и относительной влажности 75% (испытание в утяжеленном режиме) можно видеть, что за шесть месяцев все исследованные партии подверглись деградации приблизительно на 5% по содержанию как SAMe, так и других активных компонентов.
СОХРАНЯЕМОСТЬ
Таблетки упаковывали в закрытые и герметичные стеклянные флаконы, для того чтобы воспроизвести условия окончательного упаковывания (как правило, блистерные упаковки alu/alu).
Образцы отбирали, применяя те же способ и количества, как и описанные для испытания в утяжеленном режиме, и выдерживали в термостатических условиях при температуре 25±2°C и относительной влажности 60%.
Девять образцов из трех различных партий использовали для 100 мг таблеток (примеры 1, 2, 3, 4, 5, 6), где каждый образец из каждой партии был отобран через 0, 3, 6, и 12 месяцев.
Результаты исследования срока хранения показаны ниже в Таблицах (24-41).
Таблица 24 | ||||
Партия 077A - таблетки, содержащие 100 мг иона на таблетку (пример 1) |
||||
Партия (T/t)1 | Влажность в % (по К. Фишеру) | AD2 (%) | MTAD3 (%) | SAMe4 |
077 (20/0) | 1,38 | 0,31 | 0,41 | 112,42 |
077A (25/3) | 1,29 | 0,54 | 1,45 | 112,19 |
077B (25/6) | 1,44 | 0,64 | 2,11 | 111,54 |
077C (25/12) | 1,48 | 0,89 | 2,21 | 110,57 |
1Температура (°C)/время (месяцы); 2аденозин; 3метилтиоаденозин; 4SAMe-сульфат-п-толуолсульфонат (мг/таблетка) |
Таблица 25 | ||||
Партия 078 - таблетки, содержащие 100 мг иона на таблетку (пример 1) |
||||
Партия (T/t)1 | Влажность в % (по К. Фишеру) | AD2 (%) | MTAD3 (%) | SAMe4 |
078 (20/0) | 1,56 | 0,31 | 0,27 | 113,93 |
078A (25/1) | 1,41 | 0,55 | 0,49 | 113,78 |
078B (25/3) | 1,46 | 0,72 | 0,77 | 112,37 |
078C (25/6) | 1,51 | 0,84 | 0,93 | 111,67 |
1Температура (°C)/время (месяцы); 2аденозин; 3метилтиоаденозин; 4SAMe-сульфат-п-толуолсульфонат (мг/таблетка) |
Таблица 26 | ||||
Партия 079 - таблетки, содержащие 100 мг иона на таблетку (пример 1) |
||||
Партия (T/t)1 | Влажность в % (по К. Фишеру) | AD2 (%) | MTAD3 (%) | SAMe4 |
079 (20/0) | 1,30 | 0,47 | 0,42 | 113,43 |
079A (25/1) | 1,66 | 0,64 | 0,78 | 111,99 |
079B (25/3) | 1,55 | 0,78 | 0,89 | 111,09 |
079C (25/6) | 1,58 | 1,32 | 1,20 | 110,32 |
1Температура (°C)/время (месяцы); 2аденозин; 3метилтиоаденозин; 4SAMe-сульфат-п-толуолсульфонат (мг/таблетка) |
Таблица 27 | ||||
Партия 080 - таблетки, содержащие 100 мг иона на таблетку (пример 2) |
||||
Партия (T/t)1 | Влажность в % (по К. Фишеру) | AD2 (%) | MTAD3 (%) | SAMe4 |
080 (20/0) | 1,39 | 0,42 | 0,38 | 111,60 |
080A (25/1) | 1,58 | 0,71 | 0,55 | 111,79 |
080B (25/3) | 1,23 | 1,02 | 0,78 | 109,92 |
080C (25/6) | 1,60 | 1,33 | 0,91 | 109,51 |
1Температура (°C)/время (месяцы); 2аденозин; 3метилтиоаденозин; 4SAMe-сульфат-п-толуолсульфонат (мг/таблетка) |
Таблица 28 | ||||
Партия 081 - таблетки, содержащие 100 мг иона на таблетку (пример 2) |
||||
Партия (T/t)1 | Влажность в % (по К. Фишеру) | AD2 (%) | MTAD3 (%) | SAMe4 |
081 (20/0) | 1,11 | 0,34 | 0,56 | 116,22 |
081 (25/1) | 1,28 | 0,41 | 0,55 | 115,43 |
081 (25/3) | 1,38 | 0,63 | 0,85 | 115,00 |
081 (25/6) | 1,31 | 0,81 | 1,39 | 114,21 |
1Температура (°C)/время (месяцы); 2аденозин; 3метилтиоаденозин; 4SAMe-сульфат-п-толуолсульфонат (мг/таблетка) |
Таблица 29 | ||||
Партия 082 - таблетки, содержащие 100 мг иона на таблетку (пример 2) | ||||
Партия (T/t)1 | Влажность в % (по К. Фишеру) | AD2 (%) | MTAD3 (%) | SAMe4 |
082 (20/0) | 1,32 | 0,29 | 0,53 | 111,20 |
082A (25/1) | 1,33 | 0,44 | 0,61 | 110,30 |
082B (25/3) | 1,37 | 0,63 | 0,76 | 110,25 |
082C (25/6) | 1,45 | 0,89 | 1,25 | 109,48 |
1Температура (°C)/время (месяцы); 2аденозин; 3метилтиоаденозин; 4SAMe-сульфат-п-толуолсульфонат (мг/таблетка) |
Таблица 30 | ||||
Партия 083 - таблетки, содержащие 100 мг иона на таблетку (пример 3) |
||||
Партия (T/t)1 | Влажность в % (по К.Фишеру) |
AD2 (%) | MTAD3 (%) | SAMe4 |
083 (20/0) | 1,31 | 0,32 | 0,24 | 112,60 |
083A (25/1) | 1,48 | 0,34 | 0,42 | 110,42 |
083B (25/3) | 1,42 | 0,54 | 0,45 | 111,12 |
083C (25/6) | 1,53 | 0,83 | 1,02 | 110,21 |
1Температура (°C)/время (месяцы); 2аденозин; 3метилтиоаденозин; 4SAMe-сульфат-п-толуолсульфонат (мг/таблетка) |
Таблица 31 | ||||
Партия 084 - таблетки, содержащие 100 мг иона на таблетку (пример 3) |
||||
Партия (T/t)1 | Влажность в % (по К. Фишеру) | AD2 (%) | MTAD3 (%) | SAMe4 |
084 (20/0) | 1,11 | 0,34 | 0,46 | 113,22 |
084A (25/1) | 1,33 | 0,41 | 0,66 | 112,43 |
084B (25/3) | 1,28 | 0,56 | 0,85 | 111,45 |
084C (25/6) | 1,12 | 0,89 | 0,99 | 111,28 |
1Температура (°C)/время (месяцы); 2аденозин; 3метилтиоаденозин; 4SAMe-сульфат-п-толуолсульфонат (мг/таблетка) |
Таблица 32 | ||||
Партия 085 - таблетки, содержащие 100 мг иона на таблетку (пример 3) |
||||
Партия (T/t)1 | Влажность в % (по К. Фишеру) | AD2 (%) | MTAD3 (%) | SAMe4 |
085 (20/0) | 1,23 | 0,29 | 0,32 | 110,20 |
085A (25/1) | 1,14 | 0,34 | 0,55 | 109,50 |
085B (25/3) | 1,17 | 0,45 | 0,74 | 108,25 |
085C (25/6) | 1,15 | 0,69 | 0,79 | 107,34 |
1Температура (°C)/время (месяцы); 2аденозин; 3метилтиоаденозин; 4SAMe-сульфат-п-толуолсульфонат (мг/таблетка) |
Таблица 33 | ||||
Партия 086 - таблетки, содержащие 100 мг иона на таблетку (пример 4) |
||||
Партия (T/t)1 | Влажность в % (по К. Фишеру) | AD2 (%) | MTAD3 (%) | SAMe4 |
086 (20/0) | 1,33 | 0,32 | 0,42 | 109,45 |
086A (25/1) | 1,21 | 0,44 | 0,76 | 108,44 |
086B (25/3) | 1,25 | 0,44 | 0,88 | 108,32 |
086C (25/6) | 1,16 | 0,50 | 0,98 | 107,34 |
1Температура (°C)/время (месяцы); 2аденозин; 3метилтиоаденозин; 4SAMe-сульфат-п-толуолсульфонат (мг/таблетка) |
Таблица 34 | ||||
Партия 087 - таблетки, содержащие 100 мг иона на таблетку (пример 4) | ||||
Партия (T/t)1 | Влажность в % (по К. Фишеру) | AD2 (%) | MTAD3 (%) | SAMe4 |
087 (20/0) | 1,33 | 0,37 | 0,39 | 107,05 |
087A (25/1) | 1,12 | 0,32 | 0,59 | 107,43 |
087B (25/3) | 1,13 | 0,43 | 0,54 | 106,69 |
087C (25/6) | 1,23 | 0,73 | 0,93 | 106,11 |
1Температура (°C)/время (месяцы); 2аденозин; 3метилтиоаденозин; 4SAMe-сульфат-п-толуолсульфонат (мг/таблетка) |
Таблица 35 | ||||
Партия 088 - таблетки, содержащие 100 мг иона на таблетку (пример 4) | ||||
Партия (T/t)1 | Влажность в % (по К. Фишеру) | AD2 (%) | MTAD3 (%) | SAMe4 |
088 (20/0) | 1,45 | 0,20 | 0,42 | 110,34 |
088A (25/1) | 1,35 | 0,34 | 0,64 | 110,54 |
088B (25/3) | 1,23 | 0,65 | 0,59 | 109,34 |
088C (25/6) | 1,39 | 0,69 | 0,58 | 108,56 |
1Температура (°C)/время (месяцы); 2аденозин; 3метилтиоаденозин; 4SAMe-сульфат-п-толуолсульфонат (мг/таблетка) |
Таблица 36 | ||||
Партия 089 - таблетки, содержащие 100 мг иона на таблетку (пример 5) | ||||
Партия (T/t)1 | Влажность в % (по К. Фишеру) | AD2 (%) | MTAD3 (%) | SAMe4 |
089 (0/0) | 1,44 | 0,39 | 0,53 | 112,45 |
089A (25/1) | 1,22 | 0,53 | 0,66 | 112,33 |
089B (25/3) | 1,31 | 0,65 | 0,73 | 111,65 |
089C (25/6) | 1,22 | 0,84 | 0,95 | 110,59 |
1Температура (°C)/время (месяцы); 2аденозин; 3метилтиоаденозин; 4SAMe-сульфат-п-толуолсульфонат (мг/таблетка) |
Таблица 37 | ||||
Партия 090 - таблетки, содержащие 100 мг иона на таблетку (пример 5) | ||||
Партия (T/t)1 | Влажность в % (по К. Фишеру) | AD2 (%) | MTAD3 (%) | SAMe4 |
090 (20/0) | 1,61 | 0,29 | 0,41 | 109,56 |
090A (25/1) | 1,33 | 0,56 | 0,59 | 108,67 |
090B (25/3) | 1,45 | 0,77 | 0,74 | 107,69 |
090C (25/6) | 1,41 | 0,92 | 0,85 | 106,44 |
1Температура (°C)/время (месяцы); 2аденозин; 3метилтиоаденозин; 4SAMe-сульфат-п-толуолсульфонат (мг/таблетка) |
Таблица 38 | ||||
Партия 091 - таблетки, содержащие 100 мг иона на таблетку (пример 5) |
||||
Партия (T/t)1 | Влажность в % (по К. Фишеру) | AD2 (%) | MTAD3 (%) | SAMe4 |
091 (20/0) | 1,45 | 0,23 | 0,34 | 110,33 |
091A (25/1) | 1,42 | 0,54 | 0,52 | 109,52 |
091B (25/3) | 1,34 | 0,85 | 0,49 | 108,74 |
091C (25/6) | 1,47 | 1,39 | 0,88 | 106,95 |
1Температура (°C)/время (месяцы); 2аденозин; 3метилтиоаденозин; 4SAMe-сульфат-п-толуолсульфонат (мг/таблетка) |
Таблица 39 | ||||
Партия 092 - таблетки, содержащие 100 мг иона на таблетку (пример 6) | ||||
Партия (T/t)1 | Влажность в % (по К. Фишеру) |
AD2 (%) | MTAD3 (%) | SAMe4 |
092 (20/0) | 1,44 | 0,39 | 0,34 | 111,23 |
092A (25/1) | 1,36 | 0,41 | 0,67 | 110,11 |
092B (25/3) | 1,49 | 0,55 | 0,75 | 109,44 |
092C (25/6) | 1,23 | 0,89 | 1,12 | 109,49 |
1Температура (°C)/время (месяцы); 2аденозин; 3метилтиоаденозин; 4SAMe-сульфат-п-толуолсульфонат (мг/таблетка) |
Таблица 40 | ||||
Партия 093 - таблетки, содержащие 100 мг иона на таблетку (пример 6) |
||||
Партия (T/t)1 | Влажность в % (по К. Фишеру) | AD2 (%) | MTAD3 (%) | SAMe4 |
093 (20/0) | 1,46 | 0,43 | 0,45 | 109,56 |
093A (25/1) | 1,32 | 0,53 | 0,58 | 108,99 |
093B (25/3) | 1,21 | 0,67 | 0,54 | 108,69 |
093C (25/6) | 1,23 | 1,12 | 0,89 | 107,69 |
1Температура (°C)/время (месяцы); 2аденозин; 3метилтиоаденозин; 4SAMe-сульфат-п-толуолсульфонат (мг/таблетка) |
Таблица 41 | ||||
Партия 094 - таблетки, содержащие 100 мг иона на таблетку (пример 6) |
||||
Партия (T/t)1 | Влажность в % (по К. Фишеру) | AD2 (%) | MTAD3 (%) | SAMe4 |
094 (20/0) | 1,56 | 0,27 | 0,34 | 114,63 |
094A (25/1) | 1,44 | 0,64 | 0,87 | 113,52 |
094B (25/3) | 1,34 | 0,87 | 1,67 | 112,54 |
094C (25/6) | 1,32 | 1,39 | 2,28 | 112,76 |
1Температура (°C)/время (месяцы); 2аденозин; 3метилтиоаденозин; 4SAMe-сульфат-п-толуолсульфонат (мг/таблетка) |
Из данных по стабильности при 25°C и относительной влажности 60% (срок хранения) можно видеть, что за двенадцать месяцев все исследованные партии подверглись очень невысокой степени деградации по содержанию SAMe.
Claims (27)
1. Диетическая и/или нутрицевтическая фармацевтическая композиция для перорального применения, содержащая S-аденозилметионин-пара-толуолсульфонат в сочетании с инозитолом и/или с инозитол-1-фосфатом и фармацевтически приемлемыми эксципиентами, в которой по меньшей мере один из фармацевтически приемлемых эксципиентов представляет собой оксид магния, который присутствует в концентрации от приблизительно 1,0 до приблизительно 10,0% по весу композиции.
2. Композиция по п.1, в которой указанный инозитол и/или инозитол-1-фосфат представляют собой инозитол как таковой, инозитол-1-фосфат или их смесь.
3. Композиция по п.1, в которой 3-аденозилметионин содержится в количестве, которое изменяется от приблизительно 10 до приблизительно 90% по весу по отношению к весу композиции.
4. Композиция по п.3, в которой S-аденозилметионин содержится в количестве, которое изменяется от приблизительно 10 до 50% по весу по отношению к весу композиции.
5. Композиция по п.1, в которой инозитол и/или инозитол-1-фосфат содержится в количестве, которое изменяется от приблизительно 50 до приблизительно 90% по весу по отношению к весу композиции.
6. Композиция по п.1, в которой инозитол и/или инозитол-1-фосфат содержится в количестве, которое изменяется от приблизительно 30 до приблизительно 85% по весу по отношению к весу композиции.
7. Композиция по п.1, содержащая по меньшей мере один другой активный компонент, предпочтительно выбранный из мелатонина, сухого экстракта зверобоя и сухого экстракта мяты лимонной или их смесей.
8. Композиция по п.1, в которой по меньшей мере один из фармацевтически приемлемых эксципиентов представляет собой оксид магния.
9. Композиция по п.1, в форме таблетки, капсулы, гранулы или порошка.
10. Композиция по п.8, в форме таблетки, предпочтительно простой, с оболочкой, с пленочным покрытием, многослойной и/или резистентной к желудочному соку таблетки.
11. Композиция по п.8, отличительной особенностью которой является то, что она имеет форму резистентной к желудочному соку таблетки.
12. Способ получения таблетки в соответствии с пп.1-10, который включает в себя стадии:
a) смешивания S-аденозилметионин-пара-толуолсульфоната с фармацевтически приемлемыми эксципиентами;
b) предварительного прессования с последующей грануляцией смеси, полученной на стадии а);
c) покрытия гранулированного продукта, полученного на стадии b) гидрированными жирными кислотами;
d) смешивания, предварительного прессования и грануляции инозитола и/или инозитол-1-фосфата с фармацевтически приемлемыми эксципиентами;
е) покрытия гранулированных продуктов, полученных на стадии
d) гидрированными жирными кислотами;
f) смешивания гранулированных продуктов, полученных на стадиях с) и е) с фармацевтически приемлемыми эксципиентами;
g) прессования смеси, полученной на стадии f), с необязательным добавлением подсластителей и/или ароматических веществ;
h) необязательного покрытия таблеток, полученных на стадии g) гидрированными жирными кислотами;
i) необязательного пленочного покрытия в водной фазе таблеток, полученных на стадии h).
a) смешивания S-аденозилметионин-пара-толуолсульфоната с фармацевтически приемлемыми эксципиентами;
b) предварительного прессования с последующей грануляцией смеси, полученной на стадии а);
c) покрытия гранулированного продукта, полученного на стадии b) гидрированными жирными кислотами;
d) смешивания, предварительного прессования и грануляции инозитола и/или инозитол-1-фосфата с фармацевтически приемлемыми эксципиентами;
е) покрытия гранулированных продуктов, полученных на стадии
d) гидрированными жирными кислотами;
f) смешивания гранулированных продуктов, полученных на стадиях с) и е) с фармацевтически приемлемыми эксципиентами;
g) прессования смеси, полученной на стадии f), с необязательным добавлением подсластителей и/или ароматических веществ;
h) необязательного покрытия таблеток, полученных на стадии g) гидрированными жирными кислотами;
i) необязательного пленочного покрытия в водной фазе таблеток, полученных на стадии h).
13. Способ по п.12, в котором указанный инозитол и/или инозитол-1-фосфат представляет собой инозитол как таковой, инозитол-1-фосфат или их смесь.
14. Способ по п.12, в котором относительная влажность ниже приблизительно 25%, а температура поддерживается между приблизительно 20°С и 30°С, в частности приблизительно 25°С.
15. Способ по п.12, в котором на стадии d) возможно добавление к смеси по меньшей мере одного другого активного компонента, предпочтительно выбранного из мелатонина, сухого экстракта зверобоя и сухого экстракта мяты лимонной и/или их смесей.
16. Способ по п.12, в котором покрытие, осуществляемое на стадии h), выполняют из гидрированных жирных кислот в количестве между 0,5 и 2,5% по весу по отношению к весу композиции.
17. Способ по п.12, в котором пленочное покрытие в водной фазе, осуществляемое на стадии i), выполняют из лака, предпочтительно выбранного из гуммилака и/или его солей (Shellac™), метакриловой кислоты, ацетофталатов целлюлозы, диоксида титана, талька, триэтилцитрата, PVP K30, рибофлавин-6-фосфата, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы и/или их смесей.
18. Способ по п.12, в котором лак содержится в количестве в диапазоне от приблизительно 2,0 до приблизительно 8,0% по весу по отношению к композиции.
19. Способ по п.12, в котором на стадии i) возможно необязательное добавление масла мяты лимонной и/или зверобоя в количестве, которое изменяется от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,2% по весу по отношению ко всей композиции.
20. Пищевые и/или нутрицевтические фармацевтические композиции, получаемые посредством способа по пп.12-19.
21. Применение S-аденозилметионин-пара-толуолсульфоната в сочетании с инозитолом и/или инозитол-1-фосфатом для получения композиции для лечения депрессивных состояний и панических синдромов.
22. Применение по п.21, в котором указанный инозитол и/или инозитол-1-фосфатом представляют собой инозитол как таковой, инозитол-1-фосфат или их смесь.
23. Способ стабилизации твердой пищевой и/или нутрицевтической фармацевтической композиции на основе S-аденозилметионин-пара-толуолсульфоната, который включает в себя применение инозитола и/или инозитол-1-фосфата.
24. Способ по п.23, в котором S-аденозилметионин-пара-толуолсульфонат содержится в количестве между приблизительно 10 и приблизительно 90% по весу в расчете по отношению к весу композиции.
25. Способ по п.24, в котором S-аденозилметионин-пара-толуолсульфонат или его соли содержатся в количестве между приблизительно 10 и приблизительно 50% по весу в расчете по отношению к весу композиции.
26. Способ по п.23, в котором инозитол и/или инозитол-1-фосфат содержатся в количестве, которое изменяется от приблизительно 50 до приблизительно 90% по весу по отношению к весу композиции.
27. Способ по п.26, в котором инозитол и/или инозитол-1-фосфат содержится в количестве, которое изменяется от приблизительно 50 до приблизительно 85% по весу по отношению к весу композиции.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ITMI2006A000026 | 2006-01-10 | ||
IT000026A ITMI20060026A1 (it) | 2006-01-10 | 2006-01-10 | Composizioni per uso rale a base di s-adenosilmetionina e processo per il loro ottenimento |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2008132846A RU2008132846A (ru) | 2010-02-20 |
RU2427376C2 true RU2427376C2 (ru) | 2011-08-27 |
Family
ID=37735268
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2008132846/15A RU2427376C2 (ru) | 2006-01-10 | 2006-11-15 | Композиции s-аденозилметионина для перорального применения |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7838030B2 (ru) |
EP (1) | EP1971370B1 (ru) |
AU (1) | AU2006334639B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0620967A2 (ru) |
CA (1) | CA2636618C (ru) |
ES (1) | ES2588011T3 (ru) |
IL (1) | IL192454A (ru) |
IT (1) | ITMI20060026A1 (ru) |
RU (1) | RU2427376C2 (ru) |
WO (1) | WO2007080010A1 (ru) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ITMI20060026A1 (it) * | 2006-01-10 | 2007-07-11 | Truffini & Regge Farmaceutici Srl | Composizioni per uso rale a base di s-adenosilmetionina e processo per il loro ottenimento |
US20110020392A1 (en) * | 2008-10-14 | 2011-01-27 | Salubrious Pharmaceutical, Llc | Process for treatment of rheumatoid arthritis, tremors/parkinson's disease, multiple sclerosis and non-viral based cancers |
EP2193787A1 (en) | 2008-12-02 | 2010-06-09 | Giorgio Stramentinoli | Formulations for systemic buccal delivery comprising s-adenosylmethionine, their preparation and use |
IT1393331B1 (it) * | 2009-02-09 | 2012-04-20 | Graal S R L | Composizioni orosolubili e/o effervescenti contenenti almeno un sale di s-adenosilmetionina (same) |
IT201700074957A1 (it) | 2017-07-04 | 2019-01-04 | Gnosis Spa | Sale di (ss)-adenosil metionina con inositolo esafosfato e procedimento per ottenerlo |
IT202000006127A1 (it) | 2020-03-23 | 2021-09-23 | Fmc S R L | Formulazione farmaceutica, dietetica e/o alimentare a base ademetionina e processo di realizzazione di detta formulazione |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2824869A (en) | 1954-08-04 | 1958-02-25 | Bristol Lab Inc | Salt of streptomycin and phytic acid |
US3019167A (en) * | 1959-05-01 | 1962-01-30 | Innerfield Irving | Method of administering streptokinase systemically |
US4028183A (en) * | 1973-06-27 | 1977-06-07 | Bioresearch Limited | Process of preparing double salts of S-adenosyl-L-methionine |
US4284630A (en) * | 1978-03-22 | 1981-08-18 | Yu Ruey J | Stabilized water-in-oil emulsions |
AU2470299A (en) * | 1998-01-27 | 1999-08-09 | Nutramax Laboratories, Inc. | Combinations of tyrosine, methylating agents, phospholipids, fatty acids, and st. john's wort for the treatment of mental disturbances |
PL344586A1 (en) * | 1998-06-05 | 2001-11-05 | Warner Lambert Co | Stabilization of compositions containing ace inhibitors using magnesium oxide |
US6274168B1 (en) * | 1999-02-23 | 2001-08-14 | Mylan Pharmaceuticals Inc. | Phenytoin sodium pharmaceutical compositions |
IL134240A0 (en) | 2000-01-27 | 2001-04-30 | Senyorina Ltd | Inositol derivatives and their pharmaceutical use |
US20040043013A1 (en) * | 2000-12-28 | 2004-03-04 | Mccleary Edward Larry | Metabolic uncoupling therapy |
US20030078231A1 (en) | 2001-06-22 | 2003-04-24 | Wilburn Michael D. | Orthomolecular sulpho-adenosylmethionine derivatives with antioxidant properties |
US8030348B2 (en) | 2001-07-27 | 2011-10-04 | Neptune Technologies & Bioressources, Inc. | Natural marine source phospholipids comprising polyunsaturated fatty acids and their applications |
ITMI20012462A1 (it) | 2001-11-22 | 2003-05-22 | Gnosis Srl | Processo per la preparazione di compresse comprendenti s-adenosilmetionina |
US7387796B2 (en) | 2002-01-30 | 2008-06-17 | Hebert Rolland F | Stable compositions of S-adenosyl-l-methionine with dextran |
ITRM20050344A1 (it) | 2005-06-30 | 2007-01-01 | Luca Maria De | Sali o complessi di sostanze metil-donatrici con acido fitico o suoi derivati e relativo metodo di sintesi. |
ITMI20060026A1 (it) * | 2006-01-10 | 2007-07-11 | Truffini & Regge Farmaceutici Srl | Composizioni per uso rale a base di s-adenosilmetionina e processo per il loro ottenimento |
-
2006
- 2006-01-10 IT IT000026A patent/ITMI20060026A1/it unknown
- 2006-03-17 US US11/276,900 patent/US7838030B2/en active Active
- 2006-11-15 EP EP06830011.0A patent/EP1971370B1/en active Active
- 2006-11-15 WO PCT/EP2006/068533 patent/WO2007080010A1/en active Application Filing
- 2006-11-15 US US12/160,225 patent/US20090317463A1/en not_active Abandoned
- 2006-11-15 BR BRPI0620967-0A patent/BRPI0620967A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2006-11-15 ES ES06830011.0T patent/ES2588011T3/es active Active
- 2006-11-15 RU RU2008132846/15A patent/RU2427376C2/ru active
- 2006-11-15 AU AU2006334639A patent/AU2006334639B2/en active Active
- 2006-11-15 CA CA2636618A patent/CA2636618C/en active Active
-
2008
- 2008-06-26 IL IL192454A patent/IL192454A/en active IP Right Grant
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
реферат [онлайн] [найдено 2010-09-08] Найдено из базы данных Esp@cenet. Харкевич Д.А. Фармакология. - М.: Медицина, 1987, с.41-42. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. - М.: Высшая школа, 1993, т.1, с.43-47. Morana A. et.al. Stabilization of S-adenosyl-L-methionine promoted by trehalose. Biochim Biophys Acta. 2002 Nov 14; 1573(2):105-8. Реферат [онлайн] [найдено 2010-09-07] Найдено из базы данных PubMed PMID: 12399019. * |
ТЕХНОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ. Под ред. Т.С.Кондратьевой. - М.: Медицина, 1991, т.1, с.94-104. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US7838030B2 (en) | 2010-11-23 |
IL192454A (en) | 2016-03-31 |
CA2636618A1 (en) | 2007-07-19 |
AU2006334639B2 (en) | 2012-05-17 |
WO2007080010A1 (en) | 2007-07-19 |
RU2008132846A (ru) | 2010-02-20 |
CA2636618C (en) | 2014-01-07 |
IL192454A0 (en) | 2009-02-11 |
BRPI0620967A2 (pt) | 2011-11-29 |
EP1971370A1 (en) | 2008-09-24 |
AU2006334639A1 (en) | 2007-07-19 |
ITMI20060026A1 (it) | 2007-07-11 |
US20090317463A1 (en) | 2009-12-24 |
ES2588011T3 (es) | 2016-10-28 |
US20070160660A1 (en) | 2007-07-12 |
EP1971370B1 (en) | 2016-06-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5562632B2 (ja) | S−アデノシルメチオニンおよび/またはnadhをベースにした固形経口組成物およびそれを得る方法 | |
RU2427376C2 (ru) | Композиции s-аденозилметионина для перорального применения | |
FR2561524A1 (fr) | Comprimes de principes actifs pharmaceutiques a delitement rapide, stables au stockage | |
FR2959130A1 (fr) | Procede de preparation de compositions pharmaceutiques destinees a l'administration par voie orale comprenant un ou plusieurs principes actifs et les compositions les comprenant. | |
EP0614362B1 (fr) | Compositions pharmaceutiques a base d'ebastine ou de ses analogues | |
CA2632547A1 (fr) | Composition a liberation prolongee de l'actif, son procede de preparation et son utilisation | |
EP1928408B1 (fr) | Comprimes orodispersibles de principes actifs amers | |
RU2351352C2 (ru) | Твердая нанокомпозиция для доставки биологически активных веществ | |
EP2044189B1 (fr) | Tablette multicouche à couches de fragmentation | |
EP2572704A1 (en) | Orally-Disintegrating Formulations of Vildagliptin | |
FR3078630A1 (fr) | Mode de formulation sous forme de solide divise hydrophobe | |
EP2037896B1 (fr) | Granules ou granulés effervescents | |
JP2009046436A (ja) | コーティング方法及び処理物 | |
FR2926722A1 (fr) | Formulation pharmaceutique appropriee pour la preparation de comprimes orodispersibles de prednisolone | |
Madarshahian et al. | Solid phase wax coating of N-acetylcysteine (NAC) to decrease its solubility profile as a ready to mix supplement | |
FR2753097A1 (fr) | Gel aqueux ou hydroalcoolique extemporane a viscosite controlee | |
EP2352491A2 (fr) | Granulés à base de plantes | |
FR2616068A1 (fr) | Procede de stabilisation des principes actifs de produits vegetaux et les compositions pharmaceutiques renfermant lesdits principes actifs stabilises | |
EP1935406B1 (fr) | Formulations pharmaceutiques dispersibles contenant de la fluoxétine | |
EP3233060B1 (fr) | Libération maîtrisée de substances actives | |
WO2022263505A1 (en) | Methods of solid phase wax coating of an active ingredient | |
FR3014317A1 (fr) | Nouveau procede de fabrication de formulations pharmaceutiques transmuqueuses et formations ainsi obtenues | |
FR2968992A1 (fr) | Comprime pharmaceutique orodispersible a base de zolpidem | |
FR2882655A1 (fr) | Nouveau procede d'obtention d'une poudre d'imidapril a dissolution rapide | |
FR2796841A1 (fr) | Nouveau procede de production de melanges effervescents et les comprimes qui en resultent |