RU2423131C2 - Medication for treating diseases in veterinary based on phosphonium salt - Google Patents

Abstract

FIELD: medicine.

SUBSTANCE: invention relates to veterinary, namely to ophthalmology. Medication for treatment of eye diseases in veterinary, which includes active substance and pharmaceutically acceptable carrier, in which active substance is "н"-hexadecyltriphenylphosphonium bromide in concentration 0.001 wt %, and as pharmaceutically acceptable carrier vaseline, water-free lanolin (9:1) or bidistilled water can be used.

EFFECT: composition is effective in treatment of diffuse catarrhal keratitis and catarrhal conjunctivitis in animals.

2 cl, 7 ex

Description

Изобретение относится преимущественно к ветеринарии, а именно к офтальмологии, предназначено для лечения и профилактики диффузного катарального кератита и катарального конъюнктивита у домашних и сельскохозяйственных животных, вызванных экзогенными или эндогенными инфекционными факторами, приводящими к помутнению роговицы глаза. Задачей заявленного технического решения является разработка глазных капель и мази для лечения и профилактики диффузного катарального кератита и катарального конъюнктивита у домашних и сельскохозяйственных животных, обладающих низкими лечебными дозами (0,001% действующего вещества - соли четвертичного фосфония), преимущественно для ветеринарии с выраженным антибактериальным и антимикотическим действием. Может быть использовано для лечения глазных заболеваний человека.The invention relates primarily to veterinary medicine, namely to ophthalmology, is intended for the treatment and prevention of diffuse catarrhal keratitis and catarrhal conjunctivitis in domestic and farm animals caused by exogenous or endogenous infectious factors leading to clouding of the cornea. The objective of the claimed technical solution is the development of eye drops and ointments for the treatment and prevention of diffuse catarrhal keratitis and catarrhal conjunctivitis in domestic and agricultural animals with low therapeutic doses (0.001% of the active substance - salts of the Quaternary phosphonium), mainly for veterinary medicine with a pronounced antibacterial and antimycotic effect . It can be used to treat human eye diseases.

Клинические проявления диффузного катарального кератита и катарального конъюнктивита обусловлены влиянием экзогенных или эндогенных инфекционных факторов. Заболевание сопровождается светобоязнью, слезотечением, отеком и покраснением кожи век, гиперемией конъюнктивы, блефароспазмом и нарушением прозрачности роговицы. В ней возникают инфильтраты: точечные, узелковые, линейные, полиморфные, изолированные или слившиеся, ограниченные или диффузные, поверхностные или глубокие. Роговица становится тусклой, матовой, шероховатой. В ее ткани часто развиваются сосуды - поверхностные, идущие из конъюнктивы, и глубокие, эписклерального или склерального происхождения. Чувствительность роговицы снижена либо отсутствует. При отсутствии правильного и своевременного лечения болезнь приводит к помутнению роговицы и потере зрения.The clinical manifestations of diffuse catarrhal keratitis and catarrhal conjunctivitis are due to the influence of exogenous or endogenous infectious factors. The disease is accompanied by photophobia, lacrimation, swelling and redness of the skin of the eyelids, conjunctival hyperemia, blepharospasm and a violation of the transparency of the cornea. Infiltrates occur in it: point, nodular, linear, polymorphic, isolated or merged, limited or diffuse, superficial or deep. The cornea becomes dull, dull, rough. In her tissue, vessels often develop - superficial, coming from the conjunctiva, and deep, episcleral or scleral origin. Corneal sensitivity is reduced or absent. In the absence of proper and timely treatment, the disease leads to clouding of the cornea and loss of vision.

Разработка лекарственных средств для лечения диффузного катарального кератита и катарального конъюнктивита, воздействующих на различные звенья патологического процесса, сочетающих в себе одновременно антибактериальное и антимикотическое действие, является актуальной задачей как ветеринарии, так и фармации, позволяет эффективно проводить лечение животных с заболеванием глаз, вызванным воздействием патогенной микрофлоры - экзогенными или эндогенными инфекционными факторами, приводящим к помутнению роговицы глаза и последующей потере зрения животных, особенно неокрепшего молодняка. Данное заболевание в свою очередь приводит к необходимости длительного и дорогостоящего лечения животных и соответственно к значительным экономическим потерям для животноводства.The development of drugs for the treatment of diffuse catarrhal keratitis and catarrhal conjunctivitis, affecting various parts of the pathological process, combining both antibacterial and antimycotic effects, is an urgent task of both veterinary medicine and pharmacy, which makes it possible to effectively treat animals with eye disease caused by pathogenic microflora - by exogenous or endogenous infectious factors, leading to clouding of the cornea of the eye and subsequent sweat From the view of animals, especially immature young animals. This disease in turn leads to the need for a long and expensive treatment of animals and, consequently, to significant economic losses for livestock.

Сущность заявленного технического решения заключается в том, что используют фармацевтический состав в виде глазных мазей и капель, состоящий из н-гексадецилтрифенилфосфония бромида в концентрации 0,001 вес.% и фармацевтически приемлемого носителя (остальное).The essence of the claimed technical solution lies in the fact that they use a pharmaceutical composition in the form of eye ointments and drops, consisting of n-hexadecyltriphenylphosphonium bromide at a concentration of 0.001 wt.% And a pharmaceutically acceptable carrier (the rest).

Данная фармацевтическая композиция обладает высокой бактерицидной и антимикотической активностью при низких концентрациях, которые могут найти применение в области ветеринарии и медицины.This pharmaceutical composition has high bactericidal and antimycotic activity at low concentrations, which may find application in the field of veterinary medicine.

Известно, что лечебными аналогами в офтальмологии являются 30% раствор (глазные капли) сульфацила натрия и 30% глазная мазь сульфацила натрия. Недостатком данных препаратов являются: их высокие лечебные дозы, отсутствие антимикотического действия, побочное токсико-аллергическое действие, вызывающее зуд и покраснение в области глаз и беспокойство животных, что приводит к необходимости дополнительного противоаллергического лечения, а также низкая эффективность, выражающаяся в длительном сроке лечения - от 3-х до 6-ти месяцев [Червяков Д.К. и др. Лекарственные средства в ветеринарии. - М. Колос, 1977].It is known that therapeutic analogues in ophthalmology are a 30% solution (eye drops) of sodium sulfacyl and 30% ophthalmic ointment of sodium sulfacyl. The disadvantage of these drugs are: their high therapeutic doses, lack of antimycotic effect, toxic side-allergic effect, causing itching and redness in the eye area and animal anxiety, which leads to the need for additional anti-allergic treatment, as well as low efficiency, expressed in the long term treatment - from 3 to 6 months [Chervyakov D.K. et al. Medicines in veterinary medicine. - M. Kolos, 1977].

Анализ уровня техники, проведенный заявителем, показал, что структурных аналогов предлагаемого фармацевтического средства для лечения глазных заболеваний на основе четвертичных солей фосфония из выявленного уровня техники на сегодняшний день не существует.The analysis of the prior art by the applicant showed that structural analogues of the proposed pharmaceutical products for the treatment of eye diseases based on Quaternary phosphonium salts from the identified prior art does not exist today.

Однако известны их антибактериальные, противогрибковые и антимикробные свойства как таковые [Галкина И.В, Тудрий Е.В., Бахтиярова Ю.В., Егорова С.Н., Галкин В.И. Синтез, строение и исследование биологической активности солей фосфония / В сб.: Фармакология и токсикология фосфорорганических соединений и других биологически активных веществ. - Казань, 2008. - С.23; Pat. JP 2002308713, publ. 23.10.2002; Pat. JP 2005060332, publ. 10.03.2005; Pat. JP 2000316701, publ. 21.11.2003], при этом из исследованного уровня техники не выявлены специфические свойства этих соединений, показывающие их эффективность в отношении возможности лечения животных с заболеванием глаз, вызванным воздействием патогенной микрофлоры - экзогенными или эндогенными инфекционными факторами, приводящим к помутнению роговицы глаза животного.However, their antibacterial, antifungal and antimicrobial properties are known per se [Galkina I.V., Tudriy E.V., Bakhtiyarova Yu.V., Egorova S.N., Galkin V.I. Synthesis, structure and study of the biological activity of phosphonium salts / In collection: Pharmacology and toxicology of organophosphorus compounds and other biologically active substances. - Kazan, 2008. - P.23; Pat. JP 2002308713, publ. 10/23/2002; Pat. JP 2005060332, publ. 03/10/2005; Pat. JP 2000316701, publ. November 21, 2003], while the specific properties of these compounds have not been identified from the prior art that show their effectiveness in treating animals with an eye disease caused by exposure to pathogenic microflora — exogenous or endogenous infectious factors leading to clouding of the cornea of the animal’s eye.

Задачей заявленного технического решения является разработка нового, неизвестного из уровня техники поколения глазных капель и мазей с низкими лечебными дозами - 0,001% действующего вещества, в состав которых входят соли четвертичного фосфония, которые предназначены для ветеринарии и обладают специфическими антибактериальными и антимикотическими свойствами в отношении широкого спектра патогенной микрофлоры, приводящей к помутнению роговицы глаза животного - слепоте.The objective of the claimed technical solution is to develop a new generation of eye drops and ointments with low therapeutic doses, which is unknown from the prior art — 0.001% of the active substance, which contains quaternary phosphonium salts, which are intended for veterinary medicine and have specific antibacterial and antimycotic properties in relation to a wide range pathogenic microflora, leading to clouding of the cornea of the animal’s eye - blindness.

Поставленная задача решается противовоспалительным средством для профилактики и лечения диффузного катарального кератита и катарального конъюнктивита в виде глазных капель и мази, состоящим из соли н-гексадецилтрифенилфосфоний бромида формулы I в фармацевтически приемлемом носителе:The problem is solved by an anti-inflammatory agent for the prevention and treatment of diffuse catarrhal keratitis and catarrhal conjunctivitis in the form of eye drops and ointment, consisting of a salt of n-hexadecyltriphenylphosphonium bromide of the formula I in a pharmaceutically acceptable carrier:

Способ получения н-гексадецилтрифенилфосфоний бромида (формулы I) воспроизводится по литературной методике, описанной в [Старкс Ч.М. Межфазный катализ. Химия, катализаторы и применение / Ред. Ч.М.Старкс. М.: Химия, 1991. - 157 с.] по схеме:The method for producing n-hexadecyltriphenylphosphonium bromide (formula I) is reproduced according to the literature method described in [Starks C.M. Interphase catalysis. Chemistry, Catalysts, and Application / Ed. C.M. Starks. M .: Chemistry, 1991. - 157 p.] According to the scheme:

Сущность изобретения иллюстрируется следующими примерами конкретного осуществления. В примере 1 приведен способ синтеза основы глазных капель и мази, в примере 2 приведен способ получения фармацевтической композиции (глазные капли), в примере 3 приведен способ получения фармацевтической композиции (глазная мазь), в примере 4 приведены способы и методы изучения кожно-раздражающего и кожно-резорбтивного действия основного действующего вещества глазных капель и мази в различных концентрациях, подтверждающие достижение поставленных целей в заявленном техническом решении, в примере 5 приведено изучение раздражающего действия на слизистую оболочку глаз основного действующего вещества глазных капель и мази - н-гексадецилтрифенилфосфоний бромида, в примере 6 приведен способ лечения экспериментального поверхностно-диффузного катарального кератита и катарального конъюнктивита у кроликов (методика лечения и результаты), в примере 7 приведены способы лечения экспериментального поверхностно-диффузного катарального кератита и катарального конъюнктивита у овец (расширенная методика лечения и результаты).The invention is illustrated by the following examples of specific implementation. Example 1 shows a method for synthesizing the basis of eye drops and ointments, example 2 shows a method for producing a pharmaceutical composition (eye drops), example 3 shows a method for producing a pharmaceutical composition (eye ointment), example 4 shows methods and methods for studying skin-irritating and skin-resorptive action of the main active substance of eye drops and ointments in various concentrations, confirming the achievement of goals in the claimed technical solution, example 5 shows the study of the irritating effect I on the mucous membrane of the eyes of the main active ingredient of eye drops and ointment - n-hexadecyltriphenylphosphonium bromide, example 6 shows a method of treating experimental surface diffuse catarrhal keratitis and catarrhal conjunctivitis in rabbits (treatment method and results), example 7 shows methods of treating experimental surface -diffuse catarrhal keratitis and catarrhal conjunctivitis in sheep (extended treatment and results).

Пример 1Example 1

Синтез н-гексадецилтрифенилфосфоний бромида.Synthesis of n-hexadecyltriphenylphosphonium bromide.

К избытку 6.1 г (0.02 моль) раствора гексадецилбромида прибавляют 2.62 г (0.01 моль) трифенилфосфина. Реакционную смесь нагревают в течение 15 часов при температуре 120°С. Выпавший осадок отфильтровывают и многократно промывают этиловым эфиром от исходных соединений. Выход 87%. Т.пл. 103.4°С, Т. разл. 320.9°С, δ_P ³¹=25.8 м.д.To an excess of 6.1 g (0.02 mol) of a solution of hexadecyl bromide, 2.62 g (0.01 mol) of triphenylphosphine are added. The reaction mixture is heated for 15 hours at a temperature of 120 ° C. The precipitate formed is filtered off and washed repeatedly with ethyl ether from the starting compounds. Yield 87%. Mp 103.4 ° C, T. decomp. 320.9 ° C, δ _P ³¹ = 25.8 ppm

Элементный анализ C₃₄H₄₈Br,P. Найдено, %: С 71.96; Н 8.47; Р 5.83. Вычислено, %: С 71.54; Н 8.53; Р 5.47.Elemental analysis of C ₃₄ H ₄₈ Br, P. Found,%: C 71.96; H 8.47; P 5.83. Calculated,%: C 71.54; H 8.53; R 5.47.

Пример 2Example 2

Получение фармацевтической композиции (глазные капли).Obtaining a pharmaceutical composition (eye drops).

В стерильных условиях 0,01 г соли фосфония растворяют в 1 л би-дистиллированной воды, перемешивают, фильтруют и закатывают в стерильные флаконы.Under sterile conditions, 0.01 g of phosphonium salt is dissolved in 1 liter of bi-distilled water, stirred, filtered and filled into sterile vials.

Пример 3Example 3

Получение фармацевтической композиции (глазная мазь).Obtaining a pharmaceutical composition (ophthalmic ointment).

В стерильных условиях 0,01 г соли фосфония растирают в ступке с 2-3 каплями вазелинового масла и добавляют при перемешивании небольшими порциями 1 кг стерильной основы для глазных мазей (вазелин : ланолин безводный 9:1). Мазь фасуют в стерильных условиях в алюминиевые тубы.Under sterile conditions, 0.01 g of phosphonium salt is ground in a mortar with 2-3 drops of paraffin oil and 1 kg of a sterile base for eye ointments is added in small portions with stirring (petrolatum: anhydrous lanolin 9: 1). The ointment is Packed under sterile conditions in aluminum tubes.

Пример 4Example 4

Изучение кожно-раздражающего и кожно-резорбтивного действия основного действующего вещества глазных капель и мази - н-гексадецилтрифенилфосфоний бромида.The study of skin-irritating and skin-resorptive action of the main active substance of eye drops and ointments - n-hexadecyltriphenylphosphonium bromide.

Заявленное техническое решение было исследовано посредством проведения экспериментов с получением результатов, соответствующих поставленным целям (задачам) по разработке нового поколения глазных капель и мазей с низкими лечебными дозами.The claimed technical solution was investigated through experiments to obtain results that are consistent with the goals (tasks) to develop a new generation of eye drops and ointments with low therapeutic doses.

Метод.Method.

Эксперименты проведены на кроликах (6 особей обоего пола породы «советская шиншилла») на кафедре общей и частной хирургии Казанской государственной академии ветеринарной медицины. Участки кожи 5×5 см за день до опыта тщательно обрабатывали антисептиками (0,1% раствор хозяйственного мыла, в качестве ополаскивателя использовали 4% настой ромашки аптечной) и выстригали на спине слева и справа от позвоночника. В день эксперимента очищенные участки кожи обезжиривались 70% этиловым спиртом и многократно обрабатывались испытуемым раствором фосфониевой соли (формулы I) в концентрациях 1:10000, 1:1000 и 1:100. Контролем (для сравнения) служила дистиллированная вода. Реакцию кожи регистрировали через определенные промежутки времени в течение каждого дня, в среднем 5 раз в день и оценивали с симметричным участком кожи того же животного, где была нанесена дистиллированная вода. Наблюдение вели в течение 7 дней [ГОСТ 12.1.007. Вредные вещества. Классификация и общие требования безопасности; Заугольников С.Д., Кочанов М.М., Лойт А.О., Ставчанский И.И. Экспрессные методы определения токсичности и опасности химических веществ. М.: Медицина, 1978, 184 с.].The experiments were carried out on rabbits (6 individuals of both sexes of the breed "Soviet chinchilla") at the Department of General and Private Surgery of the Kazan State Academy of Veterinary Medicine. Patches of skin 5 × 5 cm the day before the experiment were thoroughly treated with antiseptics (0.1% solution of laundry soap, 4% pharmacy chamomile infusion was used as a rinse) and cut on the back to the left and right of the spine. On the day of the experiment, the cleaned skin areas were degreased with 70% ethyl alcohol and repeatedly treated with the test solution of phosphonium salt (formula I) at concentrations of 1: 10000, 1: 1000 and 1: 100. The control (for comparison) was distilled water. The skin reaction was recorded at regular intervals for each day, on average 5 times a day, and evaluated with a symmetrical skin area of the same animal where distilled water was applied. Observation was carried out for 7 days [GOST 12.1.007. Harmful substances. Classification and general safety requirements; Zagolonikov S.D., Kochanov M.M., Loyt A.O., Stavchansky I.I. Express methods for determining the toxicity and hazard of chemicals. M .: Medicine, 1978, 184 p.].

Заключение.Conclusion

В период наблюдения за накожными эффектами соединения формулы I функциональных и морфологических нарушений кожи (эритем, отеков, трещин, изъязвлений, изменения местной температуры) отмечено не было. Кожно-резорбтивных (системных) эффектов также не отмечено.During the observation of the cutaneous effects of the compounds of formula I, functional and morphological skin disorders (erythema, edema, cracks, ulcerations, changes in local temperature) were not observed. Skin-resorptive (systemic) effects are also not observed.

Пример 5Example 5

Изучение раздражающего действия на слизистую оболочку глаз основного действующего вещества глазных капель и мази - н-гексадецилтрифенилфосфоний бромида.The study of the irritating effect on the mucous membrane of the eyes of the main active substance of eye drops and ointments - n-hexadecyltriphenylphosphonium bromide.

Метод.Method.

В конъюнктивальный мешок правого глаза кролика (6 особей обоего пола породы «советская шиншилла») стерильной стеклянной палочкой закладывалась мазь или закапывались стерильной пипеткой однократно растворы испытуемого соединения фосфониевой соли формулы I в тех же концентрациях (1:10000, 1:1000 и 1:100). Левый глаз служил в качестве контроля (вводилась дистиллированная вода 0,05 мл). Во всех случаях после внесения испытуемых соединений слезно-носовой канал прижимали у внутреннего угла глаза на 1 минуту. Наблюдение за состоянием слизистой оболочки и прозрачностью роговицы проводили в течение 1 недели [ГОСТ 12.1.007. Вредные вещества. Классификация и общие требования безопасности; Заугольников С.Д., Кочанов М.М., Лойт А.О., Ставчанский И.И. Экспрессные методы определения токсичности и опасности химических веществ. М.: Медицина, 1978, 184 с.].An ointment was placed in a conjunctival sac of the rabbit’s right eye (6 individuals of both sexes of the Soviet Chinchilla breed) with a sterile glass rod or once with a sterile pipette was added once solutions of the test compound of the phosphonium salt of formula I at the same concentrations (1: 10000, 1: 1000 and 1: 100 ) The left eye served as a control (0.05 ml distilled water was added). In all cases, after the test compounds were introduced, the nasolacrimal duct was pressed at the inner corner of the eye for 1 minute. Monitoring the condition of the mucous membrane and the transparency of the cornea was carried out for 1 week [GOST 12.1.007. Harmful substances. Classification and general safety requirements; Zagolonikov S.D., Kochanov M.M., Loyt A.O., Stavchansky I.I. Express methods for determining the toxicity and hazard of chemicals. M .: Medicine, 1978, 184 p.].

Заключение.Conclusion

Местных раздражающих эффектов на слизистую оболочку глаз и резорбтивных (системных) эффектов у соли фосфония формулы (1) в концентрации 1:10000 не отмечено. При испытании данной соли I в концентрации 1:1000 через 1 минуту появилась незначительная гиперемия поверхностных сосудов конъюнктивы, которая исчезла через 30 минут. Других изменений со стороны глаза выявлено не было. В течение этого времени животное оставалось спокойным. Видимая реакция со стороны слизистой оболочки глаза была выражена при применении раствора в концентрации 1:100. Через три минуты после внесения раствора отмечалась выраженная гиперемия конъюнктивы, а через 5 минут - отечность конъюнктивы с явлениями блефароспазма. На 7-е сутки клинические признаки воспаления слизистой оболочки глаза полностью исчезли.Local irritant effects on the mucous membrane of the eyes and resorptive (systemic) effects in the phosphonium salt of formula (1) at a concentration of 1: 10000 were not observed. When testing this salt I at a concentration of 1: 1000 after 1 minute, there was a slight hyperemia of the superficial vessels of the conjunctiva, which disappeared after 30 minutes. No other changes were detected in the eye. During this time, the animal remained calm. A visible reaction from the mucous membrane of the eye was expressed when using the solution at a concentration of 1: 100. Three minutes after the introduction of the solution, pronounced hyperemia of the conjunctiva was noted, and after 5 minutes - swelling of the conjunctiva with blepharospasm phenomena. On the 7th day, the clinical signs of inflammation of the mucous membrane of the eye completely disappeared.

Таким образом, после изучения местного раздражающего действия соли фосфония формулы I на кожу и слизистую оболочку глаза были проведены исследования по изучению терапевтического действия раствора в концентрации 1:1000.Thus, after studying the local irritating effect of the phosphonium salt of formula I on the skin and mucous membrane of the eye, studies were conducted to study the therapeutic effect of the solution at a concentration of 1: 1000.

Пример 6Example 6

Лечение экспериментального поверхностно-диффузного катарального кератита и катарального конъюнктивита у кроликов (методика лечения и результаты).Treatment of experimental surface diffuse catarrhal keratitis and catarrhal conjunctivitis in rabbits (treatment method and results).

Диффузный катаральный кератит и катаральный конъюнктивит у 6 особей обоего пола кроликов породы «советская шиншилла» воспроизводился путем наложения на роговицу фильтровальной бумаги, смоченной 25%-ным водным раствором аммиака. Лечение начинали на 3 сутки после воспроизведения клинической картины конъюнктиво-кератита. Глазные капли закапывают стерильной пипеткой по 1-2 капли (или мазь закладывают стерильной стеклянной палочкой в конъюнктивальный мешок) однократно. Затем делается перерыв от 3-х до 4-х недель, после которого при необходимости курс лечения может быть повторен.Diffuse catarrhal keratitis and catarrhal conjunctivitis in 6 individuals of both sexes of the rabbits of the Soviet Chinchilla breed were reproduced by applying filter paper moistened with 25% aqueous ammonia to the cornea. Treatment began on the 3rd day after reproducing the clinical picture of conjunctival keratitis. Eye drops are instilled with a sterile pipette for 1-2 drops (or the ointment is placed with a sterile glass rod in the conjunctival sac) once. Then a break is taken from 3 to 4 weeks, after which, if necessary, the course of treatment can be repeated.

Заключение. В результате лечения получены следующие результаты. В течение первых дней после начала лечения наблюдалась сильная гиперемия сосудов конъюнктивы век, блефароспазм, васкуляризация поверхностных конъюнктивальных сосудов. Слезотечение, наблюдавшееся в первые сутки, сменилось в дальнейшем слизисто-гнойным отделяемым. Через неделю уменьшилась гиперемия конъюнктивы, исчезал отек. Истечения из глаз прекратились. Наблюдалось рассасывание инфильтрата. Сосуды роговицы постепенно облитерировались и рассасывались. Через три недели произошло полное излечение глаза.Conclusion As a result of treatment, the following results were obtained. During the first days after the start of treatment, severe hyperemia of the vessels of the conjunctiva of the eyelids, blepharospasm, and vascularization of the superficial conjunctival vessels were observed. The lacrimation observed on the first day was later replaced by mucopurulent discharge. A week later, conjunctival hyperemia decreased, swelling disappeared. The outflow from the eyes ceased. Resorption of the infiltrate was observed. The vessels of the cornea were gradually obliterated and absorbed. Three weeks later, a complete cure of the eye occurred.

Пример 7Example 7

Лечение экспериментального поверхностно-диффузного катарального кератита и катарального конъюнктивита у овец (расширенная методика лечения и результаты).Treatment of experimental surface diffuse catarrhal keratitis and catarrhal conjunctivitis in sheep (advanced treatment methodology and results).

Для исследования лечебного эффекта предлагаемых капель и мази на основе соли фосфония воспроизводился экспериментальный конъюнктиво-кератит путем наложения на роговицу фильтровальной бумаги, смоченной 25%-ным водным раствором аммиака. В качестве подопытных животных были выбраны 4 группы подопытных овец по 6 животных в каждой группе, принадлежащие кафедре общей и частной хирургии.To study the therapeutic effect of the proposed drops and ointments based on the phosphonium salt, experimental conjunctive keratitis was reproduced by applying filter paper to the cornea moistened with 25% aqueous ammonia. As experimental animals, 4 groups of experimental sheep, 6 animals in each group, belonging to the Department of General and Private Surgery, were selected.

Первая группа служила в качестве контроля для изучения развития течения и исхода воспалительного процесса в глазу без лечения.The first group served as a control to study the development of the course and outcome of the inflammatory process in the eye without treatment.

Вторую группу животных лечили асептически изготовленными в заводских условиях (на Казанской заводе «Химфармпрепараты» в стерильных условиях изготовлено 300 г мази в запаянных металлических тубах по 10 г и 300 г капель в герметических капельницах по 10 мл) 0,1% раствором и 0,1% мазью на стерильной фармакопейной основе «для глазных мазей» (вазелин : ланолин безводный 9:1) препарата, на основе соли фосфония, закапыванием раствора в конъюнктивальный мешок и последующим закладыванием мази этого же препарата.The second group of animals was treated aseptically manufactured in the factory (at the Khimpharmpreparaty Kazan factory, in sterile conditions, 300 g of ointment were made in 10 g sealed metal tubes and 300 g of drops in 10 ml airtight droppers) with 0.1% solution and 0.1 % ointment on a sterile pharmacopoeial basis "for eye ointments" (petroleum jelly: lanolin anhydrous 9: 1) of the drug, based on the phosphonium salt, by instilling a solution in a conjunctival sac and then placing the ointment of the same drug.

Третью группу животных лечили аналогично второй, в сочетании с ретробульбарной новокаиновой блокадой.The third group of animals was treated similarly to the second, in combination with retrobulbar novocaine blockade.

Четвертую группу животных лечили 1% мазью тетрациклина. В конъюнктивальный мешок мазь закладывали стерильной стеклянной палочкой, а капли закапывали встроенной во флакон капельницей 2 раза в день. Новокаиновую блокаду повторяли через каждые 4 дня. Эффективность перечисленных методов лечения определяли по результатам снижения острых воспалительных явлений, сроками исчезновения клинических признаков конъюнктиво-кератита и полного клинического выздоровления.The fourth group of animals was treated with 1% tetracycline ointment. The ointment was placed in a conjunctival sac with a sterile glass rod, and the drops were instilled 2 times a day with the dropper built into the vial. Novocainic blockade was repeated every 4 days. The effectiveness of the listed treatment methods was determined by the results of the reduction of acute inflammatory phenomena, the terms of the disappearance of the clinical signs of conjunctival keratitis and a complete clinical recovery.

Результаты исследований.Research results.

В результате проведенных исследований установлено, что у животных всех трех групп до начала лечения отмечалось: блефароспазм, слезотечение, выраженная гиперемия конъюнктивы век и склеры. Роговица помутневшая, серо-белого цвета, поверхность была шероховатая, прорастание сосудов со стороны конъюнктивы не отмечалось. В дальнейшем у контрольных животных постепенно признаки воспаления усиливались. Катаральное воспаление конъюнктивы переходило в гнойно-катаральный конъюнктивит. Отечность конъюнктивы и инъекция сосудов усиливалась, роговица была отечной, инфильтрированной, имела интенсивно серовато-белую окраску. Отмечался блефароспазм. Наблюдалась смешанная инъекция сосудов. В мазках-отпечатках находились слущенные эпителиальные клетки, кокковидные и палочковидные патогенные микроорганизмы.As a result of the studies, it was found that in animals of all three groups before the start of treatment it was noted: blepharospasm, lacrimation, severe hyperemia of the conjunctiva of the eyelids and sclera. The cornea is clouded, gray-white, the surface was rough, vascular sprouting from the conjunctiva was not noted. Subsequently, control animals gradually showed signs of inflammation. Catarrh of the conjunctiva passed into purulent-catarrhal conjunctivitis. Conjunctival swelling and vascular injection increased, the cornea was edematous, infiltrated, had an intensely grayish-white color. Blepharospasm was noted. Mixed vascular injection was observed. In smears-prints were desquamated epithelial cells, coccoid and rod-shaped pathogenic microorganisms.

К началу лечения (5 сутки) у всех животных клиническая картина конъюнктиво-кератита была выражена в одинаковой степени.By the start of treatment (5 days) in all animals, the clinical picture of conjunctival keratitis was equally expressed.

У животных опытных групп после начала лечения отмечалось постепенное ослабление воспалительного процесса, в отличие от животных первой группы, где воспаление усиливалось.In the animals of the experimental groups, after the start of treatment, a gradual weakening of the inflammatory process was noted, in contrast to animals of the first group, where the inflammation intensified.

Во второй группе у животных на 5 сутки лечения блефароспазм и отечность век значительно ослабли. По периферии роговицы инфильтрат приобрел серый оттенок, а в ее центре сохранялось интенсивно белое пятно. На 10 сутки наблюдалась еще умеренная гиперемия конъюнктивы век. Инфильтрат роговицы по периферии ослабевал и становился более дымчатым, а к центру был серовато-белым. На 15 сутки конъюнктива век была еще слабо гиперемирована. В центре роговицы сохранялся серо-белый инфильтрат, а по периферии произошло просветление. Влага передней камеры глаза оставалась прозрачной. На 20 сутки лечения гиперемия конъюнктивы исчезла. По периферии роговица стала прозрачной, а в центре - дымчатой. На 25 день роговица стала прозрачной, влажной, гладкой и зеркальной. Конъюнктива имела бледно-розовую окраску. Цитологическая картина в мазках-отпечатках изменялась по мере снижения воспалительной реакции конъюнктивы и роговицы. Обнаруживались единичные дегенеративные клетки эпителия. Микробы к концу лечения в мазках не обнаруживались. Клиническое выздоровление животных наступало в среднем на 26 день.In the second group, in animals on the 5th day of treatment, blepharospasm and swelling of the eyelids significantly weakened. On the periphery of the cornea, the infiltrate acquired a gray tint, and an intensely white spot remained in its center. On the 10th day there was still moderate hyperemia of the conjunctiva of the eyelids. The corneal infiltrate at the periphery weakened and became smokier, and toward the center was grayish-white. On the 15th day of the conjunctiva, the eyelid was still weakly hyperemic. In the center of the cornea, a gray-white infiltrate persisted, and enlightenment occurred on the periphery. Moisture in the anterior chamber of the eye remained transparent. On the 20th day of treatment, conjunctival hyperemia disappeared. On the periphery, the cornea became transparent, and in the center - smoky. On day 25, the cornea became transparent, moist, smooth and mirrored. The conjunctiva had a pale pink color. The cytological picture in smears-prints changed as the inflammatory response of the conjunctiva and cornea decreased. Single degenerative epithelial cells were detected. Microbes were not found in smears at the end of treatment. Clinical recovery of animals occurred on average on day 26.

В третьей группе уже на 5 сутки уменьшилось количество истечений из глаз. Отмечался еще слабый незначительный блефароспазм, который исчезал на 9 сутки, истечений из больного глаза не отмечалось. Конъюнктива была умеренно гиперемирована. В центре роговицы имел место дымчатый инфильтрат. На 17 сутки роговица приобретала естественную прозрачность. Полное клиническое выздоровление наступало на 17 день.In the third group, the number of outflows from the eyes decreased by 5 days. There was still a slight slight blepharospasm, which disappeared on the 9th day, no outflows from the diseased eye were noted. The conjunctiva was moderately hyperemic. In the center of the cornea there was a smoky infiltrate. On day 17, the cornea acquired a natural transparency. Complete clinical recovery occurred on day 17.

У животных четвертой группы, получавших лечение 1% глазной тетрациклиновой мазью, длительно не исчезали признаки воспаления конъюнктивы и роговицы. Лишь на 10 сутки начал уменьшаться инфильтрат роговицы, который из серовато-белого становился светло-желтым, а на 20 сутки - грязно-желтым. Благоприятные сдвиги появились на 25 сутки: ослабевала гиперемия конъюнктивы, прекращались истечения из глаз, появилось просветление по периферии роговицы. На 29 сутки отмечалась слабая дымчатость роговицы, которая исчезала на 33 сутки. В мазках-отпечатках длительное время обнаруживались патологически измененные эпителиальные клетки, большое количество смешанной формы микробов. Фагоцитоз отмечался слабый.In animals of the fourth group treated with 1% ophthalmic tetracycline ointment, the signs of inflammation of the conjunctiva and cornea did not disappear for a long time. Only on the 10th day did the corneal infiltrate begin to decrease, which from grayish-white turned light yellow, and on the 20th day - dirty yellow. Favorable shifts appeared on the 25th day: conjunctival hyperemia waned, outflows from the eyes stopped, enlightenment appeared on the periphery of the cornea. On day 29, there was a slight smokiness of the cornea, which disappeared on day 33. Pathologically altered epithelial cells, a large number of mixed forms of microbes were found in smear smears for a long time. Phagocytosis was weak.

Экспериментальные исследования показывают, что предлагаемые капли и мазь на основе соли четвертичного фосфония проявляют хорошие противовоспалительные свойства при низких лечебных дозах. Применение раствора и мази не вызывает беспокойство у животного.Experimental studies show that the proposed drops and ointment based on a salt of Quaternary phosphonium show good anti-inflammatory properties at low therapeutic doses. The use of solution and ointment does not cause concern in the animal.

Таким образом, предложено эффективное средство для лечения глазных заболеваний в ветеринарии на основе соли фосфония и соответствующий способ лечения и профилактики катарального конъюнктиво-кератита посредством применения мази и капель на основе соли фосфония, обладающих широким спектром антибактериального и антимикотического действия, что обуславливает исчезновение воспалительной реакции в конъюнктиве и роговице и клиническое выздоровление животных на 26 день. Заявленное техническое решение соответствует критерию «новизна», предъявляемому к изобретениям, т.к. из исследованного уровня техники не выявлено средство, обладающее совокупностью заявленных в формуле изобретения признаков, позволяющих получить одновременно заявленную группу технических результатов (целей), а именно низкой эффективной концентрацией действующего вещества, высокой эффективностью в отношении широкого спектра патогенной микрофлоры, низкими аллергическими и токсическими свойствами.Thus, an effective agent for the treatment of eye diseases in veterinary medicine based on the phosphonium salt and an appropriate method for the treatment and prevention of catarrhal conjunctival keratitis through the use of ointments and drops based on the phosphonium salt, which have a wide spectrum of antibacterial and antimycotic effects, which leads to the disappearance of the inflammatory reaction in conjunctiva and cornea and clinical recovery of animals on day 26. The claimed technical solution meets the criterion of "novelty" presented to the invention, because from the studied prior art, no agent has been identified that possesses a combination of the features stated in the claims that simultaneously allow the claimed group of technical results (goals) to be obtained, namely, a low effective concentration of the active substance, high efficiency against a wide range of pathogenic microflora, low allergic and toxic properties.

Заявленное техническое решение соответствует критерию «изобретательский уровень», предъявляемому к изобретениям, т.к. заявленное техническое решение не следует явным образом для специалиста в данной области техники, кроме этого заявленное техническое решение не только является неочевидным для специалиста, но и позволяет разрешить казалось бы неразрешимые в принципе задачи, а именно заявленное техническое решение позволило решить ряд технических противоречий, относящихся к тому, что с одной стороны средство должно быть с низкой концентрацией действующего вещества (0,001%) и при этом одновременно должно обладать комплексом специфических свойств, обеспечивающих единовременную реализацию противоречивых и казалось бы несовместимых задач - создание средства, обладающего высокой эффективностью в отношении широкого спектра патогенной микрофлоры, низкими аллергическими и токсическими свойствами и низкими временными диапазонами полного излечения животных (20-26 дней).The claimed technical solution meets the criterion of "inventive step" for inventions, because the claimed technical solution does not explicitly follow for a person skilled in the technical field, in addition, the claimed technical solution is not only not obvious to the specialist, but also allows solving seemingly insoluble problems in principle, namely, the claimed technical solution allowed to solve a number of technical contradictions related to the fact that, on the one hand, the product should be with a low concentration of the active substance (0.001%) and at the same time should have a complex of specific properties, ensuring vayuschih lump implementation of conflicting and seemingly disparate problems - creating means having a high efficacy against a broad spectrum of pathogenic microorganisms, low allergic and toxic properties and low complete cure time ranges animals (20-26 days).

Заявленное техническое решение соответствует критерию «промышленная применимость», предъявляемому к изобретениям, т.к. было апробировано не только на животных в условиях лаборатории, но и подтверждено в условиях действующих животноводческих комплексов республики Татарстан, расположенных в пригородных районах г.Казани, на десятках телят, ягнят и других животных, при этом некоторые из них были инфицированы до рождения (рождены слепыми) и излечены в течение 20-26 дней.The claimed technical solution meets the criterion of "industrial applicability" to the invention, because It was tested not only on animals in the laboratory, but also confirmed in the conditions of livestock complexes of the Republic of Tatarstan located in the suburban areas of Kazan, on dozens of calves, lambs and other animals, while some of them were infected before birth (born blind ) and healed within 20-26 days.

Claims (2)

1. Средство для лечения глазных заболеваний в ветеринарии, включающее действующее вещество и фармацевтически приемлемый носитель, отличающееся тем, что действующим веществом является н-гексадецилтрифенилфосфоний бромид в концентрации 0,001 вес.%.1. An agent for treating eye diseases in veterinary medicine, comprising an active substance and a pharmaceutically acceptable carrier, characterized in that the active substance is n-hexadecyltriphenylphosphonium bromide at a concentration of 0.001 wt.%. 2. Средство для лечения глазных заболеваний по п.1, отличающееся тем, что фармацевтически приемлемый носитель представляет собой вазелин: ланолин безводный (9:1) или бидистиллированную воду. 2. An agent for treating eye diseases according to claim 1, characterized in that the pharmaceutically acceptable carrier is petrolatum: anhydrous lanolin (9: 1) or bidistilled water.