RU2401830C1 - 1-phenyl-2,3-dimethyl-4-iodopyralozone-5 (iodoantipyrine) synthesis method - Google Patents

Abstract

FIELD: chemistry.

SUBSTANCE: invention relates to organic chemistry and synthesis of medicinal substances and can be widely used in synthesis of 1-phenyl-2,3-dimethyl-4-iodopyrazolone-5 (iodoantipyrine). The invention is primarily aimed at designing a method which cuts energy consumption, increases technological and environmental safety during production of pharmacopoeial iodoantipyrine with high output of not less than 95%. The method is based on oxidative iodination of antipyrine with an iodination mixture in the absence of an organic solvent and subsequent synthesis of pharmacopoeial iodoantipyrine. The method is characterised by successive steps for oxidative iodination and synthesis of pharmacopoeial iodoantipyrine in an aqueous medium in a single apparatus. The oxidative iodination process takes place at room temperature with concentration of components in the aqueous medium which ensures output of pharmacopoeial iodoantipyrine of not less than 95%.

EFFECT: simple technology of producing iodoantipyrine and apparatus used in the process, as well as high technological and environmental safety of the method.

7 cl, 5 ex

Description

Изобретение относится к области органической химии и синтезу лекарственных веществ, конкретно к способу получения 1-фенил-2,3-диметил-4-йодпиразолона-5 (йодантипирина) формулы C₁₁H₁₁IN₂OThe invention relates to the field of organic chemistry and the synthesis of drugs, specifically to a method for producing 1-phenyl-2,3-dimethyl-4-iodopyrazolone-5 (iodantipyrine) of the formula C ₁₁ H ₁₁ IN ₂ O

Йодантипирин является лекарственным препаратом, обладающим антипиритическим, антиневрологическим действиями и проявляет высокую антивирусную активность против клещевого энцефалита и других вирусов. При изучении противовирусной активности йодантипирина, было показано, что препарат индуцирует выработку β-интерферона, проявляет иммуномоделирующее действие в организме в отношении эритроцитарного и вирусного антигенов. Защитный эффект усиливается при комбинации с ремантадином и ацикловиром. Йодантипирин обладает более выраженным профилактическим действием по сравнению с иммуноглобулином, способствует более быстрому исчезновению вируса из организма инфицированного. Сочетание противовирусной, интерфероногенной и иммуностимулирующей активности послужило причиной широкого распространения данного лекарственного средства в медицинской практике [Яворовская В.Е., Саратиков А.С., Федоров Ю.В. Йодантипирин - средство для лечения и профилактики клещевого энцефалита // Эксперим. и клинич. Фармакол. - 1998. - Т.61, No1. - 51-53 с]. Йодантипирин представляет собой белый или почти белый кристаллический порошок горького вкуса, без запаха или со слабым специфическим запахом, с температурой плавления 160-165°С и содержанием основного вещества (C₁₁H₁₁IN₂O) не менее 99,0% в пересчете на сухое вещество.Iodantipyrine is a drug with antipyretic, anti-neurological effects and exhibits high antiviral activity against tick-borne encephalitis and other viruses. When studying the antiviral activity of iodantipyrine, it was shown that the drug induces the production of β-interferon, shows an immunomodulating effect in the body against red blood cells and viral antigens. The protective effect is enhanced when combined with remantadine and acyclovir. Iodantipyrine has a more pronounced prophylactic effect compared to immunoglobulin, contributes to a more rapid disappearance of the virus from the infected body. The combination of antiviral, interferonogenic and immunostimulating activity caused the widespread use of this drug in medical practice [Yavorovskaya V.E., Saratikov A.S., Fedorov Yu.V. Iodantipirin - a tool for the treatment and prevention of tick-borne encephalitis // Experiment. and clinic. Farmakol. - 1998.- T.61, No1. - 51-53 s]. Iodantipyrine is a white or almost white crystalline powder of bitter taste, odorless or with a weak specific odor, with a melting point of 160-165 ° C and a basic substance content (C ₁₁ H ₁₁ IN ₂ O) of at least 99.0%, calculated on dry matter.

Известен способ получения йодантипирина [CS, пат. №86123, 1957 г.] окислительным йодированием антипирина под действием реагента I₂/AcONa в воде. Способ основан на доведении до кипения водного раствора антипирина и ацетата натрия и одновременном добавлении при перемешивании смеси йода и йодида калия в воде и смеси соляной кислоты и перекиси водорода. Далее pH реакционной массы доводят до значения 7-9 и отделяют выпавший осадок. Выход технического продукта составляет 98,5%. Недостатком способа является сложность технологического процесса, вызванная предварительным приготовлением трех растворов, их раздельное дозирование, использование токсичных реагентов, таких как йод, хлор, озон, гипохлорит натрия. Это приводит к высокой степени загрязнения сточных вод, что препятствует реализации способа для производства препарата в больших объемах в заводских условиях. При этом целевой продукт, загрязненный ацетатом натрия, требует специальной очистки, что снижает экономичность способа.A known method of producing iodantipyrine [CS, US Pat. No. 86123, 1957] by oxidative iodination of antipyrine under the action of the reagent I ₂ / AcONa in water. The method is based on bringing to the boil an aqueous solution of antipyrine and sodium acetate and at the same time adding with stirring a mixture of iodine and potassium iodide in water and a mixture of hydrochloric acid and hydrogen peroxide. Next, the pH of the reaction mass is adjusted to a value of 7-9 and the precipitate formed is separated. The yield of technical product is 98.5%. The disadvantage of this method is the complexity of the process caused by the preliminary preparation of three solutions, their separate dosing, the use of toxic reagents, such as iodine, chlorine, ozone, sodium hypochlorite. This leads to a high degree of pollution of wastewater, which prevents the implementation of the method for the production of the drug in large volumes in the factory. Moreover, the target product, contaminated with sodium acetate, requires special purification, which reduces the efficiency of the method.

Также известен способ получения йодантипирина [RU 2179551 С1, С07D 231/22, 20.02.2002] окислительным йодированием антипирина в нейтральной среде с использованием в качестве органического растворителя изопропилового спирта. Йодирующую смесь готовят из йодида калия, перекиси водорода и соляной кислоты, в результате чего образуется состав KICl₂. К недостатком описанного способа можно отнести использование изопропилового спирта, который относится к легко воспламеняющимся жидкостям. Вследствие этого требуются дополнительные технологические операции для утилизации.Also known is a method of producing iodantipyrine [RU 2179551 C1, C07D 231/22, 02.20.2002] by oxidative iodination of antipyrine in a neutral medium using isopropyl alcohol as an organic solvent. The iodination mixture is prepared from potassium iodide, hydrogen peroxide and hydrochloric acid, resulting in the formation of KICl ₂ . The disadvantage of the described method can be attributed to the use of isopropyl alcohol, which refers to flammable liquids. As a result, additional processing steps are required for disposal.

Известен метод электрофильного йодирования антипирина и его бензолсульфокислой соли (БСКА) без использования органического растворителя в условиях механической активации [RU 2289577, С1, C07D 231/22, 12.12.2006]. В качестве йодирующих реагентов используется металлический йод, хлорид йода и алкиламмонийные комплексные соли хлорида йода. Указанный способ реализуется без использования органических растворителей, что в значительной степени повышает его технологическую и экологическую безопасность и позволяет получить йодантипирин с выходом 57-96% в зависимости от исходного субстрата и йодирующего реагента. К недостатком указанного способа относится необходимость создания и применения специального промышленного оборудования, что усложняет реализацию технологического процесса и повышает себестоимость целевого продукта. Кроме того, указанный способ не обеспечивает возможность совмещения нескольких технологических стадий, и получение фармакопейного йодантипирина проводится по общепринятой технологической схеме - в отдельном аппарате.The known method of electrophilic iodination of antipyrine and its benzenesulfonic acid salt (BSKA) without the use of an organic solvent under mechanical activation [RU 2289577, C1, C07D 231/22, 12.12.2006]. Metal iodine, iodine chloride, and alkylammonium complex salts of iodine chloride are used as iodinating reagents. The specified method is implemented without the use of organic solvents, which significantly increases its technological and environmental safety and allows to obtain iodantipyrine with a yield of 57-96% depending on the starting substrate and iodinating reagent. The disadvantage of this method is the need to create and use special industrial equipment, which complicates the implementation of the process and increases the cost of the target product. In addition, this method does not provide the possibility of combining several technological stages, and the preparation of pharmacopeia iodantipyrine is carried out according to the generally accepted technological scheme - in a separate apparatus.

Наиболее близким к заявляемому изобретению являются способ получения 1-фенил-2,3-диметил-4-йодпиразолона-5 (йодантипирина) [RU, 2106344, C07D 231/16, 231/22, 03.10.1998 г.].Closest to the claimed invention are a method for producing 1-phenyl-2,3-dimethyl-4-iodopyrazolone-5 (iodantipyrine) [RU, 2106344, C07D 231/16, 231/22, 03.10.1998].

В указанном способе йодантипирин получают из 1-фенил-2,3-диметилпиразолона (антипирина) окислительным йодированием антипирина или его бензолсульфокислой соли (БСКА) в кислой среде, с прибавлением йодирующей смеси к раствору антипирина при температуре не выше 45°С (предпочтительно в интервале 2-10°С) с использованием водного, водно-органического или органического растворителя. Йодирующую смесь готовят из йодида калия, перекиси водорода и соляной кислоты следующим образом. В колбу загружают 80 мл соляной кислоты, 100 г йодида калия, массу перемешивают 15 мин, охлаждают водой и при температуре не выше 40°С при перемешивании загружают 85 мл свежеприготовленного 16% раствора перекиси водорода. Затем загружают еще 40 мл HCl и 35 мл 16% раствора перекиси водорода уже без охлаждения реакционной массы. После окончания загрузки всего количества перекиси водорода реакционную массу нагревают до температуры 53±2°С и выдерживают в течение одного часа при указанной температуре. В результате получается суммарное соотношение компонентов йодирующей смеси KI:HCl:H₂O₂ равное 1:2.3:1.3. Полученную смесь используют для йодирования антипирина при температуре 2-10°С. Выход технического продукта составляет 26-99.2% (в зависимости от использованного растворителя). Фармакопейный йодантипирин получают перекристаллизацией из метанола или этанола.In this method, iodantipyrine is obtained from 1-phenyl-2,3-dimethylpyrazolone (antipyrine) by oxidative iodination of the antipyrine or its benzenesulfonic acid salt (BSCA) in an acidic medium, with the addition of an iodination mixture to the antipyrine solution at a temperature not exceeding 45 ° C (preferably in the range 2-10 ° C) using an aqueous, aqueous-organic or organic solvent. The iodination mixture is prepared from potassium iodide, hydrogen peroxide and hydrochloric acid as follows. 80 ml of hydrochloric acid, 100 g of potassium iodide are loaded into the flask, the mass is stirred for 15 minutes, cooled with water and 85 ml of freshly prepared 16% hydrogen peroxide solution is charged with stirring at a temperature not exceeding 40 ° C. Then load another 40 ml of HCl and 35 ml of a 16% hydrogen peroxide solution already without cooling the reaction mass. After loading the entire amount of hydrogen peroxide, the reaction mass is heated to a temperature of 53 ± 2 ° C and maintained for one hour at this temperature. The result is the total ratio of the components of the iodinating mixture KI: HCl: H ₂ O ₂ equal to 1: 2.3: 1.3. The resulting mixture is used for iodination of antipyrine at a temperature of 2-10 ° C. The yield of technical product is 26-99.2% (depending on the solvent used). Pharmacopoeial iodantipyrine is obtained by recrystallization from methanol or ethanol.

Недостатками способа по прототипу являются:The disadvantages of the prototype method are:

усложнение технологического процесса, связанное с необходимостью поддержания определенной температуры как при приготовлении йодирующей смеси, так и при йодировании антипирина и БСКА;the complexity of the process associated with the need to maintain a certain temperature both in the preparation of the iodinating mixture and in the iodination of antipyrine and BSA;

значительное пенообразование на стадии йодирования антипирина, что влечет за собой непроизводительное увеличение объемов аппаратов;significant foaming at the stage of antipyrine iodization, which entails an unproductive increase in the volume of apparatuses;

высокая пожаро-взрывоопасность, неэкологичность производства за счет использования этанола или метанола при получении йодантипирина;high fire and explosion hazard, non-environmental production through the use of ethanol or methanol in the production of iodantipyrine;

увеличение количества единиц оборудования, поскольку способ по прототипу предполагает проведение синтеза и очистку технического йодантипирина в разных аппаратах, что, кроме того, обусловливает необходимость проведения стадии фильтрации и сушки технического йодантипирина.an increase in the number of pieces of equipment, since the prototype method involves the synthesis and purification of technical iodantipirin in different devices, which, in addition, necessitates the stage of filtration and drying of technical iodantipirin.

Основной задачей, решаемой заявляемым изобретением, является создание способа, позволяющего снизить энергетические затраты, повысить технологическую и экологическую безопасность получения йодантипирина с высоким выходом, не менее 95%.The main task solved by the claimed invention is the creation of a method that allows to reduce energy costs, to increase the technological and environmental safety of obtaining iodantipyrine with high yield, at least 95%.

Технический результат - упрощение технологии изготовления йодантипирина за счет уменьшения количества технологических операций (фильтрация и сушка технического йодантипирина) и аппаратурного оформления процесса за счет проведения синтеза йодантипирина и доведения его до фармакопейной чистоты в одном аппарате. Кроме того, достигаются следующие технические результаты - повышение технологической и экологической безопасности получения йодантипирина за счет исключения использования органических растворителей и проведения процесса при комнатной температуре.EFFECT: simplification of manufacturing technology of iodantipyrine by reducing the number of technological operations (filtering and drying technical iodantipyrine) and instrumentation of the process by synthesizing iodantipyrine and bringing it to pharmacopoeial purity in one apparatus. In addition, the following technical results are achieved - increasing the technological and environmental safety of obtaining iodantipyrine by eliminating the use of organic solvents and carrying out the process at room temperature.

Поставленная техническая задача решается тем, что в известном способе получения 1-фенил-2,3-диметил-4-йодпиразолона-5 (йодантипирина), основанном на окислительном йодировании антипирина йодирующей смесью в отсутствие органического растворителя и получении фармакопейного йодантипирина, стадии окислительного йодирования и получения фармакопейного йодантипирина осуществляют в водной среде, последовательно в одном аппарате, а процесс окислительного йодирования проводят при комнатной температуре при концентрациях компонентов в водном растворе, обеспечивающих выход фармакопейного йодантипирина не менее 95%.The stated technical problem is solved in that in the known method for producing 1-phenyl-2,3-dimethyl-4-iodopyrazolone-5 (iodantipyrine), based on the oxidative iodination of antipyrine with an iodination mixture in the absence of an organic solvent and the preparation of pharmacopoeial iodantipyrine, the stage of oxidative iodination and Obtaining pharmacopoeial iodantipyrine is carried out in an aqueous medium, sequentially in one apparatus, and the process of oxidative iodination is carried out at room temperature at concentrations of components in an aqueous solution. a solution providing a yield of pharmacopoeial iodantipyrine of at least 95%.

Предпочтительно осуществлять приготовление йодирующего агента при комнатной температуре.It is preferable to prepare the iodinating agent at room temperature.

Оптимально использовать в качестве сырья для получения йодантипирина соли антипирина, при этом наиболее предпочтительно использовать бензолсульфокислый антипирин. Это выгодно с экономической точки зрения, т.к. бензолсульфокислый антипирин наиболее широко представлен на товарных рынках и является более дешевым сырьем по сравнению с антипирином.It is optimal to use antipyrine salts as raw materials for the production of iodantipyrine, with benzenesulfonic acid antipyrine being most preferably used. This is economically advantageous, as Benzenesulfonate antipyrine is most widely represented on commodity markets and is a cheaper raw material compared to antipyrine.

В предпочтительном варианте йодирующую смесь готовят из йодида калия, пероксида водорода и соляной кислоты в мольном соотношении KI:H₂O₂:HCl, равном 1:2:3. При этом плотность йодирующей смеси оптимально выбирать не более 1.25 г/см³. Проведение процесса при большей плотности йодирующей смеси приводит к необходимости принудительного охлаждения реакционной массы, а использование йодирующей смеси меньшей плотности - к снижению действующих концентраций реагирующих веществ и, как следствие, снижению скорости окислительного йодирования.In a preferred embodiment, the iodination mixture is prepared from potassium iodide, hydrogen peroxide and hydrochloric acid in a molar ratio of KI: H ₂ O ₂ : HCl equal to 1: 2: 3. In this case, the density of the iodination mixture is optimal to choose no more than 1.25 g / cm ³ . Carrying out the process at a higher density of the iodination mixture leads to the need for forced cooling of the reaction mass, and the use of an iodination mixture of lower density leads to a decrease in the active concentrations of the reacting substances and, as a consequence, a decrease in the rate of oxidative iodization.

Предпочтительно, чтобы концентрация антипирина или БСКА в водном растворе до введения в него йодирующей смеси составляла 1,5-2%. Меньшие концентрации могут привести к снижению скорости реакций, а большие - к интенсивному пенообразованию и вызвать необходимость принудительного охлаждения.Preferably, the concentration of antipyrine or BSA in the aqueous solution is 1.5-2% before the iodination mixture is introduced into it. Lower concentrations can lead to a decrease in the reaction rate, and higher ones can lead to intensive foaming and cause the need for forced cooling.

Заявляемое изобретение имеет существенные отличия по сравнению с известными в уровне техники техническими решениями.The claimed invention has significant differences compared with the known prior art technical solutions.

Во-первых, все стадии получения йодантипирина реализуются без использования органических растворителей, в водном растворе и без источников регулирования внешнего теплообмена (охлаждения) - при комнатной температуре. В предлагаемом способе получения 1-фенил-2,3-диметил-4-йодпиразолона-5 (йодантипирина) для приготовления йодирующей смеси используется иное, чем в способе по прототипу мольное соотношение KI:H₂O₂:HCl, а именно 1:2:3, что способствует проведению процесса без дополнительного охлаждения и, кроме того, обеспечивает превращение образующегося молекулярного йода в активную для дальнейшего йодирования антипирина форму. В результате получаемая йодирующая смесь содержит меньшую концентрацию активного йода, чем в способе по прототипу, что снижает тепловой эффект при добавлении йодирующей смеси к раствору антипирина или БСКА и позволяет вести реакцию при комнатной температуре, например при 20-25°С, что способствует отсутствию пенообразования.First, all stages of the production of iodantipyrine are realized without the use of organic solvents, in an aqueous solution and without sources of regulation of external heat transfer (cooling) at room temperature. In the proposed method for the preparation of 1-phenyl-2,3-dimethyl-4-iodopyrazolone-5 (iodantipyrine) for the preparation of the iodine mixture, another is used than in the prototype method, the molar ratio KI: H ₂ O ₂ : HCl, namely 1: 2 : 3, which contributes to the process without additional cooling and, in addition, provides the conversion of the resulting molecular iodine into an active form for further iodination of antipyrine. As a result, the obtained iodination mixture contains a lower concentration of active iodine than in the method of the prototype, which reduces the thermal effect when adding the iodination mixture to the solution of antipyrine or BSA and allows the reaction to be carried out at room temperature, for example, at 20-25 ° C, which contributes to the absence of foaming .

Приготовление йодирующей смеси можно осуществить с использованием различных йодидов, например KI, NaI, NH₄I и элементного йода. Однако предпочтительным является йодид калия (KI), как наиболее дешевый из перечисленных йодидов.The preparation of the iodination mixture can be carried out using various iodides, for example KI, NaI, NH ₄ I and elemental iodine. However, potassium iodide (KI) is preferred as the cheapest of these iodides.

В предлагаемом способе в качестве растворителя на всех стадиях используется вода. При этом оптимальная концентрация антипирина или БСКА в растворе до прибавления йодирующей смеси составляет 1,5-2%. Обеспечение данного условия с учетом концентрации активного йода в йодирующей смеси позволяет, во-первых, в водной среде йодировать как антипирин, так и БСКА. При несоблюдении указанного условия растворимость БСКА снижается, что приводит к неполной конверсии БСКА и в конечном итоге к снижению выхода фармакопейного йодантипирина.In the proposed method, water is used as a solvent at all stages. In this case, the optimal concentration of antipyrine or BSA in the solution before adding the iodizing mixture is 1.5-2%. Providing this condition, taking into account the concentration of active iodine in the iodine mixture, allows, firstly, iodination of both antipyrine and BSKA in an aqueous medium. If this condition is not met, the solubility of BSA decreases, which leads to incomplete conversion of BSA and ultimately to a decrease in the yield of pharmacopoeial iodantipirin.

Во-вторых, заявляемое изобретение обеспечивает отсутствие необходимости вести процесс при 2-10°С, как в способе по прототипу. Йодирование антипирина и БСКА в предлагаемом способе протекает при 20-25°С без образования побочных процессов, что, в свою очередь, обеспечивает высокий выход как технического йодантипирина, в пределах 98-99%, который очищается перекристаллизацией в том же реакционном сосуде после добавления необходимого количества водного раствора щелочи (NaOH), так и фармакопейного йодантипирина, выход которого составляет не менее 95-98%.Secondly, the claimed invention ensures that there is no need to conduct the process at 2-10 ° C, as in the method of the prototype. The iodination of antipyrine and BSA in the proposed method proceeds at 20-25 ° C without the formation of side processes, which, in turn, provides a high yield as technical iodantipyrine, within 98-99%, which is purified by recrystallization in the same reaction vessel after adding the necessary the amount of an aqueous solution of alkali (NaOH), and pharmacopoeial iodantipyrine, the yield of which is at least 95-98%.

Таким образом, заявляемый способ позволяет уменьшить количество технологических стадий за счет проведения йодирования и очистки технического йодантипирина в одном аппарате.Thus, the inventive method allows to reduce the number of technological stages due to the iodination and purification of technical iodantipyrine in one device.

При использовании данной методики не наблюдается образование побочных продуктов, которые загрязняют целевой продукт, что позволяет получить йодантипирин, соответствующий требованиям фармакопейных стандартов.Using this technique, the formation of by-products that contaminate the target product is not observed, which allows to obtain iodantipyrine that meets the requirements of pharmacopoeial standards.

Заявляемое изобретение позволяет проводить йодирование антипирина или БСКА в воде при комнатной температуре за счет подбора оптимальных концентраций субстрата и йодирующего реагента. Это обеспечивает снижение энергозатрат, упрощение аппаратурного оформления, сокращение стадийности производства и в целом повышает экологическую и технологическую безопасности и экономичность производства.The claimed invention allows iodination of antipyrine or BSA in water at room temperature due to the selection of optimal concentrations of the substrate and the iodinating reagent. This ensures a reduction in energy consumption, simplification of hardware design, reduction in the stages of production and, in general, increases environmental and technological safety and economic efficiency of production.

Реализация заявляемого способа иллюстрируется следующими примерами.The implementation of the proposed method is illustrated by the following examples.

Пример 1Example 1

В колбу загружают 80 мл соляной кислоты и 100 г йодида калия, перемешивают 15 минут при температуре 20-25°С. Затем прибавляют 85 мл 16%-ный раствор перекиси водорода, при этом наблюдается частичное выделение паров йода и саморазогрев реакционной массы до 80°С. Реакционную массу перемешивают до снижения температуры 20-25°С, добавляют еще 80 мл соляной кислоты, а затем 85 мл 16%-ного раствора перекиси водорода. Суммарное мольное соотношение KI:H₂O₂:HCl 1:2:3. Полученную реакционную массу выдерживают при перемешивании 1 час. Получают йодирующий агент вишневого цвета, с плотностью d=1,226 г/см³.80 ml of hydrochloric acid and 100 g of potassium iodide are loaded into the flask, stirred for 15 minutes at a temperature of 20-25 ° C. Then 85 ml of a 16% solution of hydrogen peroxide are added, while partial evolution of iodine vapor and self-heating of the reaction mixture to 80 ° C are observed. The reaction mass is stirred until the temperature drops to 20-25 ° C, add another 80 ml of hydrochloric acid, and then 85 ml of a 16% hydrogen peroxide solution. The total molar ratio of KI: H ₂ O ₂ : HCl 1: 2: 3. The resulting reaction mass is kept with stirring for 1 hour. A cherry-colored iodinating agent is obtained with a density of d = 1.226 g / cm ³ .

В колбу, снабженную механической мешалкой, загружают 145 г (0,77 моль) антипирина, 8 л воды и перемешивают 20 минут до полного растворения антипирина, получают 1.8% раствор антипирина. К полученному раствору прибавляют в течение 20 минут 540 мл (0.98 моль) йодирущего агента и выдерживают при комнатной температуре 40-50 минут, при этом наблюдается выпадение малорастворимого при комнатной температуре йодантипирина. Затем добавляют 4,5 л 2% раствора соды или щелочи до pH 8-9. Водную суспензию технического йодантипирина нагревают до полного растворения органического осадка и охлаждают до 20-25°С. Выпавший в осадок йодантипирин отфильтровывают, промывают 5 л воды и высушивают при комнатной температуре. Выход чистого йодантипирина - 234 г (97%), белые кристаллы, температура плавления 160-161°С.In a flask equipped with a mechanical stirrer, 145 g (0.77 mol) of antipyrine, 8 L of water are charged and stirred for 20 minutes until the antipyrine is completely dissolved, a 1.8% antipyrine solution is obtained. 540 ml (0.98 mol) of iodinating agent is added to the resulting solution over 20 minutes and kept at room temperature for 40-50 minutes, while precipitation of iodantipyrine sparingly soluble at room temperature is observed. Then add 4.5 l of a 2% solution of soda or alkali to a pH of 8-9. An aqueous suspension of technical iodantipyrine is heated until complete dissolution of the organic precipitate and cooled to 20-25 ° C. The precipitated iodantipyrine is filtered off, washed with 5 L of water and dried at room temperature. The yield of pure iodantipyrine is 234 g (97%), white crystals, melting point 160-161 ° C.

Пример 2Example 2

Приготовление йодирующего агента проводят, как в примере 1. Йодирование бензолсульфокислой соли антипирина (БСКА) проводят так же, как в примере 1. Выход чистого йодантипирина - 232 г (96%), белые кристаллы, температура плавления 160-161°С.The preparation of the iodinating agent is carried out as in example 1. The iodination of the benzene sulfonic acid salt of antipyrine (BSA) is carried out in the same way as in example 1. The yield of pure iodantipyrine is 232 g (96%), white crystals, melting point 160-161 ° C.

Пример 3Example 3

В колбу загружают 80 мл соляной кислоты и 100 г йодида калия, перемешивают 15 минут при температуре 20-25°С. Затем прибавляют 85 мл 16%-ного раствора перекиси водорода, при этом наблюдается частичное выделение паров йода и саморазогрев реакционной массы до 80°С. Реакционную массу перемешивают до снижения температуры 20-25°С, добавляют еще 40 мл соляной кислоты и 35 мл 85 мл 16%-ного раствора перекиси водорода. Суммарное мольное соотношение KI:H₂O₂:HCl 1:1.3:2.3 (как в способе по прототипу). Реакционную массу выдерживают при перемешивании 1 час, получают йодирующий реагент вишневого цвета с плотностью 1.3 г/см³. Используют для йодирования антипирина, как в примере 1. Выход фармакопейного йодантипирина - 210 г (87%), кристаллы желтоватого цвета, температура плавления 159-160°С.80 ml of hydrochloric acid and 100 g of potassium iodide are loaded into the flask, stirred for 15 minutes at a temperature of 20-25 ° C. Then 85 ml of a 16% hydrogen peroxide solution are added, while partial evolution of iodine vapor and self-heating of the reaction mixture to 80 ° C are observed. The reaction mass is stirred until the temperature drops to 20-25 ° C, add another 40 ml of hydrochloric acid and 35 ml of 85 ml of a 16% solution of hydrogen peroxide. The total molar ratio of KI: H ₂ O ₂ : HCl 1: 1.3: 2.3 (as in the method of the prototype). The reaction mass is kept under stirring for 1 hour to obtain a cherry-colored iodinating reagent with a density of 1.3 g / cm ³ . Used for iodination of antipyrine, as in example 1. The yield of pharmacopeia iodantipyrine is 210 g (87%), yellowish crystals, melting point 159-160 ° C.

Пример 4Example 4

Приготовление йодирующего агента проводят, как в примере 1.The preparation of the iodinating agent is carried out as in example 1.

В колбу, снабженную механической мешалкой, загружают 145 г (0,77 моль) антипирина, 4 л воды и перемешивают 20 минут до полного растворения антипирина. Получают раствор антипирина с концентрацией 3.5%. К полученному раствору прибавляют в течение 20 минут 540 мл (0.98 моль) d=1,226 г/см³ йодирущего агента и выдерживают при комнатной температуре 40-50 минут, при этом наблюдается выпадение малорастворимого при комнатной температуре йодантипирина. Затем добавляют 4,5 л 2% раствора соды или щелочи до pH 8-9. Водную суспензию технического йодантипирина нагревают до полного растворения органического осадка и охлаждают до 20-25°С. Выпавший в осадок йодантипирин отфильтровывают, промывают 5 л воды и высушивают при комнатной температуре. Выход йодантипирина - 198 г (82%), светло-желтые кристаллы, температура плавления 158-159°С.145 g (0.77 mol) of antipyrine, 4 L of water are charged into a flask equipped with a mechanical stirrer and stirred for 20 minutes until the antipyrine is completely dissolved. Get a solution of antipyrine with a concentration of 3.5%. To the resulting solution, 540 ml (0.98 mol) of d = 1.226 g / cm ^{3 of} iodinating agent are added over a period of 20 minutes and kept at room temperature for 40-50 minutes, while precipitation of iodantipyrine sparingly soluble at room temperature is observed. Then add 4.5 l of a 2% solution of soda or alkali to a pH of 8-9. An aqueous suspension of technical iodantipyrine is heated until the organic precipitate is completely dissolved and cooled to 20-25 ° C. The precipitated iodantipyrine is filtered off, washed with 5 L of water and dried at room temperature. The yield of iodantipyrine is 198 g (82%), light yellow crystals, melting point 158-159 ° C.

Пример 5Example 5

Приготовление йодирующего агента проводят, как в примере 1.The preparation of the iodinating agent is carried out as in example 1.

В колбу, снабженную механической мешалкой, загружают 145 г (0,77 моль) антипирина, 7.25 л воды и перемешивают 20 минут до полного растворения антипирина. Получают раствор антипирина с концентрацией 2%. К полученному раствору прибавляют в течение 20 минут 540 мл (0.98 моль) d=1,226 г/см³ йодирущего агента и выдерживают при комнатной температуре 40-50 минут, при этом наблюдается выпадение малорастворимого при комнатной температуре йодантипирина. Затем добавляют 4,5 л 2% раствора соды или щелочи до pH 8-9. Водную суспензию технического йодантипирина нагревают до полного растворения органического осадка и охлаждают до 20-25°С. Выпавший в осадок йодантипирин отфильтровывают, промывают 5 л воды и высушивают при комнатной температуре. Выход чистого йодантипирина - 232 г (96%), белые кристаллы, температура плавления 160-161°С.Into a flask equipped with a mechanical stirrer, 145 g (0.77 mol) of antipyrine, 7.25 L of water are charged and stirred for 20 minutes until the antipyrine is completely dissolved. A solution of antipyrine with a concentration of 2% is obtained. To the resulting solution, 540 ml (0.98 mol) of d = 1.226 g / cm ^{3 of} iodinating agent are added over a period of 20 minutes and kept at room temperature for 40-50 minutes, while precipitation of iodantipyrine sparingly soluble at room temperature is observed. Then add 4.5 l of a 2% solution of soda or alkali to a pH of 8-9. An aqueous suspension of technical iodantipyrine is heated until the organic precipitate is completely dissolved and cooled to 20-25 ° C. The precipitated iodantipyrine is filtered off, washed with 5 L of water and dried at room temperature. The yield of pure iodantipyrine is 232 g (96%), white crystals, melting point 160-161 ° C.

Таким образом, вышеописанные примеры демонстрируют, что повышение концентрации раствора антипирина (более 2%) приводит к снижению выхода и качества целевого йодантипирина. К этому же результату приводит и использование йодирующей смеси, приготовленной при иных, чем описанных в заявленном способе соотношениях компонентов. Снижение выхода фармакопейного йодантипирина приводит к понижению эффективности производства, а ухудшение качества - к необходимости проведения дополнительной очистки с использованием органических растворителей, что снижает экологическую безопасность и технологичность производства.Thus, the above examples demonstrate that an increase in the concentration of the antipyrine solution (more than 2%) leads to a decrease in the yield and quality of the target iodantipyrine. The use of an iodination mixture prepared at ratios of components other than those described in the claimed method leads to the same result. A decrease in the yield of pharmacopeia iodantipyrine leads to a decrease in production efficiency, and a deterioration in quality leads to the need for additional purification using organic solvents, which reduces the environmental safety and manufacturability.

Полученный в примерах конкретной реализации йодантипирин полностью соответствует требованиям фармакопейного стандарта (ФСП 42-0311-1559-01).Obtained in the examples of a specific implementation of iodantipyrine fully complies with the requirements of the pharmacopoeial standard (FSP 42-0311-1559-01).

Заявляемый способ получения йодантипирина может быть использован в химико-фармацевтической промышленности и в промышленности тонкого органического синтеза для получения фармакопейного йодантипирина с высоким выходом, не менее 95% в экологически и технологически более безопасных условиях.The inventive method for producing iodantipyrine can be used in the pharmaceutical industry and in the industry of fine organic synthesis to obtain pharmacopoeial iodantipyrine with a high yield of not less than 95% in environmentally and technologically safer conditions.

Claims (7)

1. Способ получения 1-фенил-2,3-диметил-4-иодпиразолона-5 (иодантипирина) окислительным иодированием антипирина иодирующей смесью в отсутствие органического растворителя и получения фармакопейного иодантипирина, отличающийся тем, что стадию окислительного иодирования и получения фармакопейного иодантипирина осуществляют в водной среде последовательно в одном аппарате, а процесс окислительного иодирования проводят при комнатной температуре при концентрациях компонентов в водном растворе, обеспечивающих выход фармакопейного иодантипирина не менее 95%.1. The method of producing 1-phenyl-2,3-dimethyl-4-iodopyrazolone-5 (iodantipyrine) by oxidative iodination of antipyrine and iodine mixture in the absence of an organic solvent and to obtain pharmacopoeial iodantipyrine, characterized in that the stage of oxidative iodine and pharmacopoeial iodantipyrine is carried out in water the medium sequentially in one apparatus, and the process of oxidative iodination is carried out at room temperature at concentrations of components in an aqueous solution that provide the output of pharmacopoeial iodantip -width of not less than 95%. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что приготовление иодирующего агента проводят при комнатной температуре.2. The method according to claim 1, characterized in that the preparation of the iodinating agent is carried out at room temperature. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве исходного продукта для получения иодантипирина используют бензолсульфокислый антипирин.3. The method according to claim 1, characterized in that benzenesulfonic acid antipyrine is used as the starting product for the production of iodantipyrine. 4. Способ по п.1, отличающийся тем, что иодирующая смесь состоит из иодида калия, пероксида водорода и соляной кислоты в мольном соотношении КI:Н₂O₂:НСl, равном 1:2:3.4. The method according to claim 1, characterized in that the iodine mixture consists of potassium iodide, hydrogen peroxide and hydrochloric acid in a molar ratio of KI: H ₂ O ₂ : Hcl equal to 1: 2: 3. 5. Способ по п.1, отличающийся тем, что концентрацию антипирина в водном растворе до введения в него иодирующей смеси выбирают в пределах 1,5-2%.5. The method according to claim 1, characterized in that the concentration of antipyrine in the aqueous solution is chosen in the range of 1.5-2% before the introduction of the iodine mixture into it. 6. Способ по п.3, отличающийся тем, что концентрацию бензолсульфокислого антипирина в водном растворе до введения в него иодирующей смеси выбирают в пределах 1,5-2%.6. The method according to claim 3, characterized in that the concentration of benzenesulfonic acid antipyrine in an aqueous solution is chosen in the range of 1.5-2% before introducing an iodine mixture into it. 7. Способ по п.1, отличающийся тем, что процесс окислительного иодирования проводят иодирующей смесью, плотность которой не превышает 1,25 г³/см. 7. The method according to claim 1, characterized in that the oxidative iodination process is carried out by an iodine mixture, the density of which does not exceed 1.25 g ³ / cm.