RU2399616C1 - 6-(heterocyclyl-substituted benzyl)-4-oxoquinoline derivative and use thereof as hiv integrase inhibitor - Google Patents

Abstract

FIELD: chemistry.

SUBSTANCE: invention relates to a compound of formula

or its pharmaceutically acceptable salt or its solvate, where ring A is a monocyclic heterocyclic group optionally substituted with 1-2 substitutes selected from the following group A, where the monocyclic heterocyclic group is selected from 1-pyrrolidinyl group, 2-oxopyrrolidin-1-yl group, piperidine group, 2-oxopiperidin-1-yl group, 1-piperazinyl group, morpholine group, 3-oxomorpholin-4-yl group, thiomorpholine group, 1,1-dioxoisothiazolin-2-yl group, 2-pyridyl group, 2-thiazolyl group and 1,2,4-oxadiazol-3-yl group; group A consists of a halogen atom, C_1-4alkyl group, -(CH₂)n-OR^a1 and -COR^a2, where R^a1 and R^a2 are identical or different and each of them is a hydrogen atom or a C_1-4alkyl group and n equals 0; R¹ is a C_1-6alkyl group optionally substituted with 1 substitute selected from the following group B; group B consists of -OR^b1, where R^b1 is a C_1-4alkyl group; R² is a hydrogen atom, C_1-4alkyl group or -OR¹¹, where R¹¹ is an atom, C_1-4alkyl group; R³ and R⁴ are identical or different and each is a halogen atom; R⁵ is a halogen atom; m equals 0 or 1; and R⁶ is a hydrogen atom. The invention also relates to a pharmaceutical composition, anti-HIV agent, HIV integrase inhibitor, anti-HIV compositions which contain an active ingredient in form of a formula I compound; to use of formula I compounds to prepare an anti-HIV agent and HIV integrase inhibitor; to a method of preventing or treating infectious diseases caused by HIV and to a method of inhibiting HIV integrase in mammals, involving administration of formula I compounds.

EFFECT: useful biological properties.

27 cl, 9 tbl, 67 ex

Description

Область техники, к которой относится изобретениеFIELD OF THE INVENTION

Настоящее изобретение относится к новому производному 4-оксохинолина, или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвату, который является пригодным в качестве анти-ВИЧ агента. Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей производное 4-оксохинолина, или его фармацевтически приемлемую соль, или его сольват и фармацевтически приемлемый носитель; анти-ВИЧ агенту и ингибитору интегразы ВИЧ и тому подобное, который содержит производное 4-оксохинолина, или его фармацевтически приемлемую соль, или его сольват в качестве активного ингредиента; анти-ВИЧ агенту, содержащему производное 4-оксохинолина, или его фармацевтически приемлемую соль, или его сольват в комбинации с одним или несколькими другими типами активных анти-ВИЧ веществ; и тому подобное.The present invention relates to a new derivative of 4-oxoquinoline, or its pharmaceutically acceptable salt, or MES, which is suitable as an anti-HIV agent. In addition, the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising a 4-oxoquinoline derivative, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier; an anti-HIV agent and an HIV integrase inhibitor and the like, which contains a 4-oxoquinoline derivative, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient; an anti-HIV agent containing a 4-oxoquinoline derivative, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof in combination with one or more other types of active anti-HIV substances; etc.

Уровень техникиState of the art

ВИЧ (вирус иммунодефицита человека (тип 1)), относящийся к ретровирусу, является вирусом, вызывающим СПИД (синдром приобретенного иммунодефицита человека).HIV (human immunodeficiency virus (type 1)), a retrovirus, is the virus that causes AIDS (acquired human immunodeficiency syndrome).

ВИЧ поражает группы CD4-положительных клеток, таких как Т-клетка-хелпер, макрофаг и дендритная клетка, и разрушает эти иммунокомпетентные клетки, вызывая иммунодефицит.HIV infects groups of CD4-positive cells, such as a helper T-cell, macrophage and dendritic cell, and destroys these immunocompetent cells, causing immunodeficiency.

Согласно этому фармацевтический агент, который уничтожает ВИЧ в живом организме или подавляет его рост, является эффективным для профилактики или лечения СПИДа.Accordingly, a pharmaceutical agent that kills HIV in a living organism or inhibits its growth is effective in preventing or treating AIDS.

ВИЧ имеет ген бимолекулярной РНК в капсуле, которая покрыта белковой оболочкой. РНК кодирует несколько ферментов (протеазу, обратную транскриптазу, интегразу), характерных для данного вируса, и тому подобное. Транслированные обратная транскриптаза и интеграза присутствуют в капсуле, и протеаза присутствует внутри и снаружи капсулы.HIV has a bimolecular RNA gene in a capsule that is coated with a protein coat. RNA encodes several enzymes (protease, reverse transcriptase, integrase) characteristic of this virus, and the like. Translated reverse transcriptase and integrase are present in the capsule, and protease is present inside and outside the capsule.

ВИЧ контактирует с клеткой-хозяином и внедряется в нее, вызывает удаление оболочки клетки и высвобождает комплекс РНК и интегразы и тому подобное в цитоплазму. Из РНК ДНК транскрибируется обратной транскриптазой, и продуцируется полноразмерная двухцепочечная ДНК. ДНК движется в ядро клетки-хозяина и включается интегразой в ДНК клетки-хозяина. Включенная ДНК превращается в мРНК полимеразой клетки-хозяина, из такой мРНК протеазой ВИЧ синтезируются различные белки, необходимые для образования вируса, и тому подобное, и, наконец, образуется вирусная частица, которая затем подвергается бадингу и высвобождению.HIV contacts the host cell and invades it, causes the cell membrane to be removed and releases a complex of RNA and integrase and the like into the cytoplasm. From RNA, DNA is transcribed by reverse transcriptase, and full-length double-stranded DNA is produced. DNA moves into the nucleus of the host cell and is integrated integrase into the DNA of the host cell. The incorporated DNA is converted into mRNA by the polymerase of the host cell, various proteins necessary for virus formation and the like are synthesized from such mRNA by HIV protease, and finally, a virus particle is formed, which is then subjected to badging and release.

Считается, что эти специфичные для вируса ферменты являются существенными для роста ВИЧ. Эти ферменты привлекают внимание в качестве мишени при разработке противовирусных агентов, и было уже разработано несколько противовирусных агентов.It is believed that these virus-specific enzymes are essential for the growth of HIV. These enzymes attract attention as a target in the development of antiviral agents, and several antiviral agents have already been developed.

Например, зидовудин, диданозид, ламивудин и тому подобное были уже в продаже в качестве ингибиторов обратной транскриптазы и индинавир, нелфинавир и тому подобное в качестве ингибиторов протеазы.For example, zidovudine, didanoside, lamivudine and the like were already commercially available as reverse transcriptase inhibitors and indinavir, nelfinavir and the like as protease inhibitors.

Кроме того, применяли полилекарственную комбинированную терапию (часто называемую также HAART (высокоактивная противоретровирусная терапия)), одновременно использующую эти фармацевтические агенты. Например, клинически применяли комбинацию трех агентов из «двух ингибиторов обратной транскриптазы (зидовудина и ламивудина или тенофовира и эмтрицитабина)» и «ингибитора нуклеозид-ненаправленной транскриптазы (эфавиренза)» или «ингибитора протеазы (лопинавира, фозампренавира или атазанавира), комбинированного с ритонавиром». Такая полилекарственная комбинированная терапия становится основным направлением терапии СПИДа.In addition, multidrug combination therapy (often also called HAART (highly active antiretroviral therapy)) was used, simultaneously using these pharmaceutical agents. For example, a combination of three agents from “two reverse transcriptase inhibitors (zidovudine and lamivudine or tenofovir and emtricitabine)” and a “nucleoside non-targeted transcriptase inhibitor (efavirenza)” or “protease inhibitor (lopinavir, fosamprenavir or combined aziranavir) . Such multidrug combination therapy is becoming the main focus of AIDS therapy.

Однако известно, что некоторые из этих фармацевтических агентов вызывают побочные действия, такие как недостаточность функции печени, нарушения центральной нервной системы (например, головокружение) и тому подобное. Кроме того, вызывает проблему приобретение резистентности к фармацевтическому агенту. Еще худшим было известие о появлении ВИЧ, который обнаруживает полилекарственную резистентность при полилекарственной комбинированной терапии.However, it is known that some of these pharmaceutical agents cause side effects, such as insufficiency of liver function, disorders of the central nervous system (for example, dizziness) and the like. In addition, the acquisition of resistance to a pharmaceutical agent causes a problem. Even worse was the news of the emergence of HIV, which shows multidrug resistance in multidrug combination therapy.

При таких обстоятельствах была желательна дальнейшая разработка нового фармацевтического средства, особенно разработка анти-ВИЧ агента на основе нового механизма, причем предполагается разработка анти-ВИЧ агента, обладающего ингибирующей интегразу активностью, поскольку интеграза, характерная для ретровируса, является существенным ферментом для роста ВИЧ.Under such circumstances, further development of a new pharmaceutical agent was desirable, especially the development of an anti-HIV agent based on a new mechanism, and it is contemplated to develop an anti-HIV agent with integrase inhibitory activity, since integrase characteristic of retrovirus is an essential enzyme for HIV growth.

Тем не менее, эффективный ингибитор интегразы не найден до сих пор.However, an effective integrase inhibitor has not yet been found.

Соединения, обладающие ингибирующей интегразу активностью, описаны в следующих публикациях.Compounds with integrase inhibitory activity are described in the following publications.

В WO 2004/046115 (семейство патентов-аналогов: US 2005/239819) описано нижеследующее соединение [A] и тому подобное в качестве анти-ВИЧ агента, обладающего ингибирующей интегразу активностью (см. патентный документ 1).WO 2004/046115 (family of patent patents: US 2005/239819) describes the following compound [A] and the like as an anti-HIV agent having integrase inhibitory activity (see Patent Document 1).

где кольцо Су представляет собой необязательно замещенную С_3-10карбоциклическую группу или необязательно замещенную гетероциклическую группу; R¹ представляет собой необязательно замещенную С_1-10алкильную группу, необязательно замещенную С_3-10карбоциклическую группу или тому подобное; R² представляет собой атом водорода или тому подобное; R³¹ представляет собой атом водорода или тому подобное; Х представляет собой С-R³² или атом азота и Y представляет собой С-R³³ или атом азота (где R³² и R³³ независимо представляют собой атом водорода или тому подобное).wherein the Cy ring is an optionally substituted C _3-10 carbocyclic group or an optionally substituted heterocyclic group; R ¹ represents an optionally substituted C _1-10 alkyl group, an optionally substituted C _3-10 carbocyclic group or the like; R ² represents a hydrogen atom or the like; R ³¹ represents a hydrogen atom or the like; X represents a C-R ³² or a nitrogen atom and Y represents a C-R ³³ or a nitrogen atom (where R ³² and R ³³ independently represent a hydrogen atom or the like).

В WO 2004/046115 описано также нижеследующее соединение [В] и тому подобное в качестве анти-ВИЧ агента, обладающего ингибирующей интегразу активностью.WO 2004/046115 also describes the following compound [B] and the like as an anti-HIV agent having integrase inhibitory activity.

В WO 2005/087759 описано также нижеследующее соединение [C] и тому подобное в качестве анти-ВИЧ агента, обладающего ингибирующей ретровирусную интегразу активностью (см. патентный документ 2)WO 2005/087759 also describes the following compound [C] and the like as an anti-HIV agent having retroviral integrase inhibitory activity (see Patent Document 2)

где R₁ представляет собой Н, С_1-6алкил или замещенный С_1-6алкил; Z представляет собой -С(О)OR₂ или -C(O)CH₂C(O)X; X представляет собой 5- или 6-членное ароматическое или гетероароматическое кольцо или -С(О)OR₂; R₂ представляет собой Н или С_1-6алкил; R₃, R₄, R₅ и R₆ представляют собой, каждый, Н, атом галогена, С_1-6алкилокси, -N(R₈)(R₉), -C(O)CH₃, -C(O)CH₂C(O)X, -S(O)_n-R₁₀, где n равно 0, 1 или 2, гетероалкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гетероциклоалкил, замещенный гетероциклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил; R₈ и R₉ представляет собой, каждый, Н или С_1-2алкил и R₁₀ представляет собой С_1-6алкил или тому подобное, при условии, что если Z представляет собой -С(О)OR₂, то по меньшей мере один из R₃, R₄, R₅ и R₆ представляет собой C(O)CH₂C(O)X.where R ₁ represents H, C _1-6 alkyl or substituted C _1-6 alkyl; Z is —C (O) OR ₂ or —C (O) CH ₂ C (O) X; X represents a 5- or 6-membered aromatic or heteroaromatic ring or —C (O) OR ₂ ; R ₂ represents H or C _1-6 alkyl; R ₃ , R ₄ , R ₅ and R ₆ are each H, a halogen atom, C _1-6 alkyloxy, —N (R ₈ ) (R ₉ ), —C (O) CH ₃ , —C (O ) CH ₂ C (O) X, -S (O) _n -R ₁₀ where n is 0, 1 or 2, heteroalkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, heterocycloalkyl, substituted heterocycloalkyl, aryl, substituted aryl, heteroaryl or substituted heteroaryl; R ₈ and R ₉ are each H or C _1-2 alkyl and R ₁₀ is C _1-6 alkyl or the like, provided that if Z is —C (O) OR ₂ , then at least at least one of R ₃ , R ₄ , R ₅ and R ₆ is C (O) CH ₂ C (O) X.

Кроме этого, в WO 2005/113509 (семейство патентов-аналогов: US 2006/019906) описано нижеследующее соединение [D] и тому подобное в качестве анти-ВИЧ агента, обладающего ингибирующей интегразу активностью (см. патентный документ 3)In addition, WO 2005/113509 (family of patent patents: US 2006/019906) describes the following compound [D] and the like as an anti-HIV agent having integrase inhibitory activity (see Patent Document 3)

где кольцо Су представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей изwhere the ring Su is a group selected from the group consisting of

R представляет собой атом водорода или тому подобное; R¹ представляет собойR represents a hydrogen atom or the like; R ¹ represents

где R¹¹ представляет собой -(C_mH_2m)-OR¹², -(C_mH_2m)-SR¹², -(C_mH_2m)-SO₂R¹² (где R¹² представляет собой C_1-4алкильную группу и m равно целому числу от 1 до 4), насыщенную гетероциклическую группу, изопропильную группу или трет-бутильную группу или тому подобное; R³² представляет собой атом водорода, этильную группу, метоксигруппу или тому подобное; R³³ представляет собой атом водорода или тому подобное и R⁷ представляет собой атом водорода или гидроксильную группу.where R ¹¹ represents - (C _m H _2m ) -OR ¹² , - (C _m H _2m ) -SR ¹² , - (C _m H _2m ) -SO ₂ R ¹² (where R ¹² represents C _1-4 alkyl a group and m is an integer from 1 to 4), a saturated heterocyclic group, an isopropyl group or a tert-butyl group or the like; R ³² represents a hydrogen atom, an ethyl group, a methoxy group or the like; R ³³ represents a hydrogen atom or the like, and R ⁷ represents a hydrogen atom or a hydroxyl group.

Однако в этих публикациях не описано соединение, имеющее бензильную группу, замещенную гетероциклической группой в 6-положении кольца 4-оксохинолина, или даже описание, перспективное для такого соединения.However, these publications do not describe a compound having a benzyl group substituted with a heterocyclic group at the 6-position of the 4-oxoquinoline ring, or even a description promising for such a compound.

Кроме этого, в WO 2006/033422 (семейство патентов-аналогов: US 2006/084665) описано нижеследующее соединение [Е] и тому подобное в качестве анти-ВИЧ агента, обладающего ингибирующей интегразу активностью (см. патентный документ 4)In addition, WO 2006/033422 (family of patent patents: US 2006/084665) describes the following compound [E] and the like as an anti-HIV agent having integrase inhibitory activity (see patent document 4)

где кольцо Су представляет собой необязательно замещенную С_3-10карбоциклическую группу или необязательно замещенную гетероциклическую группу; R¹ представляет собой атом водорода, необязательно замещенную С_1-10алкильную группу или тому подобное; R² представляет собой атом водорода или тому подобное; Z представляет собой C-R³¹ или атом азота, где R³¹ представляет собой атом водорода или тому подобное; Х представляет собой С-R³² или атом азота и Y представляет собой С-R³³ или атом азота, где R³² и R³³ представляют собой, каждый, атом водорода или тому подобное.wherein the Cy ring is an optionally substituted C _3-10 carbocyclic group or an optionally substituted heterocyclic group; R ¹ represents a hydrogen atom, an optionally substituted C _1-10 alkyl group or the like; R ² represents a hydrogen atom or the like; Z represents CR ³¹ or a nitrogen atom, where R ³¹ represents a hydrogen atom or the like; X represents a C-R ³² or a nitrogen atom and Y represents a C-R ³³ or a nitrogen atom, where R ³² and R ³³ are each a hydrogen atom or the like.

Однако эта публикация не включает производное 4-оксохинолина, описанное в настоящем описании, или даже описание, перспективное для такого соединения.However, this publication does not include the 4-oxoquinoline derivative described herein, or even a description promising for such a compound.

Патентный документ 1: WO 2004/046115 (стр.133, примеры 1-88).Patent Document 1: WO 2004/046115 (p. 133, examples 1-88).

Патентный документ 2: WO 2005/087759.Patent Document 2: WO 2005/087759.

Патентный документ 3: WO 2005/113509.Patent Document 3: WO 2005/113509.

Патентный документ 4: WO 2006/033422.Patent Document 4: WO 2006/033422.

Описание изобретенияDescription of the invention

Проблемы, которые разрешаются изобретениемProblems Solved by the Invention

На основании данных, полученных до сих пор на основании фармакологических исследований и клинических результатов, установлено, что анти-ВИЧ агент является эффективным для профилактики или лечения СПИДа и особенно, что соединение, обладающее ингибирующей интегразу активностью, может быть эффективным анти-ВИЧ агентом.Based on the data obtained so far on the basis of pharmacological studies and clinical results, it has been established that the anti-HIV agent is effective for the prevention or treatment of AIDS, and especially that the compound having integrase inhibitory activity can be an effective anti-HIV agent.

Следовательно, настоящее изобретение имеет целью предоставление соединения, обладающего активностью против ВИЧ, особенно соединения, обладающего ингибирующей интегразу активностью.Therefore, the present invention aims to provide a compound having anti-HIV activity, especially a compound having integrase inhibitory activity.

Способ преодоления проблемWay to overcome problems

Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования при попытке нахождения соединения, обладающего активностью против ВИЧ, особенно соединения, обладающего ингибирующей интегразу активностью, и завершили настоящее изобретение.The authors of the present invention conducted intensive studies in an attempt to find a compound having anti-HIV activity, especially a compound having integrase inhibitory activity, and completed the present invention.

То есть, настоящее изобретение относится к соединению, представленному нижеследующей формулой [1], обладающему ингибирующей интегразу активностью (иногда сокращенно называемому в настоящем описании соединением [1]), его фармацевтически приемлемой соли, его сольвату и их применению.That is, the present invention relates to a compound represented by the following formula [1] having integrase inhibitory activity (sometimes abbreviated as compound [1] in the present description), a pharmaceutically acceptable salt thereof, a solvate thereof, and their use.

[1] Соединение, представленное нижеследующей формулой [1], или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват[1] A compound represented by the following formula [1], or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof

гдеWhere

кольцо А представляет собой моноциклическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, выбранными из нижеследующей группы А, где моноциклическая гетероциклическая группа содержит, помимо атома углерода, по меньшей мере один гетероатом, выбранный из атома азота, атома кислорода и атома серы;ring A represents a monocyclic heterocyclic group optionally substituted with 1-5 substituents selected from the following group A, wherein the monocyclic heterocyclic group contains, in addition to a carbon atom, at least one heteroatom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom;

группа А представляет собой группу, состоящую из атома галогена, C_1-4алкильной группы, -(CH₂)_n-OR^a1, -NR^a3R^a4, -COR^a2 и -CONR^a3R^a4, где R^a1, R^a2, R^a3 и R^a4 являются одинаковыми или разными и каждый из них представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу и n равно 0 или целому числу от 1 до 4;group A represents a group consisting of a halogen atom, a C _1-4 alkyl group, - (CH ₂ ) _n -OR ^a1 , -NR ^a3 R ^a4 , -COR ^a2 and -CONR ^a3 R ^a4 , where R ^a1 , R ^a2 , R ^a3 and R ^a4 are the same or different and each of them represents a hydrogen atom or a C _1-4 alkyl group and n is 0 or an integer from 1 to 4;

R¹ представляет собой атом водорода, С_1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из нижеследующей группы В, С_3-10карбоциклическую группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, или гетероциклическую группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, где гетероциклическая группа содержит, помимо атома углерода, по меньшей мере один гетероатом, выбранный из атома азота, атома кислорода и атома серы;R ¹ represents a hydrogen atom, a C _1-6 alkyl group optionally substituted with 1-3 substituents selected from the following group B, a C _3-10 carbocyclic group optionally substituted with 1-5 substituents selected from the above group A, or a heterocyclic group optionally substituted with 1-5 substituents selected from the above group A, wherein the heterocyclic group contains, in addition to the carbon atom, at least one heteroatom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom;

группа В представляет собой группу, состоящую из С_3-10карбоциклической группы, необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, гетероциклической группы, необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, где гетероциклическая группа имеет указанные выше значения, атома галогена, цианогруппы, -OR^b1, -SR^b1, -NR^b2R^b3, -CONR^b2R^b3, -SO₂NR^b2R^b3, -COR^b1, -NR^b2COR^b1, -SO₂R^b1, -NR^b2SO₂R^b1, -COOR^b1, -NR^b2COOR^b1 и -NR^b4CO-NR^b2R^b3, где R^b1, R^b2, R^b3 и R^b4 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом водорода, С_1-4алкильную группу, С_3-10карбоциклическую группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, или гетероциклическую группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А, где гетероциклическая группа имеет значения, указанные выше;group B is a group consisting of a C _3-10 carbocyclic group optionally substituted with 1-5 substituents selected from the above group A, a heterocyclic group optionally substituted with 1-5 substituents selected from the above group A, where the heterocyclic group has the above halogen atom, cyano, -OR ^b1 , -SR ^b1 , -NR ^b2 R ^b3 , -CONR ^b2 R ^b3 , -SO ₂ NR ^b2 R ^b3 , -COR ^b1 , -NR ^b2 COR ^b1 , -SO ₂ R ^b1 , -NR ^b2 SO ₂ R ^b1 , -COOR ^b1 , -NR ^b2 COOR ^b1 and -NR ^b4 CO-NR ^b2 R ^b3 , where R ^b1 , R ^b2 , R ^b3 and R ^b4 are the same or different and each represents an atom waters genus, C _1-4 alkyl group, a C _3-10 carbocyclic group, optionally substituted with 1-5 substituents selected from the aforementioned group A or heterocyclic group, optionally substituted with 1-5 substituents selected from the aforementioned group A wherein the heterocyclic group has the values indicated above;

R² представляет собой атом водорода, С_1-4алкильную группу или -OR¹¹, где R¹¹ представляет собой атом водорода или С_1-4алкильную группу;R ² represents a hydrogen atom, a C _1-4 alkyl group or —OR ¹¹ where R ¹¹ represents a hydrogen atom or a C _1-4 alkyl group;

R³ и R⁴ являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом водорода, атом галогена, С_1-4алкильную группу или -OR¹², где R¹² представляет собой атом водорода или С_1-4алкильную группу;R ³ and R ⁴ are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a C _1-4 alkyl group or —OR ¹² where R ¹² represents a hydrogen atom or a C _1-4 alkyl group;

каждый R⁵ независимо представляет собой атом галогена, С_1-4алкильную группу или -OR¹³, где R¹³ представляет собой атом водорода или С_1-4алкильную группу;each R ⁵ independently represents a halogen atom, a C _1-4 alkyl group or —OR ¹³ where R ¹³ represents a hydrogen atom or a C _1-4 alkyl group;

m равно 0, 1 или 2 иm is 0, 1 or 2 and

R⁶ представляет собой атом водорода или R¹ и R⁶ образуют вместе с атомами углерода, связанными с ними, С_3-10циклоалкильную группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы А.R ⁶ represents a hydrogen atom or R ¹ and R ⁶ form together with the carbon atoms bound to them, C _3-10 cycloalkyl group optionally substituted with 1-5 substituents selected from the above group A.

[2] Соединение вышеуказанного п.[1], где кольцо А является моноциклической гетероциклической группой, содержащей по меньшей мере один атом азота, причем указанная моноциклическая гетероциклическая группа необязательно замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы А, и связана через атом азота с кольцом бензола, или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.[2] The compound of the above [1], wherein ring A is a monocyclic heterocyclic group containing at least one nitrogen atom, wherein said monocyclic heterocyclic group is optionally substituted with 1-5 substituents selected from group A and is linked via a nitrogen atom to a benzene ring, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.

[3] Соединение вышеуказанного п.[2], где кольцо А является гетероциклической группой, выбранной из 1-пирролидинильной группы, 2-оксопирролидин-1-ильной группы, пиперидиногруппы, 2-оксопиперидин-1-ильной группы, 1-пиперазинильной группы, морфолиногруппы, тиоморфолиногруппы, 3-оксоморфолин-4-ильной группы, 1,1-диоксоизотиазолидин-2-ильной группы, 2-оксооксазолидин-3-ильной группы и 3-оксопиразолидин-1-ильной группы, где гетероциклическая группа необязательно замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы А, или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.[3] The compound of the above [2], wherein ring A is a heterocyclic group selected from a 1-pyrrolidinyl group, a 2-oxopyrrolidin-1-yl group, a piperidino group, a 2-oxopiperidin-1-yl group, a 1-piperazinyl group, morpholino groups, thiomorpholino groups, 3-oxomorpholin-4-yl groups, 1,1-dioxoisothiazolidin-2-yl groups, 2-oxoxazolidin-3-yl groups and 3-oxopyrazolidin-1-yl groups, where the heterocyclic group is optionally substituted with 1-5 substituents selected from group A, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, Whether a solvate.

[4] Соединение вышеуказанного п.[1], где R¹ представляет собой С_1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы В, и R⁶ представляет собой атом водорода, или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.[4] A compound of the above [1], wherein R ¹ is a C _1-6 alkyl group optionally substituted with 1-3 substituents selected from group B and R ⁶ is a hydrogen atom or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or his solvate.

[5] Соединение вышеуказанного п.[1], где R² представляет собой С_1-4алкильную группу или -OR¹¹, где R¹¹ представляет собой атом водорода или С_1-4алкильную группу, или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.[5] The compound of the above [1], wherein R ² is a C _1-4 alkyl group or —OR ¹¹ , where R ¹¹ is a hydrogen atom or a C _1-4 alkyl group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or MES.

[6] Соединение вышеуказанного п.[1], где R² представляет собой атом водорода, или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.[6] The compound of the above [1], wherein R ² is a hydrogen atom, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.

[7] Соединение вышеуказанного п.[1], где R³ и R⁴ являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом галогена, или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.[7] The compound of [1] above, wherein R ³ and R ⁴ are the same or different and each represents a halogen atom, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.

[8] Соединение вышеуказанного п.[1], где m равно 1 и R⁵ представляет собой атом галогена, или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.[8] The compound of the above [1], wherein m is 1 and R ⁵ is a halogen atom, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.

[9] Соединение вышеуказанного п.[1], где m равно 0, или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.[9] The compound of the above [1], wherein m is 0, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.

[10] Соединение вышеуказанного п.[1], которое выбрано из группы, состоящей из[10] The compound of the above p. [1], which is selected from the group consisting of

6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-1-((R)-1-этоксиметил-2-гидроксиэтил)-7-этил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 1),6- [3-chloro-2-fluoro-5- (morpholin-4-yl) benzyl] -1 - ((R) -1-ethoxymethyl-2-hydroxyethyl) -7-ethyl-4-oxo-1,4 -dihydroquinoline-3-carboxylic acid (example 1),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 2),6- [3-chloro-2-fluoro-5- (2-oxopyrrolidin-1-yl) benzyl] -1 - ((S) -1-hydroxymethyl-2-methylpropyl) -7-methoxy-4-oxo-1 , 4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (example 2),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(пирролидин-1-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 3),6- [3-chloro-2-fluoro-5- (pyrrolidin-1-yl) benzyl] -1 - ((S) -1-hydroxymethyl-2-methylpropyl) -7-methoxy-4-oxo-1,4 -dihydroquinoline-3-carboxylic acid (example 3),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(2-оксооксазолидин-3-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 4),6- [3-chloro-2-fluoro-5- (2-oxooxazolidin-3-yl) benzyl] -1 - ((S) -1-hydroxymethyl-2-methylpropyl) -7-methoxy-4-oxo-1 , 4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (example 4),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 5),6- [3-chloro-2-fluoro-5- (morpholin-4-yl) benzyl] -1 - ((S) -1-hydroxymethyl-2-methylpropyl) -7-methoxy-4-oxo-1,4 -dihydroquinoline-3-carboxylic acid (example 5),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(пиперидин-1-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 6),6- [3-chloro-2-fluoro-5- (piperidin-1-yl) benzyl] -1 - ((S) -1-hydroxymethyl-2-methylpropyl) -7-methoxy-4-oxo-1,4 -dihydroquinoline-3-carboxylic acid (example 6),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(2-оксопиперидин-1-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 7),6- [3-chloro-2-fluoro-5- (2-oxopiperidin-1-yl) benzyl] -1 - ((S) -1-hydroxymethyl-2-methylpropyl) -7-methoxy-4-oxo-1 , 4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (example 7),

6-[3-хлор-2-фтор-5-((R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 8),6- [3-chloro-2-fluoro-5 - ((R) -3-hydroxypyrrolidin-1-yl) benzyl] -1 - ((S) -1-hydroxymethyl-2-methylpropyl) -7-methoxy-4 -oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (example 8),

6-[3-хлор-2-фтор-5-((S)-3-гидроксипирролидин-1-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 9),6- [3-chloro-2-fluoro-5 - ((S) -3-hydroxypyrrolidin-1-yl) benzyl] -1 - ((S) -1-hydroxymethyl-2-methylpropyl) -7-methoxy-4 -oxy-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (example 9),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(2-метил-3-оксопиразолидин-1-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 10),6- [3-chloro-2-fluoro-5- (2-methyl-3-oxopyrazolidin-1-yl) benzyl] -1 - ((S) -1-hydroxymethyl-2-methylpropyl) -7-methoxy-4 -oxy-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (example 10),

6-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-3-хлор-2-фторбензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 11),6- [5- (4-acetylpiperazin-1-yl) -3-chloro-2-fluorobenzyl] -1 - ((S) -1-hydroxymethyl-2-methylpropyl) -7-methoxy-4-oxo-1, 4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (example 11),

6-[3-хлор-5-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-фторбензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 12),6- [3-chloro-5- (3,3-difluoropyrrolidin-1-yl) -2-fluorobenzyl] -1 - ((S) -1-hydroxymethyl-2-methylpropyl) -7-methoxy-4-oxo- 1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (example 12),

6-[3-хлор-2-фтор-5-((R)-3-фторпирролидин-1-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 13),6- [3-chloro-2-fluoro-5 - ((R) -3-fluoropyrrolidin-1-yl) benzyl] -1 - ((S) -1-hydroxymethyl-2-methylpropyl) -7-methoxy-4 -oxy-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (example 13),

6-[3-хлор-2-фтор-5-((S)-3-фторпирролидин-1-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 14),6- [3-chloro-2-fluoro-5 - ((S) -3-fluoropyrrolidin-1-yl) benzyl] -1 - ((S) -1-hydroxymethyl-2-methylpropyl) -7-methoxy-4 -oxy-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (example 14),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-1-((1R,2R)-1-гидроксиметил-2-метоксипропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 15),6- [3-chloro-2-fluoro-5- (morpholin-4-yl) benzyl] -1 - ((1R, 2R) -1-hydroxymethyl-2-methoxypropyl) -7-methoxy-4-oxo-1 , 4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (example 15),

6-[3-хлор-2,4-дифтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 16),6- [3-chloro-2,4-difluoro-5- (morpholin-4-yl) benzyl] -1 - ((S) -1-hydroxymethyl-2-methylpropyl) -7-methoxy-4-oxo-1 , 4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (example 16),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 17),6- [3-chloro-2-fluoro-5- (morpholin-4-yl) benzyl] -1 - ((S) -1-hydroxymethyl-2,2-dimethylpropyl) -7-methoxy-4-oxo-1 , 4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (example 17),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-7-этил-1-((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 18),6- [3-chloro-2-fluoro-5- (morpholin-4-yl) benzyl] -7-ethyl-1 - ((S) -1-hydroxymethyl-2,2-dimethylpropyl) -4-oxo-1 , 4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (example 18),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-1-((R)-1-этоксиметил-2-гидроксиэтил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 19),6- [3-chloro-2-fluoro-5- (morpholin-4-yl) benzyl] -1 - ((R) -1-ethoxymethyl-2-hydroxyethyl) -7-methoxy-4-oxo-1,4 -dihydroquinoline-3-carboxylic acid (example 19),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-7-этил-1-[(R)-2-гидрокси-1-(метоксиметил)этил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 20),6- [3-chloro-2-fluoro-5- (morpholin-4-yl) benzyl] -7-ethyl-1 - [(R) -2-hydroxy-1- (methoxymethyl) ethyl] -4-oxo- 1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (example 20),

6-[3-хлор-5-(1,1-диоксоизотиазолидин-2-ил)-2-фторбензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 21),6- [3-chloro-5- (1,1-dioxoisothiazolidin-2-yl) -2-fluorobenzyl] -1 - ((S) -1-hydroxymethyl-2-methylpropyl) -7-methoxy-4-oxo- 1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (example 21),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-1-[(R)-2-гидрокси-1-(метоксиметил)этил]-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 22),6- [3-chloro-2-fluoro-5- (morpholin-4-yl) benzyl] -1 - [(R) -2-hydroxy-1- (methoxymethyl) ethyl] -7-methoxy-4-oxo- 1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (example 22),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-7-этил-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 23),6- [3-chloro-2-fluoro-5- (morpholin-4-yl) benzyl] -7-ethyl-1 - ((S) -1-hydroxymethyl-2-methylpropyl) -4-oxo-1,4 -dihydroquinoline-3-carboxylic acid (example 23),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-7-этил-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 24),6- [3-chloro-2-fluoro-5- (2-oxopyrrolidin-1-yl) benzyl] -7-ethyl-1 - ((S) -1-hydroxymethyl-2-methylpropyl) -4-oxo-1 , 4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (example 24),

6-[3-хлор-2,4-дифтор-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 25),6- [3-chloro-2,4-difluoro-5- (2-oxopyrrolidin-1-yl) benzyl] -1 - ((S) -1-hydroxymethyl-2-methylpropyl) -7-methoxy-4-oxo -1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (example 25),

6-[3-хлор-2,4-дифтор-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-7-этил-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 26),6- [3-chloro-2,4-difluoro-5- (2-oxopyrrolidin-1-yl) benzyl] -7-ethyl-1 - ((S) -1-hydroxymethyl-2-methylpropyl) -4-oxo -1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (example 26),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(тиоморфолин-4-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 27),6- [3-chloro-2-fluoro-5- (thiomorpholin-4-yl) benzyl] -1 - ((S) -1-hydroxymethyl-2-methylpropyl) -7-methoxy-4-oxo-1,4 -dihydroquinoline-3-carboxylic acid (example 27),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-1-((1R,2S)-1-гидроксиметил-2-метоксипропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 28),6- [3-chloro-2-fluoro-5- (morpholin-4-yl) benzyl] -1 - ((1R, 2S) -1-hydroxymethyl-2-methoxypropyl) -7-methoxy-4-oxo-1 , 4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (example 28),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-3-метоксипропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 29),6- [3-chloro-2-fluoro-5- (morpholin-4-yl) benzyl] -1 - ((S) -1-hydroxymethyl-3-methoxypropyl) -7-methoxy-4-oxo-1,4 -dihydroquinoline-3-carboxylic acid (example 29),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(4-гидроксипиперидин-1-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 32),6- [3-chloro-2-fluoro-5- (4-hydroxypiperidin-1-yl) benzyl] -1 - ((S) -1-hydroxymethyl-2-methylpropyl) -7-methoxy-4-oxo-1 , 4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (example 32),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-7-этил-1-((1R,2R)-1-гидроксиметил-2-метоксипропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 34),6- [3-chloro-2-fluoro-5- (morpholin-4-yl) benzyl] -7-ethyl-1 - ((1R, 2R) -1-hydroxymethyl-2-methoxypropyl) -4-oxo-1 , 4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (example 34),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-7-этил-1-((1R,2S)-1-гидроксиметил-2-метоксипропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 35),6- [3-chloro-2-fluoro-5- (morpholin-4-yl) benzyl] -7-ethyl-1 - ((1R, 2S) -1-hydroxymethyl-2-methoxypropyl) -4-oxo-1 , 4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (example 35),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(пиридин-2-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 36),6- [3-chloro-2-fluoro-5- (pyridin-2-yl) benzyl] -1 - ((S) -1-hydroxymethyl-2-methylpropyl) -7-methoxy-4-oxo-1,4 -dihydroquinoline-3-carboxylic acid (example 36),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(тиазол-2-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 37),6- [3-chloro-2-fluoro-5- (thiazol-2-yl) benzyl] -1 - ((S) -1-hydroxymethyl-2-methylpropyl) -7-methoxy-4-oxo-1,4 -dihydroquinoline-3-carboxylic acid (example 37),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-1-[(1R,2R)-2-этокси-1-(гидроксиметил)пропил]-7-этил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 38),6- [3-chloro-2-fluoro-5- (morpholin-4-yl) benzyl] -1 - [(1R, 2R) -2-ethoxy-1- (hydroxymethyl) propyl] -7-ethyl-4- oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (example 38),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-1-((R)-1-этоксиметил-2-гидроксиэтил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 39),6- [3-chloro-2-fluoro-5- (2-oxopyrrolidin-1-yl) benzyl] -1 - ((R) -1-ethoxymethyl-2-hydroxyethyl) -7-methoxy-4-oxo-1 , 4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (example 39),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-1-[(1R,2R)-2-этокси-1-(гидроксиметил)пропил]-7-этил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 40),6- [3-chloro-2-fluoro-5- (2-oxopyrrolidin-1-yl) benzyl] -1 - [(1R, 2R) -2-ethoxy-1- (hydroxymethyl) propyl] -7-ethyl- 4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (Example 40),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-7-этил-1- ((1R,2R)-1-гидроксиметил-2-метоксипропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 41),6- [3-chloro-2-fluoro-5- (2-oxopyrrolidin-1-yl) benzyl] -7-ethyl-1- ((1R, 2R) -1-hydroxymethyl-2-methoxypropyl) -4-oxo -1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (example 41),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-1-((R)-1-гидроксиметил-2-метокси-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 42),6- [3-chloro-2-fluoro-5- (morpholin-4-yl) benzyl] -1 - ((R) -1-hydroxymethyl-2-methoxy-2-methylpropyl) -7-methoxy-4-oxo -1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (example 42),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-7-этил-1-((R)-1-гидроксиметил-2-метокси-2-метилпропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 43),6- [3-chloro-2-fluoro-5- (morpholin-4-yl) benzyl] -7-ethyl-1 - ((R) -1-hydroxymethyl-2-methoxy-2-methylpropyl) -4-oxo -1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (example 43),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-7-этил-1-((S)-1-гидроксиметил-3-метоксипропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 44),6- [3-chloro-2-fluoro-5- (morpholin-4-yl) benzyl] -7-ethyl-1 - ((S) -1-hydroxymethyl-3-methoxypropyl) -4-oxo-1,4 -dihydroquinoline-3-carboxylic acid (example 44),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 45),6- [3-chloro-2-fluoro-5- (2-oxopyrrolidin-1-yl) benzyl] -1 - ((S) -1-hydroxymethyl-2,2-dimethylpropyl) -7-methoxy-4-oxo -1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (example 45),

6-[3-хлор-2,4-дифтор-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 46),6- [3-chloro-2,4-difluoro-5- (2-oxopyrrolidin-1-yl) benzyl] -1 - ((S) -1-hydroxymethyl-2,2-dimethylpropyl) -7-methoxy-4 -oxy-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (example 46),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-3-метоксипропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 47),6- [3-chloro-2-fluoro-5- (2-oxopyrrolidin-1-yl) benzyl] -1 - ((S) -1-hydroxymethyl-3-methoxypropyl) -7-methoxy-4-oxo-1 , 4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (example 47),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-1-((1R,2R)-1-гидроксиметил-2-метоксипропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 48),6- [3-chloro-2-fluoro-5- (2-oxopyrrolidin-1-yl) benzyl] -1 - ((1R, 2R) -1-hydroxymethyl-2-methoxypropyl) -7-methoxy-4-oxo -1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (example 48),

6-[3-хлор-2,4-дифтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 49),6- [3-chloro-2,4-difluoro-5- (morpholin-4-yl) benzyl] -1 - ((S) -1-hydroxymethyl-2,2-dimethylpropyl) -7-methoxy-4-oxo -1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (example 49),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-1-[(1R,2R)-2-этокси-1-(гидроксиметил)пропил]-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 50),6- [3-chloro-2-fluoro-5- (morpholin-4-yl) benzyl] -1 - [(1R, 2R) -2-ethoxy-1- (hydroxymethyl) propyl] -7-methoxy-4- oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (example 50),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 51),6- [3-chloro-2-fluoro-5- (2-oxopyrrolidin-1-yl) benzyl] -1 - ((S) -1-hydroxymethyl-2,2-dimethylpropyl) -4-oxo-1,4 -dihydroquinoline-3-carboxylic acid (example 51),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-7-этил-1-((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 52),6- [3-chloro-2-fluoro-5- (2-oxopyrrolidin-1-yl) benzyl] -7-ethyl-1 - ((S) -1-hydroxymethyl-2,2-dimethylpropyl) -4-oxo -1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (Example 52),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 53),6- [3-chloro-2-fluoro-5- (morpholin-4-yl) benzyl] -1 - ((S) -1-hydroxymethyl-2,2-dimethylpropyl) -4-oxo-1,4-dihydroquinoline -3-carboxylic acid (example 53),

6-[3-хлор-2,4-дифтор-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 54),6- [3-chloro-2,4-difluoro-5- (2-oxopyrrolidin-1-yl) benzyl] -1 - ((S) -1-hydroxymethyl-2,2-dimethylpropyl) -4-oxo-1 , 4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (example 54),

6-[3-хлор-2,4-дифтор-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-7-этил-1-((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 55),6- [3-chloro-2,4-difluoro-5- (2-oxopyrrolidin-1-yl) benzyl] -7-ethyl-1 - ((S) -1-hydroxymethyl-2,2-dimethylpropyl) -4 -oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (example 55),

6-[3-хлор-2,4-дифтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 56),6- [3-chloro-2,4-difluoro-5- (morpholin-4-yl) benzyl] -1 - ((S) -1-hydroxymethyl-2,2-dimethylpropyl) -4-oxo-1,4 -dihydroquinoline-3-carboxylic acid (example 56),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 57),6- [3-chloro-2-fluoro-5- (5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) benzyl] -1 - ((S) -1-hydroxymethyl-2-methylpropyl) -7 -methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (example 57),

6-[3-хлор-2,4-дифтор-5-(3-оксоморфолин-4-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 58) и6- [3-chloro-2,4-difluoro-5- (3-oxomorpholin-4-yl) benzyl] -1 - ((S) -1-hydroxymethyl-2,2-dimethylpropyl) -4-oxo-1 , 4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (example 58) and

6-[3-хлор-2,4-дифтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-1-((R)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 59)6- [3-chloro-2,4-difluoro-5- (morpholin-4-yl) benzyl] -1 - ((R) -1-hydroxymethyl-2,2-dimethylpropyl) -4-oxo-1,4 -dihydroquinoline-3-carboxylic acid (example 59)

или его фармацевтически приемлемой соли, или его сольвата.or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.

[11] Фармацевтическая композиция, содержащая соединение любого из вышеуказанных пунктов от [1] до [10], или его фармацевтически приемлемую соль, или его сольват и фармацевтически приемлемый носитель.[11] A pharmaceutical composition comprising a compound of any of the above [1] to [10], or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.

[12] Анти-ВИЧ агент, содержащий соединение любого из вышеуказанных пунктов от [1] до [10], или его фармацевтически приемлемую соль, или его сольват в качестве активного ингредиента.[12] An anti-HIV agent comprising a compound of any of the above [1] to [10], or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient.

[13] Ингибитор интегразы ВИЧ, содержащий соединение любого из вышеуказанных пунктов от [1] до [10], или его фармацевтически приемлемую соль, или его сольват в качестве активного ингредиента.[13] An HIV integrase inhibitor comprising a compound of any of the above [1] to [10], or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient.

[14] Анти-ВИЧ агент, содержащий соединение любого из вышеуказанных пунктов от [1] до [10], или его фармацевтически приемлемую соль, или его сольват в комбинации с одним или несколькими другими типами веществ, активных против ВИЧ.[14] An anti-HIV agent comprising a compound of any one of the above [1] to [10], or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof in combination with one or more other types of anti-HIV agents.

[15] Применение соединения любого из вышеуказанных пунктов от [1] до [10], или его фармацевтически приемлемой соли, или его сольвата для получения анти-ВИЧ агента.[15] Use of a compound of any one of the above [1] to [10], or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, for the manufacture of an anti-HIV agent.

[16] Применение соединения любого из вышеуказанных пунктов от [1] до [10], или его фармацевтически приемлемой соли, или его сольвата для получения ингибитора интегразы ВИЧ.[16] The use of a compound of any of the above from [1] to [10], or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, for the preparation of an HIV integrase inhibitor.

[17] Способ профилактики или лечения вызванного ВИЧ инфекционного заболевания у млекопитающего, который включает введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения любого из вышеуказанных пунктов от [1] до [10], или его фармацевтически приемлемой соли, или его сольвата.[17] A method for preventing or treating an HIV-related infectious disease in a mammal, which comprises administering to said mammal an effective amount of a compound of any of the above [1] to [10], or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.

[18] Способ вышеуказанного пункта [17], который дополнительно включает введение млекопитающему эффективного количества одного или нескольких других типов веществ, активных против ВИЧ.[18] The method of the above [17], which further comprises administering to the mammal an effective amount of one or more other types of anti-HIV active substances.

[19] Способ ингибирования интегразы ВИЧ у млекопитающего, который включает введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения любого из вышеуказанных пунктов от [1] до [10], или его фармацевтически приемлемой соли, или его сольвата.[19] A method for inhibiting HIV integrase in a mammal, which comprises administering to said mammal an effective amount of a compound of any of the above [1] to [10], or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.

[20] Композиция против ВИЧ, содержащая соединение любого из вышеуказанных пунктов от [1] до [10], или его фармацевтически приемлемую соль, или его сольват и фармацевтически приемлемый носитель.[20] An anti-HIV composition comprising a compound of any of the above [1] to [10], or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.

[21] Фармацевтическая композиция для ингибирования интегразы ВИЧ, содержащая соединение любого из вышеуказанных пунктов от [1] до [10], или его фармацевтически приемлемую соль, или его сольват и фармацевтически приемлемый носитель.[21] A pharmaceutical composition for inhibiting HIV integrase, comprising a compound of any of the above [1] to [10], or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.

Соединения настоящего изобретения проявляют высокую ингибирующую активность против интегразы ВИЧ.The compounds of the present invention exhibit high inhibitory activity against HIV integrase.

Следовательно, указанные соединения могут быть фармацевтическими агентами, эффективными, например, для профилактики или лечения СПИДа, в качестве ингибиторов интегразы, противовирусных агентов, анти-ВИЧ агентов и тому подобное, обладающими ингибирующей интегразу ВИЧ активностью. Кроме того, при комбинированном применении с другим анти-ВИЧ агентом(ами), такими как ингибитор протеазы, ингибитор обратной транскриптазы и тому подобное, они могут быть более эффективными анти-ВИЧ агентами. Кроме того, обладая высокой ингибирующей активностью, специфичной для интегразы, они могут быть фармацевтическими агентами, безопасными для организма человека и обладающими более слабыми побочными действиями.Therefore, these compounds can be pharmaceutical agents effective, for example, for the prevention or treatment of AIDS, as integrase inhibitors, antiviral agents, anti-HIV agents, and the like, having HIV integrase inhibitory activity. In addition, when combined with other anti-HIV agent (s), such as a protease inhibitor, reverse transcriptase inhibitor and the like, they may be more effective anti-HIV agents. In addition, having a high inhibitory activity specific for integrase, they can be pharmaceutical agents that are safe for the human body and have weaker side effects.

Лучший способ осуществления изобретенияThe best way of carrying out the invention

Определения соответствующих заместителей, соответствующих символов и соответствующих частей, применяемых в настоящем описании, являются следующими.The definitions of the corresponding substituents, the corresponding symbols and the corresponding parts used in the present description are as follows.

“Атом галогена” представляет собой атом фтора, атом хлора, атом брома или атом иода, предпочтительно атом фтора, атом хлора или атом брома.A “halogen atom” is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, preferably a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom.

“С_1-4алкильная группа” представляет собой алкильную группу с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащую 1-4 атома углерода, особенно можно указать метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу и трет-бутильную группу.A “C _1-4 alkyl group” is a straight or branched chain alkyl group containing 1-4 carbon atoms, in particular, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group and a tert-butyl group.

“С_1-6алкильная группа” представляет собой алкильную группу с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащую 1-6 атома углерода, особенно можно указать метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, пентильную группу, изопентильную группу, 1-метилбутильную группу, 1-этилпропильную группу, 2-этилпропильную группу, 2,2-диметилпропильную группу, 1,2-диметилпропильную группу, трет-пентильную группу, гексильную группу, изогексильную группу, 1-метилпентильную группу, 1,1-диметилбутильную группу, 1,2-диметилбутильную группу, 1,3-диметилбутильную группу, 1-этилбутильную группу, 1-этил-1-метилпропильную группу, 1-этил-2-метилпропильную группу, 1,1,2-триметилпропильную группу, 1,2,2-триметилпропильную группу и тому подобное.A “C _1-6 alkyl group” is a straight or branched chain alkyl group containing 1 to 6 carbon atoms, especially methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group , tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group, 1-methylbutyl group, 1-ethylpropyl group, 2-ethylpropyl group, 2,2-dimethylpropyl group, 1,2-dimethylpropyl group, tert-pentyl group, hexyl group, isohexyl th group, 1-methylpentyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 1,2-dimethylbutyl group, 1,3-dimethylbutyl group, 1-ethylbutyl group, 1-ethyl-1-methylpropyl group, 1-ethyl-2-methylpropyl a group, a 1,1,2-trimethylpropyl group, a 1,2,2-trimethylpropyl group and the like.

“С_3-10циклоалкильная группа” представляет собой циклоалкильную группу, имеющую 3-10 атомов углерода, предпочтительно 3-6, и в качестве такой группы особенно можно указать циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу, циклогептильную группу, циклооктильную группу, циклононильную группу и циклодецильную группу.A “C _3-10 cycloalkyl group” is a cycloalkyl group having 3-10 carbon atoms, preferably 3-6, and a cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, cycloheptyl group, cyclooctyl group can be particularly mentioned. , cyclononyl group and cyclodecyl group.

“С_3-10карбоциклическая группа” представляет собой насыщенную или ненасыщенную циклическую углеводородную группу, имеющую 3-10 атомов углерода, и означает арильную группу, циклоалкильную группу, циклоалкенильную группу или группу с конденсированными кольцами.A “C _3-10 carbocyclic group” is a saturated or unsaturated cyclic hydrocarbon group having 3-10 carbon atoms and means an aryl group, cycloalkyl group, cycloalkenyl group or a fused ring group.

В качестве “арильной группы”, в частности, можно указать фенильную группу, нафтильную группу, пенталенильную группу, азуленильную группу и тому подобное, предпочтительно фенильную группу и нафтильную группу, особенно предпочтительно фенильную группу.As the “aryl group”, in particular, a phenyl group, a naphthyl group, a pentalenyl group, an azulenyl group and the like, preferably a phenyl group and a naphthyl group, particularly preferably a phenyl group, can be mentioned.

В качестве “циклоалкильной группы” особенно можно указать циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу, циклогептильную группу, циклооктильную группу, адамантильную группу, норборнанильную группу и тому подобное, предпочтительно циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу и циклогексильную группу.As the “cycloalkyl group”, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, a cyclooctyl group, an adamantyl group, a norbornanyl group and the like, preferably a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group and a cyclohexyl group can be particularly mentioned.

“Циклоалкенильная группа” содержит по меньшей мере одну, предпочтительно 1 или 2, двойные связи, и в качестве такой группы особенно можно указать циклопропенильную группу, циклобутенильную группу, циклопентенильную группу, циклопентадиенильную группу, циклогексенильную группу, циклогексадиенильную группу, (2,4-циклогексадиен-1-ильную группу, 2,5-циклогексадиен-1-ильную группу и тому подобное), циклогептенильную группу, циклооктенильную группу и тому подобное.A “cycloalkenyl group” contains at least one, preferably 1 or 2, double bond, and as such a group, a cyclopropenyl group, a cyclobutenyl group, a cyclopentenyl group, a cyclopentadienyl group, a cyclohexenyl group, a cyclohexadienyl group, (2,4-cyclohexadiene A -1-yl group, a 2,5-cyclohexadien-1-yl group and the like), a cycloheptenyl group, a cyclooctenyl group and the like.

В качестве такой “арильной группы”, “циклоалкильной группы” или “циклоалкенильной группы» с конденсированными кольцами особенно можно указать инденильную группу, инданильную группу, 1,4-дигидронафтильную группу, 1,2,3,4-тетрагидронафтильную группу (1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтильную группу, 5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтильную группу и т.д.), пергидронафтильную группу и тому подобное. Предпочтительной является группа с конденсированными кольцами из кольца фенильной группы и другого кольца, более предпочтительно инденильная группа, инданильная группа, 1,4-дигидронафтильная группа, 1,2,3,4-тетрагидронафтильная группа и тому подобное, особенно предпочтительно инданильная группа.As such an “aryl group”, “cycloalkyl group” or “cycloalkenyl group” with fused rings, it is especially possible to mention an indenyl group, an indanyl group, a 1,4-dihydronaphthyl group, a 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl group (1,2 , 3,4-tetrahydro-2-naphthyl group, 5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl group, etc.), perhydronaphthyl group and the like. A fused ring group of a phenyl group and another ring is more preferred, more preferably an indenyl group, an indanyl group, a 1,4-dihydronaphthyl group, a 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl group and the like, particularly preferably an indanyl group.

“C_3-10карбоциклической группой, необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из группы А”, является вышеуказанная “C_3-10карбоциклическая группа”, необязательно замещенная 1-5, предпочтительно 1-3, заместителями, выбранными из нижеуказанной “группы А”, и такая группа включает незамещенную “C_3-10карбоциклическую группу”.“C _3-10 carbocyclic group optionally substituted with 1-5 substituents selected from group A” is the above “C _3-10 carbocyclic group” optionally substituted with 1-5, preferably 1-3, substituents selected from the following “group A ”, and such a group includes an unsubstituted“ C _3-10 carbocyclic group ”.

“Группа А” представляет собой группу, состоящую из вышеуказанного “атома галогена”, “C_1-4алкильной группы”, значения которой указываются выше, -(CH₂)_n-OR^a1, -NR^a3R^a4, -COR^a2 и -CONR^a3R^a4, где R^a1, R^a2, R^a3 и R^a4 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом водорода или “C_1-4алкильную группу”, которая имеет значения, указанные выше, и n равно 0 или целому числу 1-4.“Group A” is a group consisting of the aforementioned “halogen atom”, a “C _1-4 alkyl group”, the meanings of which are indicated above, are (CH ₂ ) _n —OR ^a1 , —NR ^a3 R ^a4 , —COR ^a2 and —CONR ^a3 R ^a4 , where R ^a1 , R ^a2 , R ^a3 and R ^a4 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a “C _1-4 alkyl group” which has the meanings indicated above and n is 0 or an integer of 1-4.

В качестве “-(CH₂)_n-OR^a1”, в частности, можно указать гидроксигруппу, метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, изопропоксигруппу, трет-бутоксигруппу, гидроксиметильную группу, метоксиметильную группу, 2-(метокси)этильную группу и тому подобное.As “- (CH ₂ ) _n -OR ^a1 ”, in particular, a hydroxy group, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a tert-butoxy group, a hydroxymethyl group, a methoxymethyl group, a 2- (methoxy) ethyl group and the like can be mentioned.

В качестве “-NR^a3R^a4”, в частности, можно указать аминогруппу, метиламиногруппу, этиламиногруппу, пропиламиногруппу, изопропиламиногруппу, трет-бутиламиногруппу, диметиламиногруппу, диэтиламиногруппу, N-этил-N-метиламиногруппу, N-метил-N-пропиламиногруппу, N-изопропил-N-метиламиногруппу и тому подобное.As the "-NR ^a3 R ^a4", specifically, it is possible to specify an amino, methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, tert-butylamino, dimethylamino, diethylamino, N-ethyl-N-methylamino group, N-methyl-N-propylamino, N isopropyl-N-methylamino group and the like.

В качестве “-COR^a2”, в частности, можно указать формильную группу, ацетильную группу, пропионильную группу, бутирильную группу, изобутирильную группу, 2,2-диметилпропионильную группу и тому подобное.As “—COR ^a2 ”, in particular, a formyl group, an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, an isobutyryl group, a 2,2-dimethylpropionyl group and the like can be mentioned.

В качестве “-CONR^a3R^a4”, в частности, можно указать карбамоильную группу, метилкарбамоильную группу, этилкарбамоильную группу, пропилкарбамоильную группу, изопропилкарбамоильную группу, трет-бутилкарбамоильную группу, диметилкарбамоильную группу, диэтилкарбамоильную группу, N-этил-N-метилкарбамоильную группу и тому подобное.As “—CONR ^a3 R ^a4 ”, in particular, there can be mentioned a carbamoyl group, a methylcarbamoyl group, an ethylcarbamoyl group, a propylcarbamoyl group, an isopropylcarbamoyl group, a tert-butylcarbamoyl group, a dimethylcarbamoyl group, diethylcarbamoyl group, and diethylcarbamoyl group things like that.

В качестве “C_3-10 карбоциклической группы, необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из группы A”, в частности, можно указать фенильную группу, нафтильную группу, 2-фторфенильную группу, 2-хлорфенильную группу, 2-бромфенильную группу, 3-фторфенильную группу, 3-хлорфенильную группу, 3-бромфенильную группу, 4-фторфенильную группу, 2-метилфенильную группу, 3-метилфенильную группу, 4-метилфенильную группу, 2-этилфенильную группу, 3-этилфенильную группу, 2-изопропилфенильную группу, 3-изопропилфенильную группу, 2-гидроксифенильную группу, 3-гидроксифенильную группу, 4-гидроксифенильную группу, 2-метоксифенильную группу, 3-метоксифенильную группу, 2-этоксифенильную группу, 3-этоксифенильную группу, 2-пропоксифенильную группу, 3-пропоксифенильную группу, 2-аминофенильную группу, 3-аминофенильную группу, 2-(метиламино)фенильную группу, 3-(метиламино)фенильную группу, 2-(диметиламино)фенильную группу, 3-(диметиламино)фенильную группу, 2-(диэтиламино)фенильную группу, 2-(N-этил-N-метиламино)фенильную группу, 2-(N-изопропил-N-метиламино)фенильную группу, 2-ацетилфенильную группу, 3-ацетилфенильную группу, 2-(карбамоил)фенильную группу, 3-(карбамоил)фенильную группу, 2-(метилкарбамоил)фенильную группу, 3-(метилкарбамоил)фенильную группу, 2-(диметилкарбамоил)фенильную группу, 3-(диметилкарбамоил)фенильную группу, 2,3-дифторфенильную группу, 2,3-дихлорфенильную группу, 3,4-дихлорфенильную группу, 2,3-дибромфенильную группу, 2,4-дифторфенильную группу, 2,4-дихлорфенильную группу, 2,5-дихлорфенильную группу, 2,6-дихлорфенильную группу, 2-хлор-3-фторфенильную группу, 2-хлор-4-фторфенильную группу, 2-хлор-5-фторфенильную группу, 2-хлор-6-фторфенильную группу, 3-хлор-2-фторфенильную группу, 5-хлор-2-фторфенильную группу, 5-бром-2-хлорфенильную группу, 2-хлор-3-метилфенильную группу, 2-хлор-5-метилфенильную группу, 3-хлор-2-метилфенильную группу, 2-хлор-3-гидроксифенильную группу, 2-хлор-5-гидроксифенильную группу, 2-хлор-3-метоксифенильную группу, 2-хлор-5-метоксифенильную группу, 3-хлор-2-метоксифенильную группу, 2-хлор-3-аминофенильную группу, 2-хлор-5-аминофенильную группу, 2-хлор-3-(метиламино)фенильную группу, 2-хлор-5-(метиламино)фенильную группу, 2-хлор-3-(диметиламино)фенильную группу, 2-хлор-5-(диметиламино)фенильную группу, 2,3,4-трифторфенильную группу, 2-хлор-3,4-дифторфенильную группу, 2-хлор-3,5-дифторфенильную группу, 2-хлор-3,6-дифторфенильную группу, 2-хлор-4,5-дифторфенильную группу, 2-хлор-4,6-дифторфенильную группу, 3-хлор-2,4-дифторфенильную группу, 3-хлор-2,5-дифторфенильную группу, 3-хлор-2,6-дифторфенильную группу, 2,3-дихлор-4-фторфенильную группу, 2-хлор-3,5,6-трифторфенильную группу, 3-хлор-2,4,5-трифторфенильную группу, 3-хлор-2,4,6-трифторфенильную группу, 2,3-дихлор-4,5,6-трифторфенильную группу, 3,5-дихлор-3,4,6-трифторфенильную группу, 2,6-дихлор-3,4,5-трифторфенильную группу, перфторфенильную группу, циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу, 2-гидроксициклопропильную группу, 2-гидроксициклобутильную группу, 3-гидроксициклобутильную группу, 2-гидроксициклопентильную группу, 3-гидроксициклопентильную группу, 2-гидроксициклогексильную группу, 3-гидроксициклогексильную группу, 4-гидроксициклогексильную группу, 4-инданильную группу, 1H-инден-4-ильную группу и тому подобное.As the “C _3-10 carbocyclic group optionally substituted with 1-5 substituents selected from group A”, in particular, phenyl group, naphthyl group, 2-fluorophenyl group, 2-chlorophenyl group, 2-bromophenyl group, 3 -fluorophenyl group, 3-chlorophenyl group, 3-bromophenyl group, 4-fluorophenyl group, 2-methylphenyl group, 3-methylphenyl group, 4-methylphenyl group, 2-ethylphenyl group, 3-ethylphenyl group, 2-isopropylphenyl group, 3 -isopropylphenyl group, 2-hydroxyphenyl group, 3- hydroxyphenyl group, 4-hydroxyphenyl group, 2-methoxyphenyl group, 3-methoxyphenyl group, 2-ethoxyphenyl group, 3-ethoxyphenyl group, 2-propoxyphenyl group, 3-propoxyphenyl group, 2-aminophenyl group, 3-aminophenyl group, 2- (methylamino) phenyl group, 3- (methylamino) phenyl group, 2- (dimethylamino) phenyl group, 3- (dimethylamino) phenyl group, 2- (diethylamino) phenyl group, 2- (N-ethyl-N-methylamino) phenyl group, 2- (N-isopropyl-N-methylamino) phenyl group, 2-acetylphenyl group, 3-acetylphenyl th group, 2- (carbamoyl) phenyl group, 3- (carbamoyl) phenyl group, 2- (methylcarbamoyl) phenyl group, 3- (methylcarbamoyl) phenyl group, 2- (dimethylcarbamoyl) phenyl group, 3- (dimethylcarbamoyl) phenyl group , 2,3-difluorophenyl group, 2,3-dichlorophenyl group, 3,4-dichlorophenyl group, 2,3-dibromophenyl group, 2,4-difluorophenyl group, 2,4-dichlorophenyl group, 2,5-dichlorophenyl group, 2,6-dichlorophenyl group, 2-chloro-3-fluorophenyl group, 2-chloro-4-fluorophenyl group, 2-chloro-5-fluorophenyl group, 2-chloro-6-fluorophenyl ppu, 3-chloro-2-fluorophenyl group, 5-chloro-2-fluorophenyl group, 5-bromo-2-chlorophenyl group, 2-chloro-3-methylphenyl group, 2-chloro-5-methylphenyl group, 3-chloro -2-methylphenyl group, 2-chloro-3-hydroxyphenyl group, 2-chloro-5-hydroxyphenyl group, 2-chloro-3-methoxyphenyl group, 2-chloro-5-methoxyphenyl group, 3-chloro-2-methoxyphenyl group , 2-chloro-3-aminophenyl group, 2-chloro-5-aminophenyl group, 2-chloro-3- (methylamino) phenyl group, 2-chloro-5- (methylamino) phenyl group, 2-chloro-3- ( dimethylamino) phenyl group, 2-chloro-5- (dimethylamine ) phenyl group, 2,3,4-trifluorophenyl group, 2-chloro-3,4-difluorophenyl group, 2-chloro-3,5-difluorophenyl group, 2-chloro-3,6-difluorophenyl group, 2-chloro- 4,5-difluorophenyl group, 2-chloro-4,6-difluorophenyl group, 3-chloro-2,4-difluorophenyl group, 3-chloro-2,5-difluorophenyl group, 3-chloro-2,6-difluorophenyl group , 2,3-dichloro-4-fluorophenyl group, 2-chloro-3,5,6-trifluorophenyl group, 3-chloro-2,4,5-trifluorophenyl group, 3-chloro-2,4,6-trifluorophenyl group , 2,3-dichloro-4,5,6-trifluorophenyl group, 3,5-dichloro-3,4,6-trifluorophenyl group, 2,6-dichloro-3,4,5-trifluorof nyl group, perfluorophenyl group, cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, 2-hydroxycyclopropyl group, 2-hydroxycyclobutyl group, 3-hydroxycyclobutyl group, 2-hydroxycyclopentyl group, 3-hydroxycyclopentyl group, 3-hydroxycyclopentyl group, 2-hydroxycyclopentyl group a hydroxycyclohexyl group, a 4-hydroxycyclohexyl group, a 4-indanyl group, a 1H-inden-4-yl group and the like.

“Гетероциклическая группа” представляет собой насыщенную или ненасыщенную (включая частично ненасыщенную и полностью ненасыщенную) моноциклическую 4-6-членную (предпочтительно 5-членную или 6-членную) гетероциклическую группу, содержащую, помимо атома углерода, по меньшей мере один, предпочтительно 1-4, гетероатома, выбранные из атомам азота, атома кислорода и атома серы, группу с конденсированными кольцами таких гетероциклов или конденсированными кольцами этого гетероцикла и С_3-10карбоцикла, выбранного из бензола, циклопентана и циклогексана.A “heterocyclic group” is a saturated or unsaturated (including partially unsaturated and completely unsaturated) monocyclic 4-6 membered (preferably 5 membered or 6 membered) heterocyclic group containing, in addition to a carbon atom, at least one, preferably 1- 4, heteroatoms selected from nitrogen atoms, an oxygen atom and a sulfur atom, a group with fused rings of such heterocycles or fused rings of this heterocycle and a C _3-10 carbocycle selected from benzene, cyclopentane and cycloh eksana.

В качестве “насыщенной моноциклической гетероциклической группы” можно указать азетидинильную группу, пирролидинильную группу, тетрагидрофурильную группу, тетрагидротиенильную группу, имидазолидинильную группу, пиразолидинильную группу, 1,3-диоксоланильную группу, 1,3-оксатиоланильную группу, оксазолидинильную группу, изоксазолидинильную группу, тиазолидинильную группу, изотиазолидинильную группу, пиперидинильную группу, пиперазинильную группу, тетрагидропиранильную группу, тетрагидротиопиранильную группу, диоксанильную группу, морфолинильную группу, 3-оксоморфолинильную группу, тиоморфолинильную группу, 2-оксоазетидинильную группу, 2-оксопирролидинильную группу, 3-оксопиразолидинильную группу, 2-оксооксазолидинильную группу, 1,1-диоксоизотиазолидинильную группу, 2-оксопиперидинильную группу, 4-оксопиперидинильную группу, 2,6-диоксопиперидинильную группу и тому подобное.As the “saturated monocyclic heterocyclic group”, the azetidinyl group, pyrrolidinyl group, tetrahydrofuryl group, tetrahydrothienyl group, imidazolidinyl group, pyrazolidinyl group, 1,3-dioxolanyl group, 1,3-oxathiolanyl group, oxazolidinyl group, isoxazolidinyl group, isoxazolidine group , isothiazolidinyl group, piperidinyl group, piperazinyl group, tetrahydropyranyl group, tetrahydrothiopyranyl group, dioxanyl group , morpholinyl group, 3-oxomorpholinyl group, thiomorpholinyl group, 2-oxoazetidinyl group, 2-oxopyrrolidinyl group, 3-oxopyrazolidinyl group, 2-oxoxazolidinyl group, 1,1-dioxoisothiazolidinyl group, 2-oxo-piperidinyl group, 2-oxo-piperidinyl group, 2-oxo-piperidinyl group , 6-dioxopiperidinyl group and the like.

В качестве “ненасыщенной моноциклической гетероциклической группы” можно указать пирролильную группу, фурильную группу, тиенильную группу, имидазолильную группу, 1,2-дигидро-2-оксоимидазолильную группу, пиразолильную группу, оксазолильную группу, изоксазолильную группу, тиазолильную группу, изотиазолильную группу, 1,2,4-триазолильную группу, 1,2,3-триазолильную группу, тетразолильную группу, 1,3,4-оксадиазолильную группу, 1,2,4-оксадиазолильную группу, 1,3,4-тиадиазолильную группу, 1,2,4-тиадиазолильную группу, фуразанильную группу, пиридильную группу, пиримидильную группу, 3,4-дигидро-4-оксопиримидильную группу, пиридазинильную группу, пиразинильную группу, 1,3,5-триазинильную группу, имидазолинильную группу, пиразолинильную группу, оксазолинильную группу (2-оксазолинильную группу, 3-оксазолинильную группу, 4-оксазолинильную группу), изоксазолинильную группу, тиазолинильную группу, изотиазолинильную группу, пиранильную группу, 2-оксопиранильную группу, 2-оксо-2,5-дигидрофуранильную группу, 1,1-диоксо-1Н-изотиазолильную группу и тому подобное.As the “unsaturated monocyclic heterocyclic group”, mention may be made of a pyrrolyl group, a furyl group, a thienyl group, an imidazolyl group, a 1,2-dihydro-2-oxoimidazolyl group, a pyrazolyl group, an oxazolyl group, an isoxazolyl group, a thiazolyl group, isothiazole 2,4-triazolyl group, 1,2,3-triazolyl group, tetrazolyl group, 1,3,4-oxadiazolyl group, 1,2,4-oxadiazolyl group, 1,3,4-thiadiazolyl group, 1,2, 4-thiadiazolyl group, furazanyl group, pyridyl g group, pyrimidyl group, 3,4-dihydro-4-oxopyrimidyl group, pyridazinyl group, pyrazinyl group, 1,3,5-triazinyl group, imidazolinyl group, pyrazolinyl group, oxazolinyl group (2-oxazolinyl group, 3-oxazolinyl group, 4-oxazolinyl group), isoxazolinyl group, thiazolinyl group, isothiazolinyl group, pyranyl group, 2-oxopyranyl group, 2-oxo-2,5-dihydrofuranyl group, 1,1-dioxo-1H-isothiazolyl group and the like.

В качестве “конденсированной гетероциклической группы” можно указать индолильную группу (например, 2-индолильную группу, 3-индолильную группу, 4-индолильную группу, 7-индолильную группу и т.д.), изоиндолильную группу, 1,3-дигидро-1,3-диоксоизоиндолильную группу, бензофуранильную группу (например, 2-бензофуранильную группу, 4-бензофуранильную группу, 7-бензофуранильную группу и т.д.), индазолильную группу, изобензофуранильную группу, бензотиенильную группу (например, 2-бензотиенильную группу, 4-бензотиенильную группу, 7-бензотиенильную группу и т.д.), бензоксазолильную группу (например, 2-бензоксазолильную группу, 4-бензоксазолильную группу, 7-бензоксазолильную группу и т.д.), бензимидазолильную группу (например, 2-бензимидазолильную группу, 4-бензимидазолильную группу, 7-бензимидазолильную группу и т.д.), бензотиазолильную группу (например, 2-бензотиазолильную группу, 4-бензотиазолильную группу, 7-бензотиазолильную группу и т.д.), индолизинильную группу, хинолильную группу, изохинолильную группу, 1,2-дигидро-2-оксохинолильную группу, хиназолинильную группу, хиноксалинильную группу, циннолинильную группу, фталазинильную группу, хинолизинильную группу, пуринильную группу, птеридинильную группу, индолинильную группу, изоиндолинильную группу, 5,6,7,8-тетрагидрохинолинильную группу, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинильную группу, 2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолинильную группу, бензо[1,3]диоксолильную группу, 3,4-метилендиоксипиридильную группу, 4,5-этилендиоксипиримидинильную группу, хроменильную группу, хроманильную группу, изохроманильную группу и тому подобное. Предпочтительным является конденсированное кольцо моноциклического 5-членного или 6-членного гетероцикла и кольца бензола.As the “fused heterocyclic group”, there can be mentioned an indolyl group (for example, a 2-indolyl group, 3-indolyl group, 4-indolyl group, 7-indolyl group, etc.), isoindolyl group, 1,3-dihydro-1 , 3-dioxoisoisoindolyl group, benzofuranyl group (e.g. 2-benzofuranyl group, 4-benzofuranyl group, 7-benzofuranyl group, etc.), indazolyl group, isobenzofuranyl group, benzothienyl group (e.g. 2-benzothienyl group, 4- benzothienyl group, 7-benzothienyl group and etc.), a benzoxazolyl group (e.g., a 2-benzoxazolyl group, 4-benzoxazolyl group, 7-benzoxazolyl group, etc.), a benzimidazolyl group (e.g., a 2-benzimidazolyl group, 4-benzimidazolyl group, 7-benzimidazolyl group etc.), a benzothiazolyl group (e.g., a 2-benzothiazolyl group, 4-benzothiazolyl group, 7-benzothiazolyl group, etc.), an indolisinyl group, a quinolyl group, an isoquinolyl group, 1,2-dihydro-2- oxoquinolyl group, quinazolinyl group, quinoxalinyl group, zinc olynyl group, phthalazinyl group, quinolysinyl group, purinyl group, pteridinyl group, indolinyl group, isoindolinyl group, 5,6,7,8-tetrahydroquinolinyl group, 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group, 2-oxo-1,2 A, 3,4-tetrahydroquinolinyl group, a benzo [1,3] dioxolyl group, a 3,4-methylenedioxypyridyl group, a 4,5-ethylenedioxypyrimidinyl group, a chromenyl group, a chromanyl group, an isochromanyl group and the like. A fused ring of a monocyclic 5-membered or 6-membered heterocycle and a benzene ring is preferred.

“Гетероциклической группой, необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из группы А”, является указанная выше “гетероциклическая группа”, необязательно замещенная 1-5, предпочтительно 1-3, заместителями, выбранными из вышеуказанной “группы А”, и такая группа включает незамещенную “гетероциклическую группу”.A “heterocyclic group optionally substituted with 1-5 substituents selected from group A” is the above “heterocyclic group” optionally substituted with 1-5, preferably 1-3, substituents selected from the above “group A”, and such a group includes unsubstituted “heterocyclic group”.

“Гетероциклической группой” предпочтительно является моноциклическая гетероциклическая группа, содержащая 1 или 2 гетероатома, или гетероциклическая группа, которая имеет конденсированное кольцо из кольца бензола.A “heterocyclic group” is preferably a monocyclic heterocyclic group containing 1 or 2 heteroatoms, or a heterocyclic group that has a fused ring from the benzene ring.

В качестве “гетероциклической группы, необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из группы А”, в частности, можно указать 1-пирролидинильную группу, 2-пирролидинильную группу, 3-пирролидинильную группу, 1-пиперидинильную группу, 2-пиперидинильную группу, 3-пиперидинильную группу, 4-пиперидинильную группу, морфолиногруппу, 1-пирролильную группу, 2-пирролильную группу, 3-пирролильную группу, 2-фурильную группу, 3-фурильную группу, 2-тиенильную группу, 3-тиенильную группу, 4,5-дихлортиофен-3-ильную группу, 2-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ильную группу, 1,1-диоксо-1Н-изотиазол-5-ильную группу, 4-метилтиазол-5-ильную группу, 1-имидазолильную группу, 2-имидазолильную группу, 3-имидазолильную группу, 4-имидазолильную группу, 1-пиразолильную группу, 3-пиразолильную группу, 4-пиразолильную группу, 2-оксазолильную группу, 3-изоксазолильную группу, 2-тиазолильную группу, 3-изотиазолильную группу, 2-пиридильную группу, 3-фторпиридин-2-ильную группу, 3-хлорпиридин-2-ильную группу, 3-хлор-4-фторпиридин-2-ильную группу, 3,5-дихлорпиридин-2-ильную группу, 3-пиридильную группу, 2-фторпиридин-3-ильную группу, 2-хлорпиридин-3-ильную группу, 2-хлор-4-фторпиридин-3-ильную группу, 2-хлор-5-фторпиридин-3-ильную группу, 2,5-дихлорпиридин-3-ильную группу, 2-хлор-6-фторпиридин-3-ильную группу, 2,6-дихлорпиридин-3-ильную группу, 4-пиридильную группу, 2-фторпиридин-4-ильную группу, 2-хлорпиридин-4-ильную группу, 2-хлор-3-фторпиридин-4-ильную группу, 2,3-дифторпиридин-4-ильную группу, 2,3-дихлорпиридин-4-ильную группу, 2,5-дихлорпиридин-4-ильную группу, 2-хлор-6-фторпиридин-4-ильную группу, 2,6-дихлорпиридин-4-ильную группу, 2-хлор-3,6-дифторпиридин-4-ильную группу, 2-хлор-3,5-дифторпиридин-4-ильную группу, 2,3,6-трифторпиридин-4-ильную группу, 2,3,5,6-тетрафторпиридин-4-ильную группу, 2-индолильную группу, 3-индолильную группу, 4-индолильную группу, 7-индолильную группу, 2-бензофуранильную группу, 4-бензофуранильную группу, 7-бензофуранильную группу, 2-бензотиенильную группу, 4-бензотиенильную группу, 7-бензотиенильную группу, 2-бензимидазолильную группу, 4-бензимидазолильную группу, 2-бензоксазолильную группу, 4-бензоксазолильную группу, 7-бензоксазолильную группу, 2-бензотиазолильную группу, 4-бензотиазолильную группу, 7-бензотиазолильную группу, 2-бензо[1,3]диоксолильную группу, 4-бензо[1,3]диоксолильную группу, 5-бензо[1,3]диоксолильную группу, тетрагидропиран-2-ильную группу и тому подобное.As the “heterocyclic group optionally substituted with 1-5 substituents selected from group A”, in particular, mention may be made of a 1-pyrrolidinyl group, 2-pyrrolidinyl group, 3-pyrrolidinyl group, 1-piperidinyl group, 2-piperidinyl group, 3 -piperidinyl group, 4-piperidinyl group, morpholino group, 1-pyrrolyl group, 2-pyrrolyl group, 3-pyrrolyl group, 2-furyl group, 3-furyl group, 2-thienyl group, 3-thienyl group, 4,5- dichlorothiophen-3-yl group, 2-oxo-2,5-dihydrofuran-3-yl group ppu, 1,1-dioxo-1H-isothiazol-5-yl group, 4-methylthiazol-5-yl group, 1-imidazolyl group, 2-imidazolyl group, 3-imidazolyl group, 4-imidazolyl group, 1-pyrazolyl group , 3-pyrazolyl group, 4-pyrazolyl group, 2-oxazolyl group, 3-isoxazolyl group, 2-thiazolyl group, 3-isothiazolyl group, 2-pyridyl group, 3-fluoropyridin-2-yl group, 3-chloropyridin-2 -yl group, 3-chloro-4-fluoropyridin-2-yl group, 3,5-dichloropyridin-2-yl group, 3-pyridyl group, 2-fluoropyridin-3-yl group, 2-chloropyr din-3-yl group, 2-chloro-4-fluoropyridin-3-yl group, 2-chloro-5-fluoropyridin-3-yl group, 2,5-dichloropyridin-3-yl group, 2-chloro-6- fluoropyridin-3-yl group, 2,6-dichloropyridin-3-yl group, 4-pyridyl group, 2-fluoropyridin-4-yl group, 2-chloropyridin-4-yl group, 2-chloro-3-fluoropyridin-4 -yl group, 2,3-difluoropyridin-4-yl group, 2,3-dichloropyridin-4-yl group, 2,5-dichloropyridin-4-yl group, 2-chloro-6-fluoropyridin-4-yl group, 2,6-dichloropyridin-4-yl group, 2-chloro-3,6-difluoropyridin-4-yl group, 2-chloro-3,5-difluoropyridin-4-yl g uppu, 2,3,6-trifluoropyridin-4-yl group, 2,3,5,6-tetrafluoropyridin-4-yl group, 2-indolyl group, 3-indolyl group, 4-indolyl group, 7-indolyl group, 2-benzofuranyl group, 4-benzofuranyl group, 7-benzofuranyl group, 2-benzothienyl group, 4-benzothienyl group, 7-benzothienyl group, 2-benzimidazolyl group, 4-benzimidazolyl group, 2-benzoxazolyl group, 4-benzoxazolyl group, 7-benzoxazolyl group, 2-benzothiazolyl group, 4-benzothiazolyl group, 7-benzothiazolyl group, 2-benzo [1,3] dioxolyl group, 4-benzo [1,3] dioxolyl group, 5-benzo [1,3] dioxolyl group, tetrahydropyran-2-yl group and the like.

“С_1-6алкильной группой, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы В”, является вышеуказанная “С_1-6алкильная группа”, необязательно замещенная 1-3 заместителями, выбранными из нижеуказанной “группы В”, и такая алкильная группа включает незамещенную “С_1-6алкильную группу”.“C _1-6 alkyl group optionally substituted with 1-3 substituents selected from group B” is the above “C _1-6 alkyl group” optionally substituted with 1-3 substituents selected from the following “group B”, and such alkyl the group includes an unsubstituted “C _1-6 alkyl group”.

“Группой B” является группа, состоящая из вышеуказанной “С_3-10карбоциклической группы, необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из группы А”, вышеуказанной “гетероциклической группы, необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из группы А”, вышеуказанного “атома галогена”, цианогруппы, -OR^b1, -SR^b1, -NR^b2R^b3, -CONR^b2R^b3, -SO₂NR^b2R^b3, -COR^b1, -NR^b2COR^b1, -SO₂R^b1, -NR^b2SO₂R^b1, -COOR^b1, -NR^b2COOR^b1 и -NR^b4CO-NR^b2R^b3.“Group B” is a group consisting of the above “C _3-10 carbocyclic group optionally substituted with 1-5 substituents selected from group A”, the above “heterocyclic group optionally substituted with 1-5 substituents selected from group A”, above “Halogen atom”, cyano group, —OR ^b1 , —SR ^b1 , —NR ^b2 R ^b3 , —CONR ^b2 R ^b3 , —SO ₂ NR ^b2 R ^b3 , —COR ^b1 , —NR ^b2 COR ^b1 , —SO ₂ R ^b1 , -NR ^b2 SO ₂ R ^b1 , -COOR ^b1 , -NR ^b2 COOR ^b1 and -NR ^b4 CO-NR ^b2 R ^b3 .

R^b1, R^b2, R^b3 и R^b4 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом водорода, вышеуказанную “С_1-4алкильную группу”, вышеуказанную “С_3-10карбоциклическую группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, выбранными из группы А”, или вышеуказанную “гетероциклическую группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, выбранными из группы А”.R ^b1 , R ^b2 , R ^b3 and R ^b4 are the same or different and each represents a hydrogen atom, the above “C _1-4 alkyl group”, the above “C _3-10 carbocyclic group, optionally substituted with 1-5 substituents selected from group A ”, or the above“ heterocyclic group, optionally substituted with 1-5 substituents selected from group A ”.

В качестве “-OR^b1”, в частности, можно указать гидроксигруппу, метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, изопропоксигруппу, бутоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, феноксигруппу, пиридин-2-илоксигруппу, тетрагидропиран-2-илоксигруппу и тому подобное.As “-OR ^b1 ”, in particular, there can be mentioned a hydroxy group, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, an isobutoxy group, a sec-butoxy group, a tert-butoxy group, a phenoxy group, a pyridin-2-yloxy group and 2-tetrahydride like that.

В качестве “-SR^b1”, в частности, можно указать меркаптогруппу, метилсульфанильную группу, этилсульфанильную группу, пропилсульфанильную группу, изопропилсульфанильную группу, трет-бутилсульфанильную группу и тому подобное.As “-SR ^b1 ”, in particular, a mercapto group, methylsulfanyl group, ethylsulfanyl group, propylsulfanyl group, isopropylsulfanyl group, tert-butylsulfanyl group and the like can be mentioned.

В качестве “-NR^b2R^b3”, в частности, можно указать аминогруппу, метиламиногруппу, этиламиногруппу, пропиламиногруппу, изопропиламиногруппу, трет-бутиламиногруппу, диметиламиногруппу, диэтиламиногруппу, N-этил-N-метиламиногруппу, N-метил-N-пропиламиногруппу, N-изопропил-N-метиламиногруппу, фениламиногруппу, пиридин-2-иламиногруппу, N-метил-N-фениламиногруппу и тому подобное.As “—NR ^b2 R ^b3 ”, in particular, an amino group, methylamino group, ethylamino group, propylamino group, isopropylamino group, tert-butylamino group, dimethylamino group, diethylamino group, N-ethyl-N-methylamino group, N-methyl-N-propylamino group, N-methyl-N-propylamino group -isopropyl-N-methylamino group, phenylamino group, pyridin-2-ylamino group, N-methyl-N-phenylamino group and the like.

В качестве “-CONR^b2R^b3”, в частности, можно указать карбамоильную группу, метилкарбамоильную группу, этилкарбамоильную группу, пропилкарбамоильную группу, изопропилкарбамоильную группу, трет-бутилкарбамоильную группу, диметилкарбамоильную группу, диэтилкарбамоильную группу, N-этил-N-метилкарбамоильную группу, фенилкарбамоильную группу и тому подобное.As “—CONR ^b2 R ^b3 ”, in particular, there can be mentioned a carbamoyl group, a methylcarbamoyl group, an ethylcarbamoyl group, a propylcarbamoyl group, an isopropylcarbamoyl group, a tert-butylcarbamoyl group, a dimethylcarbamoyl group, diethylcarbamoyl group, diethylcarbamoyl group phenylcarbamoyl group and the like.

В качестве “-SO₂NR^b2R^b3”, в частности, можно указать сульфамоильную группу, метилсульфамоильную группу, этилсульфамоильную группу, пропилсульфамоильную группу, изопропилсульфамоильную группу, трет-бутилсульфамоильную группу, диметилсульфамоильную группу, диэтилсульфамоильную группу, N-этил-N-метилсульфамоильную группу, фенилсульфамоильную группу и тому подобное.As the "-SO ₂ NR ^b2 R ^b3", specifically, sulfamoyl group can be specified, metilsulfamoilnuyu group, ethylsulfamoyl group, propilsulfamoilnuyu group izopropilsulfamoilnuyu group, a tert-butilsulfamoilnuyu group dimetilsulfamoilnuyu group dietilsulfamoilnuyu group, N-ethyl-N-metilsulfamoilnuyu a group, a phenylsulfamoyl group and the like.

В качестве “-COR^b1”, в частности, можно указать формильную группу, ацетильную группу, пропионильную группу, бутирильную группу, изобутирильную группу, 2,2-диметилпропионильную группу, бензоильную группу, пирролидин-1-илкарбонильную группу, 2-фторпирролидин-1-илкарбонильную группу, 2-оксопирролидин-1-илкарбонильную группу, пиперидинокарбонильную группу, 4-оксопиперидин-1-илкарбонильную группу, 2,6-диметилпиперидин-1-илкарбонильную группу, пиперазин-1-илкарбонильную группу, морфолинокарбонильную группу и тому подобное.As “-COR ^b1 ”, in particular, there can be mentioned a formyl group, an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, an isobutyryl group, a 2,2-dimethylpropionyl group, a benzoyl group, a pyrrolidin-1-ylcarbonyl group, 2-fluoropyrrolidin-1 a -alkylcarbonyl group, a 2-oxopyrrolidin-1-ylcarbonyl group, a piperidinocarbonyl group, a 4-oxopiperidin-1-ylcarbonyl group, a 2,6-dimethylpiperidin-1-ylcarbonyl group, a piperazin-1-ylcarbonyl group, a morpholino and tromarinoamino.

В качестве “-NR^b2COR^b1”, в частности, можно указать формиламиногруппу, ацетиламиногруппу, пропиониламиногруппу, бутириламиногруппу, изобутириламиногруппу, 2,2-диметилпропиониламиногруппу, N-ацетил-N-метиламиногруппу, бензоиламиногруппу, пирролидин-1-илкарбониламиногруппу, 2-фторпирролидин-1-илкарбониламиногруппу, 2-оксопирролидин-1-илкарбониламиногруппу, пиперидинокарбониламиногруппу, 4-оксопиперидин-1-илкарбониламиногруппу, 2,6-диметилпиперидин-1-илкарбониламиногруппу, пиперазин-1-илкарбониламиногруппу, морфолинокарбониламиногруппу и тому подобное.As “-NR ^b2 COR ^b1 ”, in particular, there can be mentioned a formylamino group, an acetylamino group, a propionylamino group, a butyrylamino group, an isobutyrylamino group, a 2,2-dimethylpropionylamino group, an N-acetyl-N-methylamino group, a benzoylamino group, pyrrolidino-1-pyrrolidino-1-pyrrolidin-1 -1-ylcarbonylamino group, 2-oxopyrrolidin-1-ylcarbonylamino group, piperidinocarbonylamino group, 4-oxopiperidin-1-ylcarbonylamino group, 2,6-dimethylpiperidin-1-ylcarbonylamino group things like that.

В качестве “-SO₂R^b1”, в частности, можно указать метилсульфонильную группу, этилсульфонильную группу, пропилсульфонильную группу, изопропилсульфонильную группу, трет-бутилсульфонильную группу и тому подобное.As “—SO ₂ R ^b1 ”, in particular, a methylsulfonyl group, an ethylsulfonyl group, a propylsulfonyl group, an isopropylsulfonyl group, a tert-butylsulfonyl group and the like can be mentioned.

В качестве “-NR^b2SO₂R^b1”, в частности, можно указать метилсульфониламиногруппу, этилсульфониламиногруппу, пропилсульфониламиногруппу, изопропилсульфониламиногруппу, трет-бутилсульфониламиногруппу, N-метил-N-(метилсульфонил)аминогруппу и тому подобное.As “—NR ^b2 SO ₂ R ^b1 ”, in particular, methylsulfonylamino group, ethylsulfonylamino group, propylsulfonylamino group, isopropylsulfonylamino group, tert-butylsulfonylamino group, N-methyl-N- (methylsulfonyl) amino group and the like are mentioned.

В качестве “-COOR^b1”, в частности, можно указать карбоксильную группу, метоксикарбонильную группу, этоксикарбонильную группу, пропоксикарбонильную группу, изопропоксикарбонильную группу, трет-бутоксикарбонильную группу и тому подобное.As “-COOR ^b1 ”, in particular, a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group and the like can be mentioned.

В качестве “-NR^b2COOR^b1”, в частности, можно указать метоксикарбониламиногруппу, этоксикарбониламиногруппу, пропоксикарбониламиногруппу, изопропоксикарбониламиногруппу, трет-бутоксикарбониламиногруппу, N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метиламиногруппу и тому подобное.As “—NR ^b2 COOR ^b1 ”, in particular, there may be mentioned a methoxycarbonylamino group, an ethoxycarbonylamino group, a propoxycarbonylamino group, an isopropoxycarbonylamino group, a tert-butoxycarbonylamino group, an N- (tert-butoxycarbonyl) -N-methylamino group and the like.

В качестве “-NR^b4CO-NR^b2R^b3”, в частности, можно указать уреидогруппу, 3-метилуреидогруппу, 3-этилуреидогруппу, 1,3-диметилуреидогруппу и тому подобное.As “—NR ^b4 CO — NR ^b2 R ^b3 ”, in particular, a ureido group, a 3-methylureido group, a 3-ethylureido group, a 1,3-dimethylureido group and the like can be mentioned.

В качестве “C_1-6алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из группы В”, в частности, можно указать метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, пентильную группу, изопентильную группу, 1-метилбутильную группу, 1-этилпропильную группу, 2-этилпропильную группу, 2,2-диметилпропильную группу, 1,2-диметилпропильную группу, трет-пентильную группу, гексильную группу, изогексильную группу, 1-метилпентильную группу, 1,1-диметилбутильную группу, 1,2-диметилбутильную группу, 1,3-диметилбутильную группу, 1-этилбутильную группу, 1-этил-1-метилпропильную группу, 1-этил-2-метилпропильную группу, 1,1,2-триметилпропильную группу, 1,2,2-триметилпропильную группу, фторметильную группу, трифторметильную группу, 1-хлорэтильную группу, 2-фторэтильную группу, 2-хлорэтильную группу, 3-фторпропильную группу, 2-хлорпропильную группу, 2,2,2-трифторэтильную группу, гидроксиметильную группу, метоксиметильную группу, этоксиметильную группу, пропоксиметильную группу, изопропоксиметильную группу, бутоксиметильную группу, изобутоксиметильную группу, втор-бутоксиметильную группу, трет-бутоксиметильную группу, феноксиметильную группу, пиридин-2-илоксиметильную группу, 1-гидроксиэтильную группу, 2-гидроксиэтильную группу, 1-метоксиэтильную группу, 2-метоксиэтильную группу, 1-этоксиэтильную группу, 2-этоксиэтильную группу, 1-метокси-1-метилэтильную группу, 2-пропоксиэтильную группу, 2-изопропоксиэтильную группу, 2-бутоксиэтильную группу, 2-изобутоксиэтильную группу, 2-втор-бутоксиэтильную группу, 2-трет-бутоксиэтильную группу, 2-феноксиэтильную группу, 2-(пиридин-2-илокси)этильную группу, 2-гидроксипропильную группу, 2-гидрокси-1-метилэтильную группу, 2-гидрокси-1,1-диметилэтильную группу, 1-(гидроксиметил)пропильную группу, 3-гидроксипропильную группу, 2-гидроксибутильную группу, 4-гидроксибутильную группу, 2-гидроксипентильную группу, 5-гидроксипентильную группу, 2,3-дигидроксипропильную группу, 2,3-дигидроксибутильную группу, 2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этильную группу, 2-гидрокси-2-метилпропильную группу, 1-(гидроксиметил)бутильную группу, 1-(гидроксиметил)-2-метилпропильную группу, 1-(гидроксиметил)-2,2-диметилпропильную группу, 1-(гидроксиметил)-2-метилбутильную группу, 2-гидрокси-1-фенилэтильную группу, 2-гидрокси-2-фенилэтильную группу, 1-(гидроксиметил)-2-фенилэтильную группу, 1-(гидроксиметил)-3-метилбутильную группу, 3-гидрокси-1-метилпропильную группу, 1,1-диметил-3-гидроксипропильную группу, 1,2-диметил-3-гидроксипропильную группу, 1-изопропил-3-гидроксипропильную группу, 1-этил-3-гидроксипропильную группу, 2-гидрокси-1-изопропилпропильную группу, 1-этил-1-(гидроксиметил)пропильную группу, 1,1-диметил-2-гидроксипропильную группу, 1,2-диметил-2-гидроксипропильную группу, 1-этил-2-гидроксипропильную группу, 4-гидрокси-1-метилбутильную группу, 1-(гидроксиметил)пентильную группу, аминометильную группу, (метиламино)метильную группу, (этиламино)метильную группу, (диметиламино)метильную группу, (N-этил-N-метиламино)метильную группу, 1-аминоэтильную группу, 2-аминоэтильную группу, 1-(метиламино)этильную группу, 2-(метиламино)этильную группу, 1-(этиламино)этильную группу, 2-(этиламино)этильную группу, 2-(диметиламино)этильную группу, метилсульфанилметильную группу, 2-(метилсульфанил)этильную группу, карбоксиметильную группу, 2-карбоксиэтильную группу, 2-карбоксипропильную группу, 3-карбоксипропильную группу, карбамоилметильную группу, 2-(карбамоил)этильную группу, метилкарбамоилметильную группу, диметилкарбамоилметильную группу, 2-(фенилкарбамоил)этильную группу, 2-оксопропильную группу, метилсульфонилметильную группу, 2-(метилсульфонил)этильную группу, сульфамоилметильную группу, метилсульфамоилметильную группу, диметилсульфамоилметильную группу, трет-бутилсульфамоилметильную группу, 2-(ацетиламино)этильную группу, 2-(метилсульфониламино)этильную группу, 2-(этоксикарбониламино)этильную группу, бензильную группу, фенетильную группу, 3-фенилпропильную группу, 4-фенилбутильную группу, 3,4-дихлорбензильную группу, 2-гидрокси-2-фенилэтильную группу, циклопентилметильную группу, циклогексилметильную группу, 2-циклогексилэтильную группу, 1-циклогексил-2-гидроксиэтильную группу, 1-циклогексилметил-2-гидроксиэтильную группу, фенилкарбамоилметильную группу, 2-(пиридин-2-ил)этильную группу, 2-(имидазол-1-ил)этильную группу, 2-(бензотиофен-2-ил)этильную группу, 2-морфолиноэтильную группу, 2-(4-метилтиазолин-5-ил)этильную группу, 1-карбоксиэтильную группу, 1-(карбамоил)этильную группу, 1-карбокси-2-метилпропильную группу, 1-(карбамоил)-2-метилпропильную группу, 2-гидрокси-1-(гидроксиметил)пропильную группу, 1-(гидроксиметил)-2-меркаптоэтильную группу, 1-(гидроксиметил)-3-(метилсульфанил)пропильную группу, 2-карбокси-1-(гидроксиметил)этильную группу, 2-карбамоил-1-(гидроксиметил)этильную группу, 2-(индол-3-ил)-1-(гидроксиметил)этильную группу, 2-(имидазол-4-ил)-1-(гидроксиметил)этильную группу, 2-(4-гидроксифенил)-1-(гидроксиметил)этильную группу, 3-карбамоил-1-(гидроксиметил)пропильную группу, 5-амино-1-(гидроксиметил)пентильную группу, 2-(тетрагидропиран-2-илокси)этильную группу, ацетиламинометильную группу, метилсульфониламинометильную группу, метоксикарбониламинометильную группу, сульфамоилметильную группу, (трет-бутоксикарбониламино)метильную группу, (2,2-диметилпропиониламино)метильную группу, (N-трет-бутоксикарбонил-N-метиламино)метильную группу, пропиониламинометильную группу, бутириламинометильную группу, изобутириламинометильную группу, бензоиламинометильную группу, этоксикарбониламинометильную группу, (морфолинокарбониламино)метильную группу, (3-метилуреидо)метильную группу, (3-этилуреидо)метильную группу и тому подобное.As the “C _1-6 alkyl group optionally substituted with 1-3 substituents selected from group B”, in particular, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group , tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group, 1-methylbutyl group, 1-ethylpropyl group, 2-ethylpropyl group, 2,2-dimethylpropyl group, 1,2-dimethylpropyl group, tert-pentyl group, hexyl group, isohexyl group, 1-methylpentyl th group, 1,1-dimethylbutyl group, 1,2-dimethylbutyl group, 1,3-dimethylbutyl group, 1-ethylbutyl group, 1-ethyl-1-methylpropyl group, 1-ethyl-2-methylpropyl group, 1,1 , 2-trimethylpropyl group, 1,2,2-trimethylpropyl group, fluoromethyl group, trifluoromethyl group, 1-chloroethyl group, 2-fluoroethyl group, 2-chloroethyl group, 3-fluoropropyl group, 2-chloropropyl group, 2,2, 2-trifluoroethyl group, hydroxymethyl group, methoxymethyl group, ethoxymethyl group, propoxymethyl group, isoprop xymethyl group, butoxymethyl group, isobutoxymethyl group, sec-butoxymethyl group, tert-butoxymethyl group, phenoxymethyl group, pyridin-2-yloxymethyl group, 1-hydroxyethyl group, 2-hydroxyethyl group, 1-methoxyethyl group, 2-methoxyethyl group -ethoxyethyl group, 2-ethoxyethyl group, 1-methoxy-1-methylethyl group, 2-propoxyethyl group, 2-isopropoxyethyl group, 2-butoxyethyl group, 2-isobutoxyethyl group, 2-sec-butoxyethyl group, 2-tert-butoxyethyl th group, 2-phenoxyethyl group, 2- (pyridin-2-yloxy) ethyl group, 2-hydroxypropyl group, 2-hydroxy-1-methylethyl group, 2-hydroxy-1,1-dimethylethyl group, 1- (hydroxymethyl) propyl group, 3-hydroxypropyl group, 2-hydroxybutyl group, 4-hydroxybutyl group, 2-hydroxypentyl group, 5-hydroxypentyl group, 2,3-dihydroxypropyl group, 2,3-dihydroxybutyl group, 2-hydroxy-1- (hydroxymethyl ) ethyl group, 2-hydroxy-2-methylpropyl group, 1- (hydroxymethyl) butyl group, 1- (hydroxymethyl) -2-m tilpropyl group, 1- (hydroxymethyl) -2,2-dimethylpropyl group, 1- (hydroxymethyl) -2-methylbutyl group, 2-hydroxy-1-phenylethyl group, 2-hydroxy-2-phenylethyl group, 1- (hydroxymethyl) -2-phenylethyl group, 1- (hydroxymethyl) -3-methylbutyl group, 3-hydroxy-1-methylpropyl group, 1,1-dimethyl-3-hydroxypropyl group, 1,2-dimethyl-3-hydroxypropyl group, 1- isopropyl-3-hydroxypropyl group, 1-ethyl-3-hydroxypropyl group, 2-hydroxy-1-isopropyl propyl group, 1-ethyl-1- (hydroxymethyl) propyl group, 1,1-dimethyl-2-gy roxypropyl group, 1,2-dimethyl-2-hydroxypropyl group, 1-ethyl-2-hydroxypropyl group, 4-hydroxy-1-methylbutyl group, 1- (hydroxymethyl) pentyl group, aminomethyl group, (methylamino) methyl group, ( ethylamino) methyl group, (dimethylamino) methyl group, (N-ethyl-N-methylamino) methyl group, 1-aminoethyl group, 2-aminoethyl group, 1- (methylamino) ethyl group, 2- (methylamino) ethyl group, 1 - (ethylamino) ethyl group, 2- (ethylamino) ethyl group, 2- (dimethylamino) ethyl group, methylsulfanylmethyl g uppu, 2- (methylsulfanyl) ethyl group, carboxymethyl group, 2-carboxyethyl group, 2-carboxypropyl group, 3-carboxypropyl group, carbamoylmethyl group, 2- (carbamoyl) ethyl group, methylcarbamoylmethyl group, dimethylcarbamoylmethyl), ethyl group, 2-oxopropyl group, methylsulfonylmethyl group, 2- (methylsulfonyl) ethyl group, sulfamoylmethyl group, methylsulfamoylmethyl group, dimethylsulfamoylmethyl group, tert-butylsulfamoylmethyl group, 2- (a cetylamino) ethyl group, 2- (methylsulfonylamino) ethyl group, 2- (ethoxycarbonylamino) ethyl group, benzyl group, phenethyl group, 3-phenylpropyl group, 4-phenylbutyl group, 3,4-dichlorobenzyl group, 2-hydroxy-2- phenylethyl group, cyclopentylmethyl group, cyclohexylmethyl group, 2-cyclohexylethyl group, 1-cyclohexyl-2-hydroxyethyl group, 1-cyclohexylmethyl-2-hydroxyethyl group, phenylcarbamoylmethyl group, 2- (pyridin-2-yl) ethyl group, 2- ( imidazol-1-yl) ethyl group, 2- (benzothiophen-2 -yl) ethyl group, 2-morpholinoethyl group, 2- (4-methylthiazolin-5-yl) ethyl group, 1-carboxyethyl group, 1- (carbamoyl) ethyl group, 1-carboxy-2-methylpropyl group, 1- ( carbamoyl) -2-methylpropyl group, 2-hydroxy-1- (hydroxymethyl) propyl group, 1- (hydroxymethyl) -2-mercaptoethyl group, 1- (hydroxymethyl) -3- (methylsulfanyl) propyl group, 2-carboxy-1 - (hydroxymethyl) ethyl group, 2-carbamoyl-1- (hydroxymethyl) ethyl group, 2- (indol-3-yl) -1- (hydroxymethyl) ethyl group, 2- (imidazol-4-yl) -1- ( hydroxymethyl) ethyl group, 2- (4-g droxyphenyl) -1- (hydroxymethyl) ethyl group, 3-carbamoyl-1- (hydroxymethyl) propyl group, 5-amino-1- (hydroxymethyl) pentyl group, 2- (tetrahydropyran-2-yloxy) ethyl group, acetylaminomethyl group, methylsulfonylaminomethyl group, methoxycarbonylaminomethyl group, sulfamoylmethyl group, (tert-butoxycarbonylamino) methyl group, (2,2-dimethylpropionylamino) methyl group, (N-tert-butoxycarbonyl-N-methylamino) methyl group, propionylaminomethylaminomethylmethyl-methyl-methyl-methyl-methyl-methyl-methyl-methyl-aminomethyl-methyl-aminomethyl-methyl-methyl-aminomethyl-methyl-methyl-methyl-aminomethyl-methyl) an alkyl group, a benzoylaminomethyl group, an ethoxycarbonylaminomethyl group, a (morpholinocarbonylamino) methyl group, a (3-methylureido) methyl group, a (3-ethylureido) methyl group and the like.

В качестве R¹ предпочтительно можно указать метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, трет-бутильную группу, метоксиметильную группу, этоксиметильную группу, 1-метоксиэтильную группу, 2-метоксиэтильную группу, 1-этоксиэтильную группу, 1-метокси-1-метилэтильную группу и тому подобное.As R ¹ , it is preferable to mention a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a tert-butyl group, a methoxymethyl group, an ethoxymethyl group, a 1-methoxyethyl group, a 2-methoxyethyl group, a 1-ethoxyethyl group, 1-methoxy-1 a methylethyl group and the like.

“С_3-10циклоалкильной группой, необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из группы А”, которая образована R¹ и R⁶ вместе с атомами углерода, связанными с ними, является вышеуказанная “С_3-10циклоалкильная группа”, необязательно замещенная 1-5, предпочтительно 1-3, заместителями, выбранными из вышеуказанной “группы А”, и такая группа включает незамещенную “С_3-10циклоалкильную группу”.“With a _3-10 cycloalkyl group, optionally substituted with 1-5 substituents selected from group A”, which is formed by R ¹ and R ⁶ together with the carbon atoms associated with them, is the above “C _3-10 cycloalkyl group”, optionally substituted 1-5, preferably 1-3, with substituents selected from the above “Group A”, and such a group includes an unsubstituted “C _3-10 cycloalkyl group”.

В качестве “С_3-10циклоалкильной группы, необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из группы А”, в частности, можно указать циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу, циклогептильную группу, циклооктильную группу, циклононильную группу, циклодецильную группу и тому подобное.As the “C _3-10 cycloalkyl group optionally substituted by 1-5 substituents selected from group A”, in particular, a cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, cycloheptyl group, cyclooctyl group, cyclononyl group, cyclodecyl group and the like.

“Моноциклической гетероциклической группой” “моноциклической гетероциклической группы, необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из группы А”, является насыщенная или ненасыщенная (в том числе частично ненасыщенная и полностью ненасыщенная) моноциклическая 4-6-членная (предпочтительно 5-членная или 6-членная) гетероциклическая группа, содержащая, помимо атома углерода, по меньшей мере один, предпочтительно 1-4, гетероатома, выбранные из атома азота, атома кислорода и атома серы.A “monocyclic heterocyclic group” of a “monocyclic heterocyclic group optionally substituted with 1-5 substituents selected from group A” is a saturated or unsaturated (including partially unsaturated and completely unsaturated) monocyclic 4-6 membered (preferably 5 membered or 6 a-membered) heterocyclic group containing, in addition to a carbon atom, at least one, preferably 1-4, heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom.

В качестве “моноциклической гетероциклической группы”, в частности, можно указать нижеследующие гетероциклические группы.As the “monocyclic heterocyclic group”, in particular, the following heterocyclic groups can be mentioned.

“Моноциклической гетероциклической группой, необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из группы А”, является вышеуказанная “моноциклическая гетероциклическая группа”, необязательно замещенная 1-5, предпочтительно 1-3, заместителями, выбранными из вышеуказанной “группы А”, и такая группа включает незамещенную “моноциклическую гетероциклическую группу”.A “monocyclic heterocyclic group optionally substituted with 1-5 substituents selected from group A” is the above “monocyclic heterocyclic group” optionally substituted with 1-5, preferably 1-3, substituents selected from the above “group A”, and such a group includes an unsubstituted “monocyclic heterocyclic group”.

В качестве “моноциклической гетероциклической группы”, необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из группы А”, для кольца А можно указать, в частности, 1-пирролидинильную группу, 2-оксопирролидин-1-ильную группу, 3-гидроксипирролидин-1-ильную группу, 3-фторпирролидин-1-ильную группу, 3,3-дифторпирролидин-1-ильную группу, пиперидиногруппу, 2-оксопиперидин-1-ильную группу, 4-гидроксипиперидин-1-ильную группу, 1-пиперазинильную группу, 4-метилпиперазин-1-ильную группу, 4-ацетилпиперазин-1-ильную группу, морфолиногруппу, 3-оксоморфолин-4-ильную группу, тиоморфолиногруппу, 1,1-диоксоизотиазолидин-2-ильную группу, 2-оксооксазолидин-3-ильную группу, 3-оксопиразолидин-1-ильную группу, 2-метил-3-оксопиразолидин-1-ильную группу, 2-пиридильную группу, 2-тиазолильную группу, 1,2,4-оксадиазол-3-ильную группу, 5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ильную группу и тому подобное.As the “monocyclic heterocyclic group” optionally substituted with 1-5 substituents selected from group A, for ring A, in particular, a 1-pyrrolidinyl group, 2-oxopyrrolidin-1-yl group, 3-hydroxypyrrolidin-1- ile group, 3-fluoropyrrolidin-1-ile group, 3,3-difluoropyrrolidin-1-ile group, piperidino group, 2-oxopiperidin-1-ile group, 4-hydroxypiperidin-1-ile group, 1-piperazinyl group, 4- methylpiperazin-1-yl group, 4-acetylpiperazin-1-yl group, morpholino group, 3-oxomorpholin-4-yl th group, thiomorpholino group, 1,1-dioxoisothiazolidin-2-yl group, 2-oxooxazolidin-3-yl group, 3-oxopyrazolidin-1-yl group, 2-methyl-3-oxopyrazolidin-1-yl group, 2-pyridyl a group, a 2-thiazolyl group, a 1,2,4-oxadiazol-3-yl group, a 5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl group and the like.

Кольцо А предпочтительно представляет собой моноциклическую карбоциклическую группу, содержащую по меньшей мере один атом азота, причем указанная моноциклическая гетероциклическая группа необязательно замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы А, и связана посредством атома азота с кольцом бензола, представленнымRing A is preferably a monocyclic carbocyclic group containing at least one nitrogen atom, wherein said monocyclic heterocyclic group is optionally substituted with 1-5 substituents selected from group A and is bonded via a nitrogen atom to the benzene ring represented by

в формуле [1].in the formula [1].

В качестве кольца А более предпочтительной является гетероциклическая группа, выбранная из 1-пирролидинильной группы, 2-оксопирролидин-1-ильной группы, пиперидиногруппы, 2-оксопиперидин-1-ильной группы, 1-пиперазинильной группы, морфолиногруппы, 3-оксоморфолин-4-ильной группы, тиоморфолиногруппы, 1,1-диоксоизотиазолидин-2-ильной группы, 2-оксооксазолидин-3-ильной группы и 3-оксопиразолидин-1-ильной группы, где гетероциклическая группа необязательно замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы А. Для кольца A еще более предпочтительной является гетероциклическая группа, выбранная из 2-оксопирролидин-1-ильной группы, 2-оксопиперидин-1-ильной группы, морфолиногруппы и 3-оксоморфолин-4-ильной группы, где гетероциклическая группа необязательно замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы А.As ring A, a heterocyclic group selected from a 1-pyrrolidinyl group, a 2-oxopyrrolidin-1-yl group, a piperidino group, a 2-oxopiperidin-1-yl group, a 1-piperazinyl group, a morpholinogroup, 3-oxomorpholin-4- is more preferable. ile group, thiomorpholino group, 1,1-dioxoisothiazolidin-2-yl group, 2-oxooxazolidin-3-yl group and 3-oxopyrazolidin-1-yl group, where the heterocyclic group is optionally substituted with 1-5 substituents selected from group A. For rings A are even more preferred Xia heterocyclic group selected from 2-oxopyrrolidin-1-yl group, 2-oxo-piperidin-1-yl group, morpholino group and 3-oxomorpholin-4-yl group, wherein the heterocyclic group is optionally substituted with 1-5 substituents selected from Group A.

В качестве кольца А одним из наиболее предпочтительных вариантов осуществления является 2-оксопирролидин-1-ильная группа, другим наиболее предпочтительным вариантом осуществления является морфолиногруппа.As ring A, one of the most preferred embodiments is a 2-oxopyrrolidin-1-yl group, another most preferred embodiment is a morpholino group.

В качестве другого предпочтительного варианта осуществления для кольца А можно указать гетероциклическую группу, выбранную из 1-пирролидинильной группы, 2-оксопирролидин-1-ильной группы, пиперидиногруппы, 2-оксопиперидин-1-ильной группы, 1-пиперазинильной группы, морфолиногруппы, 3-оксоморфолин-4-ильной группы, тиоморфолиногруппы, 1,1-диоксоизотиазолидин-2-ильной группы, 2-оксооксазолидин-3-ильной группы, 3-оксопиразолидин-1-ильной группы, 2-пиридильной группы, 2-тиазолильной группы и 1,2,4-оксадиазол-3-ильной группы, где гетероциклическая группа необязательно замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы А.As another preferred embodiment, for ring A, a heterocyclic group selected from a 1-pyrrolidinyl group, a 2-oxopyrrolidin-1-yl group, a piperidino group, a 2-oxopiperidin-1-yl group, a 1-piperazinyl group, a morpholino group, 3- oxomorpholin-4-yl group, thiomorpholino group, 1,1-dioxoisothiazolidin-2-yl group, 2-oxooxazolidin-3-yl group, 3-oxopyrazolidin-1-yl group, 2-pyridyl group, 2-thiazolyl group and 1, 2,4-oxadiazol-3-yl group, where the heterocyclic group eobyazatelno substituted with 1-5 substituents selected from Group A.

В качестве группы А для кольца А предпочтительными являются атом галогена, С_1-4алкильная группа, -OR^a1 и -COR^a2, где R^a1 и R^a2 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом водорода или С_1-4алкильную группу.As a group A for ring A, a halogen atom, a C _1-4 alkyl group, —OR ^a1 and —COR ^a2 are preferred, where R ^a1 and R ^a2 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C _1-4 alkyl group .

Предпочтительно R¹ представляет собой С_1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы В, и R⁶ представляет собой атом водорода. Более предпочтительно R¹ представляет собой С_1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 -OR^b1, где R^b1 представляет собой атом водорода или C_1-4алкильную группу и R⁶ представляет собой атом водорода.Preferably R ¹ represents a C _1-6 alkyl group optionally substituted with 1-3 substituents selected from group B, and R ⁶ represents a hydrogen atom. More preferably, R ¹ represents a C _1-6 alkyl group optionally substituted with 1-3 -OR ^b1 , where R ^b1 represents a hydrogen atom or a C _1-4 alkyl group and R ⁶ represents a hydrogen atom.

R² представляет собой предпочтительно С_1-4алкильную группу или -OR¹¹, где R¹¹ представляет собой атом водорода или С_1-4алкильную группу. В качестве другого предпочтительного варианта осуществления для R² можно указать атом водорода.R ² represents preferably a C _1-4 alkyl group or —OR ¹¹ where R ¹¹ represents a hydrogen atom or a C _1-4 alkyl group. As another preferred embodiment for R ² , a hydrogen atom may be mentioned.

Предпочтительно R³ и R⁴ являются одинаковыми или разными, и каждый представляет собой атом галогена. Более предпочтительно R³ представляет собой атом фтора, и R⁴ представляет собой атом хлора.Preferably, R ³ and R ⁴ are the same or different, and each represents a halogen atom. More preferably, R ³ represents a fluorine atom, and R ⁴ represents a chlorine atom.

m равно предпочтительно 0 или 1, более предпочтительно 1. Когда m равно 1, то R⁵ предпочтительно представляет собой атом галогена, более предпочтительно атом фтора.m is preferably 0 or 1, more preferably 1. When m is 1, then R ^{5 is} preferably a halogen atom, more preferably a fluorine atom.

В качестве группы, представленной формулойAs a group represented by the formula

предпочтительно можно указатьpreferably you can specify

и тому подобное. Когда R¹ является другим, чем атом водорода, то R¹ предпочтительно представляет собой группу, имеющую конфигурацию, представленнуюetc. When R ¹ is other than a hydrogen atom, then R ¹ preferably represents a group having the configuration represented by

В качестве соединения, представленного формулой [1] или его фармацевтически приемлемой солью, предпочтительными являются следующие соединения:As a compound represented by the formula [1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the following compounds are preferred:

6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-1-((R)-1-этоксиметил-2-гидроксиэтил)-7-этил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 1),6- [3-chloro-2-fluoro-5- (morpholin-4-yl) benzyl] -1 - ((R) -1-ethoxymethyl-2-hydroxyethyl) -7-ethyl-4-oxo-1,4 -dihydroquinoline-3-carboxylic acid (example 1),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 2),6- [3-chloro-2-fluoro-5- (2-oxopyrrolidin-1-yl) benzyl] -1 - ((S) -1-hydroxymethyl-2-methylpropyl) -7-methoxy-4-oxo-1 , 4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (example 2),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(пирролидин-1-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 3),6- [3-chloro-2-fluoro-5- (pyrrolidin-1-yl) benzyl] -1 - ((S) -1-hydroxymethyl-2-methylpropyl) -7-methoxy-4-oxo-1,4 -dihydroquinoline-3-carboxylic acid (example 3),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(2-оксооксазолидин-3-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 4),6- [3-chloro-2-fluoro-5- (2-oxooxazolidin-3-yl) benzyl] -1 - ((S) -1-hydroxymethyl-2-methylpropyl) -7-methoxy-4-oxo-1 , 4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (example 4),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 5),6- [3-chloro-2-fluoro-5- (morpholin-4-yl) benzyl] -1 - ((S) -1-hydroxymethyl-2-methylpropyl) -7-methoxy-4-oxo-1,4 -dihydroquinoline-3-carboxylic acid (example 5),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(пиперидин-1-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 6),6- [3-chloro-2-fluoro-5- (piperidin-1-yl) benzyl] -1 - ((S) -1-hydroxymethyl-2-methylpropyl) -7-methoxy-4-oxo-1,4 -dihydroquinoline-3-carboxylic acid (example 6),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(2-оксопиперидин-1-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 7),6- [3-chloro-2-fluoro-5- (2-oxopiperidin-1-yl) benzyl] -1 - ((S) -1-hydroxymethyl-2-methylpropyl) -7-methoxy-4-oxo-1 , 4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (example 7),

6-[3-хлор-2-фтор-5-((R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 8),6- [3-chloro-2-fluoro-5 - ((R) -3-hydroxypyrrolidin-1-yl) benzyl] -1 - ((S) -1-hydroxymethyl-2-methylpropyl) -7-methoxy-4 -oxy-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (example 8),

6-[3-хлор-2-фтор-5-((S)-3-гидроксипирролидин-1-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 9),6- [3-chloro-2-fluoro-5 - ((S) -3-hydroxypyrrolidin-1-yl) benzyl] -1 - ((S) -1-hydroxymethyl-2-methylpropyl) -7-methoxy-4 -oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (example 9),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(2-метил-3-оксопиразолидин-1-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 10),6- [3-chloro-2-fluoro-5- (2-methyl-3-oxopyrazolidin-1-yl) benzyl] -1 - ((S) -1-hydroxymethyl-2-methylpropyl) -7-methoxy-4 -oxy-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (example 10),

6-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-3-хлор-2-фторбензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 11),6- [5- (4-acetylpiperazin-1-yl) -3-chloro-2-fluorobenzyl] -1 - ((S) -1-hydroxymethyl-2-methylpropyl) -7-methoxy-4-oxo-1, 4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (example 11),

6-[3-хлор-5-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-фторбензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 12),6- [3-chloro-5- (3,3-difluoropyrrolidin-1-yl) -2-fluorobenzyl] -1 - ((S) -1-hydroxymethyl-2-methylpropyl) -7-methoxy-4-oxo- 1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (example 12),

6-[3-хлор-2-фтор-5-((R)-3-фторпирролидин-1-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 13),6- [3-chloro-2-fluoro-5 - ((R) -3-fluoropyrrolidin-1-yl) benzyl] -1 - ((S) -1-hydroxymethyl-2-methylpropyl) -7-methoxy-4 -oxy-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (example 13),

6-[3-хлор-2-фтор-5-((S)-3-фторпирролидин-1-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 14),6- [3-chloro-2-fluoro-5 - ((S) -3-fluoropyrrolidin-1-yl) benzyl] -1 - ((S) -1-hydroxymethyl-2-methylpropyl) -7-methoxy-4 -oxy-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (example 14),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-1-((1R,2R)-1-гидроксиметил-2-метоксипропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 15),6- [3-chloro-2-fluoro-5- (morpholin-4-yl) benzyl] -1 - ((1R, 2R) -1-hydroxymethyl-2-methoxypropyl) -7-methoxy-4-oxo-1 , 4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (example 15),

6-[3-хлор-2,4-дифтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 16),6- [3-chloro-2,4-difluoro-5- (morpholin-4-yl) benzyl] -1 - ((S) -1-hydroxymethyl-2-methylpropyl) -7-methoxy-4-oxo-1 , 4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (example 16),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 17),6- [3-chloro-2-fluoro-5- (morpholin-4-yl) benzyl] -1 - ((S) -1-hydroxymethyl-2,2-dimethylpropyl) -7-methoxy-4-oxo-1 , 4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (example 17),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-7-этил-1-((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 18),6- [3-chloro-2-fluoro-5- (morpholin-4-yl) benzyl] -7-ethyl-1 - ((S) -1-hydroxymethyl-2,2-dimethylpropyl) -4-oxo-1 , 4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (example 18),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-1-((R)-1-этоксиметил-2-гидроксиэтил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 19),6- [3-chloro-2-fluoro-5- (morpholin-4-yl) benzyl] -1 - ((R) -1-ethoxymethyl-2-hydroxyethyl) -7-methoxy-4-oxo-1,4 -dihydroquinoline-3-carboxylic acid (example 19),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-7-этил-1-[(R)-2-гидрокси-1-(метоксиметил)этил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 20),6- [3-chloro-2-fluoro-5- (morpholin-4-yl) benzyl] -7-ethyl-1 - [(R) -2-hydroxy-1- (methoxymethyl) ethyl] -4-oxo- 1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (example 20),

6-[3-хлор-5-(1,1-диоксоизотиазолидин-2-ил)-2-фторбензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 21),6- [3-chloro-5- (1,1-dioxoisothiazolidin-2-yl) -2-fluorobenzyl] -1 - ((S) -1-hydroxymethyl-2-methylpropyl) -7-methoxy-4-oxo- 1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (example 21),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-1-[(R)-2-гидрокси-1-(метоксиметил)этил]-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 22),6- [3-chloro-2-fluoro-5- (morpholin-4-yl) benzyl] -1 - [(R) -2-hydroxy-1- (methoxymethyl) ethyl] -7-methoxy-4-oxo- 1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (example 22),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-7-этил-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 23),6- [3-chloro-2-fluoro-5- (morpholin-4-yl) benzyl] -7-ethyl-1 - ((S) -1-hydroxymethyl-2-methylpropyl) -4-oxo-1,4 -dihydroquinoline-3-carboxylic acid (example 23),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-7-этил-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 24),6- [3-chloro-2-fluoro-5- (2-oxopyrrolidin-1-yl) benzyl] -7-ethyl-1 - ((S) -1-hydroxymethyl-2-methylpropyl) -4-oxo-1 , 4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (example 24),

6-[3-хлор-2,4-дифтор-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 25),6- [3-chloro-2,4-difluoro-5- (2-oxopyrrolidin-1-yl) benzyl] -1 - ((S) -1-hydroxymethyl-2-methylpropyl) -7-methoxy-4-oxo -1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (example 25),

6-[3-хлор-2,4-дифтор-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-7-этил-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 26),6- [3-chloro-2,4-difluoro-5- (2-oxopyrrolidin-1-yl) benzyl] -7-ethyl-1 - ((S) -1-hydroxymethyl-2-methylpropyl) -4-oxo -1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (example 26),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(тиоморфолин-4-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 27),6- [3-chloro-2-fluoro-5- (thiomorpholin-4-yl) benzyl] -1 - ((S) -1-hydroxymethyl-2-methylpropyl) -7-methoxy-4-oxo-1,4 -dihydroquinoline-3-carboxylic acid (example 27),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-1-((1R,2S)-1-гидроксиметил-2-метоксипропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 28),6- [3-chloro-2-fluoro-5- (morpholin-4-yl) benzyl] -1 - ((1R, 2S) -1-hydroxymethyl-2-methoxypropyl) -7-methoxy-4-oxo-1 , 4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (example 28),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-3-метоксипропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 29),6- [3-chloro-2-fluoro-5- (morpholin-4-yl) benzyl] -1 - ((S) -1-hydroxymethyl-3-methoxypropyl) -7-methoxy-4-oxo-1,4 -dihydroquinoline-3-carboxylic acid (example 29),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-1-((R)-2-гидрокси-1-(метоксиметил)этил]-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 30),6- [3-chloro-2-fluoro-5- (2-oxopyrrolidin-1-yl) benzyl] -1 - ((R) -2-hydroxy-1- (methoxymethyl) ethyl] -7-methoxy-4- oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (example 30),

6-[3-хлор-2,4-дифтор-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-1-((R)-2-гидрокси-1-(метоксиметил)этил]-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 31),6- [3-chloro-2,4-difluoro-5- (2-oxopyrrolidin-1-yl) benzyl] -1 - ((R) -2-hydroxy-1- (methoxymethyl) ethyl] -7-methoxy- 4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (example 31),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(4-гидроксипиперидин-1-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 32),6- [3-chloro-2-fluoro-5- (4-hydroxypiperidin-1-yl) benzyl] -1 - ((S) -1-hydroxymethyl-2-methylpropyl) -7-methoxy-4-oxo-1 , 4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (example 32),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(4-метилпиперазин-1-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 33),6- [3-chloro-2-fluoro-5- (4-methylpiperazin-1-yl) benzyl] -1 - ((S) -1-hydroxymethyl-2-methylpropyl) -7-methoxy-4-oxo-1 , 4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (example 33),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-7-этил-1-((1R,2R)-1-гидроксиметил-2-метоксипропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 34),6- [3-chloro-2-fluoro-5- (morpholin-4-yl) benzyl] -7-ethyl-1 - ((1R, 2R) -1-hydroxymethyl-2-methoxypropyl) -4-oxo-1 , 4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (example 34),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-7-этил-1-((1R,2S)-1-гидроксиметил-2-метоксипропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 35),6- [3-chloro-2-fluoro-5- (morpholin-4-yl) benzyl] -7-ethyl-1 - ((1R, 2S) -1-hydroxymethyl-2-methoxypropyl) -4-oxo-1 , 4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (example 35),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(пиридин-2-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 36),6- [3-chloro-2-fluoro-5- (pyridin-2-yl) benzyl] -1 - ((S) -1-hydroxymethyl-2-methylpropyl) -7-methoxy-4-oxo-1,4 -dihydroquinoline-3-carboxylic acid (example 36),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(тиазол-2-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 37),6- [3-chloro-2-fluoro-5- (thiazol-2-yl) benzyl] -1 - ((S) -1-hydroxymethyl-2-methylpropyl) -7-methoxy-4-oxo-1,4 -dihydroquinoline-3-carboxylic acid (example 37),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-1-[(1R,2R)-2-этокси-1-(гидроксиметил)пропил]-7-этил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 38),6- [3-chloro-2-fluoro-5- (morpholin-4-yl) benzyl] -1 - [(1R, 2R) -2-ethoxy-1- (hydroxymethyl) propyl] -7-ethyl-4- oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (example 38),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-1-((R)-1-этоксиметил-2-гидроксиэтил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 39),6- [3-chloro-2-fluoro-5- (2-oxopyrrolidin-1-yl) benzyl] -1 - ((R) -1-ethoxymethyl-2-hydroxyethyl) -7-methoxy-4-oxo-1 , 4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (example 39),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-1-[(1R,2R)-2-этокси-1-(гидроксиметил)пропил]-7-этил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 40),6- [3-chloro-2-fluoro-5- (2-oxopyrrolidin-1-yl) benzyl] -1 - [(1R, 2R) -2-ethoxy-1- (hydroxymethyl) propyl] -7-ethyl- 4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (example 40),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-7-этил-1-((1R,2R)-1-гидроксиметил-2-метоксипропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 41),6- [3-chloro-2-fluoro-5- (2-oxopyrrolidin-1-yl) benzyl] -7-ethyl-1 - ((1R, 2R) -1-hydroxymethyl-2-methoxypropyl) -4-oxo -1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (example 41),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-1-((R)-1-гидроксиметил-2-метокси-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 42),6- [3-chloro-2-fluoro-5- (morpholin-4-yl) benzyl] -1 - ((R) -1-hydroxymethyl-2-methoxy-2-methylpropyl) -7-methoxy-4-oxo -1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (example 42),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-7-этил-1-((R)-1-гидроксиметил-2-метокси-2-метилпропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 43),6- [3-chloro-2-fluoro-5- (morpholin-4-yl) benzyl] -7-ethyl-1 - ((R) -1-hydroxymethyl-2-methoxy-2-methylpropyl) -4-oxo -1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (example 43),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-7-этил-1-((S)-1-гидроксиметил-3-метоксипропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 44),6- [3-chloro-2-fluoro-5- (morpholin-4-yl) benzyl] -7-ethyl-1 - ((S) -1-hydroxymethyl-3-methoxypropyl) -4-oxo-1,4 -dihydroquinoline-3-carboxylic acid (example 44),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 45),6- [3-chloro-2-fluoro-5- (2-oxopyrrolidin-1-yl) benzyl] -1 - ((S) -1-hydroxymethyl-2,2-dimethylpropyl) -7-methoxy-4-oxo -1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (example 45),

6-[3-хлор-2,4-дифтор-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 46),6- [3-chloro-2,4-difluoro-5- (2-oxopyrrolidin-1-yl) benzyl] -1 - ((S) -1-hydroxymethyl-2,2-dimethylpropyl) -7-methoxy-4 -oxy-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (example 46),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-3-метоксипропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 47),6- [3-chloro-2-fluoro-5- (2-oxopyrrolidin-1-yl) benzyl] -1 - ((S) -1-hydroxymethyl-3-methoxypropyl) -7-methoxy-4-oxo-1 , 4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (example 47),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-1-((1R,2R)-1-гидроксиметил-2-метоксипропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 48),6- [3-chloro-2-fluoro-5- (2-oxopyrrolidin-1-yl) benzyl] -1 - ((1R, 2R) -1-hydroxymethyl-2-methoxypropyl) -7-methoxy-4-oxo -1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (example 48),

6-[3-хлор-2,4-дифтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 49),6- [3-chloro-2,4-difluoro-5- (morpholin-4-yl) benzyl] -1 - ((S) -1-hydroxymethyl-2,2-dimethylpropyl) -7-methoxy-4-oxo -1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (example 49),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-1-[(1R,2R)-2-этокси-1-(гидроксиметил)пропил]-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 50),6- [3-chloro-2-fluoro-5- (morpholin-4-yl) benzyl] -1 - [(1R, 2R) -2-ethoxy-1- (hydroxymethyl) propyl] -7-methoxy-4- oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (example 50),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 51),6- [3-chloro-2-fluoro-5- (2-oxopyrrolidin-1-yl) benzyl] -1 - ((S) -1-hydroxymethyl-2,2-dimethylpropyl) -4-oxo-1,4 -dihydroquinoline-3-carboxylic acid (example 51),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-7-этил-1-((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 52),6- [3-chloro-2-fluoro-5- (2-oxopyrrolidin-1-yl) benzyl] -7-ethyl-1 - ((S) -1-hydroxymethyl-2,2-dimethylpropyl) -4-oxo -1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (example 52),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 53),6- [3-chloro-2-fluoro-5- (morpholin-4-yl) benzyl] -1 - ((S) -1-hydroxymethyl-2,2-dimethylpropyl) -4-oxo-1,4-dihydroquinoline -3-carboxylic acid (example 53),

6-[3-хлор-2,4-дифтор-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 54),6- [3-chloro-2,4-difluoro-5- (2-oxopyrrolidin-1-yl) benzyl] -1 - ((S) -1-hydroxymethyl-2,2-dimethylpropyl) -4-oxo-1 , 4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (example 54),

6-[3-хлор-2,4-дифтор-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-7-этил-1-((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 55),6- [3-chloro-2,4-difluoro-5- (2-oxopyrrolidin-1-yl) benzyl] -7-ethyl-1 - ((S) -1-hydroxymethyl-2,2-dimethylpropyl) -4 -oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (example 55),

6-[3-хлор-2,4-дифтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 56),6- [3-chloro-2,4-difluoro-5- (morpholin-4-yl) benzyl] -1 - ((S) -1-hydroxymethyl-2,2-dimethylpropyl) -4-oxo-1,4 -dihydroquinoline-3-carboxylic acid (example 56),

6-[3-хлор-2-фтор-5-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислоты (пример 57),6- [3-chloro-2-fluoro-5- (5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) benzyl] -1 - ((S) -1-hydroxymethyl-2-methylpropyl) -7 -methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (example 57),

6-[3-хлор-2,4-дифтор-5-(3-оксоморфолин-4-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 58),6- [3-chloro-2,4-difluoro-5- (3-oxomorpholin-4-yl) benzyl] -1 - ((S) -1-hydroxymethyl-2,2-dimethylpropyl) -4-oxo-1 , 4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (example 58),

6-[3-хлор-2,4-дифтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-1-((R)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (пример 59).6- [3-chloro-2,4-difluoro-5- (morpholin-4-yl) benzyl] -1 - ((R) -1-hydroxymethyl-2,2-dimethylpropyl) -4-oxo-1,4 -dihydroquinoline-3-carboxylic acid (Example 59).

“Фармацевтически приемлемой солью” может быть любая соль, пока она является нетоксичной солью, образованной соединением, представленным вышеуказанной формулой [1]. Примеры ее включают соль с неорганической кислотой, соль с органической кислотой, соль с неорганическим основанием, соль с органическим основанием, соль с аминокислотой и тому подобное.A “pharmaceutically acceptable salt” may be any salt as long as it is a non-toxic salt formed by the compound represented by the above formula [1]. Examples thereof include a salt with an inorganic acid, a salt with an organic acid, a salt with an inorganic base, a salt with an organic base, a salt with an amino acid, and the like.

В качестве соли с неорганической кислотой можно указать, например, соли с хлористоводородной кислотой, азотной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой, бромистоводородной кислотой и тому подобное.As the salt with an inorganic acid, for example, salts with hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid and the like can be mentioned.

В качестве соли с органической кислотой можно указать, например, соли с щавелевой кислотой, малоновой кислотой, малеиновой кислотой, лимонной кислотой, фумаровой кислотой, молочной кислотой, яблочной кислотой, янтарной кислотой, винной кислотой, уксусной кислотой, трифторуксусной кислотой, глюконовой кислотой, аскорбиновой кислотой, метансульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой и тому подобное.As a salt with an organic acid, for example, salts with oxalic acid, malonic acid, maleic acid, citric acid, fumaric acid, lactic acid, malic acid, succinic acid, tartaric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, gluconic acid, ascorbic acid can be mentioned. acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like.

В качестве соли с неорганическим основанием можно указать, например, соль натрия, соль калия, соль кальция, соль магния, соль аммония и тому подобное.As the inorganic base salt, for example, sodium salt, potassium salt, calcium salt, magnesium salt, ammonium salt and the like can be mentioned.

В качестве соли с органическим основанием можно указать, например, соли с метиламином, диэтиламином, триметиламином, триэтиламином, этаноламином, диэтаноламином, триэтаноламином, этилендиамином, трис(гидроксиметил)метиламином, дициклогексиламином, N,N'-дибензилэтилендиамином, гуанидином, пиридином, пиколином, холином, цинхонином, морфолином, меглумином и тому подобное.As the salt with an organic base, for example, salts with methylamine, diethylamine, trimethylamine, triethylamine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, ethylenediamine, tris (hydroxymethyl) methylamine, dicyclohexylamine, N, N'-dibenzylethylenediamine, choline, cichonin, morpholine, meglumine and the like.

В качестве соли с аминокислотой можно указать, например, соли с лизином, аргинином, аспарагиновой кислотой, глутаминовой кислотой и тому подобное.As the salt with the amino acid, for example, salts with lysine, arginine, aspartic acid, glutamic acid and the like can be mentioned.

Каждую соль можно получить реакцией соединения, представленного формулой [1], с неорганическим основанием, органическим основанием, неорганической кислотой, органической кислотой или аминокислотой согласно известному per se способу.Each salt can be prepared by reacting a compound represented by the formula [1] with an inorganic base, organic base, inorganic acid, organic acid or amino acid according to a per se known method.

В настоящем изобретении фармацевтически приемлемой солью соединения, представленного формулой [1], предпочтительно является натриевая соль или калиевая соль.In the present invention, the pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by the formula [1] is preferably a sodium salt or a potassium salt.

“Сольватом” является соединение, представленное формулой [1], или его фармацевтически приемлемая соль, с которой координирована молекула растворителя, он включает также гидраты (называемые также содержащими воду соединениями). Сольватом предпочтительно является фармацевтически приемлемый сольват, такой как моногидрат, 1/2-гидрат, дигидрат, моногидрат натриевой соли, монометанолят, моноэтанолят, моноацетонитрилат, 2/3-этанолят дигидрохлорида соединения, представленного формулой [1], и тому подобное.A “solvate” is a compound represented by the formula [1], or a pharmaceutically acceptable salt thereof, with which a solvent molecule is coordinated, it also includes hydrates (also called water-containing compounds). The solvate is preferably a pharmaceutically acceptable solvate, such as monohydrate, 1/2-hydrate, dihydrate, sodium salt monohydrate, monomethanolate, monoethanolate, monoacetonitrile, 2/3 ethanolate dihydrochloride of the compound represented by the formula [1], and the like.

Сольват соединения, представленного формулой [1], или его фармацевтически приемлемой соли можно получить согласно способу, известному per se.A solvate of the compound represented by the formula [1], or a pharmaceutically acceptable salt thereof, can be prepared according to a method known per se.

Кроме того, имеются различные изомеры соединения, представленного вышеуказанной формулой [1]. Например, когда присутствует асимметричный атом углерода, энантиомер и диастереомер могут присутствовать в виде стереоизомеров на их основе. Соответственно этому все такие изомеры и их смеси включены в объем настоящего изобретения. В качестве соединения настоящего изобретения предпочтительным является соединение, выделенное и очищенное от различных изомеров, побочных продуктов, метаболитов или пролекарств, и предпочтительным является соединение, имеющее чистоту не менее 90%, и более предпочтительным является соединение, имеющее чистоту не меньше 95%.In addition, there are various isomers of the compound represented by the above formula [1]. For example, when an asymmetric carbon atom is present, the enantiomer and diastereomer may be present as stereoisomers based thereon. Accordingly, all such isomers and mixtures thereof are included in the scope of the present invention. As a compound of the present invention, a compound isolated and purified from various isomers, by-products, metabolites or prodrugs is preferred, and a compound having a purity of not less than 90% is preferred, and a compound having a purity of not less than 95% is more preferred.

Соединение, представленное формулой [1], может иметь кристаллическую или аморфную форму.The compound represented by formula [1] may have a crystalline or amorphous form.

Кроме того, соединение, представленное формулой [1], может быть меченным изотопом (например, ³Н, ¹⁴С, ³⁵S и т.д.).In addition, the compound represented by the formula [1] can be labeled with an isotope (for example, ³ H, ¹⁴ C, ³⁵ S, etc.).

В настоящем изобретении пригодным фармацевтическим агентом может быть также пролекарство соединения, представленного формулой [1].In the present invention, a prodrug of a compound represented by the formula [1] may also be a suitable pharmaceutical agent.

“Пролекарство” означает производное соединения настоящего изобретения, которое имеет химически или метаболически разлагаемую группу и которое после введения в организм превращается в первоначальное соединение, проявляющее присущую ему эффективность, в том числе комплекс и соль такого соединения, не включающие ковалентную связь.“Prodrug” means a derivative of a compound of the present invention that has a chemically or metabolically degradable group and which, after administration to the body, is converted to the original compound exhibiting its inherent effectiveness, including the complex and salt of such a compound, not including a covalent bond.

Пролекарство применяют, например, для повышения поглощения при пероральном введении или доставки в место-мишень.A prodrug is used, for example, to increase absorption by oral administration or delivery to the target site.

В качестве участка, который модифицируют, можно указать очень реакционно-способные функциональные группы в соединении настоящего изобретения, такие гидроксильная группа, карбоксильная группа, аминогруппа, тиольная группа и тому подобное.As the site that is being modified, there can be mentioned very reactive functional groups in the compound of the present invention, such a hydroxyl group, a carboxyl group, an amino group, a thiol group and the like.

Примеры гидроксилмодифицирующей группы включают ацетильную группу, пропионильную группу, изобутирильную группу, пивалоильную группу, бензоильную группу, 4-метилбензоильную группу, диметилкарбамоильную группу, сульфогруппу и тому подобное. Примеры карбоксилмодифицирующей группы включают этильную группу, пивалоилоксиметильную группу, 1-(ацетилокси)этильную группу, 1-(этоксикарбонилокси)этильную группу, 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этильную группу, карбоксиметильную группу, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метильную группу, фенильную группу, о-толильную группу и тому подобное. Примеры аминомодифицирующей группы включают гексилкарбамоильную группу, 3-метилтио-1-(ацетиламино)пропилкарбонильную группу, 1-сульфо-1-(3-этокси-4-гидроксифенил)метильную группу, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метильную группу и тому подобное.Examples of the hydroxyl modifying group include an acetyl group, a propionyl group, an isobutyryl group, a pivaloyl group, a benzoyl group, a 4-methylbenzoyl group, a dimethylcarbamoyl group, a sulfo group, and the like. Examples of the carboxy-modifying group include ethyl group, pivaloyloxymethyl group, 1- (acetyloxy) ethyl group, 1- (ethoxycarbonyloxy) ethyl group, 1- (cyclohexyloxycarbonyloxy) ethyl group, carboxymethyl group, (5-methyl-2-oxo-1,3- dioxol-4-yl) methyl group, phenyl group, o-tolyl group and the like. Examples of the amino-modifying group include a hexylcarbamoyl group, a 3-methylthio-1- (acetylamino) propylcarbonyl group, a 1-sulfo-1- (3-ethoxy-4-hydroxyphenyl) methyl group, (5-methyl-2-oxo-1,3- dioxol-4-yl) methyl group and the like.

Соединение настоящего изобретения можно вводить млекопитающему (человеку, мыши, крысе, хомячку, кролику, кошке, собаке, быку, овце, обезьяне и т.д.) и тому подобное в качестве агента или композиции против ВИЧ, ингибитора интегразы, противовирусного агента и тому подобное.The compound of the present invention can be administered to a mammal (human, mouse, rat, hamster, rabbit, cat, dog, bull, sheep, monkey, etc.) and the like as an agent or composition against HIV, an integrase inhibitor, an antiviral agent and the like like that.

Когда соединение настоящего изобретения применяют в виде фармацевтической композиции или препарата, его обычно смешивают с фармацевтически приемлемыми носителями, эксципиентами, разбавителями, наполняющими агентами, дезинтегрирующими агентами, стабилизаторами, стабилизаторами, консервантами, буферами, эмульгаторами, красящими агентами, подслащивающими агентами, загустителями, корректирующими агентами, солюбилизирующими агентами и другими добавками, которые известны per se, такими как вода, растительное масло, спирт (например, этанол, бензиловый спирт и т.д.), полиэтиленгликоль, триацетат глицерина, желатин, углевод (например, лактоза, крахмал и т.д.), стеарат магния, тальк, ланолин, вазелин и тому подобное, превращают в форму таблетки, пилюли, порошка, гранулы, суппозитория, инъекции, капель для глаз, жидкости, капсулы, пастилки, аэрозоля, эликсира, суспензии, эмульсии, сиропа и тому подобное общепринятым способом и вводят системно или местно и перорально или парентерально.When a compound of the present invention is used in the form of a pharmaceutical composition or preparation, it is usually mixed with pharmaceutically acceptable carriers, excipients, diluents, fillers, disintegrating agents, stabilizers, stabilizers, preservatives, buffers, emulsifiers, coloring agents, sweetening agents, thickening agents, corrective agents , solubilizing agents and other additives that are known per se, such as water, vegetable oil, alcohol (e.g. ethanol, benzyl alcohol, etc.), polyethylene glycol, glycerol triacetate, gelatin, carbohydrate (e.g. lactose, starch, etc.), magnesium stearate, talc, lanolin, petroleum jelly and the like, are converted into tablets, pills, and powders , granules, suppositories, injections, drops for eyes, liquids, capsules, troches, aerosol, elixir, suspensions, emulsions, syrup and the like in a conventional manner and are administered systemically or topically and orally or parenterally.

Хотя доза варьирует в зависимости от возраста, массы тела, симптома, эффекта лечения, способа введения и тому подобное, она обычно бывает от 0,01 мг до 1 г на раз для взрослого субъекта, причем дозу вводят от одного до нескольких раз в день перорально или в виде лекарственной формы для инъекции, такой как внутривенная инъекция, и тому подобное.Although the dose varies depending on age, body weight, symptom, treatment effect, route of administration, and the like, it is usually from 0.01 mg to 1 g per time for an adult, and the dose is administered from one to several times per day orally or in the form of an injectable dosage form, such as an intravenous injection, and the like.

Обычно требуется стойко поддерживать действие анти-ВИЧ агента в течение продолжительного периода времени, так чтобы он был эффективным не только для временного подавления вирусного роста, но также препятствия возобновлению вирусного роста. Это означает, что пролонгированное введение является необходимым и что одна высокая доза может быть часто неизбежной для стойко поддерживаемого действия в течение более продолжительного периода времени на протяжении ночи. Введение такой пролонгированной и высокой дозы повышает риск появления побочных действий.Typically, it is required to firmly maintain the action of the anti-HIV agent for an extended period of time, so that it is effective not only for temporary suppression of viral growth, but also an obstacle to the resumption of viral growth. This means that prolonged administration is necessary and that a single high dose can often be unavoidable for a sustained action over a longer period of time overnight. The introduction of such a prolonged and high dose increases the risk of side effects.

В виду этого одним из предпочтительных вариантов осуществления соединения настоящего изобретения является такое соединение, имеющее высокую абсорбцию при пероральном введении, причем такое соединение при введении способно сохраняться в крови при высокой концентрации в течение длительного периода времени.In view of this, one of the preferred embodiments of the compounds of the present invention is such a compound having a high absorption upon oral administration, and such a compound, upon administration, is able to remain in the blood at high concentration for a long period of time.

Помимо вышеуказанного, в качестве предпочтительных вариантов осуществления соединения настоящего изобретения можно указать соединение, обладающее превосходной фармакологической активностью (например, соединение, обладающее сильной ингибирующей интегразу ВИЧ активностью, соединение, обладающее высокой активностью против ВИЧ), соединение, обладающее превосходной биологической доступностью (например, соединение, обладающее высокой проницаемостью через клеточную мембрану), соединение, устойчивое к действию метаболического фермента, соединение, обладающее низкой связывающей способностью в отношении белка, и тому подобное), соединение с высокой безопасностью (например, соединение, проявляющее низкую ингибирующую Р450(CYP) активность, и тому подобное) и тому подобное.In addition to the foregoing, as preferred embodiments of a compound of the present invention, a compound having excellent pharmacological activity (for example, a compound having strong HIV integrase inhibitory activity, a compound having high anti-HIV activity), a compound having excellent bioavailability can be mentioned (for example, a compound having high permeability through the cell membrane), a compound resistant to the action of a metabolic enzyme, a compound having a low binding capacity for protein, and the like), a compound with high safety (for example, a compound exhibiting low P450 inhibitory activity (CYP) activity, and the like) and the like.

Из соединений настоящего изобретения более предпочтительным является соединение, обладающее высокой фармакологической активностью (конкретно, ингибирующей интегразу ВИЧ активностью в виде IC₅₀ меньше чем 0,1 мкМ, предпочтительно, меньше чем 0,01 мкМ) и высокой пероральной абсорбцией, причем концентрация такого соединения в крови поддерживается в течение длительного периода времени после введения.Of the compounds of the present invention, a compound having high pharmacological activity (specifically, HIV integrase inhibitory activity in the form of an IC _{50 of} less than 0.1 μM, preferably less than 0.01 μM) and high oral absorption, with a concentration of such a compound in blood is maintained for a long period after administration.

Предполагается, что при применении вышеуказанного соединения доза и/или частота введения соединения настоящего изобретения человеку уменьшается. Предпочтительной частотой введения является не больше двух раз в день, более предпочтительно не больше одного раза в день (например, один раз в день, один раз в два дня и т.д.).It is believed that with the use of the above compound, the dose and / or frequency of administration of the compound of the present invention to humans is reduced. The preferred frequency of administration is not more than two times a day, more preferably not more than once a day (for example, once a day, once every two days, etc.).

Новое производное 4-оксохинолина настоящего изобретения можно применять для достижения положительной динамики виремии вследствие ВИЧ и/или поддержания улучшенного состояния при виремии, лечения вирусных инфекций, особенно инфекционного заболевания, вызванного ВИЧ, и/или сохранения улучшенного состояния при таком заболевании.The new 4-oxoquinoline derivative of the present invention can be used to achieve positive dynamics of viremia due to HIV and / or to maintain an improved condition for viremia, to treat viral infections, especially an infectious disease caused by HIV, and / or to maintain an improved condition for such a disease.

В качестве индекса “лечения”, “положительной динамики” или “действия” можно применять уменьшение уровня вируса или уровня РНК ВИЧ в организме, особенно в крови.As an index of “treatment”, “positive dynamics” or “action”, a decrease in the level of the virus or the level of HIV RNA in the body, especially in the blood, can be used.

Термин “профилактика СПИДа” означает, например, введение фармацевтического агента индивидууму, у которого тест на ВИЧ положительный, но у которого еще не развилось патологическое состояние СПИДА; введение фармацевтического агента индивидууму, который имеет улучшенное патологическое состояние СПИДА после лечения, но который все же содержит в организме ВИЧ, который нужно ликвидировать и которого беспокоит рецидив СПИДА; введение фармацевтического агента перед инфицированием ВИЧ из-за опасности возможного инфицирования и тому подобное.The term “AIDS prevention” means, for example, administering a pharmaceutical agent to an individual who has a positive HIV test but has not yet developed an AIDS condition; administering a pharmaceutical agent to an individual who has an improved pathological state of AIDS after treatment, but which still contains HIV in the body that needs to be eliminated and is concerned about the recurrence of AIDS; administering a pharmaceutical agent prior to HIV infection due to a risk of possible infection and the like.

Примеры “других анти-ВИЧ агентов” и “других веществ, активных против ВИЧ”, которые применяют для полилекарственной комбинированной терапии, включают антитело против ВИЧ или другое антитело, вакцину ВИЧ или другую вакцину, иммуностимуляторы, такие как интерферон, агонист интерферона и тому подобное, рибозим против ВИЧ, ВИЧ-антисмысловое лекарственное средство, ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ, ингибитор протеазы ВИЧ, ингибитор интегразы ВИЧ, ингибитор присоединения рецептора (CD4, CXCR4, CCR5 и тому подобное) клетки-хозяина, узнаваемого вирусом, к вирусу (антагонист CCR5 и тому подобное), ингибитор полимеразы ДНК или ингибитор синтеза ДНК, фармацевтический агент, действующий на ВИЧр24, ингибитор слияния клеток ВИЧ, агонист или антагонист IL-2, антагонист TNF-α, ингибитор α-глюкозидазы, ингибитор пуриннуклеозидфосфорилазы, агонист или ингибитор апоптоза, ингибитор холинэстеразы, иммуномодулятор и тому подобное.Examples of “other anti-HIV agents” and “other anti-HIV active substances” that are used for multidrug combination therapy include an anti-HIV antibody or other antibody, an HIV vaccine or other vaccine, immunostimulants such as interferon, an interferon agonist and the like. , an anti-HIV ribozyme, an HIV antisense drug, an HIV reverse transcriptase inhibitor, an HIV protease inhibitor, an HIV integrase inhibitor, a receptor attachment inhibitor (CD4, CXCR4, CCR5 and the like) of a recognizable host cell virus, virus (CCR5 antagonist and the like), DNA polymerase inhibitor or DNA synthesis inhibitor, HIV 24 pharmaceutical agent, HIV cell fusion inhibitor, IL-2 agonist or antagonist, TNF-α antagonist, α-glucosidase inhibitor, inhibitor purinucleoside phosphorylase, apoptosis agonist or inhibitor, cholinesterase inhibitor, immunomodulator and the like.

Конкретные примеры ингибитора обратной транскриптазы ВИЧ включают ретровир(R) (зидовудин), эпивир(R) (ламивудин), зерит(R) (занулвудин), видекс(R) (диданозин), гивид(R) (залцитабид), зиаген(R) (абакавира сульфат), вирамун(R) (невирапин), стокрин(R), (эфавиренз), рескриптор(R), делавирдина мезилат), комбивир(R) (зидовудин + ламивудин), тризивир(R) (абакавира сульфат + ламивудин + зидовудин), коактинон(R) (эмивирин), фосфоновир(R), ковирацил(R), аловудин (3'-фтор-3'-деокситимидин), тиовир (тиофосфономуравьиную кислоту), каправирин (5-[(3,5-дихлорфенил)тио]-4-изопропил-1-(4-пиридилметил)имидазол-2-метинолкарбаминовую кислоту), тенофовирдизопроксила фумарат (фумарат бис((изопропоксикарбонилоксиметилового) эфира (R)-[[2-(6-амино-9Н-пурин-9-ил)-1-метилэтокси]метил]фосфоновой кислоты), DCP-083 ((4S)-6-хлор-4-[(1Е)-циклопропилэтенил]-3,4-дигидро-4-трифторметил-2(1Н)-хиназолинон), DPC-961 ((4S)-6-хлор-4-(циклопропилэтинил)-3,4-дигидро-4-(трифторметил)-2(1Н)-хиназолинон), DAPD ((-)-β-D-2,6-диаминопуриндиоксолан), иммунокал, MSK-055, MSA-254, MSH-143, NV-01, TMC-120, DPC-817, GS-7340, TMC-125, SPD-754, D-A4FC, каправирин, UC-781, эмтрицитабин, аловудин, фосфазид, ВСН-10618, DCP-083, этравирин, ВСН-13520, MIV-210, абакавира сульфат/ламивудин, GS-7340, GM-5634, GM-695634 и тому подобное, где (R) означает зарегистрированный товарный (в дальнейшем имеет такое же значение) и названия других фармацевтических агентов являются обычными названиями.Specific examples of an HIV reverse transcriptase inhibitor include retrovir (R) (zidovudine), epivir (R) (lamivudine), zerit (R) (zanulvudine), videox (R) (didanosine), guid (R) (zalcitabide), ziagen (R ) (abacavira sulfate), viramune (R) (nevirapine), stokrin (R), (efavirenz), descriptor (R), delavirdine mesylate), combivir (R) (zidovudine + lamivudine), trizivir (R) (abacavira sulfate + lamivudine + zidovudine), coactinone (R) (emivirin), phosphonovir (R), coviracil (R), alovudine (3'-fluoro-3'-deoxythymidine), thiovir (thiophosphonoformic acid), caravirin (5 - [(3, 5-dichlorophenyl) thio] -4-isopropyl-1- (4-pyri ilmethyl) imidazole-2-methinolcarbamic acid), tenofovirdisoproxyl fumarate (bis ((isopropoxycarbonyloxymethyl) ester fumarate (R) - [[2- (6-amino-9H-purin-9-yl) -1-methylethoxy] methyl] phosphonic acid ), DCP-083 ((4S) -6-chloro-4 - [(1E) -cyclopropylethylene] -3,4-dihydro-4-trifluoromethyl-2 (1H) -quinazolinone), DPC-961 ((4S) - 6-chloro-4- (cyclopropylethinyl) -3,4-dihydro-4- (trifluoromethyl) -2 (1H) -quinazolinone), DAPD ((-) - β-D-2,6-diaminopurindioxolane), immunocal, MSK -055, MSA-254, MSH-143, NV-01, TMC-120, DPC-817, GS-7340, TMC-125, SPD-754, D-A4FC, caravirine, UC-781, emtricitabine, alovudine, phosphazide , BCH-10618, DCP-083, etravirine, BCH-13520, MIV-210, abacus avira sulfate / lamivudine, GS-7340, GM-5634, GM-695634 and the like, where (R) means registered trademark (hereinafter has the same meaning) and the names of other pharmaceutical agents are common names.

Конкретные примеры ингибитора протеазы ВИЧ включают криксиван(R) (индинавира сульфата этанолят), саквинавир, инвиразу(R) (саквинавира мезилат), норвир(R) (ритонавир), вирацепт(R) (нелфинавира мезилат), лопинавир, прозей(R) (ампренавир), калетра(R) (ретиновир+лопинавир), мозенавира димезилат (диметансульфонат [4R-(4α,5α,6β)]-1,3-бис-[(3-аминофенил)метил]гексагидро-5,6-дигидрокси-4,7-бис(фенилметил)-2Н-1,3-диазепин-2-она), типранавир (3'-[(1R)-1-[(6R)-5,6-дигидро-4-гидрокси-2-оксо-6-фенилэтил-6-пропил-2Н-пиран-3-ил]пропил]-5-(трифторметил)-2-пиридинсульфонамид), лазинавир (2-метоксиэтиленамид N-[5(S)-(трет-бутоксикарбониламино)-4(S)-гидрокси-6-фенил-2(R)-(2,3,4-триметоксибензил)гексаноил]-L-валина), KNI-272 ((R)-N-трет-бутил-3-[(2S,3S)-2-гидрокси-3-N-[(R)-2-N-(изохинолин-5-илоксиацетил)амино-3-метилтиопропаноил]амино-4-фенилбутаноил]-5,5-диметил-1,3-тиазолидин-4-карбоксамид), GW-433908, TMC-126, DPC-681, букминстерфуллерен, МК-944А (МК944 (N-(2(R)-гидрокси-1(S)-инданил-2(R)-фенилметил-4(S)-гидрокси-5-[4-(2-бензо[b]фуранилметил)-2(S)-(трет-бутилкарбонил)пиперазин-1-ил]пентанамид) + индинавира сульфат), JE-2147 ([2(S)-оксо-4-фенилметил-3(S)-[(2-метил-3-окси)фенилкарбониламино]-1-оксабутил]-4-[(2-метилфенил)метиламино]карбонил-4(R)-5,5-диметил-1,3-тиазол), BMS-232632 (диметил-(3S,8S,9S,12S)-3,12-бис-(1,1-диметилэтил)-8-гидрокси-4,11-диоксо-9-(фенилметил)-6-[[4-(2-пиридинил)фенил]метил]-2,5,6,10,13-пентаазатетрадекандикарбоксилат), DMP-850 ((4R,5S,6S,7R)-1-(3-амино-1Н-индазол-5-илметил)-4,7-дибензил-3-бутил-5,6-дигидроксипергидро-1,3-диазепин-2-он), DMP-851, RO-0334649, Nar-DG-35, R-944, VX-385, TMC-114, типранавир, фозампренавир натрий, фозампренавир кальций, дарунавир, GW-0385, R-944, RO-033-4649 и AG-1859 и тому подобное.Specific examples of an HIV protease inhibitor include crixivan (R) (indinavir sulfate ethanolate), saquinavir, inviraz (R) (saquinavira mesylate), norvir (R) (ritonavir), viracept (R) (nelfinavir mesylate), lopinavir, prosi ( (amprenavir), kaletra (R) (retinovir + lopinavir), mozenavir dimesilate (dimethanesulfonate [4R- (4α, 5α, 6β)] - 1,3-bis - [(3-aminophenyl) methyl] hexahydro-5,6- dihydroxy-4,7-bis (phenylmethyl) -2H-1,3-diazepin-2-one), tipranavir (3 '- [(1R) -1 - [(6R) -5,6-dihydro-4-hydroxy -2-oxo-6-phenylethyl-6-propyl-2H-pyran-3-yl] propyl] -5- (trifluoromethyl) -2-pyridinesulfonamide), lazinavir (2-methoxy ethyleneamide N- [5 (S) - (tert-butoxycarbonylamino) -4 (S) -hydroxy-6-phenyl-2 (R) - (2,3,4-trimethoxybenzyl) hexanoyl] -L-valine), KNI- 272 ((R) -N-tert-butyl-3 - [(2S, 3S) -2-hydroxy-3-N - [(R) -2-N- (isoquinolin-5-yloxyacetyl) amino-3-methylthiopropanoyl ] amino-4-phenylbutanoyl] -5,5-dimethyl-1,3-thiazolidine-4-carboxamide), GW-433908, TMC-126, DPC-681, bookminsterfullerene, MK-944A (MK944 (N- (2 ( R) -hydroxy-1 (S) -indanyl-2 (R) -phenylmethyl-4 (S) -hydroxy-5- [4- (2-benzo [b] furanylmethyl) -2 (S) - (tert-butylcarbonyl ) piperazin-1-yl] pentanamide) + indinavira sulfate), JE-2147 ([2 (S) -oxy-4-phenylmethyl-3 (S) - [(2-methyl-3-hydroxy) phenylcarbonylamino] -1- oxabutyl] -4 - [(2-methylph nyl) methylamino] carbonyl-4 (R) -5,5-dimethyl-1,3-thiazole), BMS-232632 (dimethyl- (3S, 8S, 9S, 12S) -3,12-bis- (1,1 -dimethylethyl) -8-hydroxy-4,11-dioxo-9- (phenylmethyl) -6 - [[4- (2-pyridinyl) phenyl] methyl] -2,5,6,10,13-pentaazatetradecane dicarboxylate), DMP -850 ((4R, 5S, 6S, 7R) -1- (3-amino-1H-indazol-5-ylmethyl) -4,7-dibenzyl-3-butyl-5,6-dihydroxyperhydro-1,3-diazepine -2-one), DMP-851, RO-0334649, Nar-DG-35, R-944, VX-385, TMC-114, tipranavir, fosamprenavir sodium, fosamprenavir calcium, darunavir, GW-0385, R-944, RO-033-4649 and AG-1859 and the like.

Примерами ингибитора интегразы ВИЧ являются S-1360, L-870810 и тому подобное, примерами ингибитора полимеразы ДНК или ингибитора синтеза ДНК являются фоскавир(R), АСН-126443 (L-2',3'-дидегидродидеокси-5-фторцитидин), энтекавир ((1S,3S,4S)-9-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)-2-метиленциклопентил]гуанин), каланолид А ([10R-((10α,11β,12α)]-11,12-дигидро-12-гидрокси-6,6,10,11-тетраметил-4-пропил-2Н,6Н,10Н-бензо[1,2-b:3,4-b':5,6-b”]трипиран-2-он), каланолид В, NSC-674447 (1,1'-азобисформамид), искадор (экстракт viscum alubm), рубитекан и тому подобное, примерами лекарственного средства с антисмысловой последовательностью против ВИЧ являются HGTV-43, GEM-92 и тому подобное, примерами антитела против ВИЧ или другого антитела являются NM-01, PRO-367, KD-247, цитолин(R), TNX-355 (антитело CD4), AGT-1, PRO-140 (антитело CCR5), анти-CTLA-4Mab и тому подобное, примерами вакцины ВИЧ или другой вакцины являются ALVAC(R), AIDSVAX(R), ремуне(R), вакцина ВИЧ gp41 vaccine, вакцина ВИЧ gp120, вакцина ВИЧ gp140, вакцина ВИЧ gp160, вакцина ВИЧ p17, вакцина ВИЧ p24, вакцина ВИЧ p55, система AlphaVax Vector, вакцина канарипокс gp160, антиTat, вакцина MVA-F6 Nef, вакцина ВИЧ rev, пептид C4-V3, p2249f, VIR-201, HGP-30W, TBC-3B, PARTICLE-3B, антиферон (вакцина интерферона-α) и тому подобное, примерами интерферона или агониста интерферона являются семиферон(R), мультиферон(R), интерферон-τ, ретикулоза, интерферон (лейкоцитов человека и тому подобное, примерами антагониста CCR5 являются SCH-351125 и тому подобное, примером фармацевтического агента, действующего на ВИЧ р24, является GPG-NH₂ (глицилпролилглицинамид) и тому подобное, примерами ингибитора слияния клеток ВИЧ являются FP-21399 (1,4-бис-[3-[(2,4-дихлорфенил)карбониламино]-2-оксо-5,8-динатрийсульфонил]нафтил-2,5-диметоксифенил-1,4-дигидразон), Т-1249, синтетическая полимерная конструкция №3, пентафузид, FP-21399, PRO-542, энфувиртид и тому подобное, примерами агониста или антагониста IL-2 являются интерлейкин-2, имунак(R), пролейкин(R), мультикин(R), онтак(R) и тому подобное, примерами антагониста TNF-(являются таломид(R) (талидомид), ремикад(R) (инфликсимаб), курдиана сульфат, примерами ингибитора α-глюкозидазы являются букаст(R) и тому подобное, примерами ингибитора пуриннуклеозидфосфорилазы являются пелдезин (2-амино-4-оксо-3H,5H-7-[(3-пиридил)метил]пирроло[3,2-d]пиримидин) и тому подобное, примерами агониста или ингибитора апоптоза являются аркин Z(R), панавир(R), кофермент Q10 (2-дека-(3-метил-2-бутенилен)-5,6-диметокси-3-метил-п-бензохинон) и тому подобное, примерами ингибитора холинэстеразы являются когнекс(R) и тому подобное, и примерами иммуномодулятора являются имунокс(R), прокин(R), Met-энкефалин (6-де-L-аргинин-7-де-L-аргинин-8-де-L-валинамидадренорфин), WF-10 (10-кратно разбавленный раствор в тетрахлордекаоксиде), пертон, PRO-542, SCH-D, UK-427857, AMD-070, AK-602 и тому подобное.Examples of HIV integrase inhibitor are S-1360, L-870810 and the like, examples of DNA polymerase inhibitor or DNA synthesis inhibitor are foscavir (R), ACH-126443 (L-2 ', 3'-didehydrodeideoxy-5-fluorocytidine), entecavir ((1S, 3S, 4S) -9- [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) -2-methylenecyclopentyl] guanine), calanolide A ([10R - ((10α, 11β, 12α)] - 11,12-dihydro -12-hydroxy-6,6,10,11-tetramethyl-4-propyl-2H, 6H, 10H-benzo [1,2-b: 3,4-b ': 5,6-b ”] tripyran-2 -one), calanolide B, NSC-674447 (1,1'-azobisformamide), iskador (viscum alubm extract), rubitecan and the like, with examples of an antisense drug HIV antibodies are HGTV-43, GEM-92 and the like; examples of an anti-HIV antibody or other antibody are NM-01, PRO-367, KD-247, cytoline (R), TNX-355 (antibody CD4), AGT- 1, PRO-140 (CCR5 antibody), anti-CTLA-4Mab and the like, examples of an HIV vaccine or other vaccine are ALVAC (R), AIDSVAX (R), Remune (R), HIV gp41 vaccine, HIV gp120 vaccine, HIV vaccine gp140, HIV vaccine gp160, HIV p17 vaccine, HIV p24 vaccine, HIV p55 vaccine, AlphaVax Vector system, Canaripox gp160 vaccine, antiTat, MVA-F6 Nef vaccine, HIV rev vaccine, C4-V3 peptide, p2249f, VIR-201 , HGP-30W, TBC-3B, PARTICLE-3B, antiferon (interferon-α vaccine) and the like other, examples of interferon or an interferon agonist are semiferon (R), multiferon (R), interferon-τ, reticulose, interferon (human leukocytes and the like, examples of CCR5 antagonist are SCH-351125 and the like, an example of a pharmaceutical agent acting on HIV p24 is GPG-NH ₂ (glycylprolylglycinamide) and the like, examples of HIV cell fusion inhibitor are FP-21399 (1,4-bis- [3 - [(2,4-dichlorophenyl) carbonylamino] -2-oxo-5, 8-disodium sulfonyl] naphthyl-2,5-dimethoxyphenyl-1,4-dihydrazone), T-1249, synthetic polymer construction 3, pentafuside, FP-21399, PRO-542, enfuvirtide and the like, examples of an agonist or antagonist of IL-2 are interleukin-2, imunak (R), proleukin (R), multikin (R), ontak (R) and the like like, examples of a TNF-α antagonist (are thalomide (R) (thalidomide), remicad (R) (infliximab), Kurdian sulfate, examples of an α-glucosidase inhibitor are bucast (R), and the like, examples of purine nucleoside phosphorylase inhibitor are peldesin (2-amino -4-oxo-3H, 5H-7 - [(3-pyridyl) methyl] pyrrolo [3,2-d] pyrimidine) and the like, examples of agonist or apoptosis inhibitor are arkin Z (R) , panavir (R), coenzyme Q10 (2-deca- (3-methyl-2-butenylene) -5,6-dimethoxy-3-methyl-p-benzoquinone) and the like, examples of cholinesterase inhibitor are cognex (R) and the like, and examples of an immunomodulator are Imunox (R), Prokin (R), Met-enkephalin (6-de-L-arginine-7-de-L-arginine-8-de-L-valinamidadrenorphine), WF-10 ( 10-fold diluted solution in tetrachloride decoxide), perton, PRO-542, SCH-D, UK-427857, AMD-070, AK-602 and the like.

Кроме того, примерами являются нейротропин(R), лидакол(R), анцер 20(R), амплиген(R), антикорт(R), инактивин(R), Pro-2000, ген Rev M10, ВИЧ-специфические цитотоксические Т-клетки (иммунотерапия CTL, терапия протокола 080 ACTG, терапия гена CD4-ζ, SCA-связывающий белок, комплекс RBC-CD4, мотексафин гадолиний, GEM-92, CNI-1493, (±)-FTC, Ushercell, D2S, буффергель(R), вивагель(R), вагинальный гель глиминокс, лаурилсульфат натрия, 2F5, 3F5/2G12, VRX-496, Ad5gag2, BG-777, IGIV-C, BILR-255 и тому подобное.In addition, examples include neurotropin (R), lidacol (R), ancer 20 (R), ampligen (R), anticort (R), inactin (R), Pro-2000, Rev M10 gene, HIV-specific cytotoxic T- cells (CTL immunotherapy, ACT 080 protocol therapy, CD4-ζ gene therapy, SCA binding protein, RBC-CD4 complex, goteolin gadolinium, GEM-92, CNI-1493, (±) -FTC, Ushercell, D2S, buffer gel (R ), vivagel (R), vaginal gliminox gel, sodium lauryl sulfate, 2F5, 3F5 / 2G12, VRX-496, Ad5gag2, BG-777, IGIV-C, BILR-255 and the like.

“Другими анти-ВИЧ агентами” и “другими веществами, активными против ВИЧ”, которые применяют в полилекарственной комбинированной терапии с соединением настоящего изобретения, предпочтительно являются ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ и ингибитор протеазы ВИЧ. В комбинации можно применять два или три или даже большее число фармацевтических агентов, где одним из предпочтительных вариантов осуществления является комбинация фармацевтических агентов, имеющих различные механизмы действия. Кроме того, предпочтительным является выбор фармацевтических агентов без удвоения побочного действия.“Other anti-HIV agents” and “other anti-HIV active substances” that are used in multidrug combination therapy with a compound of the present invention are preferably an HIV reverse transcriptase inhibitor and an HIV protease inhibitor. In combination, two or three or even more pharmaceutical agents can be used, where one of the preferred embodiments is a combination of pharmaceutical agents having different mechanisms of action. In addition, it is preferable to select pharmaceutical agents without doubling the side effects.

Конкретные примеры комбинации фармацевтических агентов включают комбинацию группы, состоящей из эфавиренза, тенофовира, эмтрицитабина, индинавира, нелфинавира, атазанавира, ритонавира + индинавира, ритонавира + лопинавира, ритонавира + заквинавира, диданозина + ламивудина, зидовудина + диданозина, ставудина + диданозина, зидовудина + ламивудина, ставудина + ламивудина и тенофовира+эмтрицитабина и соединения [1] настоящего изобретения (Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-Infected Adults and Adolescents. August 13, 2001). Особенно предпочтительным является комбинированное применение двух агентов с эфавирензем, индинавиром, нелфинавиром, тенофовиром, эмтрицитабином, зидовудином или ламивудином и комбинированное применение трех агентов с зидовудином + ламивудином, тенофовиром + ламивудином, тенофовиром + зидовудином, тенофовиром + эфавирензом, тенофовиром + нелфинавиром, тенофовиром + индинавиром, тенофовиром + эмтрицитабином, эмтрицитабином + ламивудином, эмтрицитабином + зидовудином, эмтрицитабином + эфавирензом, эмтрицитабином + нелфинавиром, эмтрицитабином + индинавиром, нелфинавиром + ламивудином, нелфинавиром + зидовудином, нелфинавиром + эфавирензом, нелфинавиром + индинавиром, эфавирензом + ламивудином, эфавирензом + зидовудином или эфавирензом + индинавиром.Specific examples of the combination of pharmaceutical agents include a combination of the group consisting of efavirenz, tenofovir, emtricitabine, indinavir, nelfinavir, atazanavir, ritonavir + indinavir, ritonavir + lopinavir, ritonavir + zquinavir, didanosine + lamivudine + dinovidine + dinovidine + zidovudine + zidovudine + zidovudine + zidovudine , stavudine + lamivudine and tenofovir + emtricitabine and the compounds [1] of the present invention (Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-Infected Adults and Adolescents. August 13, 2001). Especially preferred is the combined use of two agents with efavirenzem, indinavir, nelfinavir, tenofovir, emtricitabine, zidovudine or lamivudine, and the combined use of three agents with zidovudine + lamivudine, tenofovir + lamivudine, tenofovir + zidovudinofenofirfenofirfenofirfenofirfenofir + , tenofovir + emtricitabine, emtricitabine + lamivudine, emtricitabine + zidovudine, emtricitabine + efavirenz, emtricitabine + nelfinavir, emtricit bean + indinavir, nelfinavir + lamivudine, nelfinavir + zidovudine, nelfinavir + efavirenz, nelfinavir + indinavir, efavirenz + lamivudine, efavirenz + zidovudine or efavirenz + indinavir.

В случае комбинированного введения соединение настоящего изобретения можно вводить одновременно с фармацевтическим агентом, который применяют в комбинации (в дальнейшем называемое лекарственным средством комбинации) или можно вводить при определенных интервалах времени. В случае комбинированного введения можно вводить фармацевтическую композицию, содержащую соединение настоящего изобретения и лекарственное средство комбинации. В альтернативном случае, фармацевтическую композицию, содержащую соединение настоящего изобретения, и фармацевтическую композицию, содержащую лекарственное средство комбинации, можно вводить раздельно. Путь введения соединения настоящего изобретения и путь введения лекарственного средства комбинации могут быть одинаковыми или разными.In the case of combined administration, the compound of the present invention can be administered simultaneously with a pharmaceutical agent that is used in combination (hereinafter referred to as the drug combination) or can be administered at certain time intervals. In the case of combined administration, a pharmaceutical composition comprising a compound of the present invention and a combination drug may be administered. Alternatively, a pharmaceutical composition comprising a compound of the present invention and a pharmaceutical composition comprising a combination drug may be administered separately. The route of administration of the compounds of the present invention and the route of administration of the drug combination may be the same or different.

В случае комбинированного введения соединение настоящего изобретения можно вводить один раз в день или несколько раз в день при разовой дозе от 0,01 мг до 1 г или можно вводить при меньшей дозе. Лекарственное средство комбинации можно вводить при дозе, обычно применяемой для профилактики или лечения вызванного ВИЧ инфекционного заболевания, например при разовой дозе от 0,01 мг до 0,3 г. В альтернативном случае его можно вводить при меньшей дозе.In the case of combined administration, the compound of the present invention can be administered once a day or several times a day at a single dose from 0.01 mg to 1 g, or can be administered at a lower dose. The combination drug can be administered at a dose usually used to prevent or treat HIV-related infectious disease, for example, at a single dose of 0.01 mg to 0.3 g. Alternatively, it can be administered at a lower dose.

Некоторые примеры способа получения соединения, применяемые в варианте осуществления настоящего изобретения, показаны ниже. Однако способ получения соединения настоящего изобретения не ограничивается указанными примерами.Some examples of the method for producing the compounds used in the embodiment of the present invention are shown below. However, the process for preparing the compound of the present invention is not limited to these examples.

Даже в отсутствие описания способа получения эффективное получение можно достичь такими разработками, как введение, когда необходимо, защитной группы в функциональную группу с последующим удалением защиты в последующей стадии; сохранение функциональной группы в каждой стадии как предшественника и превращение этой группы в требуемую функциональную группу в подходящей стадии; изменение порядка проведения соответствующих способов получения и стадий; и тому подобное.Even in the absence of a description of the production method, effective preparation can be achieved by such developments as introducing, when necessary, a protective group into a functional group, followed by deprotection in a subsequent step; maintaining a functional group in each step as a precursor and converting this group to the desired functional group in a suitable step; changing the order of the corresponding production methods and stages; etc.

Обработку в каждой стадии можно проводить типичным способом, в котором выделение и очистку проводят выбором способов или, когда необходимо, комбинированием общепринятых способов, таких как кристаллизация, перекристаллизация, дистилляция, распределение, хроматография на силикагеле, препаративная ВЭЖХ и тому подобное.The treatment in each step can be carried out in a typical manner in which the isolation and purification is carried out by selecting methods or, when necessary, by combining conventional methods, such as crystallization, recrystallization, distillation, distribution, silica gel chromatography, preparative HPLC and the like.

Способ получения 1Production Method 1

где Hal¹ представляет собой атом галогена, предпочтительно атом брома или атом иода, Hal² представляет собой атом галогена, предпочтительно атом фтора или атом хлора, R^C1 и R^C2 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой С_1-4алкильную группу, такую как метильная группа, этильная группа и тому подобное, R^7A представляет собой карбоксилзащитную группу, такую как С_1-4алкильная группа, (например, метильная группа, этильная группа и т.д.), бензильная группа и тому подобное, R^P1 представляет собой гидроксилзащитную группу, такую как ацетильная группа, метоксикарбонильная группа, метоксиметильная группа, метоксиэтоксиметильная группа, триметилсилильная группа, трет-бутилдиметилсилильная группа, трет-бутилдифенилсилильная группа и тому подобное, и другие символы имеют значения, указанные выше.where Hal ¹ represents a halogen atom, preferably a bromine atom or an iodine atom, Hal ² represents a halogen atom, preferably a fluorine atom or a chlorine atom, R ^C1 and R ^C2 are the same or different and each represents a C _1-4 alkyl group, such as a methyl group, an ethyl group and the like, R ^7A represents a carboxyl protecting group such as a C _1-4 alkyl group (for example, a methyl group, an ethyl group, etc.), a benzyl group and the like, R ^P1 represents a hydroxyl protecting group such as ace yl group, methoxycarbonyl group, methoxymethyl group, methoxyethoxymethyl group, trimethylsilyl group, t-butyldimethylsilyl group, a tert-butyldiphenylsilyl group and the like, and other symbols are as defined above.

Стадия 1Stage 1

Соединение [3] можно получить из соединения [2] общепринятым галогенированием.Compound [3] can be obtained from compound [2] by conventional halogenation.

Например, соединение [3] можно получить реакцией соединения [2] с галогенирующим агентом, таким как бром, N-бромсукцинимид, N-иодсукцинимид и тому подобное в условиях от охлаждения до нагревания в растворителе, таком как трифторметансульфоновая кислота, уксусная кислота, концентрированная серная кислота, диметилформамид и тому подобное.For example, compound [3] can be prepared by reacting compound [2] with a halogenating agent such as bromine, N-bromosuccinimide, N-iodosuccinimide and the like, under conditions of cooling to heating in a solvent such as trifluoromethanesulfonic acid, acetic acid, concentrated sulfuric acid acid, dimethylformamide and the like.

Стадия 2Stage 2

Галогенангидрид кислоты можно получить из соединения [3] согласно общепринятому способу, например, реакцией соединения [3] с галогенирующим агентом, таким как оксалилхлорид, тионилхлорид и тому подобное, в условиях от охлаждения до нагревания в растворителе, таком как углеводородный растворитель (например, толуол, ксилол и т.д.); галогенированный углеводородный растворитель (например, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорэтан и т.д.); сложноэфирный растворитель (например, этилацетат и т.д.) и тому подобное.An acid halide can be obtained from compound [3] according to a conventional method, for example, by reacting compound [3] with a halogenating agent such as oxalyl chloride, thionyl chloride and the like, under conditions of cooling to heating in a solvent such as a hydrocarbon solvent (eg toluene , xylene, etc.); a halogenated hydrocarbon solvent (e.g. dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, etc.); an ester solvent (e.g. ethyl acetate, etc.) and the like.

Например, когда в качестве галогенирующего агента применяют тионилхлорид, можно добавить каталитическое количество диметилформамида.For example, when thionyl chloride is used as the halogenating agent, a catalytic amount of dimethylformamide can be added.

Соединение [6] можно получить реакцией галогенангидрида кислоты с соединением [4] в растворителе в условиях от комнатной температуры до нагревания в присутствии основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, карбонат калия, пиридин и тому подобное, и реакцией образовавшегося соединения с соединением [5] в условиях от комнатной температуры до нагревания. Соединение [6] может быть Е-формой, Z-формой или их смесью.Compound [6] can be obtained by reacting an acid halide with compound [4] in a solvent from room temperature to heating in the presence of a base such as triethylamine, diisopropylethylamine, potassium carbonate, pyridine and the like, and reacting the resulting compound with compound [5] in conditions from room temperature to heating. The compound [6] may be an E-form, a Z-form, or a mixture thereof.

В качестве растворителя можно указать углеводородный растворитель, такой как бензол, толуол, гексан, ксилол и тому подобное; галогенированный углеводородный растворитель, такой как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорэтан и тому подобное; растворитель в виде простого эфира, такой как 1,4-диоксан, диэтиловый простой эфир, 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран и тому подобное; полярный растворитель, такой как ацетонитрил и тому подобное; сложноэфирный растворитель, такой как этилацетат и тому подобное; их смешанный растворитель и тому подобное.As the solvent, a hydrocarbon solvent such as benzene, toluene, hexane, xylene and the like; a halogenated hydrocarbon solvent such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane and the like; an ether solvent such as 1,4-dioxane, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran and the like; a polar solvent such as acetonitrile and the like; an ester solvent such as ethyl acetate and the like; their mixed solvent and the like.

В альтернативном случае, соединение [6] можно также получить реакцией галогенангидрида кислоты с этилмалонатом и диметилацеталем диметилформамида в две стадии вместо реакции с соединением [4] и реакцией образовавшегося соединения с соединением [5].Alternatively, compound [6] can also be prepared by reacting an acid halide with ethyl malonate and dimethylformamide dimethyl acetal in two stages instead of reacting with compound [4] and reacting the resulting compound with compound [5].

Стадия 3Stage 3

Соединение [7] можно получить циклизацией соединения [6] в присутствии основания, такого как карбонат натрия, карбонат калия, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, трет-бутоксид калия, гидрид натрия, гидрид калия и тому подобное, в растворителе.Compound [7] can be obtained by cyclization of compound [6] in the presence of a base such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, potassium tert-butoxide, sodium hydride, potassium hydride and the like, in a solvent.

В качестве одного из предпочтительных способов получения соединение [7] можно получить циклизацией соединения [6] в условиях от комнатной температуры до нагревания в растворителе в присутствии 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецена.As one of the preferred methods for producing the compound [7], it is possible to obtain by cyclization of the compound [6] under conditions of room temperature to heating in a solvent in the presence of 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene.

В качестве растворителя можно указать углеводородный растворитель, такой как бензол, толуол, гексан, ксилол и тому подобное; галогенированный углеводородный растворитель, такой как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорэтан и тому подобное; растворитель в виде простого эфира, такой как 1,4-диоксан, диэтиловый простой эфир, 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран и тому подобное; полярный растворитель, такой как диметилформамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил и тому подобное; их смешанный растворитель и тому подобное.As the solvent, a hydrocarbon solvent such as benzene, toluene, hexane, xylene and the like; a halogenated hydrocarbon solvent such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane and the like; an ether solvent such as 1,4-dioxane, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran and the like; a polar solvent such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile and the like; their mixed solvent and the like.

Стадия 4Stage 4

Соединение [8] можно получить превращением соединения [7] реакцией алкоксилирования для введения R² согласно общепринятому способу.Compound [8] can be obtained by converting compound [7] by an alkoxylation reaction to introduce R ² according to a conventional method.

Например, когда R² представляет собой -OR^11' (где R^11' представляет собой С_1-4алкильную группу), соединение [8] можно получить реакцией соединения [7] с алкоксидом металла при нагревании в спиртовом растворителе, таком как метанол, этанол, пропанол, бутанол и тому подобное.For example, when R ² is —OR ^{11 ′} (where R ^{11 ′} is a C _1-4 alkyl group), compound [8] can be obtained by reacting compound [7] with a metal alkoxide by heating in an alcohol solvent such as methanol, ethanol, propanol, butanol and the like.

Следует применять растворитель и алкоксид металла, соответствующий требуемой алкоксигруппе. Когда R² представляет собой метоксигруппу, реакцию можно проводить с метоксидом натрия или метоксидом калия в метанольном растворителе. Когда R² представляет собой этоксигруппу, реакцию можно проводить с этоксидом натрия или этоксидом калия в этанольном растворителе.A solvent and metal alkoxide corresponding to the desired alkoxy group should be used. When R ² is a methoxy group, the reaction can be carried out with sodium methoxide or potassium methoxide in a methanol solvent. When R ² is an ethoxy group, the reaction can be carried out with sodium ethoxide or potassium ethoxide in an ethanol solvent.

Соединение [8] можно также получить без этой стадии применением соединения, у которого атом фтора соединения [2] или соединения [3] заменен R².Compound [8] can also be obtained without this step by using a compound in which the fluorine atom of compound [2] or compound [3] is replaced by R ² .

Стадия 5Stage 5

Соединение [9] можно получить введением защитной группы в гидроксильную группу соединения [8] согласно общепринятому способу.The compound [9] can be obtained by introducing a protective group in the hydroxyl group of the compound [8] according to the conventional method.

В альтернативном случае, соединение [9] можно также получить введением защитной группы в гидроксильную группу соединения [6] согласно общепринятому способу, циклизацией образовавшегося соединения таким же способом, как в стадии 3, и алкоксилированием образовавшегося соединения таким же способом, как в стадии 4.Alternatively, compound [9] can also be prepared by introducing a protecting group into the hydroxyl group of compound [6] according to a conventional method, cyclizing the resulting compound in the same manner as in step 3, and alkoxylating the formed compound in the same manner as in step 4.

Например, когда R^P1 представляет собой трет-бутилдиметилсилильную группу, соединение [8] можно подвергнуть реакции с трет-бутилдиметилсилилхлоридом в растворителе диметилформамиде или толуоле в присутствии имидазола при комнатной температуре.For example, when R ^P1 represents a tert-butyldimethylsilyl group, the compound [8] can be reacted with tert-butyldimethylsilyl chloride in a solvent dimethylformamide or toluene in the presence of imidazole at room temperature.

Когда R^P1 представляет собой метоксикарбонильную группу, соединение [8] можно подвергать реакции с метилхлоркарбонатом в растворителе хлороформе в присутствии пиридина при охлаждении до комнатной температуры.When R ^P1 is a methoxycarbonyl group, the compound [8] can be reacted with methyl chlorocarbonate in a solvent of chloroform in the presence of pyridine while cooling to room temperature.

В настоящем способе получения соединение [3], соединение [6], соединение [7], соединение [8] и соединение [9], у которых R² представляет собой атом водорода или метоксигруппу, можно также получить с применением соединения, у которого атом фтора соединения [2] заменен атомом водорода или метоксигруппой вместо соединения [2].In the present production method, compound [3], compound [6], compound [7], compound [8] and compound [9], in which R ² represents a hydrogen atom or a methoxy group, can also be obtained using a compound in which the atom the fluorine of the compound [2] is replaced by a hydrogen atom or a methoxy group instead of the compound [2].

Способ получения 2The method of obtaining 2

где Hal представляет собой атом галогена, такой как атом хлора, атом брома и тому подобное, -В(OR^C3)(OR^C4) представляет собой -В(ОН)₂, -В(ОСН₃)₂, -В(ОСН(СН₃)₂, 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ильную группу, 5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ильную группу и тому подобное и другие символы имеют значения, указанные выше.where Hal represents a halogen atom such as a chlorine atom, a bromine atom and the like, -B (OR ^C3 ) (OR ^C4 ) represents -B (OH) ₂ , -B (OCH ₃ ) ₂ , -B (OCH ( _{CH3) 2,} 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl group, a 5,5-dimethyl-1,3,2-dioxaborinan-2-yl group and the like, and other characters have the meanings indicated above.

Стадия 1Stage 1

Соединение [10] можно получить реакцией соединения [9] с пинаколбораном, эфиром борной кислоты или сложноэфирным производным дибора в присутствии основания и катализатора в атмосфере аргона или азота и при нагревании.Compound [10] can be prepared by reacting compound [9] with pinacolborane, boric acid ester or an ester derivative of dibor in the presence of a base and a catalyst in an argon or nitrogen atmosphere and with heating.

В качестве сложноэфирного производного дибора можно указать бис(неопентилгликолято)дибор, бис(пинаколято)дибор и тому подобное.As the ester derivative of the dibor, bis (neopentyl glycolate) dibor, bis (pinacolyato) dibor and the like can be mentioned.

В качестве катализатора можно указать палладиевый катализатор, такой как Pd(PPh₃)₄, PdCl₂(dppb), PdCl₂(dppf), PdCl₂(dppf)CH₂Cl₂, PdCl₂(PPh₃)₂, Pd(OAc)₂, PdCl₂, палладиевую чернь, палладий на угле и тому подобное.As the catalyst, one can mention a palladium catalyst such as Pd (PPh ₃ ) ₄ , PdCl ₂ (dppb), PdCl ₂ (dppf), PdCl ₂ (dppf) CH ₂ Cl ₂ , PdCl ₂ (PPh ₃ ) ₂ , Pd (OAc ) ₂ , PdCl ₂ , palladium black, palladium on carbon and the like.

В качестве основания обычно указывают этилендиамин, карбонат натрия, гидроксид бария, фосфат калия, карбонат цезия, гидрокарбонат натрия, трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид калия, триэтиламин, ацетат калия и тому подобное.As the base, ethylene diamine, sodium carbonate, barium hydroxide, potassium phosphate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide, triethylamine, potassium acetate and the like are usually indicated.

В качестве лиганда можно добавить трифенилфосфин, три-(2-толил)фосфин, 2-(дициклогексилфосфино)бифенил и тому подобное.As the ligand, triphenylphosphine, tri- (2-tolyl) phosphine, 2- (dicyclohexylphosphino) biphenyl and the like can be added.

В альтернативном случае, соединение [9] можно подвергнуть взаимодействию с эфиром борной кислоты, таким как триизопропилборат, триметилборат и тому подобное, в присутствии н-бутиллития.Alternatively, the compound [9] can be reacted with a boric acid ester such as triisopropyl borate, trimethyl borate and the like, in the presence of n-butyl lithium.

В качестве растворителя можно указать диметилсульфоксид, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, толуол, 1,2-диметоксиэтан, воду и тому подобное.As the solvent, dimethyl sulfoxide, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, toluene, 1,2-dimethoxyethane, water and the like can be mentioned.

Стадия 2Stage 2

Соединение [12] можно получить реакцией Сузуки соединения [10] с соединением [11].Compound [12] can be obtained by the Suzuki reaction of compound [10] with compound [11].

Например, соединение [12] можно получить реакцией соединения [10] с соединением [11] в растворителе, таком как диметилформамид, ацетонитрил, спиртовый растворитель (например, метаноле, этаноле и т.д.), 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран, толуол, вода и их смешанный растворитель и тому подобное, в присутствии катализатора, такого как палладиевый катализатор (например, тетракис(трифенилфосфин)палладий, дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II), ацетат палладия-трифенилфосфин и т.д.), никелевого катализатора (например, хлорида никеля, 1,3-бис(дифенилфосфино)пропанникель(II)хлорид и т.д.) и в присутствии основания, такого как карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат калия, гидрокарбонат натрия, фосфат калия, триэтиламин, гидрофосфат натрия, карбонат цезия и тому подобное, в условиях от комнатной температуры до нагревания.For example, compound [12] can be prepared by reacting compound [10] with compound [11] in a solvent such as dimethylformamide, acetonitrile, an alcohol solvent (eg methanol, ethanol, etc.), 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran, toluene, water and a mixed solvent thereof and the like, in the presence of a catalyst such as a palladium catalyst (e.g. tetrakis (triphenylphosphine) palladium, dichlorbis (triphenylphosphine) palladium (II), palladium acetate-triphenylphosphine, etc.), a nickel catalyst (e.g. nickel chloride, 1,3-bis (diphenylphosphine ) propannickel (II) chloride, etc.) and in the presence of a base such as sodium carbonate, potassium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium phosphate, triethylamine, sodium hydrogen phosphate, cesium carbonate and the like, at room temperature before heating.

Реакционную способность можно повысить добавлением хлорида лития и тому подобное.Reactivity can be enhanced by the addition of lithium chloride and the like.

Стадия 3Stage 3

Соединение [I-1] можно получить удалением гидроксилзащитной группы соединения [12] согласно общепринятому способу.Compound [I-1] can be obtained by removing the hydroxyl-protecting group of compound [12] according to a conventional method.

Например, когда R^P1 представляет собой ацетильную группу или метоксикарбонильную группу, удаление защитной группы можно проводить обработкой, такой как нагревание соединения [12] с концентрированной хлористоводородной кислотой; нагревание соединения [12] в концентрированном аммонии и тому подобное.For example, when R ^P1 represents an acetyl group or a methoxycarbonyl group, the deprotection can be carried out by treatment, such as heating the compound [12] with concentrated hydrochloric acid; heating the compound [12] in concentrated ammonia and the like.

Например, когда R^P1 представляет собой трет-бутилдиметилсилильную группу, удаление защитной группы можно проводить такими способами, как обработка соединения [12] фторидом тетрабутиламмония в тетрагидрофуране при комнатной температуре; обработка соединения [12] гидроксидом натрия в тетрагидрофуране; обработка соединения [12] смесью уксусная кислота-вода-тетрагидрофуран в условиях от комнатной температуры до нагревания и тому подобное.For example, when R ^P1 is a tert-butyldimethylsilyl group, deprotection can be carried out by methods such as treating compound [12] with tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran at room temperature; treating compound [12] with sodium hydroxide in tetrahydrofuran; treating the compound [12] with acetic acid-water-tetrahydrofuran mixture under conditions of room temperature to heating and the like.

Когда R^P1 представляет собой ацетильную группу или метоксикарбонильную группу, соединение [I-2] можно получить реакцией соединения [12] с основанием, таким как гидроксид натрия, гидроксид калия и тому подобное, при нагревании.When R ^P1 represents an acetyl group or a methoxycarbonyl group, the compound [I-2] can be obtained by reacting the compound [12] with a base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like, by heating.

Стадия 4Stage 4

Соединение [I-2] можно получить гидролизом соединения [I-1] в растворителе в условиях от комнатной температуры до нагревания в основных условиях, таких как с применением гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида лития и тому подобное, или в кислотных условиях, таких как с применением хлористоводородной кислоты, серной кислоты и тому подобное.The compound [I-2] can be obtained by hydrolysis of the compound [I-1] in a solvent from room temperature to heating under basic conditions such as using sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide and the like, or under acidic conditions such as with the use of hydrochloric acid, sulfuric acid and the like.

В качестве растворителя можно указать спиртовый растворитель, такой как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол и тому подобное; углеводородный растворитель, такой как бензол, толуол, гексан, ксилол и тому подобное; растворитель в виде простого эфира, такой как 1,4-диоксан, диэтиловый простой эфир, 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран и тому подобное; вода; их смешанный растворитель и тому подобное.As the solvent, an alcoholic solvent such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol and the like; a hydrocarbon solvent such as benzene, toluene, hexane, xylene and the like; an ether solvent such as 1,4-dioxane, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran and the like; water; their mixed solvent and the like.

Стадия 5Stage 5

Соединение [46] можно получить реакцией 1,2-дибромэтана с порошком цинка в растворителе при нагревании, реакцией образовавшегося соединения с триметилсилилхлоридом и добавлением раствора соединения [11] к реакционной смеси для проведения реакции.Compound [46] can be obtained by reacting 1,2-dibromethane with zinc powder in a solvent by heating, reacting the resulting compound with trimethylsilyl chloride and adding a solution of compound [11] to the reaction mixture to carry out the reaction.

В качестве растворителя можно указать растворитель в виде простого эфира, такого как 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран и тому подобное; углеводородный растворитель, такой как бензол, толуол, гексан, ксилол и т.д.; и тому подобное.As the solvent, an ether solvent such as 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran and the like; hydrocarbon solvent such as benzene, toluene, hexane, xylene, etc .; etc.

Стадия 6Stage 6

Соединение [12] можно получить реакцией соединения [46] с соединением [9] в условиях от охлаждения до нагревания в растворителе в присутствии катализатора и, когда необходимо, в присутствии лиганда, такого как трифенилфосфин, три-(2-фурил)фосфин и тому подобное.Compound [12] can be obtained by reacting compound [46] with compound [9] under conditions from cooling to heating in a solvent in the presence of a catalyst and, when necessary, in the presence of a ligand such as triphenylphosphine, tri- (2-furyl) phosphine, and the like like that.

В качестве катализатора можно указать палладиевый катализатор, такой как бис(дибензилиденацетон)палладий, трис(дибензилиденацетон)дипалладий, дихлорбис(трифенилфосфин)палладий, дихлорбис(бензонитрил)палладий, дихлорэтилендиаминпалладий, ацетат палладия, тетракис(трифенилфосфин)палладий и тому подобное; никелевый катализатор и тому подобное.As the catalyst, a palladium catalyst can be mentioned, such as bis (dibenzylidene acetone) palladium, tris (dibenzylidene acetone) dipalladium, dichlorbis (triphenylphosphine) palladium, dichlorobis (benzonitrile) palladium, dichloroethylene diamine palladium, palladium triphosphate, palladium tetrafluoride; nickel catalyst and the like.

В качестве растворителя можно указать растворитель в виде простого эфира, такого как 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран и тому подобное; углеводородный растворитель, такой как бензол, толуол, гексан, ксилол и т.д.; и тому подобное.As the solvent, an ether solvent such as 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran and the like; hydrocarbon solvent such as benzene, toluene, hexane, xylene, etc .; etc.

Способ получения 3The method of obtaining 3

Пример получения соединения [11]An example of obtaining compounds [11]

где Hal³ представляет собой атом галогена, предпочтительно атом брома или атом иода, R^P2 представляет собой гидроксилзащитную группу, такую как ацетильная группа, метоксикарбонильная группа, метоксиметильная группа, метоксиэтоксиметильная группа, триметилсилильная группа, трет-бутилдиметилсилильная группа, трет-бутилдифенилсилильная группа и тому подобное, кольцо А' является кольцом А, содержащим NH в качестве образующего кольцо компонента, таким как пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, изотиазолидин, оксазолидин, пиразолидин и тому подобное, и другие символы имеют значения, указанные выше, при условии, что заместитель R⁵ не должен быть связан с положением *.where Hal ³ represents a halogen atom, preferably a bromine atom or an iodine atom, R ^P2 represents a hydroxyl protecting group such as an acetyl group, a methoxycarbonyl group, a methoxymethyl group, a methoxyethoxymethyl group, a trimethylsilyl group, a tert-butyldimethylsilyl group, and a tert-butyl diphenylsilyl group, and the like similarly, ring A ′ is ring A containing NH as the ring forming component, such as pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, isothiazolidine, oxazolidine, pyr azolidine and the like, and other symbols have the meanings indicated above, provided that the substituent R ⁵ should not be associated with position *.

Стадия 1Stage 1

Таким же образом, как в стадии 1 способа получения 1, соединение [14] можно получить галогенированием соединения [13] согласно общепринятому способу.In the same manner as in Step 1 of Production Method 1, compound [14] can be obtained by halogenating compound [13] according to a conventional method.

Стадия 2Stage 2

Соединение [15] можно получить восстановлением соединения [14] согласно общепринятому способу.Compound [15] can be obtained by reducing compound [14] according to a conventional method.

Например, соединение [15] можно получить реакцией соединения [14] в условиях от охлаждения до нагревания в растворителе, таком как тетрагидрофуран и тому подобное, в присутствии восстанавливающего агента, такого как литийалюминийгидрид, боргидрид натрия, комплекс боран-тетрагидрофуран и тому подобное.For example, compound [15] can be prepared by reacting compound [14] under conditions from cooling to heating in a solvent such as tetrahydrofuran and the like, in the presence of a reducing agent such as lithium aluminum hydride, sodium borohydride, a borane-tetrahydrofuran complex and the like.

Восстановление можно также проводить способом посредством смешанного ангидрида кислоты или способом посредством галогенангидрид кислоты.The reduction can also be carried out by a method using a mixed acid anhydride or by a method using an acid halide.

Стадия 3Stage 3

Таким же самым образом, как в стадии 5 способа получения 1, соединение [16] можно получить введением защитной группы в гидроксильную группу соединения [15] согласно общепринятому способу.In the same manner as in Step 5 of Production Method 1, compound [16] can be obtained by introducing a protecting group into the hydroxyl group of compound [15] according to a conventional method.

Стадия 4Stage 4

Соединение [18] можно получить реакцией соединения [16] с соединением [17].The compound [18] can be obtained by the reaction of the compound [16] with the compound [17].

Например, соединение [18] можно получить реакцией соединения [16] с соединением [17] в условиях от охлаждения до нагревания в растворителе в присутствии катализатора и основания в атмосфере аргона или азота.For example, compound [18] can be prepared by reacting compound [16] with compound [17] under conditions from cooling to heating in a solvent in the presence of a catalyst and a base in an atmosphere of argon or nitrogen.

В качестве катализатора можно указать палладиевый катализатор, такой как Pd₂(dba)₃·CHCl₃, тетракис(трифенилфосфин)палладий, дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II), ацетат палладия и т.д.; медный катализатор, такой как медь, хлорид меди(I), бромид меди(I), иодид меди(I) и т.д.; и тому подобное.As the catalyst, a palladium catalyst such as Pd ₂ (dba) ₃ · CHCl ₃ , tetrakis (triphenylphosphine) palladium, dichlorbis (triphenylphosphine) palladium (II), palladium acetate, etc .; a copper catalyst such as copper, copper (I) chloride, copper (I) bromide, copper (I) iodide, etc .; etc.

В качестве основания можно указать карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат калия, гидрокарбонат натрия, фосфат калия, триэтиламин, фторид калия, фторид цезия, гидрофосфат натрия, карбонат цезия и тому подобное.As the base, sodium carbonate, potassium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium phosphate, triethylamine, potassium fluoride, cesium fluoride, sodium hydrogen phosphate, cesium carbonate and the like can be mentioned.

Когда применяют палладиевый катализатор, в качестве лиганда можно добавить трифенилфосфин, 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафталин и тому подобное. В качестве растворителя можно указать диметилформамид, ацетонитрил, спиртовый растворитель (например, метанол, этанол, изопропанол, трет-бутанол и т.д.), 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран, толуол, воду, их смешанный растворитель и тому подобное.When a palladium catalyst is used, triphenylphosphine, 2,2'-bis (diphenylphosphino) -1,1'-binaphthalene and the like can be added as a ligand. As the solvent, dimethylformamide, acetonitrile, an alcohol solvent (e.g. methanol, ethanol, isopropanol, tert-butanol, etc.), 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran, toluene, water, and their mixed can be mentioned. solvent and the like.

Когда применяют медный катализатор, в качестве лиганда можно применять этиленгликоль; (CH₃)₂N-(CH₂)₂-OH; диамин, такой как (CH₃)₂N-(CH₂)₂-NH₂, (CH₃)₂N-(CH₂)₂-N(CH₃)₂, CH₃NH-(CH₂)₂-NHCH₃ и тому подобное. В качестве растворителя можно указать диметилформамид, ацетонитрил, спиртовый растворитель (например, метанол, этанол, изопропанол, трет-бутанол и т.д.), толуол, ксилол и тому подобное.When a copper catalyst is used, ethylene glycol can be used as a ligand; (CH ₃ ) ₂ N- (CH ₂ ) ₂ -OH; diamine, such as (CH ₃ ) ₂ N- (CH ₂ ) ₂ -NH ₂ , (CH ₃ ) ₂ N- (CH ₂ ) ₂ -N (CH ₃ ) ₂ , CH ₃ NH- (CH ₂ ) ₂ - NHCH ₃ and the like. As the solvent, dimethylformamide, acetonitrile, an alcohol solvent (e.g., methanol, ethanol, isopropanol, tert-butanol, etc.), toluene, xylene and the like can be mentioned.

Стадия 5Stage 5

Таким же образом, как в стадии 3 способа получения 2, соединение [19] можно получить удалением гидроксилзащитной группы соединения [18] согласно общепринятому способу.In the same manner as in Step 3 of Production Method 2, compound [19] can be obtained by removing the hydroxyl-protecting group of compound [18] according to a conventional method.

Стадия 6Stage 6

Соединение [20] можно получить галогенированием гидроксильной группы соединения [19] согласно общепринятому способу.The compound [20] can be obtained by halogenation of the hydroxyl group of the compound [19] according to the conventional method.

Например, соединение [20] можно получить реакцией соединения [19] с галогенирующим агентом, таким как тионилхлорид, трихлорид фосфора, трибромид фосфора, комплекс тетрабромид углерода-трифенилфосфин, N-бромсукцинимид и тому подобное, в условиях от охлаждения до комнатной температуры в растворителе.For example, compound [20] can be prepared by reacting compound [19] with a halogenating agent such as thionyl chloride, phosphorus trichloride, phosphorus tribromide, carbon tetrabromide-triphenylphosphine complex, N-bromosuccinimide and the like, under conditions of cooling to room temperature in a solvent.

В качестве растворителя можно указать галогенированный углеводородный растворитель, такой как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорэтан и т.д.; растворитель типа простого эфира, такой как 1,4-диоксан, диэтиловый простой эфир, 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран и т.д.; и тому подобное.As the solvent, a halogenated hydrocarbon solvent such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, etc .; an ether type solvent such as 1,4-dioxane, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran, etc .; etc.

Способ получения 4The method of obtaining 4

Пример получения соединения [11]An example of obtaining compounds [11]

где каждый символ имеет значения, указанные выше.where each symbol has the meanings indicated above.

Стадия 1Stage 1

Таким же образом, как в стадии 2 способа получения 2, соединение [22] можно получить реакцией Сузуки между соединением [16] и соединением [21].In the same manner as in Step 2 of Production Method 2, compound [22] can be obtained by the Suzuki reaction between compound [16] and compound [21].

Стадия 2Stage 2

Таким же образом, как в стадии 3 способа получения 2, соединение [23] можно получить удалением гидроксилзащитной группы соединения [22] согласно общепринятому способу.In the same manner as in Step 3 of Production Method 2, compound [23] can be obtained by removing the hydroxyl protecting group of compound [22] according to a conventional method.

Стадия 3Stage 3

Таким же образом, как в стадии 6 способа получения 3, соединение [24] можно получить галогенированием гидроксильной группы соединения [23] согласно общепринятому способу.In the same manner as in Step 6 of Production Method 3, compound [24] can be obtained by halogenating the hydroxyl group of compound [23] according to a conventional method.

Способ получения 5The method of obtaining 5

Пример получения соединения [9], где R² представляет собой этильную группуAn example of the preparation of compound [9], where R ² represents an ethyl group

где R^C5 представляет собой карбоксилзащитную группу, такую как С_1-4алкильная группа (например, метильная группа, этильная группа и т.д.) и тому подобное, R^P3 представляет собой защитную группу, такую как триметилсилильная группа, трет-бутилдиметилсилильная группа, трет-бутилдифенилсилильная группа и тому подобное, и другие символы имеют значения, указанные выше.where R ^C5 represents a carboxyl protecting group such as a C _1-4 alkyl group (e.g., methyl group, ethyl group, etc.) and the like, R ^P3 represents a protecting group such as trimethylsilyl group, tert-butyldimethylsilyl group , tert-butyldiphenylsilyl group and the like, and other symbols have the meanings indicated above.

Стадия 1Stage 1

Соединение [26] можно получить введением защитной группы в карбоксильную группу соединения [25] согласно общепринятому способу.Compound [26] can be obtained by introducing a protective group into the carboxyl group of compound [25] according to a conventional method.

Например, соединение [26] можно получить реакцией соединения [25] с алкилирующим агентом, таким как метилиодид и тому подобное, в растворителе, таком как диметилформамид, тетрагидрофуран, толуол и тому подобное, в присутствии основания, такого как карбонат натрия, карбонат калия, гидрид натрия, гидрид калия и тому подобное.For example, compound [26] can be prepared by reacting compound [25] with an alkylating agent such as methyl iodide and the like in a solvent such as dimethylformamide, tetrahydrofuran, toluene and the like, in the presence of a base such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydride, potassium hydride and the like.

Стадия 2Stage 2

Соединение [28] можно получить реакцией соединения [26] с соединением [27] в условиях от комнатной температуры до нагревания в растворителе, таком как диметилформамид, ацетонитрил, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран, толуол, вода и тому подобное, в присутствии катализатора, такого как палладиевый катализатор (например, тетракис(трифенилфосфин)палладий, дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II), комплекс ацетат палладия-трифенилфосфин и тому подобное), медный катализатор (например, хлорид меди(I) и тому подобное) или их смесь, и в присутствии основания, такого как карбонат калия, гидрокарбонат калия, гидрокарбонат натрия, фосфат калия, триэтиламин и тому подобное.Compound [28] can be obtained by reacting compound [26] with compound [27] under conditions of room temperature to heating in a solvent such as dimethylformamide, acetonitrile, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran, toluene, water and the like, in the presence of a catalyst such as a palladium catalyst (e.g. tetrakis (triphenylphosphine) palladium, dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II), a palladium acetate-triphenylphosphine complex and the like), a copper catalyst (e.g. copper (I) chloride and the like) or a mixture thereof, and in the presence of a base such as potassium carbonate, potassium hydrogencarbonate, sodium hydrogencarbonate, potassium phosphate, triethylamine and the like.

Стадия 3Stage 3

Соединение [29] можно получить удалением защитной группы R^P3 соединения [28]согласно общепринятому способу.Compound [29] can be obtained by removing the protective group R ^{P3 of} compound [28] according to a conventional method.

Например, когда R^P3 представляет собой триметилсилильную группу, трет-бутилдиметилсилильную группу или трет-бутилдифенилсилильную группу, соединение [29] можно получить такими способами, как обработка соединения [28] фторидом тетрабутиламмония в тетрагидрофуране при охлаждении до комнатной температуры; обработка соединения [28] гидроксидом натрия в тетрагидрофуране; обработка соединения [28] смесью уксусная кислота-вода-тетрагидрофуран в условиях от комнатной температуры до нагревания и тому подобное.For example, when R ^P3 is a trimethylsilyl group, a tert-butyldimethylsilyl group or a tert-butyldiphenylsilyl group, the compound [29] can be prepared by methods such as treating the compound [28] with tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran while cooling to room temperature; treating compound [28] with sodium hydroxide in tetrahydrofuran; treating the compound [28] with an acetic acid-water-tetrahydrofuran mixture under conditions of room temperature to heating and the like.

Стадия 4Stage 4

Соединение [30] можно получить восстановлением соединения [29] согласно общепринятому способу, такому как каталитическое восстановление в атмосфере водорода и тому подобное.Compound [30] can be obtained by reduction of compound [29] according to a conventional method, such as catalytic reduction in a hydrogen atmosphere and the like.

Например, соединение [30] можно получить реакцией соединения [29] в растворителе, таком как тетрагидрофуран, метанол, этилацетат, их смешанный растворитель и тому подобное, в присутствии катализатора, такого как палладий на угле и тому подобное, в атмосфере водорода при комнатной температуре.For example, compound [30] can be prepared by reacting compound [29] in a solvent such as tetrahydrofuran, methanol, ethyl acetate, a mixed solvent thereof and the like, in the presence of a catalyst such as palladium on carbon and the like, in a hydrogen atmosphere at room temperature .

Стадия 5Stage 5

Таким же образом, как в стадии 1 способа получения 1, соединение [31] можно получить галогенированием соединения [30] согласно общепринятому способу.In the same manner as in Step 1 of Production Method 1, compound [31] can be obtained by halogenating compound [30] according to a conventional method.

Стадия 6Stage 6

Таким же образом, как в стадии 4 способа получения 2, соединение [32] можно получить удалением карбоксилзащитной группы соединения [31] согласно общепринятому способу.In the same manner as in Step 4 of Production Method 2, compound [32] can be obtained by removing the carboxyl protecting group of compound [31] according to a conventional method.

Стадия 7Stage 7

Таким же образом, как в стадии 2 способа получения 1, соединение [33] можно получить реакцией соединения [32] с соединением [4] и реакцией образовавшегося соединения с соединением [5].In the same manner as in Step 2 of Production Method 1, compound [33] can be obtained by reacting compound [32] with compound [4] and reacting the resulting compound with compound [5].

Стадия 8Stage 8

Таким же образом, как в стадии 3 способа получения 1, соединение [34] можно получить циклизацией соединения [33].In the same manner as in Step 3 of Production Method 1, compound [34] can be obtained by cyclization of compound [33].

Стадия 9Stage 9

Таким же образом, как в стадии 5 способа получения 1, соединение [35] можно получить введением защитной группы в гидроксильную группу соединения [34].In the same manner as in Step 5 of Production Method 1, compound [35] can be obtained by introducing a protective group into the hydroxyl group of compound [34].

Способ получения 6The method of obtaining 6

где R^P4 представляет собой аминозащитную группу, такую как бензоильная группа, трет-бутильная группа, трет-бутилкарбонильная группа, трет-бутоксикарбонильная группа и тому подобное, и другие символы имеют значения, указанные выше, при условии, что заместитель R⁵ не должен быть связан с положением *.where R ^P4 represents an amino protecting group such as a benzoyl group, a tert-butyl group, a tert-butylcarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group and the like, and other symbols have the meanings given above, provided that the substituent R ⁵ should not be associated with position *.

Стадия 1Stage 1

Соединение [36] можно получить нитрованием соединения [13] согласно общепринятому способу.The compound [36] can be obtained by nitration of the compound [13] according to the conventional method.

Например, соединение [36] можно получить нитрованием соединения [13] нитрирующим агентом (например, азотной кислотой, дымящей азотной кислотой, концентрированной азотной кислотой, смешанной с концентрированной серной кислотой, и тому подобное) при охлаждении до комнатной температуры.For example, compound [36] can be obtained by nitration of compound [13] with a nitrating agent (for example, nitric acid, fuming nitric acid, concentrated nitric acid mixed with concentrated sulfuric acid, and the like) while cooling to room temperature.

Стадия 2Stage 2

Таким же образом, как в стадии 2 способа получения 3, соединение [37] можно получить восстановлением соединения [36] общепринятым способом.In the same manner as in Step 2 of Production Method 3, compound [37] can be obtained by reducing compound [36] in a conventional manner.

Стадия 3Stage 3

Соединение [38] можно получить согласно общепринятому способу, такому как восстановление соединения [37] цинком или железом в нейтральных или щелочных условиях; железом и кислотой; оловом или хлоридом олова(II) и концентрированной хлористоводородной кислотой; сульфидом щелочного металла; гидросульфитом в щелочных условиях и тому подобное, каталитическим гидрированием соединения [37] в атмосфере водорода и тому подобное.Compound [38] can be prepared according to a conventional method, such as reducing compound [37] with zinc or iron under neutral or alkaline conditions; iron and acid; tin or tin (II) chloride and concentrated hydrochloric acid; alkali metal sulfide; hydrosulfite under alkaline conditions and the like, catalytic hydrogenation of the compound [37] in a hydrogen atmosphere and the like.

Например, соединение [38] можно получить реакцией соединения [37] с восстановленным железом и хлоридом аммония в таком растворителе, как этанол, тетрагидрофуран, вода, их смешанный растворитель и тому подобное, в условиях от комнатной температуры до нагревания. В альтернативном случае, соединение [38] можно получить добавлением уксусной кислоты и порошка цинка к соединению [37] при охлаждении для проведения реакции при комнатной температуре. В альтернативном случае, соединение [38] можно получить реакцией соединения [37] в присутствии катализатора, такого как палладий на угле и тому подобное, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, метанол, этилацетат, их смешанный растворитель и тому подобное, в атмосфере водорода при комнатной температуре.For example, compound [38] can be prepared by reacting compound [37] with reduced iron and ammonium chloride in a solvent such as ethanol, tetrahydrofuran, water, a mixed solvent thereof and the like, under conditions of room temperature to heating. Alternatively, compound [38] can be prepared by adding acetic acid and zinc powder to compound [37] under cooling to carry out the reaction at room temperature. Alternatively, compound [38] can be prepared by reacting compound [37] in the presence of a catalyst such as palladium on carbon and the like, in a solvent such as tetrahydrofuran, methanol, ethyl acetate, a mixed solvent thereof and the like, in a hydrogen atmosphere under room temperature.

Стадия 4Stage 4

Соединение [39] можно получить введением защитной группы в аминогруппу соединения [38] согласно общепринятому способу.The compound [39] can be obtained by introducing a protective group in the amino group of the compound [38] according to the conventional method.

Например, когда R^P4 представляет собой трет-бутоксикарбонильную группу, соединение [39] можно получить реакцией соединения [38] с ди-трет-бутилдикарбонатом в условиях от комнатной температуре до нагревания в растворителе, таком как тетрагидрофуран и тому подобное.For example, when R ^P4 is a tert-butoxycarbonyl group, compound [39] can be obtained by reacting compound [38] with di-tert-butyl dicarbonate at room temperature to heat in a solvent such as tetrahydrofuran and the like.

Стадия 5Stage 5

Таким же самым образом, как в стадии 6 способа получения 3, соединение [40] можно получить галогенированием гидроксильной группы соединения [39] согласно общепринятому способу.In the same manner as in Step 6 of Production Method 3, compound [40] can be obtained by halogenating the hydroxyl group of compound [39] according to a conventional method.

Способ получения 7The method of obtaining 7

где Q представляет собой -СО-, -СОО- или -SO₂-, p равно целому числу 2-4 и другие символы имеют значения, указанные выше.where Q is —CO—, —COO— or —SO ₂ -, p is an integer of 2-4 and the other symbols have the meanings indicated above.

Стадия 1Stage 1

Таким же образом, как в стадии 2 способа получения 2, соединение [41] можно получить реакцией Сузуки между соединением [10] и соединением [40].In the same manner as in Step 2 of Production Method 2, compound [41] can be obtained by the Suzuki reaction between compound [10] and compound [40].

Стадия 2Stage 2

Соединение [42] можно получить удалением аминозащитной группы у соединения [41] согласно общепринятому способу.Compound [42] can be obtained by removing the amino protecting group of compound [41] according to a conventional method.

Например, когда R^P4 представляет собой трет-бутоксикарбонильную группу, удаление защитной группы можно проводить такими способами, как обработка соединения [41] в этилацетате раствором хлористоводородной кислоты в этилацетате при комнатной температуре; обработка соединения [41] хлористоводородной кислотой в тетрагидрофуране при комнатной температуре; обработка соединения [41] в 1,4-диоксане раствором хлористоводородной кислоты в 1,4-диоксане при комнатной температуре; обработка раствора соединения [41] в хлороформе трифторуксусной кислотой и тому подобное.For example, when R ^P4 is a tert-butoxycarbonyl group, deprotection can be carried out by methods such as treating compound [41] in ethyl acetate with a solution of hydrochloric acid in ethyl acetate at room temperature; treating compound [41] with hydrochloric acid in tetrahydrofuran at room temperature; treating compound [41] in 1,4-dioxane with a solution of hydrochloric acid in 1,4-dioxane at room temperature; treating a solution of compound [41] in chloroform with trifluoroacetic acid and the like.

Стадия 3Stage 3

Соединение [44] можно получить реакцией соединения [42] с соединением [43] в условиях от охлаждения до нагревания в растворителе, таком как диметилформамид, ацетонитрил, тетрагидрофуран, дихлорметан, хлороформ, этилацетат, толуол и тому подобное, в присутствии основания, такого как триэтиламин, карбонат калия, пиридин, 4-(диметиламино)пиридин и тому подобное.Compound [44] can be obtained by reacting compound [42] with compound [43] under conditions of cooling to heating in a solvent such as dimethylformamide, acetonitrile, tetrahydrofuran, dichloromethane, chloroform, ethyl acetate, toluene and the like, in the presence of a base such as triethylamine, potassium carbonate, pyridine, 4- (dimethylamino) pyridine and the like.

Стадия 4Stage 4

Соединение [45] можно получить циклизацией соединения [44] в условиях от охлаждения до нагревания в растворителе, таком как диметилформамид, ацетонитрил, тетрагидрофуран, толуол и тому подобное, в присутствии основания, такого как карбонат натрия, карбонат калия, триэтиламин, трет-бутоксид калия, гидрид натрия, гидрид калия и тому подобное.Compound [45] can be obtained by cyclization of compound [44] under conditions of cooling to heating in a solvent such as dimethylformamide, acetonitrile, tetrahydrofuran, toluene and the like, in the presence of a base such as sodium carbonate, potassium carbonate, triethylamine, tert-butoxide potassium, sodium hydride, potassium hydride and the like.

Стадия 5Stage 5

Таким же образом, как в стадии 3 получения способа 2, соединение [I-3] можно получить удалением гидроксилзащитной группы соединения [45] согласно общепринятому способу.In the same manner as in step 3 of the preparation of method 2, the compound [I-3] can be obtained by removing the hydroxyl-protecting group of the compound [45] according to the conventional method.

Стадия 6Stage 6

Таким же образом, как в стадии 4 способа получения 2, соединение [I-4] можно получить удалением карбоксилзащитной группы соединения [I-3] согласно общепринятому способу.In the same manner as in Step 4 of Production Method 2, compound [I-4] can be obtained by removing the carboxyl protecting group of compound [I-3] according to a conventional method.

ПРИМЕРЫEXAMPLES

Далее, производное 4-оксохинолина, представленное формулой [1] настоящего изобретения, его фармацевтически приемлемая соль или его сольват и способ их получения конкретно объясняются при помощи примеров, которые не должны истолковываться как ограничительные.Further, the 4-oxoquinoline derivative represented by the formula [1] of the present invention, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, and a process for their preparation are specifically explained using examples that should not be construed as limiting.

Пример 1Example 1

Стадия 1Stage 1

3-Хлор-2-фторбензойную кислоту (25,00 г, 143,21 ммоль) растворяют в концентрированной серной кислоте (100 мл) и при 5°С или ниже порциями добавляют N-иодсукцинимид (32,20 г, 143,21 ммоль). После завершения добавления смесь перемешивают при такой же температуре в течение 3 час и при комнатной температуре в течение 13 час. Реакционную смесь выливают в ледяную воду (около 500 мл), добавляют сульфит натрия (14,90 г, 143,19 ммоль) и после перемешивания осажденное твердое вещество собирают фильтрованием и промывают водой. Полученное твердое вещество сушат при пониженном давлении при 65°С в течение 8 час, получая при этом целевое соединение (41,02 г, выход 95%) в виде светло-коричневого твердого вещества.3-Chloro-2-fluorobenzoic acid (25.00 g, 143.21 mmol) is dissolved in concentrated sulfuric acid (100 ml) and N-iodosuccinimide (32.20 g, 143.21 mmol) is added portionwise. ) After complete addition, the mixture is stirred at the same temperature for 3 hours and at room temperature for 13 hours. The reaction mixture was poured into ice water (about 500 ml), sodium sulfite (14.90 g, 143.19 mmol) was added and, after stirring, the precipitated solid was collected by filtration and washed with water. The resulting solid was dried under reduced pressure at 65 ° C for 8 hours, thereby obtaining the target compound (41.02 g, 95% yield) as a light brown solid.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) (δ) м.д.: 8,06 (1H, дд, J=6,1, 2,2 Гц), 8,22 (1H, дд, J=6,4, 2,2 Гц). ¹ H NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz) (δ) ppm: 8.06 (1H, dd, J = 6.1, 2.2 Hz), 8.22 (1H, dd, J = 6.4, 2.2 Hz).

МС (ESI): М- 299.MS (ESI): M - 299.

Стадия 2Stage 2

Соединение (2,00 г, 6,66 ммоль), полученное на стадии 1, растворяют в тетрагидрофуране (10 мл). В потоке азота при 0°С по каплям добавляют 1,0 М раствор комплекса боран-тетрагидрофуран в тетрагидрофуране (20,00 мл, 20,00 ммоль). После завершения добавления по каплям смесь нагревают до комнатной температуры, перемешивают в течение 2 час и нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 2 час. При охлаждении льдом к реакционной смеси по каплям добавляют 2н. хлористоводородную кислоту (11 мл) и после перемешивания смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным раствором соли в указанной последовательности и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 6:1-5:1), получая при этом требуемое соединение (1,70 г, выход 89%) в виде белого твердого вещества.The compound (2.00 g, 6.66 mmol) obtained in stage 1 is dissolved in tetrahydrofuran (10 ml). In a nitrogen stream at 0 ° C., a 1.0 M solution of the borane-tetrahydrofuran complex in tetrahydrofuran (20.00 ml, 20.00 mmol) was added dropwise. After completion of the dropwise addition, the mixture was warmed to room temperature, stirred for 2 hours, and heated under reflux for 2 hours. Under ice cooling, 2N was added dropwise to the reaction mixture. hydrochloric acid (11 ml) and after stirring, the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, water and saturated brine in the order indicated, and dried over sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 6: 1-5: 1) to obtain the desired compound (1.70 g, 89% yield) as a white solid.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) (δ) м.д.: 1,83-1,84 (1H, м), 4,74-4,76 (2H, м), 7,65-7,70 (2H, м). ¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) (δ) ppm: 1.83-1.84 (1H, m), 4.74-4.76 (2H, m), 7.65-7, 70 (2H, m).

Стадия 3Stage 3

Соединение (1,70 г, 5,93 ммоль), полученное на стадии 2, растворяют в диметилформамиде (17 мл), добавляют имидазол (606 мг, 8,90 ммоль) и трет-бутилдиметилсилилхлорид (1,07 г, 7,10 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 час. К реакционной смеси добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли в указанной последовательности и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (только гексан), получая при этом требуемое соединение (2,31 г, выход 97%) в виде бесцветного масла.The compound (1.70 g, 5.93 mmol) obtained in stage 2 is dissolved in dimethylformamide (17 ml), imidazole (606 mg, 8.90 mmol) and tert-butyldimethylsilyl chloride (1.07 g, 7.10) are added. mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine in the order indicated and dried over sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel chromatography (hexane only), to thereby obtain the desired compound (2.31 g, yield 97%) as a colorless oil.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) (δ) м.д.: 0,12 (6H, с), 0,95 (9H, с), 4,74 (2H, с), 7,60-7,62 (1H, м), 7,68-7,69 (1H, м). ¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) (δ) ppm: 0.12 (6H, s), 0.95 (9H, s), 4.74 (2H, s), 7.60-7 62 (1H, m), 7.68-7.69 (1H, m).

Стадия 4Stage 4

Ацетат палладия(II) (448 мг, 2,00 ммоль), (±)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафталин (2,49 г, 4,00 ммоль) и карбонат цезия (9,76 г, 29,96 ммоль) добавляют к 1,4-диоксану (40 мл) и раствор соединения (8,00 г, 19,96 ммоль), полученного на стадии 3, и морфолина (2,62 мл, 29,95 ммоль) в трет-бутаноле (40 мл) добавляют по каплям к вышеуказанной смеси (промытой 1,4-диоксаном (40 мл)) в атмосфере аргона. Смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 24 час. После предоставления реакционной смеси возможности для охлаждения добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли в указанной последовательности и сушат над сульфатом магния. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 8:1), получая при этом требуемое соединение (4,29 г, выход 60%).Palladium (II) acetate (448 mg, 2.00 mmol), (±) -2,2'-bis (diphenylphosphino) -1,1'-binaphthalene (2.49 g, 4.00 mmol) and cesium carbonate ( 9.76 g, 29.96 mmol) are added to 1,4-dioxane (40 ml) and a solution of the compound (8.00 g, 19.96 mmol) obtained in stage 3 and morpholine (2.62 ml, 29 95 mmol) in tert-butanol (40 ml) was added dropwise to the above mixture (washed with 1,4-dioxane (40 ml)) under argon. The mixture is heated at the boil under reflux for 24 hours. After allowing the reaction mixture to cool, water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine in the order indicated and dried over magnesium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 8: 1), to thereby obtain the desired compound (4.29 g, 60% yield).

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) (δ) м.д.: 0,12 (6H, с), 0,95 (9H, с), 3,08-3,10 (4H, м), 3,84-3,86 (4H, м), 4,76 (2H, с), 6,79 (1H, дд, J=5,9, 3,1 Гц), 6,95 (1H, дд, J=5,4, 3,1 Гц). ¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) (δ) ppm: 0.12 (6H, s), 0.95 (9H, s), 3.08-3.10 (4H, m), 3 , 84-3.86 (4H, m), 4.76 (2H, s), 6.79 (1H, dd, J = 5.9, 3.1 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 5.4, 3.1 Hz).

Стадия 5Stage 5

Соединение (537 мг, 1,49 ммоль), полученное на стадии 4, растворяют в тетрагидрофуране (1 мл), добавляют 1,0 М раствор фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (2,99 мл, 2,99 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час. К реакционной смеси добавляют воду и этилацетат, слои разделяют и органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 1:1), получая при этом требуемое соединение (308 мг, выход 84%) в виде бежевого твердого вещества.The compound (537 mg, 1.49 mmol) obtained in step 4 is dissolved in tetrahydrofuran (1 ml), a 1.0 M solution of tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran (2.99 ml, 2.99 mmol) is added and the mixture is stirred at room temperature for 2 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, the layers were separated, and the organic layer was washed with brine and dried over sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 1) to obtain the desired compound (308 mg, 84% yield) as a beige solid.

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) (δ) м.д.: 1,90 (1H, т, J=6,0 Гц), 3,08-3,12 (4H, м), 3,83-3,86 (4H, м), 4,74 (2H, д, J=6,0 Гц), 6,83 (1H, дд, J=6,0, 3,0 Гц), 6,88 (1H, дд, J=5,3, 3,0 Гц). ¹ H NMR (CDCl ₃ , 300 MHz) (δ) ppm: 1.90 (1H, t, J = 6.0 Hz), 3.08-3.12 (4H, m), 3.83 -3.86 (4H, m), 4.74 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.83 (1H, dd, J = 6.0, 3.0 Hz), 6.88 ( 1H, dd, J = 5.3, 3.0 Hz).

МС (ESI): М+246.MS (ESI): M + 246.

Стадия 6Stage 6

Соединение (1,00 г, 4,07 ммоль), полученное на стадии 5, растворяют в хлороформе (10 мл) и добавляют 3 ммоль/г трифенилфосфина на смоле (2,04 г, 6,11 ммоль). Кроме того, при охлаждении льдом добавляют N-бромсукцинимид (2,03 г, 6,11 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 40 мин. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 4:1), получая при этом требуемое соединение (1,10 г, выход 88%) в виде белого твердого вещества.The compound (1.00 g, 4.07 mmol) obtained in step 5 is dissolved in chloroform (10 ml) and 3 mmol / g triphenylphosphine on resin (2.04 g, 6.11 mmol) is added. In addition, N-bromosuccinimide (2.03 g, 6.11 mmol) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 40 minutes. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 4: 1) to obtain the desired compound (1.10 g, 88% yield) as a white solid.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) (δ) м.д.: 3,09-3,11 (4H, м), 3,83-3,86 (4H, м), 4,46 (2H, д, J=1,2 Гц), 6,79 (1H, дд, J=5,4, 3,1 Гц), 6,86 (1H, дд, J=6,0, 3,0 Гц). ¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) (δ) ppm: 3.09-3.11 (4H, m), 3.83-3.86 (4H, m), 4.46 (2H, d, J = 1.2 Hz), 6.79 (1H, dd, J = 5.4, 3.1 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 6.0, 3.0 Hz).

Стадия 7Stage 7

Boc-D-Ser(Bzl)-ол (Boc-O-бензил-D-серинол)(10,00 г, 35,54 ммоль) растворяют в толуоле (50 мл), добавляют гидросульфат тетра-н-бутиламмония (1,28 г, 3,56 ммоль), 8н. водный раствор гидроксида натрия (50 мл) и бромэтан (7,96 мл, 106,65 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 час. Добавляют бромэтан (2,65 мл, 35,54 ммоль) и смесь дополнительно перемешивают при комнатной температуре в течение 3,5 час. Реакционную смесь экстрагируют толуолом и органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом магния. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 4:1), получая при этом требуемое соединение (10,49 г, выход 95%).Boc-D-Ser (Bzl) -ol (Boc-O-benzyl-D-serinol) (10.00 g, 35.54 mmol) was dissolved in toluene (50 ml), tetra-n-butylammonium hydrosulfate was added (1, 28 g, 3.56 mmol), 8n. an aqueous solution of sodium hydroxide (50 ml) and bromoethane (7.96 ml, 106.65 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. Bromoethane (2.65 ml, 35.54 mmol) was added and the mixture was further stirred at room temperature for 3.5 hours. The reaction mixture was extracted with toluene and the organic layer was washed with brine and dried over magnesium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 4: 1) to obtain the desired compound (10.49 g, 95% yield).

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) (δ) м.д.: 1,17 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,44 (9H, с), 3,49-3,57 (6H, м), 3,90-3,92 (1H, м), 4,53 (2H, с), 4,92-4,94 (1H, м), 7,27-7,37 (5H, м). ¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) (δ) ppm: 1.17 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.44 (9H, s), 3.49-3.57 (6H, m), 3.90-3.92 (1H, m), 4.53 (2H, s), 4.92-4.94 (1H, m), 7.27-7.37 (5H , m).

Стадия 8Stage 8

Соединение (10,49 г, 33,90 ммоль), полученное на стадии 7, растворяют в метаноле (100 мл), добавляют 4,5% палладия на угле (1,10 г), при нормальном давлении добавляют водород и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 час. Реакционную смесь фильтруют и через целит и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая при этом неочищенный продукт (8,06 г).The compound (10.49 g, 33.90 mmol) obtained in stage 7 is dissolved in methanol (100 ml), 4.5% palladium-carbon (1.10 g) is added, hydrogen is added at normal pressure and the mixture is stirred at room temperature for 1.5 hours. The reaction mixture was filtered and through celite and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain a crude product (8.06 g).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) (δ) м.д.: 1,20 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,46 (9H, с), 2,76-2,78 (1H, м), 3,47-3,84 (7H, м), 5,17-5,22 (1H, м). ¹ H NMR (CDCl ₃ , 300 MHz) (δ) ppm: 1.20 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.46 (9H, s), 2.76-2.78 (1H, m), 3.47-3.84 (7H, m), 5.17-5.22 (1H, m).

Стадия 9Stage 9

Неочищенный продукт (8,06 г), полученный на стадии 8, растворяют в 1,4-диоксане (20 мл), добавляют 4н. раствор хлористоводородной кислоты в 1,4-диоксане (34 мл, 136 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3,5 час. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, получая при этом неочищенный продукт (5,86 г).The crude product (8.06 g) obtained in step 8 is dissolved in 1,4-dioxane (20 ml), 4N is added. a solution of hydrochloric acid in 1,4-dioxane (34 ml, 136 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 3.5 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to obtain a crude product (5.86 g).

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) (δ) м.д.: 1,21 (3H, т, J=7,0 Гц), 3,53-3,61 (2H, м), 3,69-3,71 (3H, м), 3,89-3,94 (2H, м), 8,04 (3H, ушир.с). ¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) (δ) ppm: 1.21 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.53-3.61 (2H, m), 3.69 -3.71 (3H, m), 3.89-3.94 (2H, m), 8.04 (3H, br s).

МС (ESI): М+120 (свободное соединение).MS (ESI): M + 120 (free compound).

Стадия 10Stage 10

4-Бром-2-фторбензойную кислоту (25,24 г, 115,24 ммоль) растворяют в диметилформамиде (300 мл), добавляют карбонат калия (23,89 г, 172,86 ммоль), далее при охлаждении льдом добавляют иодметан (9,33 мл, 149,81 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 час. Реакционную смесь добавляют к воде, содержащей уксусную кислоту (15 мл), и смесь экстрагируют три раза этилацетатом. Органический слой промывают водой (четыре раза) и насыщенным раствором соли в указанной последовательности и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая при этом неочищенный продукт (24,90 г) в виде светло-желтого твердого вещества.4-Bromo-2-fluorobenzoic acid (25.24 g, 115.24 mmol) was dissolved in dimethylformamide (300 ml), potassium carbonate (23.89 g, 172.86 mmol) was added, then iodomethane was added under ice cooling (9 , 33 ml, 149.81 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was added to water containing acetic acid (15 ml), and the mixture was extracted three times with ethyl acetate. The organic layer was washed with water (four times) and brine in the order indicated and dried over sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain a crude product (24.90 g) as a pale yellow solid.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) (δ) м.д.: 3,93 (3H, с), 7,33-7,38 (2H, м), 7,82 (1H, дд, J=7,7, 8,6 Гц). ¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) (δ) ppm: 3.93 (3H, s), 7.33-7.38 (2H, m), 7.82 (1H, dd, J = 7.7, 8.6 Hz).

Стадия 11Stage 11

Неочищенный продукт (2,50 г), полученный на стадии 10, растворяют в 1,4-диоксане (20 мл), добавляют триэтиламин (20 мл), триметилсилилацетилен (1,97 мл, 13,95 ммоль), дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II) (377 мг, 0,537 ммоль) и иодид меди(I) (61 мг, 0,322 ммоль) в указанной последовательности и смесь далее перемешивают при нагревании при 60°С в течение 1 часа. После предоставления возможности для охлаждения реакционную смесь фильтруют через целит, промывают диэтиловым простым эфиром и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют этилацетат и воду, слои разделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли в указанной последовательности и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 15:1), получая при этом требуемое соединение (3,04 г, выход количественный, 2 стадии) в виде желтого масла.The crude product (2.50 g) obtained in step 10 is dissolved in 1,4-dioxane (20 ml), triethylamine (20 ml), trimethylsilylacetylene (1.97 ml, 13.95 mmol), dichlorobis (triphenylphosphine) are added. palladium (II) (377 mg, 0.537 mmol) and copper (I) iodide (61 mg, 0.322 mmol) in the indicated sequence, and the mixture was further stirred under heating at 60 ° C. for 1 hour. After allowing to cool, the reaction mixture was filtered through celite, washed with diethyl ether and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Ethyl acetate and water were added to the resulting residue, the layers were separated, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine in the order indicated and dried over sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 15: 1), to thereby obtain the desired compound (3.04 g, quantitative yield, 2 stages) as a yellow oil.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) (δ) м.д.: 0,26 (9H, с), 3,93 (3H, с), 7,20-7,28 (2H, м), 7,87 (1H, дд, J=7,7, 7,7 Гц). ¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) (δ) ppm: 0.26 (9H, s), 3.93 (3H, s), 7.20-7.28 (2H, m), 7 87 (1H, dd, J = 7.7, 7.7 Hz).

Стадия 12Stage 12

Соединение (2,46 г, 9,81 ммоль), полученное на стадии 11, растворяют в тетрагидрофуране (25 мл). При 0°С добавляют воду (353 мкл, 9,61 ммоль) и 1,0 М раствор фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (490 мкл, 0,490 ммоль) и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляют воду и этилацетат и слои разделяют. Органический слой промывают водой (дважды) и насыщенным раствором соли в указанной последовательности и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 10:1), получая при этом требуемое соединение (1,52 г, выход 91%) в виде светло-коричневого твердого вещества.The compound (2.46 g, 9.81 mmol) obtained in stage 11 is dissolved in tetrahydrofuran (25 ml). Water (353 μl, 9.61 mmol) and a 1.0 M solution of tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran (490 μl, 0.490 mmol) are added at 0 ° C and the mixture is stirred at the same temperature for 30 minutes. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the layers were separated. The organic layer was washed with water (twice) and brine in the order indicated and dried over sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 10: 1), to thereby obtain the desired compound (1.52 g, yield 91%) as a light brown solid.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) (δ) м.д.: 3,26 (1H, с), 3,94 (3H, с), 7,24-7,33 (2H, м), 7,90 (1H, дд, J=7,8, 7,8 Гц). ¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) (δ) ppm: 3.26 (1H, s), 3.94 (3H, s), 7.24-7.33 (2H, m), 7 90 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz).

Стадия 13Stage 13

Соединение (2,23 г, 12,53 ммоль), полученное на стадии 12, растворяют в этилацетате (20 мл), добавляют 5% палладий на угле (влажный) (200 мг), вводят водород при нормальном давлении и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 22 час. Реакционную смесь фильтруют через целит, фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 20:1-15:1), получая при этом требуемое соединение (1,94 г, выход 85%) в виде бесцветного масла.The compound (2.23 g, 12.53 mmol) obtained in step 12 is dissolved in ethyl acetate (20 ml), 5% palladium-carbon (wet) (200 mg) is added, hydrogen is introduced under normal pressure and the mixture is stirred at room temperature. temperature for 22 hours. The reaction mixture was filtered through celite, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 20: 1-15: 1) to obtain the desired compound (1.94 g, yield 85%) as a colorless oils.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) (δ) м.д.: 1,25 (3H, т, J=7,6 Гц), 2,69 (2H, кв, J=7,6 Гц), 3,92 (3H, с), 6,95-7,04 (2H, м), 7,85 (1H, дд, J=7,8, 7,8 Гц). ¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) (δ) ppm: 1.25 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.69 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.92 (3H, s), 6.95-7.04 (2H, m), 7.85 (1H, dd, J = 7.8, 7.8 Hz).

Стадия 14Stage 14

Соединение (1,94 г, 10,65 ммоль), полученное на стадии 13, растворяют в концентрированной серной кислоте (15 мл) и при охлаждении льдом в виде порций добавляют N-иодсукцинимид (2,40 г, 10,67 ммоль). Смесь перемешивают при охлаждении льдом в течение 20 мин и при комнатной температуре в течение 2 час. Добавляют N-иодсукцинимид (120 мг, 0,532 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь наливают в ледяную воду, содержащую сульфит натрия (2,0 г, 15,87 ммоль), и после перемешивания смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой (три раза) и насыщенным раствором соли в указанной последовательности и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (от гексана до смеси гексан:этилацетат = 15:1), получая при этом требуемое соединение (3,20 г, выход 98%) в виде бесцветного твердого вещества.The compound (1.94 g, 10.65 mmol) obtained in step 13 is dissolved in concentrated sulfuric acid (15 ml) and N-iodosuccinimide (2.40 g, 10.67 mmol) is added in portions while cooling with ice. The mixture was stirred under ice cooling for 20 minutes and at room temperature for 2 hours. N-iodosuccinimide (120 mg, 0.532 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was poured into ice water containing sodium sulfite (2.0 g, 15.87 mmol), and after stirring, the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water (three times) and brine in the order indicated and dried over sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel chromatography (from hexane to hexane: ethyl acetate = 15: 1), to thereby obtain the desired compound (3.20 g, yield 98%) as a colorless solid.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) (δ) м.д.: 1,23 (3H, т, J=7,5 Гц), 2,73 (2H, кв, J=7,5 Гц), 3,92 (3H, с), 7,02 (1H, д, J=11,8 Гц), 8,35 (1H, д, J=7,2 Гц). ¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) (δ) ppm: 1.23 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.73 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.92 (3H, s), 7.02 (1H, d, J = 11.8 Hz), 8.35 (1H, d, J = 7.2 Hz).

Стадия 15Stage 15

Соединение (3,20 г, 10,39 ммоль), полученное на стадии 14, растворяют в тетрагидрофуране (10 мл) и метаноле (10 мл), добавляют 4н. водный раствор гидроксида натрия (5,20 мл, 20,77 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 14 час. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, к остатку добавляют 6н. хлористоводородную кислоту и этилацетат и слои разделяют. Водный слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли в указанной последовательности и сушат над сульфатом магния. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая при этом неочищенный продукт (3,03 г) в виде белого твердого вещества.The compound (3.20 g, 10.39 mmol) obtained in step 14 is dissolved in tetrahydrofuran (10 ml) and methanol (10 ml), 4N is added. an aqueous solution of sodium hydroxide (5.20 ml, 20.77 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, 6N was added to the residue. hydrochloric acid and ethyl acetate and the layers are separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine in the order indicated and dried over magnesium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain a crude product (3.03 g) as a white solid.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) (δ) м.д.: 1,25 (3H, т, J=7,5 Гц), 2,76 (2H, кв, J=7,5 Гц), 7,06 (1H, д, J=11,8 Гц), 8,44 (1H, д, J=7,2 Гц). ¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) (δ) ppm: 1.25 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.76 (2H, q, J = 7.5 Hz), 7.06 (1H, d, J = 11.8 Hz), 8.44 (1H, d, J = 7.2 Hz).

Стадия 16Stage 16

Неочищенный продукт (2,84 г), полученный на стадии 15, растворяют в толуоле (30 мл), добавляют тионилхлорид (1,06 мл, 14,49 ммоль) и диметилформамид (каталитическое количество) и смесь перемешивают при нагревании при 100°С в течение 2 час. После предоставления возможности для охлаждения реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и дважды подвергают азеотропной перегонке с толуолом. Полученный остаток растворяют в толуоле (15 мл) и раствор добавляют по каплям к раствору этил-3-(диметиламино)акрилата (1,45 г, 10,14 ммоль) и диизопропилэтиламина (2,19 мл, 12,56 ммоль) в толуоле (15 мл) и смесь перемешивают при нагревании при 90°С в течение 14 час. После предоставления возможности для охлаждения к реакционной смеси добавляют воду, слои разделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой (дважды) и насыщенным раствором соли в указанной последовательности и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 1:1-1:2), получая при этом требуемое соединение (2,85 г, выход 70%, 2 стадии) в виде желто-коричневого масла.The crude product (2.84 g) obtained in step 15 is dissolved in toluene (30 ml), thionyl chloride (1.06 ml, 14.49 mmol) and dimethylformamide (catalytic amount) are added and the mixture is stirred under heating at 100 ° C. within 2 hours. After allowing cooling, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and azeotroped twice with toluene. The resulting residue was dissolved in toluene (15 ml) and the solution was added dropwise to a solution of ethyl 3- (dimethylamino) acrylate (1.45 g, 10.14 mmol) and diisopropylethylamine (2.19 ml, 12.56 mmol) in toluene (15 ml) and the mixture was stirred under heating at 90 ° C for 14 hours. After allowing cooling, water was added to the reaction mixture, the layers were separated, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water (twice) and brine in the order indicated and dried over sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 1-1: 2), to thereby obtain the desired compound (2.85 g, 70% yield, 2 stages) as a yellow brown oil.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) (δ) м.д.: 0,96 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,20 (3H, т, J=7,5 Гц), 2,71 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,88 (3H, ушир.с), 3,29 (3H, ушир.с), 4,00 (2H, кв, J=7,1 Гц), 6,90 (1H, д, J=11,4 Гц), 7,76 (1H, с), 8,02 (1H, ушир.с). ¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) (δ) ppm: 0.96 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.20 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.71 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.88 (3H, broad s), 3.29 (3H, broad s), 4.00 (2H, q, J = 7, 1 Hz), 6.90 (1H, d, J = 11.4 Hz), 7.76 (1H, s), 8.02 (1H, broad s).

Стадия 17Stage 17

Триэтиламин (349 мкл, 2,51 ммоль) и неочищенный продукт (312 мг), полученный на стадии 9, растворяют в хлороформе, добавляют соединение (700 мг, 1,67 ммоль), полученное на стадии 16, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 час. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в этилацетате, промывают водой (дважды) и насыщенным раствором соли в указанной последовательности и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая при этом неочищенный продукт (898 мг) в виде светло-желтого масла.Triethylamine (349 μl, 2.51 mmol) and the crude product (312 mg) obtained in stage 9 are dissolved in chloroform, the compound (700 mg, 1.67 mmol) obtained in stage 16 is added, and the mixture is stirred at room temperature within 1.5 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was dissolved in ethyl acetate, washed with water (twice) and brine in the order indicated, and dried over sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain a crude product (898 mg) as a pale yellow oil.

Стадия 18Stage 18

Неочищенный продукт (898 мг), полученный на стадии 17, растворяют в диметилформамиде (8 мл), добавляют карбонат калия (692 мг, 5,01 ммоль) и смесь перемешивают при нагревании при 80°С в течение 21 час. После предоставления возможности для охлаждения к реакционной смеси добавляют воду и этилацетат, слои разделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой (три раза) и насыщенным раствором соли в указанной последовательности и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая при этом неочищенный продукт (758 мг) в виде белого твердого вещества.The crude product (898 mg) obtained in step 17 was dissolved in dimethylformamide (8 ml), potassium carbonate (692 mg, 5.01 mmol) was added and the mixture was stirred under heating at 80 ° C. for 21 hours. After allowing cooling, water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, the layers were separated, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water (three times) and brine in the order indicated and dried over sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain a crude product (758 mg) as a white solid.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) (δ) м.д.: 1,17 (3H, т, J=6,9 Гц), 1,31 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,40 (3H, т, J=7,2 Гц), 2,84-3,01 (2H, м), 3,50-3,62 (2H, м), 3,97-4,08 (2H, м), 4,11-4,18 (1H, м), 4,26-4,41 (3H, м), 4,81-4,88 (1H, м), 5,62 (1H, т, J=6,9 Гц), 7,37 (1H, с), 7,98 (1H, с), 8,61 (1H, с). ¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) (δ) ppm: 1.17 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.31 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.84-3.01 (2H, m), 3.50-3.62 (2H, m), 3.97-4.08 ( 2H, m), 4.11-4.18 (1H, m), 4.26-4.41 (3H, m), 4.81-4.88 (1H, m), 5.62 (1H, t, J = 6.9 Hz), 7.37 (1H, s), 7.98 (1H, s), 8.61 (1H, s).

Стадия 19Stage 19

Неочищенный продукт (758 мг), полученный на стадии 18, растворяют в диметилформамиде (8 мл), добавляют имидазол (171 мг, 2,51 ммоль) и трет-бутилдиметилсилилхлорид (302 мг, 2,00 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 час. К реакционной смеси добавляют воду и этилацетат, слои разделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой (три раза) и насыщенным раствором соли в указанной последовательности и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 2:3), получая при этом требуемое соединение (820 мг, выход 84%, 3 стадии) в виде бесцветного масла.The crude product (758 mg) obtained in step 18 is dissolved in dimethylformamide (8 ml), imidazole (171 mg, 2.51 mmol) and tert-butyldimethylsilyl chloride (302 mg, 2.00 mmol) are added and the mixture is stirred at room temperature within 1 hour. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, the layers were separated, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water (three times) and brine in the order indicated and dried over sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 3) to obtain the desired compound (820 mg, 84% yield, 3 stages) as a colorless oil.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) (δ) м.д.: -0,02 (3H, с), -0,01 (3H, с), 0,82 (9H, с), 1,20 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,28 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,40 (3H, т, J=7,2 Гц), 2,85 (2H, кв, J=7,5 Гц), 3,54 (2H, кв, J=7,0 Гц), 3,89 (2H, д, J=5,3 Гц), 4,04 (2H, д, J=4,9 Гц), 4,34-4,42 (2H, м), 4,75-4,81 (1H, м), 7,38 (1H, с), 8,74 (1H, с), 8,95 (1H, с). ¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) (δ) ppm: -0.02 (3H, s), -0.01 (3H, s), 0.82 (9H, s), 1.20 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.85 (2H , q, J = 7.5 Hz), 3.54 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.89 (2H, d, J = 5.3 Hz), 4.04 (2H, d , J = 4.9 Hz), 4.34-4.42 (2H, m), 4.75-4.81 (1H, m), 7.38 (1H, s), 8.74 (1H, s), 8.95 (1H, s).

Стадия 20Stage 20

Соединение (100 мг, 0,170 ммоль), полученное на стадии 19, растворяют в 1,4-диоксане (1 мл), добавляют ацетат палладия(II) (2 мг, 0,0085 ммоль), 2-(дициклогексилфосфино)бифенил (12 мг, 0,034 ммоль), триэтиламин (95 мкл, 0,68 ммоль) и 1 М раствор пинаколборана в тетрагидрофуране (511 мкл, 0,511 ммоль) в указанной последовательности и смесь перемешивают при нагревании при 80°С в течение 1 час. После предоставления реакционной смеси возможности для охлаждения к ней добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония и этилацетат, слои разделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой (три раза) и насыщенным раствором соли в указанной последовательности и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 1:2), получая при этом требуемое соединение (70 мг, выход 70%) в виде бесцветного масла.The compound (100 mg, 0.170 mmol) obtained in stage 19 is dissolved in 1,4-dioxane (1 ml), palladium (II) acetate (2 mg, 0.0085 mmol), 2- (dicyclohexylphosphino) biphenyl (12) are added. mg, 0.034 mmol), triethylamine (95 μl, 0.68 mmol) and a 1 M solution of pinacolborane in tetrahydrofuran (511 μl, 0.511 mmol) in the indicated sequence, and the mixture was stirred under heating at 80 ° C for 1 hour. After allowing the reaction mixture to cool, a saturated aqueous solution of ammonium chloride and ethyl acetate were added to it, the layers were separated, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water (three times) and brine in the order indicated and dried over sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 2), to thereby obtain the desired compound (70 mg, 70% yield) as a colorless oil.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) (δ) м.д.: -0,02 (6H, с), 0,83 (9H, с), 1,20 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,24 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,35 (12H, с), 1,40 (3H, т, J=7,2 Гц), 3,03 (2H, дкв, J=1,6, 7,4 Гц), 3,54 (2H, кв, J=7,1 Гц), 3,90 (2H, д, J=5,6 Гц), 4,00-4,08 (2H, м), 4,37 (2H, дкв, J=2,0, 7,2 Гц), 4,79-4,85 (1H, м), 7,28 (1H, с), 8,70 (1H, с), 8,95 (1H, с). ¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) (δ) ppm: -0.02 (6H, s), 0.83 (9H, s), 1.20 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.24 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.35 (12H, s), 1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.03 (2H, dkv, J = 1.6, 7.4 Hz), 3.54 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.90 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.00 - 4.08 (2H, m), 4.37 (2H, dq, J = 2.0, 7.2 Hz), 4.79-4.85 (1H, m), 7.28 (1H, s) 8.70 (1H, s), 8.95 (1H, s).

Стадия 21Stage 21

Соединение (70 мг, 0,119 ммоль), полученное на стадии 20, и соединение (44 мг, 0,143 ммоль), полученное на стадии 6, растворяют в 1,2-диметоксиэтане (1,5 мл), добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (7 мг, 0,006 ммоль) и 2 М водный раствор карбоната натрия (240 мкл, 0,480 ммоль) и смесь перемешивают при нагревании при 80°С в течение 50 мин. После предоставления реакционной смеси возможности для охлаждения к ней добавляют воду и этилацетат и слои разделяют. Органический слой промывают водой (три раза) и насыщенным раствором соли в указанной последовательности и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают препаративной тонкослойной хроматографией (ПТСХ) (гексан:этилацетат = 1:3), получая при этом требуемое соединение (66 мг как недостаточно очищенного продукта) в виде бесцветного масла.The compound (70 mg, 0.119 mmol) obtained in step 20 and the compound (44 mg, 0.143 mmol) obtained in step 6 are dissolved in 1,2-dimethoxyethane (1.5 ml), tetrakis (triphenylphosphine) palladium ( 0) (7 mg, 0.006 mmol) and a 2 M aqueous solution of sodium carbonate (240 μl, 0.480 mmol) and the mixture was stirred under heating at 80 ° C for 50 minutes. After allowing the reaction mixture to cool, water and ethyl acetate were added thereto and the layers were separated. The organic layer was washed with water (three times) and brine in the order indicated and dried over sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by preparative thin layer chromatography (PTLC) (hexane: ethyl acetate = 1: 3) to obtain the desired compound (66 mg as an insufficiently purified product) as a colorless oil.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) (δ) м.д.: -0,03 (3H, с), -0,02 (3H, с), 0,82 (9H, с), 1,21 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,23 (3H, т, J=7,6 Гц), 1,40 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,73 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,96 (4H, т, J=4,9 Гц), 3,56 (2H, кв, J=7,0 Гц), 3,76 (4H, т, J=4,9 Гц), 3,91 (2H, д, J=5,3 Гц), 4,05 (2H, д, J=4,9 Гц), 4,09 (2H, с), 4,35-4,42 (2H, м), 4,80-4,87 (1H, м), 6,40-6,42 (1H, м), 6,74-6,76 (1H, м), 7,36 (1H, с), 8,31 (1H, с), 8,74 (1H, с). ¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) (δ) ppm: -0.03 (3H, s), -0.02 (3H, s), 0.82 (9H, s), 1.21 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.23 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.40 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.73 (2H kV, J = 7.6 Hz), 2.96 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.56 (2H, kV, J = 7.0 Hz), 3.76 (4H, t , J = 4.9 Hz), 3.91 (2H, d, J = 5.3 Hz), 4.05 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.09 (2H, s), 4.35-4.42 (2H, m), 4.80-4.87 (1H, m), 6.40-6.42 (1H, m), 6.74-6.76 (1H, m ), 7.36 (1H, s), 8.31 (1H, s), 8.74 (1H, s).

Стадия 22Stage 22

Соединение (66 мг), полученное на стадии 21, растворяют в тетрагидрофуране (1 мл), добавляют 1,0 М раствор фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (144 мкл, 0,144 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 40 мин. К реакционной смеси добавляют воду и этилацетат, слои разделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой (три раза) и насыщенным раствором соли в указанной последовательности и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают (ПТСХ) (хлороформ:метанол = 15:1), получая при этом требуемое соединение (53 мг, выход 77%, 2 стадии) в виде бесцветного масла.The compound (66 mg) obtained in step 21 is dissolved in tetrahydrofuran (1 ml), a 1.0 M solution of tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran (144 μl, 0.144 mmol) is added and the mixture is stirred at room temperature for 40 minutes. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, the layers were separated, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water (three times) and brine in the order indicated and dried over sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified (PTLC) (chloroform: methanol = 15: 1) to obtain the desired compound (53 mg, 77% yield, 2 steps) as a colorless oil.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) (δ) м.д.: 1,21 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,22 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,41 (3H, т, J=7,1 Гц), 2,63-2,81 (2H, м), 2,88 (4H, т, J=4,7 Гц), 3,56-3,63 (2H, м), 3,72 (4H, т, J=4,7 Гц), 3,98-4,02 (1H, м), 4,06-4,18 (4H, м), 4,28-4,43 (3H, м), 4,54-4,69 (1H, м), 4,86-4,92 (1H, м), 6,15-6,18 (1H, м), 6,71-6,73 (1H, м), 7,37 (1H, с), 7,66 (1H, с), 8,68 (1H, с). ¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) (δ) ppm: 1.21 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.22 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.63-2.81 (2H, m), 2.88 (4H, t, J = 4.7 Hz), 3.56-3 63 (2H, m), 3.72 (4H, t, J = 4.7 Hz), 3.98-4.02 (1H, m), 4.06-4.18 (4H, m), 4.28-4.43 (3H, m), 4.54-4.69 (1H, m), 4.86-4.92 (1H, m), 6.15-6.18 (1H, m) ), 6.71-6.73 (1H, s), 7.37 (1H, s), 7.66 (1H, s), 8.68 (1H, s).

Стадия 23Stage 23

Соединение (53 мг, 0,092 ммоль), полученное на стадии 22, растворяют в смешанном растворителе из тетрагидрофурана (1 мл) и воды (0,2 мл), добавляют моногидрат гидроксида лития (8 мг, 0,2 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 час. Реакционную смесь подкисляют водным раствором лимонной кислоты. Осажденное твердое вещество собирают фильтрованием, промывают водой и сушат при пониженном давлении, получая при этом требуемое соединение (46 мг, выход 91%) в виде белого твердого вещества.The compound (53 mg, 0.092 mmol) obtained in step 22 is dissolved in a mixed solvent of tetrahydrofuran (1 ml) and water (0.2 ml), lithium hydroxide monohydrate (8 mg, 0.2 mmol) is added and the mixture is stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture is acidified with an aqueous solution of citric acid. The precipitated solid was collected by filtration, washed with water and dried under reduced pressure to obtain the desired compound (46 mg, 91% yield) as a white solid.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) (δ) м.д.: 1,03 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,26 (3H, т, J=7,5 Гц), 2,91 (2H, кв, J=7,5 Гц), 3,08 (4H, т, J=4,9 Гц), 3,46 (2H, кв, J=7,0 Гц), 3,71 (4H, т, J=4,9 Гц), 3,85-4,01 (4H, м), 4,20 (2H, с), 5,27 (1H, т, J=5,4 Гц), 5,33-5,41 (1H, м), 6,91-6,93 (1H, м), 7,03-7,05 (1H, м), 7,96 (1H, с), 8,02 (1H, с), 8,90 (1H, с), 15,21 (1H, с). ¹ H NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz) (δ) ppm: 1.03 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.5 Hz ), 2.91 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.08 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.46 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.71 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.85-4.01 (4H, m), 4.20 (2H, s), 5.27 (1H, t, J = 5, 4 Hz), 5.33-5.41 (1H, m), 6.91-6.93 (1H, m), 7.03-7.05 (1H, m), 7.96 (1H, s ), 8.02 (1H, s), 8.90 (1H, s), 15.21 (1H, s).

МС (ESI): М+547.MS (ESI): M + 547.

Пример 2Example 2

Стадия 1Stage 1

3-Хлор-2-фторбензойную кислоту (5,00 г, 28,64 ммоль) растворяют в концентрированной серной кислоте (15 мл), при охлаждении льдом по каплям добавляют азотную кислоту (1,50 мл, 31,50 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 19 час. Реакционную смесь выливают в ледяную воду (около 200 мл) и после перемешивания осажденное твердое вещество собирают фильтрованием и промывают водой. Полученное твердое вещество растворяют в этилацетате, промывают водой и сушат над сульфатом магния. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая при этом требуемое соединение (4,81 г, выход 76%) в виде светло-оранжевого твердого вещества.3-Chloro-2-fluorobenzoic acid (5.00 g, 28.64 mmol) was dissolved in concentrated sulfuric acid (15 ml), while cooling with ice, nitric acid (1.50 ml, 31.50 mmol) was added dropwise and the mixture stirred at room temperature for 19 hours. The reaction mixture was poured into ice water (about 200 ml) and, after stirring, the precipitated solid was collected by filtration and washed with water. The resulting solid was dissolved in ethyl acetate, washed with water and dried over magnesium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the desired compound (4.81 g, yield 76%) as a light orange solid.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) (δ) м.д.: 8,54 (1H, дд, J=5,7, 2,9 Гц), 8,74 (1H, дд, J=5,8, 2,8 Гц), 14,25 (1H, ушир.с). ¹ H NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz) (δ) ppm: 8.54 (1H, dd, J = 5.7, 2.9 Hz), 8.74 (1H, dd, J = 5.8, 2.8 Hz), 14.25 (1H, broad s).

Стадия 2Stage 2

Соединение (500 мг, 2,28 ммоль), полученное на стадии 1, растворяют в тетрагидрофуране (5 мл), по каплям при охлаждении в потоке аргона добавляют триэтиламин (0,317 мл, 2,28 ммоль) и изобутилхлоркарбонат (0,296 мл, 2,28 ммоль) и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 25 мин. Реакционную смесь фильтруют и промывают тетрагидрофураном (5 мл). Фильтрат охлаждают льдом, добавляют боргидрид натрия (129 мг, 3,42 ммоль) и воду (1,5 мл) и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 25 мин. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония и насыщенный раствор соли, слои разделяют и органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом магния. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 4:1), получая при этом требуемое соединение (357 мг, выход 76%) в виде светло-коричневого масла.The compound (500 mg, 2.28 mmol) obtained in stage 1 is dissolved in tetrahydrofuran (5 ml), triethylamine (0.317 ml, 2.28 mmol) and isobutyl chlorocarbonate (0.296 ml, 2, 28 mmol) and the mixture was stirred at the same temperature for 25 minutes. The reaction mixture was filtered and washed with tetrahydrofuran (5 ml). The filtrate was cooled with ice, sodium borohydride (129 mg, 3.42 mmol) and water (1.5 ml) were added and the mixture was stirred at the same temperature for 25 minutes. A saturated aqueous solution of ammonium chloride and brine were added to the reaction mixture, the layers were separated, and the organic layer was washed with brine and dried over magnesium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 4: 1) to obtain the desired compound (357 mg, 76% yield) as a light brown oil.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) (δ) м.д.: 2,06 (1H, т, J=6,4 Гц), 4,88 (2H, д, J=6,0 Гц), 8,27 (1H, дд, J=6,2, 2,9 Гц), 8,36 (1H, дд, J=5,5, 2,9 Гц). ¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) (δ) ppm: 2.06 (1H, t, J = 6.4 Hz), 4.88 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.27 (1H, dd, J = 6.2, 2.9 Hz), 8.36 (1H, dd, J = 5.5, 2.9 Hz).

Стадия 3Stage 3

К смеси этанола (10 мл) и воды (5 мл) добавляют восстановленное железо (486 мг, 8,70 ммоль) и хлорид аммония (465 мг, 8,70 ммоль). По каплям при 80°С добавляют раствор соединения (357 мг, 1,74 ммоль), полученного на стадии 2, в тетрагидрофуране (10 мл) и смесь перемешивают при нагревании при такой же температуре в течение 20 мин. После предоставления возможности для охлаждения реакционную смесь фильтруют через целит и промывают этилацетатом. Фильтрат промывают водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли в указанной последовательности и сушат над сульфатом магния. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая при этом неочищенный продукт (287 мг) в виде желтого твердого вещества.Reduced iron (486 mg, 8.70 mmol) and ammonium chloride (465 mg, 8.70 mmol) are added to a mixture of ethanol (10 ml) and water (5 ml). A solution of the compound (357 mg, 1.74 mmol) obtained in Step 2 in tetrahydrofuran (10 ml) was added dropwise at 80 ° C and the mixture was stirred under heating at the same temperature for 20 minutes. After allowing to cool, the reaction mixture was filtered through celite and washed with ethyl acetate. The filtrate was washed with water, saturated aqueous sodium hydrogencarbonate and saturated brine in this order, and dried over magnesium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain a crude product (287 mg) as a yellow solid.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) (δ) м.д.: 4,44 (2H, д, J=5,8 Гц), 5,20 (2H, ушир.с), 5,23 (1H, т, J=5,8 Гц), 6,53 (1H, дд, J=6,0, 2,8 Гц), 6,61 (1H, дд, J=5,6, 2,8 Гц). ¹ H NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz) (δ) ppm: 4.44 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.20 (2H, broad s), 5.23 (1H, t, J = 5.8 Hz), 6.53 (1H, dd, J = 6.0, 2.8 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 5.6, 2.8 Hz).

Стадия 4Stage 4

Неочищенный продукт (287 мг), полученный на стадии 3, растворяют в тетрагидрофуране (3 мл), добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (418 мг, 1,91 ммоль) и смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 6 час. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 4:1), получая при этом требуемое соединение (320 мг, выход 67%, 2 стадии) в виде белого твердого вещества.The crude product (287 mg) obtained in step 3 was dissolved in tetrahydrofuran (3 ml), di-tert-butyl dicarbonate (418 mg, 1.91 mmol) was added and the mixture was heated under reflux for 6 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 4: 1) to obtain the desired compound (320 mg, 67% yield, 2 steps) as a white solid.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) (δ) м.д.: 1,53 (9H, с), 1,89 (1H, т, J=6,3 Гц), 4,75 (2H, д, J=6,3 Гц), 6,46 (1H, с), 7,26-7,28 (4H, м), 7,51 (1H, дд, J=6,3, 2,6 Гц). ¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) (δ) ppm: 1.53 (9H, s), 1.89 (1H, t, J = 6.3 Hz), 4.75 (2H, d , J = 6.3 Hz), 6.46 (1H, s), 7.26-7.28 (4H, m), 7.51 (1H, dd, J = 6.3, 2.6 Hz) .

Стадия 5Stage 5

Соединение (608 мг, 2,21 ммоль), полученное на стадии 4, растворяют в хлороформе (12 мл), при охлаждении льдом добавляют 3 ммоль/г трифенилфосфина на смоле (1,11 г, 3,32 ммоль) и N-бромсукцинимид (471 мг, 2,65 ммоль) в указанной последовательности и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 час. К реакционной смеси добавляют этанол (26 мкл) и смесь фильтруют и промывают хлороформом. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в этилацетате, промывают водой и насыщенным раствором соли в указанной последовательности и сушат над сульфатом магния. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 4:1), получая при этом требуемое соединение (369 мг, выход 49%) в виде светло-желтого твердого вещества.The compound (608 mg, 2.21 mmol) obtained in stage 4 is dissolved in chloroform (12 ml), 3 mmol / g of triphenylphosphine on resin (1.11 g, 3.32 mmol) and N-bromosuccinimide are added under ice cooling. (471 mg, 2.65 mmol) in the indicated sequence and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. Ethanol (26 μl) was added to the reaction mixture, and the mixture was filtered and washed with chloroform. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was dissolved in ethyl acetate, washed with water and brine in the order indicated, and dried over magnesium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 4: 1) to obtain the desired compound (369 mg, 49% yield) as a light yellow solid.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) (δ) м.д.: 1,52 (9H, с), 4,46 (2H, д, J=1,2 Гц), 6,45 (1H, ушир.с), 7,31 (1H, дд, J=5,8, 3,0 Гц), 7,46 (1H, дд, J=6,1, 2,4 Гц). ¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) (δ) ppm: 1.52 (9H, s), 4.46 (2H, d, J = 1.2 Hz), 6.45 (1H, broad) .c), 7.31 (1H, dd, J = 5.8, 3.0 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 6.1, 2.4 Hz).

Стадия 6Stage 6

2,4-Дифторбензойную кислоту (600,00 г, 3,80 моль) растворяют в концентрированной серной кислоте (2400 мл) и при 5°С или ниже порциями добавляют N-иодсукцинимид (854,40 г, 3,60 моль). После завершения добавления смесь перемешивают при такой же температуре в течение 3 час. Реакционную смесь выливают в ледяную воду (около 10 л), добавляют 10% водный раствор сульфита натрия (40 мл) и смесь перемешивают в течение 30 мин. Осажденное твердое вещество собирают фильтрованием, суспендируют в воде (около 3 л) и промывание суспензии повторяют до тех пор, пока рН не станет 3 или выше. Полученные влажные кристаллы (1677 г) перекристаллизовывают из 50% раствора EtOH/вода (3000 мл), получая при этом требуемое соединение (824,70 г, выход 76%) в виде белого твердого вещества.2,4-Difluorobenzoic acid (600.00 g, 3.80 mol) was dissolved in concentrated sulfuric acid (2400 ml) and N-iodosuccinimide (854.40 g, 3.60 mol) was added portionwise. After complete addition, the mixture is stirred at the same temperature for 3 hours. The reaction mixture was poured into ice water (about 10 L), a 10% aqueous solution of sodium sulfite (40 ml) was added and the mixture was stirred for 30 minutes. The precipitated solid was collected by filtration, suspended in water (about 3 L) and the washing of the suspension was repeated until the pH was 3 or higher. The obtained wet crystals (1677 g) were recrystallized from a 50% EtOH / water solution (3000 ml) to obtain the desired compound (824.70 g, 76% yield) as a white solid.

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) (δ) м.д.: 6,94 (1H, дд, J=10,3, 10,3 Гц), 8,46 (1H, д, J=7,5 Гц). ¹ H NMR (CDCl ₃ , 300 MHz) (δ) ppm: 6.94 (1H, dd, J = 10.3, 10.3 Hz), 8.46 (1H, d, J = 7, 5 Hz).

Стадия 7Stage 7

Соединение (650,57 г, 2,29 моль), полученное на стадии 6, растворяют в толуоле (1300 мл), добавляют тионилхлорид (184 мл, 2,52 моль) и диметилформамид (каталитическое количество) и смесь перемешивают при 90°С в течение 2 час. После предоставления возможности для охлаждения реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и подвергают дважды азеотропной перегонке с толуолом (330 мл). Остаток растворяют в толуоле (690 мл), и раствор по каплям добавляют к раствору этил-3-(диметиламино)акрилата (361,52 г, 2,525 моль) и диизопропилэтиламина (480 мл, 2,75 моль) в толуоле (690 мл), и смесь перемешивают при нагревании при 90°С в течение 3 час. После предоставления возможности для охлаждения к реакционной смеси добавляют (S)-(+)-валинол (260,00 г, 2,52 моль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 час. К реакционной смеси добавляют воду (2600 мл), и слои разделяют, и водный слой экстрагируют толуолом (680 мл). Органический слой промывают дважды водой (2000 мл) и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая при этом неочищенный продукт (1180 г) в виде коричневого масла.The compound (650.57 g, 2.29 mol) obtained in stage 6 is dissolved in toluene (1300 ml), thionyl chloride (184 ml, 2.52 mol) and dimethylformamide (catalytic amount) are added and the mixture is stirred at 90 ° C. within 2 hours. After allowing cooling, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and subjected to azeotropic distillation twice with toluene (330 ml). The residue was dissolved in toluene (690 ml), and the solution was added dropwise to a solution of ethyl 3- (dimethylamino) acrylate (361.52 g, 2.525 mol) and diisopropylethylamine (480 ml, 2.75 mol) in toluene (690 ml) and the mixture was stirred under heating at 90 ° C. for 3 hours. After allowing cooling, (S) - (+) - valynol (260.00 g, 2.52 mol) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water (2600 ml) was added to the reaction mixture, and the layers were separated, and the aqueous layer was extracted with toluene (680 ml). The organic layer was washed twice with water (2000 ml) and dried over sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain a crude product (1180 g) as a brown oil.

Стадия 8Stage 8

Неочищенный продукт (1180 г), полученный на стадии 7, растворяют в диметилформамиде (2500 мл), добавляют измельченный карбонат калия (292,00 г, 1,06 моль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 22 час. Реакционную смесь добавляют к ледяной воде (около 10 л) и смесь перемешивают в течение 30 мин. Осажденное твердое вещество собирают фильтрованием и промывают водой (2000 мл). Полученное твердое вещество сушат при пониженном давлении, суспендируют в этилацетате (5000 мл) и суспензию подвергают промыванию. После фильтрования фильтрат сушат при пониженном давлении, получая при этом требуемое соединение (774,63 г, выход 82%) в виде желто-белого твердого вещества.The crude product (1180 g) obtained in step 7 was dissolved in dimethylformamide (2500 ml), ground potassium carbonate (292.00 g, 1.06 mol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 22 hours. The reaction mixture was added to ice water (about 10 L) and the mixture was stirred for 30 minutes. The precipitated solid was collected by filtration and washed with water (2000 ml). The resulting solid was dried under reduced pressure, suspended in ethyl acetate (5000 ml) and the suspension was washed. After filtration, the filtrate was dried under reduced pressure to obtain the desired compound (774.63 g, 82% yield) as a yellow-white solid.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) (δ) м.д.: 0,72 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,10 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,28 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,27 (1H, ушир), 3,77 (1H, ушир), 3,86 (1H, ушир), 4,23 (2H, ушир, J=7,0 Гц), 4,56 (1H, ушир), 5,12 (1H, т, J=4,9 Гц), 8,09 (1H, д, J=11,1 Гц), 8,62 (1H, д, J=7,5 Гц), 8,68 (1H, с). ¹ H NMR (DMSO-d ₆ , 300 MHz) (δ) ppm: 0.72 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.10 (3H, d, J = 6.6 Hz ), 1.28 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.27 (1H, broad), 3.77 (1H, broad), 3.86 (1H, broad), 4.23 (2H , broad, J = 7.0 Hz), 4.56 (1H, broad), 5.12 (1H, t, J = 4.9 Hz), 8.09 (1H, d, J = 11.1 Hz ), 8.62 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.68 (1H, s).

Стадия 9Stage 9

Соединение (25,00 г, 55,90 ммоль), полученное на стадии 8, растворяют в метаноле (250 мл), добавляют 28% раствор метоксида натрия в метаноле (12,5 мл, 61,49 моль) и смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 3 час. После предоставления возможности для охлаждения реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в диметилформамиде (125 мл), добавляют карбонат калия (7,72 г, 55,90 ммоль) и иодметан (3,48 мл, 55,90 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час. Реакционную смесь выливают в ледяную воду, содержащую 6н. хлористоводородную кислоту (12 мл), и смесь экстрагируют дважды этилацетатом. Органический слой промывают водой (три раза) и насыщенным раствором соли в указанной последовательности и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая при этом желтый аморфный неочищенный продукт (24,94 г).The compound (25.00 g, 55.90 mmol) obtained in step 8 is dissolved in methanol (250 ml), a 28% solution of sodium methoxide in methanol (12.5 ml, 61.49 mol) is added and the mixture is heated under reflux with reflux for 3 hours. After allowing to cool, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was dissolved in dimethylformamide (125 ml), potassium carbonate (7.72 g, 55.90 mmol) and iodomethane (3.48 ml, 55.90 mmol) were added and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was poured into ice water containing 6N. hydrochloric acid (12 ml) and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The organic layer was washed with water (three times) and brine in the order indicated and dried over sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain a yellow amorphous crude product (24.94 g).

Стадия 10Stage 10

Неочищенный продукт (24,94 г), полученный на стадии 9, растворяют в диметилформамиде (125 мл), добавляют имидазол (4,95 г, 72,66 ммоль) и трет-бутилдиметилсилилхлорид (10,10 г, 67,07 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 час. К реакционной смеси добавляют воду и смесь экстрагируют дважды этилацетатом. Органический слой промывают четыре раза насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 1:1-1:2), получая при этом требуемое соединение (21,86 г, выход 70%, 2 стадии) в виде светло-желтого твердого вещества.The crude product (24.94 g) obtained in step 9 is dissolved in dimethylformamide (125 ml), imidazole (4.95 g, 72.66 mmol) and tert-butyldimethylsilyl chloride (10.10 g, 67.07 mmol) are added. and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The organic layer was washed four times with brine and dried over sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 1-1: 2), to thereby obtain the desired compound (21.86 g, 70% yield, 2 stages) as a light yellow solid.

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) (δ) м.д.: -0,07 (3H, с), -0,04 (3H, с), 0,78 (9H, с), 0,84 (3H, д, J=6,8 Гц), 1,19 (3H, д, J=6,8 Гц), 2,38-2,49 (1H, м), 3,91 (3H, с), 3,99-4,16 (6H, м), 6,76 (1H, с), 8,66 (1H, с), 8,95 (1H, с). ¹ H NMR (CDCl ₃ , 300 MHz) (δ) ppm: -0.07 (3H, s), -0.04 (3H, s), 0.78 (9H, s), 0.84 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.19 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.38-2.49 (1H, m), 3.91 (3H, s) 3.99-4.16 (6H, m), 6.76 (1H, s), 8.66 (1H, s), 8.95 (1H, s).

Стадия 11Stage 11

Соединение (3,50 г, 6,26 ммоль), полученное на стадии 10, суспендируют в диметилсульфоксиде (25 мл), в потоке аргона добавляют бис(пинаколато)дибор (1,75 г, 6,89 ммоль), ацетат калия (1,84 г, 18,78 ммоль) и комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) и дихлорметана (1:1) (153 мг, 0,188 ммоль) и смесь перемешивают при нагревании при 80°С в течение 1,5 час. После предоставления возможности для охлаждения к реакционной смеси добавляют воду и этилацетат, слои разделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой (три раза) и насыщенным раствором соли в указанной последовательности и сушат над сульфатом магния. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая при этом коричневый аморфный неочищенный продукт (3,45 г).The compound (3.50 g, 6.26 mmol) obtained in stage 10 is suspended in dimethyl sulfoxide (25 ml), bis (pinacolato) dibor (1.75 g, 6.89 mmol), potassium acetate ( 1.84 g, 18.78 mmol) and a complex of [1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II) and dichloromethane (1: 1) (153 mg, 0.188 mmol) and the mixture was stirred under heating at 80 ° C for 1.5 hours. After allowing cooling, water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, the layers were separated, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water (three times) and brine in the order indicated and dried over magnesium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain a brown amorphous crude product (3.45 g).

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) (δ) м.д.: -0,07 (3H, с), -0,05 (3H, с), 0,78 (9H, с), 0,82 (3H, д, J=6,4 Гц), 1,18 (3H, д, J=6,4 Гц), 1,35 (12H, с), 2,36-2,51 (1H, м), 3,88 (3H, с), 3,93 (3H, с), 4,03-4,23 (3H, м), 6,73 (1H, с), 8,64 (1H, с), 8,85 (1H, с). ¹ H NMR (CDCl ₃ , 300 MHz) (δ) ppm: -0.07 (3H, s), -0.05 (3H, s), 0.78 (9H, s), 0.82 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.18 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.35 (12H, s), 2.36-2.51 (1H, m) 3.88 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.03-4.23 (3H, m), 6.73 (1H, s), 8.64 (1H, s), 8.85 (1H, s).

Стадия 12Stage 12

Неочищенный продукт (1,07 г), полученный на стадии 11, и соединение (433 мг, 1,28 ммоль), полученное на стадии 5, растворяют в 1,2-диметоксиэтане, добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (44 мг, 0,038 ммоль) и 2 М водный раствор карбоната натрия (2,60 мл, 5,12 ммоль) и смесь перемешивают при нагревании при 80°С в течение 30 мин. После предоставления реакционной смеси возможности для охлаждения добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония и этилацетат и слои разделяют. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли в указанной последовательности и сушат над сульфатом магния. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 1:1), получая при этом желтое аморфное требуемое соединение (1,21 г, выход 71%).The crude product (1.07 g) obtained in stage 11 and the compound (433 mg, 1.28 mmol) obtained in stage 5 are dissolved in 1,2-dimethoxyethane, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) is added (44) mg, 0.038 mmol) and a 2 M aqueous solution of sodium carbonate (2.60 ml, 5.12 mmol) and the mixture was stirred under heating at 80 ° C for 30 minutes. After allowing the reaction mixture to cool, a saturated aqueous solution of ammonium chloride and ethyl acetate were added and the layers were separated. The organic layer was washed with water and brine in the order indicated and dried over magnesium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 1), to thereby obtain the yellow amorphous desired compound (1.21 g, 71% yield).

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) (δ) м.д.: 0,00 (6H, с), 0,77 (9H, с), 0,85 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,19 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,47 (9H, с), 2,40-2,50 (1H, м), 3,90 (3H, с), 3,91 (3H, с), 3,95 (1H, дд, J=11,0, 2,7 Гц), 4,02 (2H, с), 4,03-4,06 (1H, м), 4,16-4,21 (1H, м), 6,29 (1H, с), 6,72 (1H, дд, J=5,4, 2,7 Гц), 6,78 (1H, с), 7,53-7,58 (1H, м), 8,29 (1H, с), 8,65 (1H, с). ¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) (δ) ppm: 0.00 (6H, s), 0.77 (9H, s), 0.85 (3H, d, J = 6.7 Hz ), 1.19 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.47 (9H, s), 2.40-2.50 (1H, m), 3.90 (3H, s), 3 91 (3H, s), 3.95 (1H, dd, J = 11.0, 2.7 Hz), 4.02 (2H, s), 4.03-4.06 (1H, m), 4.16-4.21 (1H, m), 6.29 (1H, s), 6.72 (1H, dd, J = 5.4, 2.7 Hz), 6.78 (1H, s) 7.53-7.58 (1H, m), 8.29 (1H, s), 8.65 (1H, s).

Стадия 13Stage 13

Соединение (200 мг, 0,289 ммоль), полученное на стадии 12, растворяют в хлороформе (1 мл), добавляют трифторуксусную кислоту (1 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток растворяют в этилацетате. К раствору добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и слои разделяют. Водный слой экстрагируют этилацетатом и органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом магния. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая при этом желтый аморфный неочищенный продукт (167 мг).The compound (200 mg, 0.289 mmol) obtained in step 12 is dissolved in chloroform (1 ml), trifluoroacetic acid (1 ml) is added and the mixture is stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in ethyl acetate. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the solution, and the layers were separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with brine and dried over magnesium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain a yellow amorphous crude product (167 mg).

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) (δ) м.д.: 0,00 (6H, с), 0,77 (9H, с), 0,85 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,19 (3H, д, J=6,5 Гц), 2,42-2,48 (1H, м), 3,90 (3H, с), 3,91 (3H, с), 3,93-3,96 (1H, м), 3,98 (2H, с), 4,03-4,07 (1H, м), 4,15-4,21 (1H, м), 6,24 (1H, дд, J=5,4, 2,9 Гц), 6,54 (1H, дд, J=5,7, 2,9 Гц), 6,78 (1H, с), 8,31 (1H, с), 8,65 (1H, с). ¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) (δ) ppm: 0.00 (6H, s), 0.77 (9H, s), 0.85 (3H, d, J = 6.5 Hz ), 1.19 (3H, d, J = 6.5 Hz), 2.42-2.48 (1H, m), 3.90 (3H, s), 3.91 (3H, s), 3 93-3.96 (1H, m), 3.98 (2H, s), 4.03-4.07 (1H, m), 4.15-4.21 (1H, m), 6.24 (1H, dd, J = 5.4, 2.9 Hz), 6.54 (1H, dd, J = 5.7, 2.9 Hz), 6.78 (1H, s), 8.31 ( 1H, s), 8.65 (1H, s).

Стадия 14Stage 14

Соединение (167 мг), полученное на стадии 13, растворяют в хлороформе (1,7 мл), добавляют пиридин (46 мкл, 0,564 ммоль) и 4-хлорбутирилхлорид (38 мкл, 0,338 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 час. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток растворяют в этилацетате. К раствору добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и слои разделяют. Водный слой экстрагируют этилацетатом и органический слой промывают водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли в указанной последовательности и сушат над сульфатом магния. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол = 95:5), получая при этом требуемое соединение (164 мг, выход 82%, 2 стадии) в виде светло-желтой смолы.The compound (167 mg) obtained in step 13 is dissolved in chloroform (1.7 ml), pyridine (46 μl, 0.564 mmol) and 4-chlorobutyryl chloride (38 μl, 0.338 mmol) are added and the mixture is stirred at room temperature for 15 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in ethyl acetate. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the solution, and the layers were separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine in this order, and dried over magnesium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel chromatography (chloroform: methanol = 95: 5), to thereby obtain the desired compound (164 mg, 82% yield, 2 steps) as a pale yellow gum.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) (δ) м.д.: 0,00 (6H, с), 0,77 (9H, с), 0,85 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,20 (3H, д, J=6,5 Гц), 2,11-2,18 (1H, м), 2,49 (2H, т, J=7,1 Гц), 3,61 (2H, т, J=6,1 Гц), 3,89 (3H, с), 3,92 (3H, с), 3,93-3,96 (1H, м), 4,03 (2H, с), 4,04-4,08 (1H, м), 4,16-4,22 (1H, м), 6,79 (1H, с), 6,95 (1H, дд, J=5,3, 2,6 Гц), 7,36 (1H, ушир.с), 7,73 (1H, дд, J=6,5, 2,8 Гц), 8,28 (1H, с), 8,67 (1H, с). ¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) (δ) ppm: 0.00 (6H, s), 0.77 (9H, s), 0.85 (3H, d, J = 6.7 Hz ), 1.20 (3H, d, J = 6.5 Hz), 2.11-2.18 (1H, m), 2.49 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.61 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.89 (3H, s), 3.92 (3H, s), 3.93-3.96 (1H, m), 4.03 (2H, s), 4.04-4.08 (1H, m), 4.16-4.22 (1H, m), 6.79 (1H, s), 6.95 (1H, dd, J = 5, 3, 2.6 Hz), 7.36 (1H, broad s), 7.73 (1H, dd, J = 6.5, 2.8 Hz), 8.28 (1H, s), 8, 67 (1H, s).

Стадия 15Stage 15

Соединение (164 мг, 0,236 ммоль), полученное на стадии 14, растворяют в диметилформамиде (1,7 мл), при 0°С добавляют гидрид натрия (14 мг, 0,354 ммоль) и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 2 час. К реакционной смеси добавляют водный раствор хлорида аммония и этилацетат и слои разделяют. Водный слой экстрагируют этилацетатом и органический слой промывают водой (три раза) и насыщенным раствором соли в указанной последовательности и сушат над сульфатом магния. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая при этом неочищенный продукт (152 мг) в виде коричневой смолы.The compound (164 mg, 0.236 mmol) obtained in stage 14 is dissolved in dimethylformamide (1.7 ml), sodium hydride (14 mg, 0.354 mmol) is added at 0 ° C and the mixture is stirred at the same temperature for 2 hours. An aqueous solution of ammonium chloride and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the layers were separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water (three times) and brine in this order and dried over magnesium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain a crude product (152 mg) as a brown gum.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) (δ) м.д.: 0,00 (6H, с), 0,77 (9H, с), 0,85 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,19 (3H, д, J=6,5 Гц), 2,08-2,15 (2H, м), 2,40-2,50 (1H, м), 2,55 (2H, т, J=8,1 Гц), 3,74 (2H, т, J=7,1 Гц), 3,90 (3H, с), 3,91-3,96 (1H, м), 3,94 (3H, с), 4,03-4,07 (1H, м), 4,07 (2H, с), 4,15-4,21 (1H, м), 6,78 (1H, с), 7,25-7,28 (1H, м), 7,59 (1H, дд, J=6,0, 2,8 Гц), 8,28 (1H, с), 8,65 (1H, с). ¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) (δ) ppm: 0.00 (6H, s), 0.77 (9H, s), 0.85 (3H, d, J = 6.7 Hz ), 1.19 (3H, d, J = 6.5 Hz), 2.08-2.15 (2H, m), 2.40-2.50 (1H, m), 2.55 (2H, t, J = 8.1 Hz), 3.74 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.90 (3H, s), 3.91-3.96 (1H, m), 3, 94 (3H, s), 4.03-4.07 (1H, m), 4.07 (2H, s), 4.15-4.21 (1H, m), 6.78 (1H, s) , 7.25-7.28 (1H, m), 7.59 (1H, dd, J = 6.0, 2.8 Hz), 8.28 (1H, s), 8.65 (1H, s )

Стадия 16Stage 16

Неочищенный продукт (152 мг), полученный на стадии 15, растворяют в тетрагидрофуране (3 мл), добавляют 1,0 М раствор фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (700 мкл, 0,699 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 час. К реакционной смеси добавляют воду и этилацетат, слои разделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли в указанной последовательности и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают ПТСХ (хлороформ:метанол = 9:1), получая при этом требуемое соединение (98 мг, выход 76%, 2 стадии) в виде светло-желтого масла.The crude product (152 mg) obtained in step 15 was dissolved in tetrahydrofuran (3 ml), a 1.0 M solution of tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran (700 μl, 0.699 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, the layers were separated, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine in the order indicated and dried over sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by PTLC (chloroform: methanol = 9: 1) to obtain the desired compound (98 mg, 76% yield, 2 steps) as a light yellow oil.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) (δ) м.д.: 0,76 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,23 (3H, д, J=6,5 Гц), 2,08-2,15 (2H, м), 2,43-2,51 (1H, м), 2,55 (2H, т, J=8,1 Гц), 3,56-3,61 (1H, м), 3,69-3,74 (3H, м), 3,85 (3H, с), 4,03 (3H, с), 4,12-4,27 (3H, м), 4,79-4,90 (1H, м), 6,92 (1H, с), 7,38 (1H, дд, J=5,7, 2,7 Гц), 7,43 (1H, дд, J=6,0, 2,8 Гц), 7,58 (1H, ушир.с), 8,57 (1H, ушир.с). ¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) (δ) ppm: 0.76 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.23 (3H, d, J = 6.5 Hz), 2.08-2.15 (2H, m), 2.43-2.51 (1H, m), 2.55 (2H, t, J = 8.1 Hz), 3.56-3.61 ( 1H, m), 3.69-3.74 (3H, m), 3.85 (3H, s), 4.03 (3H, s), 4.12-4.27 (3H, m), 4 79-4.90 (1H, m), 6.92 (1H, s), 7.38 (1H, dd, J = 5.7, 2.7 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 6.0, 2.8 Hz), 7.58 (1H, broad s), 8.57 (1H, broad s).

Стадия 17Stage 17

Соединение (98 мг, 0,18 ммоль), полученное на стадии 16, растворяют в смешанном растворителе тетрагидрофурана (1 мл) и воды (0,5 мл), добавляют моногидрат гидроксида лития (15 мг, 0,36 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 час. Реакционную смесь подкисляют 1н. хлористоводородной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают дважды водой и сушат над сульфатом магния. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток перекристаллизовывают из смеси ацетон-гексан, получая при этом требуемое соединение (61 мг, выход 64%) в виде светло-желтого твердого вещества.The compound (98 mg, 0.18 mmol) obtained in stage 16 is dissolved in a mixed solvent of tetrahydrofuran (1 ml) and water (0.5 ml), lithium hydroxide monohydrate (15 mg, 0.36 mmol) is added and the mixture is stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture is acidified with 1N. hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed twice with water and dried over magnesium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was recrystallized from acetone-hexane to give the desired compound (61 mg, 64% yield) as a pale yellow solid.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) (δ) м.д.: 0,72 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,16 (3H, д, J=6,4 Гц), 1,99-2,07 (2H, м), 2,31-2,41 (1H, м), 2,46-2,50 (2H, м), 3,75-3,82 (3H, м), 3,95-4,01 (1H, м), 4,05 (3H, с), 4,11 (2H, с), 4,87 (1H, ушир.с), 5,19 (1H, т, J=5,2 Гц), 7,46 (1H, с), 7,62 (1H, дд, J=6,0, 2,6 Гц), 7,82 (1H, дд, J=6,4, 2,6 Гц), 8,03 (1H, с), 8,88 (1H, с), 15,42 (1H, с). ¹ H NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz) (δ) ppm: 0.72 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.16 (3H, d, J = 6.4 Hz ), 1.99-2.07 (2H, m), 2.31-2.41 (1H, m), 2.46-2.50 (2H, m), 3.75-3.82 (3H , m), 3.95-4.01 (1H, m), 4.05 (3H, s), 4.11 (2H, s), 4.87 (1H, broad s), 5.19 ( 1H, t, J = 5.2 Hz), 7.46 (1H, s), 7.62 (1H, dd, J = 6.0, 2.6 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 6.4, 2.6 Hz), 8.03 (1H, s), 8.88 (1H, s), 15.42 (1H, s).

МС (ESI): М+531.MS (ESI): M + 531.

Пример 5Example 5

Стадия 1Stage 1

К раствору соединения (67 мг, 0,22 ммоль), полученного на стадии 6 примера 1, соединения (182 мг, 0,33 ммоль), полученного на стадии 11 примера 2, тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (7,5 мг, 0,0065 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (2,1 мл) добавляют 2 М водный раствор карбоната натрия (434 мкл, 0,87 ммоль) и смесь перемешивают при нагревании при 80°С в течение 20 мин. После завершения реакции к реакционной смеси добавляют этилацетат и воду, слои разделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенный органический слой промывают дважды насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают ПТСХ (хлороформ:ацетон = 6:1, проявляют дважды), получая при этом недостаточно очищенный продукт (68 мг) в виде светло-коричневого аморфного твердого вещества.To a solution of the compound (67 mg, 0.22 mmol) obtained in step 6 of Example 1, the compound (182 mg, 0.33 mmol) obtained in step 11 of Example 2, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (7.5) mg, 0.0065 mmol) in 1,2-dimethoxyethane (2.1 ml) was added a 2 M aqueous solution of sodium carbonate (434 μl, 0.87 mmol) and the mixture was stirred under heating at 80 ° C for 20 minutes. After completion of the reaction, ethyl acetate and water were added to the reaction mixture, the layers were separated, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The combined organic layer was washed twice with brine and dried over sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by PTLC (chloroform: acetone = 6: 1, developed twice) to obtain an insufficiently purified product (68 mg) as a light brown amorphous solid.

Стадия 2Stage 2

Недостаточно очищенный продукт (68 мг), полученный на стадии 1, перемешивают в тетрагидрофуране (0,7 мл) с 1,0 М раствором фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (154 мкл, 0,15 ммоль) при комнатной температуре в течение 1,5 час. К реакционной смеси добавляют этилацетат и насыщенный раствор соли, слои разделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенный органический слой промывают четыре раза насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении, полученный остаток обрабатывают этилацетатом, осажденное твердое вещество собирают фильтрованием и сушат, получая при этом требуемое соединение (30 мг, выход 25%, 2 стадии) в виде белого твердого вещества.The insufficiently purified product (68 mg) obtained in stage 1 is stirred in tetrahydrofuran (0.7 ml) with a 1.0 M solution of tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran (154 μl, 0.15 mmol) at room temperature for 1.5 hours . Ethyl acetate and brine were added to the reaction mixture, the layers were separated, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The combined organic layer was washed four times with brine and dried over sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, the obtained residue was treated with ethyl acetate, the precipitated solid was collected by filtration and dried, thereby obtaining the desired compound (30 mg, 25% yield, 2 steps) as a white solid.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) (δ) м.д.: 0,76 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,24 (3H, д, J=6,5 Гц), 2,42-2,52 (1H, м), 2,92-2,98 (4H, м), 3,57 (1H, д, J=15,0 Гц), 3,73-3,78 (4H, м), 3,87 (3H, с), 3,97 (3H, с), 4,07 (1H, д, J=15,0 Гц), 4,13-4,30 (3H, м), 4,80-4,89 (1H, м), 6,42-6,46 (1H, м), 6,72 (1H, дд, J=5,9, 2,9 Гц), 6,84 (1H, с), 7,61 (1H, с), 8,56 (1H, с). ¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) (δ) ppm: 0.76 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.24 (3H, d, J = 6.5 Hz), 2.42-2.52 (1H, m), 2.92-2.98 (4H, m), 3.57 (1H, d, J = 15.0 Hz), 3.73-3.78 ( 4H, m), 3.87 (3H, s), 3.97 (3H, s), 4.07 (1H, d, J = 15.0 Hz), 4.13-4.30 (3H, m ), 4.80-4.89 (1H, m), 6.42-6.46 (1H, m), 6.72 (1H, dd, J = 5.9, 2.9 Hz), 6, 84 (1H, s), 7.61 (1H, s), 8.56 (1H, s).

Стадия 3Stage 3

Соединение (30 мг, 0,055 ммоль), полученное на стадии 2, и моногидрат гидроксида лития (3,5 мг, 0,082 ммоль) перемешивают в смешанном растворителе из тетрагидрофурана (300 мкл) и воды (150 мкл) при комнатной температуре в течение 4 час. К реакционной смеси добавляют 5% водный раствор гидросульфата калия и смесь экстрагируют дважды этилацетатом. Объединенный органический слой промывают дважды насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении, полученный остаток обрабатывают смешанным растворителем гексан-этилацетат и осажденное твердое вещество собирают фильтрованием и сушат при пониженном давлении, получая при этом требуемое соединение (28 мг, выход 96%) в виде белого твердого вещества.The compound (30 mg, 0.055 mmol) obtained in stage 2 and lithium hydroxide monohydrate (3.5 mg, 0.082 mmol) are stirred in a mixed solvent of tetrahydrofuran (300 μl) and water (150 μl) at room temperature for 4 hours . A 5% aqueous potassium hydrogen sulfate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layer was washed twice with brine and dried over sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, the obtained residue was treated with a mixed solvent of hexane-ethyl acetate, and the precipitated solid was collected by filtration and dried under reduced pressure to obtain the desired compound (28 mg, 96% yield) as a white solid.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) (δ) м.д.: 0,72 (3Н, д, J=6,8 Гц), 1,16 (3H, д, J=6,8 Гц), 2,31-2,43 (1H, м), 3,04-3,10 (4H, м), 3,68-3,73 (4H, м), 3,75-3,82 (1H, м), 3,94-4,03 (1H, м), 4,04 (2H, с), 4,06 (3H, с), 4,83-4,92 (1H, м), 5,17-5,23 (1H, м), 6,90-6,95 (1H, м), 6,98-7,03 (1H, м), 7,46 (1H, с), 7,95 (1H, с), 8,87 (1H, с), 15,44 (1H, ушир.с). ¹ H NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz) (δ) ppm: 0.72 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.16 (3H, d, J = 6.8 Hz ), 2.31-2.43 (1H, m), 3.04-3.10 (4H, m), 3.68-3.73 (4H, m), 3.75-3.82 (1H , m), 3.94-4.03 (1H, m), 4.04 (2H, s), 4.06 (3H, s), 4.83-4.92 (1H, m), 5, 17-5.23 (1H, m), 6.90-6.95 (1H, m), 6.98-7.03 (1H, m), 7.46 (1H, s), 7.95 ( 1H, s), 8.87 (1H, s), 15.44 (1H, broad s).

МС (ESI): М+533.MS (ESI): M + 533.

Пример 16Example 16

Стадия 1Stage 1

3-Хлор-2,4-дифторбензойную кислоту (25 г, 130 ммоль) растворяют в концентрированной серной кислоте (250 мл) и на протяжении 10 мин при охлаждении на ледяной бане порциями добавляют N-иодсукцинимид (30,6 г, 136 ммоль). После завершения добавления смесь перемешивают при такой же температуре в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 3,5 час. Реакционную смесь выливают в ледяную воду (около 1000 мл), содержащую сульфит натрия (14,2 г, 136 ммоль), и после перемешивания осажденное твердое вещество собирают фильтрованием и промывают водой. Полученное твердое вещество сушат при пониженном давлении, получая при этом требуемое соединение (40,4 г, выход 98%) в виде белого твердого вещества.3-Chloro-2,4-difluorobenzoic acid (25 g, 130 mmol) was dissolved in concentrated sulfuric acid (250 ml) and N-iodosuccinimide (30.6 g, 136 mmol) was added in portions over 10 minutes while cooling in an ice bath. . After complete addition, the mixture is stirred at the same temperature for 30 minutes and at room temperature for 3.5 hours. The reaction mixture was poured into ice water (about 1000 ml) containing sodium sulfite (14.2 g, 136 mmol), and after stirring, the precipitated solid was collected by filtration and washed with water. The resulting solid was dried under reduced pressure to obtain the desired compound (40.4 g, yield 98%) as a white solid.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) (δ) м.д.: 8,21-8,27 (1H, м). ¹ H NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz) (δ) ppm: 8.21-8.27 (1H, m).

Стадия 2Stage 2

Соединение (40,4 г, 127 ммоль, полученное на стадии 1, растворяют в тетрагидрофуране (200 мл) и при 0°С на протяжении 20 мин в атмосфере аргона добавляют по каплям 1,0 М раствор комплекса боран-тетрагидрофуран в тетрагидрофуране (190 мл, 190 ммоль). После завершения добавления по каплям смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин и затем при нагревании при 50°С в течение 1 час. После предоставления возможности для охлаждения к реакционной смеси на протяжении 5 мин при охлаждении льдом по каплям добавляют 1,0 М раствор комплекса боран-тетрагидрофуран в тетрагидрофуране (100 мл, 100 ммоль), после завершения добавления по каплям смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин и затем при нагревании при 50°С в течение 1 час. После завершения реакции по каплям при охлаждении льдом добавляют 1н. хлористоводородную кислоту (300 мл). К смеси добавляют этилацетат и насыщенный раствор соли, слои разделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенный органический слой промывают насыщенным раствором соли, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли в перечисленной последовательности и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая при этом неочищенный продукт (40,0 г) в виде светло-желтого твердого вещества.The compound (40.4 g, 127 mmol obtained in step 1) is dissolved in tetrahydrofuran (200 ml) and at 0 ° C over a period of 20 minutes in an argon atmosphere, a 1.0 M solution of the borane-tetrahydrofuran complex in tetrahydrofuran (190 ml, 190 mmol.) After completion of the dropwise addition, the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes and then under heating at 50 ° C. for 1 hour. After being allowed to cool to the reaction mixture for 5 minutes under ice-cooling, dropwise add a 1.0 M solution of borane-tetrag complex drofuran in tetrahydrofuran (100 ml, 100 mmol), after completion of the dropwise addition, the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes and then under heating at 50 ° C. for 1 hour. After completion of the reaction, 1N hydrochloride was added dropwise under ice cooling. acid (300 ml). Ethyl acetate and brine were added to the mixture, the layers were separated and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The combined organic layer was washed with brine, saturated aqueous sodium hydrogencarbonate and saturated brine. with a salt solution in the order listed and dried over sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain a crude product (40.0 g) as a pale yellow solid.

Стадия 3Stage 3

Неочищенный продукт (40,0 г), полученный на стадии 2, растворяют в диметилформамиде (200 мл) и добавляют имидазол (11,2 г, 165 ммоль). При охлаждении на ледяной бане добавляют трет-бутилдиметилсилилхлорид (23,0 г, 152 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,3 час. Дополнительно добавляют имидазол (1,3 г, 7,9 ммоль) и трет-бутилдиметилсилилхлорид (1,91 г, 12,5 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 0,7 час. К реакционной смеси добавляют воду и этилацетат, слои разделяют и водный слой далее экстрагируют этилацетатом. Объединенный органический слой промывают четыре раза насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (только гексан), получая при этом требуемое соединение (50,6 г, выход 95%, 2 стадии) в виде белого твердого вещества.The crude product (40.0 g) obtained in stage 2 was dissolved in dimethylformamide (200 ml) and imidazole (11.2 g, 165 mmol) was added. While cooling in an ice bath, tert-butyldimethylsilyl chloride (23.0 g, 152 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 1.3 hours. Imidazole (1.3 g, 7.9 mmol) and tert-butyldimethylsilyl chloride (1.91 g, 12.5 mmol) are added and the mixture is stirred at room temperature for 0.7 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, the layers were separated, and the aqueous layer was further extracted with ethyl acetate. The combined organic layer was washed four times with brine and dried over sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel chromatography (hexane only), to thereby obtain the desired compound (50.6 g, 95% yield, 2 steps) as a white solid.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) (δ) м.д.: 0,12 (6H, с), 0,95 (9H, с), 4,70-4,74 (2H, м), 7,74-7,79 (1H, м). ¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) (δ) ppm: 0.12 (6H, s), 0.95 (9H, s), 4.70-4.74 (2H, m), 7 74-7.79 (1H, m).

Стадия 4Stage 4

К комплексу трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) и хлороформа (1:1) (12,5 г, 12,1 ммоль), (±)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтилу (15,3 г, 26,6 ммоль) и карбонату цезия (66,9 г, 205 ммоль) добавляют 1,4-диоксан (200 мл) и смесь перемешивают в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение 50 мин. К смеси добавляют морфолин (14,8 мл, 169 ммоль), добавляют раствор соединения (50,6 г, 121 ммоль), полученного на стадии 3, в 1,4-диоксане (300 мл) и смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 20 час. После предоставления возможности для охлаждения к реакционной смеси добавляют гексан (400 мл) и смесь перемешивают. Образовавшееся нерастворимое вещество отделяют фильтрованием через целит и нерастворимое вещество промывают этилацетатом. Объединенный фильтрат промывают водой и насыщенным раствором соли (дважды) в указанной последовательности и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 50:1-30:1, затем 20:1), получая при этом требуемое соединение (22,8 г, выход 50%) в виде бледно-желтого масла.To the complex tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) and chloroform (1: 1) (12.5 g, 12.1 mmol), (±) -2,2'-bis (diphenylphosphino) -1,1'-binaphthyl ( 15.3 g, 26.6 mmol) and cesium carbonate (66.9 g, 205 mmol) were added 1,4-dioxane (200 ml) and the mixture was stirred under argon at room temperature for 50 minutes. Morpholine (14.8 ml, 169 mmol) was added to the mixture, a solution of the compound (50.6 g, 121 mmol) obtained in step 3 in 1,4-dioxane (300 ml) was added, and the mixture was heated under reflux. within 20 hours. After allowing cooling, hexane (400 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred. The resulting insoluble matter was separated by filtration through celite, and the insoluble matter was washed with ethyl acetate. The combined filtrate was washed with water and brine (twice) in this order and dried over sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 50: 1-30: 1, then 20: 1) to obtain the desired compound (22.8 g, yield 50%) as pale yellow oil.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) (δ) м.д.: 0,12 (6H, с), 0,95 (9H, с), 3,02-3,06 (4H, м), 3,84-3,89 (4H, м), 4,74 (2H, с), 6,99-7,05 (1H, м). ¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) (δ) ppm: 0.12 (6H, s), 0.95 (9H, s), 3.02-3.06 (4H, m), 3 84-3.89 (4H, m); 4.74 (2H, s); 6.99-7.05 (1H, m).

Стадия 5Stage 5

Соединение (22,8 г, 60,2 ммоль), полученное на стадии 4, растворяют в тетрагидрофуране (220 мл), добавляют 1,0 М раствор фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (90,3 мл, 90,3 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 час. К реакционной смеси добавляют раствор соли и этилацетат, слои разделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенный органический слой промывают раствором соли и насыщенным раствором соли в указанной последовательности и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 2:1-1:2), получая при этом требуемое соединение (15,2 г выход 96%) в виде светло-желтого твердого вещества.The compound (22.8 g, 60.2 mmol) obtained in step 4 is dissolved in tetrahydrofuran (220 ml), a 1.0 M solution of tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran (90.3 ml, 90.3 mmol) is added and the mixture is stirred at room temperature for 1 hour. Salt solution and ethyl acetate were added to the reaction mixture, the layers were separated, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The combined organic layer was washed with brine and brine in this order and dried over sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 1-1: 2), to thereby obtain the desired compound (15.2 g, 96% yield) as a pale yellow solid.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) (δ) м.д.: 1,79-1,84 (1H, м), 3,03-3,09 (4H, м), 3,84-3,89 (4H, м), 4,74 (2H, д, J=6,0 Гц), 6,92-6,99 (1H, м). ¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) (δ) ppm: 1.79-1.84 (1H, m), 3.03-3.09 (4H, m), 3.84-3, 89 (4H, m), 4.74 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.92-6.99 (1H, m).

Стадия 6Stage 6

Соединение (2 г, 7,6 ммоль), полученное на стадии 5, растворяют в хлороформе (20 мл), при охлаждении льдом добавляют трифенилфосфин (2,39 г, 9,10 ммоль) и тетрабромид углерода (3,02 г, 9,10 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин. Добавляют трифенилфосфин (0,597 г, 2,28 ммоль) и тетрабромид углерода (0,754 г, 2,27 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин. После завершения реакции смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 50:1-2:1), получая при этом требуемое соединение (2,20 г, выход 89%) в виде белого твердого вещества.The compound (2 g, 7.6 mmol) obtained in stage 5 is dissolved in chloroform (20 ml), triphenylphosphine (2.39 g, 9.10 mmol) and carbon tetrabromide (3.02 g, 9 are added under ice cooling). 10 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes. Triphenylphosphine (0.597 g, 2.28 mmol) and carbon tetrabromide (0.754 g, 2.27 mmol) are added and the mixture is stirred at room temperature for 5 minutes. After completion of the reaction, the mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 50: 1-2: 1), to thereby obtain the desired compound (2.20 g, 89% yield) as a white solid.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) (δ) м.д.: 3,02-3,08 (4H, м), 3,83-3,89 (4H, м), 4,46 (2H, с), 6,82-6,88 (1H, м). ¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) (δ) ppm: 3.02-3.08 (4H, m), 3.83-3.89 (4H, m), 4.46 (2H, s), 6.82-6.88 (1H, m).

Стадия 7Stage 7

К раствору соединения (55 мг, 0,17 ммоль), полученного на стадии 6, и соединения (141 мг, 0,25 ммоль), полученного на стадии 11 примера 2, в 1,2-диметоксиэтане (1,7 мл) добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (6 мг, 0,005 ммоль) и 2 М водный раствор карбоната натрия (337 мкл, 0,67 ммоль) и смесь перемешивают в атмосфере аргона при нагревании при 80°С в течение 20 мин. После завершения реакции к реакционной смеси добавляют этилацетат и насыщенный раствор соли, слои разделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенный органический слой промывают дважды насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (хлороформ:ацетон = 5:1), получая при этом требуемое соединение (96 мг, выход 84%) в виде желтого аморфного твердого вещества.To a solution of the compound (55 mg, 0.17 mmol) obtained in step 6 and the compound (141 mg, 0.25 mmol) obtained in step 11 of Example 2 in 1,2-dimethoxyethane (1.7 ml) was added tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (6 mg, 0.005 mmol) and a 2 M aqueous solution of sodium carbonate (337 μl, 0.67 mmol) and the mixture was stirred under argon under heating at 80 ° C for 20 min. After completion of the reaction, ethyl acetate and brine were added to the reaction mixture, the layers were separated, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The combined organic layer was washed twice with brine and dried over sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel chromatography (chloroform: acetone = 5: 1) to obtain the desired compound (96 mg, 84% yield) as a yellow amorphous solid.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) (δ) м.д.: -0,09 (3H, с), -0,05 (3H, с), 0,76 (9H, с), 0,84 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,19 (3H, д, J=6,5 Гц), 2,39-2,50 (1H, м), 2,93-2,98 (4H, м), 3,79-3,83 (4H, м), 3,89-4,08 (10H, м), 4,15-4,22 (1H, м), 6,60-6,66 (1H, м), 6,79 (1H, с), 8,27 (1H, с), 8,65 (1H, с). ¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) (δ) ppm: -0.09 (3H, s), -0.05 (3H, s), 0.76 (9H, s), 0.84 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.19 (3H, d, J = 6.5 Hz), 2.39-2.50 (1H, m), 2.93-2.98 ( 4H, m), 3.79-3.83 (4H, m), 3.89-4.08 (10H, m), 4.15-4.22 (1H, m), 6.60-6, 66 (1H, m), 6.79 (1H, s), 8.27 (1H, s), 8.65 (1H, s).

Стадия 8Stage 8

Соединение (96 мг, 0,14 ммоль), полученное на стадии 7, перемешивают в тетрагидрофуране (1 мл) с 1,0 М раствором фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (212 мкл, 0,21 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,8 час. К реакционной смеси добавляют этилацетат и раствор соли, слои разделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенный органический слой промывают дважды насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (от смеси хлороформ:ацетон = 2:1 до смеси хлороформ:метанол = 10:1), получая при этом требуемое соединение (73 мг, выход 91%) в виде светло-желтого твердого вещества.The compound (96 mg, 0.14 mmol) obtained in step 7 is stirred in tetrahydrofuran (1 ml) with a 1.0 M solution of tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran (212 μl, 0.21 mmol) and the mixture is stirred at room temperature for 1.8 hours Ethyl acetate and brine were added to the reaction mixture, the layers were separated, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The combined organic layer was washed twice with brine and dried over sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel chromatography (from a mixture of chloroform: acetone = 2: 1 to a mixture of chloroform: methanol = 10: 1) to obtain the desired compound (73 mg, yield 91%) as light yellow solid.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) (δ) м.д.: 0,77 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,23 (3H, д, J=6,5 Гц), 2,40-2,51 (1H, м), 2,88-2,93 (4H, м), 3,62 (1H, д, J=14,2 Гц), 3,76-3,81 (4H, м), 3,87 (3H, с), 3,96-4,04 (4H, м), 4,15-4,28 (3H, м), 4,52-4,61 (1H, м), 6,49-6,56 (1H, м), 6,86 (1H, с), 7,66 (1H, с), 8,56 (1H, с). ¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) (δ) ppm: 0.77 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.23 (3H, d, J = 6.5 Hz), 2.40-2.51 (1H, m), 2.88-2.93 (4H, m), 3.62 (1H, d, J = 14.2 Hz), 3.76-3.81 ( 4H, m), 3.87 (3H, s), 3.96-4.04 (4H, m), 4.15-4.28 (3H, m), 4.52-4.61 (1H, m), 6.49-6.56 (1H, m), 6.86 (1H, s), 7.66 (1H, s), 8.56 (1H, s).

Стадия 9Stage 9

Соединение (73 мг, 0,13 ммоль), полученное на стадии 8, и моногидрат гидроксида лития (11 мг, 0,26 ммоль) перемешивают в смешанном растворителе из тетрагидрофурана (740 мкл) и воды (370 мкл) при комнатной температуре в течение 2,3 час. К реакционной смеси добавляют этилацетат и 5% водный раствор гидросульфата калия, слои разделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенный органический слой промывают дважды насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток обрабатывают смешанным растворителем гексан-этилацетат. Осажденное твердое вещество собирают фильтрованием и сушат, получая при этом требуемое соединение (60 мг, выход 84%) в виде светло-коричневого твердого вещества.The compound (73 mg, 0.13 mmol) obtained in step 8 and lithium hydroxide monohydrate (11 mg, 0.26 mmol) are mixed in a mixed solvent of tetrahydrofuran (740 μl) and water (370 μl) at room temperature for 2.3 hours Ethyl acetate and a 5% aqueous potassium hydrogen sulfate solution were added to the reaction mixture, the layers were separated, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The combined organic layer was washed twice with brine and dried over sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was treated with a mixed solvent of hexane-ethyl acetate. The precipitated solid was collected by filtration and dried, to thereby obtain the desired compound (60 mg, 84% yield) as a light brown solid.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) (δ) м.д.: 0,72 (3H, д, J=6,8 Гц), 1,16 (3H, д, J=6,8 Гц), 2,31-2,45 (1H, м), 2,93-3,00 (4H, м), 3,70-3,75 (4H, м), 3,75-3,82 (1H, м), 3,95-4,02 (1H, м), 4,06 (3H, с), 4,07 (2H, с), 4,83-4,92 (1H, м), 5,17-5,23 (1H, м), 7,05-7,11 (1H, м), 7,46 (1H, с), 8,01 (1H, с), 8,88 (1H, с), 15,44 (1H, ушир.с). ¹ H NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz) (δ) ppm: 0.72 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.16 (3H, d, J = 6.8 Hz ), 2.31-2.45 (1H, m), 2.93-3.00 (4H, m), 3.70-3.75 (4H, m), 3.75-3.82 (1H , m), 3.95-4.02 (1H, m), 4.06 (3H, s), 4.07 (2H, s), 4.83-4.92 (1H, m), 5, 17-5.23 (1H, m), 7.05-7.11 (1H, m), 7.46 (1H, s), 8.01 (1H, s), 8.88 (1H, s) 15.44 (1H, broad s).

МС (ESI): М+551.MS (ESI): M + 551.

Пример 17Example 17

Стадия 1Stage 1

2-Фтор-4-метоксибензойную кислоту (25,0 г, 147 ммоль) растворяют в концентрированной серной кислоте (175 мл) и при охлаждении льдом на протяжении 30 мин порциями добавляют N-иодсукцинимид (31,4 г, 140 ммоль). После завершения добавления ледяную баню удаляют и смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционную смесь выливают в ледяную воду, содержащую сульфит натрия (1,9 г, 15 ммоль), и смесь перемешивают в течение 1 час. Осажденное твердое вещество собирают фильтрованием и промывают водой. Полученное твердое вещество сушат на воздухе и перемешивают в этаноле (250 мл) при 90°С в течение 1 час. После предоставления возможности для охлаждения твердое вещество собирают фильтрованием, получая при этом требуемое соединение (21,4 г, выход 49%) в виде белого твердого вещества.2-Fluoro-4-methoxybenzoic acid (25.0 g, 147 mmol) was dissolved in concentrated sulfuric acid (175 ml) and N-iodosuccinimide (31.4 g, 140 mmol) was added portionwise over 30 minutes with ice cooling. After complete addition, the ice bath was removed and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into ice water containing sodium sulfite (1.9 g, 15 mmol), and the mixture was stirred for 1 hour. The precipitated solid was collected by filtration and washed with water. The resulting solid was dried in air and stirred in ethanol (250 ml) at 90 ° C. for 1 hour. After allowing cooling, the solid was collected by filtration to obtain the desired compound (21.4 g, 49% yield) as a white solid.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) (δ) м.д.: 3,92 (3H, с), 7,03 (1H, д, J=13,2 Гц), 8,20 (1H, д, J=8,4 Гц), 13,12 (1H, ушир.с). ¹ H NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz) (δ) ppm: 3.92 (3H, s), 7.03 (1H, d, J = 13.2 Hz), 8.20 (1H d, J = 8.4 Hz), 13.12 (1H, broad s).

Стадия 2Stage 2

Соединение (21,4 г, 72,2 ммоль), полученное в стадии 1, суспендируют в толуоле (42 мл), добавляют тионилхлорид (15,8 мл, 217 ммоль) и диметилформамид (56 мкл, 0,72 ммоль) и смесь перемешивают при нагревании при 75°С в течение 2,8 час в атмосфере азота. После предоставления возможности для охлаждения реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и дважды подвергают азеотропной перегонке с толуолом, получая при этом остаток.The compound (21.4 g, 72.2 mmol) obtained in stage 1 is suspended in toluene (42 ml), thionyl chloride (15.8 ml, 217 mmol) and dimethylformamide (56 μl, 0.72 mmol) are added and the mixture stirred under heating at 75 ° C for 2.8 hours in a nitrogen atmosphere. After allowing cooling, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and subjected to azeotropic distillation with toluene twice to obtain a residue.

К смеси этилмалоната калия (24,6 г, 145 ммоль) и тетрагидрофурана (125 мл) добавляют триэтиламин (30,2 мл, 217 ммоль) и хлорид магния (1,45 г, 10,14 ммоль) и смесь перемешивают в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение 1 час и перемешивают при 70°С в течение 3,3 час. К данной смеси по каплям добавляют раствор полученного выше остатка в тетрагидрофуране (50 мл) при такой же температуре на протяжении 15 мин и затем перемешивают при нагревании в течение 30 мин. После предоставления возможности для охлаждения к реакционной смеси на ледяной бане по каплям добавляют 2н. хлористоводородную кислоту (175 мл). К смеси добавляют толуол и слои разделяют. Органический слой промывают водой, водным раствором гидрокарбоната натрия (дважды) и водой в данной последовательности. Смесь концентрируют при пониженном давлении и дважды подвергают азеотропной перегонке с толуолом, получая при этом требуемое соединение (26,0 г, выход 98%) в виде светло-желтого твердого вещества.To a mixture of potassium ethyl malonate (24.6 g, 145 mmol) and tetrahydrofuran (125 ml), triethylamine (30.2 ml, 217 mmol) and magnesium chloride (1.45 g, 10.14 mmol) were added and the mixture was stirred under argon atmosphere at room temperature for 1 hour and stirred at 70 ° C for 3.3 hours. To this mixture is added dropwise a solution of the residue obtained above in tetrahydrofuran (50 ml) at the same temperature for 15 minutes and then stirred with heating for 30 minutes. After allowing cooling, 2N was added dropwise to the reaction mixture in an ice bath. hydrochloric acid (175 ml). Toluene was added to the mixture and the layers were separated. The organic layer was washed with water, an aqueous solution of sodium bicarbonate (twice) and water in this sequence. The mixture was concentrated under reduced pressure and subjected to azeotropic distillation with toluene twice to obtain the desired compound (26.0 g, yield 98%) as a pale yellow solid.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) (δ) м.д.: 1,17 (3H, т, J=7,0 Гц), 3,94 (3H, с), 4,00 (2H, д, J=3,3 Гц), 4,11 (2H, кв, J=7,0 Гц), 7,09 (1H, д, J=13,7 Гц), 8,20 (1H, д, J=8,4 Гц). ¹ H NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz) (δ) ppm: 1.17 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.94 (3H, s), 4.00 (2H d, J = 3.3 Hz), 4.11 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.09 (1H, d, J = 13.7 Hz), 8.20 (1H, d , J = 8.4 Hz).

Стадия 3Stage 3

Соединение (26,0 г, 71,0 ммоль), полученное на стадии 2, суспендируют в толуоле (125 мл), добавляют диметилацеталь диметилформамида (11,3 мл, 85,1 ммоль) и смесь перемешивают при нагревании при 85°С в течение 3,8 час. После предоставления возможности для охлаждения реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 1:1-1:2), получая при этом требуемое соединение (25,0 г, выход 83%) в виде светло-желтого твердого вещества.The compound (26.0 g, 71.0 mmol) obtained in stage 2 is suspended in toluene (125 ml), dimethylformamide dimethyl acetal (11.3 ml, 85.1 mmol) is added and the mixture is stirred under heating at 85 ° C. within 3.8 hours. After allowing cooling, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 1-1: 2) to obtain the desired compound (25.0 g, yield 83%) as a light yellow solid.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) (δ) м.д.: 0,95 (3H, т, J=7,1 Гц), 2,73 (3H, ушир.с), 3,29 (3H, ушир.с), 3,84-3,96 (5H, м), 6,93 (1H, д, J=12,8 Гц), 7,70 (1H, с), 7,84 (1H, д, J=8,1 Гц). ¹ H NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz) (δ) ppm: 0.95 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.73 (3H, broad s), 3.29 (3H, broad s), 3.84-3.96 (5H, m), 6.93 (1H, d, J = 12.8 Hz), 7.70 (1H, s), 7.84 ( 1H, d, J = 8.1 Hz).

Стадия 4Stage 4

Соединение (700 мг, 1,66 ммоль), полученное на стадии 3, и L-трет-лейцинол (234 мг, 1,99 ммоль) перемешивают в хлороформе (7 мл) при комнатной температуре в течение 2,7 час. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, к остатку добавляют этилацетат и воду и слои разделяют. Органический слой промывают водой (дважды) и раствором соли в указанной последовательности и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая при этом белый аморфный неочищенный продукт (873 мг).The compound (700 mg, 1.66 mmol) obtained in step 3 and L-tert-leucinol (234 mg, 1.99 mmol) were stirred in chloroform (7 ml) at room temperature for 2.7 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate and water were added to the residue, and the layers were separated. The organic layer was washed with water (twice) and brine in this order and dried over sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain a white amorphous crude product (873 mg).

Стадия 5Stage 5

Неочищенный продукт (873 мг), полученный на стадии 4, перемешивают с карбонатом калия (689 мг, 4,99 ммоль) в диметилформамиде (8 мл) при нагревании при 80°С на протяжении ночи. После завершения реакции к реакционной смеси добавляют воду и этилацетат, слои разделяют и органический слой промывают дважды водой. Водный слой экстрагируют снова этилацетатом и все органические слои объединяют и промывают насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая при этом неочищенный продукт (931 мг) в виде бесцветного масла.The crude product (873 mg) obtained in step 4 is stirred with potassium carbonate (689 mg, 4.99 mmol) in dimethylformamide (8 ml) while heating at 80 ° C. overnight. After completion of the reaction, water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, the layers were separated, and the organic layer was washed twice with water. The aqueous layer was extracted again with ethyl acetate, and all organic layers were combined and washed with brine. The organic layer is dried over sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain a crude product (931 mg) as a colorless oil.

Стадия 6Stage 6

Неочищенный продукт (931 мг), полученный на стадии 5, имидазол (170 мг, 2,49 ммоль) и трет-бутилдиметилсилилхлорид (301 мг, 1,99 ммоль) перемешивают в диметилформамиде (5 мл) при комнатной температуре в течение 1 час. К реакционной смеси добавляют воду и этилацетат, слои разделяют и органический слой промывают водой (дважды) и насыщенным раствором соли в указанной последовательности и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 2:3), получая при этом требуемое соединение (798 мг, выход 82%, 3 стадии) в виде белого твердого вещества.The crude product (931 mg) obtained in step 5, imidazole (170 mg, 2.49 mmol) and tert-butyldimethylsilyl chloride (301 mg, 1.99 mmol) was stirred in dimethylformamide (5 ml) at room temperature for 1 hour. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, the layers were separated, and the organic layer was washed with water (twice) and brine in this order and dried over sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 3) to obtain the desired compound (798 mg, 82% yield, 3 stages) as a white solid.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) (δ) м.д.: -0,09 (3H, с), 0,00 (3H, с), 0,68 (9H, с), 1,06 (9H, с), 1,41 (3H, т, J=7,1 Гц), 3,99 (3H, с), 4,09-4,20 (2H, м), 4,36-4,44 (2H, м), 4,52 (1H, дд, J=8,7, 4,5 Гц), 6,86 (1H, с), 8,62 (1H, с), 8,94 (1H, с). ¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) (δ) ppm: -0.09 (3H, s), 0.00 (3H, s), 0.68 (9H, s), 1.06 ( 9H, s), 1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.99 (3H, s), 4.09-4.20 (2H, m), 4.36-4.44 (2H, m), 4.52 (1H, dd, J = 8.7, 4.5 Hz), 6.86 (1H, s), 8.62 (1H, s), 8.94 (1H, from).

Стадия 7Stage 7

Смесь соединения (200 мг, 0,340 ммоль), полученного на стадии 6, бис(пинаколато)диборана (95 мг, 0,37 ммоль), ацетата калия (100 мг, 1,02 ммоль) и комплекса [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) и дихлорметана (1:1) (8 мг, 0,01 ммоль) в диметилсульфоксиде (2 мл) перемешивают при нагревании при 80°С в течение 1 час. После предоставления возможности для охлаждения к реакционной смеси добавляют этилацетат и воду, слои разделяют и органический слой промывают водой (дважды) и раствором соли в перечисленной последовательности и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая при этом черно-коричневый аморфный неочищенный продукт (241 мг).A mixture of the compound (200 mg, 0.340 mmol) obtained in step 6, bis (pinacolato) diborane (95 mg, 0.37 mmol), potassium acetate (100 mg, 1.02 mmol) and the complex [1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II) and dichloromethane (1: 1) (8 mg, 0.01 mmol) in dimethyl sulfoxide (2 ml) was stirred under heating at 80 ° C for 1 hour. After allowing cooling, ethyl acetate and water were added to the reaction mixture, the layers were separated, and the organic layer was washed with water (twice) and brine in the order listed and dried over sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain a black-brown amorphous crude product (241 mg).

Стадия 8Stage 8

Неочищенный продукт (241 мг), полученный на стадии 7, соединение (126 мг, 0,408 ммоль), полученный на стадии 6 примера 1, и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (20 мг, 0,017 ммоль) смешивают с 1,2-диметоксиэтаном (4 мл), добавляют 2 М водный раствор карбоната натрия (0,7 мл, 1,4 ммоль) и смесь перемешивают при нагревании при 80°С в течение 30 мин. После предоставления возможности для охлаждения к реакционной смеси добавляют этилацетат и воду, слои разделяют и органический слой промывают водой (дважды) и насыщенным раствором соли в указанной последовательности и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (хлороформ:ацетон = 5:1), получая при этом требуемое соединение (217 мг, выход 93%, 2 стадии) в виде коричневого масла.The crude product (241 mg) obtained in step 7, the compound (126 mg, 0.408 mmol) obtained in step 6 of Example 1, and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (20 mg, 0.017 mmol) are mixed with 1.2- dimethoxyethane (4 ml), a 2 M aqueous solution of sodium carbonate (0.7 ml, 1.4 mmol) was added and the mixture was stirred under heating at 80 ° C. for 30 minutes. After allowing cooling, ethyl acetate and water were added to the reaction mixture, the layers were separated, and the organic layer was washed with water (twice) and brine in this order and dried over sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel chromatography (chloroform: acetone = 5: 1) to obtain the desired compound (217 mg, 93% yield, 2 steps) as a brown oil.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) (δ) м.д.: -0,10 (3H, с), 0,00 (3H, с), 0,67 (9H, с), 1,06 (9H, с), 1,41 (3H, т, J=7,2 Гц), 2,96-3,01 (4H, м), 3,76-3,80 (4H, м), 3,91 (3H, с), 3,99 (1H, д, J=15,5 Гц), 4,04 (1H, д, J=15,5 Гц), 4,09-4,20 (2H, м), 4,35-4,43 (2H, м), 4,54 (1H, дд, J=8,8, 4,4 Гц), 6,51 (1H, дд, J=5,5, 2,9 Гц), 6,75 (1H, дд, J=5,8, 2,9 Гц), 6,89 (1H, с), 8,28 (1H, с), 8,62 (1H, с). ¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) (δ) ppm: -0.10 (3H, s), 0.00 (3H, s), 0.67 (9H, s), 1.06 ( 9H, s), 1.41 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.96-3.01 (4H, m), 3.76-3.80 (4H, m), 3.91 (3H, s), 3.99 (1H, d, J = 15.5 Hz), 4.04 (1H, d, J = 15.5 Hz), 4.09-4.20 (2H, m) , 4.35-4.43 (2H, m), 4.54 (1H, dd, J = 8.8, 4.4 Hz), 6.51 (1H, dd, J = 5.5, 2, 9 Hz), 6.75 (1H, dd, J = 5.8, 2.9 Hz), 6.89 (1H, s), 8.28 (1H, s), 8.62 (1H, s) .

Стадия 9Stage 9

Соединение (217 мг, 0,315 ммоль), полученное на стадии 8, перемешивают в тетрагидрофуране (2 мл) с 1,0 М раствором фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (0,47 мл, 0,47 ммоль) при комнатной температуре на протяжении ночи. К реакционной смеси добавляют воду, далее добавляют этилацетат и слои разделяют. Органический слой промывают водой (дважды) и насыщенным раствором соли в указанной последовательности и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают ПТСХ (первое проявление; гексан:этилацетат = 1:5, второе проявление; хлороформ:метанол = 20:1), получая при этом требуемое соединение (166 мг, выход 92%) в виде бесцветного масла.The compound (217 mg, 0.315 mmol) obtained in step 8 is stirred in tetrahydrofuran (2 ml) with a 1.0 M solution of tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran (0.47 ml, 0.47 mmol) at room temperature overnight. Water was added to the reaction mixture, then ethyl acetate was added and the layers were separated. The organic layer was washed with water (twice) and brine in the order indicated and dried over sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by PTLC (first manifestation; hexane: ethyl acetate = 1: 5, second manifestation; chloroform: methanol = 20: 1) to obtain the desired compound (166 mg, 92% yield) in colorless oil.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) (δ) м.д.: 1,00 (9H, с), 1,40 (3H, т, J=6,8 Гц), 2,91-2,97 (4H, м), 3,62 (1H, д, J=14,4 Гц), 3,72-3,80 (4H, м), 3,95 (3H, с), 4,03 (1H, д, J=14,4 Гц), 4,20-4,43 (4H, м), 4,54-4,65 (2H, м), 6,39-6,43 (1H, м), 6,67-6,72 (1H, м), 6,94 (1H, с), 7,77 (1H, с), 8,61 (1H, с). ¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) (δ) ppm: 1.00 (9H, s), 1.40 (3H, t, J = 6.8 Hz), 2.91-2.97 (4H, m), 3.62 (1H, d, J = 14.4 Hz), 3.72-3.80 (4H, m), 3.95 (3H, s), 4.03 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.20-4.43 (4H, m), 4.54-4.65 (2H, m), 6.39-6.43 (1H, m), 6 67-6.72 (1H, s), 6.94 (1H, s), 7.77 (1H, s), 8.61 (1H, s).

Стадия 10Stage 10

Соединение (166 мг, 0,289 ммоль), полученное на стадии 9, и моногидрат гидроксида лития (24 мг, 0,58 ммоль) перемешивают в смешанном растворителе из тетрагидрофурана (3 мл) и воды (0,6 мл) при комнатной температуре в течение 4 час. К реакционной смеси добавляют водный раствор лимонной кислоты и этилацетат и слои разделяют. Органический слой промывают водой (дважды) и насыщенным раствором соли в указанной последовательности и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая при этом требуемое соединение (146 мг, выход 92%) в виде белого твердого вещества.The compound (166 mg, 0.289 mmol) obtained in step 9 and lithium hydroxide monohydrate (24 mg, 0.58 mmol) are mixed in a mixed solvent of tetrahydrofuran (3 ml) and water (0.6 ml) at room temperature for 4 hours An aqueous solution of citric acid and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the layers were separated. The organic layer was washed with water (twice) and brine in the order indicated and dried over sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the desired compound (146 mg, 92% yield) as a white solid.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) (δ) м.д.: 0,99 (9H, с), 3,08 (4H, т, J=4,8 Гц), 3,71 (4H, т, J=4,8 Гц), 4,03-4,11 (2H, м), 4,05 (2H, с), 4,08 (3H, с), 5,13 (1H, т, J=4,9 Гц), 5,17-5,20 (1H, м), 6,90-6,92 (1H, м), 7,01-7,03 (1H, м), 7,54 (1H, с), 7,96 (1H, с), 8,79 (1H, с), 15,39 (1H, с). ¹ H NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz) (δ) ppm: 0.99 (9H, s), 3.08 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.71 (4H , t, J = 4.8 Hz), 4.03-4.11 (2H, m), 4.05 (2H, s), 4.08 (3H, s), 5.13 (1H, t, J = 4.9 Hz), 5.17-5.20 (1H, m), 6.90-6.92 (1H, m), 7.01-7.03 (1H, m), 7.54 (1H, s), 7.96 (1H, s), 8.79 (1H, s), 15.39 (1H, s).

МС (ESI): М+547.MS (ESI): M + 547.

Пример 25Example 25

Стадия 1Stage 1

3-Хлор-2,4-дифторбензойную кислоту (5,0 г, 26 ммоль) растворяют в концентрированной серной кислоте (15 мл) и при охлаждении льдом по каплям добавляют дымящую азотную кислоту (1,43 мл, 33,8 ммоль). После завершения добавления по каплям смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 час. Реакционную смесь выливают в ледяную воду и смесь перемешивают при охлаждении льдом. Осажденное твердое вещество собирают фильтрованием и промывают водой. Полученное твердое вещество сушат при пониженном давлении и 50°С на протяжении ночи, получая при этом требуемое соединение (5,54 г, выход 90%).3-Chloro-2,4-difluorobenzoic acid (5.0 g, 26 mmol) was dissolved in concentrated sulfuric acid (15 ml) and fuming nitric acid (1.43 ml, 33.8 mmol) was added dropwise under ice cooling. After completion of the dropwise addition, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into ice water and the mixture was stirred under ice cooling. The precipitated solid was collected by filtration and washed with water. The resulting solid was dried under reduced pressure and 50 ° C. overnight to obtain the desired compound (5.54 g, 90% yield).

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) (δ) м.д.: 8,78 (1H, дд, J=8,1, 7,2 Гц). ¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) (δ) ppm: 8.78 (1H, dd, J = 8.1, 7.2 Hz).

Стадия 2Stage 2

Соединение (5,0 г, 21 ммоль), полученное на стадии 1, растворяют в тетрагидрофуране (50 мл) и после охлаждения льдом добавляют триэтиламин (3,08 мл, 22,1 ммоль). По каплям добавляют изобутилхлоркарбонат (2,87 мл, 22,1 ммоль) и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 40 мин. К полученной смеси добавляют боргидрид натрия (1,19 г, 31,6 ммоль) и по каплям на протяжении 15 мин добавляют воду (5 мл). Смесь перемешивают при такой же температуре в течение 30 мин, к реакционной смеси добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. После распределения водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенный органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом магния. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая при этом неочищенный продукт (2,97 г).The compound (5.0 g, 21 mmol) obtained in stage 1 is dissolved in tetrahydrofuran (50 ml) and after cooling with ice, triethylamine (3.08 ml, 22.1 mmol) is added. Isobutyl chlorocarbonate (2.87 ml, 22.1 mmol) was added dropwise and the mixture was stirred at the same temperature for 40 minutes. Sodium borohydride (1.19 g, 31.6 mmol) was added to the resulting mixture, and water (5 ml) was added dropwise over 15 minutes. The mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes, water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After distribution, the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The combined organic layer was washed with saturated aqueous sodium bicarbonate and brine, and dried over magnesium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain a crude product (2.97 g).

Стадия 3Stage 3

К смеси этанола (15 мл) и воды (5 мл) добавляют восстановленное железо (3,56 г, 63,7 ммоль) и хлорид аммония (3,41 г, 63,7 ммоль). К смеси по каплям добавляют раствор неочищенного продукта (2,85 г), полученного на стадии 2, в тетрагидрофуране (15 мл) при 70°С и смесь перемешивают при нагревании при 80°С в течение 30 мин. После предоставления возможности для охлаждения реакционную смесь фильтруют через целит, и к фильтрату добавляют этилацетат и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и слои разделяют. Водный слой экстрагируют этилацетатом и объединенный органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом магния. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 2:1), получая при этом требуемое соединение (1,50 г, выход 38%, 2 стадии).Reduced iron (3.56 g, 63.7 mmol) and ammonium chloride (3.41 g, 63.7 mmol) are added to a mixture of ethanol (15 ml) and water (5 ml). To the mixture was added dropwise a solution of the crude product (2.85 g) obtained in stage 2 in tetrahydrofuran (15 ml) at 70 ° C and the mixture was stirred under heating at 80 ° C for 30 minutes. After allowing to cool, the reaction mixture was filtered through celite, and ethyl acetate and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate were added to the filtrate, and the layers were separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate, and the combined organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and brine, and dried over magnesium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 1) to obtain the desired compound (1.50 g, 38% yield, 2 steps).

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) (δ) м.д.: 1,75 (1H, ушир.с), 3,69 (2H, ушир.с), 4,68 (2H, д, J=3,7 Гц), 6,76 (1H, дд, J=9,3, 7,0 Гц). ¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) (δ) ppm: 1.75 (1H, broad s), 3.69 (2H, broad s), 4.68 (2H, d, J = 3.7 Hz), 6.76 (1H, dd, J = 9.3, 7.0 Hz).

Стадия 4Stage 4

Раствор соединения (1,5 г, 7,8 ммоль), полученного на стадии 3, и ди-трет-бутилдикарбоната (2,54 г, 11,6 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 48 час. К реакционной смеси добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (508 мг, 2,32 ммоль) и тетрагидрофуран (2 мл) и смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 30,5 час. Добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (2,0 г, 9,2 ммоль) и смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 16,5 час. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 5:1, 4:1, 3:1-2:1), получая при этом требуемое соединение (2,4 г, выход 95%).A solution of the compound (1.5 g, 7.8 mmol) obtained in Step 3 and di-tert-butyl dicarbonate (2.54 g, 11.6 mmol) in tetrahydrofuran (10 ml) is heated under reflux for 48 hours Di-tert-butyl dicarbonate (508 mg, 2.32 mmol) and tetrahydrofuran (2 ml) were added to the reaction mixture, and the mixture was heated under reflux for 30.5 hours. Di-tert-butyl dicarbonate (2.0 g, 9.2 mmol) was added and the mixture was heated under reflux for 16.5 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 5: 1, 4: 1, 3: 1-2: 1) to obtain the desired compound (2.4 g, 95% yield) .

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) (δ) м.д.: 1,53 (9H, с), 1,98 (1H, т, J=6,4 Гц), 4,73 (2H, д, J=6,4 Гц), 6,60 (1H, ушир.с), 8,08 (1H, т, J=7,8 Гц). ¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) (δ) ppm: 1.53 (9H, s), 1.98 (1H, t, J = 6.4 Hz), 4.73 (2H, d , J = 6.4 Hz), 6.60 (1H, br s), 8.08 (1H, t, J = 7.8 Hz).

Стадия 5Stage 5

Соединение (2,14 г, 7,29 ммоль), полученное на стадии 4, растворяют в хлороформе (20 мл), добавляют трифенилфосфин (2,06 г, 7,87 ммоль) и тетрабромид углерода (2,66 г, 8,02 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (гексан:хлороформ = 1:1) и дополнительно обрабатывают гексаном. Осажденное твердое вещество собирают фильтрованием и сушат при пониженном давлении, получая при этом требуемое соединение (1,54 г, выход 59%) в виде твердого вещества.The compound (2.14 g, 7.29 mmol) obtained in stage 4 is dissolved in chloroform (20 ml), triphenylphosphine (2.06 g, 7.87 mmol) and carbon tetrabromide (2.66 g, 8, 02 mmol) and the mixture was stirred at room temperature. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel chromatography (hexane: chloroform = 1: 1) and further treated with hexane. The precipitated solid was collected by filtration and dried under reduced pressure to obtain the desired compound (1.54 g, 59% yield) as a solid.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) (δ) м.д.: 1,53 (9H, с), 4,46 (2H, д, J=1,4 Гц), 6,61 (1H, ушир.с), 7,88 (1H, т, J=7,9 Гц). ¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) (δ) ppm: 1.53 (9H, s), 4.46 (2H, d, J = 1.4 Hz), 6.61 (1H, broad) .c), 7.88 (1H, t, J = 7.9 Hz).

Стадия 6Stage 6

Аргон пропускают через раствор соединения (497 мг, 1,39 ммоль), полученного на стадии 5, соединения (600 мг, 1,07 ммоль), полученного на стадии 11 примера 2, тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (62 мг, 0,054 ммоль) и карбоната натрия (340 мг, 3,21 ммоль) в смеси 1,2-диметоксиэтана (4 мл) и воды (2 мл) в течение 2 мин и раствор перемешивают в атмосфере аргона при нагревании при 100°С в течение 0,5 час. К реакционной смеси добавляют этилацетат и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, слои разделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенный органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 2:1-1:1), получая при этом требуемое соединение (649 мг, выход 85%).Argon is passed through a solution of the compound (497 mg, 1.39 mmol) obtained in step 5, the compound (600 mg, 1.07 mmol) obtained in step 11 of Example 2, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (62 mg, 0.054 mmol) and sodium carbonate (340 mg, 3.21 mmol) in a mixture of 1,2-dimethoxyethane (4 ml) and water (2 ml) for 2 min and the solution was stirred in argon atmosphere under heating at 100 ° C for 0.5 hour Ethyl acetate and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate were added to the reaction mixture, the layers were separated, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The combined organic layer was washed with brine and dried over sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 1-1: 1) to obtain the desired compound (649 mg, 85% yield).

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) (δ) м.д.: -0,08 (3H, с), -0,06 (3H, с), 0,77 (9H, с), 0,84 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,19 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,48 (9H, с), 2,38-2,50 (1H, м), 3,89 (3H, с), 3,92-3,97 (4H, м), 4,00-4,08 (3H, м), 4,14-4,21 (1H, м), 6,50 (1H, ушир.с), 6,73 (1H, с), 7,87 (1H, ушир.с), 8,18 (1H, с), 8,64 (1H, с). ¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) (δ) ppm: -0.08 (3H, s), -0.06 (3H, s), 0.77 (9H, s), 0.84 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.19 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.48 (9H, s), 2.38-2.50 (1H, m) 3.89 (3H, s), 3.92-3.97 (4H, m), 4.00-4.08 (3H, m), 4.14-4.21 (1H, m), 6 50 (1H, broad s), 6.73 (1H, s), 7.87 (1H, broad s), 8.18 (1H, s), 8.64 (1H, s).

Стадия 7Stage 7

Соединение (645 мг, 0,909 ммоль), полученное на стадии 6, перемешивают в смешанном растворителе из трифторуксусной кислоты (2,5 мл) и хлороформа (5 мл) при комнатной температуре в течение 0,5 час. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и к полученному остатку добавляют этилацетат. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (дважды) и насыщенным раствором соли в указанной последовательности и сушат над сульфатом магния. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол = 10:1), получая при этом требуемое соединение (454 мг, выход 82%).The compound (645 mg, 0.909 mmol) obtained in stage 6 is stirred in a mixed solvent of trifluoroacetic acid (2.5 ml) and chloroform (5 ml) at room temperature for 0.5 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and ethyl acetate was added to the resulting residue. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (twice) and brine in the order indicated, and dried over magnesium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel chromatography (chloroform: methanol = 10: 1) to obtain the desired compound (454 mg, 82% yield).

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) (δ) м.д.: -0,08 (3H, с), -0,04 (3H, с), 0,77 (9H, с), 0,85 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,19 (3H, д, J=6,5 Гц), 2,40-2,51 (1H, м), 3,52 (2H, с), 3,88-3,98 (9H, м), 4,01-4,09 (1H, м), 4,14-4,22 (1H, м), 6,34-6,40 (1H, м), 6,78 (1H, с), 8,30 (1H, с), 8,65 (1H, с). ¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) (δ) ppm: -0.08 (3H, s), -0.04 (3H, s), 0.77 (9H, s), 0.85 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.19 (3H, d, J = 6.5 Hz), 2.40-2.51 (1H, m), 3.52 (2H, s) 3.88-3.98 (9H, m), 4.01-4.09 (1H, m), 4.14-4.22 (1H, m), 6.34-6.40 (1H, m), 6.78 (1H, s), 8.30 (1H, s), 8.65 (1H, s).

Стадия 8Stage 8

К раствору соединения (197 мг, 0,323 ммоль), полученного на стадии 7, и пиридина (53 мкл, 0,65 ммоль) в хлороформе (2 мл) добавляют 4-хлорбутирилхлорид (44 мкл, 0,39 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4,3 час. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, к полученному остатку добавляют этилацетат и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и слои разделяют. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом магния. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая при этом неочищенный продукт (233 мг).To a solution of the compound (197 mg, 0.323 mmol) obtained in Step 7 and pyridine (53 μl, 0.65 mmol) in chloroform (2 ml), 4-chlorobutyryl chloride (44 μl, 0.39 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 4.3 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate was added to the resulting residue, and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added, and the layers were separated. The organic layer was washed with brine and dried over magnesium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain a crude product (233 mg).

Стадия 9Stage 9

Неочищенный продукт (233 мг), полученный на стадии 8, растворяют в диметилформамиде (2 мл), при 0°С добавляют гидрид натрия (60%, 19,4 мг, 0,485 ммоль) и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляют водный раствор гидросульфата калия и этилацетат и слои разделяют. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли в указанной последовательности и сушат над сульфатом магния. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая при этом неочищенный продукт.The crude product (233 mg) obtained in step 8 is dissolved in dimethylformamide (2 ml), sodium hydride (60%, 19.4 mg, 0.485 mmol) is added at 0 ° C and the mixture is stirred at the same temperature for 15 minutes . An aqueous solution of potassium hydrogen sulfate and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the layers were separated. The organic layer was washed with water and brine in the order indicated and dried over magnesium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain a crude product.

Стадия 10Stage 10

Неочищенный продукт, полученный на стадии 9, перемешивают в тетрагидрофуране (3 мл) с 1,0 М раствором фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (485 мкл, 0,485 ммоль) и уксусной кислотой (55 мкл, 0,97 ммоль) при комнатной температуре в течение 5 час. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол = 15:1), получая при этом требуемое соединение (178 мг, выход 98%, 3 стадии).The crude product obtained in step 9 is stirred in tetrahydrofuran (3 ml) with a 1.0 M solution of tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran (485 μl, 0.485 mmol) and acetic acid (55 μl, 0.97 mmol) at room temperature for 5 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel chromatography (chloroform: methanol = 15: 1) to obtain the desired compound (178 mg, yield 98%, 3 steps).

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) (δ) м.д.: 0,76 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,24 (3H, д, J=6,0 Гц), 2,12-2,21 (2H, м), 2,43-2,53 (2H, м), 3,54 (1H, д, J=14,8 Гц), 3,71 (2H, т, J=7,1 Гц), 3,86 (3H, с), 3,99 (3H, с), 4,08 (1H, д, J=14,8 Гц), 4,14-4,30 (3H, м), 6,87 (1H, с), 6,96-7,02 (1H, м), 7,58 (1H, с), 8,56 (1H, с). ¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) (δ) ppm: 0.76 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.24 (3H, d, J = 6.0 Hz), 2.12-2.21 (2H, m), 2.43-2.53 (2H, m), 3.54 (1H, d, J = 14.8 Hz), 3.71 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.86 (3H, s), 3.99 (3H, s), 4.08 (1H, d, J = 14.8 Hz), 4.14-4.30 ( 3H, m), 6.87 (1H, s), 6.96-7.02 (1H, m), 7.58 (1H, s), 8.56 (1H, s).

Стадия 11Stage 11

Соединение (175 мг, 0,311 ммоль), полученное на стадии 10, и моногидрат гидроксида лития (26,1 мг, 0,622 ммоль) перемешивают в смешанном растворителе из тетрагидрофурана (2 мл) и воды (1 мл) при комнатной температуре в течение 1 час. Реакционную смесь нейтрализуют 2н. хлористоводородной кислотой и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток обрабатывают смешанным растворителем гексан-этилацетат. Осажденное твердое вещество собирают фильтрованием и сушат при пониженном давлении, получая при этом требуемое соединение (92 мг, выход 54%) в виде твердого вещества.The compound (175 mg, 0.311 mmol) obtained in step 10 and lithium hydroxide monohydrate (26.1 mg, 0.622 mmol) are stirred in a mixed solvent of tetrahydrofuran (2 ml) and water (1 ml) at room temperature for 1 hour . The reaction mixture was neutralized with 2n. hydrochloric acid and the mixture is extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was treated with a mixed solvent of hexane-ethyl acetate. The precipitated solid was collected by filtration and dried under reduced pressure to obtain the desired compound (92 mg, 54% yield) as a solid.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) (δ) м.д.: 0,72 (3H, д, J=6,4 Гц), 1,16 (3H, д, J=6,4 Гц), 2,10 (2H, тт, J=7,4, 7,4 Гц), 2,42 (2H, т, J=7,4 Гц), 2,31-2,44 (1H, м), 3,74 (2H, т, J=7,4 Гц), 3,73-3,83 (1H, м), 3,95-4,06 (1H, м), 4,03 (3H, с), 4,10 (2H, с), 4,83-4,91 (1H, м), 5,19 (1H, т, J=5,0 Гц), 7,45 (1H, дд, J=7,6, 7,6 Гц), 7,45 (1H с), 8,12 (1H, с), 8,88 (1H, с), 15,45 (1H, с). ¹ H NMR (DMSO-d ₆ , 300 MHz) (δ) ppm: 0.72 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.16 (3H, d, J = 6.4 Hz ), 2.10 (2H, t, J = 7.4, 7.4 Hz), 2.42 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.31-2.44 (1H, m) 3.74 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.73-3.83 (1H, m), 3.95-4.06 (1H, m), 4.03 (3H, s ), 4.10 (2H, s), 4.83-4.91 (1H, m), 5.19 (1H, t, J = 5.0 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.45 (1H s), 8.12 (1H, s), 8.88 (1H, s), 15.45 (1H, s).

МС (ESI): М+549.MS (ESI): M + 549.

Пример 49Example 49

Стадия 1Stage 1

Смесь соединения (217 мг, 0,369 ммоль), полученного на стадии 6 примера 17, бис(пинаколато)диборана (103 мг, 0,406 ммоль), ацетата калия (109 мг, 1,11 ммоль) и комплекса [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) с дихлорметаном (1:1) (60 мг, 0,074 ммоль) в диметилсульфоксиде (1,6 мл) перемешивают в атмосфере аргона при нагревании при 80°С в течение 2 час. После предоставления возможности для охлаждения к реакционной смеси добавляют этилацетат и насыщенный раствор соли и смесь перемешивают при комнатной температуре. Образовавшееся нерастворимое вещество фильтруют через целит. Слои фильтрата разделяют и органический слой промывают четыре раза насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая при этом коричневый аморфный неочищенный продукт (230 мг).A mixture of the compound (217 mg, 0.369 mmol) obtained in step 6 of Example 17, bis (pinacolato) diborane (103 mg, 0.406 mmol), potassium acetate (109 mg, 1.11 mmol) and the complex [1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II) with dichloromethane (1: 1) (60 mg, 0.074 mmol) in dimethyl sulfoxide (1.6 ml) was stirred under argon atmosphere under heating at 80 ° C for 2 hours. After allowing to cool, ethyl acetate and brine were added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature. The resulting insoluble matter is filtered through celite. The layers of the filtrate were separated and the organic layer was washed four times with brine and dried over sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain a brown amorphous crude product (230 mg).

Стадия 2Stage 2

Неочищенный продукт (230 мг), полученный на стадии 1, соединение (100 мг, 0,306 ммоль), полученное на стадии 6 примера 16, и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (10,6 мг, 0,0092 ммоль) смешивают с 1,2-диметоксиэтаном (2 мл). Добавляют 2 М водный раствор карбоната натрия (612 мкл, 1,22 ммоль) и смесь перемешивают при нагревании при 80°С в течение 25 мин. После предоставления возможности для охлаждения к реакционной смеси добавляют этилацетат и воду, слои разделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенный органический слой промывают дважды насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают дважды хроматографией на силикагеле (от смеси гексан:этилацетат = 1:2 до смеси хлороформ:ацетон = 5:1), получая при этом коричневый аморфный неполностью очищенный продукт (40 мг).The crude product (230 mg) obtained in stage 1, the compound (100 mg, 0.306 mmol) obtained in stage 6 of example 16, and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (10.6 mg, 0.0092 mmol) are mixed with 1,2-dimethoxyethane (2 ml). A 2 M aqueous solution of sodium carbonate (612 μl, 1.22 mmol) was added and the mixture was stirred under heating at 80 ° C for 25 minutes. After allowing cooling, ethyl acetate and water were added to the reaction mixture, the layers were separated, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The combined organic layer was washed twice with brine and dried over sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified twice by silica gel chromatography (from a mixture of hexane: ethyl acetate = 1: 2 to a mixture of chloroform: acetone = 5: 1), thereby obtaining a brown amorphous partially purified product (40 mg).

Стадия 3Stage 3

Неполностью очищенный продукт (40 мг), полученный на стадии 2, перемешивают в тетрагидрофуране (0,4 мл) с 1,0 М раствором фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (85 мкл, 0,085 ммоль) при комнатной температуре в течение 5 мин. К реакционной смеси добавляют этилацетат и насыщенный раствор соли, слои разделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенный органический слой промывают дважды насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают ПТСХ (хлороформ:ацетон = 2:1), получая при этом требуемое соединение (24 мг, выход 13%, 3 стадии) в виде светло-коричневого аморфного твердого вещества.The partially purified product (40 mg) obtained in stage 2 is stirred in tetrahydrofuran (0.4 ml) with a 1.0 M solution of tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran (85 μl, 0.085 mmol) at room temperature for 5 minutes. Ethyl acetate and brine were added to the reaction mixture, the layers were separated, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The combined organic layer was washed twice with brine and dried over sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by PTLC (chloroform: acetone = 2: 1) to obtain the desired compound (24 mg, 13% yield, 3 steps) as a light brown amorphous solid.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) (δ) м.д.: 1,02 (9H, с), 1,41 (3H, т, J=7,3 Гц), 2,89-2,93 (4H, м), 3,72 (1H, д, J=14,8 Гц), 3,76-3,82 (5H, м), 3,94-4,00 (4H, м), 4,20-4,44 (4H, м), 4,63 (1H, дд, J=9,4, 3,6 Гц), 6,49-6,55 (1H, м), 6,95 (1H, с), 7,89 (1H, с), 8,60 (1H, с). ¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) (δ) ppm: 1.02 (9H, s), 1.41 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.89-2.93 (4H, m), 3.72 (1H, d, J = 14.8 Hz), 3.76-3.82 (5H, m), 3.94-4.00 (4H, m), 4, 20-4.44 (4H, m), 4.63 (1H, dd, J = 9.4, 3.6 Hz), 6.49-6.55 (1H, m), 6.95 (1H, s), 7.89 (1H, s), 8.60 (1H, s).

Стадия 4Stage 4

К смеси соединения (24 мг, 0,040 ммоль), полученного на стадии 3, тетрагидрофурана (240 мкл) и воды (120 мкл) добавляют моногидрат гидроксида лития (3,4 мг, 0,081 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,3 час. К реакционной смеси добавляют 5% водный раствор гидросульфата калия и смесь экстрагируют дважды этилацетатом. Объединенный органический слой промывают дважды насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении, полученный остаток обрабатывают смешанным растворителем гексан-этилацетат и осажденное твердое вещество собирают фильтрованием и сушат, получая при этом требуемое соединение (20 мг, выход 87%) в виде белого твердого вещества.To a mixture of the compound (24 mg, 0.040 mmol) obtained in stage 3, tetrahydrofuran (240 μl) and water (120 μl), lithium hydroxide monohydrate (3.4 mg, 0.081 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 2, 3 hours A 5% aqueous potassium hydrogen sulfate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layer was washed twice with brine and dried over sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, the obtained residue was treated with a mixed solvent of hexane-ethyl acetate, and the precipitated solid was collected by filtration and dried, thereby obtaining the desired compound (20 mg, 87% yield) as a white solid.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) (δ) м.д.: 0,98 (9H, с), 2,93-2,98 (4H, м), 3,70-3,74 (4H, м), 4,00-4,14 (7H, м), 5,11 (1H, т, J=4,8 Гц), 5,13-5,19 (1H, м), 7,02-7,08 (1H, м), 7,52 (1H, с), 8,01 (1H, с), 8,78 (1H, с), 15,37 (1H, с). ¹ H NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz) (δ) ppm: 0.98 (9H, s), 2.93-2.98 (4H, m), 3.70-3.74 ( 4H, m), 4.00-4.14 (7H, m), 5.11 (1H, t, J = 4.8 Hz), 5.13-5.19 (1H, m), 7.02 -7.08 (1H, s), 7.52 (1H, s), 8.01 (1H, s), 8.78 (1H, s), 15.37 (1H, s).

МС (ESI): М+565.MS (ESI): M + 565.

Пример 51Example 51

Стадия 1Stage 1

К суспензии 2-фтор-5-иодбензойной кислоты (4,79 г, 18,0 ммоль) и диметилформамида (69 мкл, 0,90 ммоль) в толуоле (20 мл) добавляют тионилхлорид (1,57 мл, 21,6 ммоль) и смесь перемешивают при нагревании при 110°С в течение 1 час. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и дважды подвергают азеотропной перегонке с толуолом. Полученный остаток растворяют в толуоле (15 мл), и раствор добавляют к раствору этил-3-(диметиламино)акрилата (2,83 г, 19,8 ммоль) и диизопропилэтиламина (4,07 мл, 23,4 ммоль) в толуоле (15 мл) при 60°С на протяжении 5 мин, и смесь перемешивают при нагревании при 100°С в течение 16 час. К реакционной смеси добавляют воду и этилацетат, смесь перемешивают и слои разделяют. Полученный органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли в указанной последовательности и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 3:2-1:2), получая при этом требуемое соединение (6,48 г, выход 85%) в виде коричневого масла.Thionyl chloride (1.57 ml, 21.6 mmol) was added to a suspension of 2-fluoro-5-iodobenzoic acid (4.79 g, 18.0 mmol) and dimethylformamide (69 μl, 0.90 mmol) in toluene (20 ml). ) and the mixture is stirred under heating at 110 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and subjected to azeotropic distillation with toluene twice. The resulting residue was dissolved in toluene (15 ml), and the solution was added to a solution of ethyl 3- (dimethylamino) acrylate (2.83 g, 19.8 mmol) and diisopropylethylamine (4.07 ml, 23.4 mmol) in toluene ( 15 ml) at 60 ° C for 5 minutes, and the mixture was stirred under heating at 100 ° C for 16 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, the mixture was stirred and the layers were separated. The resulting organic layer was washed with water and brine in the order indicated and dried over sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 2-1: 2), to thereby obtain the desired compound (6.48 g, 85% yield) as a brown oil.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) (δ) м.д.: 0,95 (3H, т, J=7,1 Гц), 2,89 (3H, ушир.с), 3,32 (3H, ушир.с), 3,99 (2H, кв, J=7,1 Гц), 6,79 (1H, дд, J=10,0, 8,5 Гц), 7,66 (1H, ддд, J=8,5, 4,6, 2,4 Гц), 7,78 (1H, с), 7,87 (1H, дд, J=6,6, 2,4 Гц). ¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) (δ) ppm: 0.95 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.89 (3H, broad s), 3.32 (3H broad s), 3.99 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.79 (1H, dd, J = 10.0, 8.5 Hz), 7.66 (1H, ddd, J = 8.5, 4.6, 2.4 Hz), 7.78 (1H, s), 7.87 (1H, dd, J = 6.6, 2.4 Hz).

Стадия 2Stage 2

Соединение (3,20 г), полученное на стадии 1, растворяют в тетрагидрофуране, добавляют L-трет-лейцинол (977 мг, 8,34 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15,5 час. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и к остатку добавляют этилацетат и воду. Смесь перемешивают и слои разделяют. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли в указанной последовательности и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении и подвергают дважды азеотропной перегонке с толуолом, получая при этом неочищенный продукт (4,41 г) в виде коричневого масла, которое является смесью Е-форма/Z-форма.The compound (3.20 g) obtained in stage 1 was dissolved in tetrahydrofuran, L-tert-leucinol (977 mg, 8.34 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 15.5 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and ethyl acetate and water were added to the residue. The mixture is stirred and the layers are separated. The organic layer was washed with water and brine in the order indicated and dried over sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure and subjected to azeotropic distillation twice with toluene, to thereby give the crude product (4.41 g) as a brown oil, which is an E-form / Z-form mixture.

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) (δ) м.д.: 0,87-0,94 (1,6H, м), 0,99-1,06 (10,4H, м), 3,05-3,16 (1H, м), 3,64-3,73 (1H, м), 3,93-4,08 (3H, м), 6,74-6,84 (1H, м), 7,59-7,74 (2H, м), 8,09-8,18 (1H, м). ¹ H NMR (CDCl ₃ , 300 MHz) (δ) ppm: 0.87-0.94 (1.6H, m), 0.99-1.06 (10.4H, m), 3, 05-3.16 (1H, m), 3.64-3.73 (1H, m), 3.93-4.08 (3H, m), 6.74-6.84 (1H, m), 7.59-7.74 (2H, m), 8.09-8.18 (1H, m).

Стадия 3Stage 3

Суспензию неочищенного продукта (4,41 г), полученного на стадии 2, и карбоната калия (1,57 г, 11,4 ммоль) в диметилформамиде (40 мл) перемешивают при нагревании при 80°С в течение 6 час. К реакционной смеси добавляют воду при охлаждении льдом и осажденное твердое вещество собирают фильтрованием и промывают водой. Полученное твердое вещество сушат на воздухе при комнатной температуре и сушат при пониженном давлении при 60°С, получая при этом неочищенный продукт (3,23 г) в виде коричневого твердого вещества.A suspension of the crude product (4.41 g) obtained in step 2 and potassium carbonate (1.57 g, 11.4 mmol) in dimethylformamide (40 ml) was stirred under heating at 80 ° C. for 6 hours. Water was added to the reaction mixture under ice-cooling, and the precipitated solid was collected by filtration and washed with water. The resulting solid was dried in air at room temperature and dried under reduced pressure at 60 ° C to give a crude product (3.23 g) as a brown solid.

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) (δ) м.д.: 0,98 (9H, с), 1,41 (3H, т, J=7,2 Гц), 4,22-4,45 (4H, м), 4,68 (1H, дд, J=8,9, 2,8 Гц), 5,14 (1H, ушир.с), 7,46 (1H, д, J=9,3 Гц), 7,89 (1H, дд, J=9,3, 2,2 Гц), 8,07 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,69 (1H, с). ¹ H NMR (CDCl ₃ , 300 MHz) (δ) ppm: 0.98 (9H, s), 1.41 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.22-4.45 (4H, m), 4.68 (1H, dd, J = 8.9, 2.8 Hz), 5.14 (1H, br.s), 7.46 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 9.3, 2.2 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.69 (1H, s).

Стадия 4Stage 4

К раствору неочищенного продукта (3,23 г), полученного на стадии 3, и имидазола (645 мг, 9,48 ммоль) в диметилформамиде (30 мл) добавляют трет-бутилдиметилсилилхлорид (1,32 г, 8,75 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 час в атмосфере аргона. К реакционной смеси добавляют воду и этилацетат, слои разделяют и органический слой промывают водой (дважды) и насыщенным раствором соли в указанной последовательности. Водный слой экстрагируют этилацетатом и полученный органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли. Объединенный органический слой сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 3:2-2:1), получая при этом требуемое соединение (3,81 г, выход 90%, 3 стадии) в виде светло-желтого аморфного твердого вещества.To a solution of the crude product (3.23 g) obtained in Step 3 and imidazole (645 mg, 9.48 mmol) in dimethylformamide (30 ml) was added tert-butyldimethylsilyl chloride (1.32 g, 8.75 mmol) and the mixture stirred at room temperature for 1 hour in an argon atmosphere. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, the layers were separated, and the organic layer was washed with water (twice) and brine in the order indicated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate, and the resulting organic layer was washed with water and brine. The combined organic layer was dried over sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 2-2: 1) to obtain the desired compound (3.81 g, 90% yield, 3 steps) as a light yellow amorphous solid.

¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) (δ) м.д.: -0,10 (3H, с), -0,01 (3H, с), 0,66 (9H, с), 1,04 (9H, с), 1,41 (3H, т, J=7,2 Гц), 4,06-4,19 (2H, м), 4,36-4,45 (2H, м), 4,60 (1H, дд, J=8,7, 4,5 Гц), 7,39 (1H, д, J=9,4 Гц), 7,89 (1H, дд, J=9,4, 2,3 Гц), 8,67 (1H, с), 8,88 (1H, д, J=2,3 Гц). ¹ H NMR (CDCl ₃ , 300 MHz) (δ) ppm: -0.10 (3H, s), -0.01 (3H, s), 0.66 (9H, s), 1.04 (9H, s), 1.41 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.06-4.19 (2H, m), 4.36-4.45 (2H, m), 4, 60 (1H, dd, J = 8.7, 4.5 Hz), 7.39 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 9.4, 2, 3 Hz), 8.67 (1H, s), 8.88 (1H, d, J = 2.3 Hz).

Стадия 5Stage 5

Раствор соединения (300 мг, 0,538 ммоль), полученного на стадии 4, бис(пинаколато)диборана (150 мг, 0,592 ммоль), комплекса [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) и дихлорметана (1:1) (22 мг, 0,027 ммоль) и ацетата калия (158 мг, 1,61 ммоль) в диметилсульфоксиде (3 мл) перемешивают при нагревании при 80°С в течение 20 мин. После предоставления возможности для охлаждения к реакционной смеси добавляют воду и этилацетат и образовавшееся нерастворимое вещество отделяют фильтрованием через целит. Слои фильтрата разделяют и органический слой промывают водой (три раза) и насыщенным раствором соли в указанной последовательности и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая при этом неочищенный продукт (366 мг) в виде коричневого аморфного твердого вещества.A solution of the compound (300 mg, 0.538 mmol) obtained in step 4, bis (pinacolato) diborane (150 mg, 0.592 mmol), a complex of [1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II) and dichloromethane (1: 1) (22 mg, 0.027 mmol) and potassium acetate (158 mg, 1.61 mmol) in dimethyl sulfoxide (3 ml) are stirred under heating at 80 ° C for 20 minutes. After allowing cooling, water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the resulting insoluble matter was filtered off through celite. The filtrate layers were separated and the organic layer was washed with water (three times) and brine in the order indicated and dried over sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain a crude product (366 mg) as a brown amorphous solid.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) (δ) м.д.: -0,10 (3H, с), -0,02 (3H, с), 0,65 (9H, с), 1,03 (9H, с), 1,35 (12H, с), 1,41 (3H, т, J=7,1 Гц), 4,09-4,19 (2H, м), 4,36-4,45 (2H, м), 4,71 (1H, дд, J=8,2, 5,0 Гц), 7,59 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,01 (1H, дд, J=8,8, 1,63 Гц), 8,67 (1H, с), 9,03 (1H, д, J=1,6 Гц). ¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) (δ) ppm: -0.10 (3H, s), -0.02 (3H, s), 0.65 (9H, s), 1.03 (9H, s), 1.35 (12H, s), 1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.09-4.19 (2H, m), 4.36-4, 45 (2H, m), 4.71 (1H, dd, J = 8.2, 5.0 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.01 (1H, dd , J = 8.8, 1.63 Hz), 8.67 (1H, s), 9.03 (1H, d, J = 1.6 Hz).

Стадия 6Stage 6

К раствору неочищенного продукта (366 мг), полученного на стадии 5, соединения (200 мг, 0,592 ммоль), полученного на стадии 5 примера 2, и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (31 мг, 0,027 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (6 мл) добавляют 2 М водный раствор карбоната натрия (1,1 мл, 2,2 ммоль) и смесь перемешивают при нагревании при 80°С. После завершения реакции реакционной смеси дают возможность охладиться и добавляют этилацетат. Слои разделяют и органический слой промывают водой (три раза) и насыщенным раствором соли в указанной последовательности и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 3:2), получая при этом требуемое соединение (301 мг, выход 81%, 2 стадии) в виде белого аморфного твердого вещества.To a solution of the crude product (366 mg) obtained in step 5, the compound (200 mg, 0.592 mmol) obtained in step 5 of Example 2, and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (31 mg, 0.027 mmol) in 1.2 -dimethoxyethane (6 ml) was added a 2 M aqueous solution of sodium carbonate (1.1 ml, 2.2 mmol) and the mixture was stirred under heating at 80 ° C. After completion of the reaction, the reaction mixture was allowed to cool and ethyl acetate was added. The layers were separated and the organic layer was washed with water (three times) and brine in the order indicated and dried over sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 2) to obtain the desired compound (301 mg, 81% yield, 2 steps) as a white amorphous solid.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) (δ) м.д.: -0,11 (3H, с), -0,02 (3H, с), 0,64 (9H, с), 1,05 (9H, с), 1,41 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,48 (9H, с), 4,02-4,18 (4H, м), 4,36-4,44 (2H, м), 4,64 (1H, дд, J=8,5, 4,5 Гц), 6,34 (1H, с), 6,84 (1H, дд, J=5,6, 2,8 Гц), 7,47 (1H, дд, J=8,9, 2,1 Гц), 7,52-7,59 (2H, м), 8,41 (1H, д, J=2,1 Гц), 8,69 (1H, с). ¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) (δ) ppm: -0.11 (3H, s), -0.02 (3H, s), 0.64 (9H, s), 1.05 (9H, s), 1.41 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.48 (9H, s), 4.02-4.18 (4H, m), 4.36-4, 44 (2H, m), 4.64 (1H, dd, J = 8.5, 4.5 Hz), 6.34 (1H, s), 6.84 (1H, dd, J = 5.6, 2.8 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 8.9, 2.1 Hz), 7.52-7.59 (2H, m), 8.41 (1H, d, J = 2 , 1 Hz), 8.69 (1H, s).

Стадия 7Stage 7

Раствор соединения (301 мг, 0,437 ммоль), полученного на стадии 6, в смеси трифторуксусной кислоты (3 мл) и хлороформа (3 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 час. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и подвергают азеотропной перегонке с толуолом. К полученному остатку добавляют водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетата и слои разделяют. Органический слой промывают водой (дважды) и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (от смеси гексан:этилацетат = 1:3 до смеси хлороформ:метанол = 10:1), получая при этом требуемое соединение (196 мг, выход 76%) в виде аморфного твердого вещества.A solution of the compound (301 mg, 0.437 mmol) obtained in step 6 in a mixture of trifluoroacetic acid (3 ml) and chloroform (3 ml) was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and subjected to azeotropic distillation with toluene. An aqueous solution of sodium bicarbonate and ethyl acetate was added to the obtained residue, and the layers were separated. The organic layer was washed with water (twice) and brine and dried over sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel chromatography (from hexane: ethyl acetate = 1: 3 to a mixture of chloroform: methanol = 10: 1) to obtain the desired compound (196 mg, 76% yield) as amorphous solid.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) (δ) м.д.: -0,11 (3H, с), -0,02 (3H, с), 0,64 (9H, с), 1,05 (9H, с), 1,41 (3H, т, J=7,1 Гц), 3,50 (2H, ушир.с), 3,96-4,18 (4H, м), 4,36-4,45 (2H, м), 4,64 (1H, дд, J=8,2, 4,9 Гц), 6,32 (1H, дд, J=5,4, 2,8 Гц), 6,56 (1H, дд, J=5,6, 2,8 Гц), 7,48 (1H, дд, J=9,0, 2,3 Гц), 7,56 (1H, д, J=9,0 Гц), 8,42 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,69 (1H, с). ¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) (δ) ppm: -0.11 (3H, s), -0.02 (3H, s), 0.64 (9H, s), 1.05 (9H, s), 1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.50 (2H, br s), 3.96-4.18 (4H, m), 4.36- 4.45 (2H, m), 4.64 (1H, dd, J = 8.2, 4.9 Hz), 6.32 (1H, dd, J = 5.4, 2.8 Hz), 6 56 (1H, dd, J = 5.6, 2.8 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 9.0, 2.3 Hz), 7.56 (1H, d, J = 9 , 0 Hz), 8.42 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.69 (1H, s).

Стадия 8Stage 8

К раствору соединения (100 мг, 0,170 ммоль), полученного на стадии 7, и пиридина (27 мкл, 0,34 ммоль) в хлороформе (1 мл) добавляют 4-хлорбутирилхлорид (44 мкл, 0,39 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин. К реакционной смеси добавляют этилацетат и смесь промывают водой (дважды) и насыщенным раствором соли в указанной последовательности. Органический слой сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая при этом белый аморфный неочищенный продукт (122 мг).To a solution of the compound (100 mg, 0.170 mmol) obtained in Step 7 and pyridine (27 μl, 0.34 mmol) in chloroform (1 ml) was added 4-chlorobutyryl chloride (44 μl, 0.39 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes Ethyl acetate was added to the reaction mixture, and the mixture was washed with water (twice) and brine in the order indicated. The organic layer is dried over sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain a white amorphous crude product (122 mg).

Стадия 9Stage 9

Неочищенный продукт (122 мг), полученный на стадии 8, растворяют в диметилформамиде (1 мл), при 0°С добавляют гидрид натрия (60%, 10 мг, 0,25 ммоль) и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 40 мин. К реакционной смеси добавляют водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой (три раза) и насыщенным раствором соли в указанной последовательности и сушат над сульфатом магния. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (от смеси гексан:этилацетат 1:9 до смеси хлороформ:метанол = 10:1), получая при этом требуемое соединение (98 мг, выход 88%) в виде белого аморфного твердого вещества.The crude product (122 mg) obtained in step 8 is dissolved in dimethylformamide (1 ml), sodium hydride (60%, 10 mg, 0.25 mmol) is added at 0 ° C and the mixture is stirred at the same temperature for 40 minutes . An aqueous solution of ammonium chloride was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water (three times) and brine in the order indicated and dried over magnesium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel chromatography (from hexane: ethyl acetate 1: 9 to a mixture of chloroform: methanol = 10: 1) to obtain the desired compound (98 mg, 88% yield) as white amorphous solid.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) (δ) м.д.: -0,11 (3H, с), -0,02 (3H, с), 0,64 (с, 9H), 1,05 (9H, с), 1,41 (3H, т, J=7,1 Гц), 2,09-2,18 (2H, м), 2,57 (2H, т, J=8,2 Гц), 3,73-3,79 (2H, м), 4,07-4,18 (4H, м), 4,36-4,44 (2H, м), 4,61-4,67 (1H, м), 7,23-7,29 (1H, м), 7,48-7,53 (1H, м), 7,57 (1H, д, J=9,2 Гц), 7,70 (1H, дд, J=6,3, 2,8 Гц), 8,40 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,68 (1H, с). ¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) (δ) ppm: -0.11 (3H, s), -0.02 (3H, s), 0.64 (s, 9H), 1.05 (9H, s), 1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.09-2.18 (2H, m), 2.57 (2H, t, J = 8.2 Hz) , 3.73-3.79 (2H, m), 4.07-4.18 (4H, m), 4.36-4.44 (2H, m), 4.61-4.67 (1H, m), 7.23-7.29 (1H, m), 7.48-7.53 (1H, m), 7.57 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.70 (1H dd, J = 6.3, 2.8 Hz), 8.40 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.68 (1H, s).

Стадия 10Stage 10

Соединение (98 мг, 0,15 ммоль), полученное на стадии 9, перемешивают в тетрагидрофуране (1 мл) с 1,0 М раствором фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (224 мкл, 0,224 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой (три раза) и насыщенным раствором соли в указанной последовательности и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают ПТСХ (хлороформ:метанол = 15:1), получая при этом требуемое соединение с количественным выходом (88 мг) в виде твердого вещества.The compound (98 mg, 0.15 mmol) obtained in stage 9 is stirred in tetrahydrofuran (1 ml) with a 1.0 M solution of tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran (224 μl, 0.224 mmol) and the mixture is stirred at room temperature for 10 minutes . Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water (three times) and brine in the order indicated and dried over sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by PTLC (chloroform: methanol = 15: 1), thereby obtaining the desired compound in quantitative yield (88 mg) as a solid.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) (δ) м.д.: 1,00 (9H, с), 1,40 (3H, т, J=7,2 Гц), 2,08-2,19 (2H, м), 2,57 (2H, т, J=8,1 Гц), 3,76 (2H, т, J=7,5 Гц), 3,83 (1H, д, J=14,4 Гц), 3,96 (1H, д, J=14,4 Гц), 4,16-4,27 (2H, м), 4,27-4,43 (3H, м), 4,69-4,76 (1H, м), 7,29 (1H, дд, J=5,8, 2,8 Гц), 7,42 (1H, дд, J=8,9, 2,3 Гц), 7,60-7,66 (2H, м), 7,89 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,68 (1H, с). ¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) (δ) ppm: 1.00 (9H, s), 1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.08-2.19 (2H, m), 2.57 (2H, t, J = 8.1 Hz), 3.76 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.83 (1H, d, J = 14, 4 Hz), 3.96 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.16-4.27 (2H, m), 4.27-4.43 (3H, m), 4.69- 4.76 (1H, m), 7.29 (1H, dd, J = 5.8, 2.8 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 8.9, 2.3 Hz), 7 60-7.66 (2H, m); 7.89 (1H, d, J = 2.3 Hz); 8.68 (1H, s).

Стадия 11Stage 11

Соединение (83 мг, 0,15 ммоль), полученное на стадии 10, и моногидрат гидроксида лития (13 мг, 0,31 ммоль) перемешивают в смешанном растворителе из тетрагидрофурана (1,5 мл) и воды (0,3 мл) при комнатной температуре в течение 2,7 час. К реакционной смеси добавляют водный раствор лимонной кислоты и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой (три раза) и насыщенным раствором соли в указанной последовательности и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток обрабатывают смешанным растворителем гексан-этилацетат. Осажденное твердое вещество собирают фильтрованием и сушат при пониженном давлении, получая при этом требуемое соединение (60 мг, выход 76%) в виде белого твердого вещества.The compound (83 mg, 0.15 mmol) obtained in step 10 and lithium hydroxide monohydrate (13 mg, 0.31 mmol) are mixed in a mixed solvent of tetrahydrofuran (1.5 ml) and water (0.3 ml) at room temperature for 2.7 hours. An aqueous citric acid solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water (three times) and brine in the order indicated and dried over sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was treated with a mixed solvent of hexane-ethyl acetate. The precipitated solid was collected by filtration and dried under reduced pressure to obtain the desired compound (60 mg, 76% yield) as a white solid.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) (δ) м.д.: 0,96 (9H, с), 2,05 (2H, квинт, J=7,5 Гц), 2,45-2,55 (2H, м), 3,82 (2H, т, J=7,1 Гц), 4,00-4,12 (2H, м), 4,26 (2H, с), 5,06-5,13 (2H, м), 7,70 (1H, дд, J=6,1, 2,7 Гц), 7,83 (1H, дд, J=9,2, 2,2 Гц), 7,87 (1H, дд, J=6,4, 2,7 Гц), 8,22 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,37 (1H, д, J=9,2 Гц), 8,82 (1H, с), 15,17 (1H, ушир.с). ¹ H NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz) (δ) ppm: 0.96 (9H, s), 2.05 (2H, quint, J = 7.5 Hz), 2.45-2 55 (2H, m), 3.82 (2H, t, J = 7.1 Hz), 4.00-4.12 (2H, m), 4.26 (2H, s), 5.06- 5.13 (2H, m), 7.70 (1H, dd, J = 6.1, 2.7 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 9.2, 2.2 Hz), 7 87 (1H, dd, J = 6.4, 2.7 Hz), 8.22 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.37 (1H, d, J = 9.2 Hz) 8.82 (1H, s); 15.17 (1H, broad s).

МС (ESI): М+515.MS (ESI): M + 515.

Пример 53Example 53

Стадия 1Stage 1

К суспензии порошка цинка (0,793 г, 12,1 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляют 1,2-дибромэтан (0,09 мл, 1,0 ммоль) и триметилсилилхлорид (0,27 мл, 2,1 ммоль) при нагревании при 80°С на масляной бане и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 10 мин. После предоставления возможности для охлаждения на протяжении 10 мин при охлаждении на водяной бане добавляют раствор соединения (2,88 г, 9,33 ммоль), полученного на стадии 6 примера 1, в тетрагидрофуране (20 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин. К данной смеси добавляют бис(трифенилфосфин)дихлорпалладий(II) (252 мг, 0,359 ммоль) и раствор соединения (4,0 г, 7,2 ммоль), полученного на стадии 4 примера 51, в тетрагидрофуране (10 мл) в указанной последовательности и смесь перемешивают при нагревании при 80°С в течение 15 мин. После завершения реакции реакционной смеси дают возможность охладиться и добавляют водный раствор хлорида аммония и этилацетат. Образовавшееся нерастворимое вещество отделяют фильтрованием через целит. Слои фильтрата разделяют и органический слой промывают водой (дважды) и насыщенным раствором соли в указанной последовательности и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 2:3-1:2), получая при этом требуемое соединение (4,71 г, выход 99%) в виде светло-желтовато-белого аморфного твердого вещества.To a suspension of zinc powder (0.793 g, 12.1 mmol) in tetrahydrofuran (10 ml), 1,2-dibromethane (0.09 ml, 1.0 mmol) and trimethylsilyl chloride (0.27 ml, 2.1 mmol) are added at heating at 80 ° C in an oil bath and the mixture is stirred at the same temperature for 10 minutes After allowing cooling for 10 minutes while cooling in a water bath, add a solution of the compound (2.88 g, 9.33 mmol) obtained in step 6 of Example 1 in tetrahydrofuran (20 ml) and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes. Bis (triphenylphosphine) dichloropalladium (II) (252 mg, 0.359 mmol) and a solution of the compound (4.0 g, 7.2 mmol) obtained in step 4 of Example 51 in tetrahydrofuran (10 ml) are added to this mixture in the sequence shown and the mixture was stirred under heating at 80 ° C. for 15 minutes. After completion of the reaction, the reaction mixture was allowed to cool and an aqueous solution of ammonium chloride and ethyl acetate were added. The resulting insoluble matter is separated by filtration through celite. The filtrate layers were separated and the organic layer was washed with water (twice) and brine in the order indicated and dried over sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 3-1: 2) to obtain the desired compound (4.71 g, 99% yield) as a light yellowish white amorphous solid.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) (δ) м.д.: -0,11 (3H, с), -0,02 (3H, с), 0,64 (9H, с), 1,05 (9H, с), 1,41 (3H, т, J=7,1 Гц), 2,99-3,05 (4H, м), 3,77-3,83 (4H, м), 4,02-4,18 (4H, м), 4,34-4,46 (2H, м), 4,64 (1H, дд, J=8,5, 4,8 Гц), 6,59 (1H, дд, J=5,5, 3,1 Гц), 6,76 (1H, дд, J=6,0, 3,1 Гц), 7,49 (1H, дд, J=9,1, 2,1 Гц), 7,57 (1H, д, J=9,1 Гц), 8,42 (1H, д, J=2,1 Гц), 8,68 (1H, с). ¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) (δ) ppm: -0.11 (3H, s), -0.02 (3H, s), 0.64 (9H, s), 1.05 (9H, s), 1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.99-3.05 (4H, m), 3.77-3.83 (4H, m), 4, 02-4.18 (4H, m), 4.34-4.46 (2H, m), 4.64 (1H, dd, J = 8.5, 4.8 Hz), 6.59 (1H, dd, J = 5.5, 3.1 Hz), 6.76 (1H, dd, J = 6.0, 3.1 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 9.1, 2, 1 Hz), 7.57 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.42 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.68 (1H, s).

Стадия 2Stage 2

Соединение (5,51 г, 8,35 ммоль), полученное на стадии 1, растворяют в этаноле (16 мл), добавляют 4н. водный раствор гидроксида натрия (8 мл, 32 ммоль) и смесь перемешивают при нагревании при 80°С в течение 2 час. После предоставления возможности охлаждения к реакционной смеси добавляют 10% водный раствор лимонной кислоты и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой (три раза) и насыщенным раствором соли в указанной последовательности, добавляют сульфат натрия и активированный уголь и смесь разбавляют хлороформом. Смесь перемешивают при нагревании при 45°С в течение 15 мин. После предоставления возможности для охлаждения смесь фильтруют через целит и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток обрабатывают смешанным растворителем гексан-этилацетат и осажденное твердое вещество собирают фильтрованием и сушат при пониженном давлении, получая при этом требуемое соединение (3,86 г, выход 89%) в виде белого твердого вещества.The compound (5.51 g, 8.35 mmol) obtained in stage 1 is dissolved in ethanol (16 ml), 4N is added. an aqueous solution of sodium hydroxide (8 ml, 32 mmol) and the mixture was stirred under heating at 80 ° C for 2 hours. After allowing cooling, a 10% aqueous citric acid solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water (three times) and brine in the order indicated, sodium sulfate and activated carbon were added and the mixture was diluted with chloroform. The mixture was stirred while heating at 45 ° C for 15 minutes. After allowing to cool, the mixture was filtered through celite and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was treated with a mixed solvent of hexane-ethyl acetate and the precipitated solid was collected by filtration and dried under reduced pressure to obtain the desired compound (3.86 g, 89% yield) as a white solid.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) (δ) м.д.: 0,96 (9H, с), 3,07-3,12 (4H, м), 3,69-3,74 (4H, м), 4,00-4,12 (2H, м), 4,18 (2H, с), 5,05-5,13 (2H, м), 6,97 (1H, дд, J=5,8, 3,0 Гц), 7,08 (1H, дд, J=5,7, 3,0 Гц), 7,88 (1H, дд, J=9,2, 2,1 Гц), 8,23 (1H, д, J=2,1 Гц), 8,36 (1H, д, J=9,2 Гц), 8,82 (1H, с), 15,18 (1H, ушир.с). ¹ H NMR (DMSO-d _6, 400 MHz) (δ) ppm .: 0,96 (9H, c), 3,07-3,12 (4H, m), 3.69-3.74 ( 4H, m), 4.00-4.12 (2H, m), 4.18 (2H, s), 5.05-5.13 (2H, m), 6.97 (1H, dd, J = 5.8, 3.0 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 5.7, 3.0 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 9.2, 2.1 Hz), 8.23 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.36 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.82 (1H, s), 15.18 (1H, broad s )

МС (ESI): М+517.MS (ESI): M + 517.

Пример 56Example 56

Стадия 1Stage 1

К суспензии порошка цинка (0,572 г, 8,76 ммоль) в тетрагидрофуране (7,5 мл) добавляют 1,2-дибромэтан (65 мкл, 0,75 ммоль) и триметилсилилхлорид (195 мкл, 1,54 ммоль) в атмосфере аргона при нагревании при 80°С на масляной бане и смесь перемешивают при такой же температуре в течение 5 мин. После предоставления возможности для охлаждения на протяжении 10 мин при охлаждении на водяной бане добавляют раствор соединения (2,20 г, 6,74 ммоль), полученного на стадии 6 примера 16, в тетрагидрофуране (15 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. К данной смеси добавляют бис(трифенилфосфин)дихлорпалладий(II) (182 мг, 0,259 ммоль) и раствор соединения (2,89 г, 5,18 ммоль), полученного на стадии 4 примера 51, в тетрагидрофуране (7,5 мл) в указанной последовательности и смесь перемешивают при нагревании при 80°С в течение 15 мин. После завершения реакции реакционной смеси дают возможность охладиться и добавляют водный раствор хлорида аммония и этилацетат. Образовавшееся нерастворимое вещество отделяют фильтрованием через целит. Слои фильтрата разделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенный органический слой промывают раствором соли и насыщенным раствором соли в указанной последовательности и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 3:4-3:5, затем 1:2), получая при этом требуемый недостаточно очищенный продукт (3,39 г) в виде светло-желтого аморфного твердого вещества.To a suspension of zinc powder (0.572 g, 8.76 mmol) in tetrahydrofuran (7.5 ml) was added 1,2-dibromoethane (65 μl, 0.75 mmol) and trimethylsilyl chloride (195 μl, 1.54 mmol) in argon atmosphere when heated at 80 ° C in an oil bath and the mixture is stirred at the same temperature for 5 minutes After allowing cooling for 10 minutes while cooling in a water bath, add a solution of the compound (2.20 g, 6.74 mmol) obtained in step 6 of Example 16 in tetrahydrofuran (15 ml) and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. To this mixture are added bis (triphenylphosphine) dichloropalladium (II) (182 mg, 0.259 mmol) and a solution of the compound (2.89 g, 5.18 mmol) obtained in step 4 of Example 51 in tetrahydrofuran (7.5 ml) in the specified sequence and the mixture is stirred under heating at 80 ° C for 15 minutes After completion of the reaction, the reaction mixture was allowed to cool and an aqueous solution of ammonium chloride and ethyl acetate were added. The resulting insoluble matter is separated by filtration through celite. The filtrate layers were separated and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The combined organic layer was washed with brine and brine in this order and dried over sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 4-3: 5, then 1: 2) to obtain the desired insufficiently purified product (3.39 g) as a light yellow amorphous solid.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) (δ) м.д.: -0,11 (3H, с), -0,02 (3H, с), 0,63 (9H, с), 1,05 (9H, с), 1,41 (3H, т, J=7,2 Гц), 2,94-2,99 (4H, м), 3,79-3,84 (4H, м), 4,02-4,18 (4H, м), 4,34-4,46 (2H, м), 4,65 (1H, дд, J=8,5, 4,5 Гц), 6,60-6,65 (1H, м), 7,47 (1H, дд, J=8,9, 2,1 Гц), 7,58 (1H, д, J=8,9 Гц), 8,40 (1H, д, J=2,1 Гц), 8,69 (1H, с). ¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) (δ) ppm: -0.11 (3H, s), -0.02 (3H, s), 0.63 (9H, s), 1.05 (9H, s), 1.41 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.94-2.99 (4H, m), 3.79-3.84 (4H, m), 4, 02-4.18 (4H, m), 4.34-4.46 (2H, m), 4.65 (1H, dd, J = 8.5, 4.5 Hz), 6.60-6, 65 (1H, m), 7.47 (1H, dd, J = 8.9, 2.1 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.40 (1H, d , J = 2.1 Hz), 8.69 (1H, s).

Стадия 2Stage 2

Недостаточно очищенный продукт (3,39 г), полученный на стадии 1, растворяют в тетрагидрофуране (34 мл), добавляют 1,0 М раствор фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (7,5 мл, 7,5 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин. К реакционной смеси добавляют насыщенный раствор соли и смесь дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенный органический слой промывают раствором соли (дважды) и насыщенным раствором соли в указанной последовательности и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (от смеси гексан:этилацетат = 1:3 до смеси хлороформ:ацетон = 3:2)), получая при этом требуемое соединение (2,81 г, выход 96%, 2 стадии) в виде светло-коричневого аморфного твердого вещества.The insufficiently purified product (3.39 g) obtained in stage 1 is dissolved in tetrahydrofuran (34 ml), a 1.0 M solution of tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran (7.5 ml, 7.5 mmol) is added and the mixture is stirred at room temperature within 5 minutes Saturated brine was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layer was washed with brine (twice) and brine in the order indicated, and dried over sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel chromatography (from hexane: ethyl acetate = 1: 3 to a mixture of chloroform: acetone = 3: 2)), thereby obtaining the desired compound (2.81 g, 96% yield) , 2 stages) as a light brown amorphous solid.

¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) (δ) м.д.: 1,00 (9H, с), 1,41 (3H, т, J=7,1 Гц), 2,93-3,00 (4H, м), 3,78-3,86 (6H, м), 3,95 (1H, д, J=15,3 Гц), 4,20-4,45 (4H, м), 4,73 (1H, дд, J=9,4, 4,1 Гц), 6,54-6,60 (1H, м), 7,42 (1H, дд, J=8,9, 1,9 Гц), 7,63 (1H, д, J=8,9 Гц), 7,96 (1H, д, J=1,9 Гц), 8,67 (1H, с). ¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) (δ) ppm: 1.00 (9H, s), 1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.93-3.00 (4H, m), 3.78-3.86 (6H, m), 3.95 (1H, d, J = 15.3 Hz), 4.20-4.45 (4H, m), 4, 73 (1H, dd, J = 9.4, 4.1 Hz), 6.54-6.60 (1H, m), 7.42 (1H, dd, J = 8.9, 1.9 Hz) 7.63 (1H, d, J = 8.9 Hz); 7.96 (1H, d, J = 1.9 Hz); 8.67 (1H, s).

Стадия 3Stage 3

Соединение (2,81 г, 4,99 ммоль), полученное на стадии 2, растворяют в смешанном растворителе из тетрагидрофурана (1,5 мл) и воды (0,3 мл), добавляют моногидрат гидроксида лития (418 мг, 9,98 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час. К реакционной смеси добавляют 5% водный раствор гидросульфата калия и смесь экстрагируют дважды этилацетатом. Объединенный органический слой промывают раствором соли (дважды) и насыщенным раствором соли в указанной последовательности и сушат над сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток обрабатывают смешанным растворителем гексан-этилацетат. Осажденное твердое вещество собирают фильтрованием и сушат при пониженном давлении, получая при этом требуемое соединение (2,43 г, выход 91%) в виде белого твердого вещества.The compound (2.81 g, 4.99 mmol) obtained in stage 2 is dissolved in a mixed solvent of tetrahydrofuran (1.5 ml) and water (0.3 ml), lithium hydroxide monohydrate (418 mg, 9.98 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. A 5% aqueous potassium hydrogen sulfate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic layer was washed with brine (twice) and brine in the order indicated, and dried over sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was treated with a mixed solvent of hexane-ethyl acetate. The precipitated solid was collected by filtration and dried under reduced pressure to obtain the desired compound (2.43 g, yield 91%) as a white solid.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) (δ) м.д.: 0,96 (9H, с), 2,97-3,01 (4H, м), 3,71-3,76 (4H, м), 4,00-4,12 (2H, м), 4,21 (2H, с), 5,06-5,13 (2H, м), 7,24 (1H, дд, J=7,7, 7,7 Гц), 7,83 (1H, дд, J=9,2, 2,1 Гц), 8,24 (1H, д, J=1,9 Гц), 8,36 (1H, д, J=9,3 Гц), 8,81 (1H, с), 15,19 (1H, ушир.с). ¹ H NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz) (δ) ppm: 0.96 (9H, s), 2.97-3.01 (4H, m), 3.71-3.76 ( 4H, m), 4.00-4.12 (2H, m), 4.21 (2H, s), 5.06-5.13 (2H, m), 7.24 (1H, dd, J = 7.7, 7.7 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 9.2, 2.1 Hz), 8.24 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.36 ( 1H, d, J = 9.3 Hz), 8.81 (1H, s), 15.19 (1H, broad s).

МС (ESI): М+535.MS (ESI): M + 535.

Таким же самым образом, как в вышеуказанных примерах, и согласно другим общепринятым способам, когда необходимо, получают соединения примеров 3, 4, 6-15, 18-24, 26-29, 32, 34-37, 38-48, 50, 52, 54, 55 и 57-59. Химические структурные формулы этих соединений показаны в таблицах 1-7. Кроме того, соединения ссылочных примеров 30, 31 и 33, показанные в таблице 4, можно также получить таким же образом, как в вышеуказанных примерах, и согласно другим общепринятым способам, когда необходимо.In the same manner as in the above examples, and according to other conventional methods, when necessary, the compounds of examples 3, 4, 6-15, 18-24, 26-29, 32, 34-37, 38-48, 50, 52, 54, 55, and 57-59. The chemical structural formulas of these compounds are shown in tables 1-7. In addition, the compounds of reference examples 30, 31 and 33 shown in table 4 can also be obtained in the same manner as in the above examples, and according to other conventional methods, when necessary.

Данные ЯМР и МС соединений примеров описаны ниже.NMR and MS data of the compounds of the examples are described below.

Пример 3Example 3

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) (δ) м.д.: 0,73 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,17 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,94 (4H, т, J=6,6 Гц), 2,33-2,42 (1H, м), 3,16-3,20 (4H, м), 3,76-3,83 (1H, м), 3,96-4,01 (1H, м), 4,03 (2H, с), 4,08 (3H, с), 4,90 (1H, с), 5,20 (1H, т, J=5,0 Гц), 6,45 (1H, дд, J=5,4, 2,9 Гц), 6,53 (1H, дд, J=5,7, 2,9 Гц), 7,47 (1H, с), 7,97 (1H, с), 8,89 (1H, с), 15,44 (1H, с). ¹ H NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz) (δ) ppm: 0.73 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.17 (3H, d, J = 6.5 Hz ), 1.94 (4H, t, J = 6.6 Hz), 2.33-2.42 (1H, m), 3.16-3.20 (4H, m), 3.76-3, 83 (1H, m), 3.96-4.01 (1H, m), 4.03 (2H, s), 4.08 (3H, s), 4.90 (1H, s), 5.20 (1H, t, J = 5.0 Hz), 6.45 (1H, dd, J = 5.4, 2.9 Hz), 6.53 (1H, dd, J = 5.7, 2.9 Hz), 7.47 (1H, s), 7.97 (1H, s), 8.89 (1H, s), 15.44 (1H, s).

МС (ESI): М+517.MS (ESI): M + 517.

Пример 4Example 4

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) (δ) м.д.: 0,72 (3H, д, J=6,4 Гц), 1,15 (3H, д, J=6,6 Гц), 2,33-2,37 (1H, м), 3,78-3,80 (1H, м), 3,96-4,04 (6H, м), 4,11 (2H, с), 4,42 (2H, дд, J=8,8, 7,1 Гц), 4,85-4,87 (1H, м), 5,19-5,20 (1H, м), 7,45 (1H, с), 7,55 (1H, дд, J=5,7, 2,9 Гц), 7,68 (1H, дд, J=6,1, 2,8 Гц), 8,04 (1H, с), 8,86 (1H, с), 15,43 (1H, с). ¹ H NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz) (δ) ppm: 0.72 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.15 (3H, d, J = 6.6 Hz ), 2.33-2.37 (1H, m), 3.78-3.80 (1H, m), 3.96-4.04 (6H, m), 4.11 (2H, s), 4.42 (2H, dd, J = 8.8, 7.1 Hz), 4.85-4.87 (1H, m), 5.19-5.20 (1H, m), 7.45 ( 1H, s), 7.55 (1H, dd, J = 5.7, 2.9 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 6.1, 2.8 Hz), 8.04 (1H c), 8.86 (1H, s), 15.43 (1H, s).

МС (ESI): М+533.MS (ESI): M + 533.

Пример 5Example 5

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) (δ) м.д.: 0,72 (3H, д, J=6,8 Гц), 1,16 (3H, д, J=6,8 Гц), 2,31-2,43 (1H, м), 3,04-3,10 (4H, м), 3,68-3,73 (4H, м), 3,75-3,82 (1H, м), 3,94-4,03 (1H, м), 4,04 (2H, с), 4,06 (3H, с), 4,83-4,92 (1H, м), 5,17-5,23 (1H, м), 6,90-6,95 (1H, м), 6,98-7,03 (1H, м), 7,46 (1H, с), 7,95 (1H, с), 8,87 (1H, с), 15,44 (1H, ушир.с). ¹ H NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz) (δ) ppm: 0.72 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.16 (3H, d, J = 6.8 Hz ), 2.31-2.43 (1H, m), 3.04-3.10 (4H, m), 3.68-3.73 (4H, m), 3.75-3.82 (1H , m), 3.94-4.03 (1H, m), 4.04 (2H, s), 4.06 (3H, s), 4.83-4.92 (1H, m), 5, 17-5.23 (1H, m), 6.90-6.95 (1H, m), 6.98-7.03 (1H, m), 7.46 (1H, s), 7.95 ( 1H, s), 8.87 (1H, s), 15.44 (1H, broad s).

МС (ESI): М+533.MS (ESI): M + 533.

Пример 6Example 6

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) (δ) м.д.: 0,72 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,16 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,46-1,63 (6H, м), 2,31-2,44 (1H, м), 3,05-3,12 (4H, м), 3,75-3,83 (1H, м), 3,95-4,02 (1H, м), 4,02 (2H, с), 4,06 (3H, с), 4,83-4,92 (1H, м), 5,17-5,23 (1H, м), 6,86-6,90 (1H, м), 6,93-6,97 (1H, м), 7,46 (1H, с), 7,96 (1H, с), 8,87 (1H, с), 15,44 (1H, ушир.с). ¹ H NMR (DMSO-d _6, 400 MHz) (δ) ppm .: 0,72 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,16 (3H, d, J = 6,7 Hz ), 1.46-1.63 (6H, m), 2.31-2.44 (1H, m), 3.05-3.12 (4H, m), 3.75-3.83 (1H , m), 3.95-4.02 (1H, m), 4.02 (2H, s), 4.06 (3H, s), 4.83-4.92 (1H, m), 5, 17-5.23 (1H, m), 6.86-6.90 (1H, m), 6.93-6.97 (1H, m), 7.46 (1H, s), 7.96 ( 1H, s), 8.87 (1H, s), 15.44 (1H, broad s).

МС (ESI): М+531.MS (ESI): M + 531.

Пример 7Example 7

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) (δ) м.д.: 0,72 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,16 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,80-1,83 (4H, м), 2,33-2,39 (3H, м), 3,57 (2H, т, J=5,6 Гц), 3,77-3,80 (1H, м), 3,98-3,99 (1H, м), 4,03 (3H, с), 4,10 (2H, с), 4,86-4,88 (1H, м), 5,20 (1H, т, J=5,1 Гц), 7,23 (1H, дд, J=6,1, 2,4 Гц), 7,45-7,47 (2H, м), 8,09 (1H, с), 8,88 (1H, с), 15,46 (1H, с). ¹ H NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz) (δ) ppm: 0.72 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.16 (3H, d, J = 6.5 Hz ), 1.80-1.83 (4H, m), 2.33-2.39 (3H, m), 3.57 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.77-3, 80 (1H, m), 3.98-3.99 (1H, m), 4.03 (3H, s), 4.10 (2H, s), 4.86-4.88 (1H, m) , 5.20 (1H, t, J = 5.1 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 6.1, 2.4 Hz), 7.45-7.47 (2H, m), 8.09 (1H, s), 8.88 (1H, s), 15.46 (1H, s).

МС (ESI): М+545.MS (ESI): M + 545.

Пример 8Example 8

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) (δ) м.д.: 0,72 (3H, д, J=6,8 Гц), 1,16 (3H, д, J=6,8 Гц), 1,82-1,91 (1H, м), 1,96-2,07 (1H, м), 2,31-2,43 (1H, м), 2,98-3,03 (1H, м), 3,17-3,38 (3H, м), 3,75-3,83 (1H, м), 3,94-4,02 (1H, м), 4,02 (2H, с), 4,07 (3H, с), 4,33-4,40 (1H, м), 4,84-4,92 (1H, м), 4,96 (1H, д, J=3,7 Гц), 5,17-5,23 (1H, м), 6,39-6,44 (1H, м), 6,48-6,52 (1H, м), 7,46 (1H, с), 7,96 (1H, с), 8,87 (1H, с), 15,44 (1H, ушир.с). ¹ H NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz) (δ) ppm: 0.72 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.16 (3H, d, J = 6.8 Hz ), 1.82-1.91 (1H, m), 1.96-2.07 (1H, m), 2.31-2.43 (1H, m), 2.98-3.03 (1H , m), 3.17-3.38 (3H, m), 3.75-3.83 (1H, m), 3.94-4.02 (1H, m), 4.02 (2H, s ), 4.07 (3H, s), 4.33-4.40 (1H, m), 4.84-4.92 (1H, m), 4.96 (1H, d, J = 3.7 Hz), 5.17-5.23 (1H, m), 6.39-6.44 (1H, m), 6.48-6.52 (1H, m), 7.46 (1H, s) 7.96 (1H, s); 8.87 (1H, s); 15.44 (1H, br s).

МС (ESI): М+533.MS (ESI): M + 533.

Пример 9Example 9

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) (δ) м.д.: 0,72 (3H, д, J=6,8 Гц), 1,16 (3H, д, J=6,8 Гц), 1,82-1,91 (1H, м), 1,96-2,07 (1H, м), 2,30-2,43 (1H, м), 2,97-3,04 (1H, м), 3,17-3,38 (3H, м), 3,74-3,83 (1H, м), 3,94-4,02 (1H, м), 4,02 (2H, с), 4,07 (3H, с), 4,33-4,40 (1H, м), 4,84-4,92 (1H, м), 4,96 (1H, д, J=3,9 Гц), 5,17-5,23 (1H, м), 6,40-6,44 (1H, м), 6,48-6,52 (1H, м), 7,46 (1H, с), 7,96 (1H, с), 8,87 (1H, с), 15,44 (1H, ушир.с). ¹ H NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz) (δ) ppm: 0.72 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.16 (3H, d, J = 6.8 Hz ), 1.82-1.91 (1H, m), 1.96-2.07 (1H, m), 2.30-2.43 (1H, m), 2.97-3.04 (1H , m), 3.17-3.38 (3H, m), 3.74-3.83 (1H, m), 3.94-4.02 (1H, m), 4.02 (2H, s ), 4.07 (3H, s), 4.33-4.40 (1H, m), 4.84-4.92 (1H, m), 4.96 (1H, d, J = 3.9 Hz), 5.17-5.23 (1H, m), 6.40-6.44 (1H, m), 6.48-6.52 (1H, m), 7.46 (1H, s) 7.96 (1H, s); 8.87 (1H, s); 15.44 (1H, br s).

МС (ESI): М+533.MS (ESI): M + 533.

Пример 10Example 10

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) (δ) м.д.: 0,72 (3H, д, J=6,8 Гц), 1,15 (3H, д, J=6,4 Гц), 2,43-2,53 (3H, м), 2,89 (3H, с), 3,75-3,80 (3H, м), 3,96-4,03 (4H, м), 4,10 (2H, с), 4,85-4,87 (1H, м), 5,18-5,19 (1H, м), 6,87 (1H, дд, J=5,5, 2,8 Гц), 7,05 (1H, дд, J=6,0, 3,0 Гц), 7,45 (1H, с), 8,09 (1H, с), 8,87 (1H, с), 15,44 (1H, с). ¹ H NMR (DMSO-d ₆ , 300 MHz) (δ) ppm: 0.72 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.15 (3H, d, J = 6.4 Hz ), 2.43-2.53 (3H, m), 2.89 (3H, s), 3.75-3.80 (3H, m), 3.96-4.03 (4H, m), 4.10 (2H, s), 4.85-4.87 (1H, m), 5.18-5.19 (1H, m), 6.87 (1H, dd, J = 5.5, 2 , 8 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 6.0, 3.0 Hz), 7.45 (1H, s), 8.09 (1H, s), 8.87 (1H, s ), 15.44 (1H, s).

МС (ESI): М+546.MS (ESI): M + 546.

Пример 11Example 11

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) (δ) м.д.: 0,72 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,16 (3H, д, J=6,5 Гц), 2,02 (3H, с), 2,31-2,46 (1H, м), 3,04-3,10 (2H, м), 3,11-3,16 (2H, м), 3,51-3,58 (4H, м), 3,75-3,83 (1H, м), 3,94-4,03 (1H, м), 4,04 (2H, с), 4,06 (3H, с), 4,84-4,92 (1H, м), 5,17-5,23 (1H, м), 6,92-6,97 (1H, м), 7,00-7,05 (1H, м), 7,46 (1H, с), 7,96 (1H, с), 8,88 (1H, с), 15,44 (1H, ушир.с). ¹ H NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz) (δ) ppm: 0.72 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.16 (3H, d, J = 6.5 Hz ), 2.02 (3H, s), 2.31-2.46 (1H, m), 3.04-3.10 (2H, m), 3.11-3.16 (2H, m), 3.51-3.58 (4H, m), 3.75-3.83 (1H, m), 3.94-4.03 (1H, m), 4.04 (2H, s), 4, 06 (3H, s), 4.84-4.92 (1H, m), 5.17-5.23 (1H, m), 6.92-6.97 (1H, m), 7.00- 7.05 (1H, m), 7.46 (1H, s), 7.96 (1H, s), 8.88 (1H, s), 15.44 (1H, br s).

МС (ESI): М+574.MS (ESI): M + 574.

Пример 12Example 12

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) (δ) м.д.: 0,72 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,16 (3H, д, J=6,5 Гц), 2,34-2,37 (1H, м), 2,49-2,52 (2H, м), 3,44 (2H, т, J=7,1 Гц), 3,67 (2H, т, J=13,2 Гц), 3,77-3,80 (1H, м), 3,99-4,04 (3H, м), 4,07 (3H, с), 4,87-4,89(1H, м), 5,20 (1H, т, J=5,2 Гц), 6,57 (1H, дд, J=5,6, 3,0 Гц), 6,69 (1H, дд, J=5,7, 2,9 Гц), 7,46 (1H, с), 7,95 (1H, с), 8,88 (1H, с), 15,43 (1H, с). ¹ H NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz) (δ) ppm: 0.72 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.16 (3H, d, J = 6.5 Hz ), 2.34-2.37 (1H, m), 2.49-2.52 (2H, m), 3.44 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.67 (2H, t, J = 13.2 Hz), 3.77-3.80 (1H, m), 3.99-4.04 (3H, m), 4.07 (3H, s), 4.87-4 , 89 (1H, m), 5.20 (1H, t, J = 5.2 Hz), 6.57 (1H, dd, J = 5.6, 3.0 Hz), 6.69 (1H, dd, J = 5.7, 2.9 Hz), 7.46 (1H, s), 7.95 (1H, s), 8.88 (1H, s), 15.43 (1H, s).

МС (ESI): М+553.MS (ESI): M + 553.

Пример 13Example 13

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) (δ) м.д.: 0,72 (3H, д, J=6,8 Гц), 1,16 (3H, д, J=6,4 Гц), 2,18-2,35 (3H, м), 3,28-3,58 (4H, м), 3,75-3,81 (1H, м), 3,97-4,02 (3H, м), 4,07 (3H, с), 4,86-4,89 (1H, м), 5,20 (1H, т, J=5,1 Гц), 5,33-5,51 (1H, м), 6,50 (1H, дд, J=5,7, 3,0 Гц), 6,60 (1H, дд, J=5,8, 2,8 Гц), 7,46 (1H, с), 7,96 (1H, с), 8,87 (1H, с), 15,43 (1H, с). ¹ H NMR (DMSO-d ₆ , 300 MHz) (δ) ppm: 0.72 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.16 (3H, d, J = 6.4 Hz ), 2.18-2.35 (3H, m), 3.28-3.58 (4H, m), 3.75-3.81 (1H, m), 3.97-4.02 (3H , m), 4.07 (3H, s), 4.86-4.89 (1H, m), 5.20 (1H, t, J = 5.1 Hz), 5.33-5.51 ( 1H, m), 6.50 (1H, dd, J = 5.7, 3.0 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 5.8, 2.8 Hz), 7.46 (1H , s), 7.96 (1H, s), 8.87 (1H, s), 15.43 (1H, s).

МС (ESI): М+535.MS (ESI): M + 535.

Пример 14Example 14

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) (δ) м.д.: 0,72 (3H, д, J=6,4 Гц), 1,16 (3H, д, J=6,4 Гц), 2,20-2,31 (3H, м), 3,34-3,51 (4H, м), 3,76-3,82 (1H, м), 3,96-4,03 (3H, м), 4,07 (3H, с), 4,88-4,89 (1H, м), 5,20 (1H, т, J=4,7 Гц), 5,34-5,52 (1H, м), 6,50 (1H, дд, J=5,5, 2,8 Гц), 6,60 (1H, дд, J=5,8, 3,2 Гц), 7,46 (1H, с), 7,96 (1H, с), 8,87 (1H, с), 15,43 (1H, с). ¹ H NMR (DMSO-d ₆ , 300 MHz) (δ) ppm: 0.72 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.16 (3H, d, J = 6.4 Hz ), 2.20-2.31 (3H, m), 3.34-3.51 (4H, m), 3.76-3.82 (1H, m), 3.96-4.03 (3H , m), 4.07 (3H, s), 4.88-4.89 (1H, m), 5.20 (1H, t, J = 4.7 Hz), 5.34-5.52 ( 1H, m), 6.50 (1H, dd, J = 5.5, 2.8 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 5.8, 3.2 Hz), 7.46 (1H , s), 7.96 (1H, s), 8.87 (1H, s), 15.43 (1H, s).

МС (ESI): М+535.MS (ESI): M + 535.

Пример 15Example 15

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) (δ) м.д.: 1,18 (3H, д, J=6,0 Гц), 3,07 (4H, т, J=4,7 Гц), 3,21 (3H, с), 3,71 (4H, т, J=4,7 Гц), 3,85-4,04 (8H, м), 5,18-5,23 (2H, м), 6,91 (1H, дд, J=5,8, 2,8 Гц), 7,00 (1H, дд, J=5,7, 3,0 Гц), 7,44 (1H, с), 7,95 (1H, с), 8,94 (1H, с), 15,41 (1H, с). ¹ H NMR (DMSO-d ₆ , 300 MHz) (δ) ppm: 1.18 (3H, d, J = 6.0 Hz), 3.07 (4H, t, J = 4.7 Hz ), 3.21 (3H, s), 3.71 (4H, t, J = 4.7 Hz), 3.85-4.04 (8H, m), 5.18-5.23 (2H, m), 6.91 (1H, dd, J = 5.8, 2.8 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 5.7, 3.0 Hz), 7.44 (1H, s ), 7.95 (1H, s), 8.94 (1H, s), 15.41 (1H, s).

МС (ESI): М+549.MS (ESI): M + 549.

Пример 16Example 16

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) (δ) м.д.: 0,72 (3H, д, J=6,8 Гц), 1,16 (3H, д, J=6,8 Гц), 2,31-2,45 (1H, м), 2,93-3,00 (4H, м), 3,70-3,75 (4H, м), 3,75-3,82 (1H, м), 3,95-4,02 (1H, м), 4,06 (3H, с), 4,07 (2H, с), 4,83-4,92 (1H, м), 5,17-5,23 (1H, м), 7,05-7,11 (1H, м), 7,46 (1H, с), 8,01 (1H, с), 8,88 (1H, с), 15,44 (1H, ушир.с). ¹ H NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz) (δ) ppm: 0.72 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.16 (3H, d, J = 6.8 Hz ), 2.31-2.45 (1H, m), 2.93-3.00 (4H, m), 3.70-3.75 (4H, m), 3.75-3.82 (1H , m), 3.95-4.02 (1H, m), 4.06 (3H, s), 4.07 (2H, s), 4.83-4.92 (1H, m), 5, 17-5.23 (1H, m), 7.05-7.11 (1H, m), 7.46 (1H, s), 8.01 (1H, s), 8.88 (1H, s) 15.44 (1H, broad s).

МС (ESI): М+551.MS (ESI): M + 551.

Пример 17Example 17

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) (δ) м.д.: 0,99 (9H, с), 3,08 (4H, т, J=4,8 Гц), 3,71 (4H, т, J=4,8 Гц), 4,03-4,11 (2H, м), 4,05 (2H, с), 4,08 (3H, с), 5,13 (1H, т, J=4,9 Гц), 5,17-5,20 (1H, м), 6,90-6,92 (1H, м), 7,01-7,03 (1H, м), 7,54 (1H, с), 7,96 (1H, с), 8,79 (1H, с), 15,39 (1H, с). ¹ H NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz) (δ) ppm: 0.99 (9H, s), 3.08 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.71 (4H , t, J = 4.8 Hz), 4.03-4.11 (2H, m), 4.05 (2H, s), 4.08 (3H, s), 5.13 (1H, t, J = 4.9 Hz), 5.17-5.20 (1H, m), 6.90-6.92 (1H, m), 7.01-7.03 (1H, m), 7.54 (1H, s), 7.96 (1H, s), 8.79 (1H, s), 15.39 (1H, s).

МС (ESI): М+547.MS (ESI): M + 547.

Пример 18Example 18

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) (δ) м.д.: 0,98 (9H, с), 1,25 (3H, т, J=7,4 Гц), 2,88-2,99 (2H, м), 3,08 (4H, т, J=4,8 Гц), 3,71 (4H, т, J=4,8 Гц), 4,03-4,13 (2H, м), 4,19 (2H, с), 5,14 (1H, т, J=4,9 Гц), 5,18-5,21 (1H, м), 6,89-6,91 (1H, м), 7,03-7,06 (1H, м), 7,94 (1H, с), 8,18 (1H, с), 8,80 (1H, с), 15,22 (1H, с). ¹ H NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz) (δ) ppm: 0.98 (9H, s), 1.25 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.88-2 99 (2H, m), 3.08 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.71 (4H, t, J = 4.8 Hz), 4.03-4.13 (2H, m), 4.19 (2H, s), 5.14 (1H, t, J = 4.9 Hz), 5.18-5.21 (1H, m), 6.89-6.91 (1H , m), 7.03-7.06 (1H, m), 7.94 (1H, s), 8.18 (1H, s), 8.80 (1H, s), 15.22 (1H, from).

МС (ESI): М+545.MS (ESI): M + 545.

Пример 19Example 19

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) (δ) м.д.: 1,03 (3H, т, J=7,0 Гц), 3,07 (4H, т, J=4,7 Гц), 3,45 (2H, кв, J=6,9 Гц), 3,70 (4H, т, J=4,7 Гц), 3,88-4,00 (9H, м), 5,25 (1H, т, J=5,3 Гц), 5,34-5,39 (1H, м), 6,91 (1H, дд, J=5,7, 3,0 Гц), 7,00 (1H, дд, J=6,0, 3,0 Гц), 7,45 (1H, с), 7,97 (1H, с), 8,85 (1H, с), 15,39 (1H, с). ¹ H NMR (DMSO-d ₆ , 300 MHz) (δ) ppm: 1.03 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.07 (4H, t, J = 4.7 Hz ), 3.45 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.70 (4H, t, J = 4.7 Hz), 3.88-4.00 (9H, m), 5.25 (1H, t, J = 5.3 Hz), 5.34-5.39 (1H, m), 6.91 (1H, dd, J = 5.7, 3.0 Hz), 7.00 ( 1H, dd, J = 6.0, 3.0 Hz), 7.45 (1H, s), 7.97 (1H, s), 8.85 (1H, s), 15.39 (1H, s )

МС (ESI): М+549.MS (ESI): M + 549.

Пример 20Example 20

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) (δ) м.д.: 1,25 (3H, т, J=7,5 Гц), 2,90 (2H, кв, J=7,5 Гц), 3,07 (4H, т, J=4,8 Гц), 3,26 (3H, с), 3,70 (4H, т, J=4,8 Гц), 3,80-3,96 (4H, м), 4,18 (2H, с), 5,26 (1H, т, J=5,4 Гц), 5,35-5,42 (1H, м), 6,90-6,92 (1H, м), 7,01-7,04 (1H, м), 7,95 (1H, с), 8,00 (1H, с), 8,86 (1H, с), 15,19 (1H, с). ¹ H NMR (DMSO-d _6, 400 MHz) (δ) ppm .: 1,25 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,90 (2H, q, J = 7,5 Hz ), 3.07 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.26 (3H, s), 3.70 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.80-3.96 (4H, m), 4.18 (2H, s), 5.26 (1H, t, J = 5.4 Hz), 5.35-5.42 (1H, m), 6.90-6, 92 (1H, m), 7.01-7.04 (1H, m), 7.95 (1H, s), 8.00 (1H, s), 8.86 (1H, s), 15.19 (1H, s).

МС (ESI): М+533.MS (ESI): M + 533.

Пример 21Example 21

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) (δ) м.д.: 0,72 (3H, д, J=6,7 Гц), 1,15 (3H, д, J=6,5 Гц), 2,34-2,41 (3H, м), 3,50-3,54 (2H, м), 3,70-3,73 (2H, м), 3,74-3,81 (1H, м), 3,95-4,02 (1H, м), 4,04 (3H, с), 4,10 (2H, с), 4,87 (1H, ушир.с), 5,18-5,20 (1H, м), 7,20 (1H, дд, J=5,7, 2,9 Гц), 7,25 (1H, дд, J=5,9, 2,9 Гц), 7,45 (1H, с), 8,08 (1H, с), 8,88 (1H, с), 15,44 (1H, с). ¹ H NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz) (δ) ppm: 0.72 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.15 (3H, d, J = 6.5 Hz ), 2.34-2.41 (3H, m), 3.50-3.54 (2H, m), 3.70-3.73 (2H, m), 3.74-3.81 (1H , m), 3.95-4.02 (1H, m), 4.04 (3H, s), 4.10 (2H, s), 4.87 (1H, broad s), 5.18- 5.20 (1H, m), 7.20 (1H, dd, J = 5.7, 2.9 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 5.9, 2.9 Hz), 7 45 (1H, s), 8.08 (1H, s), 8.88 (1H, s), 15.44 (1H, s).

МС (ESI): М+567.MS (ESI): M + 567.

Пример 22Example 22

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) (δ) м.д.: 3,07 (4H, т, J=4,7 Гц), 3,26 (3H, с), 3,70 (4H, т, J=4,7 Гц), 3,83-3,94 (4H, м), 4,02-4,04 (5H, м), 5,27 (1H, т, J=5,5 Гц), 5,38-5,42 (1H, м), 6,91 (1H, дд, J=5,7, 3,0 Гц), 7,00 (1H, дд, J=5,8, 3,2 Гц), 7,45 (1H, с), 7,97 (1H, с), 8,83 (1H, с), 15,40 (1H, с). ¹ H NMR (DMSO-d ₆ , 300 MHz) (δ) ppm: 3.07 (4H, t, J = 4.7 Hz), 3.26 (3H, s), 3.70 (4H , t, J = 4.7 Hz), 3.83-3.94 (4H, m), 4.02-4.04 (5H, m), 5.27 (1H, t, J = 5.5 Hz), 5.38-5.42 (1H, m), 6.91 (1H, dd, J = 5.7, 3.0 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 5.8, 3.2 Hz), 7.45 (1H, s), 7.97 (1H, s), 8.83 (1H, s), 15.40 (1H, s).

МС (ESI): М+535.MS (ESI): M + 535.

Пример 23Example 23

¹H ЯМР (CDCl₃ 400 МГц) (δ) м.д.: 0,83 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,23 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,31 (3H, т, J=7,6 Гц), 2,41-2,52 (1H, м), 2,83 (2H, кв, J=7,6 Гц), 3,00 (4H, т, J=4,9 Гц), 3,07 (1H, ушир.с), 3,77 (4H, т, J=4,9 Гц), 4,12-4,27 (4H, м), 4,54-4,62 (1H, м), 6,44-6,49 (1H, м), 6,79 (1H, дд, J=2,8, 6,0 Гц), 7,58 (1H, с), 8,24 (1H, с), 8,86 (1H, с), 15,25 (1H, ушир.с). ¹ H NMR (CDCl ₃ 400 MHz) (δ) ppm: 0.83 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.23 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1 31 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.41-2.52 (1H, m), 2.83 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.00 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.07 (1H, br s), 3.77 (4H, t, J = 4.9 Hz), 4.12-4.27 (4H, m), 4.54-4.62 (1H, m), 6.44-6.49 (1H, m), 6.79 (1H, dd, J = 2.8, 6.0 Hz), 7.58 ( 1H, s), 8.24 (1H, s), 8.86 (1H, s), 15.25 (1H, br s).

МС (ESI): М+531.MS (ESI): M + 531.

Пример 24Example 24

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) (δ) м.д.: 0,72 (3H, д, J=7,0 Гц), 1,15 (3H, д, J=7,0 Гц), 1,25 (3H, т, J=7,4 Гц), 2,03 (2H, тт, J=7,0, 7,0 Гц), 2,31-2,43 (1H, м), 2,47 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,90 (2H, кв, J=7,4 Гц), 3,75-3,79 (1H, м), 3,79 (2H, т, J=7,0 Гц), 3,95-4,03 (1H, м), 4,26 (2H, с), 4,88-4,95 (1H, м), 5,20 (1H, т, J=5,1 Гц), 7,60 (1H, дд, J=2,8, 6,2 Гц), 7,86 (1H, дд, J=2,8, 6,2 Гц), 7,95 (1H, с), 8,09 (1H, с), 8,91 (1H, с), 15,23 (1H, с). ¹ H NMR (DMSO-d ₆ , 300 MHz) (δ) ppm: 0.72 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.15 (3H, d, J = 7.0 Hz ), 1.25 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.03 (2H, t, J = 7.0, 7.0 Hz), 2.31-2.43 (1H, m) 2.47 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.90 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.75-3.79 (1H, m), 3.79 ( 2H, t, J = 7.0 Hz), 3.95-4.03 (1H, m), 4.26 (2H, s), 4.88-4.95 (1H, m), 5.20 (1H, t, J = 5.1 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 2.8, 6.2 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 2.8, 6.2 Hz), 7.95 (1H, s), 8.09 (1H, s), 8.91 (1H, s), 15.23 (1H, s).

МС (ESI): М+529.MS (ESI): M + 529.

Пример 25Example 25

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) (δ) м.д.: 0,72 (3H, д, J=6,4 Гц), 1,16 (3H, д, J=6,4 Гц), 2,10 (2H, тт, J=7,4, 7,4 Гц), 2,42 (2H, т, J=7,4 Гц), 2,31-2,44 (1H, м), 3,74 (2H, т, J=7,4 Гц), 3,73-3,83 (1H, м), 3,95-4,06 (1H, м), 4,03 (3H, с), 4,10 (2H, с), 4,83-4,91 (1H, м), 5,19 (1H, т, J=5,0 Гц), 7,45 (1H, дд, J=7,6, 7,6 Гц), 7,45 (1H, с), 8,12 (1H, с), 8,88(1H, с), 15,45 (1H, с). ¹ H NMR (DMSO-d ₆ , 300 MHz) (δ) ppm: 0.72 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.16 (3H, d, J = 6.4 Hz ), 2.10 (2H, t, J = 7.4, 7.4 Hz), 2.42 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.31-2.44 (1H, m) 3.74 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.73-3.83 (1H, m), 3.95-4.06 (1H, m), 4.03 (3H, s ), 4.10 (2H, s), 4.83-4.91 (1H, m), 5.19 (1H, t, J = 5.0 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.45 (1H, s), 8.12 (1H, s), 8.88 (1H, s), 15.45 (1H, s).

МС (ESI): М+549.MS (ESI): M + 549.

Пример 26Example 26

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) (δ) м.д.: 0,71 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,14 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,21 (3H, т, J=7,4 Гц), 2,09 (2H, тт, J=7,4, 7,4 Гц), 2,31-2,43 (3H, м), 2,87 (2H, кв., J=7,4 Гц), 3,72 (2H, т, J=7,4 Гц), 3,75-3,81 (1H, м), 3,94-4,02 (1H, м), 4,24 (2H, с), 4,90 (1H, ушир.с), 5,16-5,22 (1H, м), 7,41 (1H, т, J=7,8 Гц), 8,01 (1H, с), 8,08 (1H, с), 8,90 (1H, с), 15,23 (1H, с). ¹ H NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz) (δ) ppm: 0.71 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.14 (3H, d, J = 6.5 Hz ), 1.21 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.09 (2H, t, J = 7.4, 7.4 Hz), 2.31-2.43 (3H, m) 2.87 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.72 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.75-3.81 (1H, m), 3.94 -4.02 (1H, m), 4.24 (2H, s), 4.90 (1H, broad s), 5.16-5.22 (1H, m), 7.41 (1H, t) , J = 7.8 Hz), 8.01 (1H, s), 8.08 (1H, s), 8.90 (1H, s), 15.23 (1H, s).

МС (ESI): М+547.MS (ESI): M + 547.

Пример 27Example 27

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) (δ) м.д.: 0,72 (3H, д, J=6,4 Гц), 1,16 (3H, д, J=6,4 Гц), 2,36-2,43 (1H, м), 2,63-2,66 (4H, м), 3,47-3,49 (4H, м), 3,76-3,83 (1H, м), 3,97-3,98 (1H, м), 4,03 (2H, с), 4,06 (3H, с), 4,85-4,90 (1H, м), 5,19 (1H, т, J=5,1 Гц), 6,90 (1H, дд, J=5,7, 3,0 Гц), 6,99 (1H, дд, J=6,0, 3,0 Гц), 7,46 (1H, с), 7,97 (1H, с), 8,88 (1H, с), 15,43 (1H, с). ¹ H NMR (DMSO-d ₆ , 300 MHz) (δ) ppm: 0.72 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.16 (3H, d, J = 6.4 Hz ), 2.36-2.43 (1H, m), 2.63-2.66 (4H, m), 3.47-3.49 (4H, m), 3.76-3.83 (1H , m), 3.97-3.98 (1H, m), 4.03 (2H, s), 4.06 (3H, s), 4.85-4.90 (1H, m), 5, 19 (1H, t, J = 5.1 Hz), 6.90 (1H, dd, J = 5.7, 3.0 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 6.0, 3, 0 Hz), 7.46 (1H, s), 7.97 (1H, s), 8.88 (1H, s), 15.43 (1H, s).

МС (ESI): М+549.MS (ESI): M + 549.

Пример 28Example 28

¹H ЯМР (CDCl₃ 300 МГц) (δ) м.д.: 1,21 (3H, д, J=6,4 Гц), 2,76-2,98 (1H, м), 3,03 (4H, т, J=4,5 Гц), 3,43 (3H, с), 3,80 (4H, т, J=4,7 Гц), 3,83-3,93 (1H, м), 3,98 (3H, с), 4,04 (2H, с), 4,19-4,36 (2H, м), 4,64 (1H, ушир.с), 6,57-6,64 (1H, м), 6,74-6,81 (1H, м), 6,98 (1H, с), 8,21 (1H, с), 8,84 (1H, с), 15,25 (1H, ушир.с). ¹ H NMR (CDCl ₃ 300 MHz) (δ) ppm: 1.21 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.76-2.98 (1H, m), 3.03 ( 4H, t, J = 4.5 Hz), 3.43 (3H, s), 3.80 (4H, t, J = 4.7 Hz), 3.83-3.93 (1H, m), 3.98 (3H, s), 4.04 (2H, s), 4.19-4.36 (2H, m), 4.64 (1H, broad s), 6.57-6.64 ( 1H, m), 6.74-6.81 (1H, m), 6.98 (1H, s), 8.21 (1H, s), 8.84 (1H, s), 15.25 (1H , broad.s).

МС (ESI): М+549.MS (ESI): M + 549.

Пример 29Example 29

¹H ЯМР (CDCl₃ 300 МГц) (δ) м.д.: 2,07-2,21 (1H, м), 2,22-2,37 (1H, м), 3,03 (4H, т, J=4,7 Гц), 3,22-3,31 (5H, м), 3,45-3,54 (1H, м), 3,79 (4H, т, J=4,7 Гц), 3,99 (3H, с), 4,04 (2H, с), 4,08-4,20 (2H, м), 5,09 (1H, ушир.с), 6,56-6,63 (1H, м), 6,75-6,80 (1H, м), 7,22 (1H, с), 8,18 (1H, с), 8,86 (1H, с), 15,46 (1H, ушир.с). ¹ H NMR (CDCl ₃ 300 MHz) (δ) ppm: 2.07-2.21 (1H, m), 2.22-2.37 (1H, m), 3.03 (4H, t , J = 4.7 Hz), 3.22-3.31 (5H, m), 3.45-3.54 (1H, m), 3.79 (4H, t, J = 4.7 Hz) 3.99 (3H, s), 4.04 (2H, s), 4.08-4.20 (2H, m), 5.09 (1H, broad s), 6.56-6.63 (1H, m), 6.75-6.80 (1H, m), 7.22 (1H, s), 8.18 (1H, s), 8.86 (1H, s), 15.46 ( 1H, broad s).

МС (ESI): М+549.MS (ESI): M + 549.

Пример 32Example 32

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) (δ) м.д.: 0,72 (3H, д, J=6,8 Гц), 1,16 (3H, д, J=6,4 Гц), 1,39-1,49 (2H, м), 1,78-1,80 (2H, м), 2,36-2,41 (1H, м), 2,83-2,87 (2H, м), 3,42-3,82 (4H, м), 3,97-3,99 (1H, м), 4,03 (2H, ушир.с), 4,06 (3H, с), 4,84-4,90 (1H, м), 6,88-6,94 (1H, м), 6,97-7,02 (1H, м), 7,46 (1H, ушир.с), 7,97 (1H, ушир.с), 8,87 (1H, с). ¹ H NMR (DMSO-d ₆ , 300 MHz) (δ) ppm: 0.72 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.16 (3H, d, J = 6.4 Hz ), 1.39-1.49 (2H, m), 1.78-1.80 (2H, m), 2.36-2.41 (1H, m), 2.83-2.87 (2H , m), 3.42-3.82 (4H, m), 3.97-3.99 (1H, m), 4.03 (2H, broad s), 4.06 (3H, s), 4.84-4.90 (1H, m), 6.88-6.94 (1H, m), 6.97-7.02 (1H, m), 7.46 (1H, br s), 7.97 (1H, broad s); 8.87 (1H, s).

МС (ESI): М+547.MS (ESI): M + 547.

Пример 34Example 34

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) (δ) м.д.: 1,17 (3H, д, J=6,2 Гц), 1,24 (3H, т, J=7,4 Гц), 2,90 (2H, кв, J=7,4 Гц), 3,06-3,08 (4H, м), 3,19 (3H, с), 3,69-3,72 (4H, м), 3,83-3,90 (1H, м), 3,93-4,01 (2H, м), 4,18 (2H, с), 5,18-5,23 (2H, м), 6,90 (1H, дд, J=5,6, 3,0 Гц), 7,03 (1H, дд, J=6,0, 3,0 Гц), 7,93 (1H, с), 8,02 (1H, с), 8,96 (1H, с), 15,21 (1H, с). ¹ H NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz) (δ) ppm: 1.17 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.24 (3H, t, J = 7.4 Hz ), 2.90 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.06-3.08 (4H, m), 3.19 (3H, s), 3.69-3.72 (4H, m), 3.83-3.90 (1H, m), 3.93-4.01 (2H, m), 4.18 (2H, s), 5.18-5.23 (2H, m) 6.90 (1H, dd, J = 5.6, 3.0 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 6.0, 3.0 Hz), 7.93 (1H, s), 8.02 (1H, s), 8.96 (1H, s), 15.21 (1H, s).

МС (ESI): М+547.MS (ESI): M + 547.

Пример 35Example 35

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) (δ) м.д.: 1,16 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,25 (3H, т, J=7,4 Гц), 2,92 (2H, кв, J=7,4 Гц), 3,07 (4H, т, J=4,8 Гц), 3,25 (3H, с), 3,70 (4H, т, J=4,8 Гц), 3,78-3,80 (1H, ушир.м), 3,98-4,07 (2H, м), 4,18 (2H, с), 5,12-5,19 (1H, м), 5,17 (1H, т, J=5,1 Гц), 6,92 (1H, дд, J=5,8, 3,0 Гц), 7,03 (1H, дд, J=5,8, 3,0 Гц), 7,94 (1H, с), 8,04 (1H, с), 8,90 (1H, с), 15,18 (1H, с). ¹ H NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz) (δ) ppm: 1.16 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.25 (3H, t, J = 7.4 Hz ), 2.92 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.07 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.25 (3H, s), 3.70 (4H, t , J = 4.8 Hz), 3.78-3.80 (1H, broad m), 3.98-4.07 (2H, m), 4.18 (2H, s), 5.12- 5.19 (1H, m), 5.17 (1H, t, J = 5.1 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 5.8, 3.0 Hz), 7.03 (1H dd, J = 5.8, 3.0 Hz), 7.94 (1H, s), 8.04 (1H, s), 8.90 (1H, s), 15.18 (1H, s) .

МС (ESI): М+547.MS (ESI): M + 547.

Пример 36Example 36

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) (δ) м.д.: 0,73 (3H, д, J=6,4 Гц), 1,16 (3H, д, J=6,4 Гц), 2,34-2,39 (1H, м), 3,78-3,80 (1H, м), 3,98-4,00 (1H, м), 4,05 (3H, с), 4,21 (2H, с), 4,86-4,89 (1H, м), 5,19 (1H, т, J=5,1 Гц), 7,36-7,40 (1H, м), 7,47 (1H, ушир.с), 7,89 (1H, тд, J=7,7, 1,5 Гц), 8,01 (1H, д, J=8,3 Гц), 8,07 (1H, т, J=3,2 Гц), 8,09 (1H, ушир.с), 8,19 (1H, дд, J=7,0, 2,1 Гц), 8,63-8,66 (1H, м), 8,88 (1H, с), 15,41 (1H, ушир.с). ¹ H NMR (DMSO-d ₆ , 300 MHz) (δ) ppm: 0.73 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.16 (3H, d, J = 6.4 Hz ), 2.34-2.39 (1H, m), 3.78-3.80 (1H, m), 3.98-4.00 (1H, m), 4.05 (3H, s), 4.21 (2H, s), 4.86-4.89 (1H, m), 5.19 (1H, t, J = 5.1 Hz), 7.36-7.40 (1H, m) 7.47 (1H, br s), 7.89 (1H, td, J = 7.7, 1.5 Hz), 8.01 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8, 07 (1H, t, J = 3.2 Hz), 8.09 (1H, broad s), 8.19 (1H, dd, J = 7.0, 2.1 Hz), 8.63-8 66 (1H, m), 8.88 (1H, s), 15.41 (1H, br s).

МС (ESI): М+525.MS (ESI): M + 525.

Пример 37Example 37

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) (δ) м.д.: 0,73 (3H, д, J=6,4 Гц), 1,16 (3H, д, J=6,8 Гц), 2,33-2,41 (1H, м), 3,76-3,82 (1H, м), 3,99 (1H, т, J=7,7 Гц), 4,05 (3H, с), 4,21 (2H, с), 4,84-4,90 (1H, м), 5,19 (1H, т, J=4,7 Гц), 7,48 (1H, ушир.с), 7,84 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,90 (1H, дд, J=6,4, 2,3 Гц), 7,93 (1H, д, J=3,4 Гц), 8,02 (1H, дд, J=6,4, 2,3 Гц), 8,13 (1H, с), 8,89 (1H, с), 15,41 (1H, с). ¹ H NMR (DMSO-d ₆ , 300 MHz) (δ) ppm: 0.73 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.16 (3H, d, J = 6.8 Hz ), 2.33-2.41 (1H, m), 3.76-3.82 (1H, m), 3.99 (1H, t, J = 7.7 Hz), 4.05 (3H, s), 4.21 (2H, s), 4.84-4.90 (1H, m), 5.19 (1H, t, J = 4.7 Hz), 7.48 (1H, br.s ), 7.84 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 6.4, 2.3 Hz), 7.93 (1H, d, J = 3, 4 Hz), 8.02 (1H, dd, J = 6.4, 2.3 Hz), 8.13 (1H, s), 8.89 (1H, s), 15.41 (1H, s) .

МС (ESI): М+531.MS (ESI): M + 531.

Пример 38Example 38

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) (δ) м.д.: 0,90 (3H, т, J=6,9 Гц), 1,18 (3H, д, J=6,0 Гц), 1,24 (3H, т, J=7,4 Гц), 2,89 (2H, кв., J=7,4 Гц), 3,05-3,08 (4H, м), 3,19-3,28 (1H, м), 3,50-3,57 (1H, м), 3,68-3,72 (4H, м), 3,84-3,91 (1H, м), 3,94-4,08 (2H, м), 4,18 (2H, с), 5,15-5,24 (2H, м), 6,88 (1H, дд, J=5,6, 3,0 Гц), 7,03 (1H, дд, J=5,8, 3,0 Гц), 7,93 (1H, с), 8,02 (1H, с), 9,01 (1H, с), 15,21 (1H, с). ¹ H NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz) (δ) ppm: 0.90 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.18 (3H, d, J = 6.0 Hz ), 1.24 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.89 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.05-3.08 (4H, m), 3, 19-3.28 (1H, m), 3.50-3.57 (1H, m), 3.68-3.72 (4H, m), 3.84-3.91 (1H, m), 3.94-4.08 (2H, m), 4.18 (2H, s), 5.15-5.24 (2H, m), 6.88 (1H, dd, J = 5.6, 3 , 0 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 5.8, 3.0 Hz), 7.93 (1H, s), 8.02 (1H, s), 9.01 (1H, s ), 15.21 (1H, s).

МС (ESI): М+561.MS (ESI): M + 561.

Пример 39Example 39

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) (δ) м.д.: 1,03 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,03 (2H, тт, J=7,8, 7,5 Гц), 2,48 (2H, т, J=7,8 Гц), 3,41-3,50 (2H, м), 3,79 (2H, т, J=7,5 Гц), 3,83-4,02 (4H, м), 4,03 (3H, с), 4,11 (2H, с), 5,26 (1H, дд, J=5,1, 5,1 Гц), 5,34-5,40 (1H, ушир.м), 7,45 (1H, с), 7,61 (1H, дд, J=6,1, 2,8 Гц), 7,80 (1H, дд, J=6,1, 2,8 Гц), 8,04 (1H, с), 8,86 (1H, с), 15,39 (1H, с). ¹ H NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz) (δ) ppm: 1.03 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.03 (2H, t, J = 7.8, 7.5 Hz), 2.48 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.41-3.50 (2H, m), 3.79 (2H, t, J = 7.5 Hz) , 3.83-4.02 (4H, m), 4.03 (3H, s), 4.11 (2H, s), 5.26 (1H, dd, J = 5.1, 5.1 Hz ), 5.34-5.40 (1H, br.m), 7.45 (1H, s), 7.61 (1H, dd, J = 6.1, 2.8 Hz), 7.80 ( 1H, dd, J = 6.1, 2.8 Hz), 8.04 (1H, s), 8.86 (1H, s), 15.39 (1H, s).

МС (ESI): М+547.MS (ESI): M + 547.

Пример 40Example 40

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) (δ) м.д.: 0,91 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,18 (3H, д, J=6,0 Гц), 1,24 (3H, т, J=7,4 Гц), 2,02 (2H, тт, J=7,5, 7,7 Гц), 2,47 (2H, т, J=7,7 Гц), 2,88 (2H, кв, J=7,4 Гц), 3,20-3,29 (1H, м), 3,50-3,58 (1H, м), 3,78 (2H, т, J=7,5 Гц), 3,84-4,09 (3H, м), 4,26 (2H, с), 5,16-5,21 (1H, м), 5,23 (1H, т, J=5,0 Гц), 7,57 (1H, дд, J=6,2, 2,7 Гц), 7,86 (1H, дд, J=6,2, 2,7 Гц), 7,95 (1H, с), 8,03 (1H, с), 9,01 (1H, с), 15,21 (1H, с). ¹ H NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz) (δ) ppm: 0.91 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.18 (3H, d, J = 6.0 Hz ), 1.24 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.02 (2H, t, J = 7.5, 7.7 Hz), 2.47 (2H, t, J = 7, 7 Hz), 2.88 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.20-3.29 (1H, m), 3.50-3.58 (1H, m), 3.78 ( 2H, t, J = 7.5 Hz), 3.84-4.09 (3H, m), 4.26 (2H, s), 5.16-5.21 (1H, m), 5.23 (1H, t, J = 5.0 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 6.2, 2.7 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 6.2, 2.7 Hz), 7.95 (1H, s), 8.03 (1H, s), 9.01 (1H, s), 15.21 (1H, s).

МС (ESI): М+559.MS (ESI): M + 559.

Пример 41Example 41

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) (δ) м.д.: 1,16-1,19 (3H, м), 1,24 (3H, т, J=7,5 Гц), 2,03 (2H, тт, J=7,3, 7,3 Гц), 2,45-2,51 (2H, м), 2,89 (2H, кв, J=7,5 Гц), 3,20 (3H, с), 3,79 (2H, т, J=7,3 Гц), 3,83-3,90 (1H, м), 3,93-4,01 (2H, м), 4,25 (2H, с), 5,18-5,25 (2H, м), 7,58 (1H, дд, J=6,4, 2,7 Гц), 7,85 (1H, дд, J=6,4, 2,7 Гц), 7,95 (1H, с), 8,03 (1H, с), 8,96 (1H, с), 15,20 (1H, ушир.с). ¹ H NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz) (δ) ppm: 1.16-1.19 (3H, m), 1.24 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2 03 (2H, tm, J = 7.3, 7.3 Hz), 2.45-2.51 (2H, m), 2.89 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3, 20 (3H, s), 3.79 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.83-3.90 (1H, m), 3.93-4.01 (2H, m), 4 25 (2H, s), 5.18-5.25 (2H, m), 7.58 (1H, dd, J = 6.4, 2.7 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 6.4, 2.7 Hz), 7.95 (1H, s), 8.03 (1H, s), 8.96 (1H, s), 15.20 (1H, broad s).

МС (ESI): М+545.MS (ESI): M + 545.

Пример 42Example 42

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) (δ) м.д.: 0,91 (3H, с), 1,45 (3H, с), 3,04-3,10 (4H, м), 3,14 (3H, с), 3,66-3,75 (4H, м), 3,94-4,05 (1H, м), 4,03 (2H, с), 4,06 (3H, с), 4,11-4,19 (1H, м), 4,95-5,01 (1H, м), 5,17-5,24 (1H, м), 6,88-6,94 (1H, м), 6,98-7,03 (1H, м), 7,49 (1H, с), 7,94 (1H, с), 9,09 (1H, с), 15,38 (1H, ушир.с). ¹ H NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz) (δ) ppm: 0.91 (3H, s), 1.45 (3H, s), 3.04-3.10 (4H, m) , 3.14 (3H, s), 3.66-3.75 (4H, m), 3.94-4.05 (1H, m), 4.03 (2H, s), 4.06 (3H , c), 4.11-4.19 (1H, m), 4.95-5.01 (1H, m), 5.17-5.24 (1H, m), 6.88-6.94 (1H, m), 6.98-7.03 (1H, m), 7.49 (1H, s), 7.94 (1H, s), 9.09 (1H, s), 15.38 ( 1H, broad s).

МС (ESI): М+563.MS (ESI): M + 563.

Пример 43Example 43

¹H ЯМР (ДМСО-d₆ 400 МГц) (δ) м.д.: 0,89 (3H, с), 1,24 (3H, т, J=7,6 Гц), 1,45 (3H, с), 2,85-2,98 (2H, м), 3,04-3,10 (4H, м), 3,14 (3H, с), 3,67-3,74 (4H, м), 3,95-4,05 (1H, м), 4,10-4,20 (1H, м), 4,18 (2H, с), 4,97-5,02 (1H, м), 5,21-5,27 (1H, м), 6,88-6,93 (1H, м), 7,01-7,05 (1H, м), 7,91 (1H, с), 8,14 (1H, с), 9,08 (1H, с), 15,21 (1H, ушир.с). ¹ H NMR (DMSO-d ₆ 400 MHz) (δ) ppm: 0.89 (3H, s), 1.24 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.45 (3H, s), 2.85-2.98 (2H, m), 3.04-3.10 (4H, m), 3.14 (3H, s), 3.67-3.74 (4H, m) 3.95-4.05 (1H, m), 4.10-4.20 (1H, m), 4.18 (2H, s), 4.97-5.02 (1H, m), 5 , 21-5.27 (1H, m), 6.88-6.93 (1H, m), 7.01-7.05 (1H, m), 7.91 (1H, s), 8.14 (1H, s), 9.08 (1H, s), 15.21 (1H, br s).

МС (ESI): М+561.MS (ESI): M + 561.

Пример 44Example 44

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) (δ) м.д.: 1,26 (3H, т, J=7,5 Гц), 2,11-2,27 (2H, м), 2,90 (2H, кв, J=7,4 Гц), 3,06 (4H, т, J=4,7 Гц), 3,11 (3H, с), 3,19-3,22 (2H, м), 3,37-3,41 (2H, м), 3,70 (4H, т, J=4,7 Гц), 3,81-3,93 (2H, м), 4,18 (2H, с), 5,19-5,31 (1H, м), 5,23 (1H, т, J=5,3 Гц), 6,89 (1H, дд, J=5,8, 2,7 Гц), 7,03 (1H, дд, J=5,8, 2,7 Гц), 7,94 (1H, с), 7,98 (1H, с), 8,91 (1H, с), 15,25 (1H, с). ¹ H NMR (DMSO-d ₆ , 300 MHz) (δ) ppm: 1.26 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.11-2.27 (2H, m), 2 90 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.06 (4H, t, J = 4.7 Hz), 3.11 (3H, s), 3.19-3.22 (2H, m), 3.37-3.41 (2H, m), 3.70 (4H, t, J = 4.7 Hz), 3.81-3.93 (2H, m), 4.18 (2H , s), 5.19-5.31 (1H, m), 5.23 (1H, t, J = 5.3 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 5.8, 2.7 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 5.8, 2.7 Hz), 7.94 (1H, s), 7.98 (1H, s), 8.91 (1H, s), 15.25 (1H, s).

МС (ESI): М+547.MS (ESI): M + 547.

Пример 45Example 45

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) (δ) м.д.: 0,98 (9H, с), 2,03 (2H, тт, J=8,2, 7,2 Гц), 2,46 (2H, т, J=8,2 Гц), 3,79 (2H, т, J=7,2 Гц), 4,02-4,16 (4H, м), 4,05 (3H, с), 5,10 (1H, т, J=4,7 Гц), 5,14-5,18 (1H, м), 7,52 (1H, с), 7,60 (1H, дд, J=6,0, 2,6 Гц), 7,82 (1H, дд, J=6,4, 2,6 Гц), 8,03 (1H, с), 8,78 (1H, с), 15,36 (1H, ушир.с). ¹ H NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz) (δ) ppm: 0.98 (9H, s), 2.03 (2H, tm, J = 8.2, 7.2 Hz), 2 46 (2H, t, J = 8.2 Hz), 3.79 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.02-4.16 (4H, m), 4.05 (3H, s), 5.10 (1H, t, J = 4.7 Hz), 5.14-5.18 (1H, m), 7.52 (1H, s), 7.60 (1H, dd, J = 6.0, 2.6 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 6.4, 2.6 Hz), 8.03 (1H, s), 8.78 (1H, s), 15 36 (1H, broad s).

МС (ESI): М+545.MS (ESI): M + 545.

Пример 46Example 46

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) (δ) м.д.: 0,98 (9H, с), 2,10 (2H, тт, J=8,0, 7,1 Гц), 2,41 (2H, т, J=8,0 Гц), 3,73 (2H, т, J=7,1 Гц), 4,03 (3H, с), 4,05-4,11 (4H, м), 5,11 (1H, т, J=4,5 Гц), 5,13-5,17 (1H, м), 7,42 (1H, т, J=7,9 Гц), 7,51 (1H, с), 8,11 (1H, с), 8,79 (1H, с), 15,38 (1H, ушир.с). ¹ H NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz) (δ) ppm: 0.98 (9H, s), 2.10 (2H, tm, J = 8.0, 7.1 Hz), 2 41 (2H, t, J = 8.0 Hz), 3.73 (2H, t, J = 7.1 Hz), 4.03 (3H, s), 4.05-4.11 (4H, m), 5.11 (1H, t, J = 4.5 Hz), 5.13-5.17 (1H, m), 7.42 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7, 51 (1H, s), 8.11 (1H, s), 8.79 (1H, s), 15.38 (1H, br s).

МС (ESI): М+563.MS (ESI): M + 563.

Пример 47Example 47

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) (δ) м.д.: 1,99-2,07 (2H, м), 2,09-2,26 (2H, м), 2,47 (2H, т, J=7,6 Гц), 3,14 (3H, с), 3,21-3,29 (1H, м), 3,33-3,41 (1H, м), 3,79 (2H, т, J=7,6 Гц), 3,79-3,97 (2H, м), 4,03 (3H, с), 4,12 (2H, с), 5,17-5,26 (1H, м), 5,25 (1H, т, J=5,3 Гц), 7,46 (1H, с), 7,61 (1H, дд, J=6,2, 2,7 Гц), 7,81 (1H, дд, J=6,2, 2,7 Гц), 8,03 (1H, с), 8,90 (1H, с), 15,42 (1H, с). ¹ H NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz) (δ) ppm: 1.99-2.07 (2H, m), 2.09-2.26 (2H, m), 2.47 ( 2H, t, J = 7.6 Hz), 3.14 (3H, s), 3.21-3.29 (1H, m), 3.33-3.41 (1H, m), 3.79 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.79-3.97 (2H, m), 4.03 (3H, s), 4.12 (2H, s), 5.17-5, 26 (1H, m), 5.25 (1H, t, J = 5.3 Hz), 7.46 (1H, s), 7.61 (1H, dd, J = 6.2, 2.7 Hz ), 7.81 (1H, dd, J = 6.2, 2.7 Hz), 8.03 (1H, s), 8.90 (1H, s), 15.42 (1H, s).

МС (ESI): М+547.MS (ESI): M + 547.

Пример 48Example 48

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) (δ) м.д.: 1,18 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,99-2,07 (2H, м), 2,48 (2H, т, J=7,9 Гц), 3,21 (3H, с), 3,79 (2H, т, J=7,1 Гц), 3,84-3,91 (1H, м), 3,93-4,00 (2H, м), 4,03 (3H, с), 4,11 (2H, с), 5,17-5,22 (1H, м), 5,21 (1H, т, J=5,3 Гц), 7,45 (1H, с), 7,61 (1H, дд, J=6,2, 2,8 Гц), 7,81 (1H, дд, J=6,2, 2,8 Гц), 8,03 (1H, с), 8,94 (1H, с), 15,40 (1H, с.) ¹ H NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz) (δ) ppm: 1.18 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.99-2.07 (2H, m), 2 48 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.21 (3H, s), 3.79 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.84-3.91 (1H, m), 3.93-4.00 (2H, m), 4.03 (3H, s), 4.11 (2H, s), 5.17-5.22 (1H, m), 5.21 (1H, t, J = 5.3 Hz), 7.45 (1H, s), 7.61 (1H, dd, J = 6.2, 2.8 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 6.2, 2.8 Hz), 8.03 (1H, s), 8.94 (1H, s), 15.40 (1H, s.)

МС (ESI): М+547.MS (ESI): M + 547.

Пример 49Example 49

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) (δ) м.д.: 0,98 (9H, с), 2,93-2,98 (4H, м), 3,70-3,74 (4H, м), 4,00-4,14 (7H, м), 5,11 (1H, т, J=4,8 Гц), 5,13-5,19 (1H, м), 7,02-7,08 (1H, м), 7,52 (1H, с), 8,01 (1H, с), 8,78 (1H, с), 15,37 (1H, с). ¹ H NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz) (δ) ppm: 0.98 (9H, s), 2.93-2.98 (4H, m), 3.70-3.74 ( 4H, m), 4.00-4.14 (7H, m), 5.11 (1H, t, J = 4.8 Hz), 5.13-5.19 (1H, m), 7.02 -7.08 (1H, s), 7.52 (1H, s), 8.01 (1H, s), 8.78 (1H, s), 15.37 (1H, s).

МС (ESI): М+565.MS (ESI): M + 565.

Пример 50Example 50

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) (δ) м.д.: 0,93 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,19 (3H, д, J=6,0 Гц), 3,04-3,10 (4H, м), 3,21-3,31 (1H, м), 3,50-3,60 (1H, м), 3,67-3,73 (4H, м), 3,84-4,10 (3H, м), 4,04 (5H, с), 5,14-5,25 (2H, м), 6,88-6,92 (1H, м), 6,98-7,02 (1H, м), 7,44 (1H, с), 7,95 (1H, с), 8,97 (1H, с), 15,40 (1H, ушир.с). ¹ H NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz) (δ) ppm: 0.93 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.19 (3H, d, J = 6.0 Hz ), 3.04-3.10 (4H, m), 3.21-3.31 (1H, m), 3.50-3.60 (1H, m), 3.67-3.73 (4H , m), 3.84-4.10 (3H, m), 4.04 (5H, s), 5.14-5.25 (2H, m), 6.88-6.92 (1H, m ), 6.98-7.02 (1H, s), 7.44 (1H, s), 7.95 (1H, s), 8.97 (1H, s), 15.40 (1H, broad. from).

МС (ESI): М+563.MS (ESI): M + 563.

Пример 51Example 51

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) (δ) м.д.: 0,96 (9H, с), 2,05 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,45-2,55 (2H, м), 3,82 (2H, т, J=7,1 Гц), 4,00-4,12 (2H, м), 4,26 (2H, с), 5,06-5,13 (2H, м), 7,70 (1H, дд, J=6,1, 2,7 Гц), 7,83 (1H, дд, J=9,2, 2,2 Гц), 7,87 (1H, дд, J=6,4, 2,7 Гц), 8,22 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,37 (1H, д, J=9,2 Гц), 8,82 (1H, с), 15,17 (1H, ушир.с). ¹ H NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz) (δ) ppm: 0.96 (9H, s), 2.05 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.45-2 55 (2H, m), 3.82 (2H, t, J = 7.1 Hz), 4.00-4.12 (2H, m), 4.26 (2H, s), 5.06- 5.13 (2H, m), 7.70 (1H, dd, J = 6.1, 2.7 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 9.2, 2.2 Hz), 7 87 (1H, dd, J = 6.4, 2.7 Hz), 8.22 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.37 (1H, d, J = 9.2 Hz) 8.82 (1H, s); 15.17 (1H, broad s).

МС (ESI): М+515.MS (ESI): M + 515.

Пример 52Example 52

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) (δ) м.д.: 0,97 (9H, с), 1,24 (3H, т, J=7,50 Гц), 2,03 (2H, тт, J=7,5, 7,5 Гц), 2,45-2,51 (2H, м), 2,88-2,95 (2H, м), 3,78 (2H, т, J=7,5 Гц), 4,03-4,11 (2H, м), 4,26 (2H, с), 5,12 (1H, т, J=5,0 Гц), 5,16-5,22 (1H, м), 7,57 (1H, дд, J=6,4, 2,7 Гц), 7,86 (1H, дд, J=6,4, 2,7 Гц), 7,95 (1H, с), 8,17 (1H, с), 8,80 (1H, с), 15,18 (1H, ушир.с). ¹ H NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz) (δ) ppm: 0.97 (9H, s), 1.24 (3H, t, J = 7.50 Hz), 2.03 (2H , tm, J = 7.5, 7.5 Hz), 2.45-2.51 (2H, m), 2.88-2.95 (2H, m), 3.78 (2H, t, J = 7.5 Hz), 4.03-4.11 (2H, m), 4.26 (2H, s), 5.12 (1H, t, J = 5.0 Hz), 5.16-5 22 (1H, m), 7.57 (1H, dd, J = 6.4, 2.7 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 6.4, 2.7 Hz), 7, 95 (1H, s), 8.17 (1H, s), 8.80 (1H, s), 15.18 (1H, br s).

МС (ESI): М+543.MS (ESI): M + 543.

Пример 53Example 53

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) (δ) м.д.: 0,96 (9H, с), 3,07-3,12 (4H, м), 3,69-3,74 (4H, м), 4,00-4,12 (2H, м), 4,18 (2H, с), 5,05-5,13 (2H, м), 6,97 (1H, дд, J=5,8, 3,0 Гц), 7,08 (1H, дд, J=5,7, 3,0 Гц), 7,88 (1H, дд, J=9,2, 2,1 Гц), 8,23 (1H, д, J=2,1 Гц), 8,36 (1H, д, J=9,2 Гц), 8,82 (1H, с), 15,18 (1H, ушир.с). ¹ H NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz) (δ) ppm: 0.96 (9H, s), 3.07-3.12 (4H, m), 3.69-3.74 ( 4H, m), 4.00-4.12 (2H, m), 4.18 (2H, s), 5.05-5.13 (2H, m), 6.97 (1H, dd, J = 5.8, 3.0 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 5.7, 3.0 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 9.2, 2.1 Hz), 8.23 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.36 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.82 (1H, s), 15.18 (1H, broad s )

МС (ESI): М+517.MS (ESI): M + 517.

Пример 54Example 54

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) (δ) м.д.: 0,96 (9H, с), 2,12 (2H, тт, J=7,9, 6,9 Гц), 2,43 (2H, т, J=7,9 Гц), 3,75 (2H, т, J=6,9 Гц), 4,00-4,11 (2H, м), 4,24 (2H, с), 5,07-5,12 (2H, м), 7,62 (1H, т, J=7,9 Гц), 7,82 (1H, дд, J=9,1, 2,0 Гц), 8,26 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,37 (1H, д, J=9,1 Гц), 8,82 (1H, с), 15,16 (1H, ушир.с). ¹ H NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz) (δ) ppm: 0.96 (9H, s), 2.12 (2H, tt, J = 7.9, 6.9 Hz), 2 43 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.75 (2H, t, J = 6.9 Hz), 4.00-4.11 (2H, m), 4.24 (2H, s), 5.07-5.12 (2H, m), 7.62 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 9.1, 2.0 Hz ), 8.26 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.37 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.82 (1H, s), 15.16 (1H, broad) .from).

МС (ESI): М+533.MS (ESI): M + 533.

Пример 55Example 55

¹H ЯМР (CHCl₃, 400 МГц) (δ) м.д.: 1,06 (9H, с), 1,30 (3H, т, J=7,5 Гц), 2,17 (2H, тт, J=7,5, 7,9 Гц), 2,49 (2H, т, J=7,9 Гц), 2,77-2,84 (2H, м), 3,75 (2H, т, J=7,5 Гц), 4,14 (2H, дд, J=16,5, 19,3 Гц), 4,28-4,35 (2H, м), 4,95 (1H, дд, J=9,0, 5,1 Гц), 6,94 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,68 (1H, с), 8,25 (1H, с), 8,84 (1H, с), 15,14 (1H, с). ¹ H NMR (CHCl ₃ , 400 MHz) (δ) ppm: 1.06 (9H, s), 1.30 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.17 (2H, tt , J = 7.5, 7.9 Hz), 2.49 (2H, t, J = 7.9 Hz), 2.77-2.84 (2H, m), 3.75 (2H, t, J = 7.5 Hz), 4.14 (2H, dd, J = 16.5, 19.3 Hz), 4.28-4.35 (2H, m), 4.95 (1H, dd, J = 9.0, 5.1 Hz), 6.94 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.68 (1H, s), 8.25 (1H, s), 8.84 (1H s), 15.14 (1H, s).

МС (ESI): М+561.MS (ESI): M + 561.

Пример 56Example 56

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) (δ) м.д.: 0,96 (9H, с), 2,97-3,01 (4H, м), 3,71-3,76 (4H, м), 4,00-4,12 (2H, м), 4,21 (2H, с), 5,06-5,13 (2H, м), 7,24 (1H, дд, J=7,7, 7,7 Гц), 7,83 (1H, дд, J=9,2, 2,1 Гц), 8,24 (1H, д, J=1,9 Гц), 8,36 (1H, д, J=9,3 Гц), 8,81 (1H, с), 15,19 (1H, ушир.с). ¹ H NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz) (δ) ppm: 0.96 (9H, s), 2.97-3.01 (4H, m), 3.71-3.76 ( 4H, m), 4.00-4.12 (2H, m), 4.21 (2H, s), 5.06-5.13 (2H, m), 7.24 (1H, dd, J = 7.7, 7.7 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 9.2, 2.1 Hz), 8.24 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.36 ( 1H, d, J = 9.3 Hz), 8.81 (1H, s), 15.19 (1H, broad s).

МС (ESI): М+535.MS (ESI): M + 535.

Пример 57Example 57

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) (δ) м.д.: 0,73 (1H, д, J=6,4 Гц), 1,16 (1H, д, J=6,4 Гц), 2,30-2,46 (1H, м), 2,65 (3H, с), 3,74-3,85 (1H, м), 3,93-4,08 (4H, м), 4,22 (2H, с), 4,82-4,94 (1H, м), 5,19 (1H, т, J=5,3 Гц), 7,47 (1H, с), 7,89 (1H, дд, J=6,4, 2,3 Гц), 8,01 (1H, дд, J=6,8, 2,3 Гц), 8,16 (1H, с), 8,89 (1H, с), 15,41 (1H, с). ¹ H NMR (DMSO-d ₆ , 300 MHz) (δ) ppm: 0.73 (1H, d, J = 6.4 Hz), 1.16 (1H, d, J = 6.4 Hz ), 2.30-2.46 (1H, m), 2.65 (3H, s), 3.74-3.85 (1H, m), 3.93-4.08 (4H, m), 4.22 (2H, s), 4.82-4.94 (1H, m), 5.19 (1H, t, J = 5.3 Hz), 7.47 (1H, s), 7.89 (1H, dd, J = 6.4, 2.3 Hz), 8.01 (1H, dd, J = 6.8, 2.3 Hz), 8.16 (1H, s), 8.89 ( 1H, s), 15.41 (1H, s).

МС (ESI): М+530.MS (ESI): M + 530.

Пример 58Example 58

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) (δ) м.д.: 0,96 (9H, с), 3,70 (2H, т, J=4,9 Гц), 3,98 (2H, т, J=5,3 Гц), 4,01-4,11 (2H, м), 4,24 (4H, с), 5,06-5,15 (2H, м), 7,72 (1H, дд, J=7,9, 7,9 Гц), 7,83 (1H, д, J=9,4 Гц), 8,27 (1H, с), 8,34 (1H, д, J=9,4 Гц), 8,82 (1H, с), 15,19 (1H, ушир.с). ¹ H NMR (DMSO-d ₆ , 300 MHz) (δ) ppm: 0.96 (9H, s), 3.70 (2H, t, J = 4.9 Hz), 3.98 (2H , t, J = 5.3 Hz), 4.01-4.11 (2H, m), 4.24 (4H, s), 5.06-5.15 (2H, m), 7.72 ( 1H, dd, J = 7.9, 7.9 Hz), 7.83 (1H, d, J = 9.4 Hz), 8.27 (1H, s), 8.34 (1H, d, J = 9.4 Hz), 8.82 (1H, s), 15.19 (1H, broad s).

МС (ESI): М+549.MS (ESI): M + 549.

Пример 59Example 59

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) (δ) м.д.: 0,96 (9H, с), 2,96-3,02 (4H, м), 3,70-3,76 (4H, м), 4,00-4,12 (2H, м), 4,21 (2H, с), 5,07-5,12 (2H, м), 7,22 (1H, дд, J=7,7, 7,7 Гц), 7,83 (1H, дд, J=9,0, 2,4 Гц), 8,24 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,36 (1H, д, J=9,0 Гц), 8,82 (1H, с), 15,18 (1H, ушир.с). ¹ H NMR (DMSO-d ₆ , 400 MHz) (δ) ppm: 0.96 (9H, s), 2.96-3.02 (4H, m), 3.70-3.76 ( 4H, m), 4.00-4.12 (2H, m), 4.21 (2H, s), 5.07-5.12 (2H, m), 7.22 (1H, dd, J = 7.7, 7.7 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 8.24 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.36 ( 1H, d, J = 9.0 Hz), 8.82 (1H, s), 15.18 (1H, broad s).

МС (ESI): М+535.MS (ESI): M + 535.

Экспериментальный пример 1Experimental Example 1

Ниже объясняются способы оценки ингибирующей интегразу ВИЧ активности соединения настоящего изобретения.Methods for assessing HIV integrase inhibitory activity of a compound of the present invention are explained below.

(i) Конструкция системы экспрессии рекомбинантного гена интегразы(i) Construction of a recombinant integrase gene expression system

Полноразмерный ген интегразы ВИЧ (J. Virol., 67, 425-437 (1993)), в котором фенилаланин у кодона 185 заменен гистидином, вставляли между сайтами фермента рестрикции NdeI и XhoI плазмиды peT21a(+) (Novagen), в результате чего был сконструирован вектор экспрессии интегразы pET21a-IN-F185H.The full-length HIV integrase gene (J. Virol., 67, 425-437 (1993)), in which the phenylalanine at codon 185 is replaced by histidine, was inserted between the restriction enzyme sites NdeI and XhoI of plasmid peT21a (+) (Novagen), resulting in the integrase expression vector pET21a-IN-F185H was constructed.

(ii) Продуцирование и очистка белка интегразы(ii) Production and purification of integrase protein

Рекомбинант Escherichia coli BL21 (DE3), трансформированный плазмидой pET21a-IN-F185H, полученной в (i), культивировали с встряхиванием при 30°С в жидкой среде, содержащей ампициллин. Когда культивирование достигло фазы логарифмического роста, для стимуляции экспрессии гена интегразы добавляли изопропил-β-D-тиогалактопиранозид. Культивирование продолжали в течение 3 час для стимуляции аккумулирования белка интегразы. Рекомбинант E.coli собирали в виде осадка в пробирке разделением на центрифуге и сохраняли при -80°С.Recombinant Escherichia coli BL21 (DE3) transformed with the plasmid pET21a-IN-F185H obtained in (i) was cultured with shaking at 30 ° C in a liquid medium containing ampicillin. When the cultivation reached the logarithmic growth phase, isopropyl-β-D-thiogalactopyranoside was added to stimulate the expression of the integrase gene. Cultivation was continued for 3 hours to stimulate the accumulation of integrase protein. Recombinant E. coli was collected as a pellet in vitro by centrifuge separation and stored at -80 ° C.

E.coli суспендировали в буфере для лизиса (20 мМ HEPES (рН 7,5), 5 мМ DTT, 10 мМ CHAPS, 10% глицерина), содержащем 1 М хлорид натрия, и подвергали многократному созданию давления и понижению давления для разрыва клеток и разделению центрифугированием при 4°С, 40000×g, 60 мин для выделения водорастворимой фракции (супернатанта). Фракцию разводили 10-кратно буфером для лизиса без хлорида натрия, смешивали с SP-сефарозой (GE healthcare Bioscience) и перемешивали при 4°С в течение 60 мин, чтобы осуществить адсорбцию белка интегразы на смоле. Смолу промывали буфером для лизиса, содержащим 100 мМ хлорид натрия, и белок интегразы элюировали буфером для лизиса, содержащим 1 М хлорид натрия.E. coli was suspended in lysis buffer (20 mM HEPES (pH 7.5), 5 mM DTT, 10 mM CHAPS, 10% glycerol) containing 1 M sodium chloride and subjected to repeated pressure and pressure reduction to rupture cells and centrifugal separation at 4 ° C, 40,000 × g, 60 min to isolate the water-soluble fraction (supernatant). The fraction was diluted 10-fold with lysis buffer without sodium chloride, mixed with SP-Sepharose (GE healthcare Bioscience) and stirred at 4 ° C for 60 min to adsorb the integrase protein on the resin. The resin was washed with lysis buffer containing 100 mM sodium chloride, and the integrase protein was eluted with lysis buffer containing 1 M sodium chloride.

Раствор элюированного белка интегразы подвергали гель-фильтрованию через колонку с супердексом 75 (GE healthcare Bioscience). Белок элюировали буфером для лизиса, содержащим 1 М хлорид натрия.The eluted integrase protein solution was gel filtered through a Superdex 75 column (GE healthcare Bioscience). The protein was eluted with lysis buffer containing 1 M sodium chloride.

Полученные фракции белка интегразы собирали и сохраняли при -80°С.The resulting integrase protein fractions were collected and stored at -80 ° C.

(iii) Получение раствора ДНК(iii) Obtaining a DNA solution

Затем ДНК, синтезированную Greiner или FASMAC, растворяли в буфере ТЕ (10 мМ трис-хлористоводородная кислота (рН 8,0), 1 мМ EDTA) и смешивали с ДНК донора, ДНК мишени и каждой комплементарной цепью (+и -цепи) до 1 мкМ. Смесь нагревали при 95°С в течение 5 мин, при 80°С в течение 10 мин, при 70°С в течение 10 мин, при 60°С в течение 10 мин, при 50°С в течение 10 мин и при 40°С в течение 10 мин и выдерживали при 25°С для получения двухцепочечной ДНК, которую применяли для испытания.Then, the DNA synthesized by Greiner or FASMAC was dissolved in TE buffer (10 mM Tris-hydrochloric acid (pH 8.0), 1 mM EDTA) and mixed with donor DNA, target DNA and each complementary strand (+ and-chain) to 1 μm. The mixture was heated at 95 ° C for 5 min, at 80 ° C for 10 min, at 70 ° C for 10 min, at 60 ° C for 10 min, at 50 ° C for 10 min and at 40 ° C for 10 min and kept at 25 ° C to obtain double-stranded DNA, which was used for testing.

ДНК донора (-цепь, имеющая биотин, присоединенный к 5'-конечной части).Donor DNA (a strand having biotin attached to the 5'-terminal portion).

+Цепь донора: 5'-биотин-ACC CTT TTA GTC AGT GTG GAA AAT CTC TAG CA-3' (SEQ ID NO:1).+ Donor chain: 5'-Biotin-ACC CTT TTA GTC AGT GTG GAA AAT CTC TAG CA-3 '(SEQ ID NO: 1).

-Цепь донора: 5'-ACT GCT AGA GAT TTT CCA CAC TGA CTA AAA G-3' (SEQ ID NO:2).-Donor chain: 5'-ACT GCT AGA GAT TTT CCA CAC TGA CTA AAA G-3 '(SEQ ID NO: 2).

ДНК мишени (+, -цепи, причем обе имеют дигоксигенин, присоединенный у 3'-концевой части).Target DNA (+, -chain, both of which have digoxygenin attached at the 3'-terminal portion).

+Цепь мишени: 5'-TGA CCA AGG GCT AAT TCA CT-Dig-3' (SEQ ID NO:3).+ Target chain: 5'-TGA CCA AGG GCT AAT TCA CT-Dig-3 '(SEQ ID NO: 3).

-Цепь мишени: 5'-AGT GAA TTA GCC CTT GGT CA-Dig-3' (SEQ ID NO:4).- Target chain: 5'-AGT GAA TTA GCC CTT GGT CA-Dig-3 '(SEQ ID NO: 4).

(iv) Определение ингибирующей фермент (интегразу ВИЧ) активности(iv) Determination of inhibitory enzyme (integrase HIV) activity

ДНК донора разводили буфером ТЕ до 10 нМ (или 5 нМ), 50 мкл продукта разведения добавляли к каждой лунке покрытого стрептовидином титрационного микропланшета (Roche) и давали возможность адсорбироваться при 37°С в течение 60 мин. Планшет промывали фосфатным буфером (PBS Дульбекко, Sanko Junyaku Co., Ltd.), содержащим 0,1% твина 20, и фосфатным буфером. Затем реакционную смесь фермента (70 мкл), испытуемое вещество (10 мкл), разведенное реакционной смесью фермента, и 100 мкг/мл (или 64 мкг/мл (2 мкМ)) белка интегразы (10 мкл) добавляли к каждой лунке и подвергали реакции при 37°С в течение 60 мин.Donor DNA was diluted with TE buffer to 10 nM (or 5 nM), 50 μl of the dilution product was added to each well of streptovidin-coated microtiter plate (Roche) and allowed to adsorb at 37 ° C for 60 minutes. The tablet was washed with phosphate buffer (PBS Dulbecco, Sanko Junyaku Co., Ltd.) containing 0.1% Tween 20 and phosphate buffer. Then the enzyme reaction mixture (70 μl), the test substance (10 μl) diluted with the enzyme reaction mixture, and 100 μg / ml (or 64 μg / ml (2 μM)) of the integrase protein (10 μl) were added to each well and subjected to reaction at 37 ° C for 60 minutes

Состав реакционной смеси фермента: 30 мМ MOPS (3-морфолинопропансульфоновая кислота), 5 мМ хлорид магния, 3 мМ DTT (дитиотреит), 0,1 мг/мл BSA (бычьего сывороточного альбумина), 5% глицерина, 10% ДМСО (диметилсульфоксида), 0,01% твина 20.The composition of the enzyme reaction mixture: 30 mM MOPS (3-morpholinopropanesulfonic acid), 5 mM magnesium chloride, 3 mM DTT (dithiothreit), 0.1 mg / ml BSA (bovine serum albumin), 5% glycerol, 10% DMSO (dimethyl sulfoxide) , 0.01% Tween 20.

Затем добавляли 50 нМ (или 25 нМ) ДНК мишени (10 мкл), подвергали реакции при 37°С в течение 10 мин и промывали фосфатным буфером, содержащим 0,1% твина 20, для остановки реакции.Then, 50 nM (or 25 nM) of target DNA (10 μl) was added, reacted at 37 ° C for 10 min, and washed with phosphate buffer containing 0.1% Tween 20 to stop the reaction.

Затем добавляли 100 мЕ/мл пероксидазы, меченной раствором антитела против дигоксигенина (Roche, 100 мкл), и смесь подвергали реакции при 37°С в течение 60 мин с последующим промыванием фосфатным буфером, содержащим 0,1% твина 20.Then, 100 IU / ml peroxidase labeled with a solution of anti-digoxigenin antibody (Roche, 100 μl) was added, and the mixture was reacted at 37 ° C for 60 minutes, followed by washing with phosphate buffer containing 0.1% Tween 20.

Добавляли красящий раствор для пероксидазы (Bio Rad, 100 мкл) и давали возможность для реакции при комнатной температуре в течение 4 мин (или 3 мин). Цветную реакцию останавливали добавлением 1н. серной кислоты (100 мкл). Поглощение измеряли при 450 нм.A peroxidase staining solution (Bio Rad, 100 μl) was added and allowed to react at room temperature for 4 minutes (or 3 minutes). The color reaction was stopped by the addition of 1N. sulfuric acid (100 μl). The absorption was measured at 450 nm.

Ингибирующую интегразу ВИЧ активность (IC₅₀) соединения настоящего изобретения вычисляли из степени ингибирования по следующей формуле:HIV integrase inhibitory activity (IC ₅₀₎ the compound of the present invention was calculated from the inhibition using the following formula:

Степень ингибирования (%) = [1-(целевой опыт - слепой опыт) / (контрольный опыт - слепой опыт)] × 100The degree of inhibition (%) = [1- (target experiment - blind experiment) / (control experiment - blind experiment)] × 100

Целевой опыт; поглощение лунки в присутствии испытуемого соединения.Target experience; absorption of the well in the presence of the test compound.

Контрольный опыт; поглощение лунки в отсутствие испытуемого соединения.Control experience; absorption of the well in the absence of the test compound.

Слепой опыт; поглощение лунки в отсутствие испытуемого соединения, в отсутствие белка интегразы.Blind experience; absorption of the well in the absence of the test compound, in the absence of integrase protein.

Результаты показаны в таблицах 8 и 9, где каждый символ означает, что IC₅₀ находится в следующем диапазоне.The results are shown in tables 8 and 9, where each symbol means that the IC ₅₀ is in the following range.

A: 1 мкМ≤IC₅₀<10 мкМA: 1 μM≤IC ₅₀ <10 μM

B: 0,1 мкМ≤IC₅₀<1 мкМB: 0.1 μM≤IC ₅₀ <1 μM

C: 0,01 мкМ≤IC₅₀<0,1 мкМC: 0.01 μM≤IC ₅₀ <0.1 μM

D: IC₅₀<0,01 мкМD: IC ₅₀ <0.01 μM

Таблица 8Table 8 № примераExample No. Ингибирующая интегразу ВИЧ активность (ICIntegrase Inhibitory HIV Activity (IC _50fifty )) №примераExample No. Ингибирующая интегразу ВИЧ активность (ICIntegrase Inhibitory HIV Activity (IC _50fifty )) 1one DD 1616 DD 22 DD 1717 DD 33 DD 18eighteen DD 4four DD 1919 DD 55 DD 20twenty DD 66 DD 2121 DD 77 DD 2222 DD 88 DD 2323 DD 99 DD 2424 CC 1010 DD 2525 DD 11eleven DD 2626 DD 1212 DD 2727 DD 1313 DD 2828 DD 14fourteen DD 2929th DD 15fifteen DD    

Таблица 9Table 9 № примераExample No. Ингибирующая интегразу ВИЧ активность (ICIntegrase Inhibitory HIV Activity (IC _50fifty )) № примераExample No. Ингибирующая интегразу ВИЧ активность (ICIntegrase Inhibitory HIV Activity (IC _50fifty )) 3232 DD 4646 DD 3434 DD 4747 CC 3535 CC 4848 DD 3636 DD 4949 DD 3737 CC 50fifty CC 3838 DD 5151 DD 3939 DD 5252 CC 4040 CC 5353 DD 4141 CC 5454 DD 4242 DD 5555 CC 4343 DD 5656 DD 4444 CC 5757 DD 4545 DD 5959 CC

Экспериментальный пример 2. Оценка антивирусной активности Experimental Example 2 Evaluation of antivirus activity

Действие комбинированного применения соединения настоящего изобретения и существующих анти-ВИЧ агентов можно определить следующим образом.The effect of the combined use of the compounds of the present invention and existing anti-HIV agents can be determined as follows.

Например, действие комбинированного применения двух агентов из существующих ингибиторов нуклеозид-направленной обратной транскриптазы (зидовудина, ламивудина, тенофовира), ингибиторов нуклеозид-ненаправленной обратной транскриптазы (эфавиренза) или ингибиторов протеазы (индинавира, нелфинавира) и испытуемого вещества А и тому подобное оценивают с применением клеток CEM-SS, инфицированных ВИЧ-1 IIIB способом ХТТ.For example, the effect of the combined use of two agents from existing nucleoside-directed reverse transcriptase inhibitors (zidovudine, lamivudine, tenofovir), nucleoside-directed reverse transcriptase inhibitors (efavirenza) or protease inhibitors (indinavir, nelfinavir) and test substance A and the like are evaluated using CEM-SS cells infected with HIV-1 IIIB by the XTT method.

Кроме того, оценивают действие комбинированного применения трех агентов из испытуемого вещества А, зидовудина и ламивудина или испытуемого вещества А, тенофовира и ламивудина и тому подобное.In addition, the effect of the combined use of three agents from test substance A, zidovudine and lamivudine or test substance A, tenofovir and lamivudine and the like is evaluated.

Перед испытанием на комбинированное применение измеряют отдельно IC₅₀ и IC₅₀ каждого фармацевтического агента. 5 концентраций фармацевтического агента А и 9 концентраций фармацевтического агента В, определенных на основе этих результатов, объединяют для оценки действия комбинированного применения двух агентов. Для комбинированного применения трех агентов высокую концентрацию фармацевтического агента В и фармацевтического агента С объединяют с концентрацией фармацевтического агента А.Prior to testing on the combined use of separately measured IC ₅₀ and IC ₅₀ of each pharmaceutical agent. 5 concentrations of pharmaceutical agent A and 9 concentrations of pharmaceutical agent B, determined based on these results, are combined to evaluate the effect of the combined use of the two agents. For the combined use of the three agents, a high concentration of pharmaceutical agent B and pharmaceutical agent C is combined with a concentration of pharmaceutical agent A.

Результаты испытания испытуемого вещества и комбинации его и только одного лекарственного средства комбинации или двух лекарственных средств комбинации анализируют на основании программы Prichard и Shipman MacSynergy II, версия 2.01, и Deltagraph, версия 1.5d.The test results of the test substance and its combination and only one combination drug or two combination drugs are analyzed using the Prichard and Shipman MacSynergy II software, version 2.01, and Deltagraph, version 1.5d.

Трехмерный график строят из данных % ингибирования при концентрациях каждого комбинированного фармацевтического агента, полученных из проведенных 3 раза испытаний с 95% (или 68%, 99%) доверительными пределами, и действие комбинированного применения оценивают на основании вычисленных из них числовых величин мкМ²%. Критерии оценки показаны ниже.A three-dimensional graph is constructed from the% inhibition data at concentrations of each combined pharmaceutical agent obtained from 3 trials with 95% (or 68%, 99%) confidence limits, and the effect of the combined use is evaluated based on numerical values of μM ² % calculated from them. Evaluation criteria are shown below.

Определение взаимодействия
Сильное синергическое действие
Слабое синергическое действие
Аддитивное действие
Слабое антагонистическое действие
Сильное антагонистическое действиеInteraction definition
Strong synergistic effect
Weak synergistic effect
Additive action
Weak antagonistic effect
Strong antagonistic effect мкМ²%
>100
+51 -+100
+50 - -50
-51 - -100
<-100μm ² %
> 100
+51 - + 100
+50 - -50
-51 - -100
<-100

Экспериментальный пример 3. Испытание на метаболическую стабильность Experimental Example 3. Metabolic stability test

Испытание матаболической стабильности в микросомах печениTest of matabolic stability in liver microsomes

Липосомы печени вида человека или животного (крысы или обезьяны) (Xenotech LLC (Lenexa, KS, USA), 20 мг белка/мл, 2,5 мкл) и раствор кофермента системы продуцирования NADPH (β-никотинамидадениндинуклеотидфосфат: 5,2 мМ, D-глюкоза-6-фосфат: 13,2 мМ, хлорид магния: 13,2 мМ, глюкоза-6-фосфатдегидрогеназа: 1,8 Е/мл) (50 мкл) суспендируют в буфере 100 мМ фосфата калия (рН 7,4, 147,5 мкл) и суспензию смешивают с испытуемым веществом (2 мкл), растворенным в ацетонитриле, содержащем 0,5% ДМСО. Смесь инкубируют при 37°С в течение 0, 10 и 60 мин, к ней добавляют ацетонитрил, содержащий муравьиную кислоту (конечная концентрация 0,1%), и смесь центрифугируют. Испытуемое вещество (неизмененное соединение) в супернатанте измеряют сочетанием высокоэффективная жидкостная хроматография/масс-спектрометрия (ЖХ/МС). С применением полученных величин измерения остаточное отношение (%) вычисляют следующей формулой:Liver liposomes of a human or animal species (rat or monkey) (Xenotech LLC (Lenexa, KS, USA), 20 mg protein / ml, 2.5 μl) and coenzyme solution of the NADPH production system (β-nicotinamide adenine dinucleotide phosphate: 5.2 mM, D β-glucose-6-phosphate: 13.2 mM, magnesium chloride: 13.2 mM, glucose-6-phosphate dehydrogenase: 1.8 U / ml) (50 μl) are suspended in a buffer of 100 mM potassium phosphate (pH 7.4, 147.5 μl) and the suspension are mixed with the test substance (2 μl) dissolved in acetonitrile containing 0.5% DMSO. The mixture was incubated at 37 ° C for 0, 10 and 60 minutes, acetonitrile containing formic acid (final concentration 0.1%) was added to it, and the mixture was centrifuged. The test substance (unchanged compound) in the supernatant is measured by high performance liquid chromatography / mass spectrometry (LC / MS). Using the obtained measurement values, the residual ratio (%) is calculated by the following formula:

Остаточное отношение (%) = количество испытуемого вещества после инкубации (0, 10 или 60 мин)/количество испытуемого вещества при 0 мин инкубации (100.Residual ratio (%) = amount of test substance after incubation (0, 10 or 60 min) / amount of test substance at 0 min of incubation (100.

Соединение настоящего изобретения предпочтительно обнаруживает остаточное отношение после 60 мин не меньше 40%, более предпочтительно не меньше 60%, еще более предпочтительно не меньше 80%.The compound of the present invention preferably exhibits a residual ratio after 60 minutes of not less than 40%, more preferably not less than 60%, even more preferably not less than 80%.

Ниже приводится пример препарата. Данный пример приводится только для цели иллюстрации и не ограничивает изобретение.The following is an example of a drug. This example is for illustrative purposes only and does not limit the invention.

Пример препаратаDrug example

(а) соединение примера 1(a) the compound of example 1 10 г10 g (b) лактоза(b) lactose 50 г50 g (c) кукурузный крахмал(c) corn starch 10 г10 g (d) натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы(d) carboxymethyl cellulose sodium salt 44 г44 g (е) стеарат магния(e) magnesium stearate 1 г1 g

Все количества компонентов (а), (b) и (с) и 30 г (d) замешивают с водой, сушат в вакууме и гранулируют. Полученные гранулы смешивают с 14 г (d) и 1 г (е) и превращают в таблетки таблетирующей машиной, получая при этом 1000 таблеток, причем каждая содержит 10 мг (а).All amounts of components (a), (b) and (c) and 30 g (d) are mixed with water, dried in a vacuum and granulated. The granules obtained are mixed with 14 g (d) and 1 g (e) and converted into tablets by a tabletting machine, thereby producing 1000 tablets, each containing 10 mg (a).

Промышленная применимостьIndustrial applicability

Соединения настоящего изобретения обнаруживают высокую ингибирующую активность против интегразы ВИЧ.The compounds of the present invention exhibit high inhibitory activity against HIV integrase.

Следовательно, эти соединения могут быть фармацевтическими агентами, эффективными, например, для профилактики или лечения СПИДа, в качестве ингибиторов интегразы, противовирусных агентов, анти-ВИЧ агентов и тому подобное, обладающих ингибирующей интегразу ВИЧ активностью. Кроме того, при комбинированном применении с другими анти-ВИЧ агентами, такими как ингибитор протеазы, ингибитор обратной транскриптазы и тому подобное, они могут быть более эффективными анти-ВИЧ агентами. Кроме того, обладая высокой ингибирующей активностью, специфичной для интегразы, они могут быть фармацевтическими агентами, безопасными для организма человека и обладающими более слабыми побочными действиями.Therefore, these compounds can be pharmaceutical agents effective, for example, for the prevention or treatment of AIDS, as integrase inhibitors, antiviral agents, anti-HIV agents and the like, having HIV integrase inhibitory activity. In addition, when combined with other anti-HIV agents, such as a protease inhibitor, reverse transcriptase inhibitor and the like, they can be more effective anti-HIV agents. In addition, having a high inhibitory activity specific for integrase, they can be pharmaceutical agents that are safe for the human body and have weaker side effects.

Данная заявка основана на заявках на патенты №№2006-174331, 2006-220082 и 2006-274143, зарегистрированных в Японии, содержание которых таким образом включено в качестве ссылки.This application is based on patent applications No. 2006-174331, 2006-220082 and 2006-274143, registered in Japan, the contents of which are hereby incorporated by reference.

Список последовательностейSequence List

SEQ ID NO:1: + цепь донора для определения активности интегразы ВИЧ.SEQ ID NO: 1: + donor chain for determining HIV integrase activity.

SEQ ID NO:2: - цепь донора для определения активности интегразы ВИЧ.SEQ ID NO: 2: a donor chain for determining HIV integrase activity.

SEQ ID NO:3: + цепь мишени для определения активности интегразы ВИЧ.SEQ ID NO: 3: + target chain for determining HIV integrase activity.

SEQ ID NO:4: - цепь мишени для определения активности интегразы ВИЧ.SEQ ID NO: 4: target chain for determining HIV integrase activity.

Claims (27)

1. Соединение, представленное следующей формулой [I], или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват:

где кольцо А представляет собой моноциклическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную 1-2 заместителями, выбранными из нижеследующей группы А, где моноциклическую гетероциклическую группу выбирают из 1-пирролидинильной группы, 2-оксопирролидин-1-ильной группы, пиперидиногруппы, 2-оксопиперидин-1-ильной группы, 1-пиперазинильной группы, морфолиногруппы, 3-оксоморфолин-4-ильной группы, тиоморфолиногруппы, 1,1-диоксоизотиазолидин-2-ильной группы, 2-оксооксазолидин-3-ильной группы, 3-оксопиразолидин-1-ильной группы, 2-пиридильной группы, 2-тиазолильной группы и 1,2,4-оксадиазол-3-ильной группы;
группа А представляет собой группу, состоящую из атома галогена, С_1-4алкильной группы, -(CH₂)_n-OR^a1 и -COR^a2, где R^a1 и R^a2 являются одинаковыми или разными и каждый из них представляет собой атом водорода или С_1-4алкильную группу и n равно 0;
R¹ представляет собой С_1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1 заместителем, выбранным из нижеследующей группы В;
группа В представляет собой группу, состоящую из -OR^b1, где R^b1 представляет собой С_1-4алкильную группу;
R² представляет собой атом водорода, С_1-4алкильную группу или -OR¹¹, где R¹¹ представляет собой атом С_1-4алкильную группу;
R³ и R⁴ являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом галогена;
R⁵ представляет собой атом галогена;
m равно 0 или 1; и
R⁶ представляет собой атом водорода.1. The compound represented by the following formula [I], or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof:

where ring A represents a monocyclic heterocyclic group, optionally substituted with 1-2 substituents selected from the following group A, where a monocyclic heterocyclic group is selected from a 1-pyrrolidinyl group, a 2-oxopyrrolidin-1-yl group, a piperidino group, 2-oxo-piperidin-1- ile group, 1-piperazinyl group, morpholino group, 3-oxomorpholin-4-yl group, thiomorpholino group, 1,1-dioxoisothiazolidin-2-yl group, 2-oxooxazolidin-3-yl group, 3-oxopyrazolidin-1-yl group, 2-pyridyl group py, 2-thiazolyl group and 1,2,4-oxadiazol-3-yl group;
group A represents a group consisting of a halogen atom, a C _1-4 alkyl group, - (CH ₂ ) _n -OR ^a1 and -COR ^a2 , where R ^a1 and R ^a2 are the same or different and each of them represents a hydrogen atom or a C _1-4 alkyl group and n is 0;
R ¹ represents a C _1-6 alkyl group optionally substituted with 1 substituent selected from the following group B;
group B represents a group consisting of —OR ^b1 , where R ^b1 represents a C _1-4 alkyl group;
R ² represents a hydrogen atom, a C _1-4 alkyl group or —OR ¹¹ where R ¹¹ represents a C _1-4 alkyl group;
R ³ and R ⁴ are the same or different and each represents a halogen atom;
R ⁵ represents a halogen atom;
m is 0 or 1; and
R ⁶ represents a hydrogen atom. 2. Соединение по п.1, где кольцо А является гетероциклической группой, выбранной из 1-пирролидинильной группы, 2-оксопирролидин-1-ильной группы, пиперидиногруппы, 2-оксопиперидин-1-ильной группы, 1-пиперазинильной группы, морфолиногруппы, тиоморфолиногруппы, 3-оксоморфолин-4-ильной группы, 1,1-диоксоизотиазолидин-2-ильной группы, 2-оксооксазолидин-3-ильной группы и 3-оксопиразолидин-1-ильной группы, где гетероциклическая группа необязательно замещена 1-2 заместителями, выбранными из группы А, или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.2. The compound according to claim 1, where ring A is a heterocyclic group selected from a 1-pyrrolidinyl group, a 2-oxopyrrolidin-1-yl group, a piperidino group, a 2-oxo-piperidin-1-yl group, a 1-piperazinyl group, a morpholino group, a thiomorpholino group , 3-oxomorpholin-4-yl group, 1,1-dioxoisothiazolidin-2-yl group, 2-oxooxazolidin-3-yl group and 3-oxopyrazolidin-1-yl group, where the heterocyclic group is optionally substituted with 1-2 substituents selected from group A, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof . 3. Соединение по п.1, где R² представляет собой С_1-4алкильную группу или -OR¹¹, где R¹¹ представляет собой С_1-4алкильную группу, или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.3. The compound according to claim 1, where R ² represents a C _1-4 alkyl group or -OR ¹¹ where R ¹¹ represents a C _1-4 alkyl group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. 4. Соединение по п.1, где R² представляет собой атом водорода, или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.4. The compound according to claim 1, where R ² represents a hydrogen atom, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. 5. Соединение по п.1, где m равно 1, или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.5. The compound according to claim 1, where m is 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. 6. Соединение по п.1, где m равно 0, или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.6. The compound according to claim 1, where m is 0, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. 7. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из
6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-1-((R)-1-этоксиметил-2-гидроксиэтил)-7-этил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты,
6-[3-хлор-2-фтор-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты,
6-[3-хлор-2-фтор-5-(пирролидин-1-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты,
6-[3-хлор-2-фтор-5-(2-оксооксазолидин-3-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты,
6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты,
6-[3-хлор-2-фтор-5-(пиперидин-1-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты,
6-[3-хлор-2-фтор-5-(2-оксопиперидин-1-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты,
6-[3-хлор-2-фтор-5-((R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты,
6-[3-хлор-2-фтор-5-((S)-3-гидроксипирролидин-1-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты,
6-[3-хлор-2-фтор-5-(2-метил-3-оксопиразолидин-1-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты,
6-[5-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-3-хлор-2-фторбензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты,
6-[3-хлор-5-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-фторбензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты,
6-[3-хлор-2-фтор-5-((R)-3-фторпирролидин-1-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты,
6-[3-хлор-2-фтор-5-((S)-3-фторпирролидин-1-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты,
6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-1-((1R,2R)-1-гидроксиметил-2-метоксипропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты,
6-[3-хлор-2,4-дифтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты,
6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты,
6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-7-этил-1-((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты,
6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-1-((R)-1-этоксиметил-2-гидроксиэтил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты,
6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-7-этил-1-[(R)-2-гидрокси-1-(метоксиметил)этил]-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты,
6-[3-хлор-5-(1,1-диоксоизотиазолидин-2-ил)-2-фторбензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты,
6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-1-[(R)-2-гидрокси-1-(метоксиметил)этил]-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты,
6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-7-этил-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты,
6-[3-хлор-2-фтор-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-7-этил-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты,
6-[3-хлор-2,4-дифтор-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты,
6-[3-хлор-2,4-дифтор-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-7-этил-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты,
6-[3-хлор-2-фтор-5-(тиоморфолин-4-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты,
6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-1-((1R,2S)-1-гидроксиметил-2-метоксипропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты,
6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-3-метоксипропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты,
6-[3-хлор-2-фтор-5-(4-гидроксипиперидин-1-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты,
6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-7-этил-1-((1R,2R)-1-гидроксиметил-2-метоксипропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты,
6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-7-этил-1-((1R,2S)-1-гидроксиметил-2-метоксипропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты,
6-[3-хлор-2-фтор-5-(пиридин-2-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты,
6-[3-хлор-2-фтор-5-(тиазол-2-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты,
6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-1-[(1R,2R)-2-этокси-1-(гидроксиметил)пропил]-7-этил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты,
6-[3-хлор-2-фтор-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-1-((R)-1-этоксиметил-2-гидроксиэтил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты,
6-[3-хлор-2-фтор-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-1-[(1R,2R)-2-этокси-1-(гидроксиметил)пропил]-7-этил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты,
6-[3-хлор-2-фтор-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-7-этил-1-((1R,2R)-1-гидроксиметил-2-метоксипропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты,
6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-1-((R)-1-гидроксиметил-2-метокси-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты,
6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-7-этил-1-((R)-1-гидроксиметил-2-метокси-2-метилпропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты,
6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-7-этил-1-((S)-1-гидроксиметил-3-метоксипропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты,
6-[3-хлор-2-фтор-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты,
6-[3-хлор-2,4-дифтор-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты,
6-[3-хлор-2-фтор-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-3-метоксипропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты,
6-[3-хлор-2-фтор-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-1-((1R,2R)-1-гидроксиметил-2-метоксипропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты,
6-[3-хлор-2,4-дифтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты,
6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-1-[(1R,2R)-2-этокси-1-(гидроксиметил)пропил]-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты,
6-[3-хлор-2-фтор-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты,
6-[3-хлор-2-фтор-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-7-этил-1-((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты,
6-[3-хлор-2-фтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты,
6-[3-хлор-2,4-дифтор-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты,
6-[3-хлор-2,4-дифтор-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]-7-этил-1-((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты,
6-[3-хлор-2,4-дифтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты,
6-[3-хлор-2-фтор-5-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты,
6-[3-хлор-2,4-дифтор-5-(3-оксоморфолин-4-ил)бензил]-1-((S)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты и
6-[3-хлор-2,4-дифтор-5-(морфолин-4-ил)бензил]-1-((R)-1-гидроксиметил-2,2-диметилпропил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты
или его фармацевтически приемлемой соли, или его сольвата.7. The compound according to claim 1, selected from the group consisting of
6- [3-chloro-2-fluoro-5- (morpholin-4-yl) benzyl] -1 - ((R) -1-ethoxymethyl-2-hydroxyethyl) -7-ethyl-4-oxo-1,4 -dihydroquinoline-3-carboxylic acid,
6- [3-chloro-2-fluoro-5- (2-oxopyrrolidin-1-yl) benzyl] -1 - ((S) -1-hydroxymethyl-2-methylpropyl) -7-methoxy-4-oxo-1 , 4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid,
6- [3-chloro-2-fluoro-5- (pyrrolidin-1-yl) benzyl] -1 - ((S) -1-hydroxymethyl-2-methylpropyl) -7-methoxy-4-oxo-1,4 -dihydroquinoline-3-carboxylic acid,
6- [3-chloro-2-fluoro-5- (2-oxooxazolidin-3-yl) benzyl] -1 - ((S) -1-hydroxymethyl-2-methylpropyl) -7-methoxy-4-oxo-1 , 4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid,
6- [3-chloro-2-fluoro-5- (morpholin-4-yl) benzyl] -1 - ((S) -1-hydroxymethyl-2-methylpropyl) -7-methoxy-4-oxo-1,4 -dihydroquinoline-3-carboxylic acid,
6- [3-chloro-2-fluoro-5- (piperidin-1-yl) benzyl] -1 - ((S) -1-hydroxymethyl-2-methylpropyl) -7-methoxy-4-oxo-1,4 -dihydroquinoline-3-carboxylic acid,
6- [3-chloro-2-fluoro-5- (2-oxopiperidin-1-yl) benzyl] -1 - ((S) -1-hydroxymethyl-2-methylpropyl) -7-methoxy-4-oxo-1 , 4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid,
6- [3-chloro-2-fluoro-5 - ((R) -3-hydroxypyrrolidin-1-yl) benzyl] -1 - ((S) -1-hydroxymethyl-2-methylpropyl) -7-methoxy-4 -oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid,
6- [3-chloro-2-fluoro-5 - ((S) -3-hydroxypyrrolidin-1-yl) benzyl] -1 - ((S) -1-hydroxymethyl-2-methylpropyl) -7-methoxy-4 -oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid,
6- [3-chloro-2-fluoro-5- (2-methyl-3-oxopyrazolidin-1-yl) benzyl] -1 - ((S) -1-hydroxymethyl-2-methylpropyl) -7-methoxy-4 -oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid,
6- [5- (4-acetylpiperazin-1-yl) -3-chloro-2-fluorobenzyl] -1 - ((S) -1-hydroxymethyl-2-methylpropyl) -7-methoxy-4-oxo-1, 4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid,
6- [3-chloro-5- (3,3-difluoropyrrolidin-1-yl) -2-fluorobenzyl] -1 - ((S) -1-hydroxymethyl-2-methylpropyl) -7-methoxy-4-oxo- 1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid,
6- [3-chloro-2-fluoro-5 - ((R) -3-fluoropyrrolidin-1-yl) benzyl] -1 - ((S) -1-hydroxymethyl-2-methylpropyl) -7-methoxy-4 -oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid,
6- [3-chloro-2-fluoro-5 - ((S) -3-fluoropyrrolidin-1-yl) benzyl] -1 - ((S) -1-hydroxymethyl-2-methylpropyl) -7-methoxy-4 -oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid,
6- [3-chloro-2-fluoro-5- (morpholin-4-yl) benzyl] -1 - ((1R, 2R) -1-hydroxymethyl-2-methoxypropyl) -7-methoxy-4-oxo-1 , 4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid,
6- [3-chloro-2,4-difluoro-5- (morpholin-4-yl) benzyl] -1 - ((S) -1-hydroxymethyl-2-methylpropyl) -7-methoxy-4-oxo-1 , 4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid,
6- [3-chloro-2-fluoro-5- (morpholin-4-yl) benzyl] -1 - ((S) -1-hydroxymethyl-2,2-dimethylpropyl) -7-methoxy-4-oxo-1 , 4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid,
6- [3-chloro-2-fluoro-5- (morpholin-4-yl) benzyl] -7-ethyl-1 - ((S) -1-hydroxymethyl-2,2-dimethylpropyl) -4-oxo-1 , 4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid,
6- [3-chloro-2-fluoro-5- (morpholin-4-yl) benzyl] -1 - ((R) -1-ethoxymethyl-2-hydroxyethyl) -7-methoxy-4-oxo-1,4 -dihydroquinoline-3-carboxylic acid,
6- [3-chloro-2-fluoro-5- (morpholin-4-yl) benzyl] -7-ethyl-1 - [(R) -2-hydroxy-1- (methoxymethyl) ethyl] -4-oxo- 1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid,
6- [3-chloro-5- (1,1-dioxoisothiazolidin-2-yl) -2-fluorobenzyl] -1 - ((S) -1-hydroxymethyl-2-methylpropyl) -7-methoxy-4-oxo- 1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid,
6- [3-chloro-2-fluoro-5- (morpholin-4-yl) benzyl] -1 - [(R) -2-hydroxy-1- (methoxymethyl) ethyl] -7-methoxy-4-oxo- 1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid,
6- [3-chloro-2-fluoro-5- (morpholin-4-yl) benzyl] -7-ethyl-1 - ((S) -1-hydroxymethyl-2-methylpropyl) -4-oxo-1,4 -dihydroquinoline-3-carboxylic acid,
6- [3-chloro-2-fluoro-5- (2-oxopyrrolidin-1-yl) benzyl] -7-ethyl-1 - ((S) -1-hydroxymethyl-2-methylpropyl) -4-oxo-1 , 4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid,
6- [3-chloro-2,4-difluoro-5- (2-oxopyrrolidin-1-yl) benzyl] -1 - ((S) -1-hydroxymethyl-2-methylpropyl) -7-methoxy-4-oxo -1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid,
6- [3-chloro-2,4-difluoro-5- (2-oxopyrrolidin-1-yl) benzyl] -7-ethyl-1 - ((S) -1-hydroxymethyl-2-methylpropyl) -4-oxo -1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid,
6- [3-chloro-2-fluoro-5- (thiomorpholin-4-yl) benzyl] -1 - ((S) -1-hydroxymethyl-2-methylpropyl) -7-methoxy-4-oxo-1,4 -dihydroquinoline-3-carboxylic acid,
6- [3-chloro-2-fluoro-5- (morpholin-4-yl) benzyl] -1 - ((1R, 2S) -1-hydroxymethyl-2-methoxypropyl) -7-methoxy-4-oxo-1 , 4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid,
6- [3-chloro-2-fluoro-5- (morpholin-4-yl) benzyl] -1 - ((S) -1-hydroxymethyl-3-methoxypropyl) -7-methoxy-4-oxo-1,4 -dihydroquinoline-3-carboxylic acid,
6- [3-chloro-2-fluoro-5- (4-hydroxypiperidin-1-yl) benzyl] -1 - ((S) -1-hydroxymethyl-2-methylpropyl) -7-methoxy-4-oxo-1 , 4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid,
6- [3-chloro-2-fluoro-5- (morpholin-4-yl) benzyl] -7-ethyl-1 - ((1R, 2R) -1-hydroxymethyl-2-methoxypropyl) -4-oxo-1 , 4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid,
6- [3-chloro-2-fluoro-5- (morpholin-4-yl) benzyl] -7-ethyl-1 - ((1R, 2S) -1-hydroxymethyl-2-methoxypropyl) -4-oxo-1 , 4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid,
6- [3-chloro-2-fluoro-5- (pyridin-2-yl) benzyl] -1 - ((S) -1-hydroxymethyl-2-methylpropyl) -7-methoxy-4-oxo-1,4 -dihydroquinoline-3-carboxylic acid,
6- [3-chloro-2-fluoro-5- (thiazol-2-yl) benzyl] -1 - ((S) -1-hydroxymethyl-2-methylpropyl) -7-methoxy-4-oxo-1,4 -dihydroquinoline-3-carboxylic acid,
6- [3-chloro-2-fluoro-5- (morpholin-4-yl) benzyl] -1 - [(1R, 2R) -2-ethoxy-1- (hydroxymethyl) propyl] -7-ethyl-4- oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid,
6- [3-chloro-2-fluoro-5- (2-oxopyrrolidin-1-yl) benzyl] -1 - ((R) -1-ethoxymethyl-2-hydroxyethyl) -7-methoxy-4-oxo-1 , 4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid,
6- [3-chloro-2-fluoro-5- (2-oxopyrrolidin-1-yl) benzyl] -1 - [(1R, 2R) -2-ethoxy-1- (hydroxymethyl) propyl] -7-ethyl- 4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid,
6- [3-chloro-2-fluoro-5- (2-oxopyrrolidin-1-yl) benzyl] -7-ethyl-1 - ((1R, 2R) -1-hydroxymethyl-2-methoxypropyl) -4-oxo -1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid,
6- [3-chloro-2-fluoro-5- (morpholin-4-yl) benzyl] -1 - ((R) -1-hydroxymethyl-2-methoxy-2-methylpropyl) -7-methoxy-4-oxo -1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid,
6- [3-chloro-2-fluoro-5- (morpholin-4-yl) benzyl] -7-ethyl-1 - ((R) -1-hydroxymethyl-2-methoxy-2-methylpropyl) -4-oxo -1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid,
6- [3-chloro-2-fluoro-5- (morpholin-4-yl) benzyl] -7-ethyl-1 - ((S) -1-hydroxymethyl-3-methoxypropyl) -4-oxo-1,4 -dihydroquinoline-3-carboxylic acid,
6- [3-chloro-2-fluoro-5- (2-oxopyrrolidin-1-yl) benzyl] -1 - ((S) -1-hydroxymethyl-2,2-dimethylpropyl) -7-methoxy-4-oxo -1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid,
6- [3-chloro-2,4-difluoro-5- (2-oxopyrrolidin-1-yl) benzyl] -1 - ((S) -1-hydroxymethyl-2,2-dimethylpropyl) -7-methoxy-4 -oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid,
6- [3-chloro-2-fluoro-5- (2-oxopyrrolidin-1-yl) benzyl] -1 - ((S) -1-hydroxymethyl-3-methoxypropyl) -7-methoxy-4-oxo-1 , 4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid,
6- [3-chloro-2-fluoro-5- (2-oxopyrrolidin-1-yl) benzyl] -1 - ((1R, 2R) -1-hydroxymethyl-2-methoxypropyl) -7-methoxy-4-oxo -1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid,
6- [3-chloro-2,4-difluoro-5- (morpholin-4-yl) benzyl] -1 - ((S) -1-hydroxymethyl-2,2-dimethylpropyl) -7-methoxy-4-oxo -1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid,
6- [3-chloro-2-fluoro-5- (morpholin-4-yl) benzyl] -1 - [(1R, 2R) -2-ethoxy-1- (hydroxymethyl) propyl] -7-methoxy-4- oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid,
6- [3-chloro-2-fluoro-5- (2-oxopyrrolidin-1-yl) benzyl] -1 - ((S) -1-hydroxymethyl-2,2-dimethylpropyl) -4-oxo-1,4 -dihydroquinoline-3-carboxylic acid,
6- [3-chloro-2-fluoro-5- (2-oxopyrrolidin-1-yl) benzyl] -7-ethyl-1 - ((S) -1-hydroxymethyl-2,2-dimethylpropyl) -4-oxo -1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid,
6- [3-chloro-2-fluoro-5- (morpholin-4-yl) benzyl] -1 - ((S) -1-hydroxymethyl-2,2-dimethylpropyl) -4-oxo-1,4-dihydroquinoline -3-carboxylic acid
6- [3-chloro-2,4-difluoro-5- (2-oxopyrrolidin-1-yl) benzyl] -1 - ((S) -1-hydroxymethyl-2,2-dimethylpropyl) -4-oxo-1 , 4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid,
6- [3-chloro-2,4-difluoro-5- (2-oxopyrrolidin-1-yl) benzyl] -7-ethyl-1 - ((S) -1-hydroxymethyl-2,2-dimethylpropyl) -4 -oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid,
6- [3-chloro-2,4-difluoro-5- (morpholin-4-yl) benzyl] -1 - ((S) -1-hydroxymethyl-2,2-dimethylpropyl) -4-oxo-1,4 -dihydroquinoline-3-carboxylic acid,
6- [3-chloro-2-fluoro-5- (5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) benzyl] -1 - ((S) -1-hydroxymethyl-2-methylpropyl) -7 -methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid,
6- [3-chloro-2,4-difluoro-5- (3-oxomorpholin-4-yl) benzyl] -1 - ((S) -1-hydroxymethyl-2,2-dimethylpropyl) -4-oxo-1 , 4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid and
6- [3-chloro-2,4-difluoro-5- (morpholin-4-yl) benzyl] -1 - ((R) -1-hydroxymethyl-2,2-dimethylpropyl) -4-oxo-1,4 -dihydroquinoline-3-carboxylic acid
or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. 8. Соединение, представленное формулой:

или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.8. The compound represented by the formula:

or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. 9. Соединение, представленное формулой:

или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.9. The compound represented by the formula:

or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. 10. Соединение, представленное формулой:

или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.10. The compound represented by formula:

or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. 11. Соединение, представленное формулой:

или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.11. The compound represented by formula:

or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. 12. Соединение, представленное формулой:

или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.12. The compound represented by formula:

or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. 13. Соединение, представленное формулой:

или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.13. The compound represented by formula:

or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. 14. Соединение, представленное формулой:

или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.14. The compound represented by formula:

or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. 15. Соединение, представленное формулой:

или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.15. The compound represented by formula:

or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. 16. Соединение, представленное формулой:

или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.16. The compound represented by formula:

or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. 17. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью против интегразы ВИЧ, содержащая соединение по любому из пп.1-16 или его фармацевтически приемлемую соль, или его сольват и фармацевтически приемлемый носитель.17. A pharmaceutical composition having an inhibitory activity against HIV integrase, comprising a compound according to any one of claims 1-16, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof and a pharmaceutically acceptable carrier. 18. Анти-ВИЧ агент, содержащий соединение по любому из пп.1-16 или его фармацевтически приемлемую соль, или его сольват в качестве активного ингредиента.18. An anti-HIV agent containing a compound according to any one of claims 1-16, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient. 19. Ингибитор интегразы ВИЧ, содержащий соединение по любому из пп.1-16 или его фармацевтически приемлемую соль, или его сольват в качестве активного ингредиента.19. An HIV integrase inhibitor comprising a compound according to any one of claims 1-16, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient. 20. Анти-ВИЧ агент, содержащий соединение по любому из пп.1-16 или его фармацевтически приемлемую соль, или его сольват в комбинации с одним или несколькими другими типами веществ, активных против ВИЧ.20. An anti-HIV agent containing a compound according to any one of claims 1-16, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof in combination with one or more other types of anti-HIV active substances. 21. Применение соединения по любому из пп.1-16 или его фармацевтически приемлемой соли, или его сольвата для получения анти-ВИЧ агента.21. The use of a compound according to any one of claims 1-16, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, for the preparation of an anti-HIV agent. 22. Применение соединения по любому из пп.1-16 или его фармацевтически приемлемой соли, или его сольвата для получения ингибитора интегразы ВИЧ.22. The use of a compound according to any one of claims 1-16, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, for the preparation of an HIV integrase inhibitor. 23. Способ профилактики или лечения вызванного ВИЧ инфекционного заболевания у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения по любому из пп.1-16 или его фармацевтически приемлемой соли, или его сольвата.23. A method for the prevention or treatment of HIV-induced infectious disease in a mammal, comprising administering to said mammal an effective amount of a compound according to any one of claims 1-16, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. 24. Способ по п.23, дополнительно включающий введение млекопитающему эффективного количества одного или нескольких других типов веществ, активных против ВИЧ.24. The method of claim 23, further comprising administering to the mammal an effective amount of one or more other types of anti-HIV active substances. 25. Способ ингибирования интегразы ВИЧ у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества соединения по любому из пп.1-16 или его фармацевтически приемлемой соли, или его сольвата.25. A method of inhibiting HIV integrase in a mammal, comprising administering to said mammal an effective amount of a compound according to any one of claims 1-16, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. 26. Композиция против ВИЧ, содержащая соединение по любому из пп.1-16 или его фармацевтически приемлемую соль, или его сольват и фармацевтически приемлемый носитель.26. An anti-HIV composition comprising a compound according to any one of claims 1-16, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof and a pharmaceutically acceptable carrier. 27. Фармацевтическая композиция для ингибирования интегразы ВИЧ, содержащая соединение по любому из пп.1-16 или его фармацевтически приемлемую соль, или его сольват и фармацевтически приемлемый носитель. 27. A pharmaceutical composition for inhibiting HIV integrase, comprising a compound according to any one of claims 1-16, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.