RU2395489C2

RU2395489C2 - [f-18] labelled l-glutamic acid, [f-18] labelled l-glutamine, derivatives thereof and use thereof, as well as synthesis method thereof

Info

Publication number: RU2395489C2
Application number: RU2006138584/04A
Authority: RU
Inventors: Лудгер ДИНКЕЛЬБОРГ (DE); Лудгер Динкельборг; Маттиас ФРИБЕ (DE); Маттиас Фрибе; Раиса Николаевна КРАСИКОВА (RU); Раиса Николаевна Красикова; Юрий Николаевич БЕЛОКОНЬ (RU); Юрий Николаевич Белоконь; Ольга Федоровна КУЗНЕЦОВА (RU); Ольга Федоровна Кузнецова; Кейт ГРЭМ (GB); Кейт ГРЭМ; Лутц ЛЕМАНН (DE); Лутц Леманн; Матиас БЕРНДТ (DE); Матиас Берндт
Original assignee: Институт элементоорганических соединений имени А.Н.Несмеянова Российской академии наук (ИНЭОС РАН); Институт Мозга Человека Российской Академии Наук
Priority date: 2006-11-01
Filing date: 2006-11-01
Publication date: 2010-07-27
Also published as: CR10763A; RU2006138584A; ZA200903769B

Abstract

FIELD: chemistry.

SUBSTANCE: invention relates to novel compounds of formula (I) which can be used in diagnosis of tumorous diseases. In formula (I)

, A is OH, C₁-C₅ alkoxy, N(C₁-C₅ alkyl)₂, NH₂; G is OH, O-C₁-C₅ alkyl; R¹ and R² independently denote H, ¹⁸F, ¹⁸F-C₁-C₅ alkoxy, ¹⁸F-C₁-C₅ alkyl, provided that if one of the substitutes R¹ and R² contain an ¹⁸F isotope, the other does not. The invention also relates to compounds of formulae

and

which are used in synthesis of formula (I) compounds, as well as to use of compounds of formula (IV)

in synthesis of compounds of formula (I) or (II).

EFFECT: obtaining novel compounds which can be used in diagnosis of tumorous diseases.

29 cl, 4 ex, 8 tbl, 4 dwg

Description

Изобретение касается указанных в формуле изобретения пунктов, а именно [F-18] меченной L-глютаминовой кислоты и [F-18] меченного L-глютамина общей формулы I, их производных, а также их применения и способа их получения.The invention relates to the claims indicated in the claims, namely, [F-18] labeled L-glutamic acid and [F-18] labeled L-glutamine of general formula I, their derivatives, their use and the process for their preparation.

Ранний диагноз злокачественных опухолевых заболеваний играет очень важную роль для прогноза выживания онкологического больного. При этом диагнозе неинвазивные, позволяющие получить изображение диагностические методы являются важным вспомогательным средством. Для этой цели в последние годы оказалась особенно полезной прежде всего технология ПЭТ (позитрон-эмиссионная томография). Чувствительность и специфичность технологии ПЭТ зависит существенным образом от используемой дающей сигнал субстанции (радиоактивного индикатора) и ее распределения в организме. При поиске подходящих радиоактивных индикаторов пытаются использовать определенные свойства опухолей, отличающих опухолевую ткань от здоровых близлежащих тканей. Предпочитают использовать коммерчески доступный изотоп ¹⁸F, который применяется для ПЭТ. Из-за его короткого периода полураспада, составляющего менее 2 часов, ¹⁸F ставит особые требования к получению подходящих радиоактивных индикаторов. Дорогостоящие, длинные пути синтеза и очистки не возможны с этим изотопом, так как значительная часть радиоактивности изотопа уже затухнет, прежде чем радиоактивных индикатор сможет использоваться для диагностики. Поэтому часто не возможно применить стандартные пути синтеза, используемые для нерадиоактивного фторирования, по отношению к синтезу ¹⁸F-радиоактивных индикаторов. В дальнейшем высокая специфическая активность ¹⁸F (примерно 80 ГБк/нмоль) приводит к слишком низким количествам субстанции в [¹⁸F]-фториде для синтеза радиоактивного индикатора, что снова обуславливает чрезмерный избыток прекурсора и делает успех стратегии радиохимического синтеза, базирующийся на нерадиоактивной реакции фторирования, непредсказуемым.An early diagnosis of malignant neoplastic diseases plays a very important role in predicting the survival of a cancer patient. In this diagnosis, non-invasive diagnostic imaging methods are an important adjuvant. For this purpose, in recent years, PET technology (positron emission tomography) has been found to be especially useful. The sensitivity and specificity of PET technology depends substantially on the signal-producing substance (radioactive indicator) used and its distribution in the body. When searching for suitable radioactive indicators, they try to use certain properties of tumors that distinguish tumor tissue from healthy nearby tissues. Prefer to use the commercially available ¹⁸ F isotope, which is used for PET. Due to its short half-life of less than 2 hours, ¹⁸ F places particular demands on the production of suitable radioactive indicators. Expensive, long paths of synthesis and purification are not possible with this isotope, since a significant part of the radioactivity of the isotope has already decayed before the radioactive indicator can be used for diagnosis. Therefore, it is often not possible to apply standard synthesis pathways used for non-radioactive fluorination with respect to the synthesis of ¹⁸ F-radioactive indicators. Subsequently, the high specific activity of ¹⁸ F (approximately 80 GBq / nmol) leads to too low amounts of substance in the [ ¹⁸ F] fluoride for the synthesis of a radioactive indicator, which again causes an excessive excess of the precursor and makes the strategy of radiochemical synthesis based on the non-radioactive fluorination reaction successful unpredictable.

ФДГ ([¹⁸F]2-фтордезоксиглюкоза)- ПЭТ - это широко применяемое и распространенное вспомогательное средство в диагностике и последующем клиническом наблюдении опухолевых заболеваний. Злокачественные опухоли конкурируют с организмом за обеспечение глюкозой для получения питательного вещества (Warburg О.Über den Stoffwechsel der Carcinomzelle. Biochem. Zeitschrift 1924; 152: 309-339; Kellof G. Progress and Promise of FDG-PET Imaging for Cancer Patient Management and Oncologic Drug Development. Clin Cancer Res. 2005; 11(8): 2785-2807). При этом у опухолевых клеток по сравнению с близлежащими клетками нормальной ткани обычно повышен метаболизм глюкозы. Это используется при применении фтордезоксиглюкозы (ФДГ), производного глюкозы, которое усиленно транспортируется в клетки, однако, накапливается в них метаболическим путем после фосфорилирования в виде ФДГ-6-фосфата ("эффект Варбурга"). Поэтому ¹⁸F-меченая ФДГ является эффективным радиоактивным индикатором для обнаружения опухолевых заболеваний у пациента посредством технологии ПЭТ. В поисках новых радиоактивных индикаторов для ПЭТ в последнее время также все больше применяются аминокислоты для ¹⁸F ПЭТ визуализации (например, обзор: Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2002 May; 29 (5):681-90). При этом некоторые из ¹⁸F-меченых аминокислот подходят для измерения скорости синтеза белка, большинство других производных - для определения прямого поглощения клетками в опухоли. К наиболее известным ¹⁸F-меченым аминокислотам относятся, например, тирозин, фенилаланин, пролин, аспарагиновая кислота и синтетические аминокислоты (например, J. Nucl Med 1991; 32:1338-1346, J Nucl Med 1996; 37:320-325, J Nucl Med 2001:42:752-754 bzw. J Nucl Med 1999; 40:331-338.). Глютаминовая кислота и глютамин не известны в качестве ¹⁸F-меченых производных, тогда как нерадиоактивные фторированные производные глютамина и глютаминовой кислоты распространены; так, например, содержащие фтор в α-положении (например, (review): Amino Acids. (2003) Apr; 24(3):245-61) или в β-положении (например, Tetrahedron Lett.; 30; 14; 1989; 1799-1802, J. Org. Chem.; 54; 2; 1989; 498-500, Tetrahedron: Asymmetry; 12; 9; 2001; 1303-1312).FDG ([ ¹⁸ F] 2-fluorodeoxyglucose) - PET is a widely used and widespread aid in the diagnosis and subsequent clinical observation of tumor diseases. Malignant tumors compete with the body for providing glucose for nutrients (Warburg O. Uber den Stoffwechsel der Carcinomzelle. Biochem. Zeitschrift 1924; 152: 309-339; Kellof G. Progress and Promise of FDG-PET Imaging for Cancer Patient Management and Oncologic Drug Development. Clin Cancer Res. 2005; 11 (8): 2785-2807). Moreover, in tumor cells, compared with neighboring cells of normal tissue, glucose metabolism is usually increased. This is used when using fluorodeoxyglucose (FDG), a glucose derivative that is intensively transported to cells, however, it accumulates in them metabolically after phosphorylation in the form of FDG-6-phosphate ("Warburg effect"). Therefore, ¹⁸ F-labeled FDG is an effective radioactive indicator for the detection of tumor diseases in a patient through PET technology. In search of new radioactive indicators for PET, amino acids for ¹⁸ F PET imaging have also been increasingly used recently (eg review: Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2002 May; 29 (5): 681-90). At the same time, some of the ¹⁸ F-labeled amino acids are suitable for measuring the rate of protein synthesis; most of the other derivatives are used to determine the direct uptake of cells in the tumor. The best known ¹⁸ F-labeled amino acids include, for example, tyrosine, phenylalanine, proline, aspartic acid, and synthetic amino acids (e.g. J. Nucl Med 1991; 32: 1338-1346, J Nucl Med 1996; 37: 320-325, J Nucl Med 2001: 42: 752-754 bzw. J Nucl Med 1999; 40: 331-338.). Glutamic acid and glutamine are not known as ¹⁸ F-labeled derivatives, while non-radioactive fluorinated derivatives of glutamine and glutamic acid are common; for example, those containing fluorine in the α-position (e.g., (review): Amino Acids. (2003) Apr; 24 (3): 245-61) or in the β-position (e.g., Tetrahedron Lett .; 30; 14; 1989; 1799-1802, J. Org. Chem .; 54; 2; 1989; 498-500, Tetrahedron: Asymmetry; 12; 9; 2001; 1303-1312).

О производных глютаминовой кислоты, содержащих химически функциональные защитные группы и уходящие группы в β- или γ- положении, уже сообщалось в прошлом. Таким образом, сообщалось о глютамате как мезилате и соответственно бромиде в γ-положении, выполняющих функции кислоты и амина с помощью эфирной группы и соответственно Z-защитной группы (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1; 1986; 1323-1328) или, например, о γ-хлорглютаминовой кислоте без защитных групп (Synthesis; (1973); 44-46). О похожих производных, в которых, однако, группа бегства расположена в β-положении, также сообщалось неоднократно: например, Chem. Pharm. Bull.; 17; 5; (1969); 879-885, J. Gen. Chem. USSR (Engl. Transl.); 38; (1968); 1645-1648; Tetrahedron Lett.; 27; 19; (1986); 2143-2144, Chem. Pharm. Bull.; EN; 17; 5; 1969; 873-878, Patent FR 1461184, Patent JP 13142.)Glutamic acid derivatives containing chemically functional protecting groups and leaving groups at the β or γ position have already been reported in the past. Thus, glutamate as a mesylate and, respectively, bromide in the γ-position, acting as an acid and amine by an ester group and a Z-protecting group, respectively (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1; 1986; 1323-1328) or , for example, about γ-chloroglutamic acid without protective groups (Synthesis; (1973); 44-46). Similar derivatives, in which, however, the escape group is in the β-position, have also been reported repeatedly: for example, Chem. Pharm. Bull .; 17; 5; (1969); 879-885, J. Gen. Chem. USSR (Engl. Transl.); 38; (1968); 1645-1648; Tetrahedron Lett .; 27; 19; (1986); 2143-2144, Chem. Pharm. Bull .; EN; 17; 5; 1969; 873-878, Patent FR 1461184, Patent JP 13142.)

Современные радиоактивные индикаторы для ПЭТ, применяемые для диагностики опухолей, имеют несколько неоспоримых недостатков: хотя ФДГ предпочитает накапливаться в клетках с повышенным метаболизмом глюкозы, однако, повышенный обмен глюкозы существует также при других патологических и физиологических состояниях в задействованных клетках и тканях, например очаги инфекции или заживление ран (обобщено в J. Nucl. Med. Technol. (2005), 33, 145-155). Часто все еще трудно решать задачу, имеет ли обнаруженное посредством ФДГ-ПЭТ поражение на самом деле опухолевое происхождение или его можно отнести на счет других физиологических или патологических состояний ткани. В целом постановка диагноза посредством ФДГ-ПЭТ в онкологии имеет чувствительность, составляющую 84%, и специфичность, равную 88% (Gambhir et al., «A tabulated summary of the FDG PET literature» J. Nucl. Med. 2001, 42, 1-93S). Например, опухоли головного мозга очень сложно выявлять из-за высокого накопления ФДГ в здоровой ткани головного мозга. Известные на данный момент ¹⁸F-меченые производные аминокислоты в нескольких случаях хорошо подходят для обнаружения опухолей в головном мозге (обзор: Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2002 Мау; 29(5):681-90), однако, они не могут конкурировать при выявлении других опухолей с характеристиками визуализации "золотого стандарта" [¹⁸F] 2-ФДГ. Метаболическое накопление и удерживание F-18 меченных аминокислот в опухолевой ткани, как правило, ниже, чем для ФДГ. Исходя из этого доступность изомерно чистых F-18 меченных неароматических аминокислот максимально востребована с химической точки зрения.Modern radioactive indicators for PET used to diagnose tumors have several undeniable drawbacks: although FDG prefers to accumulate in cells with increased glucose metabolism, however, increased glucose metabolism also exists in other pathological and physiological conditions in the cells and tissues involved, for example, foci of infection or wound healing (summarized in J. Nucl. Med. Technol. (2005), 33, 145-155). It is often still difficult to solve the problem of whether the lesion detected by FDG-PET is actually of tumor origin or can be attributed to other physiological or pathological conditions of the tissue. In general, oncology diagnosis using FDG-PET has a sensitivity of 84% and a specificity of 88% (Gambhir et al., “A tabulated summary of the FDG PET literature” J. Nucl. Med. 2001, 42, 1 -93S). For example, brain tumors are very difficult to detect due to the high accumulation of FDH in healthy brain tissue. The currently known ¹⁸ F-labeled derivatives of amino acids are in some cases well suited for the detection of tumors in the brain (review: Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2002 Mau; 29 (5): 681-90), however, they cannot compete in the detection of other tumors with visualization characteristics of the "gold standard" [ ¹⁸ F] 2-FDG. The metabolic accumulation and retention of F-18 labeled amino acids in tumor tissue is usually lower than for FDG. Based on this, the availability of isomerically pure F-18 labeled non-aromatic amino acids is most in demand from a chemical point of view.

Подобным образом как для глюкозы повышенный метаболизм в пролиферирующих опухолевых клетках описывался также для глютаминовой кислоты и глютамина (Medina, J Nutr. 1131:25398-25428, 2001; Souba, Ann Surg 218: 715-728, 1993). Повышенная скорость синтеза белков и нуклеиновых кислот, а также выработка энергии сами по себе являются причинами для усиленного потребления глютамина опухолевыми клетками. Синтез соответственно С-11 и С-14 меченных, идентичных природному веществу соединений уже описывался в литературе (например, Antoni, Enzyme Catalyzed Synthesis of L-[4-C-11]Aspartate and L-[5-C-11]Glutamate. J. Labelled Compd. Radiopharm. 44; (4) 2001: 287-294) и Buchanan, The biosynthesis of showdomycin: studies with stable isotopes and the determination of principal precursors. J. Chem. Soc. Chem. Commun.; EN; 22; 1984; 1515-1517). Первые ссылки с С-11 меченным соединением не указывают на какую-либо значительную аккумуляцию в опухоли.Similarly to glucose, increased metabolism in proliferating tumor cells has also been described for glutamic acid and glutamine (Medina, J Nutr. 1131: 25398-25428, 2001; Souba, Ann Surg 218: 715-728, 1993). An increased rate of synthesis of proteins and nucleic acids, as well as energy production, are in themselves the reasons for the increased consumption of glutamine by tumor cells. The synthesis of respectively C-11 and C-14 labeled compounds identical to the natural substance has already been described in the literature (eg, Antoni, Enzyme Catalyzed Synthesis of L- [4-C-11] Aspartate and L- [5-C-11] Glutamate. J. Labelled Compd. Radiopharm. 44; (4) 2001: 287-294) and Buchanan, The biosynthesis of showdomycin: studies with stable isotopes and the determination of principal precursors. J. Chem. Soc. Chem. Commun .; EN; 22; 1984; 1515-1517). The first references to the C-11 labeled compound do not indicate any significant accumulation in the tumor.

Задание данного изобретения состоит в создании новых соединений, подходящих для [¹⁸F]-меченой формы для базирующейся на ПЭТ диагностике.The object of this invention is to provide new compounds suitable for the [ ¹⁸ F] -labeled form for PET-based diagnostics.

Задание решается путем предоставления согласно изобретению [¹⁸F]-меченой L-глютаминовой кислоты и [¹⁸F]-меченого L-глютамина, а также их производных согласно общей формулы (I), включая их диастереомеры и энантиомеры:The task is solved by providing according to the invention [ ¹⁸ F] -labeled L-glutamic acid and [ ¹⁸ F] -labeled L-glutamine, as well as their derivatives according to the general formula (I), including their diastereomers and enantiomers:

где А -where A is

a) гидрокси,a) hydroxy,

b) разветвленная или неразветвленная С₁-С₅алкокси,b) branched or unbranched C ₁ -C ₅ alkoxy,

c) разветвленная или неразветвленная гидрокси C₁-С₅алкокси,c) branched or unbranched hydroxy C ₁ -C ₅ alkoxy,

d) разветвленный или неразветвленный O-C₁-С₅ алкил-(O-С₁-С₄алкил)_n-O-С₁-С₄алкил,d) branched or unbranched OC ₁ -C ₅ alkyl- (O-C ₁ -C ₄ alkyl) _n -O-C ₁ -C ₄ alkyl,

e) N(C₁-С₅алкил)₂,e) N (C ₁ -C ₅ alkyl) ₂ ,

f) NH₂,f) NH ₂ ,

g) N(H)-L,g) N (H) -L,

h) O-L илиh) O-L or

i) O-Z,i) O-Z,

G -G -

a) гидроксил,a) hydroxyl,

b) разветвленный или неразветвленный O-C₁-С₅алкил,b) branched or unbranched OC ₁ -C ₅ alkyl,

c) разветвленный или неразветвленный O-С₂-С₆алкенил,c) branched or unbranched O — C ₂ -C ₆ alkenyl,

d) разветвленный или неразветвленный O-C₁-С₅алкил-(O-С₁-С₄алкил)_n-O-C₁-C₄ алкил илиd) branched or unbranched OC ₁ -C ₅ alkyl- (O-C ₁ -C ₄ alkyl) _n -OC ₁ -C ₄ alkyl or

e) разветвленный или неразветвленный O-С₂-С₆алкинил,e) branched or unbranched O — C ₂ -C ₆ alkynyl,

R₁ и R² -R ₁ and R ² -

a) водород,a) hydrogen

b) ¹⁸F,b) ¹⁸ F,

c) разветвленный или неразветвленный ¹⁸F C₁-С₅алкокси,c) branched or unbranched ¹⁸ FC ₁ -C ₅ alkoxy,

d) разветвленный или неразветвленный ¹⁸F-C₁-С₅алкил,d) branched or unbranched ¹⁸ FC ₁ -C ₅ alkyl,

e) разветвленный или неразветвленный ¹⁸F-гидрокси-С₁-С₅алкил,e) branched or unbranched ¹⁸ F-hydroxy-C ₁ -C ₅ alkyl,

f) разветвленный или неразветвленный ¹⁸F-C₂-С₅алкенил илиf) branched or unbranched ¹⁸ FC ₂ -C ₅ alkenyl or

g) разветвленный или неразветвленный ¹⁸F-C₂-С₅алкинил,g) branched or unbranched ¹⁸ FC ₂ -C ₅ alkynyl,

h) гидроксил,h) hydroxyl,

i) разветвленный или неразветвленный C₁-С₅алкил илиi) branched or unbranched C ₁ -C ₅ alkyl or

j) разветвленный или неразветвленный C₁-С₅алкоксиj) branched or unbranched C ₁ -C ₅ alkoxy

при условии, что точно один из заместителей R¹ или R² содержит ¹⁸F изотоп и соответственно другой заместитель не содержит ¹⁸F изотопа,provided that exactly one of the substituents R ¹ or R ² contains an ¹⁸ F isotope and, accordingly, the other Deputy does not contain an ¹⁸ F isotope,

L -L -

a) разветвленный или неразветвленный С₁-С₅алкил,a) branched or unbranched C ₁ -C ₅ alkyl,

b) разветвленный или неразветвленный C₂-С₅алкенил,b) branched or unbranched C ₂ -C ₅ alkenyl,

c) разветвленный или неразветвленный C₁-С₅алкил-(O-С₁-С₄алкил)_n-O-С₁-С₄алкил илиc) branched or unbranched C ₁ -C ₅ alkyl- (O-C ₁ -C ₄ alkyl) _n -O-C ₁ -C ₄ alkyl or

d) разветвленный или неразветвленный C₂-С₅алкинил,d) branched or unbranched C ₂ -C ₅ alkynyl,

иand

Z является ионом металла,Z is a metal ion,

причем n=0, 1, 2 или 3, и причем все возможные диастереомеры и энантиомеры являются частью предмета данного изобретения.moreover, n = 0, 1, 2 or 3, and wherein all possible diastereomers and enantiomers are part of the subject of this invention.

Предпочитаемые соединения согласно формуле (I), соответствующие данному изобретению, отличаются тем, чтоPreferred compounds according to formula (I) corresponding to this invention are characterized in that

А -BUT -

a) гидроксилa) hydroxyl

b) метокси,b) methoxy,

c) этокси,c) ethoxy

d) пропокси,d) propoxy

e) NMe₂,e) NMe ₂ ,

f) NEt₂,f) NEt ₂ ,

g) NH₂,g) NH ₂ ,

h) N(H)-L илиh) N (H) -L or

i) O-L,i) O-L,

j) O-Z.j) O-Z.

Следующие предпочитаемые соединения согласно формуле (I), соответствующие данному изобретению, отличаются тем, чтоThe following preferred compounds according to formula (I) according to the invention are characterized in that

А -BUT -

a) гидроксил,a) hydroxyl,

b) метокси,b) methoxy,

c) этокси,c) ethoxy

d) NMe₂,d) NMe ₂ ,

e) NH₂ илиe) NH ₂ or

f) NHL.f) NHL.

Особенно предпочитаемые соединения согласно формуле (I), соответствующие данному изобретению, отличаются тем, чтоParticularly preferred compounds according to formula (I) corresponding to this invention are characterized in that

А -BUT -

a) гидроксил,a) hydroxyl,

b) метокси илиb) methoxy or

c) NH₂.c) NH ₂ .

А являетсяA is

ОН.IT.

А являетсяA is

NH₂.NH ₂ .

G -G -

a) гидроксил,a) hydroxyl,

b) метокси,b) methoxy,

c) этокси,c) ethoxy

d) пропокси,d) propoxy

e) изо-пропокси илиe) iso-propoxy or

f) O-C₂H₄-OMe.f) OC ₂ H ₄ -OMe.

G -G -

a) гидроксил,a) hydroxyl,

b) метокси, илиb) methoxy, or

c) этокси.c) ethoxy.

G -G -

a) гидроксил илиa) hydroxyl or

b) метокси.b) methoxy.

R¹R² -R ¹ R ² -

a) водород,a) hydrogen

b) ¹⁸F,b) ¹⁸ F,

c) ¹⁸F-метокси,c) ¹⁸ F-methoxy,

d) ¹⁸F-этокси,d) ¹⁸ F-ethoxy,

e) ¹⁸F-пропокси,e) ¹⁸ F-propoxy,

f) ¹⁸F-метил,f) ¹⁸ F-methyl,

g) ¹⁸F-этил, илиg) ¹⁸ F-ethyl, or

h) ¹⁸F-пропилh) ¹⁸ F-propyl

при условии, что точно один из заместителей R¹ или R² точно содержит изотоп ¹⁸F, а второй соответственно является водородом.provided that exactly one of the substituents R ¹ or R ² precisely contains the ¹⁸ F isotope, and the second is hydrogen, respectively.

R¹ и R² -R ¹ and R ² -

a) водород,a) hydrogen

b) ¹⁸F,b) ¹⁸ F,

c) ¹⁸F-метокси,c) ¹⁸ F-methoxy,

d) ¹⁸F-метил илиd) ¹⁸ F-methyl or

e) ¹⁸F-этил,e) ¹⁸ F-ethyl

R¹ и R² -R ¹ and R ² -

a) водород,a) hydrogen

b) ¹⁸F илиb) ¹⁸ F or

c) ¹⁸F-метилc) ¹⁸ F-methyl

Особенно предпочитаемые соединения согласно формуле (I), соответствующие данному изобретению, отличаются тем, что R¹ выбирается из группы, состоящей из ОН, СН₃, С₂Н₅, и С₃Н₇, а R² является ¹⁸F.Particularly preferred compounds according to formula (I) according to the invention are characterized in that R ¹ is selected from the group consisting of OH, CH ₃ , C ₂ H ₅ , and C ₃ H ₇ , and R ² is ¹⁸ F.

Особенно предпочитаемые соединения согласно формуле (I), соответствующие данному изобретению, отличаются тем, что R² выбирается из группы, состоящей из ОН, СН₃, С₂Н₅, С₃Н₇, а R¹ является ¹⁸F.Particularly preferred compounds according to formula (I) corresponding to this invention are characterized in that R ² is selected from the group consisting of OH, CH ₃ , C ₂ H ₅ , C ₃ H ₇ , and R ¹ is ¹⁸ F.

Особенно предпочитаемые соединения согласно формуле (I), соответствующие данному изобретению, отличаются тем, что R¹ является Н, а R² является ¹⁸F.Particularly preferred compounds according to formula (I) according to the invention are characterized in that R ¹ is H and R ² is ¹⁸ F.

Особенно предпочитаемые соединения согласно формуле (I), соответствующие данному изобретению, отличаются тем, что R¹ является ¹⁸F, а R² является Н.Particularly preferred compounds according to formula (I) according to the invention are characterized in that R ¹ is ¹⁸ F and R ² is N.

L -L -

a) метил,a) methyl,

b) этил,b) ethyl

c) пропил,c) drank

d) изо-пропил,d) iso-propyl

e) -С₂Н₄-ОМе или О-С₂Н₄-O-С₂Н₄-ОМе.e) —C ₂ H ₄ —Ome or O — C ₂ H ₄ —O — C ₂ H ₄ —Ome.

L -L -

a) метил илиa) methyl or

b) этил.b) ethyl.

Также предпочитаемые соединения согласно формуле (I), соответствующие данному изобретению, отличаются тем, чтоAlso preferred compounds according to formula (I) corresponding to this invention are characterized in that

Z является ионом щелочного и щелочноземельного металла.Z is an alkali and alkaline earth metal ion.

Все возможные диастереомеры и энантиомеры предпочитаемых соединений формулы (I) являются частью предмета данного изобретения.All possible diastereomers and enantiomers of the preferred compounds of formula (I) are part of the subject of this invention.

В дальнейшем особое предпочтение отдается каждому отдельному соединению из следующей группы, причем все возможные диастереомеры и энантиомеры являются частью предмета данного изобретения:In the future, particular preference is given to each individual compound from the following group, and all possible diastereomers and enantiomers are part of the subject of this invention:

.

Способ получения соединений общей формулы (I) согласно изобретению отличается тем, что соединение по формуле (I) образуется из предшествующего соединения по формуле (II) после введения ¹⁸F изотопа. Таким образом, во втором аспекте данное изобретение касается соединений формулы (II):The method for producing compounds of general formula (I) according to the invention is characterized in that the compound according to formula (I) is formed from the preceding compound according to formula (II) after the administration of the ¹⁸ F isotope. Thus, in a second aspect, the present invention relates to compounds of formula (II):

где А' -where A 'is

а) гидрокси,a) hydroxy,

b) разветвленный или неразветвленный C₁-С₅алкокси,b) branched or unbranched C ₁ -C ₅ alkoxy,

c) разветвленный или неразветвленный гидрокси C₁-С₅алкокси,c) branched or unbranched hydroxy C ₁ -C ₅ alkoxy,

d) разветвленный или неразветвленный О-С₁-С₅алкил-(O-С₁-С₄алкил)_n-O-C₁-С₄алкил,d) branched or unbranched O-C ₁ -C ₅ alkyl- (O-C ₁ -C ₄ alkyl) _n -OC ₁ -C ₄ alkyl,

e) N(С₁-С₅алкил)₂,e) N (C ₁ -C ₅ alkyl) ₂ ,

f) NH₂,f) NH ₂ ,

g) N(H)-U,g) N (H) -U,

h) N(Н)-L', илиh) N (H) -L ', or

i) O-L',i) O-L ',

G -G -

a) гидроксил,a) hydroxyl,

b) O-Z',b) O-Z ',

c) разветвленный или неразветвленный O-C₁-С₅алкил,c) branched or unbranched OC ₁ -C ₅ alkyl,

d) разветвленный или неразветвленный O-С₂-С₅алкенил,d) branched or unbranched O — C ₂ -C ₅ alkenyl,

e) разветвленный или неразветвленный О-С₁-С₅алкил-(O-С₁-С₄алкил)_n-O-С₁-С₄алкил илиe) branched or unbranched O-C ₁ -C ₅ alkyl- (O-C ₁ -C ₄ alkyl) _n -O-C ₁ -C ₄ alkyl or

f) разветвленный или неразветвленный O-C₂-С₅алкинил.f) branched or unbranched OC ₂ -C ₅ alkynyl.

R¹ и R² -R ¹ and R ² -

a) водород,a) hydrogen

b) ¹⁸F,b) ¹⁸ F,

e) разветвленный или неразветвленный ¹⁸F-C₁-С₅гидрокси-алкил,e) branched or unbranched ¹⁸ FC ₁ -C ₅ hydroxy-alkyl,

f) разветвленный или неразветвленный ¹⁸F-С₂-С₅алкенил, илиf) branched or unbranched ¹⁸ F-C ₂ -C ₅ alkenyl, or

h) гидрокси,h) hydroxy

i) разветвленный или неразветвленный C₁-С₅алкил, илиi) branched or unbranched C ₁ -C ₅ alkyl, or

при условии, что один из заместителей R¹ или R² точно содержит ¹⁸F изотоп, и соответственно второй заместитель не содержит ¹⁸F изотоп.provided that one of the substituents R ¹ or R ² precisely contains an ¹⁸ F isotope, and accordingly the second substituent does not contain an ¹⁸ F isotope.

Q -Q -

a) N(Н)-трет-бутоксикарбонил,a) N (H) -tert-butoxycarbonyl,

b) N(Н)-аллилоксикарбонил,b) N (H) allyloxycarbonyl,

c) N(Н)-бензилоксикарбонил,c) N (H) -benzyloxycarbonyl,

d) N(Н)-этоксикарбонил,d) N (H) -ethoxycarbonyl,

e) N(Н)-метоксикарбонил,e) N (H) -methoxycarbonyl,

f) N(Н)-пропоксикарбонил,f) N (H) -propoxycarbonyl,

e) N(Н)-2,2,2-трихлорэтоксикарбонил,e) N (H) -2,2,2-trichloroethoxycarbonyl,

f) N(Н)-1,1-диметилпропинил,f) N (H) -1,1-dimethylpropinyl,

g) N(H)-1-метил-1-фенил-этоксикарбонил,g) N (H) -1-methyl-1-phenyl-ethoxycarbonyl,

h) N(H)-1-метил-1-(4-бифенилил)-этоксикарбонил,h) N (H) -1-methyl-1- (4-biphenylyl) ethoxycarbonyl,

i) N(Н)-циклобутилкарбонил,i) N (H) -cyclobutylcarbonyl,

j) N(Н)-1-метилциклобутилкарбонил,j) N (H) -1-methylcyclobutylcarbonyl,

k) N(Н)-винилкарбонил,k) N (H) -vinylcarbonyl,

l) N(Н)-аллилкарбонил,l) N (H) -allylcarbonyl,

m) N(Н)-адамантилкарбонил,m) N (H) -adamantylcarbonyl,

n) N(Н)-дифенилметилкарбонил,n) N (H) -diphenylmethylcarbonyl,

о) N(Н)-циннамилкарбонил,o) N (H) -cinnamylcarbonyl,

р) N(Н)-формил,p) N (H) -formyl,

q) N(Н)-бензоил,q) N (H) -benzoyl,

r) N(Н)-тритил,r) N (H) -trityl,

s) N(Н)-п-метоксифенил-дифенилметил,s) N (H) -p-methoxyphenyl-diphenylmethyl,

t) N(Н)-ди-(п-метоксифенил)-фенилметил илиt) N (H) -di- (p-methoxyphenyl) phenylmethyl or

u)u)

v) N-(трет-бутоксикарбонил)₂.v) N- (tert-butoxycarbonyl) ₂ .

L' -L '-

a) разветвленный или неразветвленный C₁-С₅алкил,a) branched or unbranched C ₁ -C ₅ alkyl,

c) разветвленный или неразветвленный C₁-С₅алкил-(O-С₁-С₄алкил)_n-O-С₁-С₄ алкил илиc) branched or unbranched C ₁ -C ₅ alkyl- (O-C ₁ -C ₄ alkyl) _n -O-C ₁ -C ₄ alkyl or

d) разветвленный или неразветвленный С₂-С₅алкинил.d) branched or unbranched C ₂ -C ₅ alkynyl.

U -U -

a) трет-бутоксикарбонил,a) tert-butoxycarbonyl,

b) аллилоксикарбонил,b) allyloxycarbonyl,

c) бензилоксикарбонил,c) benzyloxycarbonyl,

d) метоксикарбонил,d) methoxycarbonyl,

e) пропоксикарбонил илиe) propoxycarbonyl or

d) этокси карбонил.d) ethoxy carbonyl.

Х и X' независимо друг от друга являютсяX and X 'are independently of one another

a) разветвленным или неразветвленным C₁-С₅алкилом,a) branched or unbranched C ₁ -C ₅ alkyl,

b) замещенным или незамещенным ариломb) substituted or unsubstituted aryl

c) арилалкилом илиc) arylalkyl or

d) гетероариломd) heteroaryl

иand

Z' является катионом металла,Z 'is a metal cation,

причем n=0, 1, 2 или 3 и все возможные диастереомеры и энантиомеры являются частью предмета данного изобретения.moreover, n = 0, 1, 2 or 3 and all possible diastereomers and enantiomers are part of the subject of this invention.

Предпочитаемые соединения согласно формуле (II), соответствующие данному изобретению, отличаются тем, чтоPreferred compounds according to formula (II) corresponding to this invention are characterized in that

А' -BUT' -

a) гидроксил,a) hydroxyl,

b) метокси,b) methoxy,

c) этокси,c) ethoxy

d) трет-бутокси,d) tert-butoxy,

e) NMe₂,e) NMe ₂ ,

f) NEt₂ f) NEt ₂

g) NH₂,g) NH ₂ ,

h) N(H)-U,h) N (H) -U,

i) N(H)-L' илиi) N (H) -L 'or

J) O-L'.J) O-L '.

Следующие предпочитаемые соединения согласно формуле (II), соответствующие данному изобретению, отличаются тем, чтоThe following preferred compounds according to formula (II) corresponding to this invention are characterized in that

А' -BUT' -

a) гидроксил,a) hydroxyl,

b) метокси,b) methoxy,

c) этокси,c) ethoxy

d) NMe₂,d) NMe ₂ ,

e) N(H)-Ue) N (H) -U

f) NH₂ илиf) NH ₂ or

g) N(H)-L'.g) N (H) -L '.

Особенно предпочитаемые соединения согласно формуле (II), соответствующие данному изобретению, отличаются тем, чтоParticularly preferred compounds according to formula (II) corresponding to this invention are characterized in that

А' -BUT' -

a) гидроксил,a) hydroxyl,

b) этокси,b) ethoxy,

b) метокси,b) methoxy,

c) N(H)-U илиc) N (H) -U or

d) NH₂.d) NH ₂ .

А' -BUT' -

a) ОН,a) OH,

c) -NH-трет-бутоксикарбонил илиc) -NH-tert-butoxycarbonyl or

d) NH₂.d) NH ₂ .

Особенно предпочитаемые соединения согласно формуле (II), соответствующие данному изобретению, отличаются тем, что А' является этокси.Particularly preferred compounds according to formula (II) according to the invention are characterized in that A ′ is ethoxy.

А' является NH₂.A 'is NH ₂ .

G'G '

a) гидроксил,a) hydroxyl,

b) OZ'b) OZ '

c) метокси,c) methoxy

d) этокси,d) ethoxy,

e) трет-бутокси,e) tert-butoxy,

f) изо-пропокси илиf) iso-propoxy or

g) O-С₂Н₄-ОМе.g) O — C ₂ H ₄ —OMe.

G' -G '-

a) гидроксил,a) hydroxyl,

b) OZ',b) OZ ',

c) метокси илиc) methoxy or

d) этокси.d) ethoxy.

G' -G '-

a) гидроксилa) hydroxyl

b) OZ'b) OZ '

c) метокси.c) methoxy.

G' является этокси.G 'is ethoxy.

R¹ и R² -R ¹ and R ² -

a) водород,a) hydrogen

b) ¹⁸F,b) ¹⁸ F,

c) ¹⁸F-метокси,c) ¹⁸ F-methoxy,

d) ¹⁸F-этокси,d) ¹⁸ F-ethoxy,

e) ¹⁸F-пропокси,e) ¹⁸ F-propoxy,

f) ¹⁸F-метил,f) ¹⁸ F-methyl,

g) ¹⁸F-этил илиg) ¹⁸ F-ethyl or

h) ¹⁸F-пропилh) ¹⁸ F-propyl

при условии, что один из заместителей R¹ или R² точно содержит ¹⁸F-изотоп, а второй заместитель является соответственно водородом.provided that one of the substituents R ¹ or R ² precisely contains the ¹⁸ F isotope, and the second substituent is hydrogen, respectively.

R¹R²-R ¹ R ² -

a) водород,a) hydrogen

b) ¹⁸F,b) ¹⁸ F,

c) ¹⁸F-метокси,c) ¹⁸ F-methoxy,

d) ¹⁸F-метил илиd) ¹⁸ F-methyl or

e) ¹⁸F-этилe) ¹⁸ F-ethyl

R¹ и R² -R ¹ and R ² -

a) водород,a) hydrogen

b) ¹⁸F илиb) ¹⁸ F or

c) ¹⁸F-метилc) ¹⁸ F-methyl

Особенно предпочитаемые соединения согласно формуле (II), соответствующие данному изобретению, отличаются тем, что R¹ выбирается из группы, состоящей из ОН, СН₃, С₂Н₅ и С₃Н₇, а R² является ¹⁸F.Particularly preferred compounds according to formula (II) corresponding to this invention are characterized in that R ¹ is selected from the group consisting of OH, CH ₃ , C ₂ H ₅ and C ₃ H ₇ , and R ² is ¹⁸ F.

Особенно предпочитаемые связи соединения согласно формуле (II), соответствующие данному изобретению, отличаются тем, что R² выбирается из группы, состоящей из ОН, СН₃, C₂H₅ и С₃Н₇, а R¹ является ¹⁸F.Particularly preferred bonds of the compound according to formula (II) according to the invention are characterized in that R ² is selected from the group consisting of OH, CH ₃ , C ₂ H ₅ and C ₃ H ₇ , and R ¹ is ¹⁸ F.

Особенно предпочитаемые соединения согласно формуле (II), соответствующие данному изобретению, отличаются тем, что R¹ является Н, а R² - ¹⁸F.Particularly preferred compounds according to formula (II) corresponding to this invention are characterized in that R ¹ is H and R ² is ¹⁸ F.

Особенно предпочитаемые соединения согласно формуле (II), соответствующие данному изобретению, отличаются тем, что R¹ является ¹⁸F, а R² - Н.Particularly preferred compounds according to formula (II) according to the invention are characterized in that R ¹ is ¹⁸ F and R ² is N.

Q -Q -

a) N(Н)-трет-бутоксикарбонил,a) N (H) -tert-butoxycarbonyl,

b) N(Н)-бензилоксикарбонил,b) N (H) -benzyloxycarbonyl,

c) N-(трет-бутоксикарбонил)2 илиc) N- (tert-butoxycarbonyl) 2 or

d)

.d)

.

Q -Q -

a) N(Н)-трет-бутоксикарбонил,a) N (H) -tert-butoxycarbonyl,

b) N(Н)-бензилоксикарбонил,b) N (H) -benzyloxycarbonyl,

d)

.d)

.

Q -Q -

a) N(Н)-бутоксикарбонил илиa) N (H) -butoxycarbonyl or

b)

.b)

.

Особенно предпочитаемые соединения согласно формуле (II), соответствующие данному изобретению, отличаются тем, что Q является N(Н)-трет-бутоксикарбонилом.Particularly preferred compounds according to formula (II) according to the invention are characterized in that Q is N (H) -t-butoxycarbonyl.

Особенно предпочитаемые соединения согласно формуле (II), соответствующие данному изобретению, отличаются тем, что Q - этоParticularly preferred compounds according to formula (II) corresponding to this invention are characterized in that Q is

.

.

Предпочитаемые соединения согласно формуле (II), соответствующие данномуPreferred compounds according to formula (II) corresponding to this

изобретению, отличаются тем, чтоinvention, characterized in that

L' -L '-

a) метил,a) methyl,

b) этил,b) ethyl

c) пропил,c) drank

d) изо-пропил,d) iso-propyl

e) -C₂H₄-OMe илиe) —C ₂ H ₄ —OMe or

f) -C₂H₄-O-C₂H₄-OMe.f) -C ₂ H ₄ -OC ₂ H ₄ -OMe.

L' -L '-

a) метил илиa) methyl or

b) этил.b) ethyl.

U -U -

a) трет-бутоксикарбонил,a) tert-butoxycarbonyl,

b) аллилоксикарбонил илиb) allyloxycarbonyl or

c) этоксикарбонил.c) ethoxycarbonyl.

U -U -

a) трет-бутоксикарбонил илиa) tert-butoxycarbonyl or

b) этоксикарбонил.b) ethoxycarbonyl.

Особенно предпочитаемые соединения согласно формуле (II), соответствующие данному изобретению, отличаются тем, что U является трет-бутоксикарбонилом.Particularly preferred compounds according to formula (II) according to the invention are characterized in that U is tert-butoxycarbonyl.

a) разветвленным или неразветвленным С₁-С₅алкилом,a) branched or unbranched C ₁ -C ₅ alkyl,

b) замещенным или незамещенным арилом илиb) substituted or unsubstituted aryl; or

c) алкиларилом.c) alkylaryl.

Следующие предпочитаемые соединения согласно формуле (II), соответствующие данному изобретению, отличаются тем, что Х и X' независимо друг от друга являютсяThe following preferred compounds according to formula (II) according to the invention are characterized in that X and X ′ are independently of one another

a) разветвленным или неразветвленным C₁-С₅алкилом илиa) branched or unbranched C ₁ -C ₅ alkyl or

b) арилом.b) aryl.

Х и X' являются фенилом и соответственно замещенным во 2 положении фенилом.X and X 'are phenyl and respectively substituted in the 2 position phenyl.

Предпочитаемые соединения согласно формуле (II), соответствующие данному изобретению, отличаются тем, что Z' является ионом Ni²⁺.Preferred compounds according to formula (II) corresponding to this invention are characterized in that Z 'is a Ni ^{2+ ion} .

Причем все возможные диастереомеры и энантиомеры предпочитаемых соединений согласно формуле (II), описанных в данном изобретении, являются частью предмета данного изобретения.Moreover, all possible diastereomers and enantiomers of the preferred compounds according to formula (II) described in this invention are part of the subject of this invention.

,,

Способ получения соответствующих изобретению соединений общей формулы (II) отличается тем, что большинство соединений согласно формулы (II) может образовываться из предшествующего соединения согласно формулы (III) после введения ¹⁸F-изотопа.The method for preparing the compounds of the general formula (II) according to the invention is characterized in that most of the compounds according to the formula (II) can be formed from the preceding compound according to the formula (III) after administration of the ¹⁸ F-isotope.

В еще одном аспекте данное изобретение касается соединений формулы (III):In yet another aspect, the invention provides compounds of formula (III):

где А'' -where A '' -

a) гидрокси,a) hydroxy,

b) разветвленный или неразветвленный С₁-С₅алкокси,b) branched or unbranched C ₁ -C ₅ alkoxy,

c) разветвленный или неразветвленный гидрокси С₁-С₅алкокси,c) branched or unbranched hydroxy C ₁ -C ₅ alkoxy,

d) разветвленный или неразветвленный О-С₁-С₅ алкил-(O-С₁-С₄алкил)_n-O-С₁-С₄ алкил,d) branched or unbranched O-C ₁ -C ₅ alkyl- (O-C ₁ -C ₄ alkyl) _n -O-C ₁ -C ₄ alkyl,

е) N(C₁-С₅алкил)₂,e) N (C ₁ -C ₅ alkyl) _2,

f) NH₂,f) NH ₂ ,

g) N(H)-U',g) N (H) -U ',

h) N(H)-L'' илиh) N (H) -L '' or

i) O-L''.i) O-L. ''

G'' -G '' -

a) гидроксил,a) hydroxyl,

b) O-Z'',b) O-Z '',

e) разветвленный или неразветвленный O-C₁-С₅алкил-(O-С₁-С₄алкил)_n-O-C₁-С₄алкил,e) branched or unbranched OC ₁ -C ₅ alkyl- (O-C ₁ -C ₄ alkyl) _n -OC ₁ -C ₄ alkyl,

f) разветвленный или неразветвленный O-C₂-С₅алкинил илиf) branched or unbranched OC ₂ -C ₅ alkynyl or

g) трифенилметоксиg) triphenylmethoxy

R³ и R⁴ -R ³ and R ⁴ -

a) водород,a) hydrogen

b) разветвленный или неразветвленный Е-С₁-С₅алкокси,b) branched or unbranched E-C ₁ -C ₅ alkoxy,

c) разветвленный или неразветвленный Е-С₁-С₅алкил,c) branched or unbranched E-C ₁ -C ₅ alkyl,

d) разветвленный или неразветвленный Е-С₁-С₅гидроксиалкил,d) branched or unbranched EC ₁ -C ₅ hydroxyalkyl,

e) разветвленный или неразветвленный E-C₂-С₅алкенил,e) branched or unbranched EC ₂ -C ₅ alkenyl,

f) разветвленный или неразветвленный E-C₂-С₅алкинил,f) branched or unbranched EC ₂ -C ₅ alkynyl,

g) гидрокси,g) hydroxy,

h) разветвленный или неразветвленный C₁-С₅алкил илиh) branched or unbranched C ₁ -C ₅ alkyl or

i) разветвленный или неразветвленный С₁-С₅алкокси,i) branched or unbranched C ₁ -C ₅ alkoxy,

при условии, что один из заместителей R¹ или R² точно содержит Е, а второй заместитель соответственно не содержит Е,provided that one of the substituents R ¹ or R ² precisely contains E, and the second Deputy, respectively, does not contain E,

Е -E -

a) хлоро,a) chloro,

b) бромо,b) bromo,

c) мезилокси,c) mesyloxy,

d) трифтормезилокси,d) trifluoromesyloxy,

e) нонафторбутилокси илиe) nonafluorobutyloxy or

f) тозилокси,f) tosyloxy,

Q' -Q '-

a) N(Н)-трет-бутоксикарбонил,a) N (H) -tert-butoxycarbonyl,

b) N(Н)-аллилоксикарбонил,b) N (H) allyloxycarbonyl,

c) N(Н)-бензилоксикарбонил,c) N (H) -benzyloxycarbonyl,

d) N(Н)-этоксикарбонил,d) N (H) -ethoxycarbonyl,

e) N(Н)-метоксикарбонил,e) N (H) -methoxycarbonyl,

f) N(Н)-пропоксикарбонил,f) N (H) -propoxycarbonyl,

f) N(Н)-1,1-диметилпропинил,f) N (H) -1,1-dimethylpropinyl,

i) N(Н)-циклобутилкарбонил,i) N (H) -cyclobutylcarbonyl,

k) N(Н)-винилкарбонил,k) N (H) -vinylcarbonyl,

l) N(Н)-аллилкарбонил,l) N (H) -allylcarbonyl,

m) N(Н)-адамантилкарбонил,m) N (H) -adamantylcarbonyl,

о) N(Н)-циннамилкарбонил,o) N (H) -cinnamylcarbonyl,

р) N(Н)-формил,p) N (H) -formyl,

q) N(Н)-бензоил,q) N (H) -benzoyl,

r) N(Н)-тритил,r) N (H) -trityl,

u)

v) N-(трет-бутоксикарбонил)₂,v) N- (tert-butoxycarbonyl) _2,

L'' -L '' -

d) разветвленный или неразветвленный С₂-С₅алкинил,d) branched or unbranched C ₂ -C ₅ alkynyl,

U' -U '-

a) трет-бутоксикарбонил,a) tert-butoxycarbonyl,

b) аллилоксикарбонил,b) allyloxycarbonyl,

c) бензилоксикарбонил илиc) benzyloxycarbonyl or

d) этоксикарбонил,d) ethoxycarbonyl,

X'' и X''' независимо друг от друга являютсяX '' and X '' 'are independently of one another

b) замещенным или незамещенным арилом,b) substituted or unsubstituted aryl,

c) алкиларилом илиc) alkylaryl; or

d) гетероарилом, иd) heteroaryl; and

Z'' является катионом металла,Z '' is a metal cation,

причем n=0, 1 или 2 и все возможные диастереомеры и энантиомеры являются частью предмета данного изобретения.moreover, n = 0, 1 or 2 and all possible diastereomers and enantiomers are part of the subject of this invention.

Предпочитаемые соединения согласно формуле (III), соответствующие изобретению, отличаются тем, чтоPreferred compounds according to formula (III) corresponding to the invention are characterized in that

А'' -BUT'' -

a) гидроксил,a) hydroxyl,

b) метокси,b) methoxy,

c) этокси,c) ethoxy

d) трет-бутокси,d) tert-butoxy,

e) NMe₂,e) NMe ₂ ,

f) NEt₂ f) NEt ₂

g) NH₂,g) NH ₂ ,

h) N(H)-U'h) N (H) -U '

i) N(H)-L'' илиi) N (H) -L '' or

j) O-L''.j) O-L. ''

Следующие предпочитаемые соединения согласно формуле (III), соответствующие изобретению, отличаются тем, чтоThe following preferred compounds according to formula (III) according to the invention are characterized in that

А'' -BUT'' -

a) гидроксил,a) hydroxyl,

b) метокси,b) methoxy,

c) этокси,c) ethoxy

d) NMe₂,d) NMe ₂ ,

e) N(H)-U'e) N (H) -U '

f) NH₂ илиf) NH ₂ or

g) N(H)-L''.g) N (H) -L ''.

Особенно предпочитаемые соединения согласно формуле (III), соответствующие изобретению, отличаются тем, чтоParticularly preferred compounds according to formula (III) according to the invention are characterized in that

А'' -BUT'' -

а) гидроксил,a) hydroxyl,

b) этокси,b) ethoxy,

b) метокси,b) methoxy,

c) N(H)-U илиc) N (H) -U or

d) NH₂.d) NH ₂ .

G'' -G '' -

a) гидроксил,a) hydroxyl,

b) OZ'',b) OZ '',

c) метокси,c) methoxy

d) этокси,d) ethoxy,

e) трет-бутокси,e) tert-butoxy,

f) изо-пропокси илиf) iso-propoxy or

g) O-C₂H₄-OMe.g) OC ₂ H ₄ -OMe.

G'' -G '' -

a) гидроксил,a) hydroxyl,

b) OZ'',b) OZ '',

c) метокси илиc) methoxy or

d) этокси.d) ethoxy.

G'' -G '' -

a) гидроксил,a) hydroxyl,

b) OZ'',b) OZ '',

c) метокси.c) methoxy.

R³ и R⁴ -R ³ and R ⁴ -

a) водород,a) hydrogen

b) Е-метокси,b) E-methoxy,

c) Е-этокси,c) E-ethoxy,

d) Е-пропокси,d) E-propoxy,

e) Е-метил,e) E-methyl

f) Е-этил илиf) E-ethyl or

g) Е-пропил,g) E-propyl

при условии, что один из заместителей R³ или R⁴ точно содержит Е, а второй заместитель соответственно является водородом.provided that one of the substituents R ³ or R ⁴ exactly contains E, and the second substituent, respectively, is hydrogen.

R³ и R⁴ -R ³ and R ⁴ -

a) водород,a) hydrogen

b) Е-метокси,b) E-methoxy,

c) Е-метил илиc) E-methyl or

d) Е-этил,d) E-ethyl

R³ и R⁴ -R ³ and R ⁴ -

a) водород илиa) hydrogen or

b) Е-метилb) E-methyl

Е -E -

a) хлоро,a) chloro,

b) бромо,b) bromo,

c) мезилокси,c) mesyloxy,

d) трифтормезилокси илиd) trifluoromesyloxy or

e) тозилокси.e) tosyloxy.

Е -E -

a) хлоро,a) chloro,

b) бромо,b) bromo,

c) мезилокси,c) mesyloxy,

d) трифтормезилокси илиd) trifluoromesyloxy or

e) тозилокси.e) tosyloxy.

Е -E -

a) бромо илиa) bromo or

b) мезилокси.b) mesyloxy.

Q' -Q '-

a) N(Н)-трет-бутоксикарбонил,a) N (H) -tert-butoxycarbonyl,

b) N(Н)-бензилоксикарбонил илиb) N (H) -benzyloxycarbonyl or

c)

.c)

.

Q'-Q'-

a) N(Н)-трет-бутоксикарбонил илиa) N (H) -tert-butoxycarbonyl or

b)b)

.

L'' -L '' -

a) метил,a) methyl,

b) этил,b) ethyl

c) пропил,c) drank

d) изо-пропил,d) iso-propyl

e) -C₂H₄-ОМе илиe) —C ₂ H ₄ —Ome or

f) -C₂H₄-O-C₂H₄-OMe.f) -C ₂ H ₄ -OC ₂ H ₄ -OMe.

L'' -L '' -

a) метил илиa) methyl or

b) этил.b) ethyl.

U' -U '-

a) трет-бутоксикарбонил,a) tert-butoxycarbonyl,

b) аллилоксикарбонил илиb) allyloxycarbonyl or

c) этоксикарбонил.c) ethoxycarbonyl.

U' -U '-

a) трет-бутоксикарбонил илиa) tert-butoxycarbonyl or

b) бензилоксикарбонил.b) benzyloxycarbonyl.

U' -U '-

трет-бутоксикарбонил.tert-butoxycarbonyl.

b) замещенным или незамещенным арилом, илиb) substituted or unsubstituted aryl, or

c) алкиларилом.c) alkylaryl.

Следующие предпочитаемые соединения согласно формуле (III), соответствующие изобретению, отличаются тем, что X'' и X''' независимо друг от друга являютсяThe following preferred compounds according to formula (III) according to the invention are characterized in that X ″ and X ″ ″ are independently of one another

a) разветвленным или неразветвленным C₁-С₅алкилом, иa) branched or unbranched C ₁ -C ₅ alkyl, and

b) арилом.b) aryl.

X'' и X''' являются фенилом и соответственно замещенным во 2 положении фенилом.X ″ and X ″ ″ are phenyl and respectively substituted in the 2 position phenyl.

Z'' является Ni²⁺.Z '' is Ni ²⁺ .

Причем все возможные диастереомеры и энантиомеры предпочитаемых соединений согласно формуле (III) являются частью предмета данного изобретения.Moreover, all possible diastereomers and enantiomers of the preferred compounds according to formula (III) are part of the subject of this invention.

Термин "Арил", применяемый в контексте данного изобретения самостоятельно или как часть другой группы, относится к ароматическим группам с одним или двумя циклами, которые могут содержать от 6 до 12 атомов углерода в кольце, как, например, фенил или нафтил, и какой-либо заместитель в положении 2.The term "Aryl", as used in the context of this invention, alone or as part of another group, refers to aromatic groups with one or two cycles, which may contain from 6 to 12 carbon atoms in the ring, such as phenyl or naphthyl, and or substituent in position 2.

Изобретение охватывает также комплекс Ni(II), содержащий основание Шиффа соединения согласно формулы (I) и соединения (S)-2-[N-(N-бензилпролил)амино]бензофенон, как таковой и способ получения соединения формулы (I).The invention also encompasses a Ni (II) complex containing a Schiff base of a compound according to formula (I) and a compound (S) -2- [N- (N-benzylprolyl) amino] benzophenone, as such, and a method for producing a compound of formula (I).

Кроме того, изобретение охватывает также комплекс Ni(II), содержащий основание Шиффа соединения-предшественника соединения формулы (I) и соединения (S)-2-[N-(N-бензилпролил)амино]бензофенон, как таковой и способ получения соединения формулы (I).In addition, the invention also encompasses a Ni (II) complex comprising a Schiff base of a precursor compound of a compound of formula (I) and a compound (S) -2- [N- (N-benzylprolyl) amino] benzophenone, as such, and a method for preparing a compound of the formula (I).

Соответствующие изобретению соединения, такие как, например, 4-фтор-L-глютаминовая кислота и 4-фтор-L-глютамин, можно получить, например, как представлено в схеме 1 путем асимметричного синтеза в присутствии металлического катализатора с помощью комплекса Ni(II) и глицина, содержащего основание Шиффа и (3)-2-[N-(N-бензилпролил)амино]бензофенон (ВРВ) (1)³, а также этиловый эфир этил-α-бромакриловой кислоты или α-бромакриламид (2):Compounds according to the invention, such as, for example, 4-fluoro-L-glutamic acid and 4-fluoro-L-glutamine, can be obtained, for example, as shown in Scheme 1 by asymmetric synthesis in the presence of a metal catalyst using a Ni (II) complex and glycine containing Schiff base and (3) -2- [N- (N-benzylprolyl) amino] benzophenone (BPB) (1) ³ , as well as ethyl ether-α-bromacrylic acid or α-bromacrylamide (2):

При этом связывание С-С может происходить как в протонном, так и в апротонном растворителе. Реакция может проводиться при мягких условиях, например при комнатной температуре или при нагревании.In this case, C – C binding can occur both in proton and in aprotic solvent. The reaction can be carried out under mild conditions, for example at room temperature or by heating.

При этом положительно влияет добавление основания. Для этой цели может использоваться, например, диизопропиламин, диизопропилэтиламин, триэтиламин или похожее основание. Реакционную смесь перемешивают подходящим способом в течение 1-3 ч и затем снова восстанавливают с помощью этил-α-бромоакрилата или α-бромакриламида. Реакцию можно контролировать посредством тонкослойной хроматографии. Для этого подходит система силикагель/уксусный эфир/хлороформ. После добавления этил-α-бромоакрилата или α-бромакриламида и минимум 1-часового перемешивания реакция практически заканчивается. Реакционную смесь нейтрализуют путем добавления органической или минеральной кислоты (или комбинации обеих кислот), таких, как например: уксусная кислота, муравьиная кислота, трифторуксусная кислота, трихлоруксусная кислота, пропионовая кислота, соляная кислота, серная кислота, перхлоратная кислота, фосфорная кислота и т.д. Комплекс Ni с этиловым эфиром 4-бромглютаминовой кислоты можно отделить от реакционной смеси путем экстракции. Для этого подходят, например, органические галогенированные или негалогенированные растворители, как например: хлороформ, метилен хлорид, диалкилэфир, уксусный эфир, алканы и т.д. После высушивания органической фазы с помощью сушильных агентов (например, сульфата натрия, сульфата кальция и т.п.) она упаривается в вакууме досуха.In this case, the addition of a base positively affects. For this purpose, for example, diisopropylamine, diisopropylethylamine, triethylamine or a similar base may be used. The reaction mixture was stirred in an appropriate manner for 1-3 hours and then reduced again with ethyl-α-bromoacrylate or α-bromacrylamide. The reaction can be controlled by thin layer chromatography. A silica gel / ethyl acetate / chloroform system is suitable for this. After addition of ethyl α-bromoacrylate or α-bromoacrylamide and a minimum of 1 hour stirring, the reaction is almost complete. The reaction mixture is neutralized by adding an organic or mineral acid (or a combination of both acids), such as, for example, acetic acid, formic acid, trifluoroacetic acid, trichloroacetic acid, propionic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, perchlorate acid, phosphoric acid, etc. d. The Ni complex with 4-bromoglutamic acid ethyl ester can be separated from the reaction mixture by extraction. Suitable for this are, for example, organic halogenated or non-halogenated solvents, such as chloroform, methylene chloride, dialkyl ether, ethyl acetate, alkanes, etc. After drying the organic phase with drying agents (e.g. sodium sulfate, calcium sulfate, etc.), it is evaporated to dryness in vacuo.

Путем препаративной ТСХ (например, в силикагеле со смесью растворителей AcOEt/CHCl₃ 1:1) можно определить смесь стереоизомерных комплексов, как 3 (S, S, S) и 3 (S, R, S/R). Комплекс 3 (S, S, R) можно разделить, например, в вышеуказанной разделительной системе со значением Rf, равным 0.49. Комплексы 3 можно, например, элюировать из силикагеля с помощью МеОН, EtOH и т.д., а затем очистить посредством хроматографии на колонке, например, в Sephadex со смесью EtOH/C₆H₆.By preparative TLC (for example, in silica gel with AcOEt / CHCl ₃ 1: 1 solvent mixture), a mixture of stereoisomeric complexes can be determined as 3 (S, S, S) and 3 (S, R, S / R). Complex 3 (S, S, R) can be separated, for example, in the above separation system with an Rf value of 0.49. Complexes 3 can, for example, be eluted from silica gel with MeOH, EtOH, etc., and then purified by column chromatography, for example, in Sephadex with EtOH / C ₆ H ₆ .

Полученный комплекс можно применять затем для следующих реакций замещения при участии замещенного на бром атома углерода.The resulting complex can then be used for the following substitution reactions involving a carbon atom substituted with bromine.

Соответствующее изобретению соединение-предшественник 3 можно превратить посредством нуклеофильного замещения с [¹⁸F]F в соответствующее фторированное соединение-предшественник 4. Для этого комплексы 3 можно преобразовать в присутствии основания, такого как, например, NBu₄OH, (NBu₄)₂CO₃, К₂СО₃ и т.д. с помощью соответствующего раствора фторида. Реакция протекает более предпочтительно при повышенных температурах. Добавление краун-эфиров, как, например, криптофикса (К2.2.2), может положительно повлиять на протекание реакции, особенно в комбинации с К₂СО₃ в качестве катализирующего основания.The precursor compound 3 according to the invention can be converted by nucleophilic substitution with [ ¹⁸ F] F to the corresponding fluorinated precursor compound 4. For this, complexes 3 can be converted in the presence of a base, such as, for example, NBu ₄ OH, (NBu ₄ ) ₂ CO ₃ , K ₂ CO ₃ , etc. using an appropriate fluoride solution. The reaction proceeds more preferably at elevated temperatures. The addition of crown ethers, such as cryptofix (K2.2.2), can positively affect the course of the reaction, especially in combination with K ₂ CO ₃ as a catalytic base.

Фторированные соединения - 4-фторглютаминовую кислоту или 4-фторглютамин можно выделить из соответствующих комплексов 3 путем обработки кислотой, как например: соляной кислотой, фосфорной кислотой, перхлоратной кислотой, серной кислотой и т.д. При этом происходит как отделение производного аминокислоты, так и расщепление сложного эфира в 5 положении при применении 5-метилового эфира 4-фторглютаминовой кислоты.Fluorinated compounds - 4-fluorglutamic acid or 4-fluorglutamine can be isolated from the corresponding complexes 3 by treatment with an acid, such as hydrochloric acid, phosphoric acid, perchlorate acid, sulfuric acid, etc. In this case, both the separation of the amino acid derivative and the cleavage of the ester in the 5th position occur using 5-methylglutamic acid 5-methyl ester.

Кроме того, 4-фторглютамин может также быть выделен из соответствующих комплексов 3 путем обработки кислотой, такой как, например, соляная кислота, фосфорная кислота, перхлорная кислота, серная кислота и т.д., причем отделение сложного эфира в 5 позиции при использовании 5-метилового эфира 4-фторглютаминовой кислоты также происходит с применением щелочей, например гидрокарбоната натрия, раствора едкого калия, гироксида лития или похожих субстанций. 4-Фторглютаминовую кислоту можно предочистить в картридже (например, QMA (Waters). LiChrolut (VWR/Merck) или WHAT6803-2005 SPE COLSAX (VWR/Merck)). Отделение примесей (комплексного соединения 3, 4, 4-бромглютаминовой кислоты и т.д.) может происходить посредством ВЭЖХ. К подходящим ВЭЖХ системам, например, относятся: колонка: содержащий аминогруппы силикагель (например, Zorbax-NH₂); Элюент: 20 мМ раствор NaH₂PO₄ в воде. Поток: 4 мл/минуту. Очищенное соединение 5 можно сконцентрировать с помощью подходящего способа удаления растворителей для ВЭЖХ и применять согласно этому изобретению. Удаление растворителей для ВЭЖХ можно производить различным путем. Подходит упаривание в роторе под уменьшенным давлением, нагрев пробы в сушильном шкафу под потоком азота и т.д. или нанесение на картридж концентратора (например, С-18 SepPack и т.д.), а затем элюирование с помощью небольшого количества смеси EtOH/водного раствора натрия хлорида или похожей с последующей концентрацией вышеупомянутыми методами.In addition, 4-fluorglutamine can also be isolated from the corresponding complexes 3 by treatment with an acid, such as, for example, hydrochloric acid, phosphoric acid, perchloric acid, sulfuric acid, etc., moreover, the separation of the ester in 5 positions when using 5 4-fluorglutamic acid methyl ester also occurs with alkalis, for example sodium bicarbonate, potassium hydroxide solution, lithium hydroxide or similar substances. 4-Fluorglutamic acid can be pre-treated in a cartridge (e.g. QMA (Waters). LiChrolut (VWR / Merck) or WHAT6803-2005 SPE COLSAX (VWR / Merck)). Separation of impurities (complex compounds of 3, 4, 4-bromoglutamic acid, etc.) can occur by HPLC. Suitable HPLC systems, for example, include: column: amino group-containing silica gel (eg, Zorbax-NH ₂ ); Eluent: 20 mM NaH ₂ PO ₄ solution in water. Flow: 4 ml / minute. Purified compound 5 can be concentrated using a suitable HPLC solvent removal method and used according to this invention. Removal of solvents for HPLC can be done in various ways. Evaporation in a rotor under reduced pressure, heating the sample in an oven under a stream of nitrogen, etc., are suitable. or applying a concentrator to the cartridge (for example, C-18 SepPack, etc.), and then eluting with a small amount of a mixture of EtOH / aqueous solution of sodium chloride or similar, followed by concentration by the above methods.

Соответствующие изобретению соединения, в которых изотоп ¹⁸F находится в β-положении, как например, в (2S)-3-фтор-глютаминовой кислоте (6), можно получить как представлено на схеме 2. Таким образом удается, к примеру, осуществить отделение в кислой среде защитных групп соединения 7, чтобы получить соответствующее изобретению соединение (2S)-3-фтор-глютаминовую кислоту (6):Compounds according to the invention in which the ¹⁸ F isotope is in the β-position, such as in (2S) -3-fluoro-glutamic acid (6), can be obtained as shown in Scheme 2. Thus, it is possible, for example, to carry out the separation in the acidic environment of the protective groups of compound 7, to obtain the compound (2S) -3-fluoro-glutamic acid according to the invention (6):

При этом могут применяться различные органические, но прежде всего неорганические кислоты, такие как, например, бромистоводородная кислота, соляная кислота, серная кислота, перхлоратная или фосфорная кислота. Отделение защитных групп в сильно основной среде, например, с помощью раствора гидроксида натрия или гидроксида калия менее благоприятно, но в принципе может быть применено и выполнено. Очистка соответствующего изобретению соединения 6 согласно формуле (I) возможна посредством ВЭЖХ, причем в принципе можно присоединить и включить различные этапы очистки, как например, очистка в картридже RP-C18 или с помощью других средств для разделения.In this case, various organic, but especially inorganic acids, such as, for example, hydrobromic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, perchlorate or phosphoric acid, can be used. The separation of the protective groups in a strongly basic medium, for example, using a solution of sodium hydroxide or potassium hydroxide is less favorable, but in principle it can be applied and performed. The purification of the compound 6 according to the invention according to the formula (I) is possible by means of HPLC, and in principle, various purification steps can be connected and included, such as purification in an RP-C18 cartridge or using other separation means.

Радиохимическое фторирование тозилата 8, синтез которого описан в литературе (Chem. Pharm. Bull., 17, 5, (1969), 879-885), для получения ¹⁸F-меченого производного глютаминовой кислоты 7 выполняется с помощью методов, известных специалисту в данной области (см. Схема 3):Radiochemical fluorination of tosylate 8, the synthesis of which is described in the literature (Chem. Pharm. Bull., 17, 5, (1969), 879-885), to obtain the ¹⁸ F-labeled derivative of glutamic acid 7 is performed using methods known to the person skilled in the art areas (see Scheme 3):

При этом соединение 8 можно преобразовать в присутствии основания, как например: тетраалкиламмония, карбоната тетраалкилфосфония и карбоната калия и т.д. с помощью соответствующего раствора [¹⁸F]-фторида. Реакция протекает предпочтительно при повышенных температурах. Добавление краун-эфиров, как, например, криптофикса (К2.2.2), может положительно повлиять на протекание реакции, особенно в комбинации с К₂СО₃ в качестве катализирующего основания. К возможным растворителям относятся предпочтительно апротонные растворители, но также могут применяться и протонные растворители или же добавляться апротонный растворитель, как например, вода. Как правило, для радиохимического фторирования с помощью [¹⁸F]-фториданионов как оптимальные растворители применяются ацетонитрил, диметилсульфоксид или диметилформамид. Соединение 7, как правило, не должно подвергаться очистке, а может сразу использоваться для преобразования 7 в 6 с помощью описанных методов. Однако очистка соединения 7 принципиально возможна предпочтительно посредством препаративной ВЭЖХ с неполярной фазой, как например, С-18 RP.In this case, compound 8 can be converted in the presence of a base, such as tetraalkylammonium, tetraalkylphosphonium carbonate and potassium carbonate, etc. using an appropriate solution of [ ¹⁸ F] fluoride. The reaction proceeds preferably at elevated temperatures. The addition of crown ethers, such as cryptofix (K2.2.2), can positively affect the course of the reaction, especially in combination with K ₂ CO ₃ as a catalytic base. Possible solvents include preferably aprotic solvents, but protic solvents may also be used, or an aprotic solvent such as water may be added. As a rule, acetonitrile, dimethyl sulfoxide or dimethylformamide are used as optimal solvents for radiochemical fluorination using [ ¹⁸ F] fluoridanions. Compound 7, as a rule, should not be purified, but can immediately be used to convert 7 to 6 using the methods described. However, purification of compound 7 is in principle possible preferably by preparative non-polar phase HPLC, such as C-18 RP.

Соответствующие изобретению соединения, в которых изотоп ¹⁸F расположен над метиленовой группой в положении 4 цепи глютаминовой кислоты, как например, в [¹⁸F](2S)-4-фторметилглютаминовой кислоте (9), можно получать как представлено на схеме 4. Таким образом удается, к примеру, отделить защитные группы соединения 10 в кислой среде, чтобы получить соответствующее изобретению соединение (2S)-4-фторметилглютаминовую кислоту (9):Compounds according to the invention in which the ¹⁸ F isotope is located above the methylene group in position 4 of the glutamic acid chain, such as, for example, in [ ¹⁸ F] (2S) -4-fluoromethylglutamic acid (9), can be prepared as shown in Scheme 4. Thus for example, it is possible to separate the protective groups of compound 10 in an acidic medium in order to obtain the compound (2S) -4-fluoromethylglutamic acid according to the invention (9):

СХЕМА 4DIAGRAM 4

При этом могут применяться, прежде всего, различные органические кислоты (например, трифторуксусная кислота), однако также и неорганические кислоты, как например: бромистоводородная кислота, соляная кислота, серная кислота, перхлоратная кислота или фосфорная кислота. Очистка соответствующего изобретению соединения 9 согласно формуле (I) возможна посредством ВЭЖХ, причем, в принципе, можно присоединить и включить различные этапы очистки, как например, очистка в картридже RP-C18 или с помощью других средств для разделения.In this case, various organic acids (for example, trifluoroacetic acid) can be used, but also inorganic acids, such as for example hydrobromic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, perchlorate acid or phosphoric acid. The purification of the compound 9 according to the invention according to the formula (I) is possible by HPLC, and in principle, various purification steps can be connected and included, such as purification in an RP-C18 cartridge or using other separation means.

Радиохимическое фторирование тозилата 11, синтез которого происходил аналогично описанному в литературе методу (Chem. Pharm. Bull., 17, 5, (1969), 879-885) из соединения 12 (Tetrahedron, 45, 5, (1989) 1453-1464), для получения ¹⁸F-меченого производного глютаминовой кислоты 10 выполняется с помощью методов, известных специалисту в данной области (см. Схему 5):The radiochemical fluorination of tosylate 11, the synthesis of which was carried out similarly to the method described in the literature (Chem. Pharm. Bull., 17, 5, (1969), 879-885) from compound 12 (Tetrahedron, 45, 5, (1989) 1453-1464) , to obtain the ¹⁸ F-labeled derivative of glutamic acid 10 is performed using methods known to the person skilled in the art (see Scheme 5):

При этом соединение 11 можно преобразовать в присутствии основания, как например: тетраалкиламмония, карбоната тетраалкилфосфония и карбоната калия и т.д. с помощью соответствующего раствора [¹⁸F]-фторида. Реакция протекает предпочтительно при повышенных температурах. Добавление краун-эфиров, как например, криптофикса (К2.2.2), может положительно повлиять на протекание реакции, особенно в комбинации с К₂СО₃ в качестве катализирующего основания. К возможным растворителям относятся предпочтительно апротонные растворители, но также могут применяться и протонные растворители или же добавляться апротонный растворитель, как например, вода. Как правило, для радиохимического фторирования с помощью [¹⁸F]-фториданионов как оптимальные растворители применяются ацетонитрил, диметилсульфоксид или диметилформамид. Соединение 10, как правило, не должно подвергаться очистке, а может сразу использоваться для преобразования 10 в 9 с помощью описанных методов. Однако очистка соединения 10 принципиально возможна, предпочтительно посредством препаративной ВЭЖХ с неполярной фазой, как например, RP C-18.In this case, compound 11 can be converted in the presence of a base, such as tetraalkylammonium, tetraalkylphosphonium carbonate and potassium carbonate, etc. using an appropriate solution of [ ¹⁸ F] fluoride. The reaction proceeds preferably at elevated temperatures. The addition of crown ethers, such as cryptofix (K2.2.2), can positively affect the course of the reaction, especially in combination with K ₂ CO ₃ as a catalytic base. Possible solvents include preferably aprotic solvents, but protic solvents may also be used, or an aprotic solvent such as water may be added. As a rule, acetonitrile, dimethyl sulfoxide or dimethylformamide are used as optimal solvents for radiochemical fluorination using [ ¹⁸ F] fluoridanions. Compound 10, as a rule, should not be purified, but can immediately be used to convert 10 to 9 using the methods described. However, purification of compound 10 is in principle possible, preferably by preparative non-polar phase HPLC, such as RP C-18.

В четвертом аспекте данного изобретения соединения формулы (IV) используются для получения соединений формулы (I) или (II):In a fourth aspect of the invention, compounds of formula (IV) are used to prepare compounds of formula (I) or (II):

где А''' -where A '' '-

a) гидрокси,a) hydroxy,

d) разветвленный или неразветвленный O-C₁-С₅алкил-(O-С₁-С₄алкил)_n-O-С₁-С₄алкилd) branched or unbranched OC ₁ -C ₅ alkyl- (O-C ₁ -C ₄ alkyl) _n -O-C ₁ -C ₄ alkyl

e) N(С₁-С₅алкил)₂,e) N (C ₁ -C ₅ alkyl) ₂ ,

f) NH₂,f) NH ₂ ,

g) N(H)-U''g) N (H) -U ''

h) N(H)-L''' илиh) N (H) -L '' 'or

i) O-L'''.i) O-L '' '.

G''' -G '' '-

a) гидроксил,a) hydroxyl,

b) O-Z'',b) O-Z '',

e) разветвленный или неразветвленный O-C₁-С₅алкил-(O-С₁-С₄алкил)_n-O-С₁-С₄алкил илиe) branched or unbranched OC ₁ -C ₅ alkyl- (O-C ₁ -C ₄ alkyl) _n -O-C ₁ -C ₄ alkyl or

f) разветвленный или неразветвленный О-С₂-С₅алкинил,f) branched or unbranched O — C ₂ -C ₅ alkynyl,

g) трифенилметокси,g) triphenylmethoxy,

R⁵ и R⁶ -R ⁵ and R ⁶ -

а) водород илиa) hydrogen or

b) E'b) E '

при условии, что один из заместителей R⁵ или R⁶ точно содержит Е, а соответственно второй заместитель не содержит Е,provided that one of the substituents R ⁵ or R ⁶ exactly contains E, and accordingly the second substituent does not contain E,

Е' -E '-

a) хлоро,a) chloro,

b) бромо,b) bromo,

c) мезилоксиc) mesyloxy

d) трифтормезилоксиd) trifluoromesyloxy

e) нонафторбутилокси илиe) nonafluorobutyloxy or

f) тозилокси,f) tosyloxy,

Q'' -Q '' -

a) N(Н)-трет-бутоксикарбонил,a) N (H) -tert-butoxycarbonyl,

b) N(Н)-аллилоксикарбонил,b) N (H) allyloxycarbonyl,

c) N(Н)-бензилоксикарбонил,c) N (H) -benzyloxycarbonyl,

d) N(Н)-этоксикарбонил,d) N (H) -ethoxycarbonyl,

e) N(Н)-метоксикарбонил,e) N (H) -methoxycarbonyl,

f) N(Н)-пропоксикарбонил,f) N (H) -propoxycarbonyl,

f) N(Н)-1,1-диметилпропинил,f) N (H) -1,1-dimethylpropinyl,

i) N(Н)-циклобутилкарбонил,i) N (H) -cyclobutylcarbonyl,

k) N(Н)-винилкарбонил,k) N (H) -vinylcarbonyl,

l) N(Н)-аллилкарбонил,l) N (H) -allylcarbonyl,

m) N(Н)-адамантилкарбонил,m) N (H) -adamantylcarbonyl,

о) N(Н)-циннамилкарбонил,o) N (H) -cinnamylcarbonyl,

р) N(Н)-формил,p) N (H) -formyl,

q) N(Н)-бензоил,q) N (H) -benzoyl,

r) N(Н)-тритил,r) N (H) -trityl,

s) N(Н)-п-метоксифенилдифенилметил,s) N (H) -p-methoxyphenyl diphenylmethyl,

t) N(Н)-ди-(п-метоксифенил)фенилметил илиt) N (H) -di- (p-methoxyphenyl) phenylmethyl or

u)

,u)

,

v) N-(трет-бутоксикарбонил)₂,v) N- (tert-butoxycarbonyl) ₂ ,

L''' -L '' '-

b) разветвленный или неразветвленный С₂-С₅алкенил,b) branched or unbranched C ₂ -C ₅ alkenyl,

c) разветвленный или неразветвленный С₁-С₅алкил-(O-С₁-С₄алкил)_n-O-С₁-С₄ алкил, илиc) branched or unbranched C ₁ -C ₅ alkyl- (O-C ₁ -C ₄ alkyl) _n -O-C ₁ -C ₄ alkyl, or

U'' -U '' -

a) трет-бутоксикарбонил,a) tert-butoxycarbonyl,

b) аллилоксикарбонил,b) allyloxycarbonyl,

c) бензилоксикарбонил илиc) benzyloxycarbonyl or

d) этоксикарбонил,d) ethoxycarbonyl,

c) алкиларилом илиc) alkylaryl; or

d) гетероарилом,d) heteroaryl,

иand

Z'' является катионом металла,Z '' is a metal cation,

причем n=0, 1, 2 или 3, и все возможные диастереомеры и энантиомеры являются частью предмета данного изобретения.moreover, n = 0, 1, 2 or 3, and all possible diastereomers and enantiomers are part of the subject of this invention.

Если в соединении формулы (I), формулы (II), формулы (III) или (IV) предмета данного изобретения присутствует один или несколько хиральных центров, то всеIf one or more chiral centers are present in the compound of formula (I), formula (II), formula (III) or (IV) of the subject of the present invention, then all

формы этих изомеров, включая энантиомеры и все возможные диастереомеры, должны быть включены в контекст данного изобретения. Соединения, которые содержат минимум один хиральный центр, могут применяться как рацемическая смесь, в данном случае как смесь диастереомеров или обогащенная диастереомерами смесь, или как обогащенная энантиомерами смесь. Рацемическую, обогащенную энантиомерами смесь или смесь диастереомеров, можно разделить при необходимости с помощью известных специалисту в данной области методов таким образом, что энантиомеры или диастереомеры можно применять по отдельности. В тех случаях, когда присутствует двойная связь углерод-углерод, оба изомера „цис" и „транс" являются частью данного изобретения. В случаях, когда могут существовать таутомерные формы, как например, при кето-энольной таутомерии, все таутомерные формы включены в данное изобретение, причем эти формы могут существовать в равновесии или предпочтительно в виде одной формы.forms of these isomers, including enantiomers and all possible diastereomers, should be included in the context of this invention. Compounds that contain at least one chiral center can be used as a racemic mixture, in this case as a mixture of diastereomers or a mixture enriched with diastereomers, or as an enantiomerically enriched mixture. The racemic, enantiomerically enriched mixture or mixture of diastereomers can be separated, if necessary, by methods known to one skilled in the art, such that enantiomers or diastereomers can be used individually. In cases where a carbon-carbon double bond is present, both the cis and trans isomers are part of this invention. In cases where tautomeric forms may exist, such as with keto-enol tautomerism, all tautomeric forms are included in the invention, and these forms may exist in equilibrium or, preferably, as a single form.

Соединения общей формулы I и их предпочитаемые формы существования используются как лекарственное средство. Соответствующие изобретению соединения общей формулы 1 и их предпочитаемые формы, такие как фармацевтически приемлемые соли и комплексы, используются при диагностике физиологических или патологических состояний.The compounds of general formula I and their preferred forms of existence are used as a medicine. Compounds of the general formula 1 according to the invention and their preferred forms, such as pharmaceutically acceptable salts and complexes, are used in the diagnosis of physiological or pathological conditions.

Предпочтительно эти соединения находят применение в неинвазивной базирующейся на РЭТ диагностике для организма человека или животного. Особое предпочтение отдается применению соответствующих изобретению соединений общей формулы I и их предпочитаемых форм существования при диагностике опухолевых заболеваний. Примерами таких опухолевых заболеваний являются злокачественные опухоли желудочно-кишечного тракта или толстой и прямой кишки, печени, поджелудочной железы, почки, мочевого пузыря, щитовидной железы, предстательной железы, эндометрия, яичника, яичек, меланома, мелкоклеточный и немелкоклеточный рак легких, диспластический рак слизистой оболочки рта, инвазивный рак ротовой полости; рак молочной железы, включая гормонозависимый и гормононезависимый рак молочной железы, плоскоклеточный рак, нейрологические раковые заболевания, включая нейробластому, глиома, астроцитому, остеосаркому, менингиому, саркому мягких тканей; гемангиома и эндокринные опухоли, включая аденому гипофиза, хромоцитому, параганглиому, гематологические опухолевые заболевания, включая лимфому и лейкемии; или метастазы какой-либо из вышеназванных опухолей.Preferably, these compounds are used in non-invasive PET-based diagnostics for the human or animal body. Particular preference is given to the use of the compounds of the general formula I corresponding to the invention and their preferred forms of existence in the diagnosis of tumor diseases. Examples of such neoplastic diseases are malignant tumors of the gastrointestinal tract or colon and rectum, liver, pancreas, kidney, bladder, thyroid, prostate, endometrium, ovary, testes, melanoma, small cell and non-small cell lung cancer, dysplastic cancer of the mucosa oral membranes, invasive cancer of the oral cavity; breast cancer, including hormone-dependent and hormone-independent breast cancer, squamous cell cancer, neurological cancers, including neuroblastoma, glioma, astrocytoma, osteosarcoma, meningioma, soft tissue sarcoma; hemangioma and endocrine tumors, including pituitary adenoma, chromocytoma, paraganglioma, hematological tumor diseases, including lymphoma and leukemia; or metastases of any of the above tumors.

Соответствующие изобретению соединения общей формулы I и их предпочитаемые формы существования используются для получения лекарственных средств для диагностики опухолевых заболеваний. Примерами таких опухолевых заболеваний являются злокачественные опухоли желудочно-кишечного тракта или толстой и прямой кишки, печени, поджелудочной железы, почки, мочевого пузыря, щитовидной железы, предстательной железы, эндометрия, яичника, яичек, меланома, мелкоклеточный и немелкоклеточный рак легких, диспластический рак слизистой оболочки рта, инвазивный рак ротовой полости; рак молочной железы, включая гормонозависимый и гормононезависимый рак молочной железы, плоскоклеточный рак, нейрологические раковые заболевания, включая нейробластому, глиома, астроцитому, остеосаркому, менингиому; саркому мягких тканей; гемангиома и эндокринные опухоли, включая аденому гипофиза, хромоцитому, параганглиому, гематологические опухолевые заболевания, включая лимфому и лейкемии; или метастазы какой-либо из вышеназванных опухолей.Corresponding to the invention, compounds of General formula I and their preferred forms of existence are used to obtain drugs for the diagnosis of tumor diseases. Examples of such neoplastic diseases are malignant tumors of the gastrointestinal tract or colon and rectum, liver, pancreas, kidney, bladder, thyroid, prostate, endometrium, ovary, testes, melanoma, small cell and non-small cell lung cancer, dysplastic cancer of the mucosa oral membranes, invasive cancer of the oral cavity; breast cancer, including hormone-dependent and hormone-independent breast cancer, squamous cell cancer, neurological cancers, including neuroblastoma, glioma, astrocytoma, osteosarcoma, meningioma; soft tissue sarcoma; hemangioma and endocrine tumors, including pituitary adenoma, chromocytoma, paraganglioma, hematological tumor diseases, including lymphoma and leukemia; or metastases of any of the above tumors.

ПРИМЕРЫEXAMPLES

Пример 1Example 1

Синтез [F-18]4-фторглютаминовой кислоты:Synthesis of [F-18] 4-fluorglutamic acid:

Синтез соединения 3:Synthesis of compound 3:

Диизопропиламин (0.031 мл, 0.22 ммоль) прибавляют к суспензии комплекса 1 (0,1 г, 0,2 ммоль) (J. Am. Chem. Soc., 1985, 107, 4252 Oder Tetrahedron Asymmetry, 1998, 9, 4249) в EtOH (0,4 мл) при комнатной температуре (КТ). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин, затем обрабатывают свежеперегнанным сложным эфиром 2 (0,04 мл, 0,33 ммоль) (Gazz. Chim. Ital., в 1981, 111, 249). Реакцию контролируют методом ТСХ (SiO₂, AcOEt/CHCl₃, 1:1). После окончания реакции (~2,5 ч) реакционную смесь нейтрализуют, добавляя АсОН (1,5 мл; 2%). Затем прибавляют CHCl₃ (15 мл), промывают водой (3×15 мл), отделяют органическую фазу, сушат над Na₂SO₄и упаривают досуха в вакууме. Препаративной ТСХ (SiO₂, AcOEt/CHCl₃, 1:1) получают смесь комплексов 3 (S, S, S) и 3 (S, R, S/R) в соотношении 11: 1 с выходом 28% (Rf 0,52). Значение Rf комплекса 3 (S, S, R) составляло 0.49. Комплекс 3 (S, S, R) элюируют из силикагеля метанолом (3×40 мл), а затем очищают колоночной хроматографией на Sephadex, используя смесь EtOH/С₆Н₆ (1:3). После очистки получают 0,052 г (52%) продукта. Элементный анализ: найдено (%): С, 56,79; Н, 4,85; Br, 12,14; N. 6,10; Ni, 8,17. C₃₂H₃₂BrN₃NiO₅. Вычислено (%): С, 56,75; Н, 4.76; Br, 11,80; N, 6,20; Ni, 8,67.Diisopropylamine (0.031 ml, 0.22 mmol) is added to a suspension of complex 1 (0.1 g, 0.2 mmol) (J. Am. Chem. Soc., 1985, 107, 4252 Oder Tetrahedron Asymmetry, 1998, 9, 4249) EtOH (0.4 ml) at room temperature (CT). The reaction mixture was stirred for 30 minutes, then treated with freshly distilled ester 2 (0.04 ml, 0.33 mmol) (Gazz. Chim. Ital., 1981, 111, 249). The reaction is controlled by TLC (SiO ₂ , AcOEt / CHCl ₃ , 1: 1). After completion of the reaction (~ 2.5 h), the reaction mixture was neutralized by the addition of AcOH (1.5 ml; 2%). Then CHCl ₃ (15 ml) was added, washed with water (3 × 15 ml), the organic phase was separated, dried over Na ₂ SO ₄ and evaporated to dryness in vacuo. Preparative TLC (SiO ₂ , AcOEt / CHCl ₃ , 1: 1) gives a mixture of complexes 3 (S, S, S) and 3 (S, R, S / R) in an 11: 1 ratio with a yield of 28% (Rf 0, 52). The Rf value of complex 3 (S, S, R) was 0.49. Complex 3 (S, S, R) was eluted from silica gel with methanol (3 × 40 ml) and then purified by Sephadex column chromatography using EtOH / C ₆ H ₆ (1: 3). After purification, 0.052 g (52%) of the product is obtained. Elemental analysis: found (%): C, 56.79; H, 4.85; Br, 12.14; N. 6.10; Ni, 8.17. C ₃₂ H ₃₂ BrN ₃ NiO ₅ . Calculated (%): C, 56.75; H, 4.76; Br, 11.80; N, 6.20; Ni, 8.67.

4[F-19]-Фтор-L-глютаминовая кислота (нерадиоактивный стандарт для идентификации [F-18]-фтор-L-глютаминоврй кислоты методом ВЭЖХ)4 [F-19] -Fluoro-L-glutamic acid (non-radioactive standard for the identification of [F-18] -fluoro-L-glutamic acid by HPLC)

Конденсация Ni-BPB-Gly с метиловым эфиром 2-фторакриловой кислотыCondensation of Ni-BPB-Gly with 2-fluoroacrylic acid methyl ester

К суспензии 3 г (6 ммоль) Ni-BPB-Gly в 15 мл МеОН прибавляют 1 мл (7,2 ммоль) i-Pr₂NH при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин, затем обрабатывают метиловым эфиром 2-фторакриловой кислоты 3,7 мл (30 ммоль). Ход реакции контролируют методом ТСХ на SiO₂ (AcOEt/CHCl₃ (2:3)). Реакция заканчивается примерно через 250 ч. Затем смесь нейтрализуют, прибавляя 42 мл 2%-ного водного раствора АсОН, смешанного с 25 мл МеОН. Образовавшаяся смесь диастереоизомерных комплексов Ni-BPB-4-F-GluOMe осаждается. Осадок отфильтруют и промывают водой (3×30 мл). Полученный твердый комплекс суспендируют в CCl₄ и упаривают досуха в вакууме. Эту процедуру повторяют 3 раза для удаления воды из смеси. Комплексы очищают хроматографией на колонке (SiO₂, 3×20 см, AcOEt/CHCl₂, 3:2). Основная фракция (2,66 г, (4,.4 ммоль, 74%)) содержит смесь Ni-BPB-(2S,4R)-4-F-GluOMe и Ni-BPB-(2S,4S)-4-F-GluOMe в соотношении 1,5/1. Температура плавления: 191-193°С. [α]_D ²⁵+2 477 (с 0,5, CHCl₃). Элементный анализ: найдено (%): С, 61,76; Н, 5,02; N, 6,94; Ni 9,20. C₃₁H₃₀FN₃NiO₅ Вычислено (%): С, 61,82; Н, 5,02; N, 6,98; Ni, 9,74.To a suspension of 3 g (6 mmol) of Ni-BPB-Gly in 15 ml of MeOH, 1 ml (7.2 mmol) of i-Pr ₂ NH was added at room temperature. The reaction mixture was stirred for 30 minutes, then treated with 2-fluoroacrylic acid methyl ester 3.7 ml (30 mmol). The progress of the reaction is monitored by TLC on SiO ₂ (AcOEt / CHCl ₃ (2: 3)). The reaction ends in about 250 hours. The mixture is then neutralized by adding 42 ml of a 2% aqueous solution of AcOH mixed with 25 ml of MeOH. The resulting mixture of diastereoisomeric complexes Ni-BPB-4-F-GluOMe is precipitated. The precipitate was filtered off and washed with water (3 × 30 ml). The resulting solid complex was suspended in CCl ₄ and evaporated to dryness in vacuo. This procedure is repeated 3 times to remove water from the mixture. The complexes are purified by column chromatography (SiO ₂ , 3 × 20 cm, AcOEt / CHCl ₂ , 3: 2). The main fraction (2.66 g, (4, .4 mmol, 74%)) contains a mixture of Ni-BPB- (2S, 4R) -4-F-GluOMe and Ni-BPB- (2S, 4S) -4-F -GluOMe in a ratio of 1.5 / 1. Melting point: 191-193 ° C. [α] _D ²⁵ +2 477 (c 0.5, CHCl ₃ ). Elemental analysis: found (%): C, 61.76; H, 5.02; N, 6.94; Ni 9.20. C ₃₁ H ₃₀ FN ₃ NiO ₅ Calculated (%): C, 61.82; H, 5.02; N, 6.98; Ni, 9.74.

Разделение комплексов достигалось колоночной хроматографией на Toyopearl HW-55F (колонка 2×50 см. THF/C₆H₆ (2:7))Separation of the complexes was achieved by column chromatography on Toyopearl HW-55F (column 2 × 50 cm. THF / C ₆ H ₆ (2: 7))

Комплекс Ni-BPB-(2S,4R)-4-F-GluOMe: температура плавления: 207-208°С, [α]_D ²⁵+2 617 (с 0,035, МеОН). Элементный анализ: найдено (%): С, 61,79; Н, 4,95; N, 6,88. C₃₁H₃₀FN₃NiO₅. Вычислено (%): С, 61,82; Н, 5,02; N, 6,98.Complex Ni-BPB- (2S, 4R) -4-F-GluOMe: melting point: 207-208 ° C, [α] _D ²⁵ +2 617 (c 0.035, MeOH). Elemental analysis: found (%): C, 61.79; H, 4.95; N, 6.88. C ₃₁ H ₃₀ FN ₃ NiO ₅ . Calculated (%): C, 61.82; H, 5.02; N, 6.98.

Комплекс Ni-BPB-(2S,4S)-4-F-GluOMe. Температура плавления: 233-235°С, [α]_D ²⁵+2 641 (с 0,039, МеОН). Элементный анализ: найдено (%): С, 61,63; Н, 4,86; N, 6,84. C₃₁H₃₀FN₃NiO₅. Вычислено: (%) С, 61,82; Н, 5,02; N, 6,98.Complex Ni-BPB- (2S, 4S) -4-F-GluOMe. Melting point: 233-235 ° C, [α] _D ²⁵ +2 641 (c 0.039, MeOH). Elemental analysis: found (%): C, 61.63; H, 4.86; N, 6.84. C ₃₁ H ₃₀ FN ₃ NiO ₅ . Calculated: (%) C, 61.82; H, 5.02; N, 6.98.

Разложение комплекса и отделение аминокислоты. В круглодонной колбе растворяют 2,75 г (4,57 ммоль) комплекса Ni-BPB-4-F-GluOMe в 30 мл МеОН и обрабатывают 5,5 мл HCl (6N) при перемешивании. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 15-20 мин, упаривают досуха, разбавляют водой (50 мл), отфильтровывают гидрохлорид ВРВ и тщательно промывают водой (3×30 мл). Объединенные фильтраты содержат аминокислоту, остатки ВРВ и соли Ni²⁺. Величину рН доводят до 5 водным раствором NH₃. Остатки ВРВ удаляют экстрагированием хлороформом (3×30 мл). Объединенные водные фазы упаривают досуха, обрабатывают 3 мл HCl (6N) и нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. Затем раствор упаривают досуха, растворяют в 5 мл H₂O и 5%-ным водным раствором NH₃ доводят рН до 4. Аминокислоту отделяют ионообменной хроматографией на колонке Dowex 50w×8 в Н⁺-форме (элюент: 5%-ный водный NH₃).Decomposition of the complex and separation of amino acids. In a round bottom flask, 2.75 g (4.57 mmol) of the Ni-BPB-4-F-GluOMe complex are dissolved in 30 ml of MeOH and treated with 5.5 ml of HCl (6N) with stirring. The reaction mixture was heated under reflux for 15-20 minutes, evaporated to dryness, diluted with water (50 ml), BPB hydrochloride was filtered off and washed thoroughly with water (3 × 30 ml). The combined filtrates contain the amino acid, residues of BPB and salts of Ni ²⁺ . The pH was adjusted to 5 with an aqueous solution of NH ₃ . Residues of BPH are removed by extraction with chloroform (3 × 30 ml). The combined aqueous phases are evaporated to dryness, treated with 3 ml of HCl (6N) and heated under reflux for 1 h. Then the solution is evaporated to dryness, dissolved in 5 ml of H ₂ O and adjusted to pH 4 with an aqueous 5% NH ₃ solution. Amino acid separated by ion exchange chromatography on a Dowex 50w × 8 column in H ⁺ form (eluent: 5% aqueous NH ₃ ).

(2S,4R)-4-фторглютаминовая кислота: температура плавления: >300°С (разложение до температуры плавления).(2S, 4R) -4-fluorglutamic acid: melting point:> 300 ° C (decomposition to melting point).

(2S,4S)-4-фторглютаминовая кислота: температура плавления: >300°С (разложение до температуры плавления).(2S, 4S) -4-fluorglutamic acid: melting point:> 300 ° C (decomposition to melting point).

Радиохимический синтез F-18:Radiochemical synthesis of F-18:

Мишень: малообъемная серебряная мишень низкого давления (1 мл), наполненная водой [O-18] для реакции ¹⁸O(р, n)¹⁸F; циклотрон: Scanditronix МС 17; бомбардировка протонами при 17 МэВ.Target: low-volume silver low-pressure target (1 ml) filled with water [O-18] for the reaction ¹⁸ O (p, n) ¹⁸ F; cyclotron: Scanditronix MS 17; proton bombardment at 17 MeV.

[F-18]Фторид концентрируют в картридже с QMA-смолой (Waters, Sep Pak Light QMA Part. No. WAT023525) путем нанесения полученного раствора [F-18]/[O-18]. Картридж предварительно обрабатывают раствором К₂СО₃ (10 мл; 0,5 М), а затем деионизированной водой (15 мл).[F-18] Fluoride is concentrated in a cartridge with a QMA resin (Waters, Sep Pak Light QMA Part. No. WAT023525) by applying the resulting solution [F-18] / [O-18]. The cartridge is pretreated with a solution of K ₂ CO ₃ (10 ml; 0.5 M), and then with deionized water (15 ml).

[F-18] радиоактивный комплекс: [F-18]фторид (15-300 милликюри) элюируют из картриджа QMA промывочным раствором (2 мл, MeCN (2 мл)/карбонат тетрабутиламмония (ТВАС.0,015 мл. 20% водный. рН 8)). Элюат помещают в сосуд объемом 5 мл и удаляют растворители азеотропной перегонкой при 130°С в токе азота.[F-18] radioactive complex: [F-18] fluoride (15-300 millicouri) is eluted from the QMA cartridge with a washing solution (2 ml, MeCN (2 ml) / tetrabutylammonium carbonate (TBAC. 0.015 ml. 20% aqueous. PH 8 )). The eluate is placed in a 5 ml vessel and the solvents are removed by azeotropic distillation at 130 ° C. under a stream of nitrogen.

Нуклеофильное замещение. Реакционный сосуд с сухим [F-18]фторидом тетрабутиламмония охлаждают до 80°С (после предшествующей стадии) и прибавляют раствор предшественника 3 (S,S,R) (5 мг в MeCN (0,5 мл)). Температуру реакционной смеси 80°С поддерживают в течение 5-10 мин. Образец реакционной смеси исследуют методом радио-ТСХ (пластинка из силикагеля (Merck), элюент: этилацетат/хлороформ/уксусная кислота (4/1/1). На основании данных радио-ТСХ установлено, что введение [F-18] в 4 имеет место на 40-60%.Nucleophilic substitution. The reaction vessel with dry [F-18] tetrabutylammonium fluoride is cooled to 80 ° C (after the previous step) and a precursor solution 3 (S, S, R) (5 mg in MeCN (0.5 ml)) is added. The temperature of the reaction mixture was maintained at 80 ° C for 5-10 minutes. A sample of the reaction mixture was examined by radio TLC (silica gel plate (Merck), eluent: ethyl acetate / chloroform / acetic acid (4/1/1). Based on the data of radio TLC, it was found that the introduction of [F-18] in 4 has 40-60% place.

Разложение ¹⁸F-фторированного комплекса Ni и высвобождение 4-[¹⁸F]-фторглютаминовой кислоты. (А) Соляную кислоту (6N) (0,3-0,5 мл) прибавляют к раствору предшественника комплекса [F-18]-глютамат-никель в MeCN и смесь обрабатывают при 140°С в течение 5 мин. Образец полученной реакционной смеси анализируют методом радио-ТСХ (силикагель, элюент: н-бутанол/уксусная кислота/вода (12/3/5). ТСХ-анализ проводят на MiniGita ТСХ-сканнере (Raytest, Германия).Decomposition of the ¹⁸ F-fluorinated Ni complex and the release of 4- [ ¹⁸ F] -fluorglutamic acid. (A) Hydrochloric acid (6N) (0.3-0.5 ml) was added to a solution of the precursor of the [F-18] -glutamate-nickel complex in MeCN and the mixture was treated at 140 ° C for 5 minutes. A sample of the resulting reaction mixture was analyzed by radio TLC (silica gel, eluent: n-butanol / acetic acid / water (12/3/5). TLC analysis was performed on a MiniGita TLC scanner (Raytest, Germany).

Предварительная очистка. Неочищенный продукт после обработки HCl (на предшествующей стадии) растворяют в 1 мл воды и помещают в анионообменный картридж (Waters, SAX-OH форма). На картридже удерживается 80% радиоактивных продуктов. Радиоактивные продукты элюируют из картриджа водным раствором хлорида натрия NaCl (0,4 М, 2 мл). Пробу анализируют методом ВЭЖХ.Preliminary cleaning. The crude product after treatment with HCl (in the previous step) is dissolved in 1 ml of water and placed in an anion exchange cartridge (Waters, SAX-OH form). 80% of radioactive products are retained on the cartridge Radioactive products elute from the cartridge with an aqueous solution of sodium chloride NaCl (0.4 M, 2 ml). The sample is analyzed by HPLC.

Определение посредством радио-ВЭЖХ. Насос: Gilson 305, инжектор:Determination by radio-HPLC. Pump: Gilson 305, injector:

Rheodyne (петлевой дозатор 20 мкп), колонка: Zorbax-NH₂; 4,6×150 мм, подвижная фаза: NaH₂PO₄ (10 мм)/фосфорная кислота, рН 3, поток: 1 мл/мин, УФ-детектор Gilson 116, соединенный последовательно с радиодетектором Beckman 170. УФ-детектирование: 210 нм. R_t: F-19 стандарт (rac)-4-F-Clu-гидрохлорид (смесь диастереомеров: 1/5; как описано выше)): 12,22 мин (УФ); детектирование по радиоактивности (Beckman): 12,64 мин. Получен одиночный радиоактивный пик, который элюируется вместе с соединением-стандартом.Rheodyne (20 microps loopback dispenser), column: Zorbax-NH ₂ ; 4.6 × 150 mm, mobile phase: NaH ₂ PO ₄ (10 mm) / phosphoric acid, pH 3, flow: 1 ml / min, Gilson 116 UV detector connected in series with a Beckman 170 radio detector. UV detection: 210 nm R _t : F-19 standard (rac) -4-F-Clu-hydrochloride (mixture of diastereomers: 1/5; as described above)): 12.22 min (UV); radioactivity detection (Beckman): 12.64 min. A single radioactive peak was obtained, which eluted with the standard compound.

Очистка ВЭЖХ. Насос: Gilson 305, инжектор: Rheodyne (петлевой дозатор 20 мкл), колонка: Zorbax-NH₂; 4.6×150 мм, подвижная фаза: NaH₂PO₄ (10 мм)/фосфорная кислота, рН 3, поток: 1 мл/мин, УФ-детектор: Gilson 116, соединенный последовательно с радиодетектором Beckman 170. УФ-детектирование: 210 нм. Получают индивидуальный радиоактивный пик, который элюируется вместе с соединением-стандартом. Если полученный продукт очищают методом ВЭЖХ, можно не проводить предварительную очистку в анионообменном картридже. Продукт можно получать с радиохимической чистотой >90% и радиоактивностью 15-200 милликюри (с поправкой на распад).HPLC purification. Pump: Gilson 305, injector: Rheodyne (loop dispenser 20 μl), column: Zorbax-NH ₂ ; 4.6 × 150 mm, mobile phase: NaH ₂ PO ₄ (10 mm) / phosphoric acid, pH 3, flow: 1 ml / min, UV detector: Gilson 116, connected in series with a Beckman 170 radio detector. UV detection: 210 nm . An individual radioactive peak is obtained, which elutes with the standard compound. If the obtained product is purified by HPLC, it is possible not to carry out preliminary purification in an anion exchange cartridge. The product can be obtained with a radiochemical purity> 90% and a radioactivity of 15-200 millicuries (adjusted for decay).

Пример 2:Example 2:

Синтез [¹⁸F]-(R)-2-амино-3-фторпентандикарбоновой кислотыSynthesis of [ ¹⁸ F] - (R) -2-amino-3-fluoropentanedicarboxylic acid

К смеси 60 мкл 20%-ного водного раствора карбоната тетрабутиламмония в 1,5 мл ацетонитрила (1,0 мл) прибавляют раствор, содержащий [¹⁸F]фторид (33 мкп, 789 МБк). Растворитель удаляют упариванием в токе азота при температуре термостата 120°С. Прибавляют 1 мл безводного ацетонитрила и снова удаляют растворитель упариванием. Этот последний этап повторяют еще раз. Раствор 3 мг диэтилового эфира (S)-2-бензилоксикарбониламино-3-(толуолсульфонилокси)пентандикарбоновой кислоты (Chem. Pharm. Bull., 17, 5, (1969), 879-885) в 0,3 мл безводного ацетонитрила прибавляют к остатку и хорошо перемешивают. После нагревания при 90°С в течение 15 мин прибавляют 2 мл 40%-ного водного раствора бромистого водорода. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при температуре термостата 130°С и избыточном давлении.To a mixture of 60 μl of a 20% aqueous solution of tetrabutylammonium carbonate in 1.5 ml of acetonitrile (1.0 ml) was added a solution containing [ ¹⁸ F] fluoride (33 μp, 789 MBq). The solvent is removed by evaporation in a stream of nitrogen at a temperature of thermostat 120 ° C. 1 ml of anhydrous acetonitrile was added and the solvent was again removed by evaporation. This last step is repeated once more. A solution of 3 mg of (S) -2-benzyloxycarbonylamino-3- (toluenesulfonyloxy) pentanedicarboxylic acid diethyl ester (Chem. Pharm. Bull., 17, 5, (1969), 879-885) in 0.3 ml of anhydrous acetonitrile is added to the residue and mix well. After heating at 90 ° C for 15 minutes, 2 ml of a 40% aqueous solution of hydrogen bromide are added. The reaction mixture is stirred for 30 min at a thermostat temperature of 130 ° C and overpressure.

Неочищенный продукт анализируют радиоаналитически методом ВЭЖХ: насос: Gilson 305, инжектор: Rheodyne (петлевой дозатор 20 мкл), колонка: Zorbax-NH₂; 4,6×150 мм, подвижная фаза: NaH₂PO₄ (10 мм)/фосфорная кислота, рН 3, поток: 1 мл/мин, УФ-детектор: Gilson 116, соединенный последовательно с радиодетектором Beckman 170. УФ-детектирование: 210 нм. F-19-стандарт (J. Org. Chem.; 50; 17; (1985); 3163-3167). (УФ); детектирование по радиоактивности (Beckman). Получен одиночный радиоактивный пик, который элюируется вместе с соединением-стандартом.The crude product is analyzed by radio-analytical HPLC: pump: Gilson 305, injector: Rheodyne (loop dispenser 20 μl), column: Zorbax-NH ₂ ; 4.6 × 150 mm, mobile phase: NaH ₂ PO ₄ (10 mm) / phosphoric acid, pH 3, flow: 1 ml / min, UV detector: Gilson 116, connected in series with a Beckman 170 radio detector. UV detection: 210 nm. F-19 standard (J. Org. Chem .; 50; 17; (1985); 3163-3167). (UV); radioactivity detection (Beckman). A single radioactive peak was obtained, which eluted with the standard compound.

Очистку ¹⁸F-меченого соединения проводят методом ВЭЖХ: Насос: Gilson 305, инжектор; Rheodyne (петлевой дозатор 20 мкл), колонка: Zorbax-NH₂; 4,6×150 мм, подвижная фаза: NaH₂PO₄ (10 мм)/фосфорная кислота, рН 3, поток: 1 мл/мин, УФ-детектор: Gilson 116, соединенный последовательно с радиодетектором Beckman 170, УФ-детектирование: 210 нм. Получен одиночный радиоактивный пик, который элюируется одновременно с ¹⁹F-соединением-стандартом (J. Org. Chem.; 50; 17; (1985); 3163-3167). Если полученный продукт очищают методом ВЭЖХ, можно не проводить предварительную очистку в анионообменном картридже.Purification of the ¹⁸ F-labeled compound was carried out by HPLC: Pump: Gilson 305, injector; Rheodyne (loop dispenser 20 μl), column: Zorbax-NH ₂ ; 4.6 × 150 mm, mobile phase: NaH ₂ PO ₄ (10 mm) / phosphoric acid, pH 3, flow: 1 ml / min, UV detector: Gilson 116, connected in series with a Beckman 170 radio detector, UV detection: 210 nm. A single radioactive peak was obtained that eluted simultaneously with the ¹⁹ F standard compound (J. Org. Chem .; 50; 17; (1985); 3163-3167). If the obtained product is purified by HPLC, it is possible not to carry out preliminary purification in an anion exchange cartridge.

Продукт может быть получен с радиохимической чистотой около 92% и радиоактивностью 103 МБк.The product can be obtained with a radiochemical purity of about 92% and a radioactivity of 103 MBq.

Пример 3. Ди-трет-Бутил-N-тритил-(S)-глютаматExample 3. Di-tert-Butyl-N-trityl- (S) -glutamate

К гидрохлориду ди-трет-бутил-(8)-глютаминовой кислоты (20,0 г, 68 ммоль, SIGMA, каталожный № G-7501), растворенному в CH₂Cl₂ (100 мл), прибавляют триэтиламин (40 мл) и тритилхлорид (19,0 г, 68,5 ммоль). Раствор перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре и затем промывают насыщенным водным раствором карбоната натрия (3 х) и воды (3 х). Органическую фазу сушат над MgSO₄, растворитель упаривают в вакууме и полученное оранжевое масло очищают флэш-хроматографией на силикагеле в смеси гексан/CH₂Cl₂ (30/70). Полученное белое твердое вещество представляет собой продукт с остатками тритил-ОН. Тритиловый спирт кристализуют, растворяя его смесь с продуктом в минимальном количестве CH₂Cl₂ и прибавляя гексан. После фильтрования и удаления смеси растворителей получают бесцветное масло. Выход: 6,0 г, (18%). ТСХ: Rf=0,5 (CH₂Cl₂). Элементный анализ: найдено С: 76,4; Н: 7,6; N: 2,9; вычислено для: С: 76,6; Н: 7,8; N: 2,8.Triethylamine (40 ml) was added to di-tert-butyl- (8) -glutamic acid hydrochloride (20.0 g, 68 mmol, SIGMA, catalog No. G-7501) dissolved in CH ₂ Cl ₂ (100 ml) and trityl chloride (19.0 g, 68.5 mmol). The solution was stirred for 24 hours at room temperature and then washed with a saturated aqueous solution of sodium carbonate (3 x) and water (3 x). The organic phase was dried over MgSO ₄ , the solvent was evaporated in vacuo and the resulting orange oil was purified by flash chromatography on silica gel in hexane / CH ₂ Cl ₂ (30/70). The resulting white solid is a product with trityl-OH residues. Trityl alcohol is crystallized by dissolving its mixture with the product in a minimum amount of CH ₂ Cl ₂ and adding hexane. After filtering and removing the solvent mixture, a colorless oil is obtained. Yield: 6.0 g, (18%). TLC: Rf = 0.5 (CH ₂ Cl ₂ ). Elemental analysis: Found C: 76.4; H: 7.6; N: 2.9; calculated for: C: 76.6; H: 7.8; N: 2.8.

трет-Бутил-2-тритиламино-4-трет-бутоксикарбонил-5-гидрокси-(2S)-пентаноатtert-butyl-2-tritylamino-4-tert-butoxycarbonyl-5-hydroxy- (2S) pentanoate

н-Бутилитий (5,0 мл, 11 ммоль) прибавляют при 0°С к раствору циклогексилизопропиламина (3,0 мл, 15 ммоль) в гексане (50 мл) в трехгорлой колбе. Раствор перемешивают в течение 30 мин при 0°С, затем охлаждают до -78°С и обрабатывают ди-трет-бутил-N-тритил-(S)глютаматом (5,0 г, 10 ммоль) в гексане (50 мл). Колба снабжена газоподводящей трубкой и соединена с сосудом, содержащим параформальдегид, и трубкой для подачи аргона. После образования карбаниона параформальдегид нагревают до 180°С и образующиеся пары формальдегида поступают в реакционный сосуд в токе аргона в течение более 30 мин. При этом поддерживают температуру бани -78°С. Затем удаляют охлаждающую баню, реакционную смесь медленно нагревают до комнатной температуры и фильтруют для удаления остатков параформальдегида. Фильтрат прибавляют к насыщенному водному раствору хлорида аммония и экстрагируют диэтиловым эфиром (3×250 мл). Объединенные органические фазы сушат сульфатом магния, затем удаляют растворитель в вакууме. Полученное желтоватое масло очищают флэш-хроматографией (этилацетат/CH₂Cl₂ (10/90)). После удаления смеси растворителей получают бесцветное масло. Выход: 1,2 г, (25%). ТСХ; Rf=0,3 (CH₂Cl₂). Элементный анализ: найдено С: 74,5; Н: 7,6; N: 2,8. Вычислено для: C₃₃H₄₁NO₅: С: 74,6; Н: 7,8; N: 2,6.n-Butyl lithium (5.0 ml, 11 mmol) was added at 0 ° C to a solution of cyclohexylisopropylamine (3.0 ml, 15 mmol) in hexane (50 ml) in a three-necked flask. The solution was stirred for 30 min at 0 ° C, then cooled to -78 ° C and treated with di-tert-butyl-N-trityl- (S) glutamate (5.0 g, 10 mmol) in hexane (50 ml). The flask is equipped with a gas supply tube and is connected to a vessel containing paraformaldehyde and a tube for supplying argon. After the formation of the carbanion, paraformaldehyde is heated to 180 ° C and the resulting formaldehyde vapors enter the reaction vessel in a stream of argon for more than 30 minutes. At the same time, the temperature of the bath is maintained at -78 ° C. The cooling bath was then removed, the reaction mixture was slowly warmed to room temperature and filtered to remove paraformaldehyde residues. The filtrate was added to a saturated aqueous solution of ammonium chloride and extracted with diethyl ether (3 × 250 ml). The combined organic phases are dried with magnesium sulfate, then the solvent is removed in vacuo. The resulting yellowish oil was purified by flash chromatography (ethyl acetate / CH ₂ Cl ₂ (10/90)). After removing the solvent mixture, a colorless oil is obtained. Yield: 1.2 g, (25%). TLC; Rf = 0.3 (CH ₂ Cl ₂ ). Elemental analysis: Found C: 74.5; H: 7.6; N: 2.8. Calculated for: C ₃₃ H ₄₁ NO ₅ : C: 74.6; H: 7.8; N: 2.6.

трет-Бутил-2-тритиламино-4-трет-бутоксикарбонил-5-(4-толуолсульфонилокси)-(2S)-пентаноатtert-butyl-2-tritylamino-4-tert-butoxycarbonyl-5- (4-toluenesulfonyloxy) - (2S) pentanoate

трет-Бутил-2-тритиламино-4-трет-бутоксикарбонил-5-гидрокси-(2S)-пентаноат (532 мг, 1,00 ммоль) растворяют в CH₂Cl₂ (6 мл) и пиридине (1,2 мл). Затем прибавляют п-толуолсульфонилхлорид (118 мг, 0,62 ммоль) и диметиламинопиридин (13,4 мг, 0.11 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь экстрагируют этилацетатом (3 х), объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, фильтруют и растворители удаляют на роторном испарителе. Неочищенный продукт растворяют в небольшом количестве CH₂Cl₂, абсорбируют на NH₂-материале и очищают колоночной хроматографией, используя смесь этилацетат/гексан (8:2). Выход: 339 мг, (70%). Элементный анализ: найдено С: 70,3; Н: 7,1; N: 2,2; S: 5,0. Вычислено для C₄₀H₄₇NO₇: С: 70,1; Н: 6,9; N: 2.0; S: 4,7.tert-Butyl-2-tritylamino-4-tert-butoxycarbonyl-5-hydroxy- (2S) -pentanoate (532 mg, 1.00 mmol) was dissolved in CH ₂ Cl ₂ (6 ml) and pyridine (1.2 ml) . Then p-toluenesulfonyl chloride (118 mg, 0.62 mmol) and dimethylaminopyridine (13.4 mg, 0.11 mmol) were added and the reaction mixture was stirred under nitrogen overnight at room temperature. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate (3 x), the combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and the solvents were removed on a rotary evaporator. The crude product was dissolved in a small amount of CH ₂ Cl ₂ , absorbed on an NH ₂ material, and purified by column chromatography using ethyl acetate / hexane (8: 2). Yield: 339 mg, (70%). Elemental analysis: Found C: 70.3; H: 7.1; N: 2.2; S: 5.0. Calculated for C ₄₀ H ₄₇ NO ₇ : C: 70.1; H: 6.9; N: 2.0; S: 4.7.

трет-Бутил-2-тритиламино-4-трет-бутоксикарбонил-5-фтор-(2S)-пентаноат (ВЭЖХ-стандарт)tert-Butyl-2-tritylamino-4-tert-butoxycarbonyl-5-fluoro- (2S) -pentanoate (HPLC standard)

Безводный фторид тетрабутиламмония (102 мг, 0,4 ммоль) прибавляют к раствору трет-бутил-2-тритиламино-4-трет-бутоксикарбонил-5-(4-толуолсульфонилокси)-(23)-пентаноата (54 мг, 0,08 ммоль) в безводном THF (3 мл). Смесь нагревают 4 ч с обратным холодильником. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, обрабатывают CH₂Cl₂ и экстрагируют водой (3 х). Препаративной тонкослойной хроматографией (CH₂Cl₂/MeOH (90/10)) получают продукт в виде желтоватого масла. Выход: 22 мг, (51%). Элементный анализ: найдено С: 74,4; Н: 7.7; N: 2,8. Вычислено для C₃₃H₄₀NO₄: С: 74,3; Н: 7,6; N: 2,6.Anhydrous tetrabutylammonium fluoride (102 mg, 0.4 mmol) is added to a solution of tert-butyl-2-tritylamino-4-tert-butoxycarbonyl-5- (4-toluenesulfonyloxy) - (23) -pentanoate (54 mg, 0.08 mmol) ) in anhydrous THF (3 ml). The mixture was heated for 4 hours under reflux. Then the reaction mixture was cooled to room temperature, treated with CH ₂ Cl ₂ and extracted with water (3 x). Preparative thin layer chromatography (CH ₂ Cl ₂ / MeOH (90/10)) gives the product as a yellowish oil. Yield: 22 mg, (51%). Elemental analysis: Found C: 74.4; H: 7.7; N: 2.8. Calculated for C ₃₃ H ₄₀ NO ₄ : C: 74.3; H: 7.6; N: 2.6.

[F-18]-трет-Бутил-2-тритиламино-4-трет-бутоксикарбонил-5-фтор-(2S)-пентаноат[F-18] -tert-Butyl-2-tritylamino-4-tert-butoxycarbonyl-5-fluoro- (2S) -pentanoate

[F-18]фторид получают по реакции ¹⁸O(р,n)¹⁸F в циклотроне. Раствор изотопов помещают на картридж Sep-Pack Light QMA и сушат в потоке воздуха. [F-18]фторид элюируют из картриджа смесью Криптофикс 2.2.2/раствор К₂СО₃ (22 мг К2.2.2, 4,6 мг К₂СО₃, 2 мл, MeCN (1,77 мл), вода (0,23 мл)). Растворители удаляют при 120°С в токе аргона. Остаток дважды подвергают азеотропной перегонке с 1 мл безводного MeCN при 120°С в токе аргона. Раствор предшественника - тозилата трет-бутил-2-тритиламино-4-трет-бутоксикарбонил-5-(4-толуолсульфонилокси-(2S)-пентаноата (4 мг) - в MeCN (0,2 мл) прибавляют в сосуд с сухим [F-18]фторидом. Реакционную смесь нагревают при 120°С в течение 10 мин. Затем растворитель удаляют в токе аргона. Растворитель (MeCN) удаляют в токе азота, а осадок обрабатывают HCl (6 N, 0,3-0,5 мл) при 140°С в течение 5 мин. Образец полученной реакционной смеси анализируют радио-ТСХ (силикагель, элюент: н-бутанол/уксусная кислота/вода (12/3/5). ТСХ-анализ проводят на MiniGita ТСХ-сканнере (Raytest, Германия).[F-18] fluoride is prepared by the reaction of ¹⁸ O (p, n) ¹⁸ F in a cyclotron. The isotope solution is placed on a Sep-Pack Light QMA cartridge and dried in an air stream. [F-18] fluoride is eluted from the cartridge with a mixture of Cryptofix 2.2.2 / K ₂ CO ₃ solution (22 mg K2.2.2, 4.6 mg K ₂ CO ₃ , 2 ml, MeCN (1.77 ml), water (0 , 23 ml)). Solvents are removed at 120 ° C. under a stream of argon. The residue is subjected to azeotropic distillation twice with 1 ml of anhydrous MeCN at 120 ° C in a stream of argon. A solution of the precursor tosylate tert-butyl-2-tritylamino-4-tert-butoxycarbonyl-5- (4-toluenesulfonyloxy- (2S) -pentanoate (4 mg) is added to MeCN (0.2 ml) in a vessel with dry [F -18] fluoride. The reaction mixture is heated at 120 ° C. for 10 minutes, then the solvent is removed in a stream of argon. The solvent (MeCN) is removed in a stream of nitrogen, and the precipitate is treated with HCl (6 N, 0.3-0.5 ml) at 140 ° C for 5 minutes A sample of the resulting reaction mixture was analyzed by radio-TLC (silica gel, eluent: n-butanol / acetic acid / water (12/3/5). TLC analysis was performed on a MiniGita TLC scanner (Raytest, Germany).

Предварительная очистка. Неочищенный продукт после обработки HCl (предшествующий этап) растворяют в 1 мл воды и помещают на анионообменный картридж (Waters, SAX-OH форма). На картридже сохранялось 80% радиоактивных продуктов. Радиоактивные продукты элюируют из картриджа водным раствором хлорида натрия NaCl (0,4 М, 2 мл). Пробу анализировают методом ВЭЖХ.Preliminary cleaning. The crude product after treatment with HCl (previous step) is dissolved in 1 ml of water and placed on an anion exchange cartridge (Waters, SAX-OH form). The cartridge retained 80% of the radioactive products. Radioactive products elute from the cartridge with an aqueous solution of sodium chloride NaCl (0.4 M, 2 ml). The sample is analyzed by HPLC.

Определение посредством радио-ВЭЖХ. Насос: Gilson 305, инжектор: Rheodyne (петлевой дозатор 20 мкл), колонка: Zorbax-NH₂; 4,6×150 мм, подвижная фаза: NaH₂PO₄ (10 мм)/фосфорная кислота, рН 3, поток: 1 мл/мин, УФ-детектор Gilson 116, соединенный последовательно с радиодетектором Beckman 170, УФ-детектирование: 210 нм. Rt: F-19-стандарт сравнения (гидрохлорид (rac)-4-F-Glu): 14,53 мин. (УФ); детектирование по радиоактивности (Beckman): 14,68 мин. Получен одиночный радиоактивный пик, который элюируется вместе с соединением-стандартом.Determination by radio-HPLC. Pump: Gilson 305, injector: Rheodyne (loop dispenser 20 μl), column: Zorbax-NH ₂ ; 4.6 × 150 mm, mobile phase: NaH ₂ PO ₄ (10 mm) / phosphoric acid, pH 3, flow: 1 ml / min, Gilson 116 UV detector connected in series with a Beckman 170 radio detector, UV detection: 210 nm Rt: F-19 reference standard ((rac) -4-F-Glu hydrochloride): 14.53 min. (UV); radioactivity detection (Beckman): 14.68 min. A single radioactive peak was obtained, which eluted with the standard compound.

Очистка методом ВЭЖХ. Насос: Gilson 305, инжектор: Rheodyne (петлевой дозатор 20 мкл), колонка: Zorbax-NH₂; 4.6×150 мм, подвижная фаза: NaH₂PO₄ (10 мм) / фосфорная кислота, рН 3, поток: 1 мл/мин, УФ-детектор: Gilson 116, соединенный последовательно с радиодетектором Beckman 170. УФ-детектирование: 210 нм. Получен одиночный радиоактивный пик, который элюируется вместе с соединением-стандартом. Если полученный продукт очищают ВЭЖХ, можно не проводить предварительную очистку с помощью анионообменного картриджа. Продукт можно получать с радиохимической чистотой >90% и радиоактивностью 20 - 200 милликюри (с поправкой на распад).Purification by HPLC. Pump: Gilson 305, injector: Rheodyne (loop dispenser 20 μl), column: Zorbax-NH ₂ ; 4.6 × 150 mm, mobile phase: NaH ₂ PO ₄ (10 mm) / phosphoric acid, pH 3, flow: 1 ml / min, UV detector: Gilson 116, connected in series with a Beckman 170 radio detector. UV detection: 210 nm . A single radioactive peak was obtained, which eluted with the standard compound. If the resulting product is purified by HPLC, it is possible not to carry out a preliminary purification using an anion exchange cartridge. The product can be obtained with a radiochemical purity> 90% and a radioactivity of 20 to 200 millicuries (adjusted for decay).

Пример 4. Биологическая характеристикаExample 4. Biological characteristics

Для оценки накопления [¹⁸F]-4-глютаминовой кислоты в опухоли и ее распределения в тканях подопытных животных [¹⁸F]-4-глютаминовую кислоту испытывают на мышиной модели Р9-тератокарциномы у «голых» мышей NMRI и мышиной модели B16F1-меланомы у C57BI6-мышей.To assess the accumulation of [ ¹⁸ F] -4-glutamic acid in the tumor and its distribution in the tissues of experimental animals, [ ¹⁸ F] -4-glutamic acid was tested on a mouse model of P9-teratocarcinoma in nude mice and a mouse model of B16F1 melanoma in C57BI6 mice.

Для этого суспендируют 1×10⁶ клеток (F9) и 5×10⁵ клеток (B16F1) соответственно в 100 мкл забуференного фосфатом физиологического раствора хлорида натрия и инокулируют подкожно в правый задний бок подопытного животного соответствующего вида (NMRI для F9 и C57-BI6 для B16F1) (Berndorff et al. Clin. Cancer Res. 2005, 11, 2005). Через 14 дней (F9) и через 10 дней (В16) соответственно опухоли достигают размера примерно 80-100 мм². [¹⁸F]-4-глютаминовую кислоту (370 КБк, в 100 мкл физиологического раствора хлорида натрия) вводят внутривенно в вену хвоста. Через 15; 60 и 120 мин животных, ткани органов и опухолевые ткани соответственно извлекают, взвешивают и определяют содержание радиоактивного вещества. Соответствующие данные приведены в таблицах 1-4.To do this, 1 × 10 ⁶ cells (F9) and 5 × 10 ⁵ cells (B16F1) are suspended in 100 μl of phosphate buffered saline solution of sodium chloride and subcutaneously inoculated into the right rear flank of the experimental animal of the corresponding species (NMRI for F9 and C57-BI6 for B16F1) (Berndorff et al. Clin. Cancer Res. 2005, 11, 2005). After 14 days (F9) and after 10 days (B16), respectively, the tumors reach a size of about 80-100 mm ² . [ ¹⁸ F] -4-glutamic acid (370 KBq, in 100 μl of physiological sodium chloride solution) is injected intravenously into the tail vein. After 15; 60 and 120 min of animals, organ tissues and tumor tissues, respectively, are removed, weighed and the content of the radioactive substance is determined. The relevant data are given in tables 1-4.

Распределение [¹⁸F]-4-глютаминовой кислоты в тканях сравнивают с С-14 меченной глютаминовой кислотой на тех же моделях опухолей, причем внутривенно вводят 111 КБк [¹⁴С] 5-глютаминовой кислоты и животных умерщвляют через 30, 60 и 240 мин (F9), а также через 15, 60 и 120 мин (B16F1) и проводят анализ (таблицы 5-8).The distribution of [ ¹⁸ F] -4-glutamic acid in tissues is compared with C-14 labeled glutamic acid in the same tumor models, with 111 KBq of [ ¹⁴ C] 5-glutamic acid being injected intravenously and the animals are sacrificed after 30, 60 and 240 minutes ( F9), and also after 15, 60 and 120 minutes (B16F1) and the analysis is carried out (tables 5-8).

По сравнению с этими результатами C-14 меченную глютаминовую кислоту исследовали на обеих моделях опухолей. Соответствующие результаты распределения в органах приведены в табл.5-9.Compared to these results, C-14 labeled glutamic acid was tested on both tumor models. The corresponding distribution results in organs are shown in Table 5-9.

Неожиданно максимальное накопление в опухоли, равное 2,90% ВД/г (F9 тератокарцинома) и соответственно 3,55% ВД/г (В16 меланома), показывает [¹⁸F] 4-глютаминовая кислота после внутривенной инъекции (15 мин) во время максимального накопления в опухоли, что составляет для природного субстрата [¹⁴С] 5-глютаминовой кислоты только 0,81% ВД/г при F9 тератокарциноме за сходный короткий период (30 мин) и 1,23 при B16F1 меланоме за тот же период.Unexpectedly, the maximum tumor accumulation of 2.90% VD / g (F9 teratocarcinoma) and 3.55% VD / g (B16 melanoma), respectively, shows [ ¹⁸ F] 4-glutamic acid after intravenous injection (15 min) during the maximum accumulation in the tumor, which for the natural substrate of [ ¹⁴ C] 5-glutamic acid, is only 0.81% VD / g for F9 teratocarcinoma for a similar short period (30 min) and 1.23 for B16F1 melanoma for the same period.

Также через 1 ч после внутривенного введения значения 1,75% ВД/г при F9 тератокарциноме и соответственно 2,14% ВД/г при B16F1 меланоме лежат значительно выше, чем для [¹⁴С] 5-глютаминовой кислоты, только 0,98% ВД/г (F9 тератокарцинома) и соответственно 1,03% ВД/г (B16F1 меланома).Also, 1 hour after intravenous administration, 1.75% VD / g for F9 teratocarcinoma and, correspondingly, 2.14% VD / g for B16F1 melanoma are significantly higher than for [ ¹⁴ C] 5-glutamic acid, only 0.98% VD / g (F9 teratocarcinoma) and, accordingly, 1.03% VD / g (B16F1 melanoma).

Более высокое накопление в опухоли фторированного соединения, связанное с быстрым выделением из физиологической, витальной ткани/органа, ведет к значительно улучшенной визуализации опухоли при применении [¹⁸F] 4-глютаминовой кислоты по сравнению с [¹⁴С] 5-глютаминовой кислотой. Коэффициент распределения опухоль/кровь в модели B16F1 меланомы составляет для фторированного соединения 5,3 (1 ч в/в) и 7,9 (2 ч в/в) и выше в 2 раза и соответственно в 3,5, чем для [¹⁴С]-глютаминовой кислоты. Коэффициент распределения опухоль/печень - важный параметр для оценки пригодности радиоактивных индикаторов для ПЭТ, составляет для фторированного соединения в модели B16F1 меланомы 3,6 (1 ч, в/в) и 4,4 (2 ч, в/в) и выше в 4,6 раза и соответственно в 5,5, чем для [¹⁴С] 5-глютаминовой кислоты.A higher accumulation of fluorinated compound in the tumor, associated with a rapid release from physiological, vital tissue / organ, leads to significantly improved tumor imaging with [ ¹⁸ F] 4-glutamic acid compared to [ ¹⁴ C] 5-glutamic acid. The tumor / blood distribution coefficient in the melanoma model B16F1 is 5.3 (1 hour iv) and 7.9 (2 hour iv) for the fluorinated compound and 2 times higher and 3.5 times, respectively, than for [ ¹⁴ C] -glutamic acid. The tumor / liver distribution coefficient, an important parameter for assessing the suitability of radioactive indicators for PET, is 3.6 (1 h, w / w) and 4.4 (2 h, w / w) and higher for the fluorinated compound in the B16F1 model 4.6 times and 5.5, respectively, than for [ ¹⁴ C] 5-glutamic acid.

[¹⁸F]-4-глютаминовая кислота обладает значительно лучшими фармакокинетическими свойствами по сравнению с С-14 замещенным природным субстратом [¹⁴С]5-глютаминовой кислотой.[ ¹⁸ F] -4-glutamic acid has significantly better pharmacokinetic properties compared to a C-14 substituted natural substrate [ ¹⁴ C] 5-glutamic acid.

На фиг.1-4 в общем представлены поглощение и накопление в опухоли в выбранных релевантных органах через 1 ч (а) и соответственно 2 ч (b).Figure 1-4 generally shows the absorption and accumulation in the tumor in the selected relevant organs after 1 h (a) and, accordingly, 2 h (b).

При этом аккумуляция F-18-Glu и C-14-Glu в опухоли, крови, печени и легких указывается после внутривенного введения мышам C57BI6 с подкожной В16 меланомой.Moreover, the accumulation of F-18-Glu and C-14-Glu in the tumor, blood, liver and lungs is indicated after intravenous administration to C57BI6 mice with subcutaneous B16 melanoma.

На фиг.1 показано распределение через 1 ч.Figure 1 shows the distribution after 1 h.

На фиг.2 распределение представлено через 2 ч.Figure 2 shows the distribution after 2 hours

На фиг.3 показаны полученные коэффициенты распределения в тканях, включая опухоль/мышечную ткань через 1 ч.Figure 3 shows the obtained distribution coefficients in tissues, including tumor / muscle tissue after 1 h.

На фиг.4 показаны полученные коэффициенты распределения в тканях, включая опухоль/мышечную ткань через 2 ч.Figure 4 shows the obtained distribution coefficients in tissues, including tumor / muscle tissue after 2 hours.

Claims

1. Соединения общей формулы I

где A-
a) гидрокси,
b) разветвленная или неразветвленная C₁-C₅ алкокси,
e) N(С₁-С₅алкил)₂,
f) NH₂.
G-
a) гидроксил,
b) разветвленный или неразветвленный O-C₁-C₅ алкил,
R¹ и R² - независимо друг от друга представляют собой
а) водород,
b) ¹⁸F,
c) разветвленный или неразветвленный ¹⁸F C₁-C₅ алкокси,
d) разветвленный или неразветвленный ¹⁸F-C₁-C₅ алкил,
при условии, что если один из заместителей R¹ или R² точно содержит изотоп ¹⁸F, соответственно другой заместитель не содержит изотопа ¹⁸F.1. Compounds of General Formula I

where A-
a) hydroxy,
b) branched or unbranched C ₁ -C ₅ alkoxy,
e) N (C ₁ -C ₅ alkyl) ₂ ,
f) NH ₂ .
G-
a) hydroxyl,
b) branched or unbranched OC ₁ -C ₅ alkyl,
R ¹ and R ² are independently from each other
a) hydrogen
b) ¹⁸ F,
c) branched or unbranched ¹⁸ FC ₁ -C ₅ alkoxy,
d) branched or unbranched ¹⁸ FC ₁ -C ₅ alkyl,
provided that if one of the substituents R ¹ or R ² precisely contains the isotope ¹⁸ F, respectively, the other Deputy does not contain the isotope ¹⁸ F.

2. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что А является ОН, метокси или NH₂.2. Compounds according to claim 1, characterized in that A is OH, methoxy or NH ₂ .

3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что А является ОН.3. The compound according to claim 1, characterized in that A is OH.

4. Соединение по п.1, отличающееся тем, что А является NH₂.4. The compound according to claim 1, characterized in that A is NH ₂ .

5. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что R¹ и R² выбраны из группы, состоящей из водорода, ¹⁸F, ¹⁸F-метокси, ¹⁸F-этокси, ¹⁸F-пропокси, ¹⁸F-метил, ¹⁸F-этил и ¹⁸F-пропил, при условии, что один из заместителей R¹ или R² точно содержит изотоп ¹⁸F, второй заместитель является соответственно водородом.5. Compounds according to claim 1, characterized in that R ¹ and R ² are selected from the group consisting of hydrogen, ¹⁸ F, ¹⁸ F-methoxy, ¹⁸ F-ethoxy, ¹⁸ F-propoxy, ¹⁸ F-methyl, ¹⁸ F ethyl and ¹⁸ F-propyl, provided that one of the substituents R ¹ or R ² precisely contains the isotope ¹⁸ F, the second substituent is respectively hydrogen.

6. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R¹ является ¹⁸F, a R² является H.6. The compound according to claim 1, characterized in that R ¹ is ¹⁸ F, and R ² is H.

7. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R² является ¹⁸F, a R¹ является Н.7. The compound according to claim 1, characterized in that R ² is ¹⁸ F, and R ¹ is N.

8. Соединение по п.1, отличающееся тем, что G выбран из группы, состоящей из ОН, метокси или этокси.8. The compound according to claim 1, characterized in that G is selected from the group consisting of OH, methoxy or ethoxy.

9. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из соединений формулы:

,

,

9. The compound according to claim 1, selected from the group consisting of compounds of the formula:

,

,

10. Соединения общей формулы (II):

где А'-
a) гидрокси,
b) разветвленный или неразветвленный С₁-С₅ алкокси,
e) N(C₁-C₅ алкил)₂,
f) NH₂,
G'-
a) гидрокси,
b) O-Z',
c) разветвленный или неразветвленный O-C₁-С₅ алкил,
R¹ и R² независимо друг от друга представляют собой
а) водород,
b) ¹⁸F,
с) разветвленный или неразветвленный ¹⁸F-C₁-С₅ алкокси,
d) разветвленный или неразветвленный ¹⁸F-C₁-C₅ алкил,
при условии, что один из заместителей R¹ или R² точно содержит изотоп ¹⁸F и, соответственно, второй заместитель не содержит изотопа ¹⁸F,
Q-
a) N(Н)-трет-бутоксикарбонил,
с) N(Н)-бензилоксикарбонил,
г) N(Н)-тритил
или
u) группа

,
Z' является катионом металла, выбранным из группы Ni²⁺, Na⁺, K⁺, Са²⁺и Mg²⁺.10. Compounds of General formula (II):

where A'-
a) hydroxy,
b) branched or unbranched C ₁ -C ₅ alkoxy,
e) N (C ₁ -C ₅ alkyl) ₂ ,
f) NH ₂ ,
G'-
a) hydroxy,
b) O-Z ',
c) branched or unbranched OC ₁ -C ₅ alkyl,
R ¹ and R ² independently from each other are
a) hydrogen
b) ¹⁸ F,
c) branched or unbranched ¹⁸ FC ₁ -C ₅ alkoxy,
d) branched or unbranched ¹⁸ FC ₁ -C ₅ alkyl,
provided that one of the substituents R ¹ or R ² precisely contains the isotope ¹⁸ F and, accordingly, the second substituent does not contain the isotope ¹⁸ F,
Q-
a) N (H) -tert-butoxycarbonyl,
c) N (H) -benzyloxycarbonyl,
d) N (H) -trityl
or
u) group

,
Z 'is a metal cation selected from the group Ni ²⁺ , Na ⁺ , K ⁺ , Ca ²⁺ and Mg ²⁺ .

11. Соединение по п.10, отличающееся тем, что А' является ОН, разветвленным или неразветвленным C₁-C₅ алкокси или NH₂.11. The compound of claim 10, wherein A 'is OH, branched or unbranched C ₁ -C ₅ alkoxy or NH ₂ .

12. Соединение по п.10, отличающееся тем, что А' является этокси.12. The compound of claim 10, wherein A 'is ethoxy.

13. Соединение по п.10, отличающееся тем, что А' является NH₂.13. The compound of claim 10, wherein A 'is NH ₂ .

14. Соединения по п.10, отличающиеся тем, что R¹ и R² выбраны из группы, состоящей из водорода, ¹⁸F, ¹⁸F-метокси, ¹⁸F-этокси, ¹⁸F-пропокси, ¹⁸F-метил, ¹⁸F-этил и ¹⁸F-пропил, при условии, что один из заместителей R¹ или R² точно содержит изотоп ¹⁸F, второй заместитель является соответственно водородом.14. The compounds of claim 10, wherein R ¹ and R ² are selected from the group consisting of hydrogen, ¹⁸ F, ¹⁸ F-methoxy, ¹⁸ F-ethoxy, ¹⁸ F-propoxy, ¹⁸ F-methyl, ¹⁸ F ethyl and ¹⁸ F-propyl, provided that one of the substituents R ¹ or R ² precisely contains the isotope ¹⁸ F, the second substituent is respectively hydrogen.

15. Соединение по п.10, отличающееся тем, что R¹ является ¹⁸F, а R² является Н.15. The compound of claim 10, wherein R ¹ is ¹⁸ F and R ² is N.

16. Соединение по п.10, отличающееся тем, что R² является ¹⁸F, а R¹ является Н.16. The compound of claim 10, wherein R ² is ¹⁸ F and R ¹ is N.

17. Соединение по п.10, отличающееся тем, что G' выбран из группы, состоящей из ОН, этокси, метокси и OZ'.17. The compound of claim 10, wherein G 'is selected from the group consisting of OH, ethoxy, methoxy and OZ'.

18. Соединение по п.10, отличающееся тем, что G' является этокси.18. The compound of claim 10, wherein G 'is ethoxy.

19. Соединение по п.10, отличающееся тем, что Z' выбран из группы, состоящей из Na⁺, K⁺, Са²⁺и Mg²⁺.19. The compound of claim 10, wherein Z 'is selected from the group consisting of Na ⁺ , K ⁺ , Ca ²⁺ and Mg ²⁺ .

20. Соединение по п.10, отличающееся тем, что Z' является Ni²⁺.20. The compound according to claim 10, characterized in that Z 'is Ni ²⁺ .

21. Соединение по п.20, отличающееся тем, что Q выбран из группы, состоящей из N(H)-трет-бутоксикарбонила, N(Н)-бензилоксикарбонила и группы

.21. The compound according to claim 20, wherein Q is selected from the group consisting of N (H) -tert-butoxycarbonyl, N (H) -benzyloxycarbonyl and a group

.

22. Соединение по п.10, отличающееся тем, что Q является N(Н)-трет-бутоксикарбонилом.22. The compound of claim 10, wherein Q is N (H) -t-butoxycarbonyl.

23. Соединение по п.10, отличающееся тем, что Q является

.23. The compound of claim 10, wherein Q is

.

24. Соединение по п.10, выбранное из группы соединений формулы:
a)

,
b)

.24. The compound of claim 10, selected from the group of compounds of the formula:
a)

,
b)

.

25. Соединения по п.1, предназначенные для применения в диагностике опухолевых заболеваний.25. The compounds according to claim 1, intended for use in the diagnosis of tumor diseases.

26. Соединения формулы (III):

где А'' -
a) гидрокси,
b) разветвленный или неразветвленный C₁-C₅ алкокси,
е) N(С₁-С₅алкил)₂,
f) NH₂,
G''-
a) гидроксил,
b) O-Z'',
c) разветвленный или неразветвленный O-C₁-C₅ алкил,
R³ и R⁴ -
a) водород,
b) разветвленный или неразветвленный E-C₁-C₅ алкокси,
c) разветвленный или неразветвленный E-C₁-C₅ алкил, при условии, что один из заместителей R³ или R⁴ точно содержит Е, а второй заместитель, соответственно, не содержит Е,
Е-
b) бром,
c) мезилокси
или
f) тозилокси,
Q'-
а) N(Н)-трет-бутоксикарбонил,
с) N(Н)-бензилоксикарбонил,
r) N(Н)-тритил
или
u) группа

и Z'' является катионом металла, выбранным из группы Ni²⁺, Na⁺, К⁺, Са²⁺и Mg²⁺.26. The compounds of formula (III):

where A '' -
a) hydroxy,
b) branched or unbranched C ₁ -C ₅ alkoxy,
e) N (C ₁ -C ₅ alkyl) ₂ ,
f) NH ₂ ,
G '' -
a) hydroxyl,
b) O-Z '',
c) branched or unbranched OC ₁ -C ₅ alkyl,
R ³ and R ⁴ -
a) hydrogen
b) branched or unbranched EC ₁ -C ₅ alkoxy,
c) a branched or unbranched EC ₁ -C ₅ alkyl, provided that one of the substituents R ³ or R ⁴ exactly contains E, and the second substituent, respectively, does not contain E,
E-
b) bromine
c) mesyloxy
or
f) tosyloxy,
Q'-
a) N (H) -tert-butoxycarbonyl,
c) N (H) -benzyloxycarbonyl,
r) N (H) -trityl
or
u) group

and Z ″ is a metal cation selected from the group Ni ²⁺ , Na ⁺ , K ⁺ , Ca ²⁺ and Mg ²⁺ .

27. Применение соединений формулы (IV) для получения соединений формулы (I) или (II):

где А''' -
a) гидрокси,
b) разветвленный или неразветвленный C₁-C₅ алкокси,
G'''-
a) гидроксил,
b) O-Z'',
c) разветвленный или неразветвленный O-C₁-C₅ алкил,
R⁵ и R⁶ -
a) водород или
b) Е',
при условии, что один из заместителей R⁵ или R⁶ точно содержит Е', а соответственно второй заместитель не содержит Е',
Е'-
a) хлор,
b) бром,
c) мезилокси
или
f) тозилокси,
Q''-
а) N(Н)-трет-бутоксикарбонил,
с) N(Н)-бензилоксикарбонил,
r) N(Н)-тритил
и Z'' является катионом металла, выбранным из группы Ni²⁺, Na⁺, К⁺, Са²⁺и Mg²⁺.27. The use of compounds of formula (IV) for the preparation of compounds of formula (I) or (II):

where A '''-
a) hydroxy,
b) branched or unbranched C ₁ -C ₅ alkoxy,
G '''-
a) hydroxyl,
b) O-Z '',
c) branched or unbranched OC ₁ -C ₅ alkyl,
R ⁵ and R ⁶ -
a) hydrogen or
b) E ',
provided that one of the substituents R ⁵ or R ⁶ exactly contains E ', and accordingly the second substituent does not contain E',
E'-
a) chlorine
b) bromine
c) mesyloxy
or
f) tosyloxy,
Q '' -
a) N (H) -tert-butoxycarbonyl,
c) N (H) -benzyloxycarbonyl,
r) N (H) -trityl
and Z ″ is a metal cation selected from the group Ni ²⁺ , Na ⁺ , K ⁺ , Ca ²⁺ and Mg ²⁺ .

28. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что они применимы для ПЭТ-диагностики в интервале доз от 37 до 600 МБк.28. The compounds according to claim 1, characterized in that they are applicable for PET diagnostics in the dose range from 37 to 600 MBq.

29. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что они применимы для ПЭТ-диагностики в интервале доз от 150 до 370 МБк. 29. The compounds according to claim 1, characterized in that they are applicable for PET diagnostics in the dose range from 150 to 370 MBq.