RU2388749C2 - Tri-indolylmethane derivatives substituted in indole nucleus, method of obtaining said compounds and antibacterial and antifungal activity thereof - Google Patents
Tri-indolylmethane derivatives substituted in indole nucleus, method of obtaining said compounds and antibacterial and antifungal activity thereof Download PDFInfo
- Publication number
- RU2388749C2 RU2388749C2 RU2008116170/04A RU2008116170A RU2388749C2 RU 2388749 C2 RU2388749 C2 RU 2388749C2 RU 2008116170/04 A RU2008116170/04 A RU 2008116170/04A RU 2008116170 A RU2008116170 A RU 2008116170A RU 2388749 C2 RU2388749 C2 RU 2388749C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- effective amount
- formulas
- indol
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к новым производным трииндолилметанов, замещенных в индольном ядре, соответствующим общим формулам I или II, обладающим антибактериальным и противогрибковым действием, а также фармацевтической композиции на их основе и способам получения и ингибирования. Создание новых лекарственных соединений и препаратов на их основе, воздействующих на грамположительные и грамотрицательные патогены остается чрезвычайно актуальным в связи с бурным развитием бактериальной резистентности к существующим лекарственным средствам. В последние годы из крови больных выделяют штаммы болезнетворных бактерий, устойчивых не только к бета-лактамам 3-го поколения, но также к фторхинолонам, аминогликозидам, ванкомицину. Не менее актуален поиск новых соединений с противогрибковой активностью, поскольку применение макролидных лактонов типа амфотерицина В осложняется высокой токсичностью этих соединений. Кроме того, к широко применяемым в настоящее время противогрибковым соединениям - производным гетероциклов - быстро развивается лекарственная устойчивость. Особенно быстро и опасно происходит развитие и распространение бактерий и грибков с лекарственной устойчивостью в больничных условиях, и лечение больничных инфекций, резистентных к существующим лекарственным средствам, требует создания новых препаратов с новым механизмом действия.The invention relates to new derivatives of triindolylmethanes substituted in the indole core, corresponding to the general formulas I or II, having antibacterial and antifungal effects, as well as pharmaceutical compositions based on them and methods for their preparation and inhibition. The creation of new medicinal compounds and preparations based on them, affecting gram-positive and gram-negative pathogens remains extremely relevant in connection with the rapid development of bacterial resistance to existing drugs. In recent years, strains of pathogenic bacteria that are resistant not only to 3rd generation beta-lactams, but also to fluoroquinolones, aminoglycosides, and vancomycin are isolated from the blood of patients. The search for new compounds with antifungal activity is no less relevant, since the use of macrolide lactones such as amphotericin B is complicated by the high toxicity of these compounds. In addition, drug resistance is rapidly developing for the widely used antifungal compounds, derivatives of heterocycles. Especially fast and dangerous is the development and spread of drug-resistant bacteria and fungi under hospital conditions, and the treatment of hospital infections that are resistant to existing drugs requires the creation of new drugs with a new mechanism of action.
Известно производное трииндолилметана, выделяемое в процессе роста генно-модифицированным штаммом Е.Coli с искусственно встроенным в ее хромосому 24546-членным метагеномным фрагментом, сконструированным из ДНК, экстрагированной из бактерий почвы. Это производное, соответствующее формуле I, где R1-R18=H, получило название турбомицина А. Однако соединение обладает невысокой антибактериальной активностью в отношении грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов in vitro [Gillespie D.E.; Brady S.F.; Bettermann and others. Applied and Environmental Microbiology; Sept. 2002, p.4301-4306].A triindolylmethane derivative is known that is isolated during growth by a genetically modified E. Coli strain with a 24546-membered metagenomic fragment constructed from DNA extracted from soil bacteria artificially inserted into its chromosome. This derivative, corresponding to formula I, where R 1 -R 18 = H, is called turbomycin A. However, the compound has low antibacterial activity against gram-negative and gram-positive microorganisms in vitro [Gillespie DE; Brady SF; Bettermann and others. Applied and Environmental Microbiology; Sept. 2002, p. 4301-4306].
Наиболее близкие соединения к соединениям настоящего изобретения описаны в заявке на патент США 20010047029. Соединения являются производными три(индол-3-ил)метилия, замещенными в бензольных ядрах, и обладают невысокой антибактериальной и противогрибковой активностью. Все известные соединения, описанные в этом патенте, не содержат заместителей при атомах азота индольных ядер. Соединения настоящего изобретения формулы I или II (соли трииндолилметилия, а также трииндолилкарбинолы) в отличие от известных соединений имеют как минимум одно или более индольных ядер с заместителем при атоме азота индольного цикла. Введение такого заместителя позволяет добиться антибактериальной и противогрибковой активности, значительно превосходящей описанные аналоги.The closest compounds to the compounds of the present invention are described in US patent application 20010047029. The compounds are derivatives of three (indol-3-yl) methyl, substituted in benzene nuclei, and have low antibacterial and antifungal activity. All known compounds described in this patent do not contain substituents on the nitrogen atoms of indole nuclei. Compounds of the present invention of formula I or II (triindolylmethylium salts as well as triindolylcarbinols), in contrast to known compounds, have at least one or more indole nuclei with a substituent on the nitrogen atom of the indole ring. The introduction of such a substituent allows to achieve antibacterial and antifungal activity, significantly superior to the described analogues.
Известны способы получения производных трииндолилметанов (солей трииндолилметилия) окислением соответствующих индолсодержащих трииндолилметанов различными окислителями, такими как дициандихлорхинон или хлоранил [Gillespie D.E.; Brady S.F.; Bettermann and others. Applied and Environmental Microbiology; sept. 2002, p.4301-4306; Budzikiwicz H., H.Eckau and M.Ehrenberg, Tet. Lett., 1972, 36, p.3807-3810]; тритил перхлоратом [Stupnikova, Т.V.; Rybenko, L.A.; Skorobogatova Z.M.; Sheinkman A.K.Khim. Geterotsikl. Soedin. 1978, 416]; FeCl3 [Muller J.; Pindur, U.Arch. Pharm. 1984, 317, 555-561] и ряд др. Предложенный согласно настоящему изобретению способ окисления трииндолилметанов, приводящий к солям трииндолилметилия, позволяет удешевить и упростить процедуру окисления, выделения и очистки последних, избежать использования дорогостоящих и токсичных реагентов, загрязняющих окружающую среду.Known methods for producing derivatives of triindolylmethanes (triindolylmethyl salts) by oxidation of the corresponding indole-containing triindolylmethanes with various oxidizing agents such as dicyandichloroquinone or chloranil [Gillespie DE; Brady SF; Bettermann and others. Applied and Environmental Microbiology; sept. 2002, p. 4301-4306; Budzikiwicz H., H. Eckau and M. Ehrenberg, Tet. Lett., 1972, 36, p. 3807-3810]; trityl perchlorate [Stupnikova, T.V .; Rybenko, LA; Skorobogatova ZM; Sheinkman AKKhim. Geterotsikl. Soedin. 1978, 416]; FeCl 3 [Muller J .; Pindur, U.Arch. Pharm. 1984, 317, 555-561] and a number of others. The method of oxidation of triindolylmethanes proposed according to the present invention, which leads to triindolylmethyl salts, allows one to reduce the cost and simplify the procedure of oxidation, isolation and purification of the latter, and avoid the use of expensive and toxic reagents polluting the environment.
Известны способы получения исходных трииндолилметанов конденсацией соответствующих индолов с индолальдегидами в условиях катализа трифлатами лантаноидов [Chen Y.С.; Yu L.; Wang P.G. Tetrahedron Letters 1995, 26, 4467], катализа слабыми кислотами, например уксусной кислотой [J.Bergmann, J.Heterocyclic Chem., 1971, 8,329; Budzikiwicz H., H.Eckau, and M.Ehrenberg, Tet. Lett., 1972, 36, p.3807-3810; Jun Li, Bing Guang and others Heterocycles, 2003, Vol 60, No 6; 1307-1315], слабокислой глины Монтмориллонита К-10 [M. Chakrabarty and S. Sarkar, Tet. Lett, 2002,43, стр.1351-1353] и рядом др. Согласно настоящему изобретению способ получения исходных трииндолилметанов, которые затем применяются для получения заявленных соединений изобретения, не имеет аналогов и в отличие от известных способов позволяет получать продукты с высоким выходом, быстро нарабатывать библиотеки соединений для скрининга и получать в некоторых случаях несимметричные трииндолилметаны, труднодоступные другими методами.Known methods for producing the starting triindolylmethanes by condensation of the corresponding indoles with indole aldehydes under conditions of catalysis with lanthanide triflates [Chen Y.S .; Yu L .; Wang P.G. Tetrahedron Letters 1995, 26, 4467], catalysis with weak acids, for example acetic acid [J. Bergmann, J. Heterocyclic Chem., 1971, 8.329; Budzikiwicz H., H. Eckau, and M. Ehrenberg, Tet. Lett., 1972, 36, p. 3807-3810; Jun Li, Bing Guang and others Heterocycles, 2003, Vol 60, No. 6; 1307-1315], slightly acidic clay of Montmorillonite K-10 [M. Chakrabarty and S. Sarkar, Tet. Lett, 2002.43, pp. 1351-1353] and a number of others. According to the present invention, the method for producing the starting triindolylmethanes, which are then used to obtain the claimed compounds of the invention, has no analogues and, unlike the known methods, allows to obtain products with high yield, quickly develop libraries of compounds for screening and in some cases obtain asymmetric triindolylmethanes that are difficult to access by other methods.
Согласно настоящему изобретению предлагаются соединения, соответствующие формулам I или II The present invention provides compounds corresponding to formulas I or II
где R1; R7; R13 представляют собой независимо водород, алкил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил. При этом обязательным условием является то, что как минимум один из заместителей R1; R7; R13 должен отличаться от Н.where R 1 ; R 7 ; R 13 independently represent hydrogen, alkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl. In this case, a prerequisite is that at least one of the substituents R 1 ; R 7 ; R 13 must be different from N.
R1; R7; R14 представляют собой независимо водород, алкил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил; галоген, -ОН, -OR, =О; -СООН, -COOR; -NH2, -N(R)2; -N+(R)3, -CN, , -SO2R, -SOR,-CRO, ацил, карбамоил, тиокарбамоил, R; где R может быть одинаковыми или разными заместителями, выбираемыми из ряда: водород, алкил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил. Любой из заместителей может в свою очередь быть замещенным. Положение и количество любых заместителей могут варьироваться R3-R6; R9-R12; R15-R18 - представляют собой независимо водород, алкил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил; галоген, -ОН, -OR, -СООН, -COOR; -NO2, -NO, -NH2, -NHRa; -N(R)2; -N+R3, -CN,, -SO2R, -SO2N(R)2; -SOR,-CRO, -O-Sug, -N-Sug, ацил, карбамоил, тиокарбамоил, R; где R может быть одинаковыми или разными заместителями, выбираемыми из ряда: водород, алкил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил. Sug представляет собой любой циклический или ациклический углевод. Любой из заместителей может в свою очередь быть замещенным. Положение и количество любых заместителей могут варьироваться;R 1 ; R 7 ; R 14 independently represent hydrogen, alkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl; halogen, —OH, —OR, = O; -COOH, -COOR; -NH 2 , -N (R) 2 ; -N + (R) 3, -CN , -SO 2 R, -SOR, -CRO, acyl, carbamoyl, thiocarbamoyl, R; where R may be the same or different substituents selected from the series: hydrogen, alkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl. Any of the substituents may in turn be substituted. The position and number of any substituents may vary R 3 -R 6 ; R 9 -R 12 ; R 15 -R 18 - independently represent hydrogen, alkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl; halogen, —OH, —OR, —COOH, —COOR; -NO 2 , -NO, -NH 2 , -NHR a ; -N (R) 2 ; -N + R 3 , -CN ,, -SO 2 R, -SO 2 N (R) 2 ; -SOR, -CRO, -O-Sug, -N-Sug, acyl, carbamoyl, thiocarbamoyl, R; where R may be the same or different substituents selected from the series: hydrogen, alkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl. Sug is any cyclic or acyclic carbohydrate. Any of the substituents may in turn be substituted. The position and number of any substituents may vary;
Y- представляет собой анион любой фармакологически приемлемой органической или неорганической кислоты;Y - represents the anion of any pharmacologically acceptable organic or inorganic acid;
R19. - представляет собой водород, алкил, ацил, ион металла.R 19. - represents hydrogen, alkyl, acyl, metal ion.
Вышеуказанные соединения формулы I или II включают в себя также любые стереоизомеры - энантиомеры или диастереомеры (индивидуальные, рацематы, обогащенные одной из форм и т.д.) в случае, если существование таковых возможно. Вышеуказанные соединения общей формулы I или II включают в себя любые агрегатные состояния указанных соединений - в том числе аморфные формы, кристаллические формы, сольваты.The above compounds of formula I or II also include any stereoisomers - enantiomers or diastereomers (individual, racemates enriched in one form, etc.) in the event that their existence is possible. The above compounds of general formula I or II include any state of aggregation of these compounds - including amorphous forms, crystalline forms, solvates.
Вышеуказанные соединения общей формулы I или II включают в себя также любые фармакологически приемлемые солевые формы перечисленного, в случае если существование таковых возможно.The above compounds of the general formula I or II also include any pharmacologically acceptable salt forms of the above, if any are possible.
Кроме того, изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения соответствующего формуле I или II в смеси по меньшей мере с одним приемлемым носителем.The invention further relates to pharmaceutical compositions comprising a therapeutically effective amount of at least one compound of the formula I or II in admixture with at least one acceptable carrier.
Термином «алкил» обозначается прямая или разветвленная, замещенная или незамещенная, насыщенная или ненасыщенная C1-C24 углеводородная цепь, содержащая или не содержащая подходящие гетероатомы. Количество и положение ненасыщенных связей и гетероатомов могут варьироваться. Гетероатомы независимо могут выбираться из группы, состоящей из атомов азота, кислорода, серы, фосфора. Характер, количество и положение заместителей могут варьироваться. Заместители могут независимо выбираться из группы, состоящей из -ОН, -OR, -COOH, -COOR; -NO2, -NO, -NH2, -NHRa; -N(Ra)2; -N+(Ra)3, -CN, -SO2Ra, -SORa,-CRaO, -О-Sug,-N-Sug, ацил, карбамоил, тиокарбамоил, галоген, Ra; где Ra может быть одинаковыми или разными заместителями, выбираемыми из ряда: водород, алкил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил. Sug представляет собой любой циклический или ациклический углевод. Любой из заместителей может в свою очередь быть замещенным. Положение и количество любых заместителей могут варьироваться.The term “alkyl” means a straight or branched, substituted or unsubstituted, saturated or unsaturated C 1 -C 24 hydrocarbon chain, with or without suitable heteroatoms. The number and position of unsaturated bonds and heteroatoms may vary. Hetero atoms can independently be selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, sulfur, and phosphorus atoms. The nature, quantity and position of substituents may vary. Substituents may be independently selected from the group consisting of —OH, —OR, —COOH, —COOR; -NO 2 , -NO, -NH 2 , -NHR a ; -N (Ra) 2 ; -N + (Ra) 3 , -CN, -SO 2 Ra, -SOR a , -CRaO, -O-Sug, -N-Sug, acyl, carbamoyl, thiocarbamoyl, halogen, R a ; where R a may be the same or different substituents selected from the series: hydrogen, alkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl. Sug is any cyclic or acyclic carbohydrate. Any of the substituents may in turn be substituted. The position and number of any substituents may vary.
Термином «циклоалкил» обозначается насыщенная или ненасыщенная, замещенная или незамещенная моноциклическая, бициклическая, трициклическая или макроциклическая С3-С-24 углеводородная цепь. Характер, количество и положение заместителей могут варьироваться. Заместители могут независимо выбираться из группы, состоящей из -ОН, -OR, -COOH, -COOR; -NO2, -NO, -NH2, -NHRa; -N(Ra)2;-N+R3, -CN, -SO2R, -SOR,-CRO, -О-Sug,-N-Sug, ацил, карбамоил, тиокарбамоил, галоген, R; где R может быть одинаковыми или разными заместителями, выбираемыми из ряда: водород, алкил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил. Sug представляет собой любой циклический или ациклический углевод, Любой из заместителей может в свою очередь быть замещенным. Положение и количество любых заместителей могут варьироваться.The term "cycloalkyl" refers to a saturated or unsaturated, substituted or unsubstituted monocyclic, bicyclic, tricyclic or macrocyclic C 3 -C -24 hydrocarbon chain. The nature, quantity and position of substituents may vary. Substituents may be independently selected from the group consisting of —OH, —OR, —COOH, —COOR; -NO 2 , -NO, -NH 2 , -NHR a ; -N (R a ) 2 ; -N + R 3 , -CN, -SO 2 R, -SOR, -CRO, -O-Sug, -N-Sug, acyl, carbamoyl, thiocarbamoyl, halogen, R; where R may be the same or different substituents selected from the series: hydrogen, alkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl. Sug is any cyclic or acyclic carbohydrate. Any of the substituents may in turn be substituted. The position and number of any substituents may vary.
Примерами типичных циклоалкилов могут служить циклопропил, циклобутилциклопентенил, циклопентил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил, циклододецил, бициклопентил, бициклогексил, бициклогептил, адамантил, борнил, норборнил и другие подобные.Examples of typical cycloalkyls include cyclopropyl, cyclobutylcyclopentenyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cycloheptyl, cyclododecyl, bicyclopentyl, bicyclohexyl, bicycloheptyl, adamantyl, bornyl, norbornyl and the like.
Термином «гетероциклоалкил» обозначается насыщенная или ненасыщенная, замещенная или незамещенная моноциклическая, бициклическая, трициклическая или макроциклическая C2-О-24 углеводородная цепь, содержащая подходящий гетероатом, выбираемый из S, О, N или В. Характер, количество и положение заместителей могут варьироваться. Заместители могут независимо выбираться из группы, состоящей из -ОН, -OR, -COOH, -COOR; -NO2, -NO, -NH2, -NHRa; -N(R)2; -N+R3, -CN, -SO2R, -SOR,-CRO, -О-Sug,-N-Sug, ацил, карбамоил, тиокарбамоил, галоген, R; где R может быть одинаковыми или разными заместителями, выбираемыми из ряда: водород, алкил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил. Sug представляет собой любой циклический или ациклический углевод. Любой из заместителей может в свою очередь быть замещенным. Положение и количество любых заместителей могут варьироваться.The term “heterocycloalkyl” means a saturated or unsaturated, substituted or unsubstituted monocyclic, bicyclic, tricyclic or macrocyclic C 2 -O -24 hydrocarbon chain containing a suitable heteroatom selected from S, O, N or B. The nature, number and position of substituents may vary . Substituents may be independently selected from the group consisting of —OH, —OR, —COOH, —COOR; -NO 2 , -NO, -NH 2 , -NHR a ; -N (R) 2 ; -N + R 3 , -CN, -SO 2 R, -SOR, -CRO, -O-Sug, -N-Sug, acyl, carbamoyl, thiocarbamoyl, halogen, R; where R may be the same or different substituents selected from the series: hydrogen, alkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl. Sug is any cyclic or acyclic carbohydrate. Any of the substituents may in turn be substituted. The position and number of any substituents may vary.
Примерами типичных гетероциклоалкилов могут служить пиперазинил, пиперидинил, морфолинил, хинуклидинил, краун эфиры, азакраун эфиры и другие подобные.Examples of typical heterocycloalkyls include piperazinyl, piperidinyl, morpholinyl, quinuclidinyl, crown ethers, azacrown ethers and the like.
Термином «арил» обозначается стабильное, насыщенное или ненасыщенное, замещенное или незамещенное, С6 моноциклическое кольцо; стабильное, насыщенное или ненасыщенное, замещенное или не замещенное С12-С14 сочлененное бициклическое кольцо; стабильное, насыщенное или ненасыщенное, замещенное или не замещенное C12-C14 сочлененное трициклическое кольцо; стабильное, насыщенное или ненасыщенное, замещенное или не замещенное C14-C16 сочлененное тетрациклическое кольцо. Предпочтительно арил замещен одним или более остатков. Характер, количество и положение заместителей могут варьироваться. Заместители могут независимо выбираться из группы, состоящей из -ОН, -OR, -COOH, -COOR; -NO2, -NO, -NH2, -NHRa; -N(R)2; -N+R3, -CN,, -SO2R, -SOR,-CRO, -О-Sug,-N-Sug, ацил, карбамоил, тиокарбамоил, галоген, R; где R может быть одинаковыми или разными заместителями, выбираемыми из ряда: водород, алкил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил. Sug представляет собой любой циклический или ациклический углевод. Любой из заместителей может в свою очередь быть замещенным. Положение и количество любых заместителей могут варьироваться.The term “aryl” refers to a stable, saturated or unsaturated, substituted or unsubstituted, C 6 monocyclic ring; stable, saturated or unsaturated, substituted or unsubstituted C 12 -C 14 articulated bicyclic ring; stable, saturated or unsaturated, substituted or unsubstituted C 12 -C 14 fused tricyclic ring; stable, saturated or unsaturated, substituted or unsubstituted C 14 -C 16 fused tetracyclic ring. Preferably, aryl is substituted with one or more residues. The nature, quantity and position of substituents may vary. Substituents may be independently selected from the group consisting of —OH, —OR, —COOH, —COOR; -NO 2 , -NO, -NH 2 , -NHR a ; -N (R) 2 ; -N + R 3 , -CN ,, -SO 2 R, -SOR, -CRO, -O-Sug, -N-Sug, acyl, carbamoyl, thiocarbamoyl, halogen, R; where R may be the same or different substituents selected from the series: hydrogen, alkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl. Sug is any cyclic or acyclic carbohydrate. Any of the substituents may in turn be substituted. The position and number of any substituents may vary.
Примерами типичных арилов могут служить фенил, бифенил, нафтил, флуоренил и другие подобные.Examples of typical aryls include phenyl, biphenyl, naphthyl, fluorenyl, and the like.
Термином «гетероарил» обозначается стабильное, насыщенное или ненасыщенное, замещенное или незамещенное C4-С7 органическое моноциклическое кольцо, имеющее гетероатом, выбираемый из S, О и N; стабильное, насыщенное или ненасыщенное, замещенное или не замещенное С9-С10 сочлененное бициклическое кольцо, имеющее один или более гетероатомов, выбираемых из S, О и N; стабильное, насыщенное или ненасыщенное, замещенное или не замещенное C12-C14 сочлененное трициклическое кольцо, имеющее один или более гетероатомов, выбираемых из S, О и N. Атомы азота и серы в этих кольцах могут быть окислены, атом азота может быть четвертичным. Предпочтительно гетероарил замещен одним или более остатков. Характер, количество и положение заместителей могут варьироваться. Заместители могут независимо выбираться из группы, состоящей из -ОН, -OR, -COOH, -COOR; -NO2, -NO, -NH2, -NHRa; -N(R)2; N+R3, -CN, -SO2R, -SOR, -CRO, -O-Sug.-N-Sug, ацил, карбамоил, тиокарбамоил, галоген, R; где R может быть одинаковыми или разными заместителями, выбираемыми из ряда: водород, алкил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил. Sug представляет собой любой циклический или ациклический углевод. Любой из заместителей может в свою очередь быть замещенным. Положение и количество любых заместителей могут варьироваться.The term “heteroaryl” means a stable, saturated or unsaturated, substituted or unsubstituted C 4 -C 7 organic monocyclic ring having a heteroatom selected from S, O and N; stable, saturated or unsaturated, substituted or unsubstituted C 9 -C 10 articulated bicyclic ring having one or more heteroatoms selected from S, O and N; a stable, saturated or unsaturated, substituted or unsubstituted C 12 -C 14 fused tricyclic ring having one or more heteroatoms selected from S, O and N. The nitrogen and sulfur atoms in these rings can be oxidized, the nitrogen atom can be quaternary. Preferably, heteroaryl is substituted with one or more residues. The nature, quantity and position of substituents may vary. Substituents may be independently selected from the group consisting of —OH, —OR, —COOH, —COOR; -NO 2 , -NO, -NH 2 , -NHR a ; -N (R) 2 ; N + R 3 , —CN, —SO 2 R, —SOR, —CRO, —O-Sug. — N-Sug, acyl, carbamoyl, thiocarbamoyl, halogen, R; where R may be the same or different substituents selected from the series: hydrogen, alkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl. Sug is any cyclic or acyclic carbohydrate. Any of the substituents may in turn be substituted. The position and number of any substituents may vary.
Примерами типичных гетероарилов являются индолил, пиперидил, тиенил, пиридил и другие подобные.Examples of typical heteroaryls are indolyl, piperidyl, thienyl, pyridyl and the like.
Термином «ацил» обозначается группа, соответствующая формуле: -COR, где R может быть заместителем, выбираемым из ряда: водород, алкил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил.The term “acyl” means a group corresponding to the formula: —COR, where R may be a substituent selected from the range: hydrogen, alkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl.
Термином «карбамоил» обозначается группа, соответствующая формуле -CON(R)2, где R может быть одинаковыми или разными заместителями выбираемыми из ряда: водород, алкил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил.The term “carbamoyl” means a group corresponding to the formula —CON (R) 2 , where R may be the same or different substituents selected from the group: hydrogen, alkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl.
Термином «тиокарбамил» обозначается группа, соответствующая формуле:The term "thiocarbamyl" refers to a group corresponding to the formula:
-CSN(R)2, где R может быть одинаковыми или разными заместителями, выбираемыми из ряда: водород, алкил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил. Термином «углевод» обозначается любой циклический или ациклический углевод.—CSN (R) 2 , where R may be the same or different substituents selected from the range: hydrogen, alkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl. The term “carbohydrate” means any cyclic or acyclic carbohydrate.
Термин «галоген» означает радикал фтор, бром, хлор, иод.The term “halogen” means a fluoro, bromo, chloro, iodo radical.
Термин «стереоизомеры» означает изомеры, которые отличаются пространственным расположением атомов. Стереоизомеры, которые являются несовместимыми зеркальными изображениями друг друга, называются энантиомерами или оптическими изомерами. Стереоизомеры, которые не являются зеркальными изображениями друг друга, называются диастереомерами.The term "stereoisomers" means isomers that differ in the spatial arrangement of atoms. Stereoisomers, which are incompatible mirror images of one another, are called enantiomers or optical isomers. Stereoisomers that are not mirror images of one another are called diastereomers.
Термин «Фармацевтически приемлемый» означает группу или соединение, которые используют при получении фармацевтической композиции и которые обычно являются безопасными в биологическом или ином отношении, нетоксичными и приемлемыми как в ветеринарии, так и в фармацевтике.The term "Pharmaceutically acceptable" means a group or compound that is used in the manufacture of a pharmaceutical composition and which are generally biologically or otherwise safe, non-toxic and acceptable both in veterinary medicine and in pharmaceuticals.
Термин «Фармацевтически приемлемые соли» означает соли, которые являются фармацевтически приемлемыми и которые обладают необходимой фармакологической активностью исходного соединения. Такие соли включают соли неорганических кислот, таких как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, иодистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., или соли органических кислот, таких как муравьиная, уксусная, пропионовая, бензойная, бензолсульфоновая, толуолсульфоновая, этансульфоновая, метансульфоновая, камфорсульфоновая, янтарная, фумаровая, малеиновая, молочная, яблочная, миндальная, винная, лимонная, глюконовая, глюкуроновая, гликолевая, салициловая, триметилуксусная и т.п. Подразумевается, что все фармацевически приемлемые соли включают сольваты или кристаллические формы указанной соли. Термин «сольваты» означает сольватированные формы, содержащие стехиометрическое или нестехиометрическое количество растворителя.The term "Pharmaceutically acceptable salts" means salts that are pharmaceutically acceptable and which possess the necessary pharmacological activity of the parent compound. Such salts include salts of inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and the like, or salts of organic acids such as formic, acetic, propionic, benzoic, benzenesulfonic, toluenesulfonic , ethanesulfonic, methanesulfonic, camphorsulfonic, succinic, fumaric, maleic, dairy, apple, almond, wine, lemon, gluconic, glucuronic, glycolic, salicylic, trimethylacetic, etc. It is understood that all pharmaceutically acceptable salts include solvates or crystalline forms of the salt. The term “solvates” means solvated forms containing a stoichiometric or non-stoichiometric amount of solvent.
Настоящее изобретение также относится к способу получения веществ, соответствующих формуле I окислением соответствующих трииндолилметанов.The present invention also relates to a method for producing substances corresponding to formula I by oxidation of the corresponding triindolylmethanes.
Способ включает следующие этапы:The method includes the following steps:
растворение или диспергирование исходного трииндолилметана в органическом или неорганическом растворителе с добавлением кислоты, соответствующей получаемой соли, либоdissolving or dispersing the starting triindolylmethane in an organic or inorganic solvent with the addition of an acid corresponding to the resulting salt, or
растворение или диспергирование трииндолилметана непосредственно в кислоте, соответствующей получаемой соли.dissolving or dispersing triindolylmethane directly in the acid corresponding to the resulting salt.
Затем такой раствор или дисперсию приводят в контакт с кислородом или кислородсодержащими газовыми смесями, или растворами, содержащими растворенный кислород, в присутствии или в отсутствие веществ, увеличивающих поверхность контакта жидкой и газообразной фазы, таких как, например, активированный уголь, либо прочих веществ и условий, способствующих повышению растворимости кислорода в данных средах. Затем продукт выделяют в виде соответствующей соли трииндолилметилия. Способ получения соединений, соответствующих формуле I, осуществляют согласно схеме I:Then, such a solution or dispersion is brought into contact with oxygen or oxygen-containing gas mixtures, or solutions containing dissolved oxygen, in the presence or absence of substances that increase the contact surface of the liquid and gaseous phases, such as, for example, activated carbon, or other substances and conditions that enhance the solubility of oxygen in these environments. The product is then isolated in the form of the corresponding salt of triindolylmethyl. The method of obtaining compounds corresponding to the formula I is carried out according to scheme I:
Настоящее изобретение также относится к способу получения соответствующих соединений формулы II из соединений, соответствующих формуле I (которые в свою очередь могут быть получены как вышеописанным методом, так и любым другим известным), обработкой последних в растворенном или твердом или в расплавленном состоянии растворами, имеющими рН>7, или сплавлением, или действием на них твердыми солями щелочных или щелочноземельных металлов, или действием на них основных солей или карбонатов металлов или аминов. Способ осуществляется согласно схеме II:The present invention also relates to a method for producing the corresponding compounds of formula II from compounds corresponding to formula I (which, in turn, can be obtained either by the method described above or by any other known method), treating the latter in dissolved or solid or in a molten state with solutions having a pH > 7, or by fusion, or by the action of solid salts of alkali or alkaline earth metals on them, or by the action of basic salts or carbonates of metals or amines on them. The method is carried out according to scheme II:
Изобретении также относится к способу получения соединений, соответствующих формуле I, из соединений, соответствующих формуле II (которые в свою очередь могут быть получены как вышеописанным методом, так и любым другим известным), обработкой их в растворенном или твердом или в расплавленном состоянии растворами, имеющими рН<7, или действием на них жидких, твердых или газообразных кислот. Способ осуществляют согласно схеме III:The invention also relates to a method for producing compounds corresponding to formula I, from compounds corresponding to formula II (which, in turn, can be obtained both by the method described above and by any other known method), by treating them in a dissolved or solid or in a molten state with solutions having pH <7, or by the action of liquid, solid or gaseous acids on them. The method is carried out according to scheme III:
Настоящее изобретении относится к способу получения соединений, соответствующих формуле III (в которой значения R1-R18 соответствуют таковым для формулы I), которые являются исходными веществами для синтеза веществ, соответствующих формулам I и II. Способ заключается в том, что не замещенные по 3-С атому индолы с более электронодонорными заместителями в ядре (заместителями которые увеличивают электронную плотность на 3-С атоме индольного цикла) замещают индолы с менее электронодонорными заместителями в трииндолилметанах под действием слабокислотных катализаторов и/или кислот Льюиса, при смешении компонентов: с нагреванием или без него, в подходящих растворителях или в расплавах. Наилучший результат достигнут при кипячении в спиртах и при использовании в качестве катализаторов трифлатов лантаноидов. Способ осуществляют согласно схеме IV:The present invention relates to a method for producing compounds corresponding to formula III (in which the values of R 1 -R 18 correspond to those for formula I), which are the starting materials for the synthesis of substances corresponding to formulas I and II. The method consists in the fact that indoles not substituted at the 3-C atom with more electron-donating substituents in the nucleus (substituents that increase the electron density on the 3-C atom of the indole ring) replace indoles with less electron-donating substituents in triindolylmethanes under the action of weakly acid catalysts and / or acids Lewis, when mixing the components: with or without heating, in suitable solvents or in melts. The best result was achieved by boiling in alcohols and when using lanthanides as triflates as catalysts. The method is carried out according to scheme IV:
Используя эту схему, для создания ряда производных можно иметь только один начальный представитель ряда, из которого можно получать дальнейшие аналоги простым действием замещенных индолов (схема IV).Using this scheme, to create a series of derivatives, you can have only one initial representative of the series, from which further analogues can be obtained by the simple action of substituted indoles (Scheme IV).
Соединение формулы III.The compound of formula III.
где R, R1'-заместители, суммарно или по отдельности создающие электронную плотность на 3-С атоме индольного цикла меньшую, чем R2' и R3' суммарно или по отдельности. Причем R выбран из алкила или замещенного алкила, R1' выбран из водорода и алкила, R2' означает алкил или замещенный алкил, R3' имеет значения R3-R6,R9-R12, R15-R18.where R, R 1 'are substituents that, in total or separately, create an electron density on the 3-C atom of the indole ring lower than R 2' and R 3 'in total or separately. Moreover, R is selected from alkyl or substituted alkyl, R 1 'is selected from hydrogen and alkyl, R 2' is alkyl or substituted alkyl, R 3 ' has the meanings R 3 -R 6 , R 9 -R 12 , R 15 -R 18 .
Изобретение относится также к способу ингибирования активности грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов введением фармацевтически эффективного количества соединения, соответствующего формулам I или II, или фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения, соответствующего формуле I или II в смеси по меньшей мере с одним приемлемым носителем или растворителем.The invention also relates to a method for inhibiting the activity of gram-positive and gram-negative microorganisms by administering a pharmaceutically effective amount of a compound corresponding to formulas I or II, or a pharmaceutical composition containing a therapeutically effective amount of at least one compound corresponding to formula I or II in a mixture with at least one acceptable carrier or solvent.
Способ введения может быть осуществлен человеку или животному, страдающему бактериальной инфекцией, одним из известных на настоящий момент способов (например, наружно, перорально, внутривенно, внутримышечно и др.)The method of administration can be carried out by a person or an animal suffering from a bacterial infection, one of the currently known methods (for example, externally, orally, intravenously, intramuscularly, etc.)
Изобретение относится к способу ингибирования размножения патогенной бактериальной микрофлоры на объектах внешней среды или материалах, подверженных деструктивному воздействию бактериальной микрофлоры (например, при консервации), включающий обработку этих объектов, например для целей антисептики и дезинфекции, или материалов, например, для консервации эффективным количеством соединения, соответствующего формулам I или II, или композицией, содержащей эффективное количество по меньшей мере одного соединения, соответствующего формуле I или II в смеси по меньшей мере с одним приемлемым носителем или растворителем.The invention relates to a method of inhibiting the propagation of pathogenic bacterial microflora on objects of the environment or materials susceptible to destructive effects of bacterial microflora (for example, during conservation), comprising treating these objects, for example, for antiseptic and disinfection purposes, or materials, for example, for preservation with an effective amount of a compound corresponding to formulas I or II, or a composition containing an effective amount of at least one compound corresponding to the formula I or II in a mixture with at least one acceptable carrier or solvent.
Изобретение относится к способу ингибирования грибковой активности, включающий введение фармацевтически эффективного количества соединения, соответствующего формулам I или II или фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения, соответствующего формуле I или II в смеси по меньшей мере с одним приемлемым носителем или растворителем.The invention relates to a method of inhibiting fungal activity, comprising administering a pharmaceutically effective amount of a compound according to Formulas I or II or a pharmaceutical composition containing a therapeutically effective amount of at least one compound corresponding to Formula I or II in a mixture with at least one acceptable carrier or solvent .
Введение можно осуществлять одним из известных на настоящий момент способов (например, наружно, перорально, внутривенно, внутримышечно и др.) человеку или животному, страдающему грибковой инфекцией.The introduction can be carried out by one of the currently known methods (for example, topically, orally, intravenously, intramuscularly, etc.) to a person or animal suffering from a fungal infection.
Изобретение относится к способу ингибирования активности патогенной грибковой микрофлоры на объектах внешней среды или материалах, подверженных деструктивному воздействию грибковой микрофлоры, включающий обработку этих объектов, например для целей антисептики и дезинфекции, или материалов, например при консервации, эффективным количеством соединения, соответствующего формулам I или II, или композицией, содержащей эффективное количество по меньшей мере одного соединения, соответствующего формуле I или II в смеси по меньшей мере с одним приемлемым носителем или растворителем.The invention relates to a method of inhibiting the activity of pathogenic fungal microflora on environmental objects or materials susceptible to destructive effects of fungal microflora, comprising treating these objects, for example, for antiseptic and disinfection purposes, or materials, for example, during conservation, with an effective amount of a compound corresponding to formulas I or II or a composition comprising an effective amount of at least one compound corresponding to formula I or II in a mixture with at least one an acceptable carrier or solvent.
Изобретение также относится к средству, представляющему собой трииндолилметаны общей формулы I или II по п.1 в качестве антибактериального или противогрибкового агента, препятствующего размножению патогенной бактериальной или грибковой микрофлоры, или в качестве антибактериального агента против грамположительных и грамотрицательных бактерий и в качестве противогрибкового агента. Типичные соединения по изобретению приводятся в таблицах I и II, где для каждого соединения, соответствующего формуле I, указана молекулярная масса по данным масс-спектрометрии (метод ионизации MALDI, прибор MALDI TOF Bruker BIFLEX III), а для соединений, соответствующих формуле II, приведены спектры ядерного магнитного резонанса (1Н ЯМР, частота 400 МГц, растворитель ДМСО-d6, прибор Varian Unity 400)The invention also relates to an agent comprising triindolylmethanes of general formula I or II according to claim 1 as an antibacterial or antifungal agent that impedes the propagation of pathogenic bacterial or fungal microflora, or as an antibacterial agent against gram-positive and gram-negative bacteria and as an antifungal agent. Typical compounds of the invention are given in Tables I and II, where, for each compound corresponding to Formula I, the molecular weight is indicated by mass spectrometry (MALDI ionization method, MALDI TOF Bruker BIFLEX III instrument), and for compounds corresponding to Formula II, nuclear magnetic resonance spectra ( 1 H NMR, frequency 400 MHz, DMSO-d 6 solvent, Varian Unity 400 instrument)
ПримерыExamples
Примеры приведены с целью предоставить возможность специалисту в данной области более подробно ознакомиться с предлагаемым изобретением и использовать его на практике. Примеры приведены с целью иллюстрации и не ограничивают объем изобретения.Examples are given in order to provide an opportunity to a person skilled in the art to become more familiar with the invention and use it in practice. Examples are provided for purposes of illustration and do not limit the scope of the invention.
Стадия IStage I
Получение трииндолилметанов (веществ, соответствующих формуле III и являющимися исходными для синтеза веществ формул I и II)Obtaining triindolylmethanes (substances corresponding to formula III and which are the starting materials for the synthesis of substances of formulas I and II)
Исходные трииндолилметаны можно получить как описанными в литературе методами (примеры 1 и 2), так и предложенным в настоящем изобретении методом (пример 3).The starting triindolylmethanes can be obtained both by methods described in the literature (examples 1 and 2), and by the method proposed in the present invention (example 3).
Трис-(1-этил-1H-индол-3-ил) метан (пример 1) [Chen, Y.С.; Yu, L.; Wang P.G. Tetrahedron Letters 1995, 26, 4467]Tris- (1-ethyl-1H-indol-3-yl) methane (Example 1) [Chen, Y.S.; Yu, L .; Wang P.G. Tetrahedron Letters 1995, 26, 4467]
К смеси 1-этилиндола (2.9 г, 20 ммоль) и 1-этил-3-формилиндола (1.73 г, 10 ммоль) в этаноле (50 мл) добавили 50 мг La(OTf)3 и кипятили с обратным холодильником в течение 3-х часов, после охлаждения до комнатной температуры выпавший осадок отфильтровывали, промывали 50 мл этанола, высушивали и получали 4.25 г трис-(1-этил-1H-индол-3-ил) метана (выход 95%) в виде бесцветного твердого вещества.To a mixture of 1-ethylindole (2.9 g, 20 mmol) and 1-ethyl-3-formylindole (1.73 g, 10 mmol) in ethanol (50 ml) was added 50 mg of La (OTf) 3 and refluxed for 3- x hours, after cooling to room temperature, the precipitate was filtered off, washed with 50 ml of ethanol, dried, and 4.25 g of tris- (1-ethyl-1H-indol-3-yl) methane (95% yield) were obtained as a colorless solid.
Таким же способом можно получить из соответствующих исходных индолов и формилиндолов:In the same way, you can get from the corresponding starting indoles and formylindols:
трис(1-метил-1H-индол-3-ил)метан,tris (1-methyl-1H-indol-3-yl) methane,
трис(1-пропил-1H-индол-3-ил)метан,tris (1-propyl-1H-indol-3-yl) methane,
трис(1-бутил-1H-индол-3-ил)метан,tris (1-butyl-1H-indol-3-yl) methane,
трис(1-пентил-1H-индол-3-ил)метан,tris (1-pentyl-1H-indol-3-yl) methane,
трис{1-гексил-1H-индол-3-ил)метан,tris {1-hexyl-1H-indol-3-yl) methane,
трис(1-бензил-1H-индол-3-ил)метан,tris (1-benzyl-1H-indol-3-yl) methane,
трис(1-децил-1H-индол-3-ил)метан,Tris (1-decyl-1H-indol-3-yl) methane,
трис(1-пропил-5-хлоро-1H-индол-3-ил)метан,tris (1-propyl-5-chloro-1H-indol-3-yl) methane,
трис(1-пропил-5-метокси-1H-индол-3-ил)метанTris (1-propyl-5-methoxy-1H-indol-3-yl) methane
трис{1-пропил-6-метил-1H-индол-3-ил)метанTris {1-propyl-6-methyl-1H-indol-3-yl) methane
(1Н-индол-3-ил)бис(2-метил-1-пропил-1Н-индол-3-ил)метан(1H-indol-3-yl) bis (2-methyl-1-propyl-1H-indol-3-yl) methane
Трис-(1-этил-1H-индол-3-ил)метан (пример 2) [Jun Li, Bing Guang and others Heterocycles, 2003, Vol. 60, No 6; 1307-1315]Tris- (1-ethyl-1H-indol-3-yl) methane (Example 2) [Jun Li, Bing Guang and others Heterocycles, 2003, Vol. 60, No. 6; 1307-1315]
Смесь 1-этилиндола (2.9 г, 20 ммоль) и 1-этил-3-формилиндола (1.73 г, 10 ммоль) в уксусной кислоте (50 мл) с добавлением уксусного ангидрида кипятили с обратным холодильником в течение 2-х часов, после охлаждения до комнатной температуры выливали в воду, выпавший осадок отфильтровали, промывали 50 мл этанола, высушивали и получали 4.23 г трис-(1-этил-1H-индол-3-ил) метана (выход 95%) в виде бесцветного твердого вещества.A mixture of 1-ethylindole (2.9 g, 20 mmol) and 1-ethyl-3-formylindole (1.73 g, 10 mmol) in acetic acid (50 ml) with the addition of acetic anhydride was refluxed for 2 hours, after cooling it was poured into water to room temperature, the precipitate was filtered off, washed with 50 ml of ethanol, dried, and 4.23 g of tris- (1-ethyl-1H-indol-3-yl) methane (95% yield) were obtained as a colorless solid.
Таким же способом можно получить из соответствующих исходных индолов и формилиндолов:In the same way, you can get from the corresponding starting indoles and formylindols:
трис(1-метил-1H-индол-3-ил)метан,tris (1-methyl-1H-indol-3-yl) methane,
трис(1-пропил-1H-индол-3-ил)метан,tris (1-propyl-1H-indol-3-yl) methane,
трис(1-бутил-1H-индол-3-ил)метан,tris (1-butyl-1H-indol-3-yl) methane,
трис(1-пентил-1H-индол-3-ил)метан,tris (1-pentyl-1H-indol-3-yl) methane,
трис(1-гексил-1H-индол-3-ил)метан,tris (1-hexyl-1H-indol-3-yl) methane,
трис(1-бензил-1H-индол-3-ил)метан,tris (1-benzyl-1H-indol-3-yl) methane,
трис(1-децил-1H-индол-3-ил)метан,Tris (1-decyl-1H-indol-3-yl) methane,
трис(1-пропил-5-хлоро-1H-индол-3-ил)метан,tris (1-propyl-5-chloro-1H-indol-3-yl) methane,
трис(1-пропил-5-метокси-1H-индол-3-ил)метан,tris (1-propyl-5-methoxy-1H-indol-3-yl) methane,
трис(1-пропил-6-метил-1H-индол-3-ил)метан.tris (1-propyl-6-methyl-1H-indol-3-yl) methane.
Трис-(1-этил-1H-индол-3-ил)метан (пример 3)Tris- (1-ethyl-1H-indol-3-yl) methane (example 3)
К смеси трис(1-метил-1H-индол-3-ил)метана (4 г, 10 ммоль) (полученного, например, по способу, описанному в примере 1 или 2) и 1-этилиндола (4.35 г, 30 ммоль) в этаноле добавили 100 мг La(OTf)3 и кипятили с обратным холодильником в течение 4-х часов, после охлаждения до комнатной температуры выпавший осадок отфильтровали, промывали 50 мл этанола, высушивали и получали 4.25 г трис-(1-этил-1H-индол-3-ил) метана (выход 95%) в виде бесцветного твердого вещества.To a mixture of tris (1-methyl-1H-indol-3-yl) methane (4 g, 10 mmol) (obtained, for example, by the method described in example 1 or 2) and 1-ethylindole (4.35 g, 30 mmol) 100 mg of La (OTf) 3 were added in ethanol and refluxed for 4 hours, after cooling to room temperature, the precipitate was filtered off, washed with 50 ml of ethanol, dried, and 4.25 g of tris- (1-ethyl-1H- indol-3-yl) methane (95% yield) as a colorless solid.
Таким же способом можно получить из трис(1-метил-1H-индол-3-ил)метана и соответствующих исходных индолов:In the same way, you can get from Tris (1-methyl-1H-indol-3-yl) methane and the corresponding starting indoles:
трис(1-пропил-1H-индол-3-ил)метан,tris (1-propyl-1H-indol-3-yl) methane,
трис(1-бутил-1H-индол-3-ил)метан,tris (1-butyl-1H-indol-3-yl) methane,
трис(1-пентил-1H-индол-3-ил)метан,tris (1-pentyl-1H-indol-3-yl) methane,
трис(1-гексил-1H-индол-3-ил)метан,tris (1-hexyl-1H-indol-3-yl) methane,
трис(1-бензил-1H-индол-3-ил)метан,tris (1-benzyl-1H-indol-3-yl) methane,
трис{1-децил-1H-индол-3-ил)метан,tris {1-decyl-1H-indol-3-yl) methane,
трис(1-пропил-5-хлоро-1H-индол-3-ил)метан,tris (1-propyl-5-chloro-1H-indol-3-yl) methane,
трис(1-пропил-5-метокси-1H-индол-3-ил)метан,tris (1-propyl-5-methoxy-1H-indol-3-yl) methane,
трис(1-пропил-6-метил-1H-индол-3-ил)метан,tris (1-propyl-6-methyl-1H-indol-3-yl) methane,
(1Н-индол-3-ил)бис(2-метил-1-пропил-1Н-индол-3-ил)метан.(1H-indol-3-yl) bis (2-methyl-1-propyl-1H-indol-3-yl) methane.
Стадия IIStage II
Трис-(1-этил-1H-индол-3-ил)метилия метансульфонат (пример 4)Tris- (1-ethyl-1H-indol-3-yl) methylmethanesulfonate (Example 4)
К суспензии 4.45 г (10 ммоль) трис-(1-этил-1H-индол-3-ил) метана в 100 мл бутанола добавили 0.5 г активированного угля, затем добавили 1.43 мл (20 ммоль) метансульфокислоты и перемешивали при доступе воздуха в течение 2 суток, затем отфильтровывали уголь, промывали бутанольный раствор 2 раза водой, упаривали его, растирали остаток с эфиром, отфильтровывали, промывали эфиром, получали 4.31 г трис-(1-этил-1H-индол-3-ил)метилия метансульфоната (выход 80%) в виде красного аморфного порошка.To a suspension of 4.45 g (10 mmol) of tris- (1-ethyl-1H-indol-3-yl) methane in 100 ml of butanol was added 0.5 g of activated carbon, then 1.43 ml (20 mmol) of methanesulfonic acid was added and stirred with air access 2 days, then coal was filtered off, the butanol solution was washed 2 times with water, it was evaporated, the residue was triturated with ether, filtered, washed with ether, 4.31 g of tris- (1-ethyl-1H-indol-3-yl) methyl methanesulfonate was obtained (yield 80 %) in the form of a red amorphous powder.
Окислением соответствующих трииндолилметанов получали аналогично следующие метансульфонаты:By oxidation of the corresponding triindolylmethanes, the following methanesulfonates were prepared analogously:
метансульфонат трис(1-пропил-1H-индол-3-ил)метилия,tris (1-propyl-1H-indol-3-yl) methyl methanesulfonate,
метансульфонат трис(1-бутил-1H-индол-3-ил)метилия,tris (1-butyl-1H-indol-3-yl) methyl methanesulfonate,
метансульфонат трис(1-пентил-1H-индол-3-ил)метилия,tris (1-pentyl-1H-indol-3-yl) methyl methanesulfonate,
метансульфонат трис(1-гексил-1H-индол-3-ил)метилия,tris (1-hexyl-1H-indol-3-yl) methyl methanesulfonate,
метансульфонат трис(1-бензил-1H-индол-3-ил)метилия,tris (1-benzyl-1H-indol-3-yl) methyl methanesulfonate,
метансульфонат трис(1-децил-1H-индол-3-ил)метилия,tris (1-decyl-1H-indol-3-yl) methyl methanesulfonate,
метансульфонат трис(1-пропил-5-хлоро-1H-индол-3-ил)метилия,tris (1-propyl-5-chloro-1H-indol-3-yl) methyl methanesulfonate,
метансульфонат трис(1-пропил-5-метокси-1H-индол-3-ил)метилия,tris (1-propyl-5-methoxy-1H-indol-3-yl) methyl methanesulfonate,
метансульфонат трис(1-пропил-6-метил-1H-индол-3-ил)метилия,tris (1-propyl-6-methyl-1H-indol-3-yl) methyl methanesulfonate,
метансульфонат (1Н-индол-3-ил)бис(2-метил-1-пропил-1Н-индол-3-ил)метилия, используя эту методику и ее модификации, при использовании других кислот, можно получать и другие соли трииндолилметилия.(1H-Indol-3-yl) bis (2-methyl-1-propyl-1H-indol-3-yl) methyl methanesulfonate, using this procedure and its modifications, using other acids, other salts of triindolylmethyl can be obtained.
Трис(1-этил-1Н-индол-3-ил)метанол (пример 5)Tris (1-ethyl-1H-indol-3-yl) methanol (example 5)
К суспензии 5.4 г (10 ммоль)метансульфоната трис-(1-этил-1H-индол-3-ил)метилия в этилацетате (40 мл) добавили раствор NaHCO3 (10 мас.%, 30 мл), инкубировали при перемешивании в течение 30 мин, отделяли органический слой, упаривали его и получали трис(1-этил-1Н-индол-3-ил)метанол (4.5 г, выход 98%) в виде светло-желтого аморфного вещества.To a suspension of 5.4 g (10 mmol) of tris (1-ethyl-1H-indol-3-yl) methyl methanesulfonate in ethyl acetate (40 ml) was added a solution of NaHCO 3 (10 wt.%, 30 ml), incubated with stirring for 30 min, the organic layer was separated, it was evaporated and tris (1-ethyl-1Н-indol-3-yl) methanol (4.5 g, yield 98%) was obtained as a light yellow amorphous substance.
аналогично получали:similarly received:
трис(1-пропил-1H-индол-3-ил)метанол,tris (1-propyl-1H-indol-3-yl) methanol,
трис(1-бутил-1H-индол-3-ил)метанол,tris (1-butyl-1H-indol-3-yl) methanol,
трис(1-пентил-1H-индол-3-ил)метанол,tris (1-pentyl-1H-indol-3-yl) methanol,
трис(1-гексил-1H-индол-3-ил)метанол,tris (1-hexyl-1H-indol-3-yl) methanol,
трис(1-бензил-1H-индол-3-ил)метанол,tris (1-benzyl-1H-indol-3-yl) methanol,
трис(1-децил-1H-индол-3-ил)метанол,tris (1-decyl-1H-indol-3-yl) methanol,
трис(1-пропил-5-хлоро-1H-индол-3-ил)метанол,tris (1-propyl-5-chloro-1H-indol-3-yl) methanol,
трис(1-пропил-5-метокси-1H-индол-3-ил)метанол,tris (1-propyl-5-methoxy-1H-indol-3-yl) methanol,
трис(1-пропил-6-метил-1H-индол-3-ил)метанол,tris (1-propyl-6-methyl-1H-indol-3-yl) methanol,
1Н-индол-3-ил)бис(2-метил-1-пропил-1Н-индол-3-ил)метанол, используя эту методику и ее модификации, из соответствующих солей трииндолилметилиев можно получать и другие трииндолилметанолы.1H-indol-3-yl) bis (2-methyl-1-propyl-1H-indol-3-yl) methanol, using this procedure and its modifications, other triindolylmethanols can be obtained from the corresponding salts of triindolylmethyls.
Тестирование биологической активности.Biological Activity Testing.
1. Изучение антибактериальной активности образцов.1. The study of the antibacterial activity of the samples.
Определялась антибактериальная активность в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий. Для определения этой активности использовали метод серийных разведении в бульоне Мюллер-Хинтон (поставщик компания "Acumedia" США) с определением минимальной подавляющей концентрации (МПК) на 96-луночных планшетах (согласно рекомендациям NCCLC: Национального Комитета стандартов для клинических лабораторных исследований и Руководству по экспериментальному доклиническому изучению новых фармакологических веществ (Москва, изд-во Ремедиум, 2000 г.))The antibacterial activity against gram-positive and gram-negative bacteria was determined. Müller-Hinton serial dilution method (vendor Acumedia USA) was used to determine this activity using a minimum inhibitory concentration (MIC) of 96-well plates (as recommended by NCCLC: National Committee for Standards for Clinical Laboratory Research and the Manual of Experimental preclinical study of new pharmacological substances (Moscow, Remediium Publishing House, 2000))
Исходные вещества растворяли в дистиллированной воде в концентрации 1 мг/мл. Титровали бульоном, начинали титрование с концентрации 64 мкг/мл с дальнейшими двукратными разведениями. Каждое определение проводилось дважды. В качестве бактериального материала в работе были использованы штаммы в начальной концентрации 106 КОЭ/мл:The starting materials were dissolved in distilled water at a concentration of 1 mg / ml. Titrated with broth, titration was started at a concentration of 64 μg / ml with further twofold dilutions. Each determination was carried out twice. The strains in the initial concentration of 10 6 CFU / ml were used as bacterial material in the work:
1) грамположительных бактерий1) gram-positive bacteria
Staphylococcus epidermidisStaphylococcus epidermidis
Staphylococcus HaemolyticusStaphylococcus haemolyticus
Staphylococcus aureusStaphylococcus aureus
Enterococcus faecalisEnterococcus faecalis
Enterococcus faeciumEnterococcus faecium
2) грамотрицательных бактерий2) gram-negative bacteria
Esherihia ColiEsherihia coli
Salmonella typhimuriumSalmonella typhimurium
Klebsiella pneumoniaKlebsiella pneumonia
Pseudomonas aeruginosaPseudomonas aeruginosa
после инкубации при 37°C в течение 24 часов производили учет результатов. За МПК принимали конечную концентрацию испытуемого вещества (в мкг/мл), при которой происходила видимая задержка роста микроорганизмов.after incubation at 37 ° C for 24 hours, the results were recorded. For the IPC, the final concentration of the test substance (in μg / ml) was taken, at which there was a visible growth inhibition of microorganisms.
Данные об активности приведены в таблице III.Activity data are shown in table III.
Определение активности противогрибковых препаратовDetermination of antifungal activity
Материалы и методыMaterials and methods
Определение противогрибковой активностиDetermination of antifungal activity
Активность испытуемых соединений в отношении дрожжей и несовершенных грибов определяли in vitro с помощью микрометода, рекомендованного Национальным Комитетом Клинических Лабораторных Стандартов США (NCCLS), описанного в документах М27-А и М38-А соответственно для дрожжей [Reference method for broth dilution antifungal susceptibility testing of yeasts: Approved standard М27-А. NCCLS, Wayne, PA, USA, 1997] и мицелиальных грибов [Reference Method for Broth Dilution Antifungal Susceptibility Testing of Conidium-Forming Filamentous Fungi: Approved Standard М38-А. NCCLS, Wayne, PA, USA, 2002].The activity of the test compounds against yeast and imperfect fungi was determined in vitro using the micromethod recommended by the National Committee of Clinical Laboratory Standards of the USA (NCCLS) described in documents M27-A and M38-A, respectively for yeast [Reference method for broth dilution antifungal susceptibility testing of yeasts: Approved standard M27-A. NCCLS, Wayne, PA, USA, 1997] and mycelial fungi [Reference Method for Broth Dilution Antifungal Susceptibility Testing of Conidium-Forming Filamentous Fungi: Approved Standard M38-A. NCCLS, Wayne, PA, USA, 2002].
Среда и буферWednesday and buffer
В исследовании применяли среду RPMI 1640 с L-глютамином и феноловым красным без бикарбоната натрия с добавлением 0,2% глюкозы (ICN Biomedicals Inc., Ohio, USA), забуференную 0,165 М морфолинпропансульфоновой кислоты (MOPS; ACROS ORGANICS, New Jersey, USA), pH 7.0.The study used RPMI 1640 medium with L-glutamine and phenol red without sodium bicarbonate supplemented with 0.2% glucose (ICN Biomedicals Inc., Ohio, USA), buffered 0.165 M morpholine propanesulfonic acid (MOPS; ACROS ORGANICS, New Jersey, USA) pH 7.0.
Противогрибковые препаратыAntifungal drugs
Тестируемые вещества растворяли в диметилсульфоксиде (DMSO) с начальной концентрацией 1600 мкг/мл. Из исходного раствора в том же растворителе готовили серии разведении (1600 до 3,13 мкг/мл). Затем эти разведения в DMSO разводили в 50 раз (сначала в 10 раз, а потом в 5 раз) в стандартной используемой для опыта среде RPMI 1640. В дальнейшем при постановке опыта (при смешивании с инокулятом тест-микроорганизмов) они подвергались дальнейшему двукратному разведению, и концентрация растворителя в опыте снижалась до 1%. Конечная концентрация испытуемых препаратов при этом была от 16 до 0,03 мкг/мл. Растворы тестируемых препаратов готовили непосредственно перед использованием.Test substances were dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO) with an initial concentration of 1600 μg / ml. A dilution series (1600 to 3.13 μg / ml) was prepared from the initial solution in the same solvent. Then these dilutions in DMSO were diluted 50 times (first 10 times, and then 5 times) in the standard RPMI 1640 medium used for the experiment. Later, when setting up the experiment (when mixing test microorganisms with the inoculum), they were further diluted twice and the concentration of solvent in the experiment was reduced to 1%. The final concentration of the tested drugs was from 16 to 0.03 μg / ml. Solutions of test drugs were prepared immediately before use.
Штаммы микроорганизмовMicroorganism strains
Для определения активности соединений были использованы следующие штаммы дрожжей: Candida albicans ATCC 14053, Cryptococcus humicolus ATCC 9949, и несовершенных грибов: Aspergillus niger ATCC 16404, Fusarium oxysporum VKM F-140 (=CMI, IMI 90473). Микроорганизмы выращивали и хранили на твердых питательных средах (на картофельном агаре) в виде скошенных столбиков, залитых 50% раствором глицерина, при -70°С. Для краткосрочного хранения культуры помещали на агаровые скошенные столбики при -4°С. Дрожжи перед использованием в опыте выращивали на агаре Сабуро в течение 24 часов при 35°С (Candida albicans) или в течение 48 час при 25°С (Cryptococcus humicolus) для получения свежих культур. Грибы перед использованием в опыте выращивали на картофельном агаре в течение 7 дней при 35°С (Aspergillus niger), или 2 дня при 35°С с последующим выращиванием в течение 5 дней при 25°С (Fusarium oxysporum) для получения максимальной споруляции. Непосредственно перед постановкой эксперимента по выявлению активности изучаемых препаратов готовили посевную суспензию (инокулят) тест-организмов.The following yeast strains were used to determine the activity of the compounds: Candida albicans ATCC 14053, Cryptococcus humicolus ATCC 9949, and imperfect fungi: Aspergillus niger ATCC 16404, Fusarium oxysporum VKM F-140 (= CMI, IMI 90473). Microorganisms were grown and stored on solid nutrient media (on potato agar) in the form of beveled columns, filled with 50% glycerol solution, at -70 ° C. For short-term storage, cultures were placed on agar beveled columns at -4 ° C. Before use in the experiment, yeast was grown on Saburo agar for 24 hours at 35 ° C (Candida albicans) or for 48 hours at 25 ° C (Cryptococcus humicolus) to obtain fresh cultures. Mushrooms before use in the experiment were grown on potato agar for 7 days at 35 ° C (Aspergillus niger), or 2 days at 35 ° C, followed by cultivation for 5 days at 25 ° C (Fusarium oxysporum) to obtain maximum sporulation. Immediately before setting up an experiment to identify the activity of the studied drugs, a seed suspension (inoculum) of test organisms was prepared.
Приготовление инокулятаInoculum preparation
Для дрожжей инокулят готовили путем суспендирования колоний культур в стерильном солевом буфере (0,85% NaCl). Полученную суспензию активно встряхивали на Вортексе в течение 15 с и плотность суспензии подводили до оптической плотности 0,5 по стандарту McFarland (что соответствует 1-5×106 клеток/мл). Исходную суспензию дрожжевых культур разводили 1:1000 стандартной средой (RPMI 1640) для получения суспензии инокулята. Последний содержал двукратную концентрацию клеток по сравнению с конечной концентрацией в опыте (1-5×103 клеток/мл).For yeast, the inoculum was prepared by suspending the culture colonies in sterile saline buffer (0.85% NaCl). The resulting suspension was actively shaken on Vortex for 15 s and the density of the suspension was adjusted to an optical density of 0.5 according to McFarland standard (which corresponds to 1-5 × 10 6 cells / ml). The initial suspension of yeast cultures was diluted 1: 1000 with standard medium (RPMI 1640) to obtain a suspension of inoculum. The latter contained a double concentration of cells compared with the final concentration in the experiment (1-5 × 10 3 cells / ml).
Для грибов исходные суспензии готовили, мягко смывая поверхность грибных колоний стерильным 0,85% солевьм буфером. Для приготовления инокулята Aspergillus niger колонии предварительно смачивали стерильным 1% (вес/объем) раствором Tween 20. В конечном счете суспензии активно встряхивали на Вортексе в течение 15 с и фильтровали через стерильный 4-слойный бумажный фильтр для отделения клеток и получения споровых суспензий. Плотность последних измеряли при 530 нм и подводили до 0,09-0,11 для Aspergillus niger и 0,15-0,17 для Fusarium oxysporum. Суспензии разводили 1:50 стандартной средой (RPMI 1640) для получения суспензии инокулята, превышающей конечную концентрацию в опыте в 2 раза (0,4-5×104 клеток/мл).For fungi, initial suspensions were prepared by gently washing the surface of the fungal colonies with sterile 0.85% saline buffer. To prepare the Aspergillus niger inoculum, the colonies were pre-wetted with a sterile 1% (w / v) Tween 20 solution. Finally, the suspensions were vigorously shaken on a Vortex for 15 s and filtered through a sterile 4-layer paper filter to separate cells and obtain spore suspensions. The density of the latter was measured at 530 nm and adjusted to 0.09-0.11 for Aspergillus niger and 0.15-0.17 for Fusarium oxysporum. Suspensions were diluted 1:50 with standard medium (RPMI 1640) to obtain an inoculum suspension that was 2 times higher than the final concentration in the experiment (0.4-5 × 10 4 cells / ml).
Количество клеток в инокуляте проверяли путем высева на агар Сабуро и подсчета выросших колоний.The number of cells in the inoculum was checked by plating on Saburo agar and counting the grown colonies.
Постановка эксперимента и оценка результатов.Setting up an experiment and evaluating the results.
Эксперименты проводили в стерильных 96-луночных плоскодонных планшетах. Для этого в лунки каждого планшета вносили сначала по 100 мкл растворов серийных разведении тестируемых препаратов (среда RPMI 1640, содержание DMSO-2%), а затем по 100 мкл раствора инокулята тест-культуры. Каждый препарат в эксперименте присутствовал не менее чем в трех повторах. В панель эксперимента в качестве контроля включали лунки, не содержащие тестируемых препаратов.The experiments were carried out in sterile 96-well flat-bottomed plates. For this, first, 100 μl of solutions of serial dilution of the tested drugs (RPMI 1640 medium, DMSO-2% content), and then 100 μl of the test culture inoculum solution were added to the wells of each plate. Each drug in the experiment was present in at least three repetitions. Wells that did not contain test preparations were included in the experiment panel as a control.
Планшеты инкубировали при 35°С (Candida albicans и грибы), или 25°С (Cryptococcus humicolus) без встряхивания. Оценку роста культур проводили визуально, применяя 4-ступенчатую шкалу: 0 = оптическая прозрачность, полное отсутствие роста, 1 = слабый рост (25% от уровня контроля), 2 = существенное подавление роста (50% от уровня контроля), 3 = слабое подавление роста (75% от уровня контроля), 4 = отсутствие подавления роста. Минимальную подавляющую концентрацию (МПК) противогрибковых препаратов считывали при 24 ч культивирования для Candida albicans, и Cryptococcus humicolus и 48 час культивирования для Aspergillus niger и Fusarium oxysporum.The plates were incubated at 35 ° C (Candida albicans and fungi), or 25 ° C (Cryptococcus humicolus) without shaking. Crop growth was assessed visually using a 4-step scale: 0 = optical transparency, complete lack of growth, 1 = weak growth (25% of the control level), 2 = significant growth inhibition (50% of the control level), 3 = weak suppression growth (75% of the control level), 4 = no growth inhibition. The minimum inhibitory concentration (MIC) of antifungal preparations was read at 24 hours of cultivation for Candida albicans, and Cryptococcus humicolus and 48 hours of cultivation for Aspergillus niger and Fusarium oxysporum.
МПК определяли как минимальную концентрацию препарата, полностью предотвращающую рост тест-организма (шкала роста = 0). Для выявления тонких различий между препаратами в отношении грибов в ряде случаев МПК оценивали как минимальную концентрацию, при которой допускался слабый (25% от уровня контроля) рост тест-организма (шкала роста = 1). Данные о МПК приведены в таблице IV.BMD was defined as the minimum concentration of the drug, completely preventing the growth of the test organism (growth scale = 0). To identify subtle differences between the preparations with respect to fungi, in some cases, BMD was evaluated as the minimum concentration at which a weak (25% of the control level) growth of the test organism was allowed (growth scale = 1). IPC data are shown in table IV.
Claims (17)
где R1; R7; R13 представляют собой независимо водород, алкил, замещенный алкил, при условии, что как минимум один из заместителей R1; R7; R13 отличается от Н, а также при условии, что если R2-R7 представляют собой независимо водород, то как минимум один из заместителей R1; R7; R13 должен отличаться от метила;
R2; R8; R14 представляют собой независимо водород, алкил, замещенный алкил, -ОН, -OR, С1-С4ацил, где R представляет собой алкил или замещенный алкил, R3-R6; R9-R12; R15-R18 представляют собой независимо водород, алкил, замещенный алкил, -ОН, -OR, С1-С4ацил, где R представляет собой алкил или замещенный алкил, Y(-) представляет собой анион фармакологически приемлемой органической или неорганической кислоты;
R19 представляет собой водород, алкил, замещенный алкил ацил, ион металла, в виде сольватов и фармацевтически приемлемых солей.1. Compounds corresponding to formulas I or II
where R 1 ; R 7 ; R 13 independently represent hydrogen, alkyl, substituted alkyl, provided that at least one of the substituents R 1 ; R 7 ; R 13 differs from H, and also provided that if R 2 -R 7 independently represent hydrogen, then at least one of the substituents R 1 ; R 7 ; R 13 must be different from methyl;
R 2 ; R 8 ; R 14 is independently hydrogen, alkyl, substituted alkyl, —OH, —OR, C 1 –C 4 acyl, where R is alkyl or substituted alkyl, R 3 —R 6 ; R 9 -R 12 ; R 15 -R 18 are independently hydrogen, alkyl, substituted alkyl, —OH, —OR, C 1 -C 4 acyl, where R is alkyl or substituted alkyl, Y (-) is an anion of a pharmacologically acceptable organic or inorganic acid ;
R 19 represents hydrogen, alkyl, substituted alkyl acyl, metal ion, in the form of solvates and pharmaceutically acceptable salts.
(в которых значения R1-R18, Y(-) соответствуют таковым для формулы I и II соответственно, указанным в п.1), включающей следующие этапы:
растворение или диспергирование исходного трииндолилметана в органическом или неорганическом растворителе с добавлением кислоты, соответствующей получаемой соли либо растворение или диспергирование трииндолилметана непосредственно в кислоте, соответствующей получаемой соли, и
окисление путем контактирования полученного раствора или дисперсии с кислородом или кислородсодержащей газовой смесью или растворами, содержащими растворенный кислород, выделение полученного продукта в виде соответствующей соли трииндолилметилия.3. The method of obtaining compounds corresponding to formula I according to claim 1, which consists in the fact that the method is carried out according to scheme I
(in which the values of R 1 -R 18 , Y (-) correspond to those for formula I and II, respectively, indicated in paragraph 1), comprising the following steps:
dissolving or dispersing the starting triindolylmethane in an organic or inorganic solvent with the addition of an acid corresponding to the resulting salt; or dissolving or dispersing the starting triindolylmethane directly in the acid corresponding to the obtained salt, and
oxidation by contacting the resulting solution or dispersion with oxygen or an oxygen-containing gas mixture or solutions containing dissolved oxygen, isolating the resulting product in the form of the corresponding salt of triindolylmethyl.
(в которых значения R1-R18, Y(-) соответствуют таковым для формулы I и II соответственно, указанным в п.1).5. A method of obtaining compounds corresponding to formula II according to claim 1, from compounds corresponding to formula I, by treating the latter with solutions having a pH> 7, or with solid salts of alkali or alkaline earth metals, or with basic salts or carbonates of metals or amines according to Scheme II
(in which the values of R 1 -R 18 , Y (-) correspond to those for formulas I and II, respectively, indicated in paragraph 1).
(в которых значения R1-R18, Y(-) соответствуют таковым для формулы I и II соответственно, указанным в п.1).6. A method of obtaining compounds corresponding to formula I according to claim 1, from compounds corresponding to formula II, by treating the latter with solutions having a pH <7, or by applying liquid, solid or gaseous acids to them according to Scheme III
(in which the values of R 1 -R 18 , Y (-) correspond to those for formulas I and II, respectively, indicated in paragraph 1).
где каждый из R1, R7, R13 выбирается из алкила или замещенного алкила, каждый из R2, R8, R14 выбирается из атома водорода или алкила, а каждый из остальных R3-R6, R9-R12, R15-R18 независимо выбирается из водорода, алкила, галогена, -OR,
С1-С4ацила,
где R представляет собой алкил,
заключающийся в том, что незамещенные по 3-С атому индолы с более электронодонорными заместителями в ядре (заместителями, которые увеличивают электронную плотность на 3-С атоме индольного цикла) замещают индолы с менее электронодонорными заместителями в трииндолилметанах под действием слабокислотных катализаторов и/или кислот Льюиса при смешении компонентов по следующей схеме IV:
где R выбран из алкила или замещенного алкила, R1′ выбран из водорода и алкила, R2′ означает алкил или замещенный алкил, R3′ имеет значения R3-R6, R1-R12, R15-R18, указанные выше, при этом R и R1′ суммарно или по отдельности создают электронную плотность на 3-С индольного цикла меньшую, чем R3′ и R2′ суммарно или в отдельности.7. A method of obtaining compounds corresponding to formula III
where each of R 1 , R 7 , R 13 is selected from alkyl or substituted alkyl, each of R 2 , R 8 , R 14 is selected from a hydrogen atom or alkyl, and each of the remaining R 3 -R 6 , R 9 -R 12 R 15 —R 18 is independently selected from hydrogen, alkyl, halogen, —OR,
C 1 -C 4 acyl,
where R represents alkyl,
consisting in the fact that indoles unsubstituted at the 3-C atom with more electron-donating substituents in the nucleus (substituents that increase the electron density on the 3-C atom of the indole ring) replace indoles with less electron-donating substituents in triindolylmethanes under the influence of weakly acid catalysts and / or Lewis acids when mixing the components according to the following scheme IV:
where R is selected from alkyl or substituted alkyl, R 1 ′ is selected from hydrogen and alkyl, R 2 ′ is alkyl or substituted alkyl, R 3 ′ is R 3 -R 6 , R 1 -R 12 , R 15 -R 18 , the above, while R and R 1 ′ in total or separately create an electron density of 3-C of the indole cycle less than R 3 ′ and R 2 ′ in total or separately.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2008116170/04A RU2388749C2 (en) | 2008-04-25 | 2008-04-25 | Tri-indolylmethane derivatives substituted in indole nucleus, method of obtaining said compounds and antibacterial and antifungal activity thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2008116170/04A RU2388749C2 (en) | 2008-04-25 | 2008-04-25 | Tri-indolylmethane derivatives substituted in indole nucleus, method of obtaining said compounds and antibacterial and antifungal activity thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2008116170A RU2008116170A (en) | 2009-10-27 |
| RU2388749C2 true RU2388749C2 (en) | 2010-05-10 |
Family
ID=41352743
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2008116170/04A RU2388749C2 (en) | 2008-04-25 | 2008-04-25 | Tri-indolylmethane derivatives substituted in indole nucleus, method of obtaining said compounds and antibacterial and antifungal activity thereof |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2388749C2 (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2454232C2 (en) * | 2010-09-16 | 2012-06-27 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Российский онкологический научный центр имени Н.Н. Блохина" Российской академии медицинских наук (ФГБУ "РОНЦ им. Н.Н. Блохина" РАМН) | Application of triindolyl methane derivatives as anticancer drugs |
| CN113040151A (en) * | 2019-12-26 | 2021-06-29 | 天津师范大学 | Application of alkaloid streptandole and derivatives thereof in preventing and treating plant virus and bacterial diseases |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2549430C2 (en) * | 2012-11-16 | 2015-04-27 | Федеральное Государственное Бюджетное Научное Учреждение "Научно-Исследовательский Институт По Изысканию Новых Антибиотиков Имени. Г.Ф. Гаузе", (Фгбну "Ниина") | Pharmaceutical composition based on triindolylmethane derivative as anti-tumour medication |
| CN113045474B (en) * | 2019-12-26 | 2022-11-01 | 天津师范大学 | Application of alkaloid arnodine and derivatives thereof in preventing and treating plant virus and bacterial diseases |
-
2008
- 2008-04-25 RU RU2008116170/04A patent/RU2388749C2/en not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| СТУПНИКОВА Т.В. и др. Трис(3-индолил)метил перхлораты в качестве новых красителей триарилметанового ряда. Химия гетероциклических соединений, 1978, (3), с.416. JUN LI et al. "Synthesis and cytotoxic activity of N-acetylated triindolylmethanes "Heterocycles, 2003, v.60, №6, p.1307-1315. MANAS CHAKRABARTY et al. "Novel clay-mediated, tandem addition elimination "Michael)addition reaction of indoles with 3-formylindole: an eco-friendly route to symmetrical and unsymmetrtriindolylmethanes "Tetrahedron Letters, 2002, 43, 1351-1353. ТЮКАВКИНА Н.Э., БАУКОВ Ю.И. Биоорганическая химия, изд-во ДРОФА, 2005, с.74, 83-85. US 2001/0047029 A1 (DEWITT ROSS & STEFENS S.C.), 29.11.2001. * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2454232C2 (en) * | 2010-09-16 | 2012-06-27 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Российский онкологический научный центр имени Н.Н. Блохина" Российской академии медицинских наук (ФГБУ "РОНЦ им. Н.Н. Блохина" РАМН) | Application of triindolyl methane derivatives as anticancer drugs |
| CN113040151A (en) * | 2019-12-26 | 2021-06-29 | 天津师范大学 | Application of alkaloid streptandole and derivatives thereof in preventing and treating plant virus and bacterial diseases |
| CN113040151B (en) * | 2019-12-26 | 2021-12-10 | 天津师范大学 | Application of alkaloid streptandole and derivatives thereof in preventing and treating plant virus and bacterial diseases |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2008116170A (en) | 2009-10-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE3705621C2 (en) | Heterocyclic substituted quinolonecarboxylic acid derivatives | |
| DE69633734T2 (en) | ANTIBACTERIAL NITROIMIDAZOLE COMPOUNDS AND METHOD FOR THEIR USE | |
| DE69615676T2 (en) | INDOL-3-CARBONYL AND INDOL-3-SULFONY DERIVATIVES AS ANTAGONISTS OF THE DISK ACTIVATING FACTOR | |
| DE69118388T2 (en) | SUBSTITUTED BIZYCLIC ARYL DERIVATIVES WITH SELECTIVE LEUKOTRIES B4 ANTAGONISTIC EFFECT | |
| KR20170082450A (en) | Anti-infective compounds | |
| SI9300287A (en) | Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds | |
| KR20110017845A (en) | Mtor inhibitor salt forms | |
| Sztanke et al. | Identification of antibacterial and antiviral activities of novel fused 1, 2, 4-triazine esters | |
| US5414001A (en) | Antineoplastic pyrrolo[4,3,2-de]quinolin-8(1H)-ones | |
| RU2388749C2 (en) | Tri-indolylmethane derivatives substituted in indole nucleus, method of obtaining said compounds and antibacterial and antifungal activity thereof | |
| CN112159354B (en) | Fluoroquinolone derivative of p-aminosalicylic acid and intermediate, preparation method and application thereof | |
| JP2020520890A (en) | Aza-cyclic aromatic compound in which 5-membered ring and 6-membered ring are condensed, method for producing the same, pharmaceutical composition and application thereof | |
| Prajuli et al. | Synthesis of some pyrazolone derivatives and evaluation of its antibacterial and cytotoxic activity | |
| DE69733427T2 (en) | TETRAHYDROBEZINDOL DERIVATIVES | |
| CN105085383B (en) | 5 methyl 2 (1H) Pyridione derivatives and its production and use | |
| US10759810B2 (en) | Antibacterial agents based on ciprofloxacin derivatives | |
| CN109734723B (en) | Ofloxacin thiazole analogue and preparation method and application thereof | |
| DE69004598T2 (en) | 6-Amino-6-deoxyfumagillole, their preparation and their use. | |
| Sugawara et al. | Jietacins, azoxy antibiotics with potent nematocidal activity: Design, synthesis, and biological evaluation against parasitic nematodes | |
| CN112159355B (en) | Fluoroquinolone p-aminosalicylate derivative and intermediate, preparation method and application thereof | |
| CN105130884B (en) | 5 methyl 2 (1H) Pyridione derivatives and its production and use | |
| KR20200057049A (en) | Crystalline sulfamide compound | |
| CN112028833B (en) | Para-aminosalicylic acid azole derivative and preparation method and application thereof | |
| CN112110898B (en) | Synephrine sulfonylation derivative and intermediate, preparation method and application thereof | |
| CN109485607B (en) | Beta-azole-phenyl ketone derivative and application thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20100426 |